Encefalopatía Hipóxico isquémicaPublicado el 8 marzo, 2016 por MarcoRiveraMartha Douglas-Escobar, Michael D. Weiss, JAMA Pediatr. 2015; 169(4):397-403. doi:10.1001/jamapediatrics.2014.3269.La encefalopatía Hipóxica isquémica (EHI) es una causa importante de discapacidad neurológica en neonatos a término a pesar del reciente uso generalizado de la terapia con hipotermia. La incidencia de EHI varía de 1 a 8 por cada 1.000 nacidos vivos en los países desarrollados y es tan alta como 26 por 1.000 nacidos vivos en los países subdesarrollados. A pesar de que el advenimiento de la hipotermia terapéutica ofrece neuro protección, la mejora en los resultados ha sido modesta. Por lo tanto, se necesitan nuevas terapias sinérgicas para mejorar estos resultados. Esta revisión tiene como objetivo para el clínico examinar brevemente la fisiopatología de la EHI en el contexto de la atención. Además esta revisión examina la información clínica y práctica, tales como consideraciones de diagnóstico, y hace hincapié en las prácticas basadas en la evidencia para los recién nacidos con EHI.

FisiopatologíaLos médicos deben comprender la fisiopatología de la lesión durante la hipoxia isquemia (HI) para el manejo apropiado de esta enfermedad crítica en neonatos, porque la lesión evoluciona en el transcurso de días y posiblemente semanas (Figura 1).

Schematic Overview of the Pathophysiological Features of Hypoxic-Ischemic Encephalopathy ATP indicates adenosine triphosphate; O2, oxygen Por otra parte, un médico de cabecera que entiende la fisiopatología de la EHI entenderá el mecanismo de acción de los diversos agentes neuro protectores emergentes. El adecuado flujo sanguíneo cerebral suministra oxígeno y glucosa al cerebro fetal. Este flujo de sangre ayuda a que el cerebro del feto a mantenga la homeostasis y satisface las demandas de energía celular. Una variedad de condiciones pueden producir la hipoxia, como la disminución de la perfusión placentaria o interrumpir el suministro de oxígeno y la glucosa en el cordón umbilical, incluyendo desprendimiento de la placenta, el prolapso del cordón umbilical, y la ruptura uterina. La hipoxia finalmente conduce a una disminución en el gasto cardíaco fetal, lo que reduce el flujo sanguíneo cerebral. Si la disminución en el flujo sanguíneo cerebral es moderado, las arterias cerebrales desvían el flujo de sangre desde la circulación anterior a la circulación posterior para mantener la perfusión adecuada del tronco cerebral, el cerebelo y ganglios basales. Como resultado, el daño se limita a la corteza cerebral y las áreas de los hemisferios cerebrales de las cuencas hidrográficas. La hipoxia aguda provoca una disminución abrupta en el flujo sanguíneo cerebral, que produce lesiones en los ganglios basales y el tálamo.

La disminución en su conjunto de la perfusión cerebral promueve una secuencia temporal de la lesión, que los médicos han dividido en fases distintas. En la fase aguda, la disminución del flujo sanguíneo cerebral se reduce al suministro de oxígeno y glucosa al cerebro, lo que conduce a un metabolismo anaeróbico. Como resultado, la producción de adenosina trifosfato disminuye y aumenta el ácido láctico. El agotamiento de trifosfato de adenosina reduce el transporte transcelular y conduce a la acumulación intracelular de sodio, agua, y calcio. Cuando la membrana se despolariza, las emisiones celulares de glutamato aminoácido excitador, y los canales de flujo de calcio en la célula a través de N metilD aspartato se cierran. Esta cascada de acontecimientos perpetúa la lesión en un proceso denominado excitotoxicidad. La peroxidación de los ácidos grasos libres por los radicales libres de oxígeno conduce a más daño celular. La culminación de la insuficiencia de energía, conduce a acidosis, la liberación de glutamato, la peroxidación de lípidos, y los efectos tóxicos de óxido nítrico conducen a la muerte celular a través de necrosis y activa cascadas apoptóticas.Según el momento de la lesión y el grado de la intervención médica, una recuperación parcial se produce durante los 30 a 60 minutos después de la lesión aguda o la fase primaria de la lesión. Este parcial acomodamiento de recuperación es una fase latente de la lesión. La fase latente puede durar de 1 a 6 horas y se caracteriza por la recuperación del metabolismo oxidativo, la inflamación, y la continuidad de las cascadas apoptóticas activadas. Un deterioro secundario sigue a la fase latente en los recién nacidos con lesión moderada a severa. La fase secundaria de la lesión se produce dentro de aproximadamente 6 a 15 horas después de la lesión. El edema citotóxico, la excitotoxicidad, y el fallo de energía secundaria con insuficiencia casi completa de la actividad mitocondrial caracterizan esta fase secundaria, lo que conduce a la muerte celular y el deterioro clínico en los recién nacidos con lesiones moderadas a lesiones graves. Las convulsiones ocurren típicamente en la fase secundaria. Una fase terciaria ocurre durante los meses después de la lesión aguda e implica la muerte celular tardía, la remodelación del cerebro lesionado, y la astrogliosis.Diagnóstico

Una prueba de cabecera no está disponible para un diagnóstico preciso de EHI en un recién nacido. Los médicos diagnostican EHI basado en la presencia de una disfunción neurológica en forma de encefalopatía neonatal. Los sellos de la encefalopatía neonatal son la depresión del nivel de conciencia, a menudo con la depresión respiratoria, alteración del tono muscular y la energía, trastornos de la función de los nervios craneales, y convulsiones. La evidencia de bajas puntuaciones de Apgar y de acidosis metabólica (oxígeno arterial a nivel de cordón umbilical o niveles bajos de oxígeno en sangre arterial en el recién nacido) deben acompañar a la disfunción neurológica. La acidosis metabólica sugiere fuertemente la lesión HI. La lesión concomitante de otros órganos, como el hígado (transaminasas elevadas), los riñones (nivel de creatinina elevado), y / o el corazón (elevada fracción de creatina quinasa MB y la troponina T), es una prueba más de la lesión HI. Además, el patrón de la lesión en la resonancia magnética (MRI) del cerebro puede confirmar aún más EHI.

Los recién nacidos con sospecha de EHI se clasifican según el sistema de clasificación de Sarnat, que evalúa el nivel de conciencia, el tono muscular, los reflejos tendinosos, reflejos complejos, y la función autonómica. En la etapa neonatal Sarnat clasifica EHI en las siguientes 3 categorías: etapa I (leve), fase II (moderado), y la etapa III (grave). Los criterios de ingreso para la hipotermia terapéutica incluyen una versión modificada del sistema de clasificación de Sarnat.

BiomarcadoresEn los recién nacidos con EHI, el seguimiento y la evaluación, la predicción de los resultados, y la respuesta al tratamiento de la hipotermia se miden con una combinación de examen neurológico, resonancia magnética y electroencefalografía (EEG). Sin embargo, los recién nacidos inestables no pueden tolerar el transporte para una resonancia magnética del cerebro o la longitud del tiempo de exploración de MRI. Por otra parte, la terapia de hipotermia puede deprimir el EEG de amplitud integrada (aEEG) y por lo tanto limitar la capacidad de predicción temprana del aEEG. La mejora en los trazados del aEEG puede retrasarse hasta que el paciente se somete a un

recalentamiento y ya no está sedado. Los biomarcadores séricos pueden permitir a los médicos estratificar a los recién nacidos con EHI para someterse a la hipotermia en los siguientes 3 grupos, sobre la base de los niveles de biomarcadores: (1) Los que respondieron a la hipotermia sola con buen pronóstico del desarrollo neurológico, (2) Los que no respondieron a la hipotermia con alto riesgo de sobrevivir con lesiones neurológicas y / o déficits del desarrollo neurológico que luego pueden ser candidatos para otras intervenciones clínicas, y (3) los recién nacidos que van a morir. Los biomarcadores, tales como la ubiquitina L1 del terminal carboxilo esterasa (UCHL1) y la proteína ácida glial fibrilar (GFAP), han demostrado capacidad de predicción en varios estudios. La combinación de biomarcadores con los sistemas de puntuación puede mejorar la sensibilidad y especificidad de predicción de los resultados.

Las anormalidades de la placentaSólo una pequeña fracción de pacientes con EHI (15% 29%) tienen un evento centinela documentado, como desprendimiento de la placenta, ruptura uterina, prolapso de cordón, o distocia de hombros. En los recién nacidos sin un evento centinela, el análisis de la placenta puede proporcionar información valiosa acerca de la causa con respecto a los eventos adversos en el útero. Por ejemplo, las placentas con una disminución de la maduración de las vellosidades terminales están asociados con lesiones en la materia de las áreas blancas / hidrográficas y los ganglios basales. Inmadurez de las vellosidades placentarias aumentan la distancia entre la sangre materna y fetal con un efecto neto de la reducción de la difusión de oxígeno al feto o hipoxia fetal. Placentas con un peso reducido pueden representar un ambiente intrauterino adverso debido a la disminución de la perfusión útero placentaria. La neuroimagen RM (resonancia magnética) cerebral es la opción preferida de imágenes en los recién nacidos con EHI y es una herramienta útil para predecir los resultados a largo plazo. En la primera semana después del nacimiento, la RM de difusión ponderada del cerebro puede ayudar a los médicos en la toma de decisiones sobre el manejo de los pacientes sometidos a ventilación asistida. Imágenes de difusión ponderada se refiere a resonancia magnética que es sensible a la difusión de la molécula de agua. Sin embargo, las imágenes de

difusión ponderada obtenida durante las primeras horas después de la lesión puede subestimar la medida definitiva de daño. La sensibilidad y especificidad de esta técnica se puede mejorar mediante la cuantificación del coeficiente de difusión aparente, que se realiza por análisis de la información contenida en la difusión de imágenes ponderadas. Después de una EHI moderada o grave, la intensidad de señal anormal se detecta comúnmente en los ganglios basales y tálamo, el tracto cortico espinal, la sustancia blanca, y la corteza. Recién nacidos con historia de un evento centinela son propensos a sufrir lesiones en ganglios basales y en el tálamo. Estas lesiones suelen ir acompañados por anormalidades en la apariencia de la extremidad posterior de la cápsula interna.Las anomalías en la resonancia magnética del cerebro se correlacionan con los resultados. Los valores del coeficiente de difusión aparentemente menor en los ganglios basales durante los primeros 7 días después de la EHI predice los resultados neurológicos adversos. Las lesiones de la extremidad posterior de la cápsula interna y los ganglios basales se asocian con déficits motores. Una lesión en el brazo posterior de la cápsula interna combinado con lesión difusa de ganglios basales y una anormalidad periférica (es decir, hemisferio gris y la materia blanca) se asocian con la muerte, anormalidades auditivas y visuales y parálisis cerebral severa. Recientemente, el ensayo TOBY (hipotermia corporal total del recién nacido con encefalopatía) demostró que la hipotermia no influye en la capacidad de la RM para predecir los resultados del desarrollo neurológico.

Espectroscopia de resonancia magnética permite el análisis cuantitativo in vivo de metabolitos cerebrales y por lo tanto puede servir como un biomarcador precoz para la lesión cerebral. Los hallazgos en la RM sin espectroscopía podrían ser normales durante todo el tiempo tanto como 24 horas después de un evento HI aguda (por ejemplo, desprendimiento), pero la espectroscopia de resonancia magnética o de imágenes de difusión ponderada detecta los primeros eventos agudos. Cuando los médicos se suman a la espectroscopia de resonancia magnética (MRI) estándar, aumenta el tiempo de escaneo de sólo 6 a 7 minutos y puede mejorar el valor predictivo de la exploración. Una

proporción elevada de lactato de N aspartato acetil en los ganglios basales puede predecir deficiencias neurológicas a largo plazo y puede ser visto en las primeras 48 horas de vida.El médico debe tener cuidado con la predicción de resultados en los recién nacidos con EHI que tienen resultados normales o menores grados de lesiones cerebrales en la RM. Tanto como el 26% de los recién nacidos con EHI que se sometieron a la hipotermia y tenían RM normal experimentaron resultados del desarrollo neurológico anormal.

Soporte sistémicoApoyo sistémico sigue siendo la base de la atención a los recién nacidos con EHI. El objetivo de apoyo sistémico es restaurar el adecuado flujo sanguíneo cerebral, que asegura la entrega de los sustratos metabólicos de oxígeno y glucosa para prevenir la lesión cerebral secundaria. Lesión secundaria puede producirse debido a otros impedimentos de órganos. Por ejemplo, la lesión cardiaca puede resultar en la disminución del gasto cardíaco e hipotensión, lo que disminuye aún más el flujo sanguíneo cerebral. Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido puede empeorar la hipoxia. Aunque el apoyo sistémico es la base del tratamiento, parámetros de práctica óptima basada en la evidencia son escasos. Los investigadores no han validado la mayor parte de los parámetros de largo plazo de seguimiento de los pacientes. En esta revisión se presenta un resumen de un enfoque basado en el sistema de atención de apoyo a los recién nacidos con EHI.

Sistema respiratorioLos bebés con un insulto HI tienen cambios metabólicos que conducen a menos producción de dióxido de carbono (CO2). La Compensación respiratoria para la acidosis metabólica severa inicial puede reducir los niveles de CO2. Además, la hipotermia puede reducir la producción de CO2. Los pacientes con EHI necesitan menos ayuda de un respirador para obtener un nivel deseable de CO2. La Hipocapnia es perjudicial en pacientes con EHI, ya que disminuye la perfusión cerebral y la liberación de oxígeno de la hemoglobina. La hipocapnia se asocia con la muerte y pobres resultados del desarrollo neurológico.

La hiperoxia puede tener un efecto perjudicial en los recién nacidos con EHI, ya que aumenta el estrés oxidativo y la producción de radicales libres, especialmente durante la fase de reperfusión. Por otra parte, la hiperoxia se asocia con muerte y malos resultados a largo plazo en los recién nacidos con EHI. Los lactantes con antecedentes de depresión respiratoria al nacer y EHI resultante son sometidos a menudo una vigorosa reanimación al nacer. Como resultado de ello, la hiperoxia y la hipocapnia pueden existir después de la reanimación, que conduce a peores resultados por lo tanto, la oxigenación normal y la normocapnia después de la reanimación del recién nacido puede prevenir la lesión secundaria (PaCO2, 40 – 55 mm Hg; PaO2, 50 – 100 mm Hg).Sistema cardiovascularLa presión arterial debe permanecer en un rango seguro para evitar la hipotensión, que puede producir una lesión isquémica secundaria. La presión arterial media ideal (MAP) para recién nacidos a término con EHI no se ha establecido. Dado que los bebés operan dentro de un rango de presión arterial estrecha y porque HI deteriora la autorregulación cerebral, los expertos recomiendan que el MAP se mantenga dentro del intervalo crítico de 40 a 60 mm Hg a menos que la hemodinámica sugiera un MAP más óptima.

Los Órganos específicos de oximetría regional pueden indicar la MAP óptima para cada paciente, ayudando a individualizar la atención. El uso de la ecocardiografía en pacientes con EHI es útil debido a que el tratamiento de la presión baja es diferente en niños con mala función cardiaca frente a los recién nacidos con función normal. Los pacientes con EHI, con buena función cardíaca y la presión arterial baja pueden requerir más volumen, especialmente si se encuentra evidencia clínica o histórica de hipovolemia (es decir, anemia grave, desprendimiento de la placenta, o compresión de la médula). Sin embargo, el uso injustificado de la terapia de fluidos puede exacerbar el edema cerebral.

En pacientes con disfunción cardiaca, existe evidencia mínima con respecto al método ideal para aumentar MAP para los bebés con EHI. Una revisión sistemática Cochrane 2002 No encontró evidencia concluyente en cuanto al uso de la dopamina para la prevención de la

morbilidad y la mortalidad en pacientes con EHI. Por otra parte, la dopamina no puede ser el agente de primera línea ideal para los lactantes con evidencia de hipertensión pulmonar y EHI porque la dopamina aumenta la resistencia vascular sistémica y pulmonar. La dobutamina puede reducir la post carga y por lo tanto disminuir la resistencia vascular pulmonar sistémica. La epinefrina en dosis bajas a moderadas incrementa el índice cardíaco sin efectos sobre la relación de las presiones arteriales pulmonares sistémicas. En los bebés con EHI y la hipertensión pulmonar con disfunción cardíaca, la epinefrina puede ser la opción óptima para el aumento de la presión arterial. En pacientes con EHI y con hipertensión pulmonar, el lactato de milrinona puede resultar ventajoso porque la milrinona aumenta la contractilidad miocárdica y actúa como un vasodilatador sistémico y pulmonar.

Líquidos, electrolitos y NutriciónNo se ha realizado investigaciones sobre la tasa inicial óptima de terapia con fluidos y sus resultados a largo plazo. Para limitar las consecuencias de EHI, los expertos recomiendan el manejo cuidadoso de la terapia con fluidos para evitar la sobrecarga de líquidos y por lo tanto prevenir el edema cerebral. Las recomendaciones para la restricción de líquidos en neonatos se basan en la experiencia de la restricción de ingesta de líquidos en adultos y niños mayores con edema cerebral con un objetivo de 40 a 70 ml / kg / d.

En condiciones normales, el cerebro humano depende casi exclusivamente de la glucosa para proporcionar el sustrato para el metabolismo. El consumo de glucosa cerebral neonatal puede representar el 70% del consumo total de la glucosa. Aunque el cerebro del recién nacido puede utilizar otros sustratos (es decir, lactato o cetonas) como fuente de energía, estos sustratos alternativos tienen un suministro impredecible y pueden no compensar completamente una disminución de la disponibilidad de la glucosa. Durante HI, la glucólisis anaeróbica agota las reservas de glucógeno hepático, y la producción de glucosa hepática se convierte rápidamente insuficiente para satisfacer las demandas metabólicas cerebrales. Observaciones clínicas demuestran una correlación entre las concentraciones séricas de

glucosa más bajas y más altas y los estadios neonatales de Sarnat. Además, la hipoglucemia inicial (≤40 mg / dl [para convertir a milimoles por litro, multiplicar por 0,0555]) es un factor de riesgo importante para la lesión cerebral perinatal en neonatos con HI. Por lo tanto, es necesario realizar un control estricto de los niveles de glucosa para prevenir y tratar la hipoglucemia. Las restricciones de líquidos pueden afectar la administración de glucosa adecuada y pueden contribuir a la hipoglucemia.

Los medicamentos anticonvulsivosEl consenso no se ha alcanzado en relación con el mejor medicamento para el tratamiento de convulsiones en pacientes con EHI. Los médicos suelen utilizar fenobarbital, pero sólo el 27% de las convulsiones están controladas. Recientemente, el topiramato ha surgido como un potencial medicamento anticonvulsivo neonatal. El topiramato modula 2(aminometil) fenilacético, kainato, y los canales de iones de ácido activado gammaaminobutírico y los canales de sodio y cloruro activados por voltaje. Los modelos animales y un ensayo clínico en humano mostraron que el topiramato trabajó de forma sinérgica con la hipotermia, pero su eficacia en los recién nacidos es desconocida. El levetiracetam es también un medicamento anticonvulsivo prometedor que disminuye la excitotoxicidad y no induce la apoptosis neuronal, pero los investigadores aún no han evaluado su eficacia en ensayos clínicos grandes.

HipotermiaLa hipotermia terapéutica se considera el estándar de cuidado para los recién nacidos con EHI; el tratamiento utiliza la hipotermia leve en el intervalo de 33,5 ° C a 35,0 ° C. Varios ensayos multicéntricos grandes demostraron que la terapia es segura y eficaz. Un reciente meta análisis ha revisado los resultados de 7 ensayos de hipotermia, incluyendo 1214 recién nacidos que fueron asignados al azar a la hipotermia o la atención de apoyo sistémico. La terapéutica con hipotermia redujo el riesgo de muerte o discapacidad importantes del desarrollo neurológico a los 18 meses de edad en los recién nacidos con EHI moderada y grave. En la actualidad, los 2 tipos de tratamiento utilizados incluyen la hipotermia

de todo el cuerpo y el enfriamiento selectivo de la cabeza. Aunque los dos métodos de enfriamiento son igualmente eficaces, los médicos utilizan predominantemente el enfriamiento corporal total debido a su reducido coste y facilidad de uso. El meta análisis no mostró ninguna diferencia en la reducción de las deficiencias neurológicas a largo plazo entre los 2 métodos.

Recientemente, 2 de los grandes ensayos de hipotermia multicéntricos originales han publicado los datos de seguimiento sobre su cohorte original de pacientes en la edad escolar. La prueba del grupo CoolCap lleva a cabo evaluaciones del desarrollo neurológico en el 46% de la cohorte original y demostró una correlación entre el desarrollo neurológico en evaluaciones a los 18 a 22 meses de edad con los resultados funcionales a las 7 a 8 años de edad. The Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network en su estudio de hipotermia corporal demostró una reducción significativa de la muerte, la muerte o discapacidad grave y la muerte o parálisis cerebral a los 6 a 7 años de edad. El ensayo también demostró una fuerte tendencia en el resultado primario de muerte o IQ puntuación de menos de 70.Debido a la poca variabilidad evidente en los ensayos de hipotermia terapéutica, el momento óptimo para el inicio de la hipotermia, la profundidad y la duración de la hipotermia y la seguridad de la hipotermia en neonatos prematuros tardíos son inciertos. Estas incertidumbres se están abordando en los ensayos en curso que examinan la eficacia de la iniciación de la hipotermia a las 6 a 24 horas de edad, duraciones más largas de la hipotermia (120 horas) y una temperatura más baja de la hipotermia (32 ° C), y si los recién nacidos con EHI y una edad gestacional de 33 y las 35 semanas se benefician de la hipotermia. Los datos recientes muestran que el tiempo para iniciar la hipotermia en correlación con los resultados. Los Neonatos sometidos a inicios de la terapia de enfriamiento (dentro de los 180 minutos posteriores al nacimiento) tuvieron mejores resultados en comparación con los que recibieron la terapia más tarde (180 – 360 minutos después del nacimiento). Los resultados han estimulado el interés en el transporte de neonatos con hipotermia activa.

Terapias emergentesA pesar de que las características fisiopatológicas de la EHI son complejas, los múltiples pasos que conducen al daño celular ofrecen muchas oportunidades para la intervención terapéutica. Una búsqueda está actualmente en curso para identificar otros agentes que pueden actuar de forma sinérgica con la hipotermia terapéutica.

Agentes potenciales incluyen xenón, la eritropoyetina, la melatonina, y la terapia con células madre. Estos agentes, junto con otras terapias potenciales, se resumen en la Figura 2.

Complex Cascade of Events Producing Cellular Damage and Destruction After Hypoxia-Ischemia (HI) During hypoxic-ischemic encephalopathy, an excessive amount of the excitatory amino acid glutamate is released from the presynaptic terminal. This excess glutamate leads to overstimulation of the glutamate receptors (2-(aminomethyl)phenylacetic acid [AMPA], kainite [KA], and N-methyl-d-aspartate [NMDA]) located on the postsynaptic neuron and leads to excitotoxicity. Overstimulation of the KA and AMPA receptors causes sodium (Na+) and chloride to enter the cell, which increases cell osmolality.

Overstimulation of the NMDA receptor triggers the influx of calcium (Ca2+). The 3 aberrant cellular processes lead to apoptosis and necrosis. The various neuroprotective agents are illustrated at the points where they interfere with the pathophysiological cascade. Solid arrows represent the pathophysiological cascade that is unleashed as a result of HI injury; dashed arrows, interruption of the cascade by the various neuroprotective agents (circled numbers). As in Figure 1, the orange boxes represent excitotoxicity; blue boxes, oxidative stress; yellow box, repair; light green box, cell death; and dark blue box, HI. NO indicates nitric oxide; 1, magnesium; 2, xenon; 3, erythropoietin; 4, stem cells; 5, N-acetylcysteine; 6, melatonin; 7, anticonvulsants; 8, antioxidants; 8a, allopurinol sodium; 9, BH4 (tetrahydrobiopterin); and 10, hydrogen sulfide.Debido a que loa aminoácidos excitatorios juegan un papel importante en la cascada de eventos que conduce a la muerte celular, los investigadores han identificado la farmacología de los agentes que inhiben la liberación de aminoácidos excitadores o que bloquean sus acciones postsinápticas. Xenón, un gas noble, actualmente utilizado como un anestésico inhalado, es un NmetilD antagonista del receptor de aspartato. Xenon puede tener otras cualidades neuroprotectores, tales como afectar a otros canales de iones y la reducción de la liberación de neurotransmisores en general. El xenón es un agente atractivo para su uso en niños con EHI porque cruza fácilmente la barrera hemato-encefálica, tiene efecto rápido, puede ser retirado rápidamente, y tiene propiedades de protección del miocardio con efectos cardiovasculares potenciales muy limitadas. Un estudio de fase 1 utilizando xenón en combinación con hipotermia se completó recientemente y demostró que la administración de xenón parece ser viable sin efectos adversos cardiovasculares o respiratorias.La eritropoyetina es una glicoproteína de origen natural utilizada con frecuencia para estimular la eritropoyesis y es un tratamiento seguro y eficaz para la anemia de la prematuridad. La eritropoyetina se produce localmente en el sistema nervioso central y se encuentra en niveles elevados en la sangre del cordón umbilical de recién nacidos que tienen asfixia perinatal. La eritropoyetina tiene muchos mecanismos posibles

para la neuroprotección. Proporciona neuroprotección contra la apoptosis y tiene un efecto antiinflamatorio cuando se une a los receptores de eritropoyetina en los astrocitos y células de la microglía. La eritropoyetina evita la muerte de las neuronas inducida por el óxido nitrico y protege a las neuronas de los efectos tóxicos de glutamato. La eritropoyetina es neurotrófico y afecta la neurogénesis, la diferenciación y reparación después de la lesión En el estudio de Zhu et al, neonatos con EHI moderada o grave fueron aleatorizados para recibir eritropoyetina o cuidados de apoyo y sin tratamiento con hipotermia. La eritropoyetina se administró dentro de las 48 horas del nacimiento en una dosis de 300 U / kg o 500 U / kg cada dos días durante 2 semanas. A los 18 meses de edad, el grupo de eritropoyetina se había reducido las tasas de mortalidad y discapacidad moderada o grave. El resultado fue el mismo cuando se compararon los 300 y 500U dosis / kg. Los investigadores vieron estas mejoras sólo en pacientes con moderada, pero no en EHI grave. Recientemente, un estudio farmacocinético de fase 1 que combinan eritropoyetina e hipotermia, demostró que los participantes toleraron dosis de hasta 1000 U / kg. Esta dosis produjo concentraciones en plasma similares a las de los modelos animales de lesión HI los cuales son neuroprotectores.

La glándula pineal produce melatonina, una sustancia natural que se utiliza para la regulación del ritmo circadiano. La melatonina tiene muchos otros efectos que pueden beneficiar a los niños con lesión HI. La melatonina actúa como un eliminador de radicales libres del oxígeno y peróxido de hidrógeno radical hidroxilo. Además, la melatonina disminuye los niveles de citoquinas inflamatorias y estimula las enzimas antioxidantes, tales como glutatión peroxidasa y reductasa, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y la superóxido dismutasa. En un estudio de cohorte de recién nacidos con asfixia, la melatonina (10 mg por vía oral dado en dosis cada 2 – 8 horas) redujeron los niveles de malondialdehído y nitrato / nitrito en comparación con el placebo. Estos niveles reducidos demostraron una disminución de la peroxidación lipídica y la producción de óxido nítrico.

La terapia de células madre puede ser una buena terapia adyuvante debido a su potencial beneficio a través de varios mecanismos diferentes. Trasplante de células madre puede aumentar los niveles de factores tróficos cerebrales y factores antiapoptóticos, disminuir la inflamación, conservar el tejido endógeno, y apoyar a la sustitución de las células dañadas. Un reciente estudio piloto mostró mejores resultados con la combinación de hipotermia, más la sangre del cordón umbilical autóloga contra la hipotermia solo. La validación de la eficacia de la terapia de células madre requerirá un tamaño más grande de muestras y protocolos que estandaricen la fuente de las células, las dosis y el método de entrega.

ConclusionesSe han hecho grandes avances en el cuidado de los recién nacidos con EHI. El advenimiento de la hipotermia terapéutica se ha armado el médico de cabecera con una terapia que ayuda a reducir los impedimentos neurológicos a largo plazo en 1 de 8 recién nacidos tratados. Sin embargo, el campo de la neonatología y neurología neonatal deben continuar la búsqueda de estrategias neuroprotectoras y optimización a largo plazo de la neuroplasticidad infantil