¿ENCEFALOMIELITIS AGUDA DISEMINADA A FORMA

PSEUDOTUMORAL Y FULMINANTE O ENFERMEDAD DE MARBURG?

Oehninger Gatti C – Profesor Agregado Instituto Neurología Schroeder Carlos – Neurólogo. Sociedad Médico Quirúrgica Salto Grupo de Trabajo Sobre Enfermedades Desmielinizantes del Instituto de Neurología (SEDIN) Montevideo, Diciembre 2005. Resumen Se presenta el caso de una paciente de 53 años portadora de una enfermedad desmielinizante maligna – progresiva y pseudotumoral – catalogada como encefalomielitis aguda diseminada (EMAD) a forma fulminante o forma maligna de esclerosis múltiple –tipo Marburg. Se describen los pasos diagnósticos y se enfatiza en la agresividad biológica y clínica de la afección que evoluciona con herniación cerebral y muerte. Se detalla el tratamiento inmunomodulador e inmunosupresor realizado de acuerdo a la interconsulta realizada con un centro de referencia en el extranjero. Palabras claves: encefalomielitis aguda diseminada (EMAD), enfermedad desmielinizante atípica, enfermedad de Marburg Summary We discuss the clinical picture and the imagenological, cerebrospinal fluid and pathologic findings of a female aged 53, with a malignant, progressive and pseudotumoral demyelinating disease. She was diagnosed as a fulminant form of acute disseminated encephalomyelitis or as a malignant form of multiple sclerosis –Marburg disease. The diagnostic phases are described with emphasis in the quick progression of the disease that ended in cerebral herniation and death of the patient. Finally, we describe the immunomodulatory and immune suppresor treatment she received according to suggestions made by an international reference center. Key Words: acute disseminated encephalomyelitis (ADEM), atypical demyelinating disease, Marburg disease. Introducción La encefalomielitis aguda diseminada (EMAD) es una enfermedad desmielinizante del Sistema Nervioso Central (SNC) habitualmente monofásica que aparece en la fase de recuperación de una infección viral – o post-vacunación – que tiene mayor incidencia en niños y adultos jóvenes y que evoluciona en forma impredecible. (1, 3, 5, 8). En efecto, su curso evolutivo puede variar ampliamente, desde la recuperación total o parcial a una presentación clínica grave, con secuelas neurológicas o cognitivas severas, y en ocasiones fatal. En estas circunstancias es de muy difícil diagnóstico diferencial con la forma maligna y progresiva de la esclerosis múltiple –enfermedad de Marburg- incluídos los estudios imagenológicos (tomografía computada y resonancia magnética), el análisis inmunoproteico del líquido céfalo-raquídeo y la anatomía patológica. (1, 2, 3, 4)

Se presenta el caso infrecuente de una paciente de 53 años que inició su enfermedad desmielinizante en forma brusca con un déficit motor piramidal de miembros inferiores. Se trató de una forma clínica recurrente, pseudotumoral, de carácter expansivo y que, por la evolución clínica e imagenológica, planteó diagnóstico diferencial entre EMAD fulminante y esclerosis múltiple tipo Marburg. La evolución recurrente y la expresión pseudotumoral requirieron de la biopsia cerebral por cirugía estereotáxica, con la anatomía patológica correspondiente a fin de descartar un proceso expansivo cerebral o un linfoma primario del SNC. Se discuten las similitudes y diferencias entre ambas entidades nosológicas, las dificultades en arribar a un diagnóstico positivo y los aspectos clínicos, imagenológicos, licuorales y humorales. Finalmente se detallan las medidas terapéuticas realizadas en base a inmunomodulación e inmunosupresión. Historia Clínica. Paciente de 53 años, sexo femenino, con antecedente de tiroidectomía parcial por carcinoma papilar. Comienza en forma brusca, el 29 Noviembre 2001, con déficit motor de tipo piramidal en miembro inferior izquierdo, severo, con paresia del VII par central homolateral, acompañado de cefalea y cuadro confusional con desorientación temporo-espacial. Se realiza tomografía axial computarizada de cráneo (TAC) que muestra (Foto 1) a nivel córtico-subcortical témporo-parietal derecho, imagen hipodensa, con efecto de masa que produce borramiento de los surcos de la convexidad y se extiende hasta el asta frontal del ventrículo lateral derecho. Interpretada como posible imagen de tipo encefalítico y tratada inicialmente con dexametasona a dosis de 32 mg/día. Con la córtico-terapia se obtiene una franca mejoría inicial, pero al reducir la dosis de dexametasona, reinstala déficit motor de ambos miembros inferiores, a predominio del miembro inferior izquierdo. Se realiza resonancia magnética de cráneo (Foto 2) que muestra imagen grande frontal derecha con extensión a la profundidad, llegando al tálamo homolateral, hiperintensa, en secuencias ponderadas en T2, con edema perilesional (Fotos 2, 3 y 4), que impresionan como de tipo encefalítico y mucho más alejadamente, un proceso expansivo intracraneano. El interrogatorio pormenorizado permitió detectar que dos semanas antes del comienzo de su enfermedad había presentado un cuadro de impregnación viral con angina roja, no pultácea, fiebre leve, y artralgias y mialgias difusas, todo lo cual se resolvió espontáneamente. Se completa su valoración paraclínica con estudio del líquido céfalo-raquídeo con proteinograma electroforético en gel de poliacrilamida y electrofocalización. Presentó proteinorraquia de .60 g/litro, Pandy positivo (+), y 55 células por mililitro, 95% mononucleares. La electrofocalización del líquido céfalo-raquídeo nativo, mostró (Foto 5) distribución oligoclonal de IgG con 10 bandas homogéneas y uniformes –no presentes paralelamente en el suero- y ausencia de cadenas livianas libres Kappa o Lamda. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) fue negativa para virus DNA del grupo Herpes (Herpes simple tipo 1, tipo 2, citomegalovirus, varicella zoster, Epstein-Barr y Herpes humano tipo 6) así como para Enterovirus RNA, Borrellia burgdorferi y Mycobacterium tuberculosis. Se descartaron además: Criptococo, Toxoplasma y VDRL por los exámenes correspondientes. HIV en sangre no reactivo. La búsqueda de anticuerpos anti-nucleares, anti-DNA nativo y desnaturalizado, anti-SM, anti-Sjöegren, factor reumatoideo, ANCAc y p, VES, proteína C-reactiva ultrasensible, proteinograma electroforético, complementemia, inmunocomplejos circulantes, crioglobulinas, anticuerpos anti-fosfolipídicos, anti-cardiolipinas, anti-coagulante lúpico, estudio de crasis cronométrica y estructural con tromboelastograma y agregación y función plaquetaria, polimorfismo del factor-V de Leyden, de la proteína G 20210, de la THFR, y homocisteinemia, antitrombina III, PAI, proteínas C y S y lipoproteína a, fueron normales. El electroencefalograma mostró un sufrimiento cerebral focal frontoparietal derecho.

El 15 Febrero 2002, dada la reinstalación del déficit motor –ahora hemiparesia izquierda a predominio crural- al bajar la dosis de corticoides, a los cuales se asoció manitol por 3 días, se repite la resonancia magnética de cráneo (Fotos 6, 7 y 8) que muestra persistencia de las múltiples y extensas áreas de señal patológicas, iguales en la intensidad de señal, distribución y extensión, al estudio anterior. La alteración de la señal afecta al pedúnculo cerebral y a la hemiprotuberancia homolaterales, así como los ganglios basales derechos, llegando incluso al cuerpo calloso. En función de la evolución, ahora con plegia de ambos miembros inferiores, y a la ausencia de un diagnóstico etiológico, se decide biopsia estereotáxica de la lesión frontal derecha. Se coordina la biopsia, que debe suspenderse temporariamente por presentar la paciente rápido deterioro de conciencia y midriasis derecha con pupila izquierda normal, situación clínica interpretada como un episodio de herniación cerebral. Se pide tomografía axial computada de cráneo urgente (Foto 9) que muestra extensa zona hipodensa córtico-subcortical derecha con extensión profunda a ganglios basales y a tronco cerebral. Se interna en Centro de Tratamiento Intensivo, se intuba, se hiperventila y se trata con Manitol intravenoso. A los 5 días recupera buen nivel de vigilia y desaparece la anisocoria, con leve mejoría del sindrome motor deficitario. En función de esta evolución clínica, se realiza la biopsia por cirugía estereotáxica, sin complicaciones, informándose en la anatomía patológica proceso desmielinizante inespecífico, sin evidencia de linfoma ni de enfermedad granulomatosa ni de proceso expansivo. Discusión y Conclusiones El primer diagnóstico nosológico a plantear frente a la instalación brusca de un déficit focal neurológico fue el de Stroke, diagnóstico no confirmado ni por la evolución clínica ni por la imagenología ni por los hallazgos licuorales. Fueron descartados procesos de naturaleza inmunoalérgica e inmunomediados del tipo de vasculitis y colagenopatías autoinmunes con compromiso del Sistema Nervioso Central, mediante un exhaustivo estudio serológico y humoral. La evaluación cardiovascular, electrocardiograma, eco-cardiograma doppler, así como la radiografía de tórax, fueron normales. Tampoco se encontró evidencia de proceso polimitótico extraneurológico buscado exhaustivamente. De esta manera se descartaron, también, sindromes paraneoplásicos, infecciosos, trastornos de la crasis y procesos hemato-oncológicos. En función de la paraclínica obtenida así como de la evolución clínica, se planteó el diagnóstico de encefalomielitis aguda diseminada atípica –por su carácter recurrente y pseudotumoral- o enfermedad desmielinizante a forma pseudotumoral maligna –enfermedad de Marburg-. La posibilidad de un linfoma primario del Sistema Nervioso Central, o de un proceso expansivo, fue descartada por el resultado anatomo-patológico de la biopsia estereotáxica. Interpretado el cuadro clínico patológico como una Enfermedad Desmielinizante recurrente, progresiva, con comportamiento pseudotumoral, se trató con Metilprednisolona intravenosa a dosis de 1 gramo diario durante una semana. Dada la excepcionalidad de este cuadro se enviaron las imágenes de resonancia magnética a un centro de referencia en EEUU (Prof. R. P. Lisak) así como el resultado de la anatomía patológica, quien confirmó el diagnóstico de enfermedad desmielinizante, asimilándola en principio, con la variante pseudotumoral de EMAD y sugiriendo completar el tratamiento con altas dosis de Metilprednisolona seguido de Gamaglobulina hiperinmune a la dosis de 400 mg/kilogramo/peso/día durante 5 días, o en su defecto realización de plasmaféresis en 7 sesiones como mínimo. En la paciente se realizó la administración de Gamaglobulina hiperinmune en las dosis aconsejadas, lográndose sólo leve mejoría clínica. No obstante, a los 5 meses de iniciada la enfermedad y luego de completar tratamiento inmunomodulador con corticoides y Gamaglobulina hiperinmune, la paciente reinstala un deterioro de la vigilia, y acentúa el déficit focal motor, por lo que

se decide tratamiento inmunosupresor con Mitoxantrona a dosis de 12 gramos/m2/ superficie corporal, por vía intravenosa, una vez por mes. Al tercer mes de iniciado este tratamiento y 6 meses de iniciada su enfermedad, la paciente fallece, luego de severo cuadro neurovegetativo, con sudoración profusa y arritmia ventricular grave intratable, con paro cardio-respiratorio en Centro de Tratamiento Intensivo. La EMAD a forma pseudotumoral y fulminante, hiperaguda, constituye una presentación clínica excepcional de enfermedad desmielinizante, y tanto por la clínica como por la paraclínica, es un diagnóstico de muy difícil –y en ocasiones casi imposible- diferenciación con la forma maligna y pseudotumoral de la esclerosis múltiple o Enfermedad de Marburg. (1, 2, 6, 7). En esta paciente, el diagnóstico diferencial entre ambas entidades nosológicas, fue aún más dificultoso, dados los hallazgos imagenológicos ya descriptos, licuorales –con patrón oligoclonal de IgG- y anatomopatológicos –con ausencia de las lesiones típicas de desmielinización perivascular “en manguito” dispersas en la sustancia blanca del Sistema Nervioso Central –que no permitieron una confirmación absoluta de alguna de las dos patologías señaladas. (4, 7). No obstante, las imágenes de resonancia magnética, que evidenciaron lesiones extensas de alteración de señal, sobre todo en T2 y que se extendieron hasta la región profunda de ganglios basales y tronco cerebral, podrían sugerir más una Encefalomielitis Aguda Diseminada como entidad nosológica presente. Por el contrario, la presencia de 10 bandas oligoclonales homogéneas y uniformes de IgG en el líquido céfalo-raquídeo, hablarían más a favor de una forma maligna de esclerosis múltiple. A los efectos de la diferenciación entre las dos entidades nosológicas podría haber sido de gran interés un segundo análisis del líquido céfalo-raquídeo, que de haber evidenciado un patrón oligoclonal de IgG del tipo “fingerprint” o “huella digital”, o sea igual al inicial, permitiría acercarnos al diagnóstico de Enfermedad de Marburg. Bibliografía

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