en monoterapia para el linfoma de cÉlulas del...

LLEGA UN NUEVO TRATAMIENTOEN MONOTERAPIA PARA

EL LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO

LLEGA TORISEL®,el único tratamiento en monoterapia específico aprobado para el LCM refractario y/o en recaída.1

SITUACIÓN ACTUAL DEL LCM2

● LZM: Linfoma de la zona marginal

● LF: Linfoma folicular

● LDCG: Linfoma difuso de células grandes

● LCM: Linfoma de células del manto

Gráfica adaptada de 2. Ghielmini M et al, 2009.

Pro

babi

lidad

1,00

0,75

0,50

0,25

0 10 20 30

Tiempo (años)

SUPERVIVENCIA DE LOS PRINCIPALES SUBTIPOS DE LINFOMA B2

MECANISMO DE ACCIóN DE TORISEL®7

LZM

LFLDCG

LCM

PRIMER INhIbIDOR DE mTOR APRObADO

EN TUMORES hEMATOLÓGICOS y SÓLIDOS1

El LCM es un subtipo de Linfoma No hodgkin (LNh), que se caracteriza por la translocación t(11;14) (q13;q32) resultando en la sobreexpresión de la Ciclina D1.2

El LCM muestra la peor supervivencia entre todos los subtipos de linfomas b.2

En el tratamiento del LCM no existen opciones curativas.2

• Con la quimioterapia convencional se obtienen remisiones frecuentes aunque de menor duración que en otros linfomas.2

TORISEL®, primer y único tratamiento específicamente indicado en LCM refractario y/o en recaída.1

La actividad quinasa de mTOR es fundamental en la regulación de la traducción de proteínas implicadas

en la progresión de la fase G1 a S del ciclo celular,3-5 como la ciclina D1 que se sobreexpresa en el LCM.6

Figura adaptada de 7. Abraham RT et al, 2007.

Traducción de proteínas

Proliferación

Ornitina descarboxilasa,ciclinas tipo D, c-myc

Angiogénesis

TORISEL®

Pacientes

• N=162

• Pacientes con 2-7 tratamientos previos

- Debían haber recibido agentes alquilantes, antraciclina y rituximab

• Podrían haber recibido un transplante de células madre hematopoyéticas.

• Función orgánica y de la médula ósea adecuada (salvo asociada a afectación orgánica linfomatosa)

EvALúA SU EFICACIA y SEGURIDAD EN UN

ESTUDIO FASE III EN LCM REFRACTARIO y/O EN RECAíDA8

Estudio fase III multicéntrico, aleatorizado, en pacientes con LCM refractario y/o en recaída.8

Objetivos del estudio

• Primario

- SLP analizada por un comité independiente.

• Secundarios

- SLP analizada por los investigadores

- TRO

- SG

Tratamientos elegidos por el investigador

Gemcitabina (Iv: 41,5%), fludarabina (Iv: 22,6% u oral: 3,8%), clorambucilo

(oral: 5,7%), cladribina (Iv: 5,7%), etopósido (Iv: 5,7%), ciclofosfamida (oral: 3,8%),

talidomida (oral: 3,8%), vinblastina (Iv: 3,8%), alentuzumab (Iv: 1,9%) y lenalidomida

(oral: 1,9%).

TORISEL® 175 mg a la semana x 3 semanas seguido

de 75 mg semanales

TORISEL® 175 mg

a la semana x 3 semanas seguido

de 25 mg semanales

Tratamiento

Con TORISEL®, los pacientes que mostraron respuesta al tratamiento obtuvieron una duración de la respuesta de 7,1 meses.8

TORISEL® presenta una TRO significativamente superior frente al tratamiento elegido por el investigador* en pacientes con LCM refractario y/o en recaída (p=0,0019).1

INCREMENTA SIGNIFICATIvAMENTE LA

TASA DE RESPUESTA ObjETIvA (TRO)1

* Gemcitabina (Iv: 41,5%), fludarabina (Iv: 22,6% u oral: 3,8%), clorambucilo (oral: 5,7%), cladribina (Iv: 5,7%), etopósido (Iv: 5,7%), ciclofosfamida (oral: 3,8%), talidomida (oral: 3,8%), vinblastina (Iv: 3,8%), alentuzumab (Iv: 1,9%) y lenalidomida (oral: 1,9%).

TRO

(%)

Gráfica construida con datos de 1. Ficha Técnica de TORISEL®.

p=0,0019

25

20

15

10

5

0

TORISEL® 175/75 mgTratamiento elegido por el investigador*

TRO DE TORISEL® FRENTE A LA DEL TRATAMIENTO ELEGIDO POR EL INVESTIGADOR*1

22,2%

1,9%

DISEñO DEL ESTUDIO

Tratamientos elegidos por el investigador1

, MAyOR SLP EN PACIENTES CON MENOR NúMERO DE TRATAMIENTOS PREvIOS8


TORISEL® presenta una SLP de 7,4 meses vs. 1,6 meses del tratamiento elegido por el investigador* en pacientes con menos de 3 tratamientos previos.8

TORISEL® obtiene una SLP:

• 4,6 veces superior a la del tratamiento elegido por el investigador* en pacientes con menos de 3 tratamientos previos.8

• 2,2 veces superior a la del tratamiento elegido por el investigador* en pacientes con 3 o

más tratamientos previos.8

0 4 8

Me

dia

na

SL

P 7,4 meses

4,5 meses

2,0 meses

Tratamientos previos < 3

Tratamientos previos ≥ 3

1,6 meses

TORISEL® Tratamiento elegido por el investigador*

TORISEL® 175/75 mg presenta una SLP significativamente superior frente al tratamiento elegido por el investigador*(p= 0,0009; hR= 0,44).8

TORISEL® aumenta en más del doble la SLP frente al tratamiento elegido por el investigador en pacientes con LCM refractario y/o en recaída.8

PROLONGA SIGNIFICATIvAMENTE LA SUPERvIvENCIA LIbRE DE PROGRESIÓN (SLP)8

SLP DE TORISEL® FRENTE A LA DEL TRATAMIENTO ELEGIDOPOR EL INVESTIGADOR*8

● TORISEL® 175/75 mg● Tratamiento elegido

por el investigador*

SLP

(pro

babi

lidad

)

Tiempo (meses)

1,00

0,75

0,50

0,25

0 5 10 15 20 25

Gráfica adaptada de 8. hess G et al, 2009.

Mediana de SLP (meses):

TORISEL® 4,8vs. 1,9 Tto. elegido por el investigador*8


Con TORISEL®, la incidencia de trombocitopenia fue significativamente superior frente al tratamiento elegido por el investigador*.8

Con TORISEL®, la incidencia de leucopenia en grado 3 ó 4 fue significativamente inferior frente al tratamiento elegido por el investigador*.8

, PERFIL DE SEGURIDAD8

, TRATAMIENTO MONOTERáPICO PARA EL LCM REFRACTARIO y/O EN RECAíDA1

Tabla adaptada de 8. hess G et al, 2009.

EFECTOS ADVERSOS EN ≥ 20% DE PACIENTES8

Efectos adversos TORISEL®Tratamiento elegido por el investigador*

Todos los

gradosGrado 3 ó 4

Todos los grados

Grado 3 ó 4

Trombocitopenia 72 59 53 36

Astenia 63 13 26 8

Anemia 52 20 43 17

Diarrea 44 7 9 0

Fiebre 39 6 30 0

Anorexia 37 2 15 2

Mucositis 35 6 0 0

Epistaxis 35 0 6 0

Rash 35 7 9 0

Infección 28 9 9 4

Dolor 28 2 4 2

Escalofríos 26 2 13 2

Náuseas 26 0 21 0

Aumento de la tos 26 0 9 2

Prurito 26 4 6 0

Neutropenia 24 15 40 26

Edema Periférico 22 2 15 0

Dolor abdominal 20 2 15 0

Disnea 19 7 28 9

Leucopenia 15 7 40 28


TORISEL® se administra una vez por semana.1

Perfundidos durante un período de

30 a 60 minutos


30 a 60 minutos


30 a 60 minutos

175 mg 175 mg 75 mg

Semana 2 Semana 3 A partir de la semana 4 Semana 1


30 a 60 minutos

175 mg

Niveles para la reducción de la dosis

Nivel de reducción de dosis Dosis inicial 175 mg Dosis de continuación a

75 mg

-1 75 mg 50 mg

-2 50 mg 25 mga a En el Ensayo Clínico en LCM, se permitía un máximo de dos niveles de reducción de dosis por paciente.

Modificaciones de la dosis de temsirolimus según los valores semanales de RAN y plaquetas

RAN Plaquetas Dosis de temsirolimus

≥1,0 x 109/l ≥50 x 109/l 100% de la dosis prevista

<1.0 x 109/l <50 x 109/l Interrupción a

a a Tras la recuperación a RAN ≥1,0 x 109/l (1.000 células/mm3) y plaquetas ≥50 x 109/l (50.000 células/mm3), se modificarán las dosis al siguiente nivel más bajo de dosis de acuerdo a esta tabla. Si el paciente no pudiera mantener un RAN >1,0 x 109/l y unas plaquetas >50 x 109/l con este nuevo nivel de dosis reducida, se cambiará al siguiente nivel de dosis más bajo tras la recuperación de los recuentos hematológicos.A Abreviatura: RAN = recuento absoluto de neutrófilos.

Reacciones adversas en el Ensayo Clínico 1 en el CCR

Clasificación por órganos y aparatos

Frecuencia Reacciones adversasTodos los

gradosn (%)

Grados 3 y 4 n (%)

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentesInfecciones bacterianas y víricas (incluidos infección, celulitis, herpes zoster, herpes simplex, bronquitis, sinusitis, absceso)*

42 (20) 6 (3)

Muy frecuentesInfección del tracto urinario (incluidos disuria, hematuria, cistitis, polaquiuria, infección del tracto urinario)*

31 (15) 4 (2)

Muy frecuentes Faringitis 25 (12) 0 (0)

Muy frecuentes Rinitis 20 (10) 0 (0)

Frecuentes Neumonía 17 (8) 5 (2)

Frecuentes Infección del tracto respiratorio superior 14 (7) 0 (0)

Frecuentes Foliculitis 4 (2) 0 (0)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes Trombocitopenia 28 (14) 3 (1)

Muy frecuentes Anemia 94 (45) 41 (20)

Frecuentes Neutropenia 15 (7) 6 (3)

Frecuentes Leucopenia 13 (6) 1 (1)

Frecuentes Linfopenia 11 (5) 9 (4)

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes Reacciones alérgicas/de hipersensibilidad 18 (9) 0 (0)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes Hipopotasemia 20 (10) 7 (3)

Muy frecuentes Anorexia 66 (32) 6 (3)

Muy frecuentes Hiperglucemia/diabetes mellitus* 53 (26) 22 (11)

Muy frecuentes Hipercolesterolemia 51 (24) 1 (1)

Muy frecuentes Hiperlipidemia 57 (27) 8 (4)

Frecuentes Hipofosfatemia 17 (8) 11 (5)

Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes Insomnio 24 (12) 1 (1)

Frecuentes Ansiedad 16 (8) 0 (0)

Frecuentes Depresión 9 (4) 0 (0)

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes Disgeusia 31 (15) 0 (0)

Frecuentes Somnolencia 14 (7) 3 (1)

Frecuentes Parestesias 13 (6) 1 (1)

Frecuentes Mareo 19 (9) 1 (1)

Frecuentes Ageusia 11 (5) 0 (0)

Infrecuentes Hemorragia cerebral 1 (0.5) 1 (0.5)

Trastornos oculares Frecuentes Conjuntivitis (incluidos conjuntivitis, problemas

de lagrimeo)* 15 (7) 1 (1)

Trastornos cardiacos Poco frecuentes

Derrame pericárdico (incluidos derrames pericárdicos significativos desde el punto de vista hemodinámico que requieren intervención)

2 (1) 1 (1)

Trastornos vasculares

FrecuentesTromboembolismo venoso (incluidos trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar [incluidos casos de desenlace mortal ], trombosis)*

6 (3) 3 (1)

Frecuentes Hipertensión 14 (7) 3 (1)

Frecuentes Tromboflebitis 2 (1) 0 (0)

Reacciones adversas en el Ensayo Clínico 1 en el CCR



gradosn (%)

Grados 3 y 4 n (%)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes Disnea 58 (28) 18 (9)

Muy frecuentes Epistaxis 25 (12) 0 (0)

Muy frecuentes Tos 54 (26) 2 (1)

Frecuentes Neumonitis (incluida neumonitis fatal) (ver la sección 4.4) 4 (2) 1 (1)

Frecuentes Derrame pleural 8 (4) 5 (2)

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes Dolor abdominal 44 (21) 9 (4)

Muy frecuentes Vómitos 40 (19) 4 (2)

Muy frecuentes Estomatitis* 42 (20) 3 (1)

Muy frecuentes Diarrea 57 (27) 3 (1)

Muy frecuentes Náuseas 77 (37) 5 (2)

Frecuentes Distensión abdominal 9 (4) 1 (1)

Frecuentes Dolor oral 5 (2) 0 (0)

Frecuentes Gingivitis 5 (2) 0 (0)

Frecuentes Estomatitis aftosa 8 (4) 1 (0)

Poco frecuentes Perforación intestinal 1 (0.5) 1 (0.5)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentesExantema (incluidos exantema, exantema pruriginoso, exantema maculopapular, exantema pustular)

88 (42) 10 (5)

Muy frecuentes Prurito 40 (19) 1 (1)

Muy frecuentes Acné 21 (10) 0 (0)

Muy frecuentes Trastorno ungueal 28 (14) 0 (0)

Muy frecuentes Sequedad cutánea 22 (11) 1 (1)

Frecuentes Dermatitis exfoliativa 16 (8) 0 (0)

Trastornos musculoesquelé-ticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes Dolor lumbar 41 (20) 6 (3)

Muy frecuentes Artralgias 37 (18) 2 (1)

Frecuentes Mialgias (incluidos mialgias, calambres en piernas)* 17 (8) 1 (1)

Trastornos renales y urinarios Frecuentes Fallo renal (incluidos casos de desenlace fatal)

(ver la sección 4.4) 4 (2) 2 (1)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes Edema (incluidos edema, edema facial, edema periférico)* 72 (35) 7 (3)

Muy frecuentes Astenia 106 (51) 23 (11)

Muy frecuentes Dolor 59 (28) 11 (5)

Muy frecuentes Fiebre 51 (24) 1 (1)

Muy frecuentes Mucositis 39 (19) 2 (1)

Muy frecuentes Dolor torácico 34 (16) 2 (1)

Frecuentes Escalofríos 17 (8) 1 (1)

Frecuentes Trastorno de la cicatrización de las heridas 3 (1) 0 (0)

Exploraciones complementarias

Muy frecuentes Elevación de creatinina sérica 30 (14) 6 (3)

Frecuentes Elevación de aspartato-aminotransferasa 17 (8) 3 (1)

Frecuentes Elevación de alanina-aminotransferasa 12 (6) 1 (1)

* Los totales por órganos y aparatos no equivalen necesariamente a la suma de los acontecimientos adversos individuales, ya que un sujeto puede presentar dos o más acontecimientos adversos diferentes en el mismo órgano o sistema.

** Deberá hacerse saber a los pacientes que el tratamiento con TORISEL puede cursar con un aumento de la glucemia tanto en pacientes diabéticos como en no diabéticos.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. TORISEL 25 mg/ml, concentrado y disolvente para solución para perfusión. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada vial de TORISEL 25 mg/ml concentrado contiene: 30 mg de temsirolimus disuelto en un volumen total de 1,2 ml. Por tanto, 1 ml de TORISEL concentrado contiene 25 mg de temsirolimus. Tras la dilución de TORISEL 25 mg/ml concentrado con 1,8 ml de disolvente extraído la concentración de temsirolimus es de 10 mg/ml. Excipientes: 1 vial de TORISEL 25 mg/ml concentrado contiene 474 mg de etanol anhidro. 1 vial de disolvente contiene 358 mg de etanol anhidro. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 5.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Concentrado y disolvente para solución para perfusión. El concentrado es una solución límpida, incolora o amarilla pálida, prácticamente libre de partículas visibles. El disolvente es una solución límpida o ligeramente túrbida, amarilla pálida o amarilla, prácticamente libre de partículas visibles. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1. Indicaciones terapéuticas. Carcinoma de células renales . TORISEL está indicado en el tratamiento de primera línea de pacientes que presentan carcinoma de células renales (CCR) avanzado que presenten como mínimo tres de seis factores de riesgo pronósticos. Linfoma de células del manto. TORISEL está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) que ha recaído y/o es resistente al tratamiento. 4.2. Posología y forma de administración. TORISEL deberá administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. El volumen total (1,2 ml) de 1 vial de TORISEL 25 mg/ml concentrado debe diluirse con 1,8 ml de disolvente extraído para lograr una concentración de temsirolimus de 10 mg/ml. Se extrae la cantidad requerida de la mezcla de temsirolimus 10 mg/ml y se inyecta rápidamente en solución inyectable de cloruro sódico con 9 mg/ml (0,9%). Para las instrucciones sobre la preparación, véase la sección 5.6. Los pacientes deberán recibir 25 a 50 mg de difenhidramina intravenosa (o un antihistamínico similar) aproximadamente 30 minutos antes del comienzo de cada dosis de temsirolimus. Deberá continuarse el tratamiento con TORISEL hasta que el paciente deje de mostrar beneficio clínico o hasta que presente una toxicidad inaceptable. No se precisan modificaciones especiales de la dosis en ninguna de las poblaciones estudiadas (esto es, diferentes sexos, edad avanzada). Carcinoma de células renales. La dosis recomendada de temsirolimus para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado administrada intravenosamente es de 25 mg perfundidos a lo largo de un período de 30 a 60 minutos una vez a la semana (para las instrucciones sobre su dilución, administración y eliminación, ver sección 5.6). El tratamiento de las sospechas de reacciones adversas podría precisar la interrupción temporal y/o la reducción de la dosis de temsirolimus. Si la reacción sospechosa no se controlara con retrasos de la dosis, podrá reducirse el temsirolimus en disminuciones de 5 mg/semana. Linfoma de células del manto. La pauta recomendada de temsirolimus en el linfoma de células del manto es de 175 mg, a perfundir a lo largo de un período de 30 a 60 minutos una vez a la semana durante 3 semanas, seguidos por dosis semanales de 75 mg, a perfundir a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos. La dosis inicial de 175 mg se asoció a una incidencia importante de acontecimientos adversos, requiriendo la reducción/retraso de la dosis en la mayoría de los pacientes. Por el momento se desconoce cuál puede ser la contribución de las dosis iniciales de 175 mg a la eficacia resultante. El manejo de las sospechas de reacciones adversas podría requerir la interrupción temporal y/o la reducción de la dosis de temsirolimus de acuerdo a las directrices que se señalan en las siguientes tablas. En caso de sospecha de reacción no controlable con retrasos de dosis y/o el tratamiento médico adecuado, deberá reducirse la dosis de temsirolimus de acuerdo a la siguiente tabla de reducción de dosis. Pacientes pediátricos. La experiencia en niños es limitada. No se han establecido su seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. Por tanto, no se recomienda el uso de TORISEL en la población pediátrica hasta que se disponga de más información sobre su eficacia y seguridad. Pacientes de edad avanzada. No se precisa un ajuste específico de la dosis. Insuficiencia renal. No se recomienda el ajuste de la dosis de temsirolimus en pacientes que presentan insuficiencia renal. El temsirolimus deberá utilizarse con precaución en pacientes que presentan insuficiencia renal severa (ver sección 4.4). Insuficiencia hepática. El temsirolimus deberá utilizarse con precaución en pacientes que presentan insuficiencia hepática (ver sección 4.4). No se recomienda ajuste de la dosis de temsirolimus en pacientes que presentan carcinoma de células renales (CCR) avanzado e insuficiencia hepática de leve a moderada. En pacientes con CCR e insuficiencia hepática grave, la dosis recomendada en pacientes con recuentos de plaquetas en el momento basal ≥ 100 x 109/l es de 10 mg IV una vez a la semana perfundidos a lo largo de un periodo de 30-60 minutos (ver sección 5.2). 4.3. Contraindicaciones. Hipersensibilidad al temsirolimus, sus metabolitos (incluido el sirolimus), polisorbato 80 o alguno de los excipientes de TORISEL. No se recomienda el uso del temsirolimus en pacientes con linfoma de células del manto e insuficiencia hepática moderada o severa (ver sección 4.4). 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. Tanto la incidencia como la severidad de los acontecimientos adversos dependen de la dosis. Los pacientes que reciban la dosis inicial de 175 mg a la semana para el tratamiento de un LCM deberán ser seguidos estrechamente para decidir si precisan reducciones/retrasos de la dosis. Pacientes pediátricos. No se recomienda el uso del temsirolimus en pacientes pediátricos porque los datos disponibles sobre su seguridad son insuficientes. Pacientes de edad avanzada. A la vista de los resultados de un ensayo de fase 3 en carcinoma de células renales, los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) podrían tener más probabilidades de presentar ciertas reacciones adversas, incluidas edema, diarrea y neumonía. De acuerdo a los resultados de un ensayo de fase 3 en linfoma de células del manto, los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) podrían tener más probabilidades de presentar ciertas reacciones adversas, incluidas derrame pleural, ansiedad, depresión, insomnio, disnea, leucopenia, linfopenia, mialgias, artralgias, pérdida del gusto, mareo, infección respiratoria superior, mucositis y rinitis. Insuficiencia renal. La eliminación de temsirolimus por vía renal es despreciable; no se han practicado estudios en pacientes que presenten distintos grados de insuficiencia renal (ver la sección 4.2). TORISEL no se ha estudiado en pacientes sometidos a hemodiálisis. Fallo renal. Se ha observado fallo renal (incluidos casos de desenlace fatal) en pacientes tratados con TORISEL por carcinoma de células renales avanzado y/o con insuficiencia renal previa (ver sección 4.8). Insuficiencia hepática. El temsirolimus se elimina fundamentalmente por el hígado. Basándose en un estudio abierto de escalada de la dosis, en 112 sujetos que presentaban tumores malignos avanzados y función hepática o bien normal o bien alterada, no se recomienda ajuste de la dosis de temsirolimus en pacientes con recuentos de plaquetas en el momento basal ≥ 100x109/l y carcinoma de células renales (CCR) avanzado e insuficiencia hepática de leve a moderada (bilirrubina total hasta 3 veces el límite superior de la normalidad [LSN] con cualquier anomalía de la AST, o como se define por la clase A o B de Child-Pugh). En pacientes con CCR e insuficiencia hepática grave (bilirrubina total > 3 veces el LSN con cualquier anomalía de la AST, o como se define por la clase C de Child-Pugh), la dosis recomendada en pacientes que tienen plaquetas en el momento basal ≥ 100 x 109/l es de 10 mg IV una vez a la semana perfundido a lo largo de un periodo de 30-60 minutos (ver sección 4.2). Hemorragia intracerebral. Los pacientes que presentan tumores en el sistema nervioso central (SNC) (tumores primarios de SNC o metástasis) y/o reciben tratamiento anticoagulante podrían presentar un aumento en el riesgo de desarrollar una hemorragia intracerebral (incluidos casos de desenlace fatal) durante el tratamiento con temsirolimus. Trombocitopenia y neutropenia. En el Ensayo Clínico en LCM se han observado trombocitopenia y/o neutropenia de grados 3 y 4 (ver sección 4.8). Los pacientes con temsirolimus que desarrollen una trombocitopenia podrían presentar un aumento del riesgo de eventos hemorrágicos, incluida epistaxis (ver sección 4.8). Los pacientes tratados con temsirolimus que presenten neutropenia en el momento basal podrían estar en riesgo de desarrollar una neutropenia febril. Infecciones. Los pacientes podrían estar inmunosuprimidos, por lo que deberán ser observados cuidadosamente en cuanto a la presentación de infecciones, incluidas infecciones oportunistas. Entre los pacientes que recibieron dosis de 175 mg/semana de temsirolimus para el tratamiento del LCM, se observó un incremento sustancial en el número de infecciones (incluidas de grado 3 y 4) en comparación con pacientes tratados con dosis más bajas y en comparación con quimioterapia convencional. Cataratas. Se ha observado la presencia de cataratas en algunos pacientes que recibieron la combinación de temsirolimus e interferón-α. Reacciones de hipersensibilidad/a la perfusión. Con la administración de temsirolimus, se han asociado reacciones de hipersensibilidad/a la perfusión (incluyendo algunas reacciones potencialmente mortales y mortales poco comunes), incluyendo y sin limitarse a sofoco, dolor de pecho, disnea, hipotensión, apnea, pérdida de conocimiento, hipersensibilidad y anafilaxia (ver sección 4.8). Estas reacciones pueden producirse muy pronto en la primera perfusión, pero también pueden producirse con perfusiones posteriores. Debe monitorizarse a los pacientes pronto durante la perfusión y debe haber disponible una atención de apoyo apropiada. Debe suspenderse la perfusión de temsirolimus en todos los pacientes con reacciones a la perfusión graves y debe administrarse terapia médica apropiada. Debe realizarse una evaluación de riesgo-beneficio antes de continuar la terapia con temsirolimus en pacientes con reacciones graves o potencialmente mortales. Si un paciente desarrollara una reacción de hipersensibilidad durante la perfusión de TORISEL a pesar de la premedicación, deberá suspenderse la perfusión y el paciente deberá observarse durante como mínimo de 30 a 60 minutos (dependiendo de la intensidad de la reacción). A criterio del médico, podrá reanudarse el tratamiento tras la administración de un antagonista de los receptores H

1 (difenhidramina o antihistamínico similar), y un

antagonista de los receptores H2 (famotidina 20 mg intravenosa o ranitidina 50 mg intravenosa) aproximadamente 30 minutos antes de la reanudación de la perfusión de TORISEL. Puede considerarse la administración de corticosteroides; sin

embargo, no se ha establecido la eficacia del tratamiento con corticosteroides en este entorno. Posteriormente, podrá reanudarse la perfusión a un ritmo más lento (a lo largo de 60 minutos) y debe completarse en el plazo de seis horas desde el momento en que se añadió por primera vez TORISEL a solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%). Dada la recomendación de la administración de un antihistamínico H

1 a los pacientes antes del comienzo de la perfusión intravenosa de

temsirolimus, este deberá utilizarse con precaución en los pacientes con hipersensibilidad conocida al antihistamínico o en aquellos que no puedan recibir el antihistamínico por otras razones médicas. La administración oral de sirolimus se ha asociado a reacciones de hipersensibilidad, incluidas reacciones anafilácticas/anafilactoides, angioedema, dermatitis exfoliativa y vasculitis por hipersensibilidad. Hiperglucemia/intolerancia a la glucosa/diabetes mellitus. Deberá hacerse saber a los pacientes que el tratamiento con TORISEL puede cursar con un aumento de los niveles de glucemia tanto en los pacientes diabéticos como en los no diabéticos. En el Ensayo Clínico en CCR, un ensayo clínico de fase 3 en pacientes con carcinoma de células renales, el 26% de los pacientes notificó hiperglucemia como acontecimiento adverso, mientras que en el Ensayo Clínico en LCM, un ensayo clínico de fase 3 en pacientes con linfoma de células del manto, el 11% de los pacientes notificó hiperglucemia como acontecimiento adverso. La hiperglucemia puede precisar el aumento de la dosis, o el inicio con insulina y/o tratamiento con antidiabéticos orales. Se hará saber a los pacientes que deben contactar con su médico si presentan mucha sed o aumento del volumen o la frecuencia de la micción. Enfermedad pulmonar intersticial. Ha habido algunos casos de neumonitis intersticial inespecífica, incluidas raras notificaciones de desenlace fatal, en pacientes tratados con TORISEL intravenoso semanal. Algunos de estos pacientes eran asintomáticos, detectándose la neumonitis en la tomografía computerizada o en la radiografía de tórax, mientras que otros presentaban síntomas, como disnea, tos y fiebre. Algunos pacientes precisaron la suspensión de TORISEL o el tratamiento con corticosteroides y/o antibióticos, mientras que algunos otros prosiguieron con el producto sin intervención terapéutica adicional. Deberán observarse los pacientes en cuanto a la presentación de síntomas clínicos respiratorios. Hiperlipidemia. El uso de TORISEL se ha asociado a elevaciones de triglicéridos y colesterol séricos. En el Ensayo Clínico 1 en CCR se notificó hiperlipidemia como acontecimiento adverso en el 27% de los pacientes, mientras que en el Ensayo Clínico en LCM se notificó hiperlipidemia como acontecimiento adverso en el 9,3% de los pacientes. La hiperlipidemia podría precisar el inicio o el aumento de la dosis de los agentes hipolipemiantes. Antes de y durante el tratamiento con TORISEL deberán determinarse los niveles séricos de colesterol y triglicéridos. Complicaciones en la curación de las heridas. El uso de TORISEL se ha asociado a una cicatrización anormal de las heridas; por tanto, deberá tenerse precaución con el uso de TORISEL durante el periodo periquirúrgico. Uso concomitante de temsirolimus con sunitinib. La combinación de temsirolimus y sunitinib resultó en una toxicidad limitante de dosis. Se observaron toxicidades limitantes de dosis (exantema eritematoso maculopapular de grado 3/4, gota/celulitis que precisó hospitalización) en dos de los tres pacientes tratados en la primera cohorte de un estudio de fase 1 con dosis de 15 mg a la semana de temsirolimus por vía intravenosa y de 25 mg al día de sunitinib por vía oral (días 1-28, seguidos por un periodo de descanso de 2 semanas). Uso concomitante de inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA). Se han observado reacciones del tipo de edema angioneurótico (incluyendo reacciones retrasadas producidas dos meses tras el inicio de la terapia) en algunos pacientes tratados concomitantemente con temsirolimus e inhibidores de la ECA (ver la sección 4.5). Agentes que inducen el metabolismo de CYP3A. Agentes como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina e hipérico (hierba de San Juan) son unos potentes inductores de CYP3A4/5, por lo que podrían disminuir la exposición combinada a las moléculas activas, temsirolimus y su metabolito sirolimus. Por tanto, en pacientes con carcinoma de células renales deberá evitarse la administración continua durante más de 5-7 días de agentes con potencial de inducción de CYP3A4/5. En pacientes con linfoma de células del manto, se recomienda evitar la coadministración de inductores de CYP3A4/5, dada la dosis más alta de temsirolimus que se utiliza en esta enfermedad (ver sección 4.5). Agentes que inhiben el metabolismo de CYP3A. Agentes como inhibidores de la proteasa (nelfinavir, ritonavir), antifúngicos (p. ej., itraconazol, ketoconazol, voriconazol) y nefazodona son potentes inhibidores de CYP3A4, por lo que pueden aumentar las concentraciones hemáticas de las moléculas activas, temsirolimus y su metabolito sirolimus. Por tanto, deberá evitarse el tratamiento concomitante con agentes con potencial de inhibición potente de CYP3A4. El tratamiento concomitante con inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, aprepitant, eritromicina, fluconazol, verapamilo, zumo de pomelo) se administrará con precaución únicamente en los pacientes tratados con 25 mg de temsirolimus y deberá evitarse en los tratados con dosis superiores a esta (ver sección 4.5). Deberán

considerarse tratamientos alternativos con agentes sin potencial de inhibición de CYP3A4. Vacunas. Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a las vacunas. Durante el tratamiento con TORISEL, las vacunas pueden ser menos eficaces. Durante el tratamiento con TORISEL deberá evitarse el uso de vacunas vivas, tales como: sarampión, parotiditis, rubeola, polio oral, BCG (vacuna antituberculosa), fiebre amarilla, varicela y antitifoidea TY21a. Excipientes. Este medicamento (mezcla de concentrado-disolvente) contiene un 35% de volumen de etanol (alcohol), es decir, hasta 693,5 mg por dosis, equivalentes a 17,6 ml de cerveza o 7,3 ml de vino por dosis. Nocivo para las personas que padezcan alcoholismo. A tener en cuenta en las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, los niños y los grupos de alto riesgo, como los pacientes con hepatopatía o epilepsia. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. Uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Se han observado reacciones del tipo de edema angioneurótico (incluyendo reacciones retrasadas producidas dos meses tras el inicio de la terapia) en algunos pacientes tratados concomitantemente con temsirolimus e inhibidores de la ECA (ver la sección 4.4). Agentes inductores del metabolismo de CYP3A. La coadministración de TORISEL con rifampicina, un potente inductor de CYP3A4/5, careció de efectos significativos sobre la C

max (concentración máxima) y el AUC (área bajo la curva de concentración a lo largo del tiempo) del temsirolimus en su administración intravenosa, pero redujo la C

max y el AUC

del sirolimus en un 65% y 56%, respectivamente, en comparación con el tratamiento con TORISEL solo. Por tanto, deberá evitarse el tratamiento concomitante con agentes con potencial de inducción de CYP3A4/5 (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina e hipérico) (ver sección 4.4). Agentes inhibidores del metabolismo de CYP3A. La coadministración de TORISEL 5 mg con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, no ejerció efectos significativos sobre la C

max

o el AUC del temsirolimus; sin embargo, el AUC del sirolimus aumentó 3,1 veces, y el AUCsuma (temsirolimus + sirolimus) aumentó 2,3 veces en comparación con TORISEL solo. Aunque no se ha determinado el efecto sobre las concentraciones no ligadas de sirolimus, es de esperar que sea mayor que el efecto sobre las concentraciones en sangre completa, como consecuencia de que la unión a los hematíes es saturable. El efecto podría ser también más pronunciado con una dosis de 25 mg. Por tanto, las Sustancias que son potentes inhibidores de la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, nelfinavir, ritonavir, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, nefazodona) aumentan las concentraciones hemáticas de sirolimus. Deberá evitarse el tratamiento concomitante de TORISEL con agentes con un potente potencial de inhibición de CYP3A4 (ver sección 4.4). Solamente podrá efectuarse, con precaución, el tratamiento concomitante con inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo,

Reacciones adversas en el Ensayo Clínico en el LCM



gradosn (%)

Grados3 y 4 n (%)

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes Infecciones bacterianas y víricas (incluidos infección, celulitis, bronquitis, sinusitis, herpes zoster, herpes simplex)*

23 (43) 8 (15)

Muy frecuentes Neumonía (incluida neumonía intersticial)** 8 (15) 6 (11)

Muy frecuentes Infección del tracto urinario (incluidos disuria, polaquiuria, infección del tracto urinario, micción imperiosa)*

8 (15) 0 (0)

Muy frecuentes Faringitis 4 (7) 0 (0)

Muy frecuentes Infección del tracto respiratorio superior 8 (15) 0 (0)

Frecuentes Sepsis (incluidos sepsis, shock séptico)* 3 (6) 3 (6)

Frecuentes Rinitis 5 (9) 0 (0)

Frecuentes Foliculitis 1 (2) 0 (0)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes Trombocitopenia ** 39 (72) 32 (59)

Muy frecuentes Anemia 28 (52) 11 (20)

Muy frecuentes Neutropenia** 13 (24) 8 (15)

Muy frecuentes Leucopenia 8 (15) 4 (7)

Muy frecuentes Linfopenia 6 (11) 4 (7)

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes Reacciones alérgicas/de hipersensibilidad1 (2) 0 (0)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes Hipopotasemia 10 (19) 4 (7)

Muy frecuentes Anorexia 20 (37) 1 (2)

Muy frecuentes Hiperglucemia *** 6 (11) 6 (11)

Muy frecuentes Hipercolesterolemia 7 (13) 0 (0)

Frecuentes Deshidratación 3 (6) 2 (4)

Frecuentes Hipofosfatemia 3 (6) 0 (0)

Frecuentes Hiperlipidemia 5 (9) 1 (2)

Frecuentes Hipocalcemia 5 (9) 1 (2)

Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes Insomnio 11 (20) 0 (0)

Muy frecuentes Ansiedad 8 (15) 0 (0)

Frecuentes Depresión 5 (9) 0 (0)

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes Disgeusia 8 (15) 0 (0)

Frecuentes Parestesias 4 (7) 0 (0)

Frecuentes Mareo 3 (6) 0 (0)

Frecuentes Ageusia 5 (9) 0 (0)

Trastornos oculares

Frecuentes Conjuntivitis 4 (7) 0 (0)

Frecuentes Hemorragia ocular 2 (4) 0 (0)

Trastornos vasculares

Frecuentes Trombosis (incluidos trombosis venosa profunda, trombosis)* 3 (6) 1 (2)

Frecuentes Hipertensión 2 (4) 0 (0)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes Disnea 10 (19) 4 (7)

Muy frecuentes Epistaxis 19 (35) 0 (0)

Muy frecuentes Tos 14 (26) 0 (0)

Frecuentes Neumonitis**** 2 (4) 0 (0)

Reacciones adversas en el Ensayo Clínico en el LCM



gradosn (%)

Grados3 y 4 n (%)

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes Dolor abdominal 11 (20) 1 (2)

Muy frecuentes Vómitos 9 (17) 0 (0)

Muy frecuentes Estomatitis (incluidos estomatitis aftosa, úlceras orales, estomatitis, glositis, dolor oral)*

16 (30) 1 (2)

Muy frecuentes Diarrea 24 (44) 4 (7)

Muy frecuentes Náuseas 14 (26) 0 (0)

Frecuentes Perforación intestinal 1 (2) 1 (2)

Frecuentes Hemorragia gastrointestinal (incluidas hemorragia gastrointestinal, rectorragia)* 6 (11) 2 (4)

Frecuentes Gingivitis 2 (4) 0 (0)

Frecuentes Gastritis 3 (6) 1 (2)

Frecuentes Disfagia 4 (7) 0 (0)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes Exantema (incluidos exantema, exantema pruriginoso, exantema maculopapular, exantema pustuloso, eccema)* 22 (41) 4 (7)

Muy frecuentes Prurito 14 (26) 2 (4)

Muy frecuentes Trastorno ungueal 8 (15) 0 (0)

Muy frecuentes Sequedad cutánea 7 (13) 0 (0)

Frecuentes Acné 4 (7) 0 (0)

Frecuentes Candidiasis (incluidas candidiasis, candidiasis oral)* 2 (4) 0 (0)

Frecuentes Dermatitis fúngica 1 (2) 0 (0)

Frecuentes Equimosis 4 (7) 0 (0)

Trastornos musculoesquelé-ticos, del tejido conjuntivo y óseos

Muy frecuentes Dolor lumbar 7 (13) 0 (0)

Muy frecuentes Artralgias 11 (20) 1 (2)

Muy frecuentes Mialgias (incluidos calambres musculares, calambres en piernas, mialgias)*

9 (17) 0 (0)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes Edema (incluidos edema, edema facial, edema periférico, edema escrotal, edema genital, edema generalizado) *

19 (35) 1 (2)

Muy frecuentes Astenia 34 (63) 7 (13)

Muy frecuentes Dolor 15 (28) 1 (2)

Muy frecuentes Fiebre 21 (39) 3 (6)

Muy frecuentes Mucositis 19 (35) 3 (6)Muy frecuentes Escalofríos 14 (26) 1 (2)

Frecuentes Dolor torácico 4 (7) 0 (0)

Exploraciones complementarias

Frecuentes Elevación de creatinina sérica 4 (7) 0 (0)

Frecuentes Elevación de aspartato aminotransferasa 2 (4) 1 (2)

Frecuentes Elevación de alanino aminotransferasa 1 (2) 1 (2)

* Los totales por órganos y aparatos no equivalen necesariamente a la suma de los acontecimientos adversos individuales, ya que un sujeto puede presentar dos o más acontecimientos adversos diferentes en el mismo órgano o sistema.** Se define como trombocitopenia de grados 3 y 4 unos valores de 50.000-25.000 plaquetas/mm3 y <25.000 plaquetas/mm3, respectivamente. Se define como neutropenia de grados 3 y 4 unos valores de 1000-500 neutrófilos/mm3 y <500 neutrófilos/mm3, respectivamente.*** Deberá hacerse saber a los pacientes que el tratamiento con TORISEL puede cursar con un aumento de la glucemia tanto en pacientes diabéticos como en no diabéticos.****Se ha señalado un caso de neumonitis fatal en un paciente con linfoma de células del manto tratado con 175/25 mg de temsirolimus/semana que no se incluye en esta tabla.

diltiazem, verapamilo, claritromicina, eritromicina, aprepitant, amiodarona) en pacientes en tratamiento con 25 mg de temsirolimus y deberá evitarse en pacientes con dosis mayores que esta. Interacción con medicamentos metabolizados por CYP2D6 o CYP3A4. En 23 sujetos sanos, la concentración de desipramina, un sustrato de CYP2D6, no se modificó en su coadministración con 25 mg de temsirolimus. No se esperan efectos clínicamente importantes en la coadministración de TORISEL con agentes metabolizados por CYP2D6 en pacientes con carcinoma de células renales. En cuanto a los pacientes con linfoma de células del manto, no se ha estudiado el efecto de una dosis de 175 o 75 mg de temsirolimus sobre los sustratos de CYP2D6 o 3A4. Sin embargo, basándose en estudios in vitro en microsomas de hígado humano, las concentraciones plasmáticas alcanzadas tras una dosis de 175 mg de temsirolimus podrían posiblemente provocar la inhibición de CYP3A4/5 y CYP2D6. Por tanto, se aconseja precaución durante la administración concomitante de temsirolimus a una dosis de 175 mg con medicamentos que se metabolizan por el CYP3A4/5 o CYP2D6 con índice terapéutico estrecho. Interacciones con fármacos que son sustratos de la glucoproteína P. En un estudio in vitro, el temsirolimus inhibió el transporte de sustratos de la glucoproteína P (P-gp) con un valor de CI

50 de 2

µM. In vivo no se ha investigado el efecto de la inhibición de la P-gp, sin embargo en pacientes con LCM que reciben una dosis I.V. de 175 mg de temsirolimus, las concentraciones Cmáx

medias de temsirolimus son 2,6 µM. Por tanto, cuando temsirolimus se coadministra con medicamentos que son sustratos de la P-gp (p. ej. digoxina, vincristina, colchicina y paclitaxel) debe realizarse una estrecha monitorización para detectar eventos adversos relacionados con estos fármacos. Agentes anfifílicos. El temsirolimus se ha asociado a fosfolipidosis en la rata. No se ha observado fosfolipidosis en el ratón ni en el mono tratados con temsirolimus, ni tampoco se ha notificado en pacientes tratados con temsirolimus. Aunque no se ha observado riesgo de fosfolipidosis en los pacientes tratados con temsirolimus, es posible que la administración combinada de temsirolimus con otros agentes anfifílicos, como la amiodarona o las estatinas,

pueda provocar un mayor riesgo de toxicidad pulmonar anfifílica. 4.6. Embarazo y lactancia. No se poseen datos adecuados sobre el uso de temsirolimus en la mujer embarazada. Los estudios en el animal han evidenciado toxicidad sobre la reproducción. En los estudios de reproducción en el animal, el temsirolimus causó toxicidad embriofetal que se manifestó por mortalidad y disminución del peso fetal (acompañadas de retrasos de la osificación del esqueleto) en la rata y el conejo. Se observaron efectos teratogénicos (onfalocele) en el conejo. En las ratas macho, se observó disminución de la fertilidad y reducciones parcialmente reversibles del número de espermatozoides. Se desconoce el riesgo potencial en el ser humano. TORISEL no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que se justifique el riesgo para el embrión por el beneficio esperado para la madre. Al desconocerse el riesgo derivado de la posibilidad de exposición durante las primeras fases del embarazo, debe hacerse saber a las mujeres potencialmente fértiles que deberán evitar el embarazo durante el tratamiento con TORISEL. Los hombres con parejas potencialmente fértiles deberán utilizar un método anticonceptivo médicamente adecuado durante el tratamiento con TORISEL. Se desconoce si el temsirolimus se elimina en la leche humana. No se ha estudiado la eliminación del temsirolimus por la leche en animales. No obstante, el sirolimus, que es el principal metabolito del temsirolimus, se elimina por la leche de la rata en lactancia. Dada la posibilidad de reacciones adversas en los niños amamantados por mujeres tratadas con temsirolimus, durante el tratamiento con este producto deberá suspenderse la lactancia materna. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8. Reacciones adversas. Dado que la posología aprobada es diferente para el CCR y para el LCM y dada también la dependencia con la dosis de la frecuencia y la severidad de las reacciones adversas, estas se describen por separado. Carcinoma de células renales. Un total de 626 pacientes se asignaron aleatoriamente en un ensayo de fase 3, tres brazos, aleatorizado y abierto, de interferón alfa (IFN-α) solo, TORISEL solo y TORISEL e IFN-α. Un total de 616 pacientes recibió tratamiento: 200 pacientes recibieron IFN-α semanal; 208 recibieron TORISEL 25 mg semanal; y 208 recibieron una combinación de IFN-α y TORISEL semanal. De acuerdo a los resultados de este ensayo de fase 3, los pacientes de edad avanzada podrían tener una mayor probabilidad de presentar ciertas reacciones adversas, como edema facial y neumonía. Las reacciones más graves observadas con TORISEL son: reacciones de hipersensibilidad/a la perfusión (incluyendo algunas reacciones potencialmente mortales y mortales poco comunes), hiperglucemia/intolerancia a la glucosa, infecciones, neumopatía intersticial (neumonitis), hiperlipemia, hemorragia intracerebral, insuficiencia renal, perforación intestinal y complicación de la curación de heridas. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 30%) (todos los grados) observadas con TORISEL son: anemia, náuseas, exantema (incluidos exantema, exantema pruriginoso, exantema maculopapular, exantema pustular), anorexia, edema (incluidos edema facial y edema periférico) y astenia. En algunos pacientes que recibieron la combinación de temsirolimus e IFN-α se observó la aparición de cataratas. Ver la sección 4.4 para información adicional sobre las reacciones adversas graves, que incluye las medidas necesarias a adoptar si ocurriesen algunas de estas reacciones específicas. En la siguiente lista se muestran las reacciones adversas observadas en el Ensayo Clínico 1 en CCR. Solamente se señalan aquellas donde exista una sospecha de relación causal con el tratamiento intravenoso con TORISEL considerada como mínimo razonable. En cada grupo de frecuencia, se presentan los efectos secundarios en orden de gravedad decreciente. Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo a las siguientes categorías: Muy frecuentes: ≥1/10. Frecuentes: ≥1/100 a <1/10. Poco frecuentes: ≥1/1.000 a <1/100. Linfoma de células del manto. Un total de 54 pacientes recibió tratamiento con 175/75 mg de TORISEL, en el Ensayo Clínico en LCM, un estudio de fase 3, abierto y aleatorizado, de tres brazos, comparativo de TORISEL en dos regímenes diferentes de temsirolimus frente al tratamiento elegido por el investigador en pacientes con linfoma de células del manto en recaída y/o resistente. De acuerdo a los resultados de este estudio de fase 3, los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) podrían tener una mayor probabilidad de presentar ciertas reacciones adversas, incluidas derrame pleural, ansiedad, depresión, insomnio, disnea, leucopenia, linfopenia, mialgias, artralgias, pérdida del gusto, mareo, infección respiratoria superior, mucositis y rinitis. Las reacciones más graves observadas con TORISEL han sido: trombocitopenia, neutropenia, infecciones, neumopatía intersticial (neumonitis), perforación intestinal, reacciones de hipersensibilidad e hiperglucemia/intolerancia a la glucosa. Las reacciones adversas más frecuentes (≥30%) (de todos los grados) observadas con TORISEL incluyen: trombocitopenia, astenia, anemia, diarrea, infecciones bacterianas y víricas*, exantema*, fiebre, anorexia, epistaxis, mucositis, edema* y estomatitis*. Con la dosis de 175 mg de TORISEL/semana en el LCM, ciertos efectos secundarios, por ejemplo infecciones o trombocitopenia de grado 3 o 4, han mostrado una mayor incidencia que con 75 mg de TORISEL/semana o con quimioterapia convencional. *Para una mayor información sobre estas reacciones adversas, véase la siguiente tabla. Ver la sección 4.4 para información adicional sobre las reacciones adversas graves, que incluye las medidas necesarias a adoptar si ocurriesen algunas de estas reacciones específicas. En la siguiente lista se muestran las reacciones adversas observadas en el Ensayo Clínico en el LCM. Solamente se señalan aquellas donde existe una sospecha de relación causal con el tratamiento intravenoso con TORISEL considerada como mínimo razonable. En cada grupo de frecuencia, los efectos secundarios se presentan en orden decreciente de gravedad. Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo a las siguientes categorías: Muy frecuentes: ≥1/10. Frecuentes: ≥1/100 a <1/10. Las reacciones adversas graves observadas en los ensayos clínicos de temsirolimus en carcinoma de células renales avanzado pero no en linfoma de células del manto son: anafilaxia, problemas en la cicatrización de las heridas, fallo renal con desenlace fatal y embolismo pulmonar. Reacciones adversas de frecuencia no determinada. Reacciones del tipo de edema angioneurótico en algunos pacientes tratados concomitantemente con temsirolimus e inhibidores de la ECA. 4.9. Sobredosis. No existe un tratamiento específico para los casos de sobredosis de TORISEL intravenoso. Aunque TORISEL se ha administrado de forma segura en pacientes que presentan cáncer renal con dosis intravenosas repetidas de temsirolimus de hasta 220 mg/m2, en el tratamiento del LCM dos administraciones de 330 mg de TORISEL/semana en un paciente resultaron en rectorragia de grado 3 y diarrea de grado 2. 5. DATOS FARMACÉUTICOS. 5.1. Lista de excipientes. Concentrado: Etanol anhidro. Todo-rac-α-tocoferol (E 307). Propilenglicol. Ácido cítrico anhidro (E 330). Disolvente:. Polisorbato 80 (E-433); Macrogol 400; Etanol anhidro. 5.2. Incompatibilidades. Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 5.6. TORISEL 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión no debe añadirse directamente a soluciones para perfusión acuosas, ya que ello resultaría en la precipitación del medicamento. Diluir siempre TORISEL 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión con el disolvente facilitado antes de su adición a las soluciones para perfusión. TORISEL solamente podrá administrarse en solución inyectable de cloruro sódico con 9 mg/ml (0,9%) tras la dilución inicial de TORISEL 25 mg/ml concentrado con 1,8 ml de disolvente extraído. TORISEL, tras su dilución, contiene polisorbato 80, que se sabe que aumenta la tasa de extracción del di-(2-etilhexil)ftalato (DEHP) a partir del cloruro de polivinilo (PVC), incompatibilidad que deberá considerarse durante la preparación y administración de TORISEL. Es importante seguir estrechamente las recomendaciones de las secciones 4.2 y 5.6. No deben utilizarse bolsas y dispositivos médicos de PVC para la administración de preparados que contengan polisorbato 80, ya que el polisorbato 80 lixivia el DEHP del PVC. 5.3. Periodo de validez. 2 años. Tras la primera dilución de TORISEL 25 mg/ml concentrado con 1,8 ml de disolvente extraído: 24 horas conservado por debajo de 25°C y protegido de la luz. Tras la dilución ulterior de la mezcla de concentrado disolvente con solución inyectable de cloruro sódico con 9 mg/ml (0,9%): 6 horas conservado por debajo de 25°C y protegido de la luz. 5.4. Precauciones especiales de conservación. Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar. Conservar los viales en su caja para protegerlos de la luz. Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 5.3. 5.5. Naturaleza y contenido del envase. TORISEL 25 mg/ml concentrado:. Vial de vidrio transparente (vidrio de tipo 1), con tapón de goma de butilo y una tapa levadiza de plástico sellada con aluminio. Disolvente:. Vial de vidrio transparente (vidrio de tipo 1), con tapón de goma de butilo y una tapa levadiza de plástico sellada con aluminio. Presentación: 1 vial de 1,2 ml de TORISEL 25 mg/ml concentrado y 1 vial de 2,2 ml de disolvente. 5.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Durante la manipulación y preparación de las mezclas, TORISEL deberá protegerse de la luz ambiente excesiva y la luz solar. TORISEL, tras su dilución, contiene polisorbato 80, que se sabe que aumenta la tasa de extracción del di-(2-etilhexil)ftalato (DEHP) a partir del cloruro de polivinilo (PVC). Por tanto, no deben usarse bolsas y dispositivos médicos de PVC para la preparación, el almacenamiento y la administración de soluciones para perfusión de TORISEL. Las bolsas/envases que entren en contacto con TORISEL deberán ser de vidrio, poliolefina o polietileno. Dilución. TORISEL 25 mg/ml concentrado debe diluirse con el disolvente facilitado antes de la administración en perfusión de cloruro sódico. Nota: En el linfoma de células del manto se necesitan varios viales para cada dosis por encima de 25 mg. Cada vial de TORISEL debe diluirse de acuerdo a las instrucciones que se señalan a continuación. La cantidad necesaria de mezcla de concentrado-disolvente de cada vial debe combinarse en una sola jeringa para inyección rápida en 250 ml de solución inyectable de cloruro sódico con 9 mg/ml (0,9%) (ver sección 4.2). En la preparación de la solución, debe llevarse a cabo de forma aséptica el siguiente proceso de dos pasos según las normas locales para el manejo de fármacos citotóxicos/citostáticos: . PASO 1: DILUCIÓN DE TORISEL 25 MG/ML CONCENTRADO CON EL DISOLVENTE FACILITADO. • Extraer 1,8 ml del disolvente facilitado. • Inyectar los 1,8 ml del disolvente en el vial de TORISEL 25 mg/ml concentrado que contiene 30 mg de temsirolimus (1,2 ml de concentrado). • Mezclar bien el disolvente y el concentrado mediante la inversión del vial. Deberá dejarse el tiempo suficiente para que desaparezcan las burbujas de aire. La solución deberá ser límpida o ligeramente túrbida, incolora o amarilla pálida o amarilla, prácticamente libre de partículas visuales. Un vial de 1,2 ml de TORISEL 25 mg/ml concentrado contiene 30 mg de temsirolimus: . En la combinación de los 1,2 ml del concentrado con los 1,8 ml del disolvente extraído, se obtiene un volumen total de 3,0 ml, con una concentración de temsirolimus de 10 mg/ml. La mezcla de concentrado-disolvente se mantiene estable por debajo de 25°C durante un máximo de 24 horas. PASO 2: ADMINISTRACIÓN DE MEZCLA DE CONCENTRADO-DISOLVENTE EN PERFUSIÓN DE CLORURO SÓDICO. • Extraer la cantidad requerida de mezcla de concentrado-disolvente (que contiene temsirolimus 10 mg/ml) del vial: es decir, 2,5 ml para una dosis de temsirolimus de 25 mg. • Inyectar el volumen extraído rápidamente en 250 ml de solución inyectable de cloruro sódico con 9 mg/ml (0,9%) para asegurar su mezclado adecuado. Debe mezclarse la solución mediante la inversión de la bolsa o frasco, evitando su agitación excesiva, ya que ello podría provocar la formación de espuma. La solución resultante debe inspeccionarse visualmente en cuanto a la presencia de partículas o cambio de color antes de su administración, siempre que la solución y su envase lo permitan. La mezcla de TORISEL en solución inyectable de cloruro sódico con 9 mg/ml (0,9%) deberá protegerse de una luz ambiente excesiva y la luz solar. Administración. • La administración de la solución diluida final deberá completarse antes de transcurridas 6 horas desde el momento de la primera adición de TORISEL a la solución inyectable de cloruro sódico con 9 mg/ml (0,9%). • TORISEL se perfunde a lo largo de un período de 30-60 minutos una vez a la semana. El método preferido de administración es el uso de una bomba de perfusión, a fin de asegurar la administración con precisión del producto. • Los materiales de administración adecuados deben ser de vidrio, poliolefina o polietileno, a fin de evitar una pérdida excesiva del principio activo y disminuir la tasa de extracción del DEHP. Los materiales de administración deben consistir en tubuladura sin DEHP ni PVC, con un filtro adecuado. Para la administración se recomienda un filtro de polietersulfona en línea con un tamaño de poro no mayor de 5 micras para evitar la posibilidad de que se perfundan partículas de más de 5 micras. Si el conjunto de administración disponible no tiene un filtro en línea incorporado, debe añadirse un filtro al extremo del conjunto (es decir, un filtro de extremo) antes de que la mezcla alcance la vena del paciente. Pueden usarse diferentes filtros de extremo cuyo tamaño de poro oscila desde 0,2 micras hasta 5 micras. No se recomienda el uso de un filtro en línea y uno de extremo. • TORISEL, tras su dilución, contiene polisorbato 80, que se sabe que aumenta la tasa de extracción del DEHP a partir del PVC, lo que deberá considerarse durante la preparación y administración de TORISEL tras su reconstitución. Es importante seguir estrechamente las recomendaciones de la sección 4.2. Eliminación. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 6. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South. Taplow, Maidenhead. Berkshire SL6 0PH. Reino Unido. 7. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/07/424/001. 8. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de primera autorización: 19 de noviembre de 2007. 09. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. 01/2010. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA): http://www.emea.europa.eu. 10. PRECIOS. PVL: 875,00 €. PVP: 920,91 €. PVP (IVA): 957,75 €. 11. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Con receta médica. Uso hospitalario.BIBLIOGRAFÍA. 1. Ficha técnica de TORISEL ®. 2. Ghielmini M, Zucca E. How I treat mantle cell lymphoma. Blood. 2009; 114(8): 1469-76. 3. Faivre S, Kroemer G, Raymond E. Current development of mTOR inhibitors as anticancer agents. Nat Rev Drug Discov. 2006; 5: 671-88. 4. Costa LJ. Aspects of mTOR biology and the use of mTOR inhibitors in non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer Treat Rev. 2007; 33: 78-84. 5. Wang S, Rosenwald IB, Hutzler MJ, et al. Expression of the eukaryotic translation initiation factors 4E and 2α in non- Hodgkin’s lymphomas. Am J Pathol. 1999; 152: 247-52. 6. Leonard JP, Schattner EJ, Coleman M. Biology and management of mantle cell lymphoma. Curr Opin Oncol. 2001; 13: 342-7. 7. Abraham RT, Gibbons JJ. The mammalian target of rapamycin signaling pathway: twists and turns in the road to cancer therapy. Clin Cancer Res. 2007; 13: 3109-14. 8. Hess G, Herbrecht R, Romaguera J, et al. Phase III study to evaluate temsirolimus compared with investigator’s choice therapy for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009; 27(23): 3822-9. 9. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Non-Hodgkins lymphomas V.I.2010. Avalaible at: www.nccn.org Last access March 2010.

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úNICO TRATAMIENTO EN MONOTERAPIA ESPECIFICO EN LCM REFRACTARIO y/O EN RECAíDA1

TORISEL®:

• Primer y único inhibidor de mTOR indicado para el LCM refractario/en recaída.1

• Primer y único tratamiento en monoterapia específicamente indicado en LCM refractario/en recaída.1

• Presenta una TRO y una SLP significativamente superiores frente al tratamiento elegido por el investigador*.1,8

• Presenta una SLP mayor en pacientes con menor número de tratamientos previos.8

• Recomendado por las guías NCCN.9


en monoterapia para el linfoma de cÉlulas del...

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