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El Trasplante Hepáticoen la Cirrosis
Dr. Andrés RufUnidad de Trasplante Hepático. Fundación Favaloro.
Fundación para la Docencia e Investigación en lasEnfermedades del Hígado
Jornadas de HepatologíaJujuy 4 y 5 de Agosto de 2005
Indicaciones de Trasplante Hepático
HepatitisFulminante
CirrosisDescompensada
TumoresIrresecables
EnfermedadesMetabólicas
“Criterios Mínimos” de la Cirrosispara Ingresar en Lista de Espera� Sobrevida estimada al año < 90%� Child-Pugh ≥ 7 puntos (Clase B o C)
M Lucey et al. Liver Transpl Surg 1997;3:628-37
Clasificación de Child-Pugh
> 3(>10)
2 - 3(4 - 6)
< 2(< 4)
3 puntos2 puntos1 punto
Encefalopatía
Ascitis
Tiempo deProtrombina
Albúmina (g/dL)
Bilirrubina (mg/dL)(Enf. Colestásica)
Variable
Moder/TensaLeveNo
(< 35%)(35-50%)(> 50%)
G°: III - IVG°: I - IINo
< 2,82,8 – 3,5> 3,5
Score: 5 a 15 puntosClase: A= 5-6, B= 7-9 y C= 10-15
“Criterios Mínimos” de la Cirrosispara Ingresar en Lista de Espera� Sobrevida estimada al año < 90%� Child-Pugh ≥ 7 puntos (Clase B o C)� Complicaciones mayores:� Ascitis (PBE, AR, SHR)� Hemorragia digestiva por HTP(refractaria a otros tratamientos)� Encefalopatía hepática
M Lucey et al. Liver Transpl Surg 1997;3:628-37
Indicación deTrasplante por AscitisTiempo en Lista de Espera
Menor a 1 Año
Ascitis No Complicada� Sodio Sérico < 130 mEq/L� Sodio Urinario < 10 mEq/L� PAM < 80 mmHgAscitis RefractariaAscitis Complicada:SíndromeHepatorrenal o PBE
Mayor a 1 Año
AscitisTiempo en ListaArgentina (2002)
20 meses
2,1
17
7,6
35,2
0
10
20
30
40
50
No Ascitis(2/94)
Ascitis(17/100)
Sodio normal(5/66)
Hiponatremia(12/34)
Mor
talid
ad (%
)Mortalidad en Lista Según la Presencia de
Ascitis e HiponatremiaAscitis Clínica
(n=100)n= 194
Sobrevida de la Cirrosis Compensada yde la Ascitis y sus Complicaciones
1 2 3 4 5Años de Evolución
Sobr
evid
a (%
)
20
100
40
60
80Cirrosis Compensada
Trasplante Hepático
Ascitis
PBEAscitis RefractariaSHR
VE
SE
VR
LR
VM
VP
VM
VG
VC
→ La probabilidad de desarrollar várices esofágicasen pacientes con cirrosis hepática es del 35-80%→ De estos el 25-40% experimentarán sangrado
Historia Natural de las Várices Esofágicas
El sangrado por várices esofágicas es una gravecomplicación de la cirrosis hepática:
Mortalidad por episodio de sangrado 30-50%
Probabilidad de resangrar: 35% a las 6 semanas
70% a los 6 meses
Conducta en pacientes con cirrosisy várices esofágicas sangrantes
Child A (cirrosis sin otra complicación)Erradicar várices esofágicas (banding +/- esclerosis)Tratamiento farmacológico (determinar el GPVH)Tratamiento combinado (endoscópico + farmacológico)Fracaso del tratamientoTratamiento quirúrgico (shunt central o selectivo)TIPSChild B o C (o con complicaciones mayores)Trasplante Hepático más las medidas anteriores
Gradación semicuantitativa del estado mentalFinal Report of the Working Party (Hepatology 2002)
Coma sin respuesta a estímulos verbales odolorososGrade 4
Somnolencia y estupor pero con respuesta a losestímulos, profunda confusión y desorientaciónGrade 3
Apatía, letargia, leve desorientación temporalo espacial, deterioro de la capacidad desubstracción, cambios en la personalidad yen el comportamiento (flapping)
Grado 2
Euforia o ansiedad, inversión del ritmo sueño-vigilia, falta de atención y concentraciónGrado 1
P Gines Hepatology 1987
00,10,2
0,30,4
0,50,60,7
0,80,9
1
> 90% � al año
> 75% � 5 años
12 24 36 48 60 72 84MESES
Pronóstico de la Cirrosis HepáticaCompensada
Probabilidad de sobrevida
J Bustamante J Hepatol 1999
00,10,2
0,30,4
0,50,60,7
0,80,9
1
42% � al año
23% � 3 años
12 24 36 48 60 72 84MESES
Pronóstico de la Cirrosis complicada conEncefalopatía Hepática Manifiesta
Probabilidad de sobrevida
The UNOS Transplant Patient Data Source 2000
00,10,2
0,30,4
0,50,60,7
0,80,9
1
87% � al año
73% � 5 años
12 24 36 48 60 72 84MESES
Probabilidad de sobrevida
Sobrevida del Trasplante Hepático enCirrosis
“Criterios Mínimos” de la Cirrosispara Ingresar en Lista de Espera� Sobrevida estimada al año < 90%� Child-Pugh ≥ 7 puntos (Clase B o C)� Complicaciones mayores:� Ascitis (PBE, AR, SHR)� Hemorragia digestiva por HTP(refractaria a otros tratamientos)� Encefalopatía hepática� Calidad de vida inaceptable� Complicaciones específicas
M Lucey et al. Liver Transpl Surg 1997;3:628-37
Grado de Invalidez y Calidad de Vida
¿Qué impacto tiene la enfermedadhepática en la vida diaria del
paciente?
�Capacidad de trabajo o estudio�Vida familiar y social�Necesidad de reposo�Actividad sexual�Deterioro de la imágen personal
Disfunción PulmonarEnfermedad Hepática Crónica
� Enfermedad cardiopulmonar primariaEnfermedad pulmonar obstructiva crónicaInsuficiencia cardíaca congestivaNeumopatía aguda
� Enfermedad pulmonar relacionadaAsociada con una enfermedad hepática específica
Enfisema panacinar deficiencia de alfa-1 antitripsinaAlbeolitis fibrosante, granulomas pulmonares CBPHipertensión portal y retensión hidrosalina
Ascitis-Hidrotorax del cirróticoAnormalidades vasculares pulmonares
Síndrome hepatopulmonar - Hipertensión portopulmonar
� Disfunción hepática y/o Hipertensión portalCirrosis con hipertensión portalHipertensión portal no cirrótica
� Anormalidades del intercambio gaseosoGradiente alveolo-arterial de O2 (>20 mmHg)Hipoxemia (Pa O2< 70 mmHg)
� Vasodilatacion intrapulmonarEcocardiograma (2D) con contrasteCentello pulmonar con macroagregados de albúmina
Angiografía pulmonar-TAC de alta resolución
Síndrome Hepatopulmonar
� Disnea (Platipnea)� Arañas vasculares (Spider angiomas )� Dedos en palillo de tambor (Digital Clubbing)� Cianosis
La prevalencia del síndrome hepatopulmonar 5-15%
Síndrome HepatopulmonarManifestaciones Clínicas
Indicación de Trasplante Hepático
Resolución del SHP luego del trasplante
Swanson Hepatology 2005
Sobrevida Pre y Post-Trasplante en elSíndrome Hepatopulmonar
0
20
40
60
80
100
Sob r
evid
a(%
)
Meses0 40 80 120 160
Tx-PaO2 >50 mmHg
Tx-PaO2 ≤50 mmHg
No Tx-PaO2 ≤50 mmHg
No Tx-PaO2 >50 mmHg
n=61
� Evidencias de una enfermedad hepáticacrónica con hipertensión portal� Dilatación de los vasos intrapulmonares (ecocon burbujas o centellograma con albúminamarcada)� Trastorno severo del intercambio gaseoso:PaO2 ≤ 60 mmHg (aire ambiente y sentado)
20 puntos (1 punto cada 3 meses en lista)
Toda situación no contemplada que a juicio del equipotratante requiera consideración especial será tratada
por un “Comité Asesor de Expertos Honorario”
Síndrome Hepatopulmonar
La Importancia de las “SituacionesEspeciales” en la Era del MELD
Freeman Liver Transpl 2004
HCC(23%)
MELD/PELD(72%)
Otras(5%)
Base de datos UNOSn=5091 (primer año de
la era MELD)
� Criterios diagnósticos� Citología o histología positiva de la lesión� Lesión hipervascularizada en dos métodos por imágenes:Ecografía, TAC, RMN o angiografía� Un estudio por imágenes compatible y AFP > 400 ng/mL
� Puntaje adicional: T2 (un nódulo 2-5 cm o ≤ 3lesiones ≤ 3 cm) � 22 puntos (1 punto cada 3 meses enlista de espera)
T1 (un nódulo < 2 cm) �no recibirá puntaje suplementario
Criterios extendidos (nódulo ≤ 6.5 cm o ≤ 3 lesiones ≤ 4.5cm con un diámetro total ≤ 8cm) � no recibirá puntajesuplementario
Hepatocarcinoma
� Historia familiar positiva� Polineuropatía sensitivo-motora (componentedisautonómico)� Demostración de transthyiretin mutada
Criterios para recibir puntaje suplementario:� Deterioro motor: steppage� Neuropatía visceral: estudio urodinámico� Disautonomía cardiaca: estudioelectrofisiológico
16 puntos (1 punto cada 3 meses en lista)
Polineuropatía Amiloidótica FamiliarTipo I (Amiloidosis Portuguesa)
El Estado Actual del Trasplante HepáticoMejoría en
los resultados
Desproporción entre el número dedonantes cadavéricos y pacientes en lista
� Reducción en la aplicabilidad del trasplante
� Aumento de la mortalidad en lista de espera
� Número deindicaciones
Accesibilidadal trasplante
� Programasde trasplante
Cómo Combatir las Consecuencias de laEscasez de Órganos?
Incrementando el poolde órganos disponibles
� Estimulando ladonación de órganos
� Utilizando donantes“marginales”
� Técnica de biparticiónhepática “split”
� Técnica de donante vivo
Modificando las políticasdistribución de órganos
Prioridad a losreceptores más enfermos
El mejor indicador del“riesgo de muerte” es laseveridad de laenfermedad hepática yno el tiempo en lista deespera
ELECTIVA:
Hepatitis Fulminante - FPI - TAHEMERGENCIA:U
RG
EN
CIA
� Hepatitis fulminante con encefalopatía G° I o II
� Enfermedad Hepática Crónica:�Hepatocelular (al menos 2 criterios) Creatinina >1,7 mg/dL Bilirrubina ≥ 8 mg/dL Tasa de Quick ≤ 35%
�Colestásica (los 2 criterios)Bilirrubina ≥ 20 mg/dL y Tasa de Quick ≤ 60%�Síndrome hepatopulmonar con PaO2 ≤ 60 mmHg
Sistema Actual de Distribución Hepática
No cumplen los criterios anteriores
Enfermedades Crónicas del Hígado
ELECTIVA URGENCIA
www.incucai.gov.ar (21-02-2005)
n=283Total en lista
272 (96.2%)Electiva
7 (2.4%)Urgencia
4 (1.4%)Emergencia
Distribución por Categorías en Lista Espera
Fórmula del MELD y PELDMELD =
9.57 x Loge (Creatinina mg/dL)+ 3.78 x Loge (Bilirrubina mg/dL)+ 11.20 x Loge (INR)+ 6.43
PELD =4.36 x 1 (Edad < 1 año)
- 6.87 x Loge (Albúmina g/dL)+ 4.80 x Loge (Bilirrubina mg/dL)+ 18.57 x Loge (INR)+ 6.67 x 1 (Retraso Crecimiento < -2 DS)
0
20
40
60
80
< 10 10-19 20-29 ≥ 40
2%6%
20%
53%
71%
30-39Categorías de MELD
Mor
talid
ad a
3 m
eses
(%)
Mortalidad en Lista Según el MELD
Wiesner Gastroenterology 2003
n=3437
Como se Implementara el ModeloMELD/PELD en Argentina
MELD / PELD(6 – 40)
“35 categorías”
Urgencia
Electiva
EmergenciaEmergencia
Modelo MELD-PELDSistema por Categorías
The Model for End-Stage LiverDisease (MELD)
� Las variables utilizadas:�Pocas y fáciles de obtener�Objetivas y cuantitativas� Reproducibles (estandarizadas)�Sistema continuo “sin categorías”
Bilirrubina Sérica TotalINR (Tiempo de Protrombina)
Creatinina Sérica
Fórmula del Model for End-StageLiver Disease (MELD)
MELD Score =9.57 x Loge(Creatinina mg/dL)
+ 3.78 x Loge(Bilirrubina mg/dL)+ 11.20 x Loge(INR)+ 6.43 ∗
∗ Inicialmente puntaje según etiología, ahoraes una constanteEl número obtenido se redondea al enteromás cercano
� What is the INR?
� What is the bilirubin?
� What is the creatinine?� Has the patient had dialysis at least twicein the past week? No Yes
COMPUTE
1,510
(mg/dL)
(mg/dL)
22
The MELD Model (UNOS modification)www.unos.org/resorces/professionalResources.asp?index=98
2
0
10
20
30
40
50
60
70
< 10(n=15)
10-14(n=70)
15-19(n=63)
20-24(n=25)
≥ 30(n=7)
0% 1.4% 4.7%
42.8%
71.4%
25-29(n=14)
16%
Categorías de MELD
Porc
enta
je d
e m
orta
lidad
Mortalidad en Lista Según el Valor de MELD
0
50
100
150
200
250
300
350
400
6-14 15-19 20-24 25-29 30-33 34-37 38-40
� Sin trasplante� Con trasplante
Día
s de
Vid
aSobrevida al Año en Lista de Espera y Post-
Trasplante Según el Valor de MELD
Valor de MELD6-14 15-19 20-24 25-29 30-33 34-37 38-40
Freeman J Hepatol 2005
¿Cómo empezó todo?¿Cómo empezó todo?Argentina está por instrumentar el MELD para
distribuir los hígados
El MELD todavía genera dudas
Los pacientes con ascitis refractaria suelentener valores bajos de bilirrubina e INR. La
elevación de la creatinina es un fenómeno tardío
El MELD puede no reflejar la gravedad de estospacientes que necesitan trasplante
“Tendríamos que buscar un marcadorsurrogante de ascitis para incorporar al MELD”
Historia Natural del Síndrome Ascítico
� Incremento de la retención renal de sodioFormación de ascitis y edemas � 50%-10 años
� Reducción en la excreción de agua libreHiponatremia dilucional � 30%
� Insuficiencia renal (Síndrome hepatorrenal)Aumento de la creatinina � 18%-1 año
39%-5 años
Evento tardío en la historia natural asociado aelevada mortalidad a corto plazo
IRF(SHR)
HD
Hipotensión Arterial“hipovolemia efectiva”
Teoría de la vasodilatación arterial periférica
Vasodilatación Arterial Esplácnica
Retensión renal de sodio / aguaFormación de ascitis y edemas
Hipertensión Portal
Oxido nítrico
Activación de los sistemas vasoactivosSRAASNSADH
Mecanismos de la Hiponatremia Dilucional
Secreción noosmótica de
ADH
Permeableal agua Impermeable
al agua
LumenTubular Intersticio
ADHAquaporins
H2O H2O
H2O
Orinahipotónica
Glomérulo
Reabsorciónproximal
Elevada reabsorciónproximal de solutos
Reducción de la TFG
� Investigar el valor pronóstico delsodio sérico en pacientes con cirrosisen lista de espera para trasplantehepático
� Evaluar si la adición del sodiosérico a la fórmula del MELDincrementa la eficacia de este modelopara estimar la mortalidad en lista
Objetivo
Pacientes y Métodos� Se calculó el MELD en todos los pacientescirróticos al ingreso en lista de espera duranteel período 06/1995 a 01/2003
� Se excluyeron los pacientes:� Sin cirrosis� Cirróticos con hepatocarcinoma� Insuficiencia renal crónica� Anticoagulados� Trasplantados con la técnica de donante vivo
� Evolución de los Pacientes Ingresados enLista de Espera:
� Vivos: Aún en lista de espera� Muertos en lista: fallecidos o que salieron delista por enfermedad avanzada
� Trasplantados: Sometidos a trasplante dentrodel período de follow-up (3 y 6 meses)
� Se definió hiponatremia:Sodio sérico ≤ 130 mEq/L
� Cifras elevadas de creatinina:Creatinina sérica ≥ 1,4 mg/dL
Análisis Secundario(Cox proportional hazard model)
6 meses follow upn=262
Análisis Primario(Logistic Regression)
3 meses follow-upn=194
(36%)
n=94
Trasplante
(53%)(11%)(7%)(67%)
n=139n=29n=19n=175
VivosMuertosMuertosVivos
Diseño del Estudio
Análisis Secundario(Cox proportional hazard model)
6 meses follow-upn=262
Análisis Primario(Logistic Regression)
3 meses follow-upn=194
(36%)
n=94
Trasplante
(53%)(11%)(7%)(67%)
n=139n=29n=19n=175
VivosMuertosMuertosVivos
Diseño del Estudio
0
10
20
30
40
50
< 10(n=15)
10-14(n=70)
15-19(n=63)
20-24(n=25)
≥30(n=7)
7%10%
1.4%
25-29(n=14)
10%
44% 43% 43%
3% 4%
14%
29%
Categorías de MELD
Pac i
ente
s(%
)Hiponatremia(≤ 130 mEq/L)
Creatinina elevada(≥ 1,4 mg/dL)
0%
Hiponatremia y Creatinina Elevada Según el MELD
2,1
17
7,6
35,2
0
10
20
30
40
50
No Ascitis(2/94)
Ascitis(17/100)
Sodio normal(5/66)
Hiponatremia(12/34)
Mor
talid
ad (%
)Mortalidad en Lista Según la Presencia de
Ascitis e Hiponatremia DilucionalAscitis Clínica
(n=100)n= 194
0102030405060708090
100
< 10(n=15)
10-14(n=70)
15-19(n=63)
20-24(n=25)
≥30(n=7)
1.5%
25-29(n=14)
Categorías de MELD
Sodio normal
Hiponatremia(≤ 130 mEq/L)
Mor
talid
ad (%
)
0% 0% 0%3.5%
17%
36%
66%
100%
25%
50%
0%
Muerte en Lista Según el MELD y el Sodio Sérico
— MELD
--- MELD + Hiponatremia
Valor de MELD
Mu e
rte
enLi
sta
En todos los Valores de MELD la Presencia deHiponatremia Muestra Elevada Mortalidad
(Ver
dade
roPo
sitiv
o)Se
nsib
ilida
d
1- Especificidad(Falso Positivo)
Concordancia Estadística (c-statistic)“Área Bajo la Curva ROC”
Simple azar≤ 0,5Significadoc-statistic
Modelo útil> 0,7Excelente0,8 – 0,9
C-statistic del MELD y del Sodio SericoC-statistic del MELD y del Sodio Serico(Predictor de la mortalidad a los 3 meses)(Predictor de la mortalidad a los 3 meses)
<0.0010.908**MELD + sodio sérico
<0.0010.905**MELD + hiponatremia
<0.0010.894MELD
<0.0010.784Sodio sérico
<0.0010.753Hiponatremia
pC-statisticParámetro
** p<0.05 vs. MELD
� No existe aún un tratamiento eficaz� La Restricción hídrica (500 a 1000 ml/día): nocorrige la hiponatremia solo evita su progresión� Es aconsejable la suspensión del tratamientodiurético cuando el Na sérico < 120 mEq/L� Lo nuevos agentes acuareticos parecen serefectivosEl VPA-985 es un potente antagonista nopeptídico de los receptores V2 de ADH disponiblepor vía oralActualmente están en marcha estudios deadministración prolongada (Fase III)
Tratamiento de la Hiponatremia Dilucional
� Enfermedad hepática crónica (con hipertensiónportal) asociada a Hipertensión Pulmonar símil“primaria”
Sospecha Diagnóstica♣ Historia Clínica y Examen físico♣ Radiografía de tórax♣ Ecocardiograma Doppler con estimaciónPSAP y evaluación de la función VD
Hipertensión Porto-Pulmonar
Criterios Hemodinámicos de Hipertensión Pulmonar
PM AP ≥ 25 mmHg
RVP > 120 dynas.seg.cm–5
W ≤ 15 mmHg
Confirmación Diagnóstica: Cateterismo cardíacoderecho con medición de presiones y pruebafarmacológica
Hipertensión Porto-Pulmonar
Hipertensión Pulmonar Clínicamente Significativa
PM AP ≥ 35 mmHg moderada
≥ 50 mmHg severa
RVP ≥ 250 dynas.seg.cm –5
CO ≤ 8 L/min
Hipertensión Porto-Pulmonar
Contraindicación para el trasplante hepático
� Categoría en lista de espera (orden deprioridad) � Emergencia, urgencia y electiva
� Compatibilidad entre donante y receptor� Grupo sanguíneo (Sistema A-B-O)
� Relación en el tamaño corporal� Masa hepática mínima:Peso injerto / peso receptor (≥ 0,8)� Cuestión de espacio:Tamaño injerto / abdomen receptor
La Adjudicación de un Órgano a unPaciente en Lista Depende ...
ELECTIVA:
Hepatitis Fulminante - FPI - TAHEMERGENCIA:U
RG
EN
CIA
� Hepatitis fulminante con encefalopatía G° I o II
� Enfermedad Hepática Crónica:�Hepatocelular (al menos 2 criterios) Creatinina >1,7 mg/dL Bilirrubina ≥ 8 mg/dL Tasa de Quick ≤ 35%
�Colestásica (los 2 criterios)Bilirrubina ≥ 20 mg/dL y Tasa de Quick ≤ 60%�Síndrome hepatopulmonar con Pao2 ≤ 60 mmHg
Sistema Pasado de Distribución Hepática
Todos los que no cumplan criterios E o U
Enfermedades Crónicas del Hígado
ELECTIVA URGENCIA
www.incucai.gov.ar (21-02-2005)
283Total
272 (96.2%)Electiva
7 (2.4%)Urgencia
4 (1.4%)Emergencia
Consecuencias del Actual Sistema deDistribución de Órganos
Dos categorías en lista de espera(Enfermedades Crónicas)
Aumento de la Mortalidaden Lista de Espera
El Tiempo en lista de espera“principal determinante de la
distribución”
En la misma categoría“marcada heterogeneidad
de severidad”
0
50
100
150
200
250
300
350
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Trasplantes Hepáticos Pacientes en Lista
Lista de Espera y Actividad del TrasplanteHepático Cadavérico en Argentina
100
200
n=1404
100
No hay órganos para todos ...Incremento progresivo en la mortalidad en
lista de espera
Aumentar el número deórganos
�Mejorar procuración
�Organos marginales
�Split
�Donante vivo
Modificar ladistribución de órganos
Los órganos para lospacientes más enfermos
¿cuales son las estrategias?
� El tiempo en lista de espera no es un indicadorde la necesidad o urgencia del trasplante� La severidad de la enfermedad es mejorpredictor de la mortalidad en lista de espera
“Tiempo en Lista de Espera” como PrincipalDeterminante en la Distribución de Órganos
Adjudicar los órganos según la severidad de laenfermedad y no por el tiempo en lista de espera
Institute of Medicine 1999 – Freeman Liver Trasnpl 2000
Score Continuo de “severidad de enfermedad”(ampliar el número de categorías en lista)
Validar un modelo pronóstico deseveridad de la enfermedad hepática
El Desafío
Reduce la importancia del tiempo en lista
Disminuir la mortalidad en lista de esperasin modificar la sobrevida post-trasplante
En la Búsqueda de un ModeloPronóstico
2000 “Mayo TIPS Model” � Model For EndStage Liver Disease (MELD)
2001 “Pediatric End Stage Liver Disease”(PELD)
Febrero 2002 el MELD en la distribución deórganos en el trasplante hepático (EEUU)
The Model for End-Stage LiverDisease (MELD)
� Las variables utilizadas:� Pocas y fáciles de obtener� Objetivas y cuantitativas� Reproducibles (estandarizadas)� Sistema continuo “sin categorías”
Bilirrubina Sérica TotalINR (Tiempo de Protrombina)
Creatinina Sérica
Fórmula del MELDMELD Score =
9.57 x Loge(Creatinina mg/dL)+ 3.78 x Loge(Bilirrubina mg/dL)+ 11.20 x Loge(INR)+ 6.43 ∗ x 0 (alcohol-colestasis)
x 1 (otras etiologías)
∗ Inicialmente puntaje según etiología, ahoraes una constanteEl número obtenido se redondea al enteromás cercano
(Ver
dade
roPo
sitiv
o)Se
nsib
ilida
d
1- Especificidad(Falso Positivo)
Concordancia Estadística (c-statistic)“Área Bajo la Curva ROC”
Simple azar≤ 0,5Significadoc-statistic
Modelo útil> 0,7Excelente0,8 – 0,9
4
27
7683
100
8
26
5666
100
< 9 10 a 19 20 a 29 30 a 39 >40
Mortalidad a los 3 Meses Según el Valor delMELD en Diferentes Grupos de Cirróticos
C-statistic� Histórico 0,78� Hospitalizados 0,87
Kamath Hepatology 2001;33:464-70
Efecto de las Complicaciones de la HipertensiónPortal Sobre C-statistic del MELD
ColestasisHospitalizadosENCEFALOPATÍA0,800,87MELD
0,810,88MELD + Encefalopatía
0,850,78MELD
0,860,78MELD + PBE
Grupo BarcelonaHistóricoPERITONITIS BE0,830,88MELD + H
0,830,87MELD
Sangrantes (CM)HospitalizadosHEMORRAGIA0,830,88MELD + Ascitis
0,800,87MELD
ColestasisHospitalizadosASCITIS
Validación del MELD en Pacientes enLista de Espera (Mortalidad 3 Meses)
120
≥ 40
295
30-39
71%53%
1098
20-29
1800
10-19
20%6%
124Pacientes(n=3437)
MortalidadLista de Espera
MELD alIngreso En Lista ≤ 9
2%
Weisner et al. Gastroenterology 2003;124:91-96C-statistic 0,83
Sistema por Categorías
Las categorías surgen apartir de datos empíricos(no validados) Puntos de cortearbitrarios para variablescontinuas “efecto techo” Las variables sonconsideradas igualmenteimportantes Énfasis: Tiempo en listade espera
MELD Score
Las variables resultande un análisis estadísticoprospectivo Se las utiliza en formacontinua Cada variable tiene supropio “peso” en lafórmula (coeficiente deregresión) Severidad de laenfermedad hepática
Diferencias Entre el Actual Sistema por Categorías yun Score Continuo de Severidad (MELD)
Consecuencias de la Implementacióndel MELD en la Distribución de Órganos
Los órganos paralos “más enfermos”
Reducción mortalidaden lista de espera
Disminución sobrevidapost-trasplante
Aumento en loscostos del trasplante
Freeman RB Liver Transpl 2004;10:7-15
2B
Electiva3
MELDUrgencia
2A
Status 1Emergencia1MELD UNOSCategoríasStatus UNOS
Resultados de la Implementación del MELD-PELD Período 27/02/2002 al 26/02/2003
Número de Ingresos en la Lista de EsperaEra 1 Pre-MELD Versus Era 2 Post-MELD
Era 2MELD/PELD
Era 1Categorías
10.19.8PELD score
15.915.3MELD score
1005611376Pacientes (n°)
(27/02/2002 al26/02/2003)
(27/02/2001 al26/02/2002)
Período deEstudio
p< 0.001
p=NS
NiñosAdultos
160.9
140.2
Era 1 (27/02/2001 al 26/02/2002) vs Era 2(27/02/2002 al 26/02/2003)
155.8
115.0
3.5%
18%
Mortalidad o Salida de Lista por EnfermedadAvanzada: n°de eventos/1000 pacientes/año
Sobrevida Temprana del Injerto y delPaciente Post-Trasplante Hepático
100
50
0Injerto 90 días Paciente 90 días
Sobr
evid
a (%
)
Era 1 (27/02/2001 al 26/02/2002) vs Era 2 (27/02/2002 al26/02/2003)
90% 90% 93% 94%
Resultados al Año de la Implementacióndel Sistema MELD/PELD
�Reducción del 12% en el número de pacientes
ingresados en lista de espera (especialmente enel grupo de MELD < 10)
�Disminución de la mortalidad en lista y de
“salida de lista” por enfermedad avanzada (3.5%
en adultos y 18% en niños)�Sin cambios en la sobrevida post-trasplante
temprana (90 días) del injerto y del paciente
Características de la Población (n=262)
� Hepatitis C 66 (25%)� Cirrosis Biliar 59 (23%)� Autoinmune 36 (14%)� Alcohólica 35 (13%)� Criptogénica 31 (12%)� Hepatitis B 17 (6%)� Otras etiologías 18 (7%)
Etiología de lacirrosis
123 mujeres (47%) y 139 hombresSexo:49 ± 12 años (18-69 años)Edad media:
17.8 ± 6.5 (rango 6-44)MELD (Al ingreso en lista)
NS2 (10,5%)6 (3%)Creatinina ≥ 1,4
< 0,00112 (63%)22 (13%)Hiponatremia< 0,001130 ± 6136 ± 5Sodio sérico
0,9 ± 0,426,4 ±7,7
17 (89,5%)
Muertosn=19
0,043< 0,001< 0,001
p Value
0,8 ± 0,3Creatinina sérica15,3 ±4,9MELD score83 (47%)Ascitis clínica
Vivosn=175
Características de 194 Pacientes Vivos o MuertosSin Trasplante a los 3 Meses de Follow-up
0
10
20
30
40
50
60
70
< 10(n=15)
10-14(n=70)
15-19(n=63)
20-24(n=25)
≥ 30(n=7)
0% 1.4% 4.7%
42.8%
71.4%
25-29(n=14)
16%
Categorías de MELD
Porc
enta
je d
e m
orta
lidad
Mortalidad en Lista Según el Valor de MELD
< 0,001127 ± 4138 ± 3Sodio sérico
NS3 (9%)5 (3%)Creatinina ≥ 1,4
< 0,00112 (35%)7 (4%)Mortalidad 3meses
0,8 ± 0,421,1 ± 7,9
34 (100%)
Hiponatremian=34
NS< 0,001
< 0,001
p Value
0,8 ± 0,3Creatinina sérica15,4 ± 5,2MELD score
66 (41%)Ascitis clínica
Sodio Normaln=160
Características de los 194 Pacientes Normo oHiponatremicos Sin Trasplante a los 3 Meses de
Follow-up
0
10
20
30
40
50
< 10(n=15)
10-14(n=70)
15-19(n=63)
20-24(n=25)
≥30(n=7)
7%10%
1.4%
25-29(n=14)
10%
44% 43% 43%
3% 4%
14%
29%
Categorías de MELD
Pac i
ente
s(%
)Hiponatremia(≤ 130 mEq/L)
Creatinina elevada(≥ 1,4 mg/dL)
0%
Hiponatremia y Creatinina Elevada Según el MELD
C-statistic del MELD y del Sodio SericoC-statistic del MELD y del Sodio Serico(Predictor de la mortalidad a los 3 meses)(Predictor de la mortalidad a los 3 meses)
<0.0010.908**MELD + sodio sérico
<0.0010.905**MELD + hiponatremia
<0.0010.894MELD
<0.0010.784Sodio sérico
<0.0010.753Hiponatremia
pC-statisticParámetro
** p<0.05 vs. MELD
— MELD
--- MELD + Hiponatremia
Valor de MELD
Mu e
rte
enLi
sta
En todos los Valores de MELD la Presencia deHiponatremia Muestra Elevada Mortalidad
0102030405060708090
100
< 10(n=15)
10-14(n=70)
15-19(n=63)
20-24(n=25)
≥30(n=7)
1.5%
25-29(n=14)
Categorías de MELD
Sodio normal
Hiponatremia(≤ 130 mEq/L)
Mor
talid
ad (%
)
0% 0% 0%3.5%
17%
36%
66%
100%
25%
50%
0%
Muerte en Lista Según el MELD y el Sodio Sérico
C-statistic del MELD y del Sodio SericoC-statistic del MELD y del Sodio Serico(Predictor de la mortalidad a los 6 meses)(Predictor de la mortalidad a los 6 meses)
<0.0010.855**MELD + sodio sérico
<0.0010.850**MELD + hiponatremia
<0.0010.841MELD
<0.0010.741Sodio sérico
<0.0010.671Hiponatremia
pC-statisticParámetro
** p<0.05 vs. MELD
Interacción MELD vs Hiponatremia
SinInteracción
Con InteracciónMELD - Hiponatremia
3 meses
3 meses
6 meses
6 meses
Conclusiones del Trabajo La presencia de hiponatremia se asoció conun incremento del riesgo de muerte en lospacientes con cirrosis descompensada en listade espera para trasplante
Este aumento en el riego de muerte seobservó en todas las categorías de MELD
El agregado del sodio sérico a la fórmula delMELD mejoró la eficacia del modelo parapredecir mortalidad en lista en formaestadísticamente significativa
MUCHAS GRACIAS
Ventajas de Agregar el Sodio Sérico alScore de MELD
� Variable Objetiva (parámetro de laboratorio)� Determinación de bajo costo, alta accesibilidad yreproducible de un laboratorio a otro (técnicaestandarizada)� No se puede alterar intencionalmente “nomanipulable” y actualmente no tiene tratamiento� Esta asociada claramente con mal pronóstico(mayor mortalidad en lista de espera)� El C-statistic del MELD + sodio sérico essignificativamente mayor que la del MELD aislado
La Trascendencia de los HallazgosLa Trascendencia de los Hallazgos
RB Freeman. MELD and liver allocation: ContinuousMELD and liver allocation: Continuousquality improvement.quality improvement. Hepatology 2004; 40: 787-789
“Recent preliminary reports from Argentina have documented thataddition of serum sodium to the MELD score as either a dichotomous
or a continuous variable can improve its predictive power”
KM Olthoff y col (AST, ASTS, AASLD, ILTS, UNOS)(AST, ASTS, AASLD, ILTS, UNOS)Summary report of a National Conference: Evolving conceptsSummary report of a National Conference: Evolving conceptsin liver allocation in the MELD and PELD era.in liver allocation in the MELD and PELD era.Liver Transplantation 2004; 10: A6-A22“The working group was introduced to new data suggesting that
hyponatremia could be used as a potential surrogate for the severity ofascites. An abstract by Ruf et al was reviewed. This group was
impressed by the data from Argentina suggesting that serum sodiumwas an important additional variable that may impact pretransplant
survival. They recommended that serum sodium be collected at eachMELD/PELD change in the UNOS wait list database”
MUCHAS GRACIAS
Retos del Trasplante Hepático enArgentina
� Mejorar la tasa de donación cadavérica
� Establecer criterios mínimos para el ingresoen lista de espera (MELD 10)
� Modificar el actual sistema de distribuciónde órganos � Score continuo de severidad(MELD) y desestimar el tiempo en lista
� Adecuar la aplicación del MELD a larealidad Argentina, al PELD y casos especiales
Disfunción PulmonarEnfermedad Hepática Crónica
� Enfermedad cardiopulmonar primariaEnfermedad pulmonar obstructiva crónicaInsuficiencia cardíaca congestivaNeumopatía aguda
� Enfermedad pulmonar relacionadaAsociada con una enfermedad hepática específica
Enfisema panacinar deficiencia de alfa-1 antitripsinaAlbeolitis fibrosante, granulomas pulmonares CBPHipertensión portal y retensión hidrosalina
Ascitis-Hidrotorax del cirróticoAnormalidades vasculares pulmonares
Síndrome hepatopulmonar - Hipertensión portopulmonar
� Disfunción hepática y/o Hipertensión portalCirrosis con hipertensión portalHipertensión portal no cirrótica
� Anormalidades del intercambio gaseosoGradiente alveolo-arterial de O2 (>20 mmHg)Hipoxemia (Pa O2< 70 mmHg)
� Vasodilatacion intrapulmonarEcocardiograma (2D) con contrasteCentello pulmonar con macroagregados de albúmina
Angiografía pulmonar-TAC de alta resolución
Síndrome Hepatopulmonar
� Disnea (Platipnea)� Arañas vasculares (Spider angiomas )� Dedos en palillo de tambor (Digital Clubbing)� Cianosis
La prevalencia del síndrome hepatopulmonar 5-15%
Síndrome HepatopulmonarManifestaciones Clínicas
Indicación de Trasplante Hepático
Resolución del SHP luego del trasplante
� Enfermedad hepática crónica (con hipertensiónportal) asociada a Hipertensión Pulmonar símil“primaria”
Sospecha Diagnóstica♣ Historia Clínica y Examen físico♣ Radiografía de tórax♣ Ecocardiograma Doppler con estimaciónPSAP y evaluación de la función VD
Hipertensión Porto-Pulmonar
Criterios Hemodinámicos de Hipertensión Pulmonar
PM AP ≥ 25 mmHg
RVP > 120 dynas.seg.cm–5
W ≤ 15 mmHg
Confirmación Diagnóstica: Cateterismo cardíacoderecho con medición de presiones y pruebafarmacológica
Hipertensión Porto-Pulmonar
Hipertensión Pulmonar Clínicamente Significativa
PM AP ≥ 35 mmHg moderada
≥ 50 mmHg severa
RVP ≥ 250 dynas.seg.cm –5
CO ≤ 8 L/min
Hipertensión Porto-Pulmonar
Contraindicación para el trasplante hepático
� Sistema actual de distribución de órganos y lasituación de la lista de espera en Argentina
� Las “nuevas tendencias” en la distribución deórganos
� Que es el MELD (Model for End Stage LiverDisease) y como fue validado
� Los resultados de su implementación en losEEUU desde Febrero 2002
� Una propuestas para mejorar su precisión:El agregado del sodio sérico a la fórmula
El Camino a Recorrer