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1. Creación del SEFV-H: 1984-1999

El primer paso dado en materia de farmacovigilancia en España data de

1973: se publica una Orden1 del Ministerio de la Gobernación, por el que se

diseñaba un sistema de farmacovigilancia. Deben transcurrir 10 años para que

se inicien los pasos de un sistema descentralizado, en línea con la estructura

administrativa que adquiere España desde la Constitución de 1978. Se toma-

ron como base los buenos resultados de la experiencia catalana2 en el periodo

1982-1983. La decisión de crear un sistema colaborativo entre las adminis-

traciones sanitarias se toma a la vista del informe técnico elaborado por la

Dra. Inga Lunde, de la Oficina Regional para Europa de la OMS, una vez

valorados los antecedentes y los diversos agentes que existían en ese momen-

to2 en España.

En la figura 1 se destaca la evolución de los casos de sospechas de reac-

ciones adversas (RA) recibidas en el Sistema Español de Farmacovigilancia

Humana (SEFV-H): en cada barra del histograma se indica el número de cen-

tros existentes en cada año. Desde 1984, se incorporaron sucesivamente los

centros autonómicos de farmacovigilancia (CAFV). En 1990 se incorpora el

centro coordinador (CC), entonces en el Instituto de Salud Carlos III; toma la

El Sistema Español de Farmacovigilanciade Medicamentos de Uso Humano:

su historia en cifras

3

Madurga M, Lázaro F, Martín-Serrano G, Quiroga MC

responsabilidad de la coordinación de los trabajos con los centros y de la

administración de la nueva base de datos, FEDRA®. Ésta se puso en marcha

a finales de 1991, reuniendo toda la información acumulada desde 1982: un

total de 12.187 notificaciones de sospechas de RA. Así mismo, el CC inició

los trabajos de evaluación, codificación y carga en FEDRA® de los casos de

sospechas de RA que la industria farmacéutica empezó a enviar al SEFV-H.

No es hasta enero de 1995 cuando se hace obligatoria esta actividad, que se

había iniciado en 1991, con las recomendaciones2 de la Dirección General de

Farmacia y Productos Sanitarios, que se plasmaron en la Circular nº 39/91.

Como se puede ver en la figura 1, la implantación de los últimos 2 CAFV

no concluye hasta 1999: en las Islas Baleares y en el Principado de Asturias.

Y diez años después, es en Oviedo donde se celebra el 25 aniversario del Sis-

tema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano

(SEFV-H). En las dos ciudades autónomas, Ceuta y Melilla se han planifica-

do las actividades de farmacovigilancia de forma conjunta entre el CC del

SEFV-H, actualmente en la Agencia Española de Medicamentos y Productos

Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MC32

Figura 1. Evolución de las notificaciones recibidas, evaluadas y cargadas en la base dedatos FEDRA®, del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de usoHumano (SEFV-H), hasta la fecha (14-02-09). En 1990 se incorporó el Centro Coordi-nador del SEFV-H.

Sanitarios (AEMPS) y las Unidades de Farmacia de las dos ciudades autóno-

mas: las tarjetas amarillas se distribuyen a nivel local, así como el formulario

electrónico en la página web de la Consejería de Sanidad correspondiente. El

CC de la AEMPS recibe, evalúa, codifica y carga en FEDRA® las notifica-

ciones que comunican los profesionales sanitarios de Ceuta y Melilla.

2. Crecimiento del SEFV-H: desde el año 2000

Desde el año 2000 se han incrementado las actividades del SEFV-H, en

particular las relativas al programa de notificación de sospechas de RA, según

reflejan los datos de la figura 1: se incrementa el número de notificaciones

recibidas, evaluadas y cargadas en FEDRA®, tanto como reflejo de la mayor

actividad de los CAFV, como de la mayor participación de los laboratorios

farmacéuticos, regida por las nuevas normas europeas. En los años 2004 y

2007, se detectan puntos de inflexión, que coinciden con las tareas de puesta

en funcionamiento de FEDRA®, con los trabajos de transformación de los

datos y de las etapas de formación y entrenamiento del personal de los CAFV.

La tendencia de incremento continuo alcanza el segundo máximo en el

año 2008: el total de notificaciones cargadas en FEDRA® superó la cifra de

10.000. Teniendo en cuenta la población española de 46 millones (enero

2008), se puede cifrar la tasa de notificación en 213 notificaciones por millón

de habitantes. Una tasa de notificación de entre los 13 primeros países del

Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, detrás de Nueva

Zelanda, Holanda, Australia, Canadá, EE.UU., Suiza, Suecia, Noruega, Irlan-

da, Francia, Reino Unido y Dinamarca, en este orden decreciente, según datos

de los años 2002-2006 publicados en la página web del Centro de Uppsala

(www.who-umc.org >> WHO Programme), de entre los más de 100 países

que integran el programa en la actualidad.

En la figura 2 se puede apreciar la participación de cada uno de los cen-

tros o unidades de farmacovigilancia en el SEFV-H, que en estos momentos

reúne datos de 143.010 notificaciones (14-02-09). La diferente participación

de cada CAFV en estas cifras está condicionada por dos aspectos principales:

la población de cada Comunidad Autónoma y el año de inicio de actividades

EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 33

del correspondiente CAFV. Así, la participación de Cataluña con casi 30.000

notificaciones, la mayor en todo este tiempo, representa un 21%, y se explica

porque acumula datos desde 1982; y además tiene una población alta (desde

los 6 millones, en los años 90, hasta los 7,2 millones en 2007). El Centro de

Andalucía participa en el SEFV-H con un 11% de las notificaciones, algo más

de 15.000, desde que inició el programa de notificación espontánea en 1990,

con una población de 7 millones en 1992, y que ha alcanzado los 8 millones

en 2007.

A continuación, la Comunidad Valenciana con una población actual de 4,8

millones de habitantes, participa con el 10% del total (alrededor de 15.000 noti-

ficaciones) desde 1986, cuando el programa se inauguró en esta Comunidad.

No es el objetivo de esta revisión identificar las diferencias entre los dis-

tintos CAFV. Como anteriormente se describió, la participación de cada cen-

tro a lo largo de los años de actividad ha acumulado unas cifras (ver figura 2),

que resultan de una multiplicidad de factores: además del tiempo en funcio-

namiento y de la población correspondiente –y, por lo tanto, del mayor o

menor número de profesionales de la salud, potenciales notificadores-, ha

sido crucial la actividad de su personal técnico. Gracias a su tesón, se han ido


Figura 2. Distribución del total de notificaciones en FEDRA® (143.010) entre las Comu-nidades y Ciudades Autónomas, y el Centro Coordinador de la AEMPS. Entre paréntesisse indica el año de inicio de actividades en el SEFV-H.

salvando dificultades. No olvidemos que la tarea de vigilancia de los efectos

adversos de los medicamentos es difícil de cuantificar. Principalmente por la

dificultad de encontrar una batería adecuada de indicadores específicos, sal-

vo el convencimiento de haber colaborado en la prevención de RA, en

muchos casos mortales, y en la difusión del conocimiento sobre las RA, el

SEFV-H, la seguridad del medicamento y, por ende, del paciente. Pasaremos

a describir algunos de esos estimadores.

3. Datos de las notificaciones

Teniendo en cuenta el tipo de notificación, en la tabla 1 se resumen los

datos del conjunto de más de 143.000 notificaciones, según las categorías

establecidas en la norma E2B de las International Conferences on Harmoni-

zation (ICH).

En la tabla 1 se muestra que el 87% de las notificaciones reunidas en

FEDRA® han sido “espontáneas”; y el resto procedentes de “estudios”, bien

de “ensayos clínicos” (RA asociadas al fármaco control o concomitante), o de

“uso compasivo”, o procedentes de “otros tipos de estudios”, entre los que se

pueden citar los estudios observacionales (de posautorización o EPA), el


Tabla 1.Total de notificaciones en FEDRA®, según el tipo de notificación

(estándar E2B de ICH).

Espontáneas 124.890 (87%)

De estudios 18.120 (13%)Ensayo Clínico 2.039Uso compasivo 55Otros estudios 16.026

Otros estudios: observacionales 2.648Otros estudios: programas especiales de seguimiento (i.e clozapina) 1.058Otros estudios: registros morbi-mortalidad 726Otros estudios: no especificado 11.594

Total 143.010

“programa especial de seguimiento” de clozapina, y los “registros de morbi-

mortalidad”, entre otros.

En la figura 3, se muestra la serie de los diez últimos años con los datos

de 2008, en donde se distingue un crecimiento mantenido en las cifras de noti-

ficaciones espontáneas, excepto en los ejercicios de 2004 y 2007, por las

razones aludidas anteriormente.

En relación a la vía por la cual se han comunicado las sospechas de RA

al SEFV-H, podemos ver en la tabla 2 como el 77% han sido por “tarjeta ama-

rilla” (TA), el 12% ha sido a través de “laboratorios farmacéuticos”, el 10%

ha correspondido a “estudios” y el 1% ha correspondido a “revisión biblio-

gráfica” que realizan los CAFV. Es de destacar el número de casos que se

comunican de forma repetida, dos o tres veces, incluso más, sobre el mismo

caso: una sospecha de RA se puede notificar mediante tarjeta amarilla direc-

tamente por el profesional, también a través del laboratorio farmacéutico, y al

detectarse su publicación, como se pueden identificar en la revisión biblio-

gráfica, que los CAFV llevan a cabo de unas 30 revistas biomédicas. Este

aspecto debe resaltarse por su trascendencia: los CAFV reciben, evalúan y

cargan en FEDRA® las sospechas de RA, sea cual sea el formato de la notifi-


Figura 3. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diezaños, en relación al “tipo de notificación”.

cación, y esta actividad permite la detección de notificaciones duplicadas al

disponer de los documentos fuente (TA y otros), poder cotejarlos y contrastar,

en su caso, con el notificador inicial. En cualquier base de datos es importan-

te la calidad de la información, por lo que es trascendental la depuración de

los posibles duplicados en origen, antes de darles entrada. La detección de los

posibles duplicados ya en la base de datos requiere de sistemas informatiza-

dos con algoritmos complejos y sofisticados, que no siempre dan un resulta-

do óptimo. Tal como se expone en la tabla 2, un total de 1.095 notificaciones

(menos del 1% en FEDRA®) contienen datos de más de un formato diferente

(por TA + industria + revisión bibliográfica, o TA + industria, una o varias

industrias, que es lo más frecuente).

A esta cifra tenemos que sumar como duplicados los casos que se reci-

ben con el mismo formato de comunicación, pero de notificadores distintos,

bien de diferentes sanitarios mediante las respectivas TA (ver tabla 3), o bien

diferentes laboratorios farmacéuticos notificando el mismo caso publicado en


Tabla 2.Total de notificaciones en FEDRA®, según la vía por la cual han sido

notificados al SEFV-H.

Tarjeta amarilla 110.333 (77%)Espontánea 110.233Estudio 100

Industria farmacéutica 17.814 (12%)Espontánea 13.579Estudio 4.235

Revisión bibliográfica 2.113 (1%)Espontánea 2.082Estudio 31

Estudios de profesional sanitario 13.841 (10%)

Varias vías:Tarjeta amarilla + Industria 991Tarjeta amarilla + Estudio profesional sanitario 68Tarjeta amarilla + Revisión bibliográfica 5Industria + Revisión bibliográfica 25Industria + Estudio profesional sanitario 4Tarjeta amarilla + Industria + Revisión bibliográfica 2

una revista, con nombre genérico o denominación común internacional

(DCI/INN) del medicamento sospechoso.

La evolución de los últimos 10 años se puede apreciar en la siguiente

figura 4, en la que se distingue el incremento paulatino en la participación de


Figura 4. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diezaños, en relación a la vía por la cual han sido notificados al SEFV-H.

Tabla 3.Total de notificaciones en FEDRA® según el tipo de notificador, según las categorías

actuales (estándar E2B de ICH).

Notificadores: Casos totales (%) “Graves” (%)

Médico 100.982 (70%) 28.926 (69%)Farmacéutico 28.287 (20%) 8.302 (20%)Otro profesional sanitario 4.047 (3%) 907 (2%)Abogado 4 (0%) 3 (0%)Paciente 37 (0%) 14 (0%)Desconocido tipo de profesional sanitario 9.426 (7%) 3.865 (9%)

Varios notificadores:

Médico +Farmacéutico 19Médico + Otro profesional sanitario 1Médico + Usuario 1Médico + Desconocido 3Farmacéutico + Desconocido 1Farmacéutico + Otro profesional sanitario 1

los laboratorios farmacéuticos en la notificación de sospechas de RA. Esta

participación se inicia al principio de los años 90, y se identifica una marca-

da progresión desde el año 2000, con las nuevas directivas y reglamentos

europeos, que se reunieron en el Real Decreto 711/2002 de Farmacovigilan-

cia3. A partir de 2007 se nota un incremento en esta participación, alcanzando

el 23% respecto del total anual recibido en 2008: esta cifra supone la propor-

ción de notificaciones recibidas de la industria farmacéutica, y cargadas en

FEDRA®, más alta en la historia de la Farmacovigilancia en España.

En la figura 4, los valores de 2004 y 2007 muestran la caída en la carga

de notificaciones de “TA”, quizá explicadas por las tareas de puesta en fun-

cionamiento de la nueva base de datos FEDRA®. Esta disminución no se

detecta en las cifras relativas a “Industria Farmacéutica”, quizá, por no sufrir

retraso en la evaluación y carga, ya que siendo RA “graves”, se les aplica la

máxima prioridad en su evaluación y carga por parte del SEFV-H.

4. Datos del notificador

¿Podemos definir el perfil del notificador? De los datos totales acumula-

dos en FEDRA® podemos constatar que en un 70% de los casos ha sido un

médico el notificador, y el 20% ha sido un farmacéutico. Es de reseñar algo

anecdótico, pero complicado: la multiplicidad de notificadores distintos

comunicando el mismo caso. A veces, es desconocida la cualificación del pro-

fesional sanitario (7% del total), pues es frecuente en las notificaciones de la

industria que no se especifique el tipo de profesional sanitario, y no se comu-

nique al SEFV-H si es un médico, u odontólogo, o un farmacéutico, o enfer-

mero, u otro sanitario en particular. La cualificación del notificador es un dato

que se solicita en las directrices europeas (Volumen 9A4), si bien no se consi-

dera como “información mínima” para notificar los casos expeditivos.

Para ver con detalle la evolución en la participación de los notificadores,

en la figura 5 se muestra la tendencia decreciente en la notificación por parte

de médicos (del 75% en 1998, al 68% en 2008), frente a la de farmacéuticos

(del 21% en 1998, al 26% en 2008), a costa de elevarse la proporción de “pro-

fesionales sanitarios” sin especificar la cualificación o especialización.


En cuanto al origen asistencial en el que se encuentra el notificador,

podemos apreciar en el conjunto de FEDRA® (ver tabla 4), cómo destacan las

notificaciones desde la atención primaria de salud (“extrahospitalario”), si

bien más del 70% de las notificaciones “graves” proceden de hospitales, lo

que resulta lógico. Una vez más se puede comprobar como un número de

casos se notifican desde ámbitos asistenciales diferentes: 46 notificaciones en

FEDRA® se han notificado por profesionales de los dos ámbitos asistenciales,


Figura 5. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diezaños, en relación al “notificador”.

Tabla 4.Total de notificaciones en FEDRA® según el origen asistencial del notificador.

Total (%) “Graves” (%)

Extrahospitalario 87.505 (61%) 9.253 (22%)Intrahospitalario 53.080 (37%) 31.293 (75%)Desconocido 2.471 (2%) 1.462 (3%)Varios orígenes: 46Extra y intrahospitalario 32Extra y desconocido 6Intra y desconocido 8

posiblemente por profesionales de diferente especialidad: el médico especia-

lista desde el hospital y/o el farmacéutico hospitalario, simultáneamente con

la notificación del médico de familia en atención primaria, o posiblemente del

farmacéutico comunitario.

Para mostrar la evolución de la serie temporal reciente en cuanto al ori-

gen asistencial del notificador, en la figura 6 se puede observar cómo se unen

las líneas respectivas en el año 2008, repartiéndose el 50% a cada ámbito

(unas 5.000 notificaciones), desde el hospital y desde la atención primaria.

Hace diez años, se repartían entre el 70% desde atención primaria y el 30%

desde hospitales.

5. Datos de las reacciones adversas

Si nos fijamos en la gravedad de los casos, la figura 7 muestra la evolu-

ción de los últimos años. En 2008 se ha dado el momento de cruce: 55% de

RA “graves” versus 45% de “no graves”, cuando en 2007 la proporción fue

inversa: 46% de RA “graves” frente al 54% de RA “no graves”. En este año


Figura 6. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diezaños, en relación al “origen asistencial del notificador”.

2008 se ha manifestado un cambio drástico respecto a 1998, que fue de 21%

de RA “graves” frente a 79% de RA “no graves”.

En la tabla 5 se pueden identificar las diferentes categorías de criterios de

gravedad (según el estándar E2B de ICH) en las que se han clasificado las RA

“graves” recibidas. Como se puede apreciar, hay casos de RA “graves” en las

que se ha descrito más de un criterio, por ejemplo, “precisa ingreso hospita-


Figura 7. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diezaños, en relación a la gravedad de las RA.

Tabla 5.Total de notificaciones en FEDRA® según los criterios de gravedad

RA “graves” Criterios de gravedad: 41.970

Mortal 3.091 (6%)Pone en peligro la vida del paciente 12.573 (24%)Precisa ingreso hospitalario 21.829 (41%)Prolonga hospitalización 3.659 (7%)Discapacidad/incapacidad persistente 1.296 (2%)Anomalías congénitas 264 (0%)Médicamente significativa 10.402 (20%)Total RA “graves” 53.114

RA “no graves” 101.040

lario”, y además “pone en peligro la vida del paciente”. Por esta razón, el total

de casos con RA “graves” es una cifra mayor (53.114 casos), según el cóm-

puto de los distintos criterios que se describen en la tabla 5, que el total de

casos diferentes con RA “graves”, que son 41.970.

6. Datos de los pacientes

Es un dato conocido que las mujeres presentan frecuentemente más RA

que los hombres. Según los datos acumulados en FEDRA® el número abso-

luto de casos notificados es mayor para las mujeres que para los hombres

(57% vs 41%), pero la proporción de RA “graves” es sensiblemente menor en

mujeres (un 25% del total en mujeres) que en los hombres (un 30% del total

en hombres). Así se muestra en la figura 8.

En la figura 9 se describe la proporción de las RA “graves” según el “gru-

po de edad” del paciente. El grupo de “adultos” (18 a 65 años) representa el

57% del total de FEDRA®, siendo RA “graves” un 20% de su total.

Por el contrario, el grupo de “ancianos” (65 años y más) solo representa

el 31% del conjunto de FEDRA®, pero en un 34% de estos casos, se evalua-

ron las RA como “graves”.


Figura 8. Distribución de RA graves y no graves, según el sexo del paciente.

En la tabla 6 se describen las categorías de “desenlace” de la RA, que se

codifica según la información comunicada por los notificadores (p.ej. en la

TA). Si bien, en la gran mayoría de las RA notificadas se ha comunicado

(78%) informando de la recuperación del paciente, toda esta información ha

servido para perfilar el balance beneficio-riesgo de los medicamentos.

En el 2% del total, el notificador informó que el paciente había fallecido,

bien directamente relacionado con la RA del medicamento (p.ej., hemorragias

digestivas por AINE, insuficiencia renal aguda por necrosis musculares por

cerivastatina, o alteraciones hematológicas por antineoplásicos) o bien indi-


Figura 9. Distribución de RA graves y no graves en FEDRA®, según grupos de edad delos pacientes.

Tabla 6.Total de notificaciones en FEDRA® según las categorías de “desenlace” global

(según el estándar E2B de ICH).

Evolución n %

Recuperado 110.927 78En recuperación 623 0No recuperado 11.522 8Recuperado con secuelas 1.632 1Mortal 3.082 2Desconocido 15.224 11

rectamente; las RA, a veces, son motivo de fallecimiento por complicaciones

con enfermedades subyacentes en algunos pacientes.

7. De la notificación a las medidas reguladoras

En unos casos, las RA se asumen como riesgos del propio tratamiento, pero

en otros casos han servido para conformar nuevas señales sobre seguridad de

medicamentos, que finalmente han motivado medidas reguladoras. Estas medi-


Tabla 7.Medicamentos retirados del arsenal terapéutico por motivos de seguridad, en los que

participó el SEFV-H, bien generando la señal, bien amplificándola.

Medicamentos (grupo terapéutico) Motivo de la retirada

cincofeno (AINE y uricosúrico) Hepatotoxicidadbendazaco (AINE; profilaxis de cataratas) Hepatotoxicidaddroxicam (AINE) Hepatotoxicidadnaftidrofuril inyectable (vasodilatador periférico) RA cardíacas y del SNCzipeprol (antitusígeno) Abuso/dependenciagangliósidos (antineuropático) Síndrome de Guillain-Barré,

y polirradiculoneuropatíasfenfluramina y dexfenfluramina (anorexígenos) Valvulopatías cardíacasminaprina (antidepresivo) Abusoglafenina (AINE) Hepatotoxicidad e hipersensibilidadpiritildiona (sedante SNC) Agranulocitosisebrotidina (antihistamínico H2) Hepatotoxicidadamineptina (antidepresivo) Abusogrepafloxacino (quinolona-antinfecciosa) Arritmias y prolongación QTtrovafloxacino (quinolona-antinfecciosa) HepatotoxicidadRumalón®, ext cartílago-médula ósea (antiartrósico) Alergiaastemizol (antihistamínico H1) Prolongación del QT y arritmiasterfenadina (antihistamínico H1) Prolongación del QT y arritmiastriazolam (solo dosis altas; hipnótico) RA psiquiátricasanfepramona, clobenzorex y fenproporex (anorexígenos) Relación beneficio/riesgo desfavorablelevacetilmetadol (deshabituante de opiáceos) Prolongación del QTcerivastatina (hipocolesterolemiante) Necrosis muscularnimesulida (AINE) Hepatotoxicidadtetrabamato (deshabituante de alcohol) Hepatotoxicidadnefazodona (antidepresivo) HepatoxicidadExolise®, ext. etanólico de te verde (adelgazante) Hepatotoxicidadveraliprida (síntomas vasomotores) Síndrome de retirada

y RA neuro-psiquiátricascarisoprodol (relajante muscular) Tolerancia, dependencia y abuso

das pueden ser cambios en el texto de la ficha técnica, cambios en el ámbito de

prescripción, o en caso extremo, a la retirada de la autorización de comerciali-

zación. Los cambios importantes se informan desde la AEMPS a través de las

Notas informativas (ver www.aemps.es). Y en la tabla 7 se relacionan los medi-

camentos que han sido retirados del uso en terapéutica en España, durante los

últimos años, debido al balance beneficio-riesgo desfavorable, en cuya decisión

ha sido trascendente, la actividad del SEFV-H. Un sistema que integra a todos

los profesionales sanitarios5. Agradecemos su participación durante estos años,

y les animamos a mantenerla en el futuro, en bien de la Salud Pública.

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