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El secreto de la

Vida

3

Biología Molecular

Luego de que Pasteur y Koch sentaran las bases de la

microbiología y durante largo tiempo después de que la

nueva ciencia viviera su época de oro, mantuvo su calidad

primordial de ciencia descriptiva y aplicada, especialmente

en relación a la medicina, mientras se desarrollaba en forma

paralela a la química. No obstante, hubo una corriente que,

estudiando ciertos microorganismos del suelo que tenían

extraordinarias capacidades metabólicas, hizo ver la enorme

variedad fisiológica de los microbios. Se establecieron así

nexos fundamentales entre la microbiología y otras discipli-

nas biológicas, cuyos puntos centrales fueron marcados

cuando se reveló la unidad química del mundo orgánico y se

descubrieron los principios moleculares de la genética.

4

Un nuevo término

U no de los antibióticos más conocidos fue la estrep-

tomicina, descubierta por Selman A. Waksman,

ganador del Premio Nobel en 1952. Ruso de nacimien-

to, emigró a Estados Unidos en 1910, luego de que le

negaran el ingreso a la universidad por su condición de

judío. Estudió en la Universidad de Rutgers con otro

emigrante ruso, el doctor Jacob Lipman, y se naciona-

lizó norteamericano después de recibir su maestría en

Ciencias en 1916. Posteriormente recibió un doctorado

en la Universidad de Berkeley, tras lo cual volvió a

Rutgers para proseguir sus investigaciones en micro-

biología del suelo. Centró sus estudios en un tipo de

microorganismos, las actinomicetáceas, a partir de las

cuales sintetizó varios antibióticos. El más importante

de ellos fue la estreptomicina, aislada en 1942, que

revolucionó el tratamiento de la tuberculosis. El propio

Waksman acuñó el término "antibiótico".

AntibióticosUn nuevo términoAntibióticos

Selman Waksman obtuvo el

Premio Nobel en 1952.

5

Entre otros aportes, consiguió aislar la actinomicina y

la neomicina. También obtuvo notables resultados en

el estudio de materias como la producción de enzimas

y ácidos orgánicos, la descomposición de la materia

orgánica y en el papel de los microorganismos en la

corrosión de los metales. Esas investigaciones fueron

la materia prima para desarrollar más de 500 papers

y escribir una treintena de libros.

Sus trabajos le proporcionaron una considerable fortu-

na por concepto de patentes, dineros que fueron desti-

nados a un sinnúmero de causas filantrópicas,

incluyendo becas de investigación científica y de esco-

laridad para hijos de inmigrantes en Estados Unidos.

6

Durante la década del 30, Warren

Weaver, matemático y director del

Departamento de Ciencias Naturales de la

Fundación Rockefeller, acuñó el concepto

de biología molecular. La idea de Weaver

fue utilizar la nueva mecánica cuántica

para trasladar a la biología el pensamien-

to reduccionista y determinista de la física.

En esa forma, se podría analizar la heren-

cia y la vida como procesos químicos,

dando un giro en el manejo de las leyes de

la genética.

El estudio de la biología molecular tenía

dos vertientes fundamentales: la "estruc-

turalista", que investigaba la

estructura atómica de

ciertas macromoléculas;

y la "informacionista",

que se proponía des-

cubrir cómo se trans-

fiere la información

biológica de generación en generación.

Un paso gravitante para dichas investiga-

ciones fue el trabajo del físico nuclear ale-

mán Max Delbrück, que comenzó a formar

su equipo científico en el California

Institute of Technology (Caltech) a fines de

la Segunda Guerra Mundial. Fue allí donde

comenzó a estudiar los bacteriófagos.

Dichos microorganismos habían sido des-

cubiertos durante el segundo decenio del

siglo XX por el bacteriólogo inglés Frederik

William Twort y el científico canadiense

Félix d'Herelle simultáneamente. Ellos

demostraron que los bacteriófagos infec-

taban, mataban y disolvían las células

bacterianas en poco más de media hora, y

que, a la inversa, las bacterias eran capa-

ces de desarrollar de forma natural una

resistencia al fago. En aquella época, el

descubrimiento sólo sirvió para confeccio-

nar algunos preparados con cierto éxito

comercial, pues la comunidad científica se

veía deslumbrada ante el espectacular

ingreso de la penicilina.

Delbrück retomó su estudio, pues se trata-

ba de microorganismos muy simples.

Según se había verificado tras el desarro-

llo de la microscopía de campo oscuro, los

bacteriófagos estaban compuestos de un

ácido nucleico –conocido como ADN– y

una capa de proteína. Sin adivinar la

importancia del ácido, Delbrück reconoció

que los fagos podían utilizarse para estu-

diar la transmisión de la información

genética. "Pensaba que el hecho de reali-

zar experimentos simples en biología con

algo parecido a un átomo estaba más allá

de mis sueños más imposibles", señalaría

Delbrück.

Con todo, el científico fue capaz de inven-

tar técnicas experimentales y estadísticas

de gran precisión para el estudio de

dichas formas elementales de vida. En la

Universidad de Vanderbilt, formó lo

que se daría a conocer poste-

riormente como el “grupo

del bacteriófago”, junto

con el microbiólogo italia-

no Salvador Edward Luria

–conocido por el medio de

cultivo para E. coli, el LB

que significa, precisa-

mente, Luria broth– y el

biólogo norteamericano

Alfred Day Hershey.

Genéticay moléculas

7

En 1941, en la Universidad de Stanford se

encontraron indesmentibles evidencias de

una correlación entre los genes y las enzimas, a

través del estudio de rutas metabólicas implicadas

en la síntesis de aminoácidos. Por primera vez se

postuló la correlación: "un gen, una enzima".

Por su parte, el "grupo del fago" demostró que

las mutaciones en E. coli ocurren azarosamen-

te, sin necesidad de exposición a agentes

mutagénicos, y que se transmiten siguiendo las

leyes de la herencia. En 1944, el grupo prepa-

ró el Tratado del Fago, que introducía orden a

una investigación que ya se realizaba en dife-

rentes centros. A partir de ese documento, se

estableció sólo la utilización de ciertos tipos

específicos de bacteriófagos.

A mediados de la década de los 50, Delbrück

ya era una celebridad en el medio científico.

Su curso en el laboratorio de Cold Spring

Harbor (Long Island) atraía a un numeroso

contingente de físicos, bioquímicos y biólogos.

Posteriormente, el científico retornó a Caltech

y su laboratorio llegó a ser apodado "el

Vaticano del grupo fago". Como escribió el his-

toriador de las ciencias Horace Frelland

Judson, en su libro “El octavo día de la crea-

ción”: "Era uno de los raros refugios del siglo

XX, una república de la mente, una visión

fugaz de la riqueza común de los intelectos,

que se mantenían juntos por las más sutiles

ligazones, por el entusiasmo de comprender,

por la auténtica libertad de estilo".

Las conclusiones de Delbrück y Luria tuvieron

un acápite al terminar la Segunda Guerra

Mundial, a partir de los estudios de Oswald

Avery en el Instituto Rockefeller, que apuntaban

al ADN como lugar de almacenamiento de la

información genética. Los fagos –que no son

más que una masa de ADN envuelta en proteí-

na– brindaban excelentes condiciones para

verificar su hipótesis. "Se hacen notar por las

bacterias que destruyen, del mismo modo que

un niño anuncia su presencia cuando desapare-

ce un trozo de pastel", explicaba Delbrück.

Repúblicade la mente

Max Delbrück y Salvador Luria

8

S alvador Luria fue un personaje tan polémico

como venerado por sus discípulos. En clases

le gustaba plantear discusiones filosóficas y

debatía largamente con sus alumnos interrogan-

tes como "¿qué es la vida?", "¿qué es un

virus?", "¿qué constituye prueba?" Esa clase de

conversaciones disgustaban a algunos asisten-

tes que sólo pedían hechos, pero Luria argu-

mentaba: "El papel más importante de un

profesor no es transmitir información, sino evi-

denciar los prejuicios. El tiempo que gastamos

en sacarle punta a las palabras no es nunca

tiempo perdido".

Cuando hablaba de "evidenciar los prejuicios",

se refería a que las creencias personales y las

suposiciones no demostradas debían quedar

totalmente fuera del ámbito de las ciencias. En

su calidad de refugiado judío de la Italia fascista,

tales conceptos cobraban mayor sentido.

Además, su interés por las humanidades iba a la

par con su vocación científica. Incluso llegó a

enseñar literatura a estudiantes universitarios de

ciencias médicas y tecnológicas, y ganó el

National Book Award en ciencias por su libro "La

vida: un experimento inconcluso".

Sus intereses sociales y políticos iban más allá

de sus actividades en el laboratorio. Dos días

después de recibir el Nobel, en 1969, supo que

su nombre figuraba en una lista negra del

National Institute of Health (NIH), junto a otros 47

hombres de ciencia. Aunque nunca se explicó la

razón de aquella lista –que les prohibía a los

investigadores trabajar en sus paneles de revi-

sión–, probablemente Luria desató la ira de la

administración Nixon por su entusiasta promo-

ción de la causa antibélica. Junto con otros cole-

gas, organizó protestas y campañas en contra de

la guerra de Vietnam, hasta el punto de publicar

una página completa en el New York Times poco

después de los bombardeos más cruentos sobre

Hanoi. La página no contenía nombres ni largos

discursos, sólo decía "Detengan las bombas",

pero causó un gran impacto en la opinión públi-

ca y fue copiada y distribuida masivamente por

todo el país.

Luria fue un ejemplo paradigmático del científico

políticamente comprometido. Su entusiasmo por

el progreso se veía contrarrestado por su preo-

cupación sobre las consecuencias prácticas. El

empleo de la tecnología en la guerra y la mala

utilización de los recursos científicos, en contra

de las necesidadas humanas, eran dos aspectos

que desanimaban a Luria. A la vez que visualizó

las promisorias posibilidades de la biotecnología,

también contribuyó activamente en el debate

acerca de sus implicancias y sus riesgos.

negraLista

9

Hay un cuarto personaje que –junto a

Weaver, Delbrück y Luria– revolucio-

nó el estudio de la química y contribuyó a

fundar la biología molecular: Linus Carl

Pauling, el único ganador de dos Nobel

individuales de la historia. Nacido en el

Estado de Oregon a comienzos del siglo

XX, su padre, Herman, era un farmacéu-

tico autodidacto y algo excéntrico, que en

una ocasión puso anuncios en el periódi-

co para publicitar sus "Píldoras Rosas

Pauling para personas pálidas". La

influencia paterna dejó una profunda

marca en el niño, que tenía sólo nueve

años cuando Herman murió. Poco antes

de su deceso, escribió una carta al perió-

dico local en la que preguntaba cómo

encauzar los excepcionales talentos inte-

lectuales de su hijo.

El pequeño se volcó a los libros y a los

catorce años comenzó su vocación como

químico, cuando visitó a un amigo más

adinerado que poseía un juego para

fabricar lociones y pócimas. Fascinado

por las llamas, los mecheros, los aromas

de laboratorio y los misteriosos cambios

que sufrían los polvos y las emulsiones,

montó su propio rincón de química en el

subterráneo de su espacioso hogar. Para

surtirse de materiales, sacaba productos

a escondidas de una fábrica para refina-

ción de metales abandonada.

En busca de los

enlacesquímicos

10

A los 16 años ingresó a la Escuela

Agrícola de Oregon –actualmente, la

Universidad Estatal de Oregon–, en bus-

ca de un título como ingeniero químico.

Demostró tener tantos conocimientos

que en muchas ocasiones superaba a

sus profesores y muy pronto obtuvo un

puesto como maestro. Cuando se gra-

duó, tenía claros sus intereses. Quería

hallar respuesta a una de las preguntas

fundamentales de la química: cómo se

unen los átomos para formar las molécu-

las. Para averiguarlo, pasó de la ingenie-

ría a la química teórica, incorporándose

como investigador al Caltech. Allí trabajó

en cristalografía por rayos X, utilizada

como técnica experimental para averi-

guar el tamaño y la configuración de

ciertos átomos.

Más tarde se trasladó a Europa, en un

momento altamente propicio, cuando

varios físicos de vanguardia –Niels Bohr,

Werner Heisenberg, Wolfgang Pauli, Max

Born y Erwin Schroedinger– estaban

empeñados en desarrollar nuevas teorías

sobre la estructura atómica, que sentaría

las bases de la mecánica cuántica.

Pauling tomó contacto con todos y a su

regreso a Estados Unidos llevaba consi-

go los fundamentos de la nueva teoría.

En 1939 escribió “La naturaleza de los

enlaces químicos”, texto que se convirtió

en un documento de consulta frecuente

para sus colegas.

11

Pauling había iniciado sus estudios

estructurales analizando moléculas

inorgánicas, pero en los años 30 trasladó

sus investigaciones a las biomoléculas y,

en especial, a las proteínas. A fines de los

40, su equipo descubrió la base molecu-

lar de la anemia de la célula falciforme y

poco después logró determinar la estruc-

tura de varios aminoácidos.

Aunque también se interesó en la estruc-

tura del ADN, no logró desentrañarla. En

1954 obtuvo el Nobel de Química por sus

investigaciones sobre el enlace químico,

en sus aplicaciones para dilucidar la

estructura de sustancias complejas.

Pero, junto con la dimensión estructural de

las moléculas, Pauling quería saber cómo

interactuaban, de qué manera lograban

reproducirse en otras moléculas con sus

mismas características y cómo se genera-

ban los anticuerpos que reconocían un

antígeno extraño en forma específica.

Viendo que todos estos objetivos apunta-

ban hacia la biología, se interiorizó en los

trabajos de inmunólogos como el célebre

vienés Karl Landsteiner, el primero en cla-

sificar los grupos sanguíneos.

Después de una década de experimenta-

ción, Pauling había logrado confeccionar

un cuadro bastante claro acerca de la inte-

racción de los anticuerpos y los antígenos

a nivel molecular. Sus conclusiones resul-

taban sorprendentes: aparentemente esa

interacción no se debía tanto a procesos

químicos, sino, más que nada, a forma de

las moléculas. Pauling reveló que, en defi-

nitiva, los anticuerpos encajan con los antí-

genos como un guante con una mano.

Su modelo de estructuras complementa-

rias resultó esencial para el desarrollo de

la biología molecular, al marcar las pau-

tas de la interacción entre biomoléculas.

Años después, volvió a revelar un sor-

prendente descubrimiento. No influía

solamente la forma de las moléculas,

sino también su carga eléctrica: una infi-

nitesimal modificación de ese factor

podía significar la diferencia entre la vida

y la muerte.

Como ningún otro antes, Linus Pauling

contribuyó a rastrear la naturaleza quími-

ca de las enfermedades, abriendo el

camino para que la genética y la medici-

na estuvieron ligadas para siempre.

Moléculas devida o muerte

Pauling y Max Delbrück

Karl Landsteiner

12

pruebas clínicas cuyos resultados fueron

publicados en revistas especializadas.

Finalmente, la Torazina adquirió estatus

de "droga fundamental" y puso la vara

para todos los tranquilizantes posterio-

res.

Aproximadamente en la misma época,

investigadores de la Smith Kline & French

comenzaron a evaluar las ventajas tera-

péuticas de manufacturar fármacos de

liberación prolongada. El primero fue la

Dexedrina, cuya dosis inicial se liberaba

rápidamente, continuando gradualmente

para que el nivel terapéutico se mantu-

viese por un lapso de hasta doce horas.

Una vez más, la compañía debió adaptar

su equipamiento para fabricar medica-

mentos de liberación prolongada, lo que

requirió de importantes inversiones, siete

años de pruebas y más de 35 mil horas

de trabajo. Pero el esfuerzo valió la pena.

El sistema probó ser tremendamente exi-

toso y comenzó a fabricarse un amplio

rango de fármacos bajo dicha modalidad.

Uno de los más conocidos fue el antigri-

pal Contac, lanzado en 1960 y que lideró

el mercado por décadas.

En la década de los 50, George Hitchings

y Gertrude Elion crearon el Purinetol, uno

de los primeros tratamientos eficaces

contra el cáncer. En una dupla que se

extendió por más de treinta años, la pare-

ja de investigadores inició un sinnúmero

de curas y tratamientos basados en el

estudio de los ácidos nucleicos. Sus con-

clusiones llevaron también al desarrollo

de Daraprim, medicamento que determi-

nó un nuevo estándar de protección con-

tra la malaria.

Ya a fines de la década de los 40, los

laboratorios de la Glaxo habían con-

solidado su prestigio en el ámbito cientí-

fico. Uno de sus primeros éxitos fue la

creación de la primera vacuna combina-

da contra la difteria y la tos convulsiva, y

de Crystapen, una penicilina en cristales

que poseía mayor estabilidad que las

presentaciones previas.

A comienzos de los 50, la empresa produ-

jo penicilina en tabletas, un sinnúmero de

complementos nutricionales y la vacuna

triple contra la difteria, el tétanos y la tos

convulsiva, además de inaugurar un

departamento de medicina veterinaria

que suministraba versiones para anima-

les de eficientes fármacos humanos.

Sin embargo, su aporte más relevante fue

su entrada al mercado de la cortisona,

con la comercialización desde 1955 en

adelante de un vasto rango de corticoes-

teroides para padecimientos tales como

artritis reumatoidea, o para alergias respi-

ratorias y dermatológicas. Adicional-

mente, una nueva serie de antibióticos

conocidos como cefalosporinas revolucio-

naría las terapias desde mediados de los

60 en adelante.

Por su parte, la Smith Kline & French lan-

zó la Torazina (clorpromazina), que

constituyó una innovación sin

precedentes en las tera-

pias psiquiátricas. Se

convirtió en el pro-

ducto de referen-

cia obligado de la

primera genera-

ción de fármacos

para el sistema

nervioso. Aunque

al comienzo los

facultativos se

mostraron refracta-

rios a los medios quí-

micos, dicho recelo

fue no superado

al poco tiempo,

tras rigurosas

Nueva Generación de Cristales, Vacunas y Drogas

13

Frente a las dificultades que

los científicos de BRL habían

enfrentado para trabajar con el

ácido clavulánico, se implemen-

tó un programa de monitoreo

intensivo. Sus resultados indica-

ron que si bien la sal de potasio

de clavunalato aún se mostraba

sensible a la humedad, era

menos higroscópica que la sal

de sodio. Se llevaron a cabo

estudios integrales para deter-

minar si podían realizarse pro-

cesos rigurosos de secado y

almacenamiento, con el fin de

asociar dosis de amoxicilina con

clavulanato de potasio.

La sensibilidad del clavulana-

to a la humedad determinó

también que la presentación

debía ser en tabletas más que

en cápsulas, una considera-

ción de importancia en la épo-

ca porque casi todos los

antibióticos manufacturados

por la Beecham venían en

presentación de cápsulas,

incluyendo las dosis orales de

amoxicilina. Por lo tanto, se

llevaron a cabo significativas

inversiones para montar las

instalaciones y adquirir la tec-

nología correspondiente.

Augmentin

épocase anticipa a su

14

Las presentaciones parenterales de

Augmentin constituían un desafío apar-

te, que condujo a modalidades intrave-

nosas más que intramusculares, un

objetivo que requirió de un programa de

más largo aliento. Como las propiedades

de solubilidad del clavulanato no permi-

tían utilizar los sistemas de extracción

empleados por Beecham para las peni-

cilinas, se hizo imprescindible diseñar

nuevos procesos de concentración y

técnicas de extracción que demostrasen

la rentabilidad de la producción.

Los especialistas en fermentación y

extracción debieron lidiar, además, con

aspectos relativos a la toxicidad del pro-

ducto, pues ciertas partidas de clavula-

nato comenzaron a causar severos

trastornos gastrointestinales en anima-

les durante los estudios de seguridad.

Debido al contratiempo, el futuro del

compuesto pendió de un hilo por meses.

Finalmente, el programa Augmentin

demostró ser tremendamente visionario,

pues cuando se desarrolló, en los años

70, aún no se calibraba el impacto que

tendría la resistencia a las beta-lacta-

masas en el futuro. En esa forma,

Augmentin se posicionó como un anti-

biótico que se anticipaba a su época. El

ácido clavulánico también extendió el

espectro de patógenos contra los cuales

actuaba la amoxicilina, incluyendo a par-

tir de entonces los productores de beta-

lactamasas, tales como las bacterias

anaeróbicas y la Klebsiella pneumoniae.

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Diseño Editorial:Carlos VidalRodrigo Barrera

Editor:Edmundo Tapia

Redacción:Verónica Waissbluth

Infectología, 150 años de Hallazgos y Personajes

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