7/23/2019 El pin1 es un regulador clave de eventos apoptticos en el cncer

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EL PIN1 ES UN REGULADOR CLAVE DE EVENTOSAPOPTTICOS EN EL CNCER

En los ltimos aos, la acumulacin de evidencia ha sealado un papel crucial para el Pin1 en la

activacin de varias vas de sealizacin celulares, actuando como un transductor de sealdependiente del contexto basado en seales genticas y ambientales especficas. Curiosamente,

la funcin Pin1 alterado se ha observado tanto en el cncer como en enfermedadesneurodegenerativas. La sobreexpresin del Pin1 se encuentra con frecuencia en los cnceres

humanos ms comunes incluyendo cncer de mama, de prstata, de pulmn, de colon, cncerde esfago, carcinoma de clulas escamosas oral, glioblastoma y ovario, cervical y los tumores demelanoma (Atkinson et al., 2009; Bao et al., 2004; Jin et al., 2011; Miyashita et al., 2003 ) y secorrelaciona con un mal resultado clnico (Ayala et al., 2003; Bao et al., 2004). La inhibicin de la

expresin o actividad Pin1 en clulas de cncer suprime los fenotipos transformados (Rippmann etal., 2000; Rustighi et al., 2014b) y ratones knockout Pin1 son altamente resistentes a cncer de

mama inducido por la sobreexpresin de oncogenes Ras o Neu (Wulf et al., 2004). Esta faceta pro-oncognica de la actividad Pin1 se basa en gran medida en su induccin aguas abajo de Ras yE2F oncogenes, cuyos efectos se ven amplificados debido a la capacidad del Pin1 para mejorarla expresin y funcin de varios proto-oncogenes promotores del crecimiento, incluyendo laciclina D1, - catenina y c-Jun (Shen et al., 1998). Otra de las actividades pro-oncognica del Pin1se basa en la regulacin de la va de Notch (Rustighi et al., 2009, 2014a) y est relacionado con el

cncer de clulas madre de autorrenovacin y la agresividad del tumor (Rustighi et al., 2014a).

Por otro lado, el Pin1 puede ser considerado como un regulador maestro de la apoptosismitocondrial (Becker and Bonni, 2006; Mantovani et al., 2007; Sorrentino et al., 2013; Zacchi et al.,2002). En particular, se ha encontrado que es esencial para desencadenar la respuesta pro-

apopttica provocada por el supresor tumoral p53 y p73 por su hermano en respuesta a diversostratamientos quimioteraputicos, por la transduccin de la fosforilacin de sealizacinrelacionada con el estrs en cambios conformacionales que mejoran su estabilizacin y fomentarsus actividades bioqumicas (Zacchi et al., 2002) (Figs. 1, 2).

Tras los daos genotxicos, los cambios conformacionales de p53 inducidos por el Pin1 unidos amltiples sitios pS / TP promueven su disociacin de la ubiquitina ligasa MDM2, con la consiguiente

acumulacin en las clulas estresadas (Zacchi et al., 2002). La isomerizacin del motivo fosfo-Ser46-Pro47, en particular, favorece la liberacin de la inhibidor de la apoptosis iASPP y, comoconsecuencia, la actividad transcripcional de p53 se dirige hacia genes que actan en lacascada apopttica themitochondrial tales como Bax, Puma y Noxa (Mantovani et al., 2007;

Zacchi et al., 2002). La fosforilacin de Ser46 es de hecho crucial para la transduccin degenomas daados excesivos en seales de muerte por la direccin de la eleccin de la respuesta

apopttica. En lnea con esto, las clulas knockout Pin1 no experimentan apoptosis mitocondrialtras la irradiacin UV, debido a una induccin incompleta transcripcional de Bax (Mantovani et al.,2004; Zacchi et al., 2002).

Se ha encontrado que el otro p53, miembros de la familia p63 y p73, se requiere para la

capacidad de p53 para promover la apoptosis en fibroblastos de ratn (Flores et al., 2002). En lasclulas que carecen de p53, el p73 puede inducir la apoptosis en respuesta a los compuestostanto de sobreexpresin de E2F y quimioteraputicos (Bergamaschi et al., 2003; Irwin et al., 2000),proporcionar una fuerte barrera a la tumorignesis y un objetivo para la intervencin teraputica

en tumores que carecen de p53 funcional. Esta actividad de p73 depende de su fosforilacin enun residuo clave treonina por una cascada c-Abl / MAPK (Sanchez-Prieto et al., 2002), un evento

que crea un sitio de unin para Pin1 e induce la estabilizacin de p73 (Mantovani et al., 2004). De

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manera similar a su efecto sobre p53, el Pin1 tambin transduce la fosforilacin inducida por elestrs de p73 en un aumento de la actividad transcripcional mediante la promocin deitsmodification por el p300 acetil-transferasa y el reclutamiento de clulas apoptticas objetivo de

los promotores (Mantovani et al., 2004).

El Pin1 contribuye a la transduccin de la sealizacin de la fosforilacin en plena activacin del

potencial pro-apopttica de p53 y p73 tanto tambin mediante la activacin oportuna del Ser /Thr homeodominio de la protena quinasa en interaccin con la protena quinasa 2 (HIPK2). Al

detectar un excesivo genoma daado generado por UV, radiacin ionizante (IR) y lostratamientos con medicamentos quimioteraputicos (Dauth et al., 2007; Di Stefano et al., 2004;D'Orazi et al., 2002; Hofmann et al., 2002), HIPK2 juega un papel clave en la direccin de destinode la clula hacia la apoptosis por catalizar la fosforilacin de p53 en Ser46 (D'Orazi et al., 2002;Hofmann et al., 2002). Un evento crucial en esta va es la oligomerizacin y auto-fosforilacin deHIPK2 en THR880 / Ser882. Este motivo es entonces reconocido por Pin1, y el cambio

conformacional resultante vincula la fosforilacin HIPK2 a su separacin de la ubiquitina ligasaSiah-1, con la consiguiente estabilizacin de la quinasa pro-apopttica activo (Bitomsky et al.,2013).

Adems, el Pin1 tambin puede favorecer la activacin de p53 actuando directamente sobre los

inhibidores de su actividad transcripcional. En particular, se ha demostrado que se requiere ladegradacin de la protena anti-apopttica Che-1 por MDM2 despus de estrs genotxico parala activacin de p53 adecuado y que este evento requiere Pin1 (De Nicola et al., 2007).

Fig. 1. Representacin esquemtica de Pin1 pro y objetivos anti-apoptticos.

El Pin1 puede ejercer actividades pro- o anti-apoptticas, dependiendo del contexto biolgico, la regulacin de laactividad transcripcional, la estabilidad y localizacin de sus protenas. De esta manera, el Pin1 regula la apoptosis

mitocondrial intrnseca en diferentes niveles y etapas de la ruta.

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Fig. 2. The multilayered regulation of mitochondrial apoptosis by Pin1.

La figura resume las vas de apoptosis mitocondrial regulados por el Pin1. En situaciones de estrs genotxico, el p53

activado regula la expresin de varios genes relacionados con la apoptosis tales como Bax y Puma y esto requiere la

actividad isomerasa del Pin1. Esta va est activa tambin en las neuronas despus de la exposicin a estrs genotxico

tales como la presencia de huntingtina mutada. Adems, el p53 se activa en el citoplasma est obligado por el Pin1 que

promueve su translocacin mitocondrial, lo que induce la permeabilizacin de la membrana y la liberacin del citocromo

c mitocondrial. Por otra parte en las neuronas el Pin1 une el BH3-slo miembro de la familia BimEL favoreciendo su actividad

proapopttica mitocondrial. Otro papel pro-apopttica del Pin 1 est representada por su capacidad para fomentar la

generacin de ROS mediante la regulacin del trfico mitocondrial de p66shc.