EL NCLEO INTERFSICO:CROMATINA Y ESTRUCTURA CROMOSMICA

Microscopa electrnica de transmisin. El ncleo - Sus componentesN: nucleoplasmaN: nuclolo

Estructura de los cidos nucleicosSon polmeros de nucletidosNucletido de adenina monofosfatoribonucletidosdesoxirribonucletidosFosfato Ribosa Ribosa 2-desoxirribosa Adenosina 5 monofosfato AMP Adenina

Nucletido Nuclesido

Hay nucletidos con distintas bases nitrogenadasEstructura de los cidos nucleicosSon polmeros de nucletidos

Estructura de los cidos nucleicosSon polmeros de nucletidos12345 Siguiente Unin fosfodiester

Estructura de los cidos nucleicos

En la doble hlice de ADN :NPirimidinas = NPurinas C+T =A+G A=T C= G

Puentes Hidrgeno entre los pares de bases complementarias Se producen entre el hidrgeno y oxgeno (o nitrgeno )

En eucariotas, existen varias molculas de ADN en cada clula. Cada una de ellas constituye un cromosoma (o cromtide de cromosoma)La longitud de una molcula de ADN se mide en pares de basesEn humanos, el cromosoma 1 posee 240 x106 pares de bases, y el cromosoma Y 50 x106 pares de basesCromosomas eucariotas

Los cromosomas estn confinados en el ncleoCada clula humana contiene aprox. 1,70m lineales de ADN si se unieran las molculas de ADN por sus extremosDimetro aproximado del ncleo

Cmo hace el ADN para confinarse dentro del ncleo?

Los cromosomas se encuentran compactados dentro del ncleo. Esa compactacin se produce en grados o niveles de organizacin crecientesLos cromosomas existen en diferentes estados a lo largo del ciclo celularCromosomas interfsicos

Cromosomas mitticos

Las histonas permiten el nivel de organizacin ms bsico del cromosoma: el nucleosoma cuentas de collarMicroscopa electrnica de una fibra de cromatina de 11nm en la que se observan los nucleosomas

Mecanismos involucrados en la formacin de la fibra de 30nmHistona H1Interaccin de los extremos N-terminales entre nucleosomas

La estructura de la fibra de 30 nm que se ve al ME Esos modelos pueden agruparse en dos clases1) Modelo del solenoide2) Modelo del zig-zagNo hay an evidencias experimentales que permitan descartar alguno de estos dos modelosPuede ser interpretada de varias maneraslo que da origen a diferentes modelos posibles

La estructura de la fibra de 30 nm que se ve al ME Esos modelos pueden agruparse en dos clases1) Modelo del solenoide2) Modelo del zig-zagNo hay an evidencias experimentales que permitan descartar alguno de estos dos modelosPuede ser interpretada de varias maneraslo que da origen a diferentes modelos posibles

1) Modelo del solenoide para la fibra de 30 nm

2) Modelo del zig-zag para la fibra de 30 nmSe basa en el arreglo en zig-zag observado al microscopio electrnico de nucleosomas en soluciones de baja fuerza inica

Modelo del zig-zag para la fibra de 30 nm

La fibra de 30 nm no es la forma en la que se encuentran usualmente los cromosomas interfsicosAn el ms pequeo de los cromosomas humanos, organizado en esa fibra, medira 0,1 cm (100 veces ms grande que el ncleo)

Estructura de un cromosoma interfsico

Dominios de bucle de la cromatina

Los cromosomas mitticos estn formados por cromatina en su estado ms condensado

Resumen de los niveles de compactacin de la cromatinaResultado neto Cada cromosoma mitico es 10.000 veces ms corto que su longitud extendida

La heterocromatina constitutiva no posee genes y no es activa transcripcionalmente en ninguna clula del organismo en ningn momento del desarrollo. Se concentra en las regiones de los centrmeros y telmeros del cromosoma.HeterocromatinaHay heterocromatina constitutiva y facultativa.Son regiones transcripcionalmente inactivas

La Heterocromatina facultativa posee genes y es inactiva transcripcionalmente en determinados tipos celulares en determinados momentos del desarrollo. Se encuentra presente en distintas regiones de los cromosomas de las clulas diferenciadas. Esto depende del tipo celular y de su estado de diferenciacin.El corpsculo de Barr es un ejemplo de heterocromatina facultativa

Sin embargo, se sabe que involucra la metilacin e hipoacetilacin de histonas, y la participacin de protenas accesoriasHeterocromatinaNo se ha elucidado en profundidad la estructura molecular de la heterocromatina.

La cromatina y la regulacin de la expresin genticaComplejos remodeladores de cromatina

Las histonas tienen extremos NH2 terminales que forman colas que sobresalen de los nucleosomas . Las histonas sufren modificaciones covalentes en los extremos NH2 terminales : 1) Acetilaciones 2) Metilaciones 3)Fosforilaciones Estas modificaciones remodelan la cromatina, activan o desactivan la expresin de genes

Las lisinas presentes en esas colas NH2 terminal pueden estar acetiladas o no. En General :Cuando estn acetiladas las histonas las colas NH2 terminales quedan sueltas y se facilita la transcripcin. Cuando estn desacetiladas las histonas se pueden unirse a nucleosomas adyacentes y se inhibe la transcripcin

1) Acetilaciones Son cambios reversibles de las Histonas

No obstante: el efecto de la acetilacin depende tambin de los aminocidos vecinos y sus modificaciones Acetilacin de histonas

2)Metilacin Es un cambio Permanente de las histonas De hecho: hay slo Metilasas de Histonas (no se conocen Desmetilasas de Histonas). Metilacin de la LIS 9 de la H3 es imprescindible para la formacin de Heterocromatina

3) Fosforilacin: Se producen en las serinas del extremo NH2 terminal de las histonas

Los cambios que modifican la expresin de genes modificando las histonas (Protenas ) sin modificar la secuencia de ADN se denominan: CAMBIOS EPIGENETICOSTodas estas modificaciones de las histonas Genera un CODIGO DE HISTONAS que recin se est comenzando de descifrar

Conclusin

Las Histonas :*son mucho ms que un andamiaje que permite compactar el ADN

*Modulan la actividad del ADN que las rodea regulando la expresin de genes por medio de los cambios (epigenticos) que de acuerdo a un Codigo de Histonas que recientemente est comenzando a ser descifrado

La desacetilacin de histona un blanco teraputico actual

Inhibidores de desacetilasas tienen un uso potencial como medicamento ya que permitiran activar genes supresores de tumores (p21)

Actividades anormales de las histonas deacetilasas han sido observadas en varios tipos de cncer, tales como la leucemia promieloctica aguda, la leucemia mielgena aguda, el linfoma no Hodgkin, y varios tipos de carcinomas colorectales y gstricos. Cuando estas enzimas actan incorrectamente, stas pueden impedir la transcripcin de genes claves. Este proceso parece ser una etapa importante en el proceso del desarrollo del tumor en ciertas formas de cnceres.

Organizacin de los cromosomas en los ncleos de mamferos

Lugares agrupados de replicacin del ADNLocalizacin de los componentes responsables del splicingSubcompartimientos nucleares

Nuclolo

ME - NUCLEOLO

El nuclolo est organizado alrededor de los organizadores nucleolares (brazos cortos de los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22) que poseen los genes que codifican para el precursor 45 S de los ARN ribosomales. En el nuclolo se transcribe y procesa el ARN ribosomal precursor 45 S y se ensamblan las subunidades ribosomales.

CFD Componente fibrilar denso: compuesto por protena Fibrilarina involucrada en metilacin de ribosas del ARN r en los primeros estados del procesamiento de ARNr CG : Componente Granular Grnulos de 15-20 nm Se ensamblan las partculas pre- ribosomales Presencia de fosfoprotenas nucleolares B23 y NOP 52 que participan en la biognesis temprana de los ribosomas CF Centro Fibrilar : Fibrillas de 50 de diametro Contiene los genes que codifican para: Pre ARNr ARN Polimerasa 1 ADN topoisomerasa 1 Factor de transcripcin UBF

Recientemente se obtuvieron evidencias de otras funciones del nuclolo adems de la sntesis de ribosomas 1) participara en el transporte y/o recambio de algunos ARNm Mutantes de Saccharomyces cereviciae acumulan ARNms en el ncleo y en muchas se observa fragmentacin o alargamiento del nuclolo lo que indica una correlacin entre el nuclolo y exportacin de ARNms al citoplasma Se identific un gen MTR3 que codifica para una protena que al estar mutada se produce la acumulacin de ARNms en el nuclolo

2) Varios cidos nucleicos y antgenos virales interactan con protenas del nuclolo En clulas humanas infectadas : Virus de inmunodeficiencia tipo 1 El transporte de ARN viral lo realiza la protena REV que se localiza principalmente en el nucleolo Virus de leucemia T La protena REX acta como regulador de la post- transcripcinal del virus y se ubica en el nuclolo 3) Participa en la biognesis de la partcula de reconocimiento del pptido seal (PRS). Interviene en el procesamiento del ARN que forma parte del PRS y el ensamblaje 4) Participa en el control del envejecimiento celular

Conclusin:

El nuclolo tiene otras funciones, adems de la formacin de los ribosomas, que estn siendo estudiadas ms recientemente

Autoevaluacin:Explique qu importancia tienen los cambios en el grado de la condensacin de la cromatina sobre la expresin gentica.

2) Explique por qu el ncleo de una neurona tiene cromatinalaxa con nuclolo evidente y por qu una clula en proceso de apoptosis tiene la cromatina densa (integracin con Histologa).

3) Explique por qu la heterocromatina facultativa en una clula diferenciada puede encontrarse en forma de eucromatina en una clula madre o progenitora de la clula diferenciada citada (integracin con Embriologa e Histologa).

4) Justifique qu sucede con el nuclolo en las clulas de unindividuo que posee una delecin del brazo corto de amboscromosomas homlogos 15 (integracin con Gentica).

Autoevaluacin:5) Justifique dnde se sintetizan las protenas de las subunidadesribosmicas que se ensamblan en el nuclolo.

*