el déficit de la memoria semántica en la enfermedad de alzhe

8/16/2019 El Déficit de La Memoria Semántica en La Enfermedad de Alzhe

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II CONFERENCIA BARCELONA-PITTSBURGH, 2000

777REV NEUROL 2002; 35 (8): 777-783

Recibido: 13.07.01. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 04.01.02.

Departamentos de Psiquiatría, Neurología y Psicología y The Center for the Neural Basis of Cognition (Centro para el Estudio de la Base Neurológica dela Cognición). Universidad de Pittsburgh. Pittsburgh, Pennsylvania, EUA.

Correspondencia: James T. Becker, PhD. Neuropsychology Research Pro-gram. Suite 830, 3501 Forbes Avenue. Pittsburgh PA 15213. Fax: 4123831755.

Reconocimientos. James T. Becker ha recibido el Research Scientist Deve-lopment Award (Level II) (MH03177).

© 2002 , REVISTA DE NEUROLOGÍA

INTRODUCCIÓN

Los pacientes diagnosticados de enfermedad de Alzheimer (EA)sufren una pérdida devastadora y progresiva de la memoria [1,2].Durante las etapas más tempranas de la enfermedad, estos pa-cientes pueden olvidar sucesos cotidianos, extraviar dinero o lasllaves del coche, dejar de pagar sus cuentas a tiempo y hastaolvidar el día de la semana. Todo esto afecta significativamentesu vida diaria. La imposibilidad de localizar y de recuperar estosrecuerdos de importancia personal y dependientes del contexto

El déficit de la memoria semántica en la enfermedad de Alzheimer

J.T. Becker, A.A. Overman

THE SEMANTIC MEMORY DEFICIT IN ALZHEIMER’S DISEASE

Summary. Introduction and development. Although the loss of episodic memory is considered one of the the hallmarks of Alzheimer’sdisease (AD), it is by no means the only memory dysfunction suffered by these patients. Perhaps equally important in terms of functionaladaptation is the loss of, what Tulving referred, semantic memory. Semantic memory is that information necessary for language, a‘mental diccionary’ including not only lexical information (i.e., word meaning and concepts) but also facts and general world knowledge. There is a debate in the field of cognitive psychology regarding semantic memory, deficits in AD; whether there is an actualdefect in semantic memory, or this is related to a disruption of the information accessing process. Neuroimaging studies have shown

that the basis of the semantic memory defect is localized in the temporal and frontal lobes. Conclusions. The inferior temporal lobe,and perhaps more importantly, the parahippocampal gyrus, is critical for the ability to successfully name objects. However, the abilityto retrieve name of objects appears to be associated with the frontal lobes. [REV NEUROL 2002; 35: 777-83]

Key words. Alzheimer’s disease. MRI. Neuropsychology. PET. Semantic memory.

ESTUDIOS DE NEUROFARMACOLOGÍAY RECEPTORES EN LA EDAD AVANZADA

Resumen. Introducción y desarrollo. La exploración por imágenes funcionales del cerebro ha proporcionado oportunidades únicas yestimulantes para fortalecer nuestro conocimiento del sustrato bioló-gico del cerebro en proceso de envejecimiento y de los trastornosneuropsiquiátricos. La tomografía por emisión de positrones (PET) esuna herramienta particularmente potente para cuantificar las correla-ciones de la cognición, el estado de ánimo y la conducta. Los primerosestudios con PET acerca del envejecimiento, los trastornos psiquiátri-cos y la enfermedad neurodegenerativa se centraban principalmenteen parámetros fisiológicos generalizados, como el flujo de la sangreen el cerebro y el metabolismo, y los primeros estudios de los neuro-rreceptores con exploración por imagen dependían de marcadoresrelativamente no selectivos. Los radioligandos receptores selectivosnuevos ofrecen hoy un medio hasta ahora inaccesible para investigar in vivo la dinámica de las relaciones entre la neuroquímica, el enve-

jecimiento y la psicopatología. Este enfoque ofrece ventajas sustancia-les sobre los marcadores periféricos (trombocitos y líquido cefalorra-quídeo), los estudios neuroendocrinos sometidos a reto, los modelosanimales y los ensayospost mortemde la unión de receptores. Conclu-

siones. Los avances en la modelación cinética con sustancias trazado-ras, desde la resonancia magnética de alta resolución hasta los regis-tros con PET, las técnicas radioquímicas y el procesamiento de imágeneshan ayudado a despejar el camino para un mayor énfasis en los estu-dios de exploración por imagen funcional de los trastornos neuropsi-quiátricos en las personas de edad avanzada. La capacidad para co-rregir los datos de las imágenes de la PET por el efecto confuso de laatrofia cerebral, permite que las relaciones entre los cambios en elcerebro relacionados con la edad y los mecanismos de la enfermedad neurobiológica se examinen con mayor precisión en el curso del en-vejecimiento normal y entre las poblaciones de pacientes de edad avanzada. [REV NEUROL 2002; 35: 767-77]

Palabras clave. Acetilcolina. Dopamina. Norepinefrina. PET. SPECT.

ESTUDOS DE NEUROFARMACOLOGIAE RECEPTORES NA IDADE AVANÇADA

Resumo. Introdução e desemvolvimento. O exame funcional por imagem do cérebro proporcionou oportunidades únicas e estimu-lantes para fortalecer o nosso conhecimento do substrato biológicodo cérebro em processo de envelhecimento e das perturbações neu-ropsiquiátricas. A tomografia por emissão de positrões (PET) é uma ferramenta particularmente potente para quantificar as corre-lações da cognição, o estado de ânimo e o comportamento. Os pri-meiros estudos com PET acerca do envelhecimento, as perturba-ções psiquiátricas e a doença neurodegenerativa centravam-se

principalmente em parâmetros fisiológicos generalizados, como o fluxo do sangue no cérebro e o metabolismo. Os primeiros estudosdos neuroreceptores com exploração por imagem dependiam demarcadores relativamente não selectivos. Os novos receptores ra-dioligandos selectivos oferecem hoje, um meio até agora inacessí-vel, para investigar in vivo a dinâmica das relações entre a neuro-química, o envelhecimento e a psicopatologia. Isto oferece vantagenssubstanciais sobre os marcadores periféricos (trombocitos e fluidocérebro-espinal), os estudos neuroendócrinos submetidos a desafi-os, os modelos animais e os ensaios post-mortem da união dos re-

ceptores. Conclusões. Os avanços na modelação cinética com subs-tâncias marcadoras, a espectrografia de ressonância magnética até aos registos com PET, as técnicas radioquímicas e o processamentode imagens ajudaram a libertar o caminho para uma maior ênfasenos estudo de exame funcional por imagem das perturbações neu-ropsiquiátricas nas pessoas de idade avançada. A capacidade paracorrigir os dados das imagens da PET pelo efeito confuso da atrofiacerebral, permite que as relações entre as alterações no cérebrorelacionadas com a idade e com os mecanismos da doença neuro-biológica se examinem com maior precisão no curso do envelheci-mento normal e entre as populações de doentes com idade avança-da. [REV NEUROL 2002; 35: 767-77]

Palavras chave. Acetilcolina. Dopamina. Norepinefrina. PET. SPECT.



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–los llamados ‘recuerdos episódicos’ [3]– es uno de los rasgosprimordiales de la EA. Aunque esta pérdida de la memoria derecuerdos episódicos constituye un rasgo común de las demen-cias progresivas entre las personas de edad avanzada, no es deninguna manera, la única disfunción de la memoria que sufren

estos pacientes. Tal vez, en términos de adaptación funcional,la pérdida de lo que Tulving ha llamado ‘memoria semántica’tenga igual o mayor importancia.

La memoria semántica es aquella información necesaria parael lenguaje, un ‘diccionario mental’ que no sólo incluye informa-ción del lenguaje (es decir, el significado de las palabras y con-ceptos), sino también sucesos y conocimientos generales sobre elmundo que nos rodea (el lexicón de sucesos, palabras, conceptose ideas que forman la base de nuestro mundo de conocimientosy del lenguaje). Las deficiencias en la recuperación de los recuer-dos semánticos no sólo pueden afectar a la comunicación (tantoexpresiva como receptiva), sino también a la propia percepciónque el paciente tiene de sí mismo. Aunque Tulving [4] supuso quelos sistemas de la memoria episódica y semántica eran sistemas

funcionalmente independientes, ahora ha quedado claro, a partirde una variedad de estudios neuropsicológicos, que estos siste-mas interaccionan considerablemente, en especial en las etapasde codificación y de recuperación de la información. Por tanto, elestudio de los patrones de la pérdida de la memoria semántica conlos métodos de que dispone la neuropsicología moderna, en pa-cientes con EA, no sólo incrementará nuestro conocimiento delos síndromes característicos de esta enfermedad, sino que tam-bién contribuirá a nuestro conocimiento sobre la cognición hu-mana y la organización del cerebro normal.

LA PÉRDIDA DE LA MEMORIA SEMÁNTICA

Los resultados de los estudios sobre la memoria semántica hechos

en pacientes con EA –como la nominación por confrontaciónvisual o la generación de palabras– han mostrado que este aspectode la memoria está gravemente afectado [5], mientras que pacien-tes con otros tipos de demencia –p. ej., la enfermedad de Hunting-ton (EH)– tienen una relativa preservación de la memoria semán-tica [6]. Por lo tanto, la pérdida del conocimiento semántico esuna característica fundamental de los procesos patológicos –comola EA– que afectan a la integridad funcional de los lóbulos tem-porales [7,8]. Estos procesos patológicos incluyen la demenciasemántica –uno de los subgrupos de la demencia frontotemporal–, lacual se caracteriza por una pérdida profunda del conocimientosemántico [9-13] y por una atrofia grave del lóbulo temporal,especialmente de las estructuras implicadas en la función dellenguaje [14,15].

En estadios iniciales, los pacientes con EA tienen dificultadespara realizar los tests que requieren el uso de la memoria semán-tica [16]. Incluso aquellos pacientes que se consideran que estánen estadios iniciales tienen dificultades significativas en la fluen-cia verbal (nominación espontánea de categorías específicas), lanominación por confrontación visual, la nominación descriptivay para responder preguntas acerca del contexto semántico [7]. Sinembargo, aún no queda claro si estas dificultades reflejan unverdadero trastorno del conocimiento semántico (es decir, unapérdida real de la información), un trastorno de su capacidad paraacceder o para utilizar su base de conocimientos, o ambas cosasa la vez. Tal como señalaron Perry y Hodges [17], existe unavariabilidad considerable en la naturaleza y en la extensión de ladisfunción de la memoria semántica, especialmente durante el

curso temprano de la demencia [7]. Por ejemplo, existen estudiosque enfatizan en forma separada una alteración de los diferentescomponentes de la memoria semántica en la EA. Algunos mode-los proponen que el rasgo fundamental del deterioro semántico enla EA es la pérdida del almacenamiento de la información, mien-

tras que otros proponen una deficiencia en la recuperación de lainformación, y otros, una alteración en la estructura básica de lamemoria semántica [18-20].

La nominación por confrontación visual puede estar relativa-mente conservada en estadios tempranos de la EA, pero los pa-cientes tienen una mayor dificultad con esta función a medida quela enfermedad progresa [21,22]. En general, el empleo de ‘seña-les’ o ayudas semánticas no facilita que los pacientes con EArespondan correctamente en estos tests, mientras que una ‘señal’o ayuda fonémica puede invocar una respuesta correcta (al menosen el curso temprano de la enfermedad). Con respecto a los testsde fluencia verbal, típicamente, la fluencia verbal de categoríasespecíficas (p. ej., la categorización de animales) está más afec-tada que la fluencia de letras (p. ej., las letras FAS), especialmente

en el curso temprano de la enfermedad. Esta diferencia desapare-ce a medida que progresa la enfermedad. Si se le pregunta a unpaciente acerca de las subcategorías de animales (p. ej., aves operros), el deterioro es más significativo, incluso cuando la fluen-cia verbal del término genérico (es decir, animales) no se encuen-tra afectada significativamente.

Existen una serie de preguntas básicas en el estudio de lamemoria semántica en la EA. Quizás el centro de la cuestiónresida en si este déficit es el resultado de una disfunción real dela memoria semántica, o bien el resultado de un problema másgeneral del procesamiento de la información cognitiva. Por ejem-plo, la deficiencia de la nominación visual, ¿se debe a la pérdidade los conocimientos acerca de los rasgos semánticos que definenlos referentes lexicales correspondientes a un objeto determina-

do? [23], ¿se debe a que existe una alteración en el análisis per-ceptivo del objeto? [24], ¿o bien se debe a que existe un problemapara acceder al nombre específico del objeto? [25]. Aunque elprimero de estos mecanismos potenciales incluiría un déficit delconocimiento semántico, los otros dos representarían situacionesen las cuales los fallos en los ‘tests semánticos’ serían el resultadode limitaciones en las operaciones cognitivas no semánticas, peronecesarias para el uso apropiado de una base de conocimientossemánticos intactos.

Varios autores han sugerido que los pacientes con EA tienenun déficit en el conocimiento del concepto o significado de lascosas. Esto se basa en que estos pacientes conservan generalmen-te el conocimiento de la categoría semántica a la que pertenece elobjeto, pero pierden la información acerca de los atributos espe-

cíficos del mismo [26-29]. En la nominación por confrontación,los pacientes con EA tienden a nombrar objetos utilizando elnombre de la categoría (p. ej. planta por cactus) o el nombre deotro elemento de la misma categoría (p. ej. álamo por cactus).También presentan dificultades para reconocer el nombre de unobjeto cuando éste se presenta en el contexto de otros objetos dela misma categoría, pero tienen poca dificultad en reconocerlocuando este objeto se presenta con objetos de otras categorías[26,27]. Este patrón de deterioro cognitivo sugiere que la infor-mación categórica se conserva, pero comienza a percibirse unapérdida de los atributos específicos que hacen posible diferenciarobjetos relacionados semánticamente. De ahí la confusión conotros elementos de la misma categoría. La evidencia más sólidasobre la pérdida de información específica de los atributos de un




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objeto en la EA proviene de estudios basados en preguntas direc-tas a los encuestados acerca de la pertenencia de un elemento auna categoría y sus atributos. Los pacientes con EA pueden res-ponder con precisión una pregunta acerca de la categoría de unobjeto, pero tienen mucha dificultad para responder preguntassobre los rasgos físicos y sus funciones [28]. Incluso cuando se lesformulan preguntas del tipo de elección múltiple –p. ej., ‘¿utilizaeste objeto para levantar cosas o para cortarlas?’–, los pacientescon EA se ven mucho más afectados por las preguntas acerca delos atributos de los objetos que por las preguntas sobre su perte-nencia a una categoría [29].

Por otro lado, las evidencias sugieren que los pacientes con EA

pueden conservar el conocimiento de los atributos semánticos.Estos pacientes pueden ser muy precisos (95% de acierto) cuandose les pide que reconozcan elementos relacionados con un objetodeterminado [30]. Nebes y Brady [31] emplearon un test en el quemidieron el tiempo que personas de edad avanzada sanas y pacien-tes con EA tardaron en decidir si una palabra determinada se rela-cionaba o no con un objeto concreto. Si partimos de la base de quelos pacientes con EA han perdido realmente los conocimientosacerca de los rasgos y las funciones de los objetos, o no puedenencontrar formas alternativas de acceder a esos conocimientos,estos pacientes deberían ser más lentos y menos precisos a la horade decidir acerca de su pertenencia a una categoría y sus asociacio-nes. Sin embargo, la diferencia en los tiempos de respuesta entre lospacientes con EA y las personas de edad avanzada sanas fue menor

en la toma de decisiones acerca de los rasgos del objeto que en lasdecisiones sobre las categorías de estos objetos. Los pacientes conEA cometieron muy pocos errores y no hubo evidencia de que lasdecisiones acerca de un concepto o de un rasgo fueran significati-vamente más dificultosas. Es importante destacar que estos resul-tados no han sido encontrados por otros autores [26,28]. Sin embar-go, podríamos decir que este aspecto conflictivo del estudio de lamemoria semántica sugiere que los pacientes con EA están hastacierto punto conscientes de la relación entre los conceptos y susatributos.

Sin embargo, Chan et al, utilizando técnicas sumamente inno-vadoras, han mostrado que la estructura de las redes (o conexio-nes) semánticas se encuentran alteradas en la EA. Por ejemplo,mediante el empleo del método de las tríadas: se presentan al

paciente tres palabras (dos de las cuales están semánticamenterelacionadas) y se le pregunta si existe una relación entre ellas.Este test fue seguido por un análisis multidimensional a escala.De esta manera se comparó y contrastó la organización semánticadel concepto ‘animal’ en pacientes con EA y en controles de edad

avanzada [32-34]. Los pacientes con EA y los controles sanosusaron las mismas dimensiones para diferenciar los animales (esdecir, en base a si éstos eran domésticos, predadores, o teníandiferencias en el tamaño). Sin embargo, los pacientes mostrarontendencia a usar el concepto más concreto, que fue el tamañofísico en su categorización, mientras que los controles usaronprincipalmente el concepto más abstracto, que fue la domestica-ción. Además, las relaciones entre los estímulos a lo largo de losejes multidimensionales también manifestaron diferencias entrelos pacientes y los controles.

Resulta difícil conciliar los resultados de estos estudios, quemuestran conclusiones contradictorias acerca del conocimiento delos conceptos en la EA. Nebes [35] ha propuesto que una posiblecausa de esta discrepancia reside en el grado de exigencias cogni-

tivas que imponen los diferentes tests neuropsicológicos. Por ejem-plo, los pacientes con EA presentan un déficit cuando se les haceuna pregunta directa acerca de los atributos de un objeto o concepto(p. ej., ‘dígame algunas de las cosas que hacen los pájaros’). Por elcontrario, si se les pide simplemente que decidan si un objeto oconcepto y uno de sus atributos están relacionados, lo hacen mejor(p. ej., ‘dígame si los pájaros tienen plumas o escamas’). Por tanto,lo que en algunos estudios aparece como una afectación de la es-tructura de la memoria semántica en la EA (es decir, una pérdida delconocimiento de los atributos de los conceptos o de su importanciarelativa), podría significar, por otro lado, un fallo más generalizadodel procesamiento de información cognitiva, como aquellas ope-raciones que están involucradas en el acceso intencional y la eva-luación de la información (p. ej., la búsqueda de respuestas y la

selección de las respuestas). Consecuentemente, si se usan tests quepermiten minimizar la necesidad de emplear estos procesos máscomplejos del procesamiento de información cognitiva, estos pa-cientes mostrarán un patrón de actuación similar al que se puedeobservar en los casos de los controles sanos. Siguiendo el pensa-miento de Nebes, podría decirse que antes de atribuir una memoriasemántica deficiente, en pacientes con EA , a un déficit semánticoreal, es importante asegurarse de que la función neuropsicológicano está limitada por una afectación de los procesos cognitivos nosemánticos.

La deficiencia en la memoria semántica puede tener un im-pacto similar en las demás funciones cognitivas. Cuando secompararon los efectos de la codificación durante el proceso derecuperación de palabras de la memoria en la EA y en la EH,

Granholm y Butters [36] demostraron que la afectación de lamemoria semántica en la EA también afectaba a la memoriaepisódica. Los tests incluyeron la presentación de señales o‘ayudas’ asociadas durante el proceso de codificación y de re-cuperación de una lista de palabras. A diferencia de los pacien-tes con EH y de los controles sanos, los pacientes con EA sólose beneficiaron del empleo de señales o ‘ayudas’ asociativasintensas en el momento de recuperar la información (y no aldarle entrada). Este patrón de comportamiento no sólo sugiereque los pacientes no lograron codificar o utilizar la asociaciónsemántica de las palabras que se debían recordar y las palabrasseñal, sino que sólo se beneficiaron de las ayudas asociativas enel proceso de asociaciones libres con las palabras señal. Variosestudios basados en tests de reconocimiento verbal apoyan

Figura 1. Área del lóbulo temporal inferior izquierdo que estaba significati-vamente más atrofiada en pacientes con EA, los cuales presentaban unamayor afectación de la nominación visual. Los vóxels con diferencias sig-nificativas se muestran proyectados sobre una imagen promedio de 47

sujetos normales de edad avanzada (plano sagital).



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también la hipótesis de que una codificación inicial deficientey la gravedad de la afectación de la memoria semántica puedenser responsables de una parte del déficit en la memoria episó-dica verbal de los pacientes con EA [37-39]. Estos hallazgosindican que las afectaciones de la memoria semántica limitan la

codificación verbal y hacen una contribución significativa a laafectación del reconocimiento de las palabras. Es interesantedestacar que el proceso de reconocimiento de rostros parece noestar afectado por los déficit semánticos verbales [40].

El concepto de subgrupos en base al patrón neuropsicológicotiene una importancia particular para comprender las manifesta-ciones clínicas de la pérdida de la memoria durante la EA [41].Estos subgrupos constan de individuos con áreas de funcionesconservadas dentro del contexto de un síndrome que cumple conlos criterios clínicos de EA [42-47]. Existe una gran cantidad debibliografía referente a la importancia de estos subgrupos y resul-ta importante enfatizar que estos patrones no son simplementeresultado de coincidencias aleatorias de afectaciones cognitivas,sino que reflejan áreas específicas del trastorno neuroanatómico

causado por la enfermedad. No sólo se pueden definir los subgru-pos de pacientes con sobre la base de las diferencias en el gradode afectación entre los dominios cognitivos (p. ej., los dominiosvisual y espacial, y del lenguaje) [42,48,49], sino que estos subgru-pos existen dentro de los dominios (p. ej., la memoria) [45]. Porlo tanto, una enfermedad degenerativa ‘global’ como la EA pue-de producir deterioros cognitivos que afecten a un área más quea otra, y este patrón neuropsicológico puede ofrecer informaciónacerca de la bases de los trastornos de la memoria [50].

La identificación de la ‘variante del lóbulo temporal’ de la EAresulta de particular interés para esta revisión porque incluye unaalteración tanto de la memoria episódica como de la semántica[46]. Se trata de pacientes que se presentan para su evaluaciónporque se quejan de pérdida progresiva de la memoria. El exa-

men neuropsicológico muestra un deterioro de la memoria. Elrecuerdo tardío de imágenes y de palabras resulta anómalo. Tam-bién se afectan los procesos semánticos, como la nominación porcomparación visual y la fluencia de palabras. Sin embargo, lasotras funciones cognitivas siguen siendo normales (p. ej., lasfunciones visual y espacial) o se ven afectadas levemente (p. ej.,las funciones ejecutivas). Por tanto, las funciones del lóbulo tem-poral quedan afectadas de manera prominente, pero las funcionescognitivas que se localizan normalmente fuera de los lóbulostemporales se encuentran relativamente preservadas. Lo que re-sulta importante en estos pacientes es que el curso de la enferme-dad es más lento que las formas ‘clásicas’ de la EA. Los familia-res describen cambios típicos en un plazo de tres a cinco años, enlugar de los plazos más usuales de 12 a 18 meses.

En resumen, existe evidencia de una desintegración de com-ponentes múltiples en la memoria semántica en la EA. Esto pue-de reflejar, en parte, los aspectos multifactoriales de la memoriasemántica, y puede reflejar también el hecho de que varios aspec-tos de la función de la memoria semántica se localizan en zonasneuroanatómicas diferentes. La heterogeneidad de los síntomasy de las constelaciones de síntomas reflejan la variabilidad cog-nitiva y patológica de la EA.

ESTUDIOS NEUROLÓGICOS DE EXPLORACIÓNPOR IMAGEN (NEUROIMÁGENES)

Se han realizado pocos estudios acerca de las bases neuroanató-micas funcionales de la memoria semántica y de los déficit cog-

nitivos en los pacientes con EA. En verdad, se han publicadorelativamente pocos estudios neurológicos de exploración porimagen que incluyan pacientes con EA [51-54] y existe un núme-

Figura 2. Atrofia de la zona del cerebro de un paciente, respecto a loscontroles sanos de edad avanzada (p< 0,0001; 30 vóxels contiguos). Lasáreas con diferencia significativa se proyectan sobre la imagen de un cere-bro promedio de sujetos normales en los planos axial, coronal y sagital.

a

b

c




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ro menor que utilizó la resonancia magnética funcional (RMf)para estudiar la memoria semántica en la EA [15,55]. Sin embar-go, todos estos estudios sugieren la existencia de anomalías en lasredes o conexiones funcionales involucradas en los procesos derecuperación de la memoria semántica en la EA. Saykin et al [56]

encontraron diferencias en la activación de zonas del cerebroentre los pacientes con EA y los controles sanos cuando realiza-ban dos tareas de toma de decisiones semánticas relativas a unatarea de toma de decisiones fonológicas (p.ej., diferenciar dospalabras que suenan casi igual, pero que tienen un significadodiferente, como ‘puerta’ y ‘puerto’). Aunque los pacientes conEA se vieron más afectados al realizar las tareas semánticas conrespecto a las fonológicas, fue posible, no obstante, obtener datossignificativos. Tanto los pacientes con EA como los controlesactivaron la corteza frontal inferior izquierda y los pacientesmanifestaron una activación adicional en la corteza prefrontaldorsolateral izquierda y en la circunvolución temporal superior.Como habíamos comentado antes para las tareas de memoriaepisódica [51,52], estos investigadores hallaron que la extensión

espacial de las activaciones por los pacientes fue mayor que lasobservadas en los controles para su tarea de memoria semántica.Un hallazgo enigmático de ese estudio fue la observación de queuna de las tareas semánticas tuvo una correlación muy alta con laactivación prefrontal medial, tanto en los pacientes como en loscontroles. Los autores sugirieron que esta asociación se relacio-naba con el nivel más complejo de procesamiento semántico y derazonamiento requerido en la categoría de las tareas de toma dedecisiones. Estos autores observaron además una activación pre-frontal medial derecha en los pacientes con EA, lo cual se corre-lacionó con la puntuación obtenida en los tests cognitivos, y queno se encontró entre los controles. Por tanto, se sugirió que estopodría reflejar un cierto grado de reubicación compensatoria delos recursos cognitivos de la memoria en la corteza cerebral.

En otro trabajo, este grupo [57] encontró que la atrofia de lacircunvolución frontal inferior se asociaba con la activaciónfuncional extendida (en la misma zona) mientras los sujetosrealizaban una tarea semántica. Por el contrario, estudios queinvestigaron la correlación anatómica de la memoria episódicaencontraron que la atrofia del hipocampo se asociaba con lareducción de la actividad prefrontal [58]. Por tanto, parece nohaber una asociación de la alteración de la memoria semánticay episódica en la EA. Esto se debería a las diferencias en elprocesamiento de la información entre la memoria semántica yla episódica, y a las diferencias entre las zonas del cerebro invo-lucradas en estas funciones, las cuales se ven afectadas de ma-nera diferente en la EA.

Otra forma de examinar las áreas patológicas responsables

de un defecto cognitivo específico en la EA es el estudio de larelación estructura/función cognitiva, basado en análisis estruc-turales del cerebro mediante, por ejemplo, RM. En nuestros pro-pios estudios de las bases neuroanatómicas de la pérdida de lamemoria semántica en la EA hemos adoptado la morfometríabasada en el análisis de vóxels (VBM, del inglés voxel-based morphometry), la cual fue utilizada por Mummery et al en susestudios sobre la demencia semántica [15]. Las imágenes estruc-turales de RM de alta resolución se normalizan espacialmenteutilizando un algoritmo no lineal, y luego se las segmenta enimágenes de materia gris e imágenes de materia blanca [59-61].Este método reveló una diferencia significativa en el volumen demateria gris de varias estructuras del lóbulo temporal en funciónde la afectación de la memoria semántica. El lóbulo temporal

posterior (BA37) estuvo significativamente más atrofiado en lospacientes con EA, con una mayor afectación de la nominaciónvisual (Fig. 1). Las regiones inferiores mediales del lóbulo tem-poral, la circunvolución fusiforme y la región del hipocampotambién mostraron diferencias de densidad significativas en fun-

ción de la capacidad de nominación visual.Estos datos estructurales son consistentes con los estudiosneurológicos de exploración por imagen funcional (p. ej., tomo-grafía por emisión de positrones) y estudios neurofisiológicosque han demostrado el papel determinante del lóbulo temporal enlos procesos necesarios para ejecutar las tareas de la memoriasemántica [62-64]. Además, varios estudios de exploración porimagen estructural han mostrado que el volumen del lóbulo tem-poral no es normal en los pacientes con EA respecto a las personascon envejecimiento normal [65,66].

El análisis de las anormalidades anatómicas en los pacientescon trastornos del lenguaje asociadas a la demencia frontotempo-ral [13] revelaron también los sitios que pueden producir un dé-ficit de los procesos semánticos afectados en esta demencia. Por

ejemplo, el paciente al cual corresponden las imágenes de la figu-ra 2 tiene un síndrome de demencia semántica [9,11], caracteri-zado por el deterioro de la nominación visual y de la fluenciaverbal, pero sin tener afectada la función visual y espacial. Lafigura 2 muestra la atrofia de la zona de su cerebro (proyectadasobre la imagen de un cerebro promedio) en relación con loscontroles. Lo que resulta sorprendente es la atrofia significativadel lóbulo temporal izquierdo. De manera específica, la cortezatemporal medial y la superior están afectadas, además del hipo-campo y de las zonas periféricas del mismo.

Cuando se evaluó inicialmente, dicho paciente tenía unapérdida profunda de información semántica, asociada a unaanomia leve [10]. Por el contrario, otro paciente tenía poca afec-tación de la información semántica en sí misma, pero, en su

lugar, presentaba anomalías significativas en la recuperación yen la producción de palabras, y era capaz de realizar una varie-dad de tareas que requerían memoria semántica –como las prue-bas con pirámides y palmeras de la escala de inteligencia We-chsler para adultos, revisada [67]– y el aprendizaje de palabrase imágenes pareadas [68], pero tenía afectaciones significativascuando se le pedía que generara palabras (p. ej., nominaciónvisual, tareas de fluencia). Su imagen de RM analizada conVBM revela una región pequeña de atrofia significativa en lacorteza frontal izquierda, alrededor del área de Broca, sin atrofiasignificativa en el lóbulo temporal.

Tres análisis morfométricos demostraron que el lóbulo tem-poral inferior y, quizás con una mayor importancia, la circunvo-lución del hipocampo, son claves en el proceso de nombrar obje-

tos satisfactoriamente. Sin embargo, la capacidad de recuperarnombres de objetos con efectividad parece relacionarse con laatrofia de la corteza frontal, BA44/45. Los datos obtenidos dan aentender aún más, aunque esto no se ha probado directamente:que incluso en la EA temprana existe suficiente atrofia de lacorteza frontal como para explicar, por lo menos, parte de lasdeficiencias de la fluencia verbal de los pacientes. Esto implica,por tanto, que el proceso de relación entre pérdida y recuperaciónde información se puede explicar, en última instancia, sobre labase de la atrofia relativa de los lóbulos frontales y temporales.Por último, como se ha mostrado en el primer paciente, la exten-sión de la atrofia temporal puede ser muy profunda, pero esto, noobstante, no afecta a los procesos cognitivos que no requierenfunciones de memoria para su funcionamiento normal.



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1. APA. Diagnostic and statistical manual on mental disorders-revised(DSM-III-R). 3 ed. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1987.

2. McKhann G, Drachman DA, Folstein MF, Katzman R, Price DL, Stad-lan E. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of the Department of Healthand Human Services Task Force on Alzheimer’s disease. Neurology1984; 34: 939-44.

3. Tulving E. Episodic and semantic memory. In Tulving E, DonaldsonW, eds. Organization of memory. New York: Academic Press; 1972.

4. Tulving E. Multiple memory systems and consciousness. Hum Neuro-biol 1987; 6: 67-80.

5. Hodges JR, Salmon DP, Butters N. Differential impairment of seman-tic and episodic memory in Alzheimer’s and Huntington’s disease: acontrolled prospective study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990; 53:

1089-95.6. Butters N, Salmon DP, Heindel W, Granholm E. Episodic, semantic

and procedural memory: some comparisons of Alzheimer and Hunting-ton disease patients. In Terry RD, ed. Aging and the brain. New York:Raven Press; 1988. p. 63-87.

7. Hodges JR, Patterson K. Is semantic memory consistently impairedearly in the course of Alzheimer’s disease? Neuroanatomical and diag-nostic implications. Neuropsychologia 1995; 33: 441-60.

8. Hodges JR, Patterson K, Garrard P, Bak T, Perry R, Gregory C. Thedifferentiation of semantic dementia and frontal lobe dementia (tempo-ral and frontal variants of fronto-temporal dementia) from early Alzhei-mer’s disease: a comparative neuropsychological study. Neuropsycholo-gy 1999; 13: 31-40.

9. Graham KS, Becker JT, Hodges JR. On the relationship between knowl-edge and memory for pictures: evidence from the study of patients withsemantic dementia and Alzheimer’s disease. J Int Neuropsychol Soc1997; 3: 534-44.

10. Graham KS, Becker JT, Patterson K, Hodges JR. Lost for words: a

case of primary progressive aphasia. In Parkin A, ed. Case studies inthe neuropsychology of memory. Hove, England: Psychology Press;1997. p. 83-110.

11. Hodges JR, Patterson K, Oxbury S, Funnell E. Semantic dementia: pro-gressive fluent aphasia with temporal lobe atrophy. Brain 1992; 115:1783-806.

12. Neary D, Snowden JS, Mann DMA. Familial progressive aphasia: itsrelationship to other forms of lobar atrophy. J Neurol Neurosurg Psy-chiatry 1993; 56: 1122-5.

13. Snowden JS, Neary D, Mann DMA, Goulding PJ, Testa HJ. Progressivelanguage disorder due to lobar atrophy. Ann Neurol 1992; 31: 174-83.

14. Mummery CJ, Patterson K, Price CJ, Ashburner J, Frackowiak RS,Hodges JR. A voxel-based morphometry study of semantic dementia:relationship between temporal lobe atrophy and semantic memory. AnnNeurol 2000; 47: 36-45.

15. Mummery CJ, Patterson K, Wise RJS, Vandenbergh R, Price CJ, HodgesJR. Disrupted temporal lobe connections in semantic dementia. Brain1999; 122: 61-73.

16. Nebes RD, Brady CB. Focused and divided attention in Alzheimer’sdisease. Cortex 1989; 25: 305-15.

17. Perry RJ, Hodges JR. Spectrum of memory dysfunction in degenera-tive disease. Curr Opin Neurol 1996; 9: 281-5.

18. Bayles KA, Tomoeda CK, Kaszniak AW, Trosset MW. Alzheimer’sdisease effects on semantic memory: loss of structure or impaired pro-cessing. J Cogn Neurosci 1991; 3: 166-82.

19. Chan AS, Butters N, Salmon DP, Johnson SA, Paulsen JS, SwensenMR. Comparison of the semantic networks in patients with dementiaand amnesia. Neuropsychology 1995; 9: 177-86.

20. Chertkow H, Bub D. Semantic memory loss in dementia of Alzheimer’stype. What do various measures measure? Brain 1990; 113(Pt 2): 397-417.

21. Becker JT, Boller F, López OL, Saxton J, McGonigle K. The naturalhistory of Alzheimer’s disease: description of study cohort and accura-cy of diagnosis. Arch Neurol 1994; 51: 585-94.

22. Becker JT, Huff FJ, Nebes RD, Holland A, Boller F. Neuropsycholog-ical functioning in Alzheimer’s disease: pattern of impairment and ratesof progression. Arch Neurol 1988; 45: 263-8.

BIBLIOGRAFÍA

23. Bayles KA, Tomoeda CK. Confrontation naming in dementia. BrainLang 1983; 19: 98-114.

24. Kirshner HS, Webb WG, Kelly MP. The naming disorder of dementia.Neuropsychologia 1984; 22: 23-30.

25. Barker MG, Lawson JS. Nominal aphasia in dementia. Br J Psychiatry1968; 114: 1351-6.

26. Chertkow H, Bub D, Seidenberg M. Priming and semantic memoryloss in Alzheimer’s disease. Brain Lang 1989; 36: 420-46.

27. Huff JF, Corkin S, Growdon JH. Semantic impairment and anomia inAlzheimer’s disease. Brain Lang 1986; 28: 235-49.

28. Martin A, Fedio P. Word production and comprehension in Alzheimer’sdisease: the breakdown of semantic knowledge. Brain Lang 1983; 19:124-41.

29. Troster AL, Salmon DP, McCullough D, Butters N. A comparison of

category fluency deficits associated with Alzheimer’s and Huntington’sdisease. Brain Lang 1989; 37: 500-13.

30. Grober E, Buschke H, Kawas C, Fuld P. Impaired ranking of semanticattributes in dementia. Brain Lang 1985; 26: 276-86.

31. Nebes RD, Brady CB. Integrity of semantic fields in Alzheimer’s dis-ease. Cortex 1988; 24: 291-300.

32. Chan AS, Butters N, Paulsen JS, Salmon DP, Swenson MR, MaloneyLT. An assessment of the semantic network in patients with Alzhe-imer’s disease. J Cogn Neurosci 1993; 5: 254-61.

33. Chan AS, Butters N, Salmon DP, Johnson SA. Semantic network ab-normality predicts rate of cognitive decline in patients with probableAlzheimer’s disease. JINS 1995; 1: 297-303.

34. Chan AS, Butters N, Salmon DP, McGuire KA. Dimensionality andclustering in the semantic network of patients with Alzheimer’s dis-ease. Psychol Aging 1993; 8: 411-9.

35. Nebes RD. Semantic memory dysfunction in Alzheimer’s disease: dis-ruption of semantic knowledge or information-processing limitation?In Squire LR, Butters N, eds. Neuropsychology of memory. 2 ed. New

York: Guilford Press; 1992.36. Granholm E, Butters N. Associative encoding and retrieval in Alzhe-

imer’s and Huntington’s disease. Brain Cogn 1988; 7: 335-47.37. Kaszniak AW, Poon LW, Riege W. Assessing memory deficits: an in-

formation-processing approach. In Poon LW, ed. Handbook for clinicalmemory assessment of older adults. Washington: American Psycho-logical Association; 1986.

38. Wilson RS, Bacon LD, Fox JH. Primary memory and secondary memory indementia of the Alzheimer type. J Clin Exp Neuropsychol 1983; 5: 337-44.

39. Wilson RS, Bacon LD, Fox SH, Kaszniak AW. Word frequency effectand recognition memory in dementia of the Alzheimer type. J Clin ExpNeuropsychol 1983; 5: 97-104.

40. Wilson RS, Kaszniak AW, Bacon LD, Fox SH, Kelly MP. Facial rec-ognition memory in dementia. Cortex 1982; 18: 329-36.

41. Jorm AF. Subtypes of Alzheimer’s dementia: a conceptual analysis andcritical review. Psychol Med 1985; 15: 543-53.

42. Becker JT. Working memory and secondary memory deficits in Alzhe-imer’s disease. J Clin Exp Neuropsychol 1988; 10: 739-53.

43. Becker JT, Bajulaiye O, Smith C. Longitudinal analysis of a two-com-ponent model of the memory deficits in Alzheimer’s disease. PsycholMed 1992a; 22: 437-46.

44. Becker JT, López OL. Episodic memory in Alzheimer’s disease: break-down of multiple memory processes. In Backman L, ed. Memory func-tioning in dementia. Amsterdam: North-Holland; 1992. p. 27-44

45. Becker JT, López OL, Wess J. Material specific memory loss in prob-able Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992b; 55:1177-81.

46. Butters MA, López OL, Becker JT. Focal temporal lobe dysfunction inprobable Alzheimer’s disease predicts a slow rate of cognitive decline.Neurology 1996; 46: 692-700.

47. Martin A. Neuropsychology of Alzheimer’s disease: the case for sub-groups. In Schwartz MF, ed. Modular deficits in Alzheimer’s-type de-mentia. Cambridge, MA: Bradford/MIT; 1990. p. 143-76.

48. Martin A. Representation of semantic and spatial knowledge in Alzhe-imer’s patients: implication for models of preserved learning in amne-sia. J Clin Exp Neuropsychol 1987; 9: 191-224.

CONCLUSIÓN

A pesar de que el deterioro cognitivo de la EA se describe comogeneralizado, el término más preciso sería ‘multifocal’. La evo-lución del proceso patológico de la EA es progresivo, pero, engeneral, existen algunas áreas más vulnerables que otras, lo cual

se refleja en el patrón neuropsicológico de estos pacientes. Estos

patrones deben seguir, y de hecho siguen, las líneas naturales dedesintegración de los sistemas cognitivos normales [69], y portanto reflejan el modo en que se organizan los sistemas de lamemoria normal. La comprensión de la desintegración de losmúltiples sistemas cognitivos resulta esencial para establecer una

conducta racional frente al tratamiento de la EA.




783REV NEUROL 2002; 35 (8): 777-783

O DÉFICE DA MEMÓRIA SEMÂNTICA NA DOENÇA DE ALZHEIMER

Resumo. Introdução e desenvolvimento. Embora a perda da me-mória de lembranças episódicas seja um traço comum da doençade Alzheimer (DA), não é certamente a única disfunção da memó-ria de que estes doentes sofrem. Por vezes, em termos de adap-tação funcional, a perda daquilo que Tulving chamou de ‘memó-ria semântica’ tem igual ou maior importância. A memóriasemântica é aquela informação necessária para a linguagem, um‘dicionário mental’ que não só inclui informação da linguagem(ou seja, o significado das palavras e conceitos), como tambémsucessos e conhecimentos gerais sobre o mundo que nos rodeia.Sob o ponto de vista da psicologia cognitiva, existe uma largacontrovérsia sobre se a deterioração da memória semântica na

DA se deve a um défice real da memória semântica, ou antes auma deterioração no acesso a este tipo de memória. Estudosrealizados com neuroimagem mostraram que as bases da alte-ração da memória semântica estão localizadas nos lobos frontaise temporais. Conclusão. O lobo temporal inferior e, talvez comuma maior importância, a circunvolução do hipocampo, são

chaves no processo de nomear objectos satisfatoriamente. Con-tudo, a capacidade de recuperar com eficácia nomes de objectos

parece estar relacionada com uma alteração do córtex frontal.[REV NEUROL 2002; 35: 777-83]

Palavras chave. Doença de Alzheimer. Memória semântica. Neuro- psicologia. PET. RM.

49. Martin A, Brouwers P, Lalonde F, Cox C, Teleska P, Fedio P, et al.Towards a behavioral typology of Alzheimer’s patients. J Clin ExpNeuropsychol 1986; 8: 594-610.

50. Martin A, Cox C, Brouwers P, Fedio P. A note on the different patterns of impaired and preserved cognitive abilities and their relation to episodicmemory deficits in Alzheimer’s patients. Brain Lang 1985; 25: 323-41.

51. Becker JT, Mintun MA, Aleva K, Wiseman MB, Nichols T, DeKosky

ST. Compensatory reallocation of brain resources supporting verbal ep-isodic memory in Alzheimer’s disease. Neurology 1996; 46: 692-700.

52. Herbster AN, Nichols T, Wiseman MB, Mintun MA, DeKosky ST,Becker JT. Functional connectivity in auditory verbal short-term mem-ory in Alzheimer’s disease. Neuroimage 1996; 4: 67-77.

53. Kessler J, Ghaemi M, Mielke R, Herholz K, Heiss WD. Visual versusauditory memory stimulation in patients with probable Alzheimer’sdisease: a PET study with 18FDG. Ann N Y Acad Sci 1996; 777: 233-8.

54. Kessler J, Herholz K, Grond M, Heiss WD. Impaired metabolic activa-tion in Alzheimer’s disease: a PET study during continuous visual rec-ognition. Neuropsychologia 1991; 29: 229-43.

55. Saykin AJ, Johnson SC, Flashman LA, McAllister TW, Sparking M,Darcey TM, et al. Functional differentiation of medial temporal andfrontal regions involved in processing novel and familiar words: an fMRIstudy. Brain 1999; 122: 1963-71.

56. Saykin AJ, Flashman LA, Frutiger SA, Johnson SC, Mamourian AC,Moritz CH, et al. Neuroanatomic substrates of semantic memory im-pairment in Alzheimer’s disease: patterns of functional fMRI activa-

tion. JINS 1999; 5: 377-92.57. Johnson SC, Saykin AJ, Baxter LC, Flashman LA, Santulli R, McAl-

lister TW, et al. The relationship between fMRI activation and cerebralatrophy: comparison of normal aging and Alzheimer disease. Neuroim-age 2000; 11: 179-87.

58. Saykin A, Flashman L, Johnson S, Santulli R, Wishart H, Baxter L, etal. Frontal and hippocampal memory circuitry in early Alzheimer’s dis-ease: relation of structural and functional MRI changes. NeuroimageSuppl 2000; 11: S123.

59. Ashburner J, Friston KJ. Spatial transformation of images. InFrackowiak RSJ, Friston KJ, Frith CD, Dolan RJ, Mazziotta JC,eds. Human Brain Function. San Diego: Academic Press; 1997.p. 43-58.

60. Mazziotta JC, Toga A, Evans A, Fox P, Lancaster J. Brain maps: link-ing the present to the future. In Frackowiak RSJ, Friston KJ, Frith CD,Dolan RJ, Mazziotta JC, eds. Human brain function. San Diego: Aca-

demic Press; 1997. p. 429-66.61. Miller SL, Yufik T, DeKosky L, Meltzer CC, Nebes RD, DeKosky ST,

et al. CNS morphological correlates of impaired visual confrontationnaming in probable Alzheiemer’s disease. [In press].

62. Martin A, Wiggs CL, Ungerleider LG, Haxby JV. Neural correlates of category-specific knowledge. Nature 1996; 379: 649-52.

63. Vandenberghe R, Price C, Wise R, Josephs O, Frackowiak RSJ. Func-tional anatomy of a common semantic system for words and pictures.Nature 1996; 383: 254-6.

64. Zelkowicz BJ, Herbster AN, Nebes RD, Mintun MA, Becker JT. Anexamination of regional cerebral blood flow during object naming tasks.J Inter Neuropsychol Soc 1997; 4: 160-6.

65. Jernigan TL, Salmon DP, Butters N, Hesselink JR. Cerebral structureon MRI: II. Specific changes in Alzheimer’s and Huntington’s diseas-es. Biol Psychiatry 1991; 29: 68-81.

66. Killiany RJ, Moss MB, Albert MS, Sandor T, Tieman J, Jolesz F. Tem-poral lobe regions on magnetic resonance imaging identify patients withearly Alzheimer’s disease. Arch Neurol 1993; 50: 949-54.

67. Howard D, Patterson K. The Pyramid and Palm Trees Test: a test of semantic access from words and pictures. Bury St. Edmunds: ThamesValley Test Company; 1992.

68. Kay J, Lesser R, Coltheart M. PALPA: psycholinguistic assessments of language processing in aphasia. East Sussex, England: Lawrence Erl-baum Associates; 1992.

69. Thomas G, Hostetter G, Barker DJ. Behavioral function of the limbicsystem. In Stellar E, Sprague JM, eds. Progress in physiologicalpsychology.Vol. 2. New York: Academic Press; 1968.

EL DÉFICIT DE LA MEMORIA SEMÁNTICAEN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Resumen . Introducción y desarrollo. Aunque la pérdida de la me-moria de recuerdos episódicos es un rasgo común de la enferme-dad de Alzheimer (EA), no es de ninguna manera la única disfun-ción de la memoria que sufren estos pacientes. Tal vez, en términosde adaptación funcional, la pérdida de lo que Tulving ha llamado‘memoria semántica’ tenga igual o mayor importancia. La memo-ria semántica es aquella información necesaria para el lenguaje,un ‘diccionario mental’ que no sólo incluye información del len-guaje (es decir, el significado de las palabras y conceptos), sinotambién sucesos y conocimientos generales sobre el mundo quenos rodea. Desde el punto de vista de la psicología cognitiva existeuna larga controversia sobre si el deterioro de la memoria semán-tica en la EA se debe a un déficit real de la memoria semántica, obien a un deterioro en el acceso a este tipo de memoria. Estudioshechos con neuroimagen han mostrado que las bases de la altera-ción de la memoria semántica se localizan en los lóbulos frontales

y temporales. Conclusión. El lóbulo temporal inferior y, quizáscon una mayor importancia, la circunvolución del hipocampo, son

claves en el proceso de nombrar objetos satisfactoriamente. Sinembargo, la capacidad de recuperar nombres de objetos con efec-tividad parece relacionarse con una alteración de la corteza fron-tal. [REV NEUROL 2002; 35: 777-83]

Palabras clave.Enfermedad de Alzheimer. Memoria semántica. Neu-ropsicología. PET. RM.

el déficit de la memoria semántica en la enfermedad de alzhe

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