efectos del estrés social crónico en la interacción social
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Efectos del Estrés Social Crónico en la Interacción Social y en la expresión de receptores 5-HT1A
relacionados con la liberación de Oxitocina en los núcleos Paraventricular y Supraóptico del
Hipotálamo.
Stefani Paola Florez Acevedo
Tesis de grado
Fernando Cardenas P, Ph.D
Director
Departamento de Psicología
Universidad de Los Andes
2014
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 2
Tabla de contenidos
Tabla de contenidos .................................................................................................................... 2
Introducción ................................................................................................................................ 4
Marco Teórico ............................................................................................................................. 5
Estrés social ................................................................................................................................. 5 Modelos animales de estrés social ......................................................................................................... 6
Derrota Social ............................................................................................................................................ 8 Consecuencias del estrés social ........................................................................................................... 10
Cambios comportamentales-‐Interacción social ...................................................................................... 10 Cambios neuroendocrinos ...................................................................................................................... 11 Serotonina, oxitocina y vasopresina ........................................................................................................ 13
Oxitocina ................................................................................................................................... 14 Definición y función general ................................................................................................................ 14 Propiedades fisiológicas ...................................................................................................................... 15 Receptor de OT y su distribución en el sistema nervioso ...................................................................... 16
Distribución de OTR en ratas ................................................................................................................... 16 Distribución de OTR en humanos ............................................................................................................ 17
Farmacología de la OT: agonistas y antagonistas ................................................................................. 17 Agonistas de OT ....................................................................................................................................... 18 Antagonistas de OT ................................................................................................................................. 18
Oxitocina en el comportamiento social ................................................................................................ 19 Oxitocina y reconocimiento social ........................................................................................................... 19 Oxitocina y Comportamiento Sexual ....................................................................................................... 20 Oxitocina y Emparejamiento ................................................................................................................... 20 Oxitocina y Conducta Materna ................................................................................................................ 22 Oxitocina y Agresión ................................................................................................................................ 23 Comportamiento agresivo: serotonina y receptor 5-‐HT1A ..................................................................... 25
Oxitocina y Eje Hipotálamo-‐Pituitaria-‐Adrenal (HPA). .......................................................................... 26 Oxitocina y Ansiedad ........................................................................................................................... 28
Problema .................................................................................................................................. 29
Diseño ....................................................................................................................................... 30 Hipótesis ............................................................................................................................................. 31
Método ..................................................................................................................................... 31 Sujetos ................................................................................................................................................ 31 Derrota social ...................................................................................................................................... 32 Interacción social ................................................................................................................................. 33 Perfusión ............................................................................................................................................. 33 Inmunohistoquímica y cuantificación .................................................................................................. 34
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 3 Análisis estadístico .................................................................................................................... 34
Resultados ................................................................................................................................ 35 Derrota social ...................................................................................................................................... 35 Interacción social ................................................................................................................................. 35 Inmunofluorescencia y cuantificación del receptor 5-‐HT1A .................................................................. 39
Discusión ................................................................................................................................... 41
Referencias ............................................................................................................................... 49
Anexos ...................................................................................................................................... 71 Anexo 1 ............................................................................................................................................... 71
Diagrama del diseño de Investigación ..................................................................................................... 71 Anexo2 ................................................................................................................................................ 72
Protocolo de Inmunofluorescencia ......................................................................................................... 72
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 4
Introducción
Las habilidades sociales son fundamentales para la supervivencia de una gran variedad de
especies de vertebrados, pues facilitan funciones esenciales de interacción social como la
reproducción, la formación de jerarquías sociales, la conducta materna y el emparejamiento (Litvin,
Murakami, & Pfaff, 2011). Cuando se presenta un desbalance en este tipo de interacciones, surge
una de las fuentes más importantes de estrés en la vida de los individuos: el estrés social
(Tamashiro, Nguyen, & Sakai, 2005), el cual se caracteriza por ser crónico o recurrente y por
generar cambios a nivel comportamental y neurofisiológico. Este tipo de estrés se constituye como
uno de los principales factores en la etiología de distintas psicopatologías como la ansiedad, la
depresión y estrés post traumático (McKittrick, Blanchard, Hardy, & Blanchard, 2009); trastornos
que afectan en un 10% a la población humana.
Debido a que gran parte de los estresores a que son expuestos los humanos y otros
animales son de tipo social y a que etológicamente se comparten características de los denominados
“conflictos sociales”, los modelos animales son útiles para determinar cómo la experiencia social
influye en el funcionamiento cerebral y por ende en el comportamiento del individuo y/o la especie
(Huhman, 2006).
Distintos estudios han identificado estructuras cerebrales involucradas en el
comportamiento social incluyendo la amígdala, el septum lateral, distintos núcleos del hipotálamo,
el área tegmental ventral y la sustancia gris periacueductual, entre otros (Goodson, 2005). Estas
estructuras se han caracterizado por: (1) tener alta cantidad de neuropéptidos como la Oxitocina
(OT) y la vasopresina (AVP), los cuales están relacionadas con el comportamiento social, el estrés y
la ansiedad (Landgraf & Neumann, 2004; Neumann & Landgraf, 2012) y (2) por la expresión de los
receptores Serotoninérgicos 5-HT1A, los cuales están involucrados en la liberación de OT mas no
de AVP (Jorgensen, Riis, Knigge, Kjaer, & Warberg, 2003; Van de Kar, 1991).
Estudios recientes han identificado la relación de la OT con el estrés social, Lukas et al.
(2011) confirmaron los efectos ansiolíticos de la OT, por medio de la expresión de OTR en áreas
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 5 que incluyen la amígdala , el septum y el núcleo para ventricular (NPV) del hipotálamo cuando los
sujetos son sometidos a estrés social agudo; y Litvin et al. (2011) identificaron la expresión de
ARNm de OTR en la amígdala y el septum lateral de sujetos sometidos a estrés social crónico; sin
embargo el objetivo principal de su estudio fue evaluar la función ansiogénica de la AVP. A pesar
de la relevancia de los aportes de éstos estudios, aún se desconoce si existen efectos en liberación de
OT cuando los sujetos son sometidos a estrés social crónico y así mismo si la OT ejerce efectos
ansiolíticos en éste tipo de estrés.
Teniendo en cuenta que la OT podría ser de uso terapéutico para el tratamiento de la
ansiedad y de la disfunción social en los seres humanos y que aún no es claro su mecanismo de
acción y liberación cuando el individuo está expuesto a estrés social crónico, el objetivo de este
estudio es determinar los efectos del estrés social crónico en la liberación de la OT mediada por los
receptores serotoninérgicos 5-HT1A y en la interacción social, bajo el uso del biomodelo ratas
Wistar macho adultas.
Marco Teórico Estrés social
La interacción social entre individuos se mantiene a través de recompensas y a la vez de
esfuerzos intensos (Miczek, Yap, & Covington III, 2008) en la competencia por recursos como el
espacio, acceso a una pareja reproductiva y el alimento. Cuando se presenta un desbalance entre el
esfuerzo y la recompensa en este tipo de interacciones, surge una de las formas más importantes de
estrés en la vida de los individuos: el estrés social (Tamashiro et al., 2005).
Este tipo de estrés tiene dos características principales: (1) se presenta en especies que dependen del
cuidado parental y que poseen una organización social específica a lo largo de sus vidas (Miczek et
al., 2008) y (2) desarrolla una gran variedad de psicopatologías, que incluye depresión, estrés post
traumático y ansiedad (Blanchard et al., 1998). Estudios han mostrado que eventos sociales
estresantes conllevan al inicio de consumo de drogas, especialmente si estos eventos comienzan en
la etapa de la adolescencia (McCormick, 2010).
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 6
Para comprender los mecanismos neurobiológicos y comportamentales del estrés social, se
han utilizado diferentes modelos animales que incluyen insectos (Amdam, 2011; Wolschin &
Amdam, 2007) mamíferos y primates no humanos (Tamashiro et al., 2005; Martinez, Calvo-
Torrent, & Pico-Alfonso, 1998). Así mismo, se ha hecho uso de paradigmas o procedimientos tanto
en espacios que simulan las condiciones sociales naturales (modelos de colonias, modelo de intruso-
residente) como en espacios que se alejan del contexto natural, denominados modelos tradicionales
(modelos de inmovilidad, choques eléctricos, nado forzado, modelos de restricción de alimento,
etc.). Es importante resaltar que los modelos que simulan condiciones sociales naturales son más
complejos que los modelos tradicionales y pueden tener mayor validez etiológica, de constructo y
predictiva para una gran variedad de trastornos psiquiátricos humanos (Huhman, 2006).
Modelos animales de estrés social
Aunque los modelos animales no permiten observar ni replicar directamente trastornos
como la depresión o ansiedad, derivados del estrés social, sí es posible observar otros componentes
(Crawley, 2007) como alteraciones en patrones comportamentales causados por cambios de
actividad de los mecanismos subyacentes neurobiológicos identificados en distintas especies de
mamíferos.
Es importante tener en cuenta que gran parte de los estresores que son experimentados por
humanos y otros animales son de tipo social, lo que implica que se comparten etológicamente
características del conflicto social y por lo tanto los modelos animales son útiles para determinar
cómo la experiencia social influye en el funcionamiento cerebral y por ende en comportamiento del
individuo y/o la especie (Huhman, 2006).
En el laboratorio se han utilizado especies animales que abarcan desde insectos hasta
mamíferos; sin embargo, la mayoría de laboratorios experimentales hacen uso principalmente de
mamíferos pequeños como los roedores, pues como lo menciona Tamashiro et al. (2005), tienen tres
ventajas a diferencia de otros modelos: (1) permiten realizar estudios longitudinales sobre estrés
social debido a su corta vida, (2) su manutención es sencilla y menos costosa que por ejemplo la
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 7 manutención de primates y (3) se encuentra gran literatura sobre la neurociencia de su
comportamiento, lo que incluye conocimiento anatómico y fisiológico de los circuitos neurales en
colecciones sistemáticas del mapa del cerebro de varios roedores como el de la rata (Paxinos &
Watson, 2006), el ratón (Paxinos & Franklin, 2004) y el hámster (Malsbury, 1977).
Debido a que el estrés social se presenta por la interacción social entre individuos, los
modelos animales deben involucrar encuentros de tipo intermitentes, crónicos o agudos (un solo
episodio) entre conspecíficos que pueden variar dependiendo de la edad, el sexo, la especie y el
tipo de encuentro, que pude ir desde encuentros afiliativos hasta agonísticos (Blanchard,
McKittrick, & Blanchard, 2001).
La mayoría de estudios con modelos animales en estrés social se llevan a cabo con machos
adultos, debido a que gran porcentaje de especies tienen organizaciones jerárquicas de dominancia
masculina y no femenina, que se reflejan en la lucha abierta (Blanchard et al., 2001) para conseguir
cualquier fuente de supervivencia, que podría terminar incluso en la muerte de alguno de los
contrincantes. Por el contrario, son muy pocos los estudios que han hecho uso de hembras (Huhman
et al., 2003; Trainor et al., 2011) y hasta la última década ha habido un aumento en las
investigaciones que se centran en los efectos agudos y de larga duración del estrés social en
adolescentes (Buwalda, Geerdink, Vidal, & Koolhaas, 2011).
Para evaluar estrés social en los laboratorios, diferentes situaciones de tipo social que
incluyen dos o más animales en diadas, grupos o colonias son utilizados (Blanchard et al., 2001). El
modelo que involucra dos individuos se conoce como modelo de derrota social; mientras que el
modelo en el que se utilizan situaciones sociales que involucran grupos o colonias se conoce como
modelo de colonia o modelo jerárquico social.
El modelo de derrota social o paradigma intruso-residente es el modelo más empleado en
ratas y ratones (Tamashiro et al., 2005), este modelo se explicará con detalle en el siguiente
apartado. El modelo de colonia o modelo jerárquico social se identifica por reproducir la vida social
normal de algunas especies de roedores y es caracterizado porque pueden agruparse machos,
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 8 hembras o hembras y machos, generando una estructura social jerárquica en corto tiempo, donde un
macho/hembra es identificado como dominante y los otros(as) como subordinados(as) (Martinez et
al., 1998).
Derrota Social
La derrota social (DS) o paradigma intruso-residente hace uso del carácter innato territorial
de la especie, donde dos animales: el “intruso” y el “residente” tienen un encuentro agresivo. El
residente se caracteriza por ser un macho dominante y agresivo que defiende su territorio de otro
macho usualmente más pequeño y no familiar: “el intruso” (Scott, Tamashiro, & Sakai, 2012). En
este procedimiento el intruso es puesto dentro de la caja del residente, quien atacará físicamente al
intruso el cual será derrotado (Hostetler & Ryabinin, 2013). Para cerciorarse que realmente el
modelo sea válido se tienen en cuenta los siguientes parámetros: (1) el residente debe ser más
agresivo que el intruso; (2) el residente debe tener más masa corporal; (3) el residente debe ser
apareado con una hembra en el caso de las ratas o aislado en el caso de los ratones; mientras que los
intrusos deben ser alojados individualmente en el caso de las ratas y alojados grupalmente en el
caso de los ratones; (4) los residentes deben tener experiencia previa de victoria y dominancia
(Martinez et al., 1998) y (5) los intrusos deben haber sido derrotados.
El modelo ha desarrollado diferentes variaciones; por ejemplo en la duración de exposición
a la experiencia social de estrés, es decir, si el intruso es expuesto a un solo ataque se considera
como un modelo de estrés agudo, si por el contrario el intruso es expuesto a ataques durante varias
ocasiones o varios días consecutivos se considera como un modelo de estrés crónico (Bjorkqvist,
2001). Otra variación, como lo mencionan Martinez et al. (1998) es respecto al tipo de experiencia
de estrés social; es decir, el intruso puede estar expuesto a sólo a un ataque físico, sólo a una
amenaza física o expuesto a un ataque físico y a una amenaza física.
Al referirse a sólo un ataque físico, el intruso es puesto en la caja del residente y se tienen
en cuenta componentes del comportamiento agonístico como mordidas, ataques laterales,
persecución, ponerse de pie mientras lucha o acostarse sobre la espalda (Blanchard et al., 2001); así
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 9 mismo se evalúa la cantidad de comportamientos sumisos del intruso (como el intento de escape)
y/o la duración de las peleas (Martinez et al., 1998) . Cuando el intruso es expuesto a una amenaza
física no tiene contacto físico con el residente, este procedimiento se caracteriza porque la caja del
residente tiene dos compartimentos con una pared de malla que separa a los dos animales
(Bjorkqvist, 2001) impidiendo el contacto físico pero manteniendo señales químicas de olfato,
audición y visión entre los dos animales. Este tipo de ataque se conoce como estrés psicosocial o
simulación psicosocial por los efectos emocionales que produce. Otros autores como Shimozuru,
Kikusui, Takeuchi y Mori (2006), realizan procedimientos conjuntos de ataque físico y amenaza
física donde el intruso es expuesto inicialmente a una amenaza física y luego a un ataque físico o a
un ataque físico seguido de una amenaza física.
Otras variaciones se pueden encontrar en los estudios de Trainor et al. (2011) y Huhman et
al. (2003), en donde se utilizan hembras residentes que se encuentran amamantando o hembras
residentes que han sido ovariectomizadas que manifestarán conductas agresivas hacia hembras
intrusas. Finalmente, en el estudio de Kudryavtseva (1991), se propone otra variación del modelo
intruso-residente denominado modelo de contacto sensorial, donde un macho intruso es expuesto a
vivir en la misma caja del residente separados por una pared transparente que se retira durante
algunos minutos diariamente para que se genere ataque físico. Estudios de derrota social con
cualquiera de las variaciones mencionadas pueden resultar en una gran variedad de respuestas
(Bjorkqvist, 2001) tanto a nivel comportamental como a nivel neurobiológico.
Teniendo en cuenta lo anterior, el modelo de DS es un modelo de estrés etológicamente
relevante (Hostetler & Ryabinin, 2013) y demuestra fuerte validez de constructo y validez de
predicción para evaluar trastornos psicopatológicos en humanos (Huhman, 2006), por lo que tiene
el potencial de proporcionar a la investigación una herramienta para el estudio de los rápidos
cambios neurobiológicos y comportamentales que los individuos manifiestan al ser sometidos a
estrés social crónico (Krishnan & Nestler, 2010).
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 10
Consecuencias del estrés social
Las exposiciones a estrés social crónico tienen un espectro amplio de consecuencias en los
organismos de los animales, que implican cambios rápidos en respuestas comportamentales,
fisiológicas y neuroquímicas. Debido al objetivo principal de este estudio se hará énfasis en las
respuestas comportamentales que incluyen la interacción social y en las respuestas neuroquímicas
que incluyen alteraciones en la liberación de la oxitocina.
Cambios comportamentales-Interacción social
La sociabilidad como la definen Wey, Blumstein, Shen, y Jordín (2008) implica
interacciones entre individuos que viven juntos o que interactúan, generando tanto una serie de
relaciones sociales complejas como organizaciones sociales jerárquicas. Dentro de las interacciones
sociales que han sido relevantes en la evolución de los mamíferos se encuentran: las relaciones de
tipo afiliativo -comportamiento sexual, comportamiento materno y comportamiento paterno- y las
relaciones de tipo agresivo -comportamiento agonístico- (Lee, Macbeth, Pagani, & Scott, III, 2009;
Lee et al., 2009).
Las relaciones sociales tienen como ventaja la supervivencia de la especie; sin embargo
cuando éstas relaciones son interrumpidas de forma repentina o están ausentes, la posibilidad de
supervivencia tanto del individuo como de la especie disminuye debido a que se presentarán
alteraciones tanto en la salud física como en la salud psicológica (Neumann, 2009).
Una forma de interrumpir las relaciones sociales como se mencionó anteriormente es el
estrés social. Estudios realizados con ratas machos (Blanchard et al., 1995) y con ratonas (Trainor et
al., 2011) indican que los roedores, al ser sometidos a estrés social crónico y manifestar
comportamientos sumisos disminuyen el contacto social con sus conspecíficos. Así mismo,
primates que son subordinados muestran mayor comportamiento sumiso (Tamashiro et al., 2005) y
por lo tanto menor contacto social, menor comportamiento exploratorio y un incremento de
comportamientos asociados al miedo en situaciones sociales (McKittrick et al., 2009). Un estudio
con macacos (Perera et al., 2011) indicó que hembras adultas que fueron aisladas durante pocos días
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 11 como forma de estrés social, presentaron anhedonia - definida por Shively y Willard (2012), como
la combinación de comportamiento de posturas colapsadas y la inactividad - lo que implicó que al
regresar a su grupo disminuyó su interacción social y sólo al ser tratadas con fluoxetina mejoraron
los efectos del aislamiento.
El estrés social crónico no solo afecta la interacción social, también es un factor importante
de otros comportamientos como el alcoholismo, el abuso de drogas, el consumo de alimentos y
agua y la conducta sexual (McKittrick et al., 2009). Estudios con ratas (Caldwell & Riccio, 2010),
ratones (Lopez, Doremus-Fitzwater, & Becker, 2011) y primates (Morgan et al., 2002) han
mostrado que el comportamiento sumiso, como consecuencia de estrés social crónico, se relaciona
con el aumento del consumo de psicoactivos y cambios de comportamientos asociados a la
motivación, como la conducta alimenticia. Estudios con ratas (Bhatnagar, Vining, Iyer, & Kinni,
2006) mostraron que al ser sometidas a derrota social afectaron su metabolismo, reflejado en el
aumento o en la reducción de la masa corporal; de la misma forma, ratas expuestas a derrota social
crónica disminuyeron la conducta de ingestión de agua (Chen et al., 2012). Al igual que los
comportamientos mencionados, la conducta sexual también se ve afectada por el estrés social
crónico; estudios realizados con ratas (Retana-Mírquez, Bonilla-Jaime, Vízquez-Palacios,
Martinez-Garcia, & Velízquez-Moctezuma, 2003), cerdos y vacas (von Borell, Dobson, & Prunier,
2007), mostraron que tanto machos como hembras subordinados reducen su repertorio conductual
sexual.
Cambios neuroendocrinos
Los cambios comportamentales que se presentan por el estrés social se deben a la
activación o inhibición del sistema neuroendocrino. La principal respuesta al estrés es a través del
eje hipotalámico pituitario adrenal (HPA), el cual está conformado por: el hipotálamo, la glándula
pituitaria o hipófisis y las glándulas adrenales. Su activación como lo menciona Aguilera (2011),
consiste en la estimulación de neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular del hipotálmo
(NPV) y la liberación de neuropéptidos como la hormona liberadora de corticotropina, la
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 12 vasopresina y la oxitocina, que activarán en la glándula pituitaria la liberación de la hormona
adrenocorticotrópica (ACTH) la cual viajará por el torrente sanguíneo hasta las glándulas adrenales
ubicadas en la parte superior de los riñones y estimulará la secreción de corticoides.
La activación del eje HPA durante el estrés y por ende los cambios en los niveles
hormonales puede elicitar diferentes respuestas neurofisiológicas adaptativas a estímulos
sensoriales, lo que podría alterar el funcionamiento cerebral durante la exposición al estresor
(Cabej, 2012); así mismo estos cambios pueden ser modulados por distintos factores como la
especie, el género y el estilo comportamental de cada individuo (McKittrick et al., 2009).
Los glucocorticoides (cortisol en humanos y corticosterona en roedores) son usualmente
referidos como las hormonas del estrés, debido a que su segregación es asociada generalmente a
eventos estresantes (Herman, 2013). Estos glucocorticoides actúan en receptores que se encuentran
distribuidos tanto en tejidos periféricos como en el cerebro (Aguilera, 2011), por lo que son
requeridos niveles óptimos (ni muy altos ni muy bajos) de estas hormonas para la supervivencia y la
adaptación del individuo (Herman, 2013). Estudios de dominancia jerárquica en diferentes especies
de mamíferos como lo menciona McKittrick et al. (2009), demostraron que al comparar los niveles
de secreción basal de glucocorticoides de animales subordinados con animales dominantes, los
subordinados tenían niveles superiores a los dominantes; así mismo distintos estudios (Keeney,
Hogg, & Marsden, 2001; Trainor et al., 2011; Savignac et al., 2011) han identificado que la derrota
social induce al aumento de los niveles de corticosterona en los animales que han sido derrotados.
Es importante aclarar que aunque la principal respuesta al estrés es a través del eje HPA,
existen otros cambios neuroendocrinos involucrados, como por ejemplo la secreción de:
neurotransmisores (noradrenalina, adrenalina y serotonina); hormonas (prolactina, opiodies) y
neuropéptidos (Oxitocina y Vasopresina) (Neumann, 2002).
Así mismo, se ha evidenciado que los cambios neuroendocrinos no se presentan de forma
aislada, sino por el contrario se presentan de manera conjunta para generar o inhibir las respuestas
asociadas al estrés. Se ha evidenciado que la Serotonina (5-HT) como neurotransmisor está
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 13 involucrada con la liberación de los neuropéptidos OT y AVP. A continuación se presentará la
relación entre 5-HT y la liberación de los neuropéptidos OT y AVP.
Serotonina, oxitocina y vasopresina
La serotonina (5-Hidroxitrptamina; 5-HT) es un neurotransmisor que se sintetiza en el
sistema nervioso central (SNC). Está clasificada como una amina biogénica (indolamina). La
localización predominante de las neuronas serotoninérgicas es en los núcleos de rafé y sus
proyecciones están dirigidas a diferentes áreas corticolímbicas (von Bohlen und Halbach &
Dermietzel, 2006); como por ejemplo el hipotálamo. La serotonina es conocida por estar
involucrada en la regulación del sistema neuroendocrino, funciones cognitivas y estados anímicos
(Jorgensen, 2007).
Estudios (Jorgensen et al., 2003; Van de Kar, 1991) han demostrado que la serotonina, sus
precursores o agonistas, estimulan la liberación tanto de OT como de AVP. Específicamente, la
serotonina estimula la liberación de éstos neuropéptidos por medio de la activación de sus diferentes
receptores. Para la liberación de AVP están involucrados los receptores 5-HT2A y 5-HT2C;
mientras que para la OT, están involucrados los receptores 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C (Anderson,
Martin, & Ramage, 1992) y 5-HT4 y 5HT7 (Jorgensen et al., 2003). Lo anterior indica que el
receptor 5-HT1A sólo se involucra en la liberación de OT pero no de AVP.
En el estudio de Jorgensen et al. (2003) se observó que al suministrar un agonista selectivo
(8- hidroxi-dipropilaminotetralina de bromohidrato 8-OH-DPAT) del receptor 5-HT1A,
incrementaba la expresión de ARNm de OT en los núcleos del hipotálamo que se caracterizan por
contener el mayor número de neuronas oxitocinérgicas: núcleo paraventricular (NPV) y núcleo
supraóptico (NSO), principalmente en el NPV, concluyendo que la activación de neuronas
oxitocinérgicas y la estimulación de secreción de OT, es mediada por el receptor 5-HT1A.
El estudio de Jorgensen et al. (2003), tenía por objetivo investigar el papel de los receptores
serotoninérgicos en la regulación de la liberación tanto de AVP como de OT. Sus resultados
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 14 confirmaron que: (1) el receptor 5-HT1A está involucrado en la liberación de OT pero no en la
liberación de AVP; (2) agonistas de 5-HT1A (8-OH-DPAT y 5- Carboximidotriptamina)
incrementan significativamente la liberación de OT; mientras que antagonistas de éste receptor
(Cyanopindolol y WAY 100635) inhiben la acción liberadora de OT.
Teniendo en cuenta el objetivo principal de este estudio, solo se hará énfasis en la OT y su
relación con el eje HPA y el receptor 5-HT1A como cambio neuroendocrino a las respuestas de
estrés. A continuación se realizará una descripción detallada de la OT.
Oxitocina
Definición y función general
La oxitocina (OT) es una hormona nonapéptida formada por nueve aminoácidos: cisteína-
tirosina-isoleucina-glutamina-asparagina-cisteína-prolina-leucina-glicina con un puente de azufre
entre las dos cisteínas (Lee et al., 2009). La OT es conocida principalmente por ejerce funciones a
nivel periférico: contracciones uterinas y lactancia; sin embrago durante las décadas de los 80 y 90
se evidenció que además de sus efectos periféricos, la OT intervenía a nivel central (Lee et al.,
2009), modulando comportamientos como por ejemplo: el materno (Pedersen, Caldwell, Peterson,
Walker, & Mason, 1992; Pedersen & Prange, Jr., 1985) , el reproductivo (Caldwell et al., 1993) y el
de vínculos sociales (Caldwell, Walker, Pedersen, & Mason, 1993; Carter, DeVries, & Getz, 1995);
Estos trabajos pioneros dieron paso a la gran variedad de investigación del siglo XXI que
actualmente se lleva a cabo sobre su efecto en distintos tipos de comportamientos sociales como el
agresivo (Neumann, 2007; Bosch, Meddle, Beiderbeck, Douglas, & Neumann, 2005; Litvin et al.,
2011; Litvin et al., 2011); el emparejamiento o conformación de pareja (Schneiderman et al., 2012;
Young et al., 2001); el parental (Lee et al., 2009); Strathearn et al., 2012; Naber et al., 2010) y el
reproductivo (Lee et al., 2009).
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 15
Propiedades fisiológicas
El gen de la OT está localizado en el cromosoma 2 en ratones y en el cromosoma 20 en
humanos (Lee et al., 2009). La OT es secretada por la neurohipófisis, la cual es activada por
proyecciones desde el hipotálamo (Bethlehem et al., 2013) para actuar en el sistema nervioso
periférico (SNP) y en el SNC. En el SNP la oxitocina es metabolizada en el útero, la placenta, el
amnios, los testículos, el páncreas, los riñones y el corazón (Gimpl & Fahrenholz, 2001). Debido a
que la OT liberada en el sistema periférico no puede cruzar la barrera hemato-encefálica en altas
concentraciones, la posibilidad de cambios comportamentales relevantes es baja (Neumann, 2008),
por lo tanto, solo la OT liberada en el SNC originará efectos en el comportamiento.
La síntesis de OT en el SNC se produce por la expresión predominante del gen de la OT en
neuronas localizadas en los núcleos paraventricular (NPV) y supraóptico (NSO) del hipotálamo
(Kiss & Mikkelsen, 2005) como se mencionó en el apartado anterior. La liberación de la OT se
realiza por el NSO a través de neuronas magnocelulares que se proyectan a la neurohipófisis
(Bethlehem et al., 2013); mientras que proyecciones axonales de pequeñas neuronas parvocelulares
del NPV inervan a la amígdala, el hipocampo, el núcleo accumbens y el septo lateral (Ross &
Young, 2009).
Similar a los neurotransmisores clásicos como la dopamina, serotonina, GABA o
acetilcolina, la OT está conservada en vesículas que pueden ser liberadas por estimulación eléctrica
(Ludwig & Leng, 2006) a la hendidura sináptica; pero a diferencia de los neurotransmisores
clásicos, la OT se puede difundir a través del espacio extracelular (Ross & Young, 2009) debido a
su vida media (aproximadamente 20 minutos en el cerebro); lo que implica una degradación lenta y
no presencia de restricciones sinápticas espaciales (Ludwig & Leng, 2006).
Para evocar la liberación dendrítica de la OT, las neuronas de OT del NPV y del NSO
expresan el receptor Melanocortina-4 (MC4) que al unirse con la hormona alfa melanocito
estimulante (αMSH) induce la liberación de oxitocina de las dendritas de las neuronas
magnocelulares (Sabatier, 2006); así mismo la liberación de OT está mediada por la expresión del
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 16 receptor serotoninérgico 5-HT1A (ver apartado Serotonina, vasopresina y oxitocina). La liberación
de OT en el NPV se difunde a otras regiones del cerebro y así tener efectos sobre el
comportamiento (Ludwig & Leng, 2006).
Receptor de OT y su distribución en el sistema nervioso
Hasta la fecha sólo un receptor de oxitocina (OTR) ha sido clonado (Bales & Perkeybile,
2012). Éste se caracteriza por tener siete dominios transmembrana (Manning et al., 2012)
distribuidos en 3 intrones y 4 exones y está localizado en el cromosoma 3 (3p25) (Vrachnis,
Malamas, Sifakis, Deligeoroglou, & Iliodromiti, 2011). La distribución de los OTR se puede dividir
en dos grupos: OTR en el sistema nervioso periférico y OTR en el sistema nervioso central. En el
sistema nervioso periférico el OTR se encuentra en el útero, la placenta, las glándulas mamarias, el
amnios, el corazón, el páncreas y el hígado (Gimpl & Fahrenholz, 2001; Kiss & Mikkelsen, 2005).
La distribución de los OTR en el sistema nervioso central ha sido clasificada por diferentes autores,
dependiendo de la especie y las estructuras cerebrales. A continuación se presentarán la distribución
de OTR en ratas y en humanos.
Distribución de OTR en ratas
En 1996 Yoshimura, Kimura, Watanabe, & Kiyama (1996) clasificaron el OTR en ratas en
dos grupos: receptores que se expresan de forma transitoria y receptores que se expresan de forma
constante y abundante. Los OTR del primer grupo se encuentran distribuidos en el caudado-
putamen (CP), corteza cingulada (CC), núcleo anterior talámico y el área tegmental ventral (VTA);
mientras que los OTR del segundo grupo se encuentran en: el núcleo olfatorio anterior, base del
núcleo de la estría terminal (BNST) y el núcleo ventromedial del hipotálmo (Yoshimura, Kimura,
Watanabe, & Kiyama, 1996); sin embargo, Lee et al. (2009) y Veinante & Freund-Mercier (1997)
reportaron en sus estudios histoautorradiográficos, que los OTR se distribuían de forma
predominante en el núcleo de la estría terminal (BST) lateral y supracapsular y la parte medial y
central de la amígdala.
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 17
En 1998 Ostrowski planteó una división de acuerdo a las regiones implicadas en: los
comportamientos reproductivos relacionados a los esteroides, los comportamientos maternos, en los
procesos de memoria y aprendizaje y en procesos motivacionales o de refuerzo (Viero et al., 2010).
Esta clasificación indica cómo los OTR están ampliamente distribuidos en el sistema límbico, el
hipotálamo y el tallo cerebral (Ostrowski, 1998).
Distribución de OTR en humanos
Para identificar el OTR en humanos Loup, Tribollet, Dubois-Dauphin, & Dreifuss (1991)
utilizaron técnicas autorradiográficas in vitro con tejidos de la médula espinal y el cerebro de doce
humanos para identificar los lugares predominantes de la unión de la oxitocina. Como resultado
encontraron que los núcleos basales de Meynert, el núcleo de la rama vertical de la banda diagonal
de Broca, la parte ventral del núcleo septal lateral, el área hipotalámica preóptica anterior, el área
hipotalámica posterior, el globo pálido y el pálido ventral, hacen parte de regiones donde la OT
cumple su papel de ligando, afirmando que ella podría actuar como neurotransmisor o
neuromodulador en el sistema nervioso central, tal como lo concluyó en su estudio anterior (Loup,
Tribollet, Dubois-Dauphin, Pizzolato, & Dreifuss, 1989).
Teniendo en cuenta la distribución de los OTR tanto en el sistema nervioso central como
en el sistema nervioso periférico y que la activación o el bloqueo de éstos pueden generar cambios a
nivel fisiológico y/o comportamental, a continuación se presenta la farmacología de la OT.
Farmacología de la OT: agonistas y antagonistas
Los agonistas y antagonistas de OT son moléculas que se han desarrollado como
herramientas farmacológicas para tratamientos terapéuticos (Vrachnis et al., 2011) tanto en el
sistema nervioso periférico como en sistema nervioso central (Manning et al., 2008). Los agonistas
y antagonistas se clasifican en peptídicos y no-peptídicos como se presentará en los próximos
aparatados.
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 18
Agonistas de OT
Por medio de la técnica de bioensayos se han identificado cuatro péptidos análogos que son
más potentes o selectivos que la OT: [Thr4]OT; HO[Thr4]OT; [Thr4, Gly7]OT y HO[Thr4,
Gly7]OT (Manning, Lowbridge, Sawyer, & Haldar, 1976; Lowbridge, Manning, Haldar, & Sawyer,
1977). Dentro de este grupo de agonistas, el [Thr4, Gly7]OT ha sido el agonista selectivo más
utilizado (Manning et al., 2012; Manning et al., 2012). Como agonistas no peptídicos se encuentran
el WAY-267464 desarrollado por Pfizer (Manning et al., 2012), el cual ha demostrado alta afinidad
y potencia como agonista selectivo de OTR y ha demostrado efectos ansiolíticos similares a la OT
(Ring et al., 2010).
Antagonistas de OT
Como función opuesta de los agonistas de OT, los antagonistas han sido sintetizados para
retardar el trabajo de parto, también conocidos como agentes tocolíticos (Vrachnis et al., 2011).
Dentro del grupo de los antagonistas peptídicos se encuentra el d[D-Tyr(Et)2,Thr4]OVT, conocido
comercialmente como Atosiban (Manning et al., 2012) y caracterizado por tener afinidad también
con los receptores de V1A de AVP y metabolizarse de forma rápida (Viero et al., 2010). Estudios
recientes demostraron que este antagonista puede aumentar el éxito de embarazos de mujeres que
han fallado de forma recurrente a fecundación in vitro como tratamiento de la infertilidad y así
mismo mejorar el tratamiento de transferencia de embriones (Pierzynski, 2011; Pierzynski,
Reinheimer, & Kuczynski, 2007). Al ser utilizado como tocolítico, el Atosiban presenta algunas
desventajas como por ejemplo (1) una biodisponibilidad limitada, (2) requiere de administración
parenteral (intradémica, subcutánea, Intramuscular o intravenosa); (3) baja afinidad a los OTR y (4)
al tener afinidad con los receptores de la Vasopresina (específicamente con el V1A) causa efectos
secundarios (Vrachnis et al., 2011).
Teniendo en cuenta la baja afinidad del Atosiban, (Manning et al., 2012) comparan varios
antagonistas peptídicos que tienen alta afinidad con los receptores humanos como por ejemplo el
d(CH2)5[Tyr(Me)2]OVT; desGly-NH2,d(CH2)5[Tyr(Me)2, Thr4]OVT; d(CH2)5[Tyr(Me)2,
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 19 Thr4,Tyr-NH29 ]OVT y desGly-NH2,d(CH2)5 [D-Tyr2, Thr4]OVT, y encuentran que el desGly-
NH2,d(CH2)5 [D-Tyr2, Thr4]OVT es el antagonista más selectivo. La administración central de
este antagonista selectivo se caracteriza por su efecto como bloqueador de los componentes
receptivos y proceptivos del comportamiento sexual en hembras (Pedersen & Boccia, 2002) y por
bloquear comportamientos de ansiedad generados por el aumento de la actividad del eje HPA tanto
en machos como en hembras (Neumann, Wigger, Torner, Holsboer, & Landgraf, 2000).
Otro antagonista peptídico con alta afinidad en humanos es el Barusiban, el cual se
caracteriza por tener mayor afinidad por el receptor OTR que por los receptores para V1A, a
diferencia del Atosiban que tiene alta afinidad por los dos tipos de receptores (Reinheimer, 2007);
así mismo evidencia mayor potencia y duración que el Atosiban (Vrachnis et al., 2011).
Teniendo en cuenta la distribución y farmacología de la oxitocina, se afirma que la OT es
la responsable de modular un espectro amplio de comportamientos sociales y no sociales por medio
de un solo receptor identificado (OTR). A continuación se mencionará cómo la OT influye en
diferentes tipos de interacciones sociales en mamíferos.
Oxitocina en el comportamiento social
Estudios en animales no humanos y humanos han demostrado que la OT tiene un rol
facilitador en una gran variedad de interacciones sociales (Lukas et al., 2011) que han sido
relevantes en la evolución de los mamíferos y que serán descritas brevemente a continuación.
Oxitocina y reconocimiento social
El primer tipo de interacción social es el reconocimiento social, definido como la
capacidad de reconocer un conespecífico familiar para el establecimiento de todas las relaciones
sociales. El reconocimiento social permite la manifestación de comportamientos adecuados, ya
sean de tipo afiliativo (emparejamiento y/o parental) o de tipo agonístico (establecimiento de
jerarquías). Estudios con humanos (Domes et al., 2007; Gamer, Zurowski, & Buchel, 2010) y con
roedores (Ferguson, Aldag, Insel, & Young, 2001) demostraron que la OT en diferentes núcleos de
la amígdala es necesaria para el reconocimiento social.
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 20
En roedores se ha demostrado dimorfismo sexual con respecto al rol de la OT, pues se ha
evidenciado que el suministro de agonistas de OT facilitan el reconocimiento social en machos y
antagonistas interfieren con la habilidad de reconocimiento social en hembras (Bielsky & Young,
2004).
Oxitocina y Comportamiento Sexual
La segunda clase de interacción social donde la OT tiene un rol importante es el
comportamiento sexual. La OT juega un rol fundamental en la regulación de la conducta sexual
tanto en machos como en hembras (Lee et al., 2009). En machos está implicada en: el
funcionamiento eréctil (Melis et al., 2010; Succu et al., 2008; Melis et al., 2007), la actividad
copulatoria y la eyaculación (Gil, Bhatt, Picotte, & Hull, 2011). Es importante aclarar que la OT no
actúa de forma individual, ésta debe interactuar con otras hormonas como por ejemplo la
testosterona, pues si un macho se encuentra castrado a pesar de suministrarle OT no podrá tener
erecciones (Connor & Heithaus, 1996). En hembras la OT facilita: la maduración sexual (Parent et
al., 2008), la manifestación de comportamientos de atractividad y receptividad, como por ejemplo
en el marcado vaginal que realizan hembras de hamsters como conducta pre-copulatoria (Martinez,
Albers, & Petrulis, 2010) y/o las respuestas de lordosis (Arletti & Bertolini, 1985) y la estimulación
de la secreción de prolactina en ratas (Kennett & McKee, 2012).
En humanos se ha identificado que la OT tanto para hombres como para mujeres es un
marcador del orgasmo y en el momento de la cópula facilita el transporte de los espermatozoides y
el óvulo por el incremento de la contractibilidad de los músculos correspondientes (Burri,
Heinrichs, Schedlowski, & Kruger, 2008). Se ha observado que en mujeres, los niveles de OT en
plasma se correlacionan positivamente con la lubricación genital (Salonia et al., 2005). Con lo
anterior se observa el rol de la OT a nivel periférico y central en la conducta sexual en mamíferos.
Oxitocina y Emparejamiento
La tercera clase de interacción social se encuentra relacionada a la conducta sexual y se
denomina emparejamiento o conformación de pareja. Este tipo de interacción se caracteriza por la
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 21 conformación de una pareja en favor de la supervivencia, lo que implica no sólo la reproducción,
sino también factores que permitan la prolongación de la especie, como por ejemplo el cuidado
parental, la protección contra depredadores y la adaptación a cambios ambientales (Neumann,
2009). Para conocer el rol de la OT en el emparejamiento se han utilizado tanto roedores
monógamos (tales como los ratones de pradera) y los campañoles de pino (Young, Gobrogge, Liu,
& Wang, 2011; Wang & Aragona, 2004) roedores caracterizados por establecer relaciones no
monógamas (Wang & Young, 1997), concluyendo que ratones machos con emparejamiento social
monógamo tienden a tener mayor contacto social y preferir a la pareja; mientras que los ratones que
no son monógamos permanecen mayor tiempo aislados sin contacto social (Carter & Keverne,
2009). Estás diferencias están asociadas a la cantidad de receptores de OT en diferentes áreas del
cerebro. Así, mientras que los ratones de pradera tienen una densidad alta en la corteza pre-frontal
medial (Smeltzer, Curtis, Aragona, & Wang, 2006), en el núcleo accumbens (Young, Lim,
Gingrich, & Insel, 2001) y en la amígdala lateral (Insel & Shapiro, 1992); los campañoles de
montaña presentan altas densidades en el septum lateral, el núcleo olfatorio anterior, el septum
lateral y algunos núcleo de la amígdala (Parker, Phillips, Kinney, & Lee, 2001). Es necesario aclarar
que existe dimorfismo sexual en la expresión de OT que aún no es claro (de Boer et al., 2012).
Estudios en la conformación de pareja en humanos sugieren que la OT suministrada
intranasal tiene un rol importante en las primeras etapas de la relación romántica. En el estudio de
Schneiderman, Zagoory-Sharon, Leckman, y Feldman (2012) se compararon personas que se
encontraban iniciando relaciones románticas con personas solteras y se observó en imágenes por
resonancia magnética funcional (fMRI), un incremento de la actividad del sistema oxitocinérgico
mayor en enamorados que en solteros. En otro estudio, Hurlemann et al. (2010) demostraron que la
OT facilita la confianza interpersonal y la empatía considerados factores importantes en la
formación de pareja. Finalmente, en el estudio de Grewen, Girdler, Amico, y Light (2005) tanto
para hombres como para mujeres los niveles de OT en plasma se correlacionan con el reporte de
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 22 apoyo de pareja, entre más alto sientan tener apoyo en su pareja más altos niveles de OT en plasma
registraron.
Oxitocina y Conducta Materna
El cuarto tipo de interacción social en donde participa la OT es en la conducta materna. La
OT liberada de forma periférica interviene en las contracciones uterinas para el trabajo de parto y en
la producción de leche (Neumann, 2008); mientras que la OT liberada en el sistema nervioso central
facilita el inicio y mantenimiento de las conductas específicas del cuidado materno (Lee et al.,
2009) en diferentes especies. En roedores cuando se inhibe la liberación de OT, las conductas
relacionadas al comportamiento materno como la construcción del nido, la lactancia, la limpieza de
las crías y la defensa se interrumpen (Leng, Meddle, & Douglas, 2008). Estudios con ratas
sexualmente ingenuas (Pedersen, Ascher, Monroe, & Prange, Jr., 1982; Pedersen & Prange, Jr.,
1979) demostraron que al suministrarles OT manifiestan conductas maternas específicas similares a
las conductas que expresan hembras con crías propias.
Estudios con humanos han demostrado que altos niveles de OT se relacionan con una
mejor interacción entre madres-bebés, debido a que la OT permite un reconocimiento rápido por
parte de la madre sobre las emociones, estados de ánimo y sensaciones físicas del bebé (Strathearn,
Iyengar, Fonagy, & Kim, 2012). En hombres también se ha observado rol de la OT en la conducta
paterna. Naber, van IJzendoorn, Deschamps, van Engeland, & Bakermans-Kranenburg, (2010)
demostraron por primera vez en un estudio experimental que al suministrar OT intranasal a padres,
éstos tienden a tener interacciones más sensibles y menos hostiles con sus hijos durante el juego.
En adición a todos los comportamientos asociados a la conducta materna, la OT también se
encuentra relacionada a la agresión materna, conducta que se elicita en el momento en que la madre
percibe potencial peligro para sus crías. Varios estudios con distintas especies han demostrado una
correlación positiva entre la liberación de OT en el PVN (Bosch et al., 2005) y el núcleo central de
la amígdala (Ferris et al., 1992) y el comportamiento de agresión evaluado en la prueba de defensa
materna, concluyendo que la OT facilita la agresión materna.
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 23
Oxitocina y Agresión
Finalmente, el quinto tipo de interacción social es el comportamiento agresivo, el cual se
podría definir como un comportamiento que se manifiesta con la intención de infligir daño o como
respuesta de una amenaza de otro individuo (Trainor, Sisk, & Nelson, 2009). Este comportamiento
se presenta en situaciones sociales en las que se establece una jerarquía social dentro de un grupo en
función del alimento, el espacio o la pareja o en situaciones de defensa para sobrevivir ante un
contrincante (Lee et al., 2009); por lo que se puede clasificar este comportamiento en: agresión
antidepredatoria (Blanchard, Blanchard, Rodgers, & Weiss, 1990), agresión defensiva y ofensiva
(Blanchard & Blanchard, 2010), agresión depredatoria (Knutson & Hynan, 1973), agresión
dominante (Blanchard, Fukunaga-Stinson, Takahashi, Flannelly, & Blanchard, 1984), agresión
maternal (Takahashi & Lore, 1982), agresión relacionada al comportamiento sexual (Motelica-
Heino, Edwards, & Roffi, 1993) y en agresión territorial (Thurmond, 1975).
Debido a que el comportamiento agresivo es primitivo y altamente conservado entre las
diferentes especies de vertebrados, los mecanismos neurales subyacentes son similares inter-especie
(Trainor et al., 2009); por lo que los modelos animales, permiten una comprensión adecuada de los
mecanismos que subyacen el comportamiento agresivo en los humanos. Por ejemplo, varios
biomodelos han permitido identificar que la regulación del comportamiento agresivo está
relacionado con áreas límbicas (Trainor et al., 2009), principalmente la activación de la amígdala, la
cual se relaciona con distintos tipos de encuentros agresivos en distintas especies: ratas (Vochteloo
& Koolhaas, 1987; Wang, He, Zhao, & Li, 2013), lagartos (Tarr, 1977), gatos (Zagrodzka &
Fonberg, 1978) y primates (DeFrance & Hutchinson, 1972).
Estudios con roedores han mostrado que la agresión es mediada en parte por la OT.
DeVries, Young III y Nelson (1997) reportaron que ratones con alteración de los genes de OT
mostraban menor duración de comportamiento agresivo comparado con ratas tipo salvaje en
encuentros agresivos. Engelmann, Ebner, Landgraf, Holsboer y Wotjak (1999) demostraron que al
someter a ratas Wistar machos a derrota social, se ocasionaba la liberación de OT dentro del fluido
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 24 extracelular del NSQ y en la porción ventrolateral anterior del hipotálamo, demostrando que la
liberación de OT es activada por el estrés emocional producido por el encuentro agresivo. Neumann
(2007) reportó que la exposición a estresores físicos o farmacológicos activan la liberación de OT
en el NPV y en el NSO durante pruebas comportamentales como intruso-residente y nado forzado,
y así mismo encontró que hay liberación de OT en la amígdala central y el septum, sugiriendo que
la OT es un neuromodulador prometedor para la intervención psicoterapéutica en el tratamiento de
enfermedades relacionadas con la ansiedad y la depresión. Bosch et al. (2005) y Ferris et al.(1992)
encontraron que si aumentaba el comportamiento agresivo aumentaba la liberación de OT en el
NPV y en la amígdala en ratas residentes lactantes cuando se exponían a la prueba de defensa
maternal; sin embargo el incremento de la conducta agresiva materna era bloqueada por la
administración de antagonistas de OTR; Consiglio, Borsoi, Pereira, y Lucion (2005) reportaron que
al suministrar OT en el núcleo medio de la amígdala de ratas que están lactando, inhibía el
comportamiento agresivo frente a otras ratas que no están lactando. Finalmente, en el estudio de
Litvin et al. (2011) machos Swiss–Webster fueron sometidos a derrota social crónica y a pesar de
que no estaban evaluando principalmente los efectos de la OT sino los efectos de la AVP,
encontraron que los animales derrotados mostraron mayores niveles de ARNm para OTR en la
amígdala y en el septum a diferencia de los controles, sugiriendo que la OT modula
comportamientos anti y pro sociales.
La revisión anterior sugiere que el rol de la OT en el comportamiento agresivo podría estar
relacionado en mayor medida a las respuestas de estrés frente a estresores sociales que a la agresión
por sí misma, lo que indica que posiblemente otros factores asociados a la liberación de OT están
relacionados con el encuentro agresivo, como por ejemplo la expresión de receptores
serotoninérgicos 5-HT1A. A continuación una breve presentación de la relación entre la agresión y
la expresión de receptores 5-HT1A.
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 25
Comportamiento agresivo: serotonina y receptor 5-HT1A
Estudios (Miczek, Fish, De Bold, & De Almeida, 2002; Berman, Tracy, & Coccaro, 1997)
han demostrado que el sistema serotoninérgico es fundamental en el comportamiento agresivo. En
el estudio de Berman et al. (1997) se propone que deficiencia de serotonina se relaciona con el
aumento del comportamiento agresivo y de manera contraria, aumentos de serotonina se relacionan
con la disminución del comportamiento agresivo. Por lo que se concluye frente a la serotonina que:
su activación/inhibición en la biosíntesis, su liberación, su recapatación, su degradación y su
sistema de receptores, están involucrados en las respuestas agresivas de los individuos (de Boer &
Koolhaas, 2005).
Dentro de los receptores serotoninérgicos que se encargan de la regulación del
comportamiento agresivo se encuentra el receptor 5-HT1A, localizado como auto-receptor en el
soma y las dendritas de neuronas serotoninérgicas y como hetero-receptor en neuronas post
sinápticas no serotoninérgicas en áreas corticales y límbicas que reciben aferencias
serotoninérgicas (Caramaschi, de Boer, & Koolhaas, 2007). Este receptor se caracteriza por su
función inhibitoria: decremento del disparo de las neuronas serotoninérgicas, supresión en la
síntesis e inhibición de la liberación de la serotonina (Pineyro & Blier, 1999). En el estudio de
Caramaschi, de Boer y Koolhaas (2007) se encontró que al comparar ratones no agresivos con
ratones extremadamente agresivos existieron diferencias en los niveles de serotonina (bajos en los
ratones agresivos, altos en los no agresivos) y la expresión de autor-receptores 5-HT1A (altos en
ratones agresivos, bajos en ratones no agresivos) en la corteza prefrontal, concluyendo así, que los
animales que manifiestan altos comportamientos agresivos se relacionan con niveles bajos de
serotonina causados por la actividad inhibitoria del receptor 5-HT1A. Esta función inhibitoria está
ligada a comportamientos asociados a la ansiedad del encuentro agresivo tal como lo menciona
(Griebel et al., 1992). Estudios realizados por Goel, Innala, y Viau (2014); Blier y Ward (2003) y
Jorgensen et al. (2003), confirman que la activación post-sináptica de los receptores 5-HT1A por
medio del suministro de agonistas selectivos estimulan al eje HPA aumentando los niveles de
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 26 ACTH y cortisol y como consecuencia aparecen comportamientos asociados a la ansiedad, pero es
importante precisar que éstos comportamientos están relacionados al comportamiento agresivo más
que a respuestas de estrés. Por otra parte, como lo indican Bader, Carboni, Burleson, y Cooper
(2014); Li, Luo, Jiang y Wang (2012); Kusserow et al. (2004) y Tauscher et al. (2001), en sus
estudios realizados con modelos animales knock out de auto-receptores 5-HT1A, se presentan altos
comportamientos asociados a la ansiedad comparados con el grupo control.
Es relevante aclarar que la expresión de receptores 5-HT1A no ocurre igual forma en todas las áreas
cerebrales. La expresión de receptores está relacionada a las aferencias desde los diferentes núcleos
de rafé (área predominante de neuronas serotoninérgicas): si se presenta inervación desde el núcleo
dorsal de rafé habrá activación de los receptores 5-HT1A en el estriado y la corteza frontal;
mientras que si se presenta inervación desde el núcleo medial de rafé aumentará la expresión de
receptores 5-HT1A en el hipotálamo (Blier & Ward, 2003) específicamente en el NPV, mediando
las respuestas neuroendocrinas mencionadas anteriormente.
Esta breve revisión indica que la expresión de receptores 5-HT1A está ligada al
comportamiento agresivo y a comportamientos asociados a la ansiedad. Teniendo en cuenta que
éstos receptores promueven la libración de OT y que el rol de la OT en el comportamiento agresivo
podría estar relacionado en mayor medida a las respuestas de estrés frente a estresores sociales que
a la agresión por sí misma, es necesario precisar la relación de la OT con el eje (HPA) como otro
cambio neuroendocrino en las respuestas de estrés.
Oxitocina y Eje Hipotálamo-Pituitaria-Adrenal (HPA).
En los apartados anteriores se describió la relación de la OT con diferentes tipos de
interacciones sociales. Cuando se presenta un desbalance en este tipo de interacciones se genera el
estrés social, como se mencionó anteriormente. Las respuestas fisiológicas al estrés social son la
activación del eje HPA y así mismo la liberación simultánea de otras sustancias como la OT. En
este apartado se presentarán algunos estudios que identificaron la contribución de la OT en la
regulación del eje HPA.
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 27
En el estudio de Neumann et al. (2000) para determinar la relación de la OT y el eje HPA,
se suministró intracerebroventricularmente un antagonista de OT (des Gly-NH2 d(CH2) 5
[Tyr(Me)2, Thr4] OVT) a un grupo de ratas macho y un grupo de ratas hembra expuestas a pruebas
de ansiedad como el laberinto en cruz elevado. Los resultados mostraron que al bloquear los
receptores de OT, se afectaba la liberación basal de ACTH y corticosterona, aumentando los niveles
en plasma sanguíneo, independientemente del género. Para determinar la localización de los efectos
de la OT, en el mismo estudio, antagonistas de OTR fueron aplicados en el septum mediolateral, la
amígdala y el NPV usando microdiálisis reversa. Los resultados indicaron que solo hubo un
aumento significativo en la actividad del eje HPA cuando la acción de la OT fue bloqueada en el
NPV (Neumann, 2002). Como conclusión, la inhibición del eje HPA ocurre en parte por la
liberación de OT en el NPV.
En el estudio de Gibbs (1985), utilizando inmunoneutralización de OT en plasma durante
una prueba de suspensión de cola para generar estrés, se evidenció una reducción del 59% en la
concentración de ACTH en ratas, indicando el rol de la OT en la regulación de la secreción de la
ACTH. Finalmente, en el estudio pionero de Windle, Shanks, Lightman y Ingram (1997), se
observó que la OT al ser suministrada intracerebroventricularmente disminuye significativamente
los niveles de corticosterona cuando ratas Sprague-Dawley eran sometidas a ruidos fuertes (114dB).
Así mismo encontró que las ratas al ser expuestas a pruebas comportamentales relacionadas a la
ansiedad como por ejemplo el laberinto de cruz elevado, la OT tenía efectos de tipo ansiolítico.
En conclusión, la OT actúa como inhibidor de la liberación de la hormona de ACTH
causando una disminución en las respuestas del eje HPA y por ende una inhibición de los efectos
ansiogénicos producidos por la ACTH en diversas situaciones de estrés, por lo que podría pensarse
a la OT como un modulador sobre la fisiología del estrés. A continuación se presentará a la OT y su
relación con la ansiedad.
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 28
Oxitocina y Ansiedad
Como se mencionó en el apartado anterior, la OT ejerce un efecto ansiolítico
disminuyendo la liberación de hormonas relacionadas al estrés (Lee et al., 2009) y modulando
funciones neurales relacionadas principalmente a las respuestas fisiológicas de estrés social
(Neumann & Landgraf, 2012). En el estudio realizado por Ring et al. (2006), ratones machos
fueron expuestos a tres modelos preclínicos farmacológicamente validados: laberinto elevado en
cero, hipertermia inducida por estrés y la prueba de las cuatro placas. Los resultados indicaron que
al suministrarles OT las respuestas relacionadas al estrés disminuían en las tres pruebas, sugiriendo
a los agonistas de OTR como un nuevo ansiolítico potencialmente útil terapéuticamente. Al igual
que en ratones, en ratas también se han confirmado los efectos ansiolíticos de la OT; en el estudio
de Slattery y Neumann (2010) se mostró que una cepa de ratas Wistar caracterizada por la presencia
de comportamientos relacionados con la ansiedad al recibir una infusión crónica de OT
intracerebroventricular, disminuían sus comportamientos ansiosos al ser sometidas a la caja
claro/oscuro. Los resultados sugirieron que el suministro de OT es eficaz para atenuar los rasgos
altos de ansiedad en modelos de animales.
Finalmente, en el estudio de Amico, Mantella, Vollmer y Li (2004), se evidenció que
ratones knock out del gen de OT, al ser sometidos a diferentes pruebas de ansiedad, incluido
exposición a ambientes novedosos, mostraron mayores comportamientos asociados a la ansiedad y
mayor liberación de corticosterona comparado con ratones de tipo salvaje.
Las propiedades ansiolíticas de la OT están mediadas en parte por su acción en la amígdala
y en el NPV (Lee et al., 2009; Lee, Macbeth, Pagani, & Scott, 2009; Neumann & Landgraf, 2012).
En el modelo propuesto por Viviani y Stoop (2008), se demostró que la OT excita neuronas
GABAergicas de la amígdala central y lateral, que a su vez inhiben a las neuronas que se encargan
de aumentar las respuestas comportamentales del miedo, por lo tanto se concluye que la OT modula
las respuestas automáticas de miedo (congelamiento en ratas) por sus efectos en la amígdala
(Knobloch et al., 2012; Huber, Veinante, & Stoop, 2005). De igual forma, algunos estudios han
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 29 demostrado que la OT en la amígdala central no solo modula respuestas de miedo sino también
comportamientos sociales como el comportamiento agresivo (Bosch et al., 2005; Consiglio, Borsoi,
Pereira, & Lucion, 2005). En humanos la OT también reduce la activación de la amígdala en
respuesta a estímulos amenazantes o de riesgo (al igual que en modelos animales) aumentando la
sensación de confianza (Baumgartner, Heinrichs, Vonlanthen, Fischbacher, & Fehr, 2008).
En el estudio de Lukas et al. (2011), se evalúo la función pro social de la OT como su
efecto en la activación de la amígdala, los resultados indicaron que la OT tiene efectos en la
preferencia social y en la disminución de los efectos comportamentales (evitación y escape) de un
episodio de derrota social, pero no en la activación de la amígdala; concluyendo que la OT podría
revertir la evitación social inducida por el estrés y por lo tanto podría ser de uso para el tratamiento
de la fobia social y disfunción social en los seres humanos. En el estudio de Litvin et al. (2011)
identificaron la expresión de ARNm de OTR en la amígdala y el septum lateral de sujetos
sometidos a estrés social crónico; sin embargo como el objetivo principal de su estudio fue evaluar
la función ansiogénica de la AVP, no evaluaron la relación de la expresión de ARNm de OTR y los
posibles efectos ansiolíticos de la OT. A pesar de los resultados de estos recientes estudios, aún se
desconoce los efectos pro sociales de la OT en el estrés social crónico, generando un interrogante
sobre los posibles efectos ansiolíticos de la OT en este tipo de estrés.
Problema
Teniendo en cuenta la revisión teórica anterior, se define el estrés social como un tipo de
estrés que presentan los individuos cuando hay un desbalance entre los esfuerzos y recompenzas
que surgen en las distintas formas de interacción social; como por ejemplo en los encuentros
agresivos (Miczek, Yap, & Covington III, 2008). Estructuras cerebrales involucradas en el
comportamiento social como por ejemplo el NPV y el NSO del hipotálamo, han sido relevantes
para la comprensión neurofisiológica de las respuestas de estrés (Goodson, 2005; Landgraf &
Neumann, 2004; Neumann & Landgraf, 2012). Dentro de las principales respuestas
neuroendocrinas al estrés social se encuentran: la activación del eje HPA, la liberación o inhibición
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 30 de OT y el aumento o disminución de la liberación de 5-HT y la sobre o hipoexpresión de sus
receptores 5-HT1A. Es importante aclarar que éstas respuestas no se dan por separado sino que se
relacionan entre sí como parte del sistema neuroendocrino. Por ejemplo, la OT actúa como
inhibidor de la liberación de la (ACTH) causando una disminución en las respuestas del eje HPA y
por ende una inhibición de los comportamientos asociados a la ansiedad, por lo que podría pensarse
a la OT como un moderador sobre la fisiología del estrés. Existen dos posibles relaciones entre los
receptores 5-HT1A y el comportamiento agresivo: (1) cuanto mayor sea la expresión de receptores
5-HT1A mayor será la inhibición de neuronas serotoninérgicas, lo cual se asocia con un aumento en
el comportamiento agresivo (forma de interacción social) y (2) cuanto mayor sea la expresión de
receptores 5-HT1A mayor será la liberación de OT, lo cual podría aumentar la interacción social y
por ende se evidenciaría un efecto ansiolítico en las respuestas de estrés.
Estudios recientes han identificado la relación de la OT con el estrés social, Lukas et al. (2011)
confirmaron los efectos ansiolíticos de la OT, por medio de la expresión de OTR en áreas que
incluyen la amígdala , el septum y el NPV cuando los sujetos son sometidos a estrés social agudo; y
Litvin et al. (2011) identificaron la expresión de ARNm de OTR en la amígdala y el septum lateral
de sujetos sometidos a estrés social crónico; sin embrago el objetivo principal de su estudio fue
evaluar la función ansiogénica de la AVP. A pesar de la relevancia de los aportes de éstos estudios,
aún se desconoce si existen efectos en liberación de OT cuando los sujetos son sometidos a estrés
social crónico y así mismo si la OT ejerce efectos ansiolíticos en éste tipo de estrés; por lo que
surge la siguiente pregunta de investigación: ¿Cuáles son los efectos del estrés social crónico en la
interacción social y en la liberación de Oxitocina mediada por receptores 5-HT1A en el los núcleos
Paraventricular y Supraóptico del Hipotálamo?
Diseño
Este es un estudio cuantitativo de tipo experimental dado que los grupos fueron escogidos
aleatoriamente y están conformados por un grupo experimental y un grupo control. Las variables de
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 31 este estudio son: (1) Variable Independiente (VI): Estrés social crónico y (2) Variables
Dependientes (VD): Interacción social y Expresión de receptores serotoninérgicos 5-HT1A en el
NPV y NSO. La presentación de la VI se realizó a través del Paradigma Intruso-Residente; las
mediciones de las VDs se realizaron por medio de la prueba de interacción social en el campo
abierto y una inmunofluorescencia de tipo secundario de receptores 5-HT1A respectivamente. En el
Anexo 1, se presenta el diagrama del diseño de este estudio. En el siguiente apartado se presenta la
definición operacional de cada variable.
Hipótesis
Las hipótesis evaluadas en este estudio fueron: (1) Los animales expuestos a estrés social
crónico tendrán menor interacción social que los animales que no fueron expuestos a estrés social
crónico, y (2) Animales expuestos a estrés social crónico expresarán menor cantidad de receptores
serotoninérgicos 5-HT1A en los núcleos Paraventricular y Supraóptico del Hipotálamo.
Método
Sujetos
20 Ratas machos Wistar (Rattus norvegicus) adultos procedentes de Charles River
Laboratories y criados en el laboratorio de Neurociencias de la Universidad de Los Andes, se
dividieron en dos grupos aleatoriamente: grupo experimental denominado “intrusos” (N=10) y
grupo control (N=10). Todos los animales fueron alojados de forma individual en cajas de
polipropileno ubicadas en un cuarto cuyo ciclo de luz/oscuridad fue de 12:12, encendidas a las
15:00 y apagadas a las 3:00. Todos los sujetos recibieron agua y alimento ad libitum. Para el
cuidado y bienestar de los animales se tuvieron en cuenta las recomendaciones de National
Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals y se cumplieron las normas
éticas y legales exigidas para la investigación con animales de laboratorio en Colombia (Ley 84 de
1989 y Resolución Nº 8430 de 1993 del Ministerio de Salud). Así mismo, todos los procedimientos
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 32 llevados a cabo fueron autorizados por el comité institucional de uso y cuidado de animales de
laboratorio (CICUAL) de la Universidad de Los Andes.
Derrota social
Para generar derrota social se utilizó el paradigma intruso-residente el cual consistió en
ubicar a un animal experimental (intruso) en la caja de alojamiento de un macho dominante adulto
(residente). Este macho residente no era incluido en el estudio y solamente fue utilizado para
generar la derrota social. Para asegurar dominancia y agresividad en el residente, éste fue alojado un
mes antes de iniciar el estudio con una hembra (Wotjak et al., 1996).
El procedimiento que se llevó a cabo se adoptó con modificaciones de los estudios de
Litvin et al. (2011) y Wotjak et al. (1996). En primer lugar se retiró a la hembra alojada con el
residente y se coloco al intruso dentro de la caja del residente y se registró la latencia del primer
ataque. Luego del primer ataque el intruso y el residente fueron separados por una malla de alambre
que previno el contacto físico entre los animales, pero no obstruyó el intercambio de señales
auditivas, olfatorias, visuales ni químicas entre ellos. Los intrusos permanecieron con el residente
(separados por la malla) durante 30 minutos. En todos los encuentros se registraron
comportamientos característicos del encuentro agresivo, tanto del agresor como del intruso: (1)
Clinch: Balanceo rápido entre el agresor y el intruso, caída del intruso y salto del agresor hacia el
intruso acompañado de mordida; (2) Pararse encima: El agresor posa de pie sobre el intruso
manteniéndolo contra el suelo mientras el intruso intenta escapar. Tanto agresor como intruso
presentan piloerección; (3) Monta: Monta del agresor hacia el intruso tal como se presenta la monta
en los encuentros entre machos y hembras; (4) Escape: El intruso se aleja de tal forma que al
agresor se le dificulte el contacto con él; (5) Ataque lateral: El agresor se mueve hacia los lados del
intruso, acercándose lentamente y proporcionando una mordida o ataque generalmente cerca del ojo
y (6) Sumisión: El intruso se acuesta sobre su lomo durante y después de tener contacto con el
agresor. En este comportamiento generalmente el intruso tiene movimientos bruscos con sus patas
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 33 traseras a la vez que realiza vocalizaciones. Este etograma del comportamiento agresivo se tomó de
Koolhaas, Schuurman, & Wiepkema (1980).
Al finalizar los 30 minutos los intrusos fueron devueltos a sus cajas de alojamiento y las
hembras retornaron a la caja del residente. Este procedimiento se realizó durante 10 días
consecutivos. Los animales del grupo control no recibieron derrota social pero cada uno fue alojado
de forma individual en una caja novedosa durante 30 minutos durante 10 días consecutivos.
Después del día 10 del procedimiento los intrusos y controles permanecieron en sus
respectivas cajas de alojamiento durante 24 horas para evitar que los efectos de la derrota social al
finalizar las sesiones fuera el acumulado de todas las sesiones y no de la sesión final. En el día 12
todos los animales fueron expuestos a la siguiente fase de interacción social.
Interacción social
Para evaluar interacción social se utilizó un campo abierto de 60 x 60 x 60 cm hecho en
madera y cubierto por fórmica obscura de acuerdo al protocolo propuesto por Trainor et al. (2011),
en el cual cada sujeto (tanto del grupo experimental como del grupo control) fue introducido en el
campo abierto por tres minutos para la habituación. Se registró por un sistema de seguimiento de
video, la cantidad de tiempo empleado para la interacción en el espacio denominado “zona de
interacción (ZI)”. Luego una caja de malla de alambre fue introducida en la zona de interacción.
Nuevamente los sujetos tuvieron tres minutos para la exploración y se registró el tiempo de
permanencia en la ZI. Finalmente, se introdujo en la caja de malla de alambre un conespecífico no
familiar y no agresivo que se ubicó en la ZI durante tres minutos, se registró el tiempo de
permanencia en esta zona. Al terminar la prueba cada sujeto fue anestesiado profundamente usando
una mezcla de ketamina y xilacina (75 mg/Kg y 10mg/Kg, respectivamente), suministrada por el
veterinario encargado y así iniciar el procedimiento de perfusión y extracción del cerebro.
Perfusión
Inmediatamente se verificó que los animales no presentaban ningún signo de conciencia
fueron perfundidos intracardiacamente a 15-30 ml/min con 400 ml de PBS al 0,1M seguido de 400
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 34 ml de paraformaldehido al 4%, preparado en buffer fosfato (PB) 0,1 M. Los cerebros fueron
extraídos y post-fijados a 4 °C durante varios días en paraformaldehido (4%) en PB 0,1M.
Posteriormente los cerebros fueron seccionados coronalmente a 20 µm en un vibratomo
(VIBRATOME 1500) y almacenados durante una semana a una temperatura de -20 °C hasta que se
inició el procesamiento de marcación por inmunofluorescencia para receptores serotoninérgicos 5-
HT1A.
Inmunohistoquímica y cuantificación
Para llevar a cabo la inmunofluorescencia de tipo secundario, se siguió el protocolo
establecido en el Laboratorio de Neurociencias y Comportamiento de la Universidad de Los Andes
(Ver Anexo 2). Al finalizar el procedimiento los tejidos fueron montados en los portaobjetos para
realizar la cuantificación de neuronas que expresaban receptores serotoninérgicos 5-HT1A en el
NPV y el NSO.
Análisis estadístico
Todos los datos se analizaron con el programa estadístico SPSS17. Para determinar si hubo
efecto del estrés social crónico en la interacción social se utilizó el estadístico no paramétrico U de
Mann-Whitney para comparar entre el grupo control y el grupo experimental: (1) Tiempo de
exploración de la ZI del campo abierto, (2) Tiempo de exploración en la ZI con la caja de malla
vacía y (3) Tiempo de exploración en la ZI con un conespecífico novedoso dentro de la caja de
malla. Para determinar las diferencias entre cada grupo se utilizó el estadístico Bonferroni como
prueba post hoc. Para determinar si hubo efecto del estrés social crónico en la liberación de OT
mediado por la expresión de receptores serotoninérgico 5-HT1A se utilizó el estadístico no
paramétrico U de Mann-Whitney para comparar la cantidad de neuronas que expresaron receptores
5-HT1A entre el grupo control y el grupo experimental. La significancia que se tuvo en cuenta fue
p<0.05 en todos los análisis.
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 35
Resultados
Derrota social
Todos los intrusos fueron derrotados socialmente en cada una de las sesiones durante los 10
días del experimento. La latencia del primer ataque de los agresores hacia los intrusos fue corta (X=
3.5 s). Se registraron comportamientos característicos del encuentro agresivo (Figura 1), tanto del
agresor como del intruso en todas las sesiones: (1) Clinch; (2) Pararse encima; (3) Monta; (4)
Escape; (5) Ataque lateral y (6) Sumisión.
Figura 1. Encuentro agonístico intruso-residente. La imagen presenta diferentes comportamientos característicos de la conducta agresiva manifestada durante los episodios de derrota social: (a) Clinch, (b) Pararse encima, (c) Monta, (d) Escape, (e) Ataque Lateral y (f) Sumisión. (Fotografías tomadas por Stefani Florez en el Laboratorio de Neurociencias y Comportamiento de la Universidad de Los Andes, Julio 2014).
Interacción social
Para evaluar si la derrota social crónica tenía efectos en la respuesta a estímulos sociales,
todos los sujetos fueron expuestos en el día 12, durante 9 minutos en el test de interacción social.
Para llevar a cabo la prueba se introdujo a cada uno de los sujetos (tanto controles como
experimentales) a un campo abierto durante 3 minutos para su exploración y habituación al
instrumento, específicamente se registró el tiempo de acercamiento a una zona denominada Zona de
Interacción (ZI). Al iniciar los siguientes 3 minutos se introdujo una caja de malla (la cual se
encontraba vacía) y se ubicó en (ZI) y se evalúo el tiempo en que los sujetos se acercaban a la ZI.
a c
f d e
b
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 36 En los últimos 3 minutos se introdujo dentro de la caja de malla un conspecífico novedoso no
agresivo para evaluar el tiempo de interacción de los sujetos en la ZI.
En el período inicial de tres minutos, se evidenció que no hubo diferencias significativas en
el tiempo de exploración del instrumento (U Mann-Whitney = 31.5, p>0.05)entre los sujetos
derrotados y el grupo control (Figura 2).
Figura 2. Tiempo de exploración (en segundos) en la zona de exploración (ZI) del campo abierto para los sujetos del grupo control y del grupo experimental (promedio y ESM).
En el siguiente período de tres minutos, al introducir una caja vacía en la zona de interacción
social (ZI), tampoco se evidenciaron diferencias significativas en el tiempo de interacción con la
caja (U Mann-Whitney = 39.0, p>0.05) entre los sujetos derrotados y el grupo control (Figura 3).
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 37
Figura 3. Tiempo de interacción (en segundos) con una caja vacía colocada en el campo abierto para los sujetos del grupo control y del grupo experimental (promedio y ESM).
Durante el período final de tres minutos, en el cual se evalúa la interacción social, se alojó
un conspecífico novedoso en la caja que se encontraba previamente vacía. Se encontraron
diferencias significativas (U Mann-Whitney = 15.0, p<0.05)1 en el tiempo de interacción social
entre los sujetos derrotados socialmente y el grupo control (Figura 4).
Figura 4. Diferencias significativas (U Mann-Whitney= 0,27; p<0.05) en el tiempo de interacción social del grupo control y el grupo derrotado con un conspecífico novedoso.
1 Se utilizó el estadístico no paramétrico U Mann Witney, debido a que no se cumple el supuesto de normalidad de los datos (Kolmogorov-Smirnov = 0,047).
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 38 En la figura 5 se presenta una comparación intra-grupos con respecto al tiempo de
interacción social tanto del grupo experimental (derrotados socialmente) como del grupo control
con respecto a los siguientes criterios: (1) el campo abierto se encuentra sin caja; (2) se introduce
una caja vacía; y (3) se introduce un conspecífico novedoso en la caja vacía.
Figura 5. Tiempo de interacción social del grupo derrotado socialmente y el grupo control en cada una de las fases de la prueba (1) Campo abierto sin caja; (2) Campo abierto con una caja vacía en la zona de interacción y (3) Campo abierto con una caja en la zona de interacción donde se alojó un conspecífico novedoso. Se evidencian diferencias significativas en cada grupo solo cuando se presenta la interacción social con un conspecífico novedoso tanto en el grupo de los derrotados socialmente (F(2,27)= 15.928; p<0.05) como en el grupo control (F(2,21) =29.319. p<0,05) ++(ANOVA una vía; p<0,05) Las diferencias entre cada grupo se obtuvieron con la prueba estadística post hoc Bonferroni (p<0,05).
La prueba estadística paramétrica ANOVA de una sola Vía indicó que existen diferencias
significativas en el tiempo de interacción entre los tres criterios de medición tanto para el grupo
control (F(2,21) =29.319. p<0,05) como en el grupo experimental (F(2,27)= 15.928; p<0.05).
Para determinar entre cuáles criterios de interacción social existían diferencias significativas,
se utilizó la prueba estadística post hoc Bonferroni identificando que tanto en el grupo experimental
como en el grupo control existen diferencias significativas solo cuando se introduce un conspecífico
novedoso en la zona de interacción social (Tabla 1).
Tabla 1. Comparación entre los criterios de evaluación de la Interacción social tanto para el grupo experimental (Derrotados Socialmente) como para el grupo control.
b
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 39
Grupo Criterios X DS
Experimental Sin caja 30.1 13.39
Caja Vacía 59.6 35.17
Conspecífico Novedoso 99.8 * 29.81
Control Sin caja 35.5 14.1
Caja Vacía 59.1 35.8
Conspecífico Novedoso 131.5* 23.6
* Post hoc Bonferroni p< 0,05.
Inmunofluorescencia y cuantificación del receptor 5-HT1A
Se realizó una marcación de los receptores 5-HT1A en los núcleos: paraventricular (NPV) y
supraóptico (NSO) del hipotálamo, tanto en el grupo experimental (derrotados socialmente) como
en el grupo control. Se evidenciaron diferencias significativas entre los dos grupos (U Mann-
Whitney = 0.0, p<0.05) con respecto a la cantidad de neuronas que expresaron los receptores 5-
HT1A en el NPV (Figura 6).
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 40
Figura 6. (a) Diferencias significativas (U Mann-Whitney = 0.0, p<0.05) en el promedio de la expresión del receptor 5-HT1A en el NPV lateral del hipotálamo entre el grupo experimental y el grupo control; (b) Representación de la ubicación del NPV lateral del hipotálamo en un corte coronal (tomado de Paxinos y Watson, 2006; Coordenada AP); (c) Inmunofluorescencia del receptor 5-HT1A en el NPV del hipotálamo del grupo control (d) Inmunofluorescencia del receptor 5-HT1A en el NPV del hipotálamo del grupo experimental
Sin embargo, al registrar la cantidad de neuronas que expresaron los receptores 5-HT1A en
el NSO no se encontraron diferencias significativas (U Mann-Whitney = 3.0, p>0.05)entre el grupo
experimental y el grupo control (Figura 7).
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 41
Figura 7. (a) Similitud en el promedio de la expresión del receptor 5-HT1A en el NSO del hipotálamo entre el grupo experimental y el grupo control (U Mann-Whitney = 3.0, p>0.05); (b) Representación de la ubicación del NSO lateral del hipotálamo en un corte coronal (tomado de Paxinos y Watson, 2006; Coordenada AP); (c) Inmunofluorescencia del receptor 5-HT1A en el NSO del hipotálamo del grupo control y (d) Inmunofluorescencia del receptor 5-HT1A en el NSO del hipotálamo del grupo experimental.
Discusión
Las exposiciones a estrés social crónico tienen un espectro amplio de consecuencias en los
organismos de los animales, que implican cambios rápidos en respuestas comportamentales y
neurofisiológicas. A nivel comportamental estudios realizados con diferentes biomodelos (Trainor
et al., 2011; Perera et al., 2011; McKittrick et al., 2009; Tamashiro et al., 2005 & Blanchard et al.,
1995) indican que el estrés social crónico afecta el contacto social con conespecíficos, disminuye el
comportamiento exploratorio e incrementa comportamientos asociados al miedo en situaciones
sociales.
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 42
El primer objetivo de este estudio fue determinar si el estrés social crónico tiene efecto en la
interacción social. Los resultados de este estudio mostraron que animales al ser sometidos a estrés
social crónico presentan menor tiempo de interacción social con conespecíficos, confirmando los
hallazgos de Shively y Willard (2012); Trainor et al. (2011); Litvin, et al. (2011); McKittrick, et al.
(2009); Shimozuru, et al. (2006); Blanchard, et al. (2001); Blanchard, et al. (1998) y Blanchard, et
al. (1995).
Para generar el estrés social crónico se utilizó el modelo de derrota social o paradigma
intruso-residente, el cual se caracteriza por colocar un intruso en la caja de alojamiento de un
residente agresor y recibir un ataque físico. Para lograr que en este estudio el modelo fuera válido,
se cumplieron los criterios propuestos por Martinez et al. (1998) en su totalidad: (1) los residentes
fueron más agresivos que los intrusos; (2) los residentes tuvieron mayor masa corporal que los
intrusos; (3) todos los residentes un mes antes de iniciar el estudio se aparearon con ratas hembras;
(4) todos los intrusos y controles fueron alojados individualmente desde el momento del destete; (5)
todos los residentes tenían experiencia previa de victoria y dominancia en encuentros agresivos y
(6) durante todas las sesiones los intrusos fueron derrotados.
El modelo de derrota social ha desarrollado diferentes variaciones dependiendo de: (1) tipo
de estrés que se desee generar: estrés social agudo (un solo encuentro agonístico) o estrés social
crónico (varios encuentros agonísticos) y (2) el tipo de ataque que se requiera: ataque físico (los
intrusos reciben mordidas, ataques laterales y/o persecuciones (Blanchard et al., 2001) y finalmente
se recuestan sobre su dorso en posición de sumisión); amenza física o estrés psicososial (el intruso
no tiene contacto físico con el residente pero si recibe señales químicas de olfato, audición y visión
del residente (Bjorkqvist, 2001), debido a que están separados por una pared de malla).
El modelo de derrota social propuesto en este estudio integró la propuesta de Wotjak et al.
(1996) y Litvin et al. (2011). En el modelo de Wotjak et al. (1996) se generó estrés social agudo a
ratas por medio de un ataque físico seguido de una amenaza física (los animales fueron separados
por una malla en dos compartimentos en la caja de alojamiento del residente), la cual tuvo una
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 43 duración de treinta minutos durante solo una sesión; mientras que en el modelo de Litvin et al.
(2011) se generó estrés social crónico a ratones por medio de un enfrentamiento físico durante diez
minutos, seguido de amenaza física (los animales fueron separados por una malla en dos
compartimentos en la caja de alojamiento del residente) durante veinte cuatro horas por diez días
consecutivos.
Teniendo en cuenta los modelos expuestos, en este estudio se propuso un modelo que
integrara variaciones de tiempo y formas de estrés expuestas en ambos procedimientos: los intrusos
fueron expuestos en la caja de los residentes y al recibir un ataque físico fueron separados por una
malla (amenaza física) por treinta minutos durante diez días.
Los resultados con esta nueva propuesta de modelo de derrota social evidenciaron que: (1) se
elicitaron comportamientos relacionados a la agresión tanto del agresor como del intruso tal como
lo plantea Koolhaas, Schuurman, & Wiepkema (1980) y (2) se evidenció estrés social crónico en los
intrusos. Por lo tanto, el primer aporte de este estudio va dirigido a una nueva y válida variación del
modelo de derrota social efectiva para generar estrés social crónico.
Para evidenciar los efectos del estrés social crónico en el comportamiento, todos los sujetos
tanto controles como experimentales (intrusos) fueron sometidos al test de interacción social. Este
test evaluó el tiempo que los sujetos permanecían en una zona denominada zona de interacción
donde se encontraba dentro de una caja de malla un conespecífico novedoso y no agresivo. Los
resultados de este estudio mostraron que no hubo diferencias significativas entre los grupos control
y experimental frente al tiempo de exploración del instrumento ni en el tiempo de interacción con la
caja vacía, en tanto que sí hubo diferencias significativas en el tiempo de interacción con el
conespecífico, lo que indica que los cambios en el comportamiento fueron específicos a la presencia
del estímulo social. También es relevante mencionar que se realizaron tres mediciones (campo
abierto sin caja, campo abierto con caja vacía y campo abierto con caja con conespecífico) debido a
que exponer a un ambiente novedoso a un sujeto posiblemente tenga efectos ansiógenos, que tal
como lo menciona Trainor et al., (2011) rara vez se tienen en cuenta en los análisis que se llevan a
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 44 cabo en este test. Por lo tanto, estas tres mediciones permitieron identificar específicamente que la
evitación al contacto social por parte de los sujetos del grupo experimental no fue resultado del
cambio ambiental sino específicamente de la presencia del estímulo social.
Así mismo, se resalta la importancia de haber alojado de forma individual a todos los sujetos desde
el destete, pues como lo mencionan Ruis et al. (1999)con respecto a ratas y (Liu et al., 2013) con
respecto a ratones, alojarlos en grupo cuando están expuestos a estrés crónico disminuye de forma
significativa las respuestas comportamentales asociadas a la ansiedad, entre éstas respuestas la de
evitación al contacto social.
Teniendo en cuenta que los cambios comportamentales no se presentan como una respuesta
aislada sino como una respuesta asociada a la activación o inhibición del sistema neuroendocrino, la
segunda fase de este estudio tuvo por objetivo determinar cómo el estrés social afectaba la
liberación de OT por medio de la expresión de receptores 5-HT1A en el NPV y en el NSQ. Los
resultados mostraron que: (1) hubo diferencias en la expresión de receptores serotoninérgicos 5-
HT1A en el NPV entre el grupo experimental y el grupo control y (2) el grupo sometido a estrés
social crónico tuvo menor expresión de receptores 5-HT1A en el NPV que el grupo control y (3) no
hubo diferencias en la expresión de receptores serotoninérgicos 5-HT1A en el NSO entre el grupo
experimental y el grupo control.
La diferencia en la expresión de receptores 5-HT1A entre el grupo control y el grupo de los
sujetos sometidos a estrés social crónico, confirman los hallazgos de Bader et al. (2014); Li et al.
(2012); Kusserow et al. (2004) y Tauscher et al. (2001), indicando que baja expresión de receptores
serotoninérgicos 5-HT1A se relaciona con comportamientos asociados con la ansiedad. En este
caso, el grupo al cual se le generó el estrés social crónico tuvo menor contacto social (respuesta
asociada a la ansiedad) y así mismo menor expresión de receptores 5-HT1A comparado con el
grupo control. De igual forma, tal como lo sugiere Bader et al. (2014), los resultados de este
estudio indican que la expresión normal de los receptores 5-HT1A, impiden el escape del contacto
social con conespecíficos no familiares tal como le ocurrió al grupo control. Esto posiblemente
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 45 respalada la propuesta de Caramaschi, de Boer, & Koolhaas (2007), en donde indican que la
expresión de auto-receptores 5-HT1A está asociada a la manifestación de comportamientos
agresivos. Estos comportamientos agresivos no se presentaron en el grupo que fue derrotado
socialmente, al momento de la interacción social con un conespecífico novedoso.
Aunque no ser realizó una medición directa de la OT y sólo se evaluaron los receptores
serotoninérgicos 5-HT1A es posible concluir que la poca expresión de receptores 5-HT1A en el
NPV del hipotálamo se relaciona con la baja cantidad de neuronas oxitocinérgicas liberando OT,
pues como lo indicaron Jorgensen et al. (2003) el receptor 5-HT1A media la liberación exclusiva de
OT.
En los resultados de este estudio haber obtenido diferencias significativas entre el grupo de
sujetos sometidos a estrés social crónico y el grupo de sujetos control frente a la expresión de
receptores serotoninérgicos 5-HT1A en el NPV pero no haber obtenido diferencias entre el grupo de
sujetos sometidos a estrés social crónico y el grupo de sujetos control frente a la expresión de
receptores serotoninérgicos 5-HT1A en el NSO, puede estar relacionado a: (1) el receptor 5-HT1A,
incrementa la expresión de OT principalmnete en el NPV más que en el NSO (Jorgensen et al.,
2003) y (2) los efectos de la OT sobre el comportamiento social están relacionados a la liberación
de la OT en el SNC pero no en el SNP (Neumann, 2008), lo que implica la liberación de OT solo
desde el NPV del hipotálamo, pues este núcleo posee proyecciones axonales de neuronas
parvocelulares que inervan a la amígdala, el hipocampo, el núcleo accumbens y el septo lateral
(Ross & Young, 2009); mientras que el NSO del hipotálamo a través de neuronas magnocelulares
que se proyectan a la neurohipófisis (Bethlehem et al., 2013) libera OT al SNP, asociada a
funciones reproductivas (contracciones uterinas) no relevantes en este estudio.
De acuerdo a lo anterior, la OT al ser liberada desde el NPV ha tenido un rol en diferentes
comportamientos sociales como: (a) el reconocimiento social – la OT facilita el reconocimiento de
un conespecífico para el establecimiento de una interacción social ( Bielsky & Young, 2004;
Ferguson, Aldag, Insel, & Young, 2001) tanto en humanos como en otros animales- (b) el
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 46 emparejamiento – la OT facilita la conformación y mantenimiento de una pareja estable (Young,
Gobrogge, Liu, & Wang, 2011; Wang & Aragona, 2004) porque permite mayor confianza y
empatía entre las parejas, no solo facilitando la reproducción sino factores que permitan la
prolongación de la especie, (Neumann, 2009) como por ejemplo el cuidado parental, la protección
contra depredadores y la adaptación a cambios ambientales-(c) la conducta materna- la OT facilita
conductas relacionadas al comportamiento materno (Leng, Meddle, & Douglas, 2008) como por
ejemplo la construcción del nido, la lactancia, la limpieza de las crías y la defensa ante un ataque a
las crías- (d) la agresión- frente a éste comportamiento los hallazgos no han sido claros-.
En los estudios de Neumann (2007); Bosch et al. (2005); Engelmann, Ebner, Landgraf, Holsboer, y
Wotjak (1999) y Ferris et al. (1992) se concluyó que la OT facilita el comportamiento agresivo;
mientras que Consiglio, Borsoi, Pereira, y Lucion (2005) reportaron que la OT inhibía el
comportamiento agresivo. En el estudio reciente de Litvin et al. (2011) donde ratones fueron
sometidos a derrota social crónica, se encontraron mayores niveles de ARNm para OTR en
estructuras que son inervadas por neuronas oxitocinérgicas. Los resultados contradictorios frente al
comportamiento agresivo y la OT de los estudios anteriores, podrían estar relacionado en mayor
medida a las respuestas de estrés frente a estresores sociales que a la agresión por sí misma, lo que
indica que posiblemente otros factores asociados a la liberación de OT están relacionados con el
encuentro agresivo, como por ejemplo la expresión de receptores serotoninérgicos 5-HT1A.
Diferentes estudios (Slattery y Neumann, 2010; Ring et al., 2006; Amico, Mantella, Vollmer y Li,
2004) han sido precisos al mostrar el rol de la OT frente a las respuestas asociadas al estrés,
concluyendo que la OT tiene efectos ansiolíticos cuando es liberada desde el NPV del hipotálamo.
Los efectos ansiolíticos de la OT se explican desde: (1) el efecto inhibidor que este neuropéptido
tiene en la liberación de hormonas relacionadas al estrés, como por ejemplo la ACTH y la
corticosterona (Gibbs, 1985; Windle, Shanks, Lightman y Ingram, 1997; Neumann, 2002 y
Neumann et al., 2000); es decir, la OT contribuye a la regulación del eje HPA y (2) el efecto
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 47 excitador de la OT sobre neuronas GABAérgicas en la amígdala, que a su vez se encargan de
inhibir las respuestas asociadas al miedo (Viviani & Stoop, 2008).
Teniendo en cuenta: (1) la relación de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A con la
agresión y la ansiedad; (2) las propiedades ansiolíticas de la OT; (3) la relación de los receptores
serotoninérgicos 5-HT1A con la liberación de OT y (4) los cambios en la interacción social debido
al estrés social crónico; los resultados de este estudio mostraron una relación entre cada uno de los
anteriores criterios: el grupo de animales control (no expuestos a estrés social crónico) tuvo mayor
tiempo de interacción social aumentando la posibilidad de un encuentro agresivo y disminuyendo el
comportamiento ansioso (evitación al contacto social). Al relacionar los factores neurobiológicos se
evidencia un aumento significativo en la expresión de los receptores 5-HT1A en el NPV lo que
implica mayor liberación de OT (mayor posibilidad de comportamiento agresivo y menor
comportamiento relacionado a la ansiedad: evitación). Mientras que para el grupo de animales
expuestos a estrés social crónico se encontró lo contrario: poca expresión de receptores 5-HT1A en
el NPV mediando poca liberación de OT (menor posibilidad de comportamiento agresivo y mayor
comportamiento relacionada a la ansiedad: evitación).
Con lo anterior, se concluye entonces que: (1) el estrés social crónico tiene efectos tanto a
nivel comportamental como a nivel neurofisiológico; (2) los animales expuestos a estrés social
crónico tienden a tener menor interacción social que los animales que no fueron expuestos a estrés
social crónico; (3) los animales expuestos a estrés social crónico expresaron menor cantidad de
receptores serotoninérgicos 5-HT1A en el NPV del hipotálamo y (4) los animales con baja
interacción social expresaron pocos receptores receptores seronotinérgicos 5-HT1A en el NPV del
hipotálamo; sugiriendo así poca liberación de OT. A pesar de que la medición de la liberación de
OT se realizó de forma indirecta (por la expresión de receptores 5-HT1A), este estudio muestra que
el estrés social crónico disminuye la liberación de la OT que se dirige a diferentes estructuras del
SNC, generando comportamientos asociados a la ansiedad como por ejemplo el escape y/o
evitación. Por lo tanto, se concluye que la liberación de OT es necesaria para modular las respuestas
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 48 asociadas a la ansiedad durante el estrés social crónico y por ende a nivel farmacológico agonistas
de OT tendría un uso terapéutico potencial para distintas psicopatologías relacionadas con la
ansiedad, el estrés post traumático y la depresión.
Finalmente, a pesar de las luces que ofrece este estudio frente al posible uso de la OT como
un prometedor ansiolítico ante el estrés social crónico, es importante tener en cuenta que no se
realizó una medida directa ni de neuronas oxitocinérgicas ni de OTR, la cual es necesaria para
generar una conclusión más robusta sobre los efectos de la OT. Se recomienda hacer mediciones de
OT en otras estructuras (no sólo en el hipotálamo) que también están relacionadas con el
comportamiento social, como por ejemplo la amígdala, el núcleo accumbens, la corteza prefrontal y
el hipocampo, para identificar si existe expresión diferencial de OTR en éstas estructuras después
del sujeto ser sometido a estrés social crónico. Así mismo, en futuros estudios se sugiere ampliar el
tamaño de la muestra para realizar correlaciones de OT en las estructuras mencionadas
anteriormente y el tiempo de exposición al estrés social crónico.
Por otro lado, se recomienda hacer mediciones comportamentales y neurofisiológicas
también en agresores, teniendo en cuenta que exposiciones repetidas de derrota social crónica no
solo genera ansiedad en el derrotado, sino también en el agresor, alterando posiblemente su
interacción social específicamente con los sujetos que cohabita. En este estudio los agresores se
alojaron con hembras, las cuáles tuvieron crías y en cada sesión tanto las crías como las hembras
fueron retiradas, sin embargo no se realizó un seguimiento sobre el desarrollo de las crías y las
posibles alteraciones que pueden generarse al cohabitar con un agresor expuesto a estrés social
crónico.
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Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 71
Anexos
Anexo 1
Diagrama del diseño de Investigación
Investigación cuantitativa de tipo experimental
VI: Variable Independiente
VD: Variable Dependiente
Efectos del Estrés Social Crónico en Interacción Social y Oxitocina 72
Anexo2
Protocolo de Inmunofluorescencia
Se recolectaron los cortes en paraformaldehído al 4%,, luego se lavaron PBS 0.1 M y se
sumergieron en H2O2 al 1% por 10 minutos (este se preparó con 3 mL de PBS 0.1 M + 100µL
H2O2 al 30%). Al finalizar se lavaron 4 veces con PBS 0.1 M durante 5 minutos cada lavado. Los
tejidos fueron incubados en el anticuerpo primario (suero normal de cabra 1:500 disuelto en
[PBS+]) durante toda la noche a temperatura ambiente y en agitador (el [PBS+] se realizó con 10
mL de PBS 0.1 M + 20 µL de Tritón x 100 + 20 mL de suero normal de cabra). 24 horas después se
realizaron 3 lavados con PBS 0.1 M durante 5 minutos cada uno. Se incubó con anticuerpo
secundario policlonal (hecho en burro anti cabra -Dylight/594) durante una hora en el agitador. Al
finalizar se lavaron los tejidos con PBS 0.1 M 3 veces durante 5 minutos cada lavado. Todo el
proceso se llevó a cabo en un cuarto oscuro. Al finalizar, los tejidos se montaron en el porta-objetos
y se cubrieron con Gelvatol. Posteriormente se cubrieron con cubre-objetos para luego realizar la
cuantificación en el microscopio.