FENILBUTIRATO

AMMONAPS (Orphan Europe)

GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (A) APARATO DIGESTIVO Y METABOLISMO. - Grupo específico: A16AX. OTROS PRODUCTOS PARA EL APARATO DIGESTIVO Y

METABOLISMO. INDICACIÓN AUTORIZADA Terapia adjunta en el tratamiento de los trastornos crónicos del ciclo de la urea, con defi-ciencia de carbamilfosfato sintasa, ornitina transcarbamilasa o arginina succinato sintasa. Está indicado en todo paciente con deficiencias de inicio neonatal (deficiencia enzimática completa, presentada en los primeros 28 días de vida). Está también indicado en pacientes con enfermedades de inicio tardío (deficiencia enzimática parcial, presentada tras el primer mes de vida) los cuales poseen una historia de encefalopatía hiperamoniémica. ANTECEDENTES La forma en que el ser humano elimina el nitrógeno procedente del metabolismo y no utili-zado en la síntesis proteica, es a través de urea (ciclo de la urea). De esta manera, el amo-niaco, que es tóxico puede ser transformado en urea, un metabolito no tóxico fácilmente eli-minable por el riñón.

El ciclo de la urea se efectúa en el hígado y sus etapas iniciales se llevan a cabo en el inter-ior de la mitocondria. Requiere la participación de un conjunto de enzi-mas, cuyo déficit puede provocar acumulación de amoníaco, con dete-rioro mental y disfunción neurológica. Concretamente, el ciclo de la urea puede alte-rarse por la existencia de un déficit de cinco enzimas y de dos siste-mas de transporte a tra-vés de la mitocondria o de la membrana celular. Casi todos las deficien-cias congénitas relacio-nadas con el ciclo de la urea deben sus manifes-taciones clínicas a la toxicidad del amoniaco que se acumula. Las alteraciones del ci-clo de la urea pueden presentarse tanto en el período neonatal, como en la infancia o en el

adulto. En todos los casos los elementos bioquímicos comunes son la falta de arginina y ci-trulina, indispensables para la síntesis de proteínas, y el exceso de amoníaco y de glutami-na. El amoníaco es extremadamente tóxico para las neuronas y en general para muchos sis-temas metabólicos, pudiendo conducir un cuadro prolongado de hiperamonemia a anorexia, letargo, confusión, coma, graves daños cerebrales e incluso la muerte. La incidencia de las metabolopatías del ciclo de la urea ha sido estimada en un caso por ca-da 8.200 nacidos vivos. Las formas más graves aparecen en el periodo neonatal (deficiencia enzimáticas completas) y consisten, salvo en el caso de la deficiencia de arginasa, en falta de apetito, letargo, hipotonía muscular, hiperventilación, irritabilidad y convulsiones. Estos síntomas suelen aparecer tras un corto período (1-5 días) asintomático y, si no se produce una intervención de urgencia, el cuadro evoluciona en la mayoría de los casos a la muerte del niño. Los déficit enzimáticos parciales rara vez se manifiestan en el período neonatal, pudiendo tener un comienzo más tardío, desde la infancia hasta la edad adulta. Los síntomas predo-minantes son de tipo neurológico (letargo, somnolencia, cefaleas intensas, desorientación, agresividad, ataxia, alteraciones visuales y, de forma más tardía, convulsiones. Es frecuente la existencia de retraso del crecimiento físico y mental. No obstante, existen algunas formas que pueden pasar de forma asintomática durante toda la vida, como es el caso de las mujeres con déficit de ornitina transcarbamilasa, con compo-nente heterozigótico. Los episodios de hiperamoniemia pueden desencadenarse por comidas con alto contenido en proteínas, por traumatismos, intervenciones quirúrgicas o durante la gestación. En la in-fancia es típica su aparición tras sustituir la leche materna por fórmulas artificiales a base de leche de vaca, en el puerperio o en pacientes tratados con ácido valproico o haloperidol. Las estrategias terapéuticas actualmente utilizadas pasan por reducir aporte de proteínas de la dieta, suplementar (en los casos donde proceda) con arginina o citrulina, y proporcionar una vía alternativa de eliminación de nitrógeno metabólico. Esto último puede conseguirse teóricamente administrando benzoato o de fenilacetato sódico, que faciliten la síntesis de ácido hipúrico o fenilacetilglutamina. Sin embargo, ninguno de estos tratamiento estaban re-gularizados, al menos en la Unión Europea. Por lo que se refiere al tratamiento de la fase aguda, éste pasa por la hemodiálisis. El tras-plante hepático es otra opción terapéutica y la escasa experiencia acumulada hasta ahora parece indicar que en la mayoría de los pacientes este procedimiento es capaz de producir una marcada mejoría metabólica, permitiéndoles incluso una ingesta proteica normal. Aunque la mortalidad ha disminuido con estas medidas, la morbididad entre los supervivien-tes es alta: el 75 % de los casos con formas neonatales tienen retraso mental, en combina-ción con parálisis cerebral, convulsiones y déficit visuales. ACCIÓN Y MECANISMO El fenilbutirato sódico es un profármaco, que es rápidamente transformado en el organismo (hígado y riñon) en fenilacetato. Este último es susceptible de reaccionar con la glutamina, formando fenilacetil-glutamina, que es eliminado con la orina. Así pues, la fenilacetil-glutamina se convierte en una forma alternativa a la urea para la ex-creción de nitrógeno orgánico. En este sentido, por cada gramo de fenilbutirato administrado se estima que se producen hasta 150 mg de fenilacetil-glutamina. La consecuencia de la activación de esta vía metabólica alternativa es una reducción de los niveles de amoníaco y de glutamina en sangre, reduciendo así los riesgos derivados de la hiperamonemia. EFICACIA CLÍNICA La evaluación clínica del fenilbutirato en esta indicación “huérfana” ha sido realizada gracias a los datos clínicos procedentes del programa IND, desarrollado en Estados Unidos para demostrar la eficacia del fármaco en pacientes diagnosticados de deficiencias de carbamil-fosfato sintasa, ornitina transcarbamilasa o de arginina succinato cintaza. Del total de 82 pa-

cientes tratados, la tasa global de supervivencia fue del 80% aproximadamente para los ca-sos de inicio neonatal, diagnosticados después del nacimiento. En aquellos diagnosticados durante la gestación y tratados antes de cualquier episodio de encefalopatía hiperamonémica, la tasa de supervivencia alcanzó el 100%, aunque algunos de los pacientes han demostrado posteriormente alteraciones cognitivos u otros déficits neu-rológicos. En los pacientes de inicio tardío de la deficiencia de ornitina transcarbamilasa, la tasa de su-pervivencia fue del 98%, observándose en estos un funcionamiento cognitivo relativamente estable durante la terapia, a pesar de la mayoría de los pacientes investigados tenían un co-eficiente de inteligencia en el límite del retraso mental. A pesar de los positivos resultados obtenidos sobre la supervivencia, una buena parte (71%) de los pacientes tratados experimentaron cuadros agudos de encefalopatía hiperamonémi-ca. En cualquier caso, no es probable que el tratamiento conduzca a una regresión de las al-teraciones neurológicas previas al mismo e, incluso, es posible que el deterioro neurológico puede continuar durante el tratamiento. En un estudio retrospectivo realizado sobre 9 pacientes con edades comprendidas entre 6 días y 14 años, afectados por una deficiencia de ornitina transcarbamilasa, se analizó la administración crónica de fenilbutirato sódico. Los pacientes habían sido tratados anterior-mente con benzoato sódico y dieta hipoproteica, y recibieron durante alrededor de 26 meses una dosis media de fenilbutirato sódico de 352 mg/kg/día. Durante el tiempo que duró el tratamiento no se registró ningún casos de hiperamonemia que precisara hospitalización, siendo los niveles plasmáticos medios de amoníaco y de glu-tamina de 30 y 902 µmol/l, respectivamente. Al cabo de 18 meses de tratamiento, los pa-cientes toleraron adecuadamente el incremento del contenido proteico de la dieta a 0,95 g/kg/día. No se registraron efectos adversos achacables al tratamiento. ASPECTOS INNOVADORES La ausencia de un tratamiento eficaz y la extremada infrecuencia de este tipo de patologías (tanto que las hacen perfectamente encuadrables en el grupo de “enfermedades raras”) po-nen de relieve el valor de cualquier iniciativa desarrollada en este campo. El fenilbutirato sódico no es más que una alternativa metabólica al ciclo de la urea para facilitar la eliminación del nitrógeno orgánico, evitando la acumulación de amoníaco, glutamina y otros productos metabólicamente tóxicos del cuerpo humano. El problema fundamental que plantean estas metabolopatías es fundamentalmente la nece-sidad de un diagnóstico precoz, preferiblemente in utero. Pero, incluso en la mejor de las circunstancias diagnósticas, el pronóstico no es excesivamente optimista. Por ello, disponer de un producto que, al menos, permite reducir la incidencia de los peligrosos cuadros de en-cefalopatía hiperamonémica es siempre un buena noticia, aunque no represente una medida curativa y no permita recuperar los déficits neurológicos previos en los pacientes no neona-tales. El día 8 de diciembre de 1999 la Comisión Europea emitió una autorización de comercializa-ción válida para toda la Comunidad Europea para Ammonaps®, basada en el dictamen favo-rable y en el informe de evaluación realizado por el Comité de Especialidades Farmacéuti-cas (CPMP) emitidos el día 29 de julio de 1999. COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO

Dosis diarias y coste FENILBUTIRATO Dosis adulto 10-13 g/m 2/día Coste diario adultos1 94,85 € Coste anual adultos 34.620,18 € Dosis infantil (<20 kg) 450-600 mg/kg/día Coste diario niños 2 26,40 € Coste total/anual niños 9.618,20 €

1 Un adulto de 1,5 m2 de superficie corporal, tratado con una dosis de 12 g/kg/día. 2 Un niño de 10 kg de peso, tratado con 500 mg/kg/día.

VALORACIÓN

FENILBUTIRATO AMMONAPS (Orphan Europe)

Grupo Terapéutico (ATC): A16AX. Otros productos para al aparato digestivo y metabolis-mo. Indicaciones autorizadas: Terapia adjunta en el tratamiento de los trastornos crónicos del ciclo de la urea, con deficiencia de carbamilfosfato sintasa, ornitina transcarbamilasa o argi-nina succinato sintasa. Está indicado en todo paciente con deficiencias de inicio neonatal (deficiencia enzimática completa, presentada en los primeros 28 días de vida). Está también indicado en pacientes con enfermedades de inicio tardío (deficiencia enzimática parcial, pre-sentada tras el primer mes de vida) los cuales poseen una historia de encefalopatía hiperamoniémica. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN IMPORTANTE. Aportación sustancial a la te-rapéutica estándar.

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Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar. ⇑ Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada. ⇑ BIBLIOGRAFÍA - Burlina AB, Ogier H, Korall H, Trefz FK. Long-term treatment with sodium phenylbutyrate in ornithine

transcarbamylase-deficient patients . Mol Genet Metab 2001; 72(4): 351-5. - Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Ammonaps.

CPMP/2224/99. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. http://www.eudra.org/emea.html.