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LA HOMOCISTEÍNA: UN AMINOÁCIDONEUROTÓXICO*

Mariano Sánchez Cuevas, Sebastián Patricio Jiménez Reséndiz yJonathan Samuel Morgado Vázquez

RESUMENLa homocisteína es un aminoácido de gran importanciaen el metabolismo celular el cual se ha considerado comofactor aterogénico en diversas patologías tales como lasenfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. Enlos últimos años se ha puesto atención a la relación entrela hiperhomocisteinemia y el daño a células neuronales através de diversos mecanismos de neurotoxicidad talescomo: generación de especies reactivas de oxígeno,efectos protrombóticos, promoción del estrés oxidativo,formación de derivados de homocisteína, incremento dela toxicidad de la proteína β-amiloide y la activación deapoptosis, entre otros. En esta revisión presentamosalgunos de los mecanismos de neurotoxicidad de lahomocisteína en la enfermedad de Alzheimer, enfermedadcerebrovascular, demencia y enfermedad de Parkinson.

PALABRAS CLAVE: Homocisteína, hiperhomocisteinemia,neurotoxicidad.

ABSTRACTThe homocysteine is an aminoacid of great importancein the cellular metabolism. It has been considered anatherogenic factor in diverse pathologies, such ascardiovascular and cerebrovascular illnesses. In the lastyears attention has been given to the link of highhomocysteine plasma concentrations and the damage ofneural cells, which has led to many mechanisms ofneurotoxicity of the homocysteine, such as the generationof reactive oxygen intermediates, pro-thrombotic effects,oxidative stress, the formation of homocysteinederivatives, accumulation of the β-amyloid and theactivation of apoptosis among others. In this revisionexamples of the mechanisms of neurotoxicity caused bythe homocysteine in Alzheimer, cardiovascular illnesses,dementia and Parkinson´s disease are presented.

KEY WORDS: Homocysteine, hyperhomocysteine,neurotoxicity.

*Recibido: 27 de marzo de 2008 Aceptado: 9 de diciembre de 2008Departamento Ciencias de la Salud, Facultad de Medicina, Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla, Calle 21 sur 1103,Colonia Santiago, C.P. 72160, Puebla, México. Correo E: [email protected]

La homocisteína (HC) es unaminoácido azufrado que desempeñaun papel importante en la transferen-cia de grupos metilos en el metabolis-mo celular y es sintetizado como pro-ducto intermedio del metabolismo dela metionina por acción de la enzimametionina adenosil transferasa (MAT).Por su parte la metionina se puederegenerar a partir de la homocisteínapor reacciones de remetilación y conla catálisis de la enzima homocisteína-metiltransferasa (HMT) llamada tam-bién metionina sintetasa, para cuyafunción se requiere tanto de la vita-mina B12 como del 5, 10 -metil-

entetrahidrofolato, este último actuan-do como cosustrato una vez que esconvertido a 5-metilentetrahidrofolatopor acción de la enzima metilente-trahidrofolato reductasa (MTHFR). Lahomocisteína también se puede com-binar con la serina para generarcistationina por reacciones detransulfuración y por acción enzimáticade la cistationina β-sintetasa (CS) ysu coenzima el fosfato de piridoxal (1-2) ( Fig 1). Los valores de referenciade homocisteína plasmática, oscilanentre 5 y 12 μmol/L, sin embargo di-chos valores pueden variar cuando seconsideran algunos factores como la

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edad, el sexo, las característicaspoblacionales e incluso el métodoempleado para la valoración.

Existen diversas causas que pue-den aumentar las concentracionesplasmáticas de la homocisteína (3-5),conduciendo a una hiperhomo-cisteinemia, entre las que podemosmencionar:a) Mutaciones enzimáticas a nivel de

CS, MTHFR y HMT.b) Alteraciones nutricionales como:

deficiencia de folatos, deficienciade cobalamina, deficiencia depiridoxina y fallas en la absorciónde la vitamina B12.

4 Sánchez Cuevas M, Jiménez Reséndiz SP y Morgado Vázquez JS

Figura 1. Metabolismo de la homocisteína y sus posibles alteraciones.

c) Alteraciones sistémicas, entre lasque se encuentran: insuficiencia re-nal crónica, hipotiroidismo, ane-mia perniciosa, insuficiencia hepá-tica, neoplasias y transplantes.

d) Factores farmacológicos y tóxicos:tabaquismo, consumo excesivo decafé, alcoholismo crónico, fármacosanticomisiales (fenitoína, carba-macepina, topiramato), administra-ción de metionina oral, colestiraminay colestipol, inhibidores dedihidrofolatoreductasa, ciclosporina,niacina, teofilia y metotrexate.

HOMOCISTEÍNA COMOFACTOR NEUROTÓXICOLa hiperhomocisteinemia se ha aso-ciado frecuentemente con la enfer-medad arterial coronaria, trombosis

vascular, desarrollo de ateroesclerosisprematura y complicaciones severastromboembólicas, incluyendo derramecerebral (6-7). En los últimos años lahiperhomocisteinemia se ha conside-rado como un factor de riesgo en va-rias enfermedades neurológicas ycerebrovasculares como son: enferme-dad de Alzheimer, enfermedad deParkinson, demencia, epilepsia y en-fermedades cerebrovasculares (ejem:ictus, daño vascular, hemorragia cere-bral, trombosis venosa). Existen evi-dencias que en pacientes con concen-traciones plasmáticas elevadas de HCse han reportado una diversidad demanifestaciones clínicas como: retra-so mental, atrofia cerebral, convulsio-nes, predisposición a esquizofrenia yepilepsia, entre otros (4).

Las alteraciones neurológicas re-lacionadas con hiperhomocisteinemiase pueden explicar desde la conside-ración de los mecanismos deneurotoxicidad de la HC que se hanreportado, tales como: generación deespecies reactivas de oxígeno (EROs),efectos protrombóticos, promocióndel estrés oxidativo, formación dederivados de homocisteína ( ejem:tiolactona de homocisteína), efectospro-inflamatorios, activación deapoptosis ( por mecanismos de: au-mento citoplásmico de calcio, acti-vación de caspasas, disfunciónmitocondrial, desintegración nuclear,activación de p53 y daño en DNA),acumulación de la proteína β-amiloide,hiperactivación de receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), acción

Tran

smet

ilaci

ón

Remetilación

Transulfuración

1. Dihidrofolato reductasa2. Serina transhidroximetilasa3. 5, 10 metilenotatrahidrofolato-reductasa

(MTHFR)4. 5 metilenotatrahidrofolato-homocisteina

S-metiltransferasa5. Metionina sintetasa (Homocisteina-

metiltransferasa)6. Betaina homocisteina metiltransferasa7. S-metionina-adenosiltransferasa8. Adenosil- metiltransferasa9. Adenosil- homocisteinasa10. Cistationina sintasa11. Cistationina liasa

Dihidrofolato

Serina

GlicinaMetil-cobalamina

Cobalamina

serina

Fosfato de piridoxal

Adenosina

Dimetilglicina

Trimetilglicina (betaina)

Sustratos que se acumulan

Sustratos que se agotan

Deficiencias nutricionales

Alteración Enzimática

Enzimas

5REB 28(1): 3-8, 2009 La Homocisteína: un aminoácido neurotóxico

mitogénica sobre células vasculares,alteración en el metabolismo de óxidonítrico y la acción sinérgica delaminoácido con cobre(3-4, 8-10) .

ENFERMEDAD DE ALZHEIMERLa enfermedad de Alzheimer se con-sidera como un deterioro adquiridoen las habilidades cognitivas, en la queademás de la memoria se pueden verafectadas capacidades como: lengua-je, capacidad visuoespacial y habili-dades de razonamiento ( ejemplo: jui-cio y solución de problemas). Auna-do a lo anterior se puede presentar condepresión, retraimiento, alucinación,delirios, agitación e insomnio. En estaenfermedad se afecta principalmentela zona cortical del lóbulo temporalmedial y el hipocampo, el cual tieneuna función crucial en el aprendizajey en la memoria declarativa (11). Sehan propuesto diversos factoresetiológicos para la alteración y muer-te de las neuronas corticales y sus cir-cuitos; entre éstos en los últimos añosla hiperhomocisteinemia. Dicha rela-ción se ha reportado por acción inde-pendiente de la HC ó en sinergismocon otros factores.

Seshadri y colaboradores en el2002, reportan que la HC por sí solapuede causar daño a las neuronas aaltas concentraciones, en estudiosobservacionales prospectivos en pa-cientes con un incremento de los nive-les de HC plasmática de 5 μmol/L porarriba de los rangos normales seincrementa el riesgo de presentar en-fermedad de Alzheimer en un 40% .Dicha asociación parece ser indepen-diente de otros factores tales como laedad, sexo, niveles de vitaminaplasmática y genotipo ApoE. Entrelos mecanismos de neurotoxicidad dela hiperhomocisteinemia se encuen-tran: daño endotelial, fallas en la acti-vidad vasodilatadora del óxido nítri-co e incremento del estrés oxidativo(12). De igual manera se tienen hallaz-gos de toxicidad mediada por la pro-

teína β-amiloide en cultivos de célu-las neuronales e inducción deapoptosis en neuronas del hipocampo(13).

En lo referente a la acción sinérgicade la HC, estudios realizados con cul-tivos de neuronas corticales han de-mostrado que la HC en combinacióncon el cobre provocan reaccionesmetaloreductivas, teniendo como con-secuencia la liberación de EROs y elincremento de la neurotoxicidad de laproteína β-amiloide dependiente deCu++ y H2O2, lo cual altera la compo-sición celular llevando a unaneurotoxicidad y muerte neuronal (8).La proteína β-amiloide en sinergia conla HC activan la apoptosis en neuronascorticales al aumentar los nivelescitoplásmicos del Ca++, el primero es-timulando los canales de Ca++ sensi-bles a voltaje y la HC por la vía de losreceptores de NMDA activando lageneración de EROs, proceso media-do por el estrés oxidativo mediante laestimulación del flujo de Ca++ a partirde otras fuentes como las mitocondriasy el retículo endoplásmico. Dichasevidencias refuerzan una vez más quela HC potencia la acción de la proteí-na β-amiloide causando una neuro-degeneración mediante mecanismosde excitotoxicidad, daño al DNA,modificación oxidativa de basesnitrogenadas y fallas en mecanismosde reparación, conduciendo a muertecelular programada (10).

Los mecanismos explicados en elpárrafo anterior concuerdan con la hi-pótesis de la activación de la apoptosismediada por una acumulación de laproteína β-amiloide a nivel de fluidosintersticiales cerebrales y dentro de lasneuronas. Dicha acumulación proteicainduce alteraciones en la homeostasisiónica, particularmente de Ca++, lo quecontribuye a la disfunción neuronal ymuerte celular. De igual manera se hanreportado evidencias que involucranla participación de las caspasas en lamuerte neuronal, estimulada por estrés

del retículo endoplásmico como me-canismo de neurotoxicidad de laproteína β-amiloide (13).

De igual manera, recientes estudiosmuestran una correlación entre los ni-veles disminuidos de vitaminas con lapresencia de hiperhomocisteinemia,como es el caso de el ácido fólico,cuya deficiencia en personas de edadavanzada refleja alteraciones a nivelde las funciones cognitivas relaciona-do con demencia vascular y enferme-dad de Alzheimer (14).

ENFERMEDADCEREBROVASCULARPara la enfermedad cerebrovascular sehan reportado diversos factoresetiológicos, entre los que podemosmencionar al infarto isquémico, elcual tiene su origen en diversas cau-sas como: enfermedad cardiovascular,infección cerebromeníngea, leucemia,migraña, síndrome hemolíticoisquémico, neurofibromatosis, hiper-tensión, cáncer y artritis reumatoideentre otros. Otro factor importante quese ha considerado es el infartohemorrágico, cuyas causas radican anivel de malformaciones cerebro-vasculares, sepsis fulminantes, síndro-me nefrótico e insuficiencia hepáticaaguda (15-16). Diversos estudios clí-nicos y epidemiológicos en los últi-mos años muestran que la elevaciónmoderada de HC plasmática constitu-ye un factor de riesgo independientepara padecer enfermedad vascular,dicha vinculación se fundamenta enque la HC puede causar daño a la ma-triz vascular propiciando mecanismosoxidativos con la subsecuente dismi-nución de la acción antitrombótica delendotelio y propagación del músculoliso (17-18).

Estudios en pacientes con diagnós-tico de ictus esquémico reportan comouno de los factores de riesgo vascularlos niveles elevados de HC, afectan-do principalmente a pacientes mayo-res de 45 años. Además del factor


edad, los niveles de HC plasmáticase han encontrado elevados en pa-cientes portadores de una mutaciónhomocigótica a nivel del gen que co-difica a la enzima MTHFR. Aunado alo anterior se consideran otros facto-res como el tabaquismo y una mayorrecurrencia en pacientes del sexo mas-culino (19-21).

Los niveles elevados de HC en di-chos pacientes pueden ser disminui-dos con estrategias terapéuticas queinvolucren el empleo de las vitaminasinvolucradas en su metabolismo, locual se ha demostrado en estudios quereflejan los beneficios vasculares dedichas intervenciones en pacientes coninfarto agudo al miocardio, trombo-sis, estenosis vascular e isquemia ce-rebral (3, 22).

Por otro lado existen estudios queconfirman que la HC es un factor deriesgo independiente para la enferme-dad cerebral microvascular en espe-cial de la leucoaraiosis isquémica, enla que se considera a la HC como cau-sa de disfunción endotelial porestimulación de procesos inflamatorios(23).

DEMENCIALa demencia constituye un síndro-me caracterizado por el deterioro dela función intelectual, adquirida y per-sistente, que compromete a algunasáreas de la actividad mental comola memoria, aspectos emocionales,personalidad y cognición (ejemplo:abstracción, cálculo y juicio). En1998 Clarke y cols reportaron altasconcentraciones de HC plasmáticaen pacientes con diagnóstico de en-fermedad de Alzheimer, de igual ma-nera postularon entonces la "hipóte-sis de la homocisteína" como factorde riesgo para la demencia (24-25).Posteriormente estudios realizadoscon pacientes de edad avanzada re-portan que las personas con concen-traciones plasmáticas de HC porarriba de los 14 μmol/L tienen el

doble de riesgo de presentar demen-cia, comparados con aquellas con va-lores normales. Por otro lado, se haencontrado una marcada asociacióninversa entre los niveles de HCplasmática y las funciones cognitivas,en este sentido las disfuncionescognitivas también se han explicadoa nivel de deficiencias vitamínicas,con afectación del metabolismo de laHC (13).

La relación entre la hiper-homocisteinemia y la demencia hasido un tópico importante en diversosestudios, en los que se fundamenta queésta puede promover el desarrollo dela demencia por mecanismos talescomo: promoción de microangiopatíacerebral, disfunción endotelial, estrésoxidativo, estimulación de neuroto-xicidad dependiente de proteína β-amiloide, generación de derivadosácidos y estimulación de receptoresNMDA (9).

En el caso de la demencia aso-ciada al alcoholismo, en 1993 se tuvoel primer reporte de pacientes mas-culinos hospitalizados para desto-xificación después de un abuso enel consumo de alcohol quienes pre-sentaron niveles elevados de HC, di-cha relación se confirmó en estudiosposteriores en pacientes con alcoho-lismo crónico y con riesgo de demen-cia por atrofia a nivel de hipocampo(26).

ENFERMEDAD DE PARKINSONLa enfermedad de Parkinson es unode los principales problemas de sa-lud pública de los últimos años en lapoblación de edad avanzada, cuyascaracterísticas más importantes sonla presencia de neurodegeneracióndopaminérgica a nivel de la sustan-cia negra y la acumulación de in-clusiones intraneuronales conocidoscomo cuerpos de Lewy. A la fe-cha, el factor de riesgo que mas seha considerado para esta patologíaes la edad, ya que los pacientes pre-

sentan una mortalidad de dos a cin-co veces mayor que los controlesde la misma edad (27).

En los últimos años la enferme-dad de Parkinson se ha relacionadocon la hiperhomocisteinemia , fun-damentado en que durante el meta-bolismo de la HC se forma elsustrato S-adenosilmetionina, quienjuega el papel de donador de gru-pos metilo en el sistema nerviosocentral. Por tanto, las alteracionesque se presenten en la producciónde dicho sustrato tendrán impacto enel desarrollo, diferenciación y funcióncelular, como es el caso de la dismi-nución de los procesos de metilaciónque se ha reportado en trastornospsiquiátricos y neurológicos. Por otrolado la cisteína, metabolito formadoa partir de la HC es un precursordel glutatión (buffer celular redox)quién a su vez tiene función protec-tora a nivel vascular para la preven-ción del daño oxidativo. En el casode las neuronas carecen de ésta víaprotectora y dependen de la cisteínaglial para la generación de glutatión(28).

Además de las alteracionesmetabólicas en la relación enferme-dad de Parkinson-hiperhomo-cisteinemia, se han consideradootros factores como las deficienciasnutricionales y las mutacionesenzimáticas a nivel de la MTHFR(29).

Una evidencia más de la eleva-ción de los niveles plasmáticos deHC con esta enfermedad es la tera-pia con levodopa, cuyos mecanis-mos incluyen:1. Metilación de L-dopa, catalizada

por la catecol-O-metiltransferasa,enzima que emplea S-adenosil-metionina como donador de gru-pos metilo y produce S-adenosil-homocisteina, el cual se hidrolizaposteriormente a HC.

2. Reducción de la remetilación dehomocisteína a metionina, causa-

7REB 28(1): 3-8, 2009 La Homocisteína: un aminoácido neurotóxico

do por defectos en la actividadde la MTHFR.

3. Deficiencias nutricionales defolatos y cobalamina.Los procesos neurotóxicos de la

HC implicados en la enfermedadde Parkinson involucran: aumentode estrés oxidativo y disfunciónmitocondrial por despolarizaciónde la membrana y producción deoxiradicales, lo cual sensibiliza alas neuronas dopaminérgicas a laapoptosis sobre todo cuando exis-te acción sinérgica de la HC conhierro y rotenona (30). De igualmanera, como consecuencia de laneurotoxicidad de la HC se han re-portado hallazgos clínicos como ladepresión, deterioro cognitivo yfunciones motoras atenuadas (31).

CONCLUSIONES y PERSPEC-TIVASLa homocisteína como aminoácidoazufrado juega un papel importante endiversos procesos metabólicos celula-res, sin embargo en concentracionespor arriba de los valores de referenciase convierte en un factor neurotóxicorelevante en diversas alteracionesneurológicas. Si bien es cierto que setienen diversos estudios en torno almecanismo de acción de la HC comofactor aterogénico sobre todo en en-fermedades cardiovasculares, es im-portante ahondar en los mecanismosde neurotoxicidad provocados por unahiperhomocisteinemia, tales como lostipos de EROs que se están generan-do, los mecanismos apoptóticos impli-cados en el daño neuronal, la determi-nación y cuantificación de derivados

de homocisteína, los efectosmoleculares del estrés oxidativo, en-tre otros. El conocimiento integral dedichos mecanismos, así como susefectos sinérgicos con las etiologíasya conocidas de las enfermedadesneurodegenerativas son por tanto, unárea de oportunidad para la investiga-ción tanto básica como clínica, con locual se podrían plantear estrategias dediagnóstico y seguimiento más opor-tunos para tratar las alteracionesneurológicas.

AGRADECIMIENTOSLic. Carlos Manuel Martínez Cruz,por el diseño y elaboración de las fi-guras.Mtro. Luis Humberto Medina Luna,por habernos apoyado en la traducciónal idioma Inglés del resumen.

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