CASO CLINICO

José, 45 años

DM2, desde hace 3 años en tratamiento con Metformina 850mg, 2 al día; además con Hipertensión Arterial bien

controlada con I-ECA

Inicialmente con buena respuesta a Metformina con

Hemoglobina A1c 6.9%

Desde hace 1 año su GA es 160 mg/dl, A1c 8%

Dice que cumple con su plan alimentario y camina 30 minutos diarios

Perfil Clínico• Peso: 85

• Talla: 1.77

• IMC: 27

• Cintura: 100 cm.

• PA: 130/85mg

• GPA:160mg/dl

• HBAIC: 8%

• Colesterol HDL: 34

• LDL: 138

• TG: 220

Con base a lo publicado, leído, a su experiencia personal;

cual seria su opción de tratamiento:

A. Inhibidor de la enzima DPP4

B. Inhibidor de SGLT2

C.Análogo de GLP-1

D.Sulfonilureas

E. Insulina

F. TZD

G.otro

Consensos ,Algoritmos y Guias

Estos intentan, basado en la evidencia y la

relación costo beneficio de cada

medicamento, en simplificar el uso de la

terapia mediante guías de fácil utilización.

Esta es una visión más integradora, que tiene

en cuenta un enfoque multifactorial, con

medicina centrada en el paciente y

“personalización del tratamiento”.

Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. Diabetologia. 2012 Jun;55(6):1577-96.

Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online April 19, 2012 Gráfico basado en Ann Intern Med. 2011;154:554-559

Actitud del Paciente y expectativa en sus esfuerzos por cumplir el tratamiento

Más exigente

HbA1c ¿6?Menos exigente

HbA1c¿8?

Altamente motivados, adherentes, con excelentes capacidades de autocuidado.

Poco motivados, no adherentes, con Pobres capacidades de autocuidado.

Riesgos potenciales: hipoglicemia u otros eventos adversos. Bajos

Altos

Duración de la Enfermedad Diagnóstico reciente Largo tiempo

Expectativa de vidaExtensa Corta

Comorbilidades importantes Ausentes Pocas/escasas Severas

Complicaciones vasculares establecidas Ausentes Pocas/escasas Severas

Recursos y sistemas

de apoyoFácilmente disponibles Limitados

Elementos para toma de decisiones en el manejo de la

hiperglicemia

Alimentación saludable, control de peso, incremento de actividad

física Metformina

Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online April 19, 2012

Recomendaciones generales para terapia hipoglicemiante en DM2

Terapia inicial1 fármaco

Combinación de 2 fármacos

Combinación de 3 fármacos

Más complejas con insulina

Eficacia( ↓HbA1c)………………………………………………………………………………………………………...………..alta…………………………………………………………………………………………………....Hipoglicemia………………………………………………………………………………………………………………..……bajo riesgo………………………………………………………………………………………..……..Peso…………………………………………………………………………………………………………………………….…..neutral/baja……………………………………………………………………………………………....Efectos Colaterales……………………………………………………………………………………………………….GI/ácidosis láctica………………………………………………………………………………………...Costo……………………………………………………………………………………………………………………………………..bajo……………………………………………………………………………………………………….

Si la terapia incluye insulina basal y no se alcanzo la meta de HbA1c luego de 3-6meses, utilizar

estrategias más complejas de insulinización

Insulina (dosis diarias múltiples)

Si necesita individualizar hbA1c, luego de 3 meses, combinar 3 fármacos (el orden no expresa

preferencia)Metformina

+

Metformina

+

Metformina

+

Metformina

+

Metformina

+

Sulfonilurea

+Glitazonas

+

Inh. DPP4

+

A. de GLP-

1

+

Insulina(basa

l)

+SulfonilureaGlitazonas

Inh. DPP4

A. de GLP-1

Insulina

O

O

O

O

Inh. DPP4

A. de GLP-1

Insulina

O

O

O

O

Sulfonilurea

Insulina

Glitazonas

O

O

O

Sulfonilurea

Insulina

Glitazonas

O

O

O

GlitazonasO

O

O

Inh. DPP4

A. de GLP-1

Si necesita individualizar hbA1c, luego de 3 meses, combinar 2 fármacos (el orden no expresa

preferencia)Metformina

+

Metformina

+

Metformina

+

Metformina

+

Metformina

+

A. de GLP-

1

Sulfonilurea Glitazonas Inh. DPP4 Insulina(bas

al)

Algoritmo de control glicémico de la AACE 20131

1. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay Jl, et al. Endocr Pract 2013;19:327-336.

INSULINA OTROS AGENTES

VALOR AL INICIOA1c < 7 ,5%

VAL OR AL I NI CI O A1c ≥ 7 ,5%

VALOR AL I NI CI O A1c > 9 ,0%

AGREGAR O INTENSIF ICAR INSULINA

P R O G R E S O D E L A E N F E R M E D A D

* El orden de los medicamentos enumerados sugiere el orden de jerarquía de uso

** En base a datos de ensayos clínicos de fase 3

= Usar con precauciónPocos eventos adversos o beneficios posibles

L EY ENDA

TERAPI A TRI PL E *

GLP-1 RA

TZD

** SGLT-2

Insulina basal

DPP4-i

Colesevelam

Bromocriptina QR

AG-i

SU/GLN

METu otro agente de primera línea

M O D I F I C A C I Ó N D E L E S T I L O D E V I D A

( In c lu ida la pérd id a d e p eso co n ayu d a méd ica )

ASI NTOMÁTI CO SÍ NTOMAS

TERAPIA DUAL

O

TERAPIA

TRIPLE

TERAPI A DU AL *

Si no se alcanzó la meta en 3 meses, avanzar a la terapia triple

METu otros agentes de primera línea

Si no se alcanzó la meta en 3 meses, iniciar o intensificarel tratamiento con insulina

=

GLP-1 RA

DPP4-i

TZD

** SGLT-2

Insulina basal

Colesevelam

Bromocriptina QR

AG-i

SU/GLN

MONOTERAPI A*

Si el valor A1c > 6,5%En 3 meses agregar el segundo fármaco(Terapia dual)

Metformina

DPP4-i

AG-i

SGLT-2 **

TZD

SU/GLN

GLP-1 RA

Reimpreso con autorización de la American Association of Clinical Endocrinologists.

Insulinosensibilizadores

TIAZOLIDINEDIONA (TZD)

GLITAZONAS

• Aprobada para uso clínico desde 1999.

• Es un ligando del receptor nuclear PPAR Gamma.

Mecanismo de acción molecular

• Las glitazonas son un sensibilizador de insulinaque actúa a través de la activación del PPARgamma controlando la diabetes y….

¿Pero qué es un PPAR?

PPAR = Receptor activador de proliferación de peroxisomas

• PPAR alpha• Higado

• Corazon

• Musculo

• Pared Vascular

• PPAR beta• Piel

• Cerebro

• Tejido Adiposo

• PPAR gamma• Tejido Adiposo

• Celula beta Pancreatica

• Endotelio Vascular

• Macrofagos

• PPAR alphaFenofibrate

Bezafibrate

Ciprofibrate

• PPAR beta– Experimental drugs

• PPAR gamma– Troglitazone

– Pioglitazone

– rosiglitazone

PPRE (DR-1)

PPARg RXR

AGGTCA X AGGTCA

Gene activation

TZD Retinoic acid

GLUT-4, PEPCK, TNFa

LPL, FATP-1, UCP-1&2, aP22,

Resistin, Adiponectin

.

Las tiazolinidedionas se unen a los PPAR y modulan la transcripción génica

Acciones de las Glitazonas

- la actividad y expresión génica de los GLUT-4 a nivel muscular captación de la glucosa

- la liberación de los ácidos grasos libres desde el tejido adiposo

- la liberación de TNF a(induce RI) y otras citokinas desde el tejido adiposo

- Adiponectina sensibilidad insulínica

Efectos clínicos de las Glitazonas

- de la glicemia y resistencia insulínica

- de los AGL en un 25%

- de los triglicéridos en un 15%

- de la subfracción 2 de las HDL

- del tamaño de las LDL

- en un 40% de la PCR

- de los niveles del PAI-1

- Uso en NALFD o en NASH (Pioglitazona)

Mecanismos de acción

Sensibiliza adiposo a insulina: Mas

captación AG Menos lipólisis

Sensibiliza músculo a insulina: Mas captación

glucosa

Sensibiliza hígado a insulina: Menor

producción hepática de glucosa

Preservación de cel beta

Glitazonas

Rosiglitazona Pioglitazona

Dosis 4 – 8 mg 15 – 45 mg

Presentación 4 y 8 mg 15 y 30 mg

Dosis máxima

8 mg 45 mg

Tp de acción 6-8 semanas 2 semanas

Se administra una o 2 veces/día,con o sin alimentos

Vida media 3-4 horas,metabolización hepática

• ROSIGLITAZONA

ROSIGLITAZONA

Mayo de 2007 el uso de rosiglitazona se asocio con un aumento significativo del riesgo de infarto demiocardio y el riesgo de muerte por causas cardiovasculares, (Nissen y Wolski, NEJM.)

FDA reporto 83.000 ataques al corazón entre 1999 y 2007 en relacion a rosiglitazona.

2009: estudio RECORD, un ensayo clínico abierto: se vio que no habia aumento de hospitalizaciones porcausas cardiovasculares o muerte por rosiglitazona comparado con metformina y sulfonilurea, pero latasa de admisión por insuf cardiaca congestiva aumento junto con el porcentaje demuertes,significativamente

• Estudio retrospectivo de 227.571 pacientes de edad avanzada de América, comparando la rosiglitazonacon pioglitazona:

- La rosiglitazona asociada con "un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, insuficiencia cardiaca ymortalidad por cualquier causa y un aumento del riesgo de la combinación de IAM, ictus, insuficienciacardiaca o mortalidad por cualquier causa en pacientes mayores de 65 años".

• Marzo 2011: Meta-análisis de 16 estudios observacionales (810.000 pacientes): la rosiglitazona seasocia con un mayor riesgo de la insuficiencia cardíaca. Infarto de miocardio y la muerte que lapioglitazona, Loke et al BMJ

Mas de Rosiglitazona

Graham, 2010 estudio de los beneficiarios de Medicare (n = 227.571), que comenzaron el tratamiento con Avandia o Actos entre julio de 2006 an June 2009 (edad promedio 75 años):

• Rosiglitazona mostró:

- Riesgo 27% mayor de accidente cerebrovascular - 25% de riesgo mayor de insuficiencia cardiaca.- Riesgo 14% mayor de muerte.

• Dr Steven Nissen ,Metaanalisis publicado marzo 2011 (as quoted March 17,2011,about the loke et al BMJ paper)

• Confirma que Rosiglitazona aumenta el riesgo cardio vascular ,comparado con pioglitazona

El Destino de la Rosiglitazona

• "La Agencia Europea de Medicamentos recomendó la suspensión de las autorizaciones de comercialización de los medicamentos que contienen rosiglitazona contra la diabetes".

• EE.UU.: Avandia, rosiglitazona Programa de Acceso a Medicamentos (REMS) limita el uso de los medicamentos con rosiglitazona a:

Los pacientes que ya están siendo tratados con éxito con estos medicamentos.

Los pacientes cuya azúcar en la sangre no se puede controlar con otros medicamentos antidiabéticos y que, después de consultar con su proveedor de atención médica, no se desea utilizar los que contienen pioglitazona.

LATINOAMERICA

Que es lo nuevo

• FDA (25-11-2013)Datos recientes aportados por el Instituto de investigacion Clinica Duke (DCRI) no indican mayor riesgo de mortalidad y eventos cardiacos adversos en comparación con medicamentos estandar, Metformina y Sulfonilurea

• Evaluacion de los efectos cardiovasculares de Rosiglitazona y su regulacion de la glicemia en Diabetes. RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes)

PROGRAMA REMS

• Ya no se restringirá la distribución de los medicamentos .Se puede usar rosiglitazona junto con dieta y ejercicio para mejorar el control de la DM2

• Ya no se requiere que los profesionales de la salud, farmacias y pacientes se inscriban en el programa.

• Como parte del REMS los patrocinadores aseguraran que se proporcione capacitación a los profesionales de la salud y informen sobre los riesgos cardiovasculares actuales .(cartas )

• PIOGLITAZONA

Pioglitazona

Control glicemico y Hemoglobina Glicosilada A1c.

Pioglitazona = Reduce la A1c entre 0,5 y 2.1 (dependiendo de la A1c al inicio)

Pioglitazona + Sulfonilurea o Metformina: Reduce A1c entre 0.7 y 1.9

Pioglitazona + Insulina: Reduce A1c entre 0.9 y 1.6

Impacto mayor en las glicemias ayunas y pre prandiales, por elmayor impacto de Pioglitazona sobre la producción endógenade glucosa en ayunas.

PIOGLITAZONA

Perfil Lipídico

• Incrementa el colesterol HDL

• Reduce los triglicéridos

• Sin cambios significativos en el colesterol LDL

Presión Arterial

• Reduce significativamente la PA Sistólica

• (1.6 a 10 mm Hg)

Scherbaum W et al. Horm Metab Res. 2002

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

baseline w2 w4 w5 w12 w15 w22 w26

Placebo

Pio 15mg

Pio 30 mg

Fasti

ng

glu

co

se levels

(mg

/dl)

p < 0,05 vs. placebo.

Pioglitazona mejora los niveles de glucosa

Pioglitazona reduce la proteína C-reactiva (estudio Piostat)

Hanefeldt et al, 2007

Pioglitazone 30 mg

Sinvastatin 20 mg

Pioglitazone and

sinvastatin

Time to Principal Secondary Composite Endpoint : Death, MI (Excluding Silent) or Stroke

Kaplan-Meier event rate

N at risk: 5,238 5,102 4,991 4,877 4,752 4,651 786 (256)

Time from randomisation (months)

0 6 12 18 24 30 36

0.0

0.05

0.10

0.15

pioglitazone

placebo

N events:

301 / 2,605

358 / 2,633

3-year estimate:

12.3%

14.4%

Risk reduction: 16 %

HR 95% CI p value

pioglitazone vs. placebo

0.841 0.722, 0.981 0.0273

ProActive Study

Metanálisis de pioglitazona en JAMA: riesgo isquémico

18 %

REDUCTION

IN RISK

JAMA , 298 (10), 2007

Resumen Pioglitazona es un agonista PPAR gamma (con un pequeño

efecto posible en PPAR alfa)

Pioglitazona es un efectivo sensibilizador de insulina

Pioglitazona tiene efectos complementarios que ayudan en el

control glicémico (preservación de la célula Beta y reducción en

grasa visceral)

Pioglitazona tiene efectos importantes en marcadores

aterogénicos (perfil lipídico, mediadores proinflamatorios)

Por ello, Pioglitazona reduce el riesgo cardiovascular como se

muestra en el estudio ProActive y sus subanálisis

Es todo tan bueno???

NO……………

PIOGLITAZONA Y SEGURIDAD

EVENTOS ADVERSOS:

Ganancia de pesoInsuficiencia cardiaca congestivaFracturas óseasEdema macularCáncer de vejiga.

Ganancia de pesoEntre 1 y 3 kilos durante las primeras semanas.Atribuible a retención hídrica.

.Edema Aumento resorción renal sodio via PPAR γ Dosis dependiente 4,8-7,2% pacientes en monoterapia 15% en combinación con insulina Asociado a edema macular diabético

.Falla cardíaca Incidencia: 2.4% en 2 años de seguimiento Retención hidrosalina puede precipitarla No hay evidencia de efectos nocivos de pioglitazona sobre

estructura o función cardíaca No aumento de mortalidad Importante: seguimiento edemas, peso corporal.

Ecocardiograma

FracturasAumento de riesgo de fracturas distales, principalmente enmujeres post menopáusicas.

Diferenciación de cels madre mesenquimales de medula osea a adipocitos en vez de osteoblastos via PPAR γ

Mujeres: 2.6% Pio vs 1.7% comparadorNo hay incremento en hombres

Edema macular diabético

Con uso de Rosiglitazona y Pioglitazona.El mecanismo por el que los TZD puede contribuir a edema macular, podría ser la sobrecarga de líquidos.

Controles visuales e interrumpir el tratamiento, si hay edema macular.

Cáncer de vejiga Asociación potencial con Ca vesical (vs reducción Ca. hígado,

próstata ,colonrectal ,pulmon y mama) Mayor riesgo a dosis altas Fumadores

CANDIDATOS DE USO DE PIOGLITAZONA

Pacientes muy resistentes a la insulina:

• Aumento circunferencia de la cintura

• Disminucion nivel de colesterol HDL

• Hígado graso

Pioglitazona, en quienes no!

Edema macular

Embarazo

Historia de cáncer vesical

Hematuria no explicada

Tabaquismo

CONCLUSIONES

• TZD: Control metabólico a largo plazo.

• Sin riesgo de hipoglicemia severa.

• Efectos pleiotrópicos múltiples.

• Disminución ateromatosis.

• Probable disminución eventos CV con pioglitazona y efecto no mayor con rosiglitazona.

• Unico tratamiento farmacológico para NASH.

Volviendo a Jose ,de 45 años

Peso: 85Talla: 1.77IMC: 27Cintura: 100 cm.PA: 130/85mgGPA:160mg/dlHBAIC: 8%Colesterol HDL: 34LDL: 138TG: 220