Estudios de disolución

Dra. Inés Fuentes NoriegaFacultad de Química , UNAM

Contenidon Interpretación de los datos en los estudios

de disoluciónn Perfil de disoluciónn Disolución intrínsecan Disolución aparente

Protocolo de un método de disoluciónn 1) Tipo de método: compendial o no compendialn 2) Hidrodinamia requerida para un estudio

efectivo y adecuadon 3) Tipo y velocidad de agitaciónn 4) Consideraciones del medio:

n Volumen n Carácter iónicon Gases disueltosn Surfactantes, enzimas, etc.

Protocolo de un método de disoluciónn ´5) Método analítico y procedimientosn 6) Muestreo

n Filtración, o non Tipo de filtro y procedimiento de filtradon Instrumento de muestreo: interno o externo,

rígido/flexible, vidrio/Tygon, etcn Automático o manualn Almacenamiento de muestras o análisis en línean Diferentes hidrodinámicas/retos

Protocolo de un método de disoluciónn 7) Intervalos de muestreo/puntos

n Simple vs múltiplen Nivel de desarrollo del producton QC

n 8) Retos n Forma de dosificación flotanten Excipientes polimeros/gomasn Formas de dosificación dispersablesn Duración de disolución prolongadan Formas de dosificación con gran volumen n Solubilidades difícilesn Formas de dosificación masticablesn Consideraciones de pool

Perfiles de disoluciónn Características

n Muestreo frecuente y adecuadon Sensitivo/discriminatorion Reproduciblen Componentes críticos

n Productos de LIn Fase temprana es crítica n Fase terminal menos crítica

n Productos de LMn Fase temprana es crítican Fase media es menos crítican Fase terminal es crítica

Componentes de un perfil de disolución

LI LM

Inicial Q: 20-80/85% Q: 5-15/20%

Media - Q: 20-75/80%

Terminal Q:>85% Q: 75/80-90%

Tiempos para la prueban Al menos 3 tiempos de prueba se necesitan en el

perfiln En la etapa temprana 1 a 2 h

n Muestra potencial de la descarga de la dosisn Puntos intermedios

n Define el perfil de liberación in vitron Puntos finales

n Muestra esencialmente la liberación completa del fármaco

Muestreo durante la Prueba de disoluciónn Frecuente y adecuadon Debe capturar las regiones críticas del

perfiln Provee discriminación y un análisis

sensitivon Usar amigablemente

Tipos de perfilesTableta no desintegrante

Tableta desintegrante

Tipos de perfiles

Tableta desintegrante

Resultadosn Cantidad acumulativa del fármaco liberado

como función de tiempon Dosis liberada (%) como función de tiempon Cantidad remanente para ser liberada como

función de tiempo

Consideracionesn Tamaño de la dosis (grande o pequeña)n Porciento de dosis contra cantidad de

fármaco liberadon Cantidad acumulada contra velocidad de

fármaco liberado

Disolución intrínseca

Disolución intrínsecan Estudios de disolución del fármaco en

estado puro, se estudia la velocidad de disolución de un fármaco contenido en un comprimido que no contiene excipientes y se calcula la constante. El comprimido se obtiene con el disco de Wood.n Ecuación: k = D/l cm*s-1

Disolución intrínsecan Según la ecuación de Noyes-Whitney, modificada

por Underwood y Cadwallader (1978)n dM/dt = -kA (Cs-C)n M, masa de la sustancia que permanece sin disolvern A, área superficial del fármaco expuesto al medio de

disoluciónn Cs, concentración de saturación (solubilidad)n C, conc. Del fármaco en el medio al tiempo tn K, constante de velocidad de disolución intrínseca

Disolución intrínsecan Condiciones sink, cuando el volumen de

disolución del medio es de 5 a 10 veces mas grande que el volumen requerido de saturación (C<<Cs, ó C< 0.15Cs):

n dM/dt = -kA (Cs –C) dM/dt = -kACs

Disolución intrínsecan dM/dt = -kACsn La velocidad de disolución aumenta si:

n La constante de velocidad aumentan El área superficial aumentan Cs aumentaManteniendo A y Cs constantes, la velocidad de

disolución se puede determinar como una constante.

Disolución intrínsecan La constante de velocidad de disolución

intrínseca varía de fármaco a fármacon Es una función del coeficiente de difusión

D (cm2/s) del fármaco y la película de líquido (l, cm):n K = D/l cm*s-1Si la agitación se aumenta la película disminuye

progresivamente y k es una función de la prueba.

Disolución intrínsecan Como una constante del fármaco se implica

que si :n K>1, absorción alta sin problemas in vivon K<0.1, problemas de absorción del fámacon 0.1 < k < 1, absorción intermedia

Disolución intrínsecaCs

CConc.

Distancia de la superficie, x

La pendiente determina la velocidad de disolución, el paso del fármaco a través de la capa exterior.l