dra. albertina moglioni gaba: aminoÁcidos relacionados con actividad farmacolÓgica. sÍntesis de...
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Dra. Albertina Moglioni
GABA: AMINOÁCIDOS RELACIONADOS CON ACTIVIDAD
FARMACOLÓGICA.SÍNTESIS DE -AMINOÁCIDOS A
PARTIR DE TERPENOS
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AMINOÁCIDOS NEUROTRANSMISORES
EXCITADORES: - aminoácidos ácidos (Glutámico Aspártico) - actúan por despolarización de las neuronas postsinápticas (receptores) - Glutámico: SNC, efectos neurotóxicos y procesos neurodegenerativos: Alzheimer, Corea de Hungtington y Epilepsia - cuatro tipos de receptores: * 3 ionotrópicos (NMDA) * 1 metabotrópico (proteína G) - no se han encontrado hasta ahora compuestos selectivos para cada transtorno
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FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMAGLUTAMÉRGIC0:
Mecanismo de acción:
- Disminuye la liberación de glutámico (LAMOTRIGINA)
- Bloquean receptor NMDA (TOPIRAMATO, FELBAMATO)
N
N
N
NH2
H2N
Cl
ClO
OO
O
S
O
ONH2
O O NH2
O
H2N
OTOPIRAMATO FELBAMATO
LAMOTRIGINA
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INHIBIDORES: - aminoácidos neutros (Gamaamino- butírico (GABA), Glicina( agonista:- alanina, potenciales anticonvulsi- vantes) y Taurina (*) - actúan por hiperpolarización de la neurona postsináptica - GABA: es el principal y único sobre el que se conocen moduladores de la actividad.
- la mayoría de los fármacos usados no responden al diseño racional BENZODIACEPINAS/ BARBITURATOS
NH2 COOH
(*) se considera implicada en la epilepsia
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RECEPTORES GABA: por lo menos tres tipos, dos deellos bien caracterizados
Receptor GABAA: Postsináptico, son de alta afinidady densidad constante, están asociados directamente a uncanal de Cl-
Receptor GABAB: Presináptico, son de baja afinidad y densidad variable según el área cerebral, estánligados a proteína G), su activación da lugar a la despolarización sostenida de la neurona moduladora de la liberación de aminoácidosexcitadores, con lo que disminuye su nivel y lleva a un aumento del nivel relativode GABA en el SNC
Receptor GABAC: asociado a canal de Cl-
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NEURONA PRESINÁPTICA:- Biosíntesis de GABA: recordar que no pasa BHE y no se conoce un bioprecursor periférico endógeno
CO2
(S)OH
O
NH2
OH
O
NH2 COOH COOH
O
H
COOH
COOH
OH
O
OH
O
O
ácido 2-cetoglutáricoglutámico
ácido succínico
aldehído succínicoGABA
GAD
GABA-T
GABA-T
ác. succínicodeshidrogenasa
Ciclo de Krebs
Fosfato de piridoxal: cofactor de la GAD y de GABA-T
INHIBIDOR:VALPROATO
SÓDICO
INHIBIDORES:GABACULINAVIGABATRINA(uso terapéutico)
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INHIBIDORES DE GABA-T (también de GAD), son irreversiblesinactivan a la enzima por reaccionar con el cofactor y/o la enzima
(S)
COOHNH2
(Z)
(E) NH2 (S) COOH
GABACULINA
S-(+)-VIGABATRINA
NH2 COOH(E)
R
R'
- R = CH3, R'= CL
- R= F, R'= H
NH2 COOH
CH2F
NH2 COOH
C
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Liberación del GABA: es promovida terapéuticamente por R-Baclofen, su usa como miorrelajante a nivel central
NH
Cl
Pirrolidina (profármacos de Baclofen)
Cl
(R)COOHNH2
Este compuesto activa los receptores GABAB y también lo hace el R-3-OH-GABA (GABOB)El S-es agonista GABA A (demanda opuesta)
NH2
(R)
COOH
OH Son agonistas GABAB
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Pirrolidinas como bioprecursores de GABA (1982)-hipótesis de que la putrescina era el precursor de GABA (1968)
N
R1
R2N
R1
R2
OH
NH
Cl
NH2H2NNH2
O
H
N
H
R
NH2
O
H
R
COOHH2N
NH
OH
R
NH
R1
R2
O
+
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Recaptación del GABA: es el mecanismo más importante para recuperar el nivel basal inhibida por
y -metilGABA, por el ácido nipecótico yterapéuticamente por la Tiagabina
N
(R)
COOH
H
N
(R)
COOH
S
CH3
S
CH3
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COOHNH2
CH3
COOHNH2
CH3
COOHNH2
CH3
COOHNH2
NH2
COOHNH2
CH3
HN
O
N
OH
THPO
DABA (cada enatiómero inhibeen un sitio diferente(
4-metil derivado: la configuracióndetermina el sitio de acción
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NEURONA POSTSINÁPTICA:
Receptor GABAA sobre él actúan la mayoría de los fármacos
Está constituido cinco proteínas de membrana (combi-nación de seis posibles sub-unidades: , , , , y ) que cooperan alostéricamente para regular un canal de Cl-, esta entrada lleva a la hiperpolarización neuronal
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AGONISTAS GABAA
NNH2
OH
F
Cl
O
progabida (profármaco)
NO
OHH2N
NO
OH
HN
THIP: pasa BHE
muscinol
NO
OHH2N
O
OHH2N
H
I/NI= 1000
O
OH
HN ISOGUVACINA
I/NI= 20000GABA: 800.000
4,5-DIHIDROMUSCIMOLConfiguración S (C-5) Agonista GABA A
Opuesto a GABOB (GABA B)
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Antagonistas GABAB: debería estimular la liberación de DA, NA y 5-HT de interés en procesos psiquiátricos
Cl
PO3H2NH2
R-faclofeno
Cl
SO3HNH2
Saclofeno
S-baclofen: sería antagonista GABA B
PO3H2
Ph
NH2
COOH
Ph NH2
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GABAPENTINA: PARKE DAVIS
- no interacciona con receptores GABA, no se convierte enGABA ni en algún agonista, no inhibe la degradación ni la recaptación, ¿promueve la liberación de GABA?
-responde a pruebas del electroshock máximo y al pentilentetrazol
Usos: epilpsia en mayores de 12 años, dolor neuropático, desorden bipolar, temblores, migrania.
-60% de biodisponobilidad por vía oral, casi no se metabolizay se elimina por orina
NH2
COOH
NH
O
Lactama: neuroprotector en la retinopatía diabética, no lo es la GBP
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NH
O
Cl
Lactama del Baclofen: activa en modelos de -electroshock, pentilentetrazol y bicuculina
Recordar que el Baclofen es inactivo!!!
- desarrollo de lactamas de 6 miembros: Homobaclofen
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Análogos de GABAPENTINA patentados por Parke-Davies
NH2
COOH
NH2
COOH
(CH2)n
(CH2)n
n = 1-4
n' = 1 o 2
( )n' ( )n'
-2000: 3-isobutilgaba y baclofen: primera síntesis enantioselectiva y postulan por estudios SAR que el efecto de disminuir el dolor esPor unión a la subunidad del canal de calcio
-2000 Warner-Lambert: distintos cicloalquil-gaba comparados frente a gabapentina por desplazamiento de la subunidad delcanal de calcio
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Warner-Lambert:
- pirrolidinas derivados de gabapentina
NH
R1
R2
R3
R1=R2= H o alquiloR3= heterociclo pentagonalcon 3 o 4-heteroátomos
-derivados de baclofen
X
NH2
COOH
COOH
NH2R
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AMINOÁCIDOS CICLOBUTÁNICOS
1980: aislamiento a partir de Atelia herbert smithii (leguminosa)
COOHHOOC
NH2
NH2HOH2C
COOH
COO-
NH2+
2,4-METANOGLUTÁMICO2,4-METANOPROLINA
2,4-metanoglutámico: antagonista NMDA, anticonvulsivante, trans es 20 Veces más activo que NMDA y el cis es menos que NMDA
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- 1987: aislamiento de un dipéptido ciclobutánico deStreptomyces X-1092, activo frente a bacterias Gram +
H
CH2OHHO
O
HH2N
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NH2
COOH
NH2
COOH
NH2HOOC
antagonista NMDAinhibidor del crecimientotumoral
analgésicosanestésicossedantes
análogos del GABAantivirales
Clasificación:
a) aminociclobutanocarboxílicos
COOH
NH2
COOH
NH2
INACTIVOS EN TEST DE UNIÓN DE MUSCIMOL
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Todos son inactivos en la recaptación del GABA
Modelos previos predicen que el trans no sería activo
COOH
CH2NH2
CICLOHEXANO: NO ACTIVOS
CICLOPROPANO:
CICLOBUTANO:
- cis : no activo- trans : débiles inhibidores de la unión del muscimol
- cis : inactivo- trans : potentes inhibidores de la unión del muscimol
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b) ácidos carboxílicos aminociclobutil sustituidos
Todos son inactivos en la recaptación del GABA
CH2COOH
NH2
- cis : débiles inhibidores de la unión del muscimol- trans : potentes inhibidores de la unión del muscimol
CICLOPROPANO Y CICLOBUTANO
CICLOHEXANO Y CICLOPENTANO: NO ACTIVOS
Modelos previos predicen que el trans no sería activo
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COOH
CH2NH2
CH2COOH
NH2
- cis : débiles inhibidores de la unión del muscinol- trans : potentes inhibidores de la unión del muscinol
CICLOPROPANO Y CICLOBUTANO
CICLOHEXANO Y CICLOPENTANO: NO ACTIVOS
Modelos previos predicen que el trans no sería activo
Todos son inactivos en la recaptación del GABA
CICLOHEXANO: NO ACTIVOS
CICLOPROPANO:
CICLOBUTANO:
- cis : no activo- trans : débiles inhibidores de la unión del muscinol
- cis : inactivo- trans : potentes inhibidores de la unión del muscinol
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O
NHCOR'
R''OOC
R
NHCOR'
R''OOC
R
R
R'CONH
R''OOC
R
-aminoácido-deshidroaminoácido
R'COHN
R''OOC
R
-aminoácido
R'COHN
R''OOC
R
-deshidroaminoácido
R'COHN
R''OOC
R'COHN
R''OOC
R
-aminoácido
-aminoácido
-aminoácido
Resumen de las familias de aminoácidos sintetizados
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_Síntesis de -aminoácidos a partir de terpenos_
Síntesis de -aminoácidos: Métodos generales
1) Homologación de Arndt-Eistert/ Wolff sobre -aminoácidos
2) Adiciones conjugadas:a) de cianocupratos de oxazolinas a nitroalquenos
b) de nitroalcanos a derivados de ácido ,-insaturados
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_Síntesis de -aminoácidos a partir de terpenos
Síntesis de aldehídos enantiopuros a partir de (-)-verbenona:
1
2
3
O(-)-S-verbenona
CHO
MeO2C CHO
O O
CH2OHR
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HOOCO
O
MeO2C HOH2C
O
O
O
O
(-)-(S)-verbenona 1310 14
COOH
HOH2C
14
17
CO2Me
BnOH2C23
CO2Me
OHC
OHC
O
O
19
15
CHO
BnOH2C
25
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Síntesis de-aminoácidos a partir de terpenos_
Síntesis de alquenos ,-insaturados di- y trisustituidos a partir de los aldehídos
quirales
6
54
CHOR
RCOOMe
RCOOt-Bu
RCOOEt
CH3
R'= -COOMe, O
O
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Síntesis de -aminoácidos a partir de terpenos_
Adición de nitrometano a los ésteres ,-insaturados:
OO
7: R'=Me, t-Bu; R=-COOMe,
COOt-Bu
5 Z y/ o E
R
COOR'
NO2
*
RCOOMe
4 Z y/ o E
R
NO2CH3 TBAF
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Síntesis de -aminoácidos a partir de terpenos_
Obtención de -aminoácidos ciclobutánicos a partir de los nitroésteres:
HCOONH4,
MeOH, Pd-C 10%
HCOONH4,
MeOH, Pd-C 10%7O
O
R'= Me; R= -COOMe,
COOR'
NO2
R *
R'=t-Bu; R=
OO
COOt-Bu
-aminoácido-lactama
*R
NO
H*R
NH2
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_Síntesis de -aminoácidos a partir de terpenos_
Determinación de la configuración del C asimétrico generado durante la adición conjugada. Modelo
teórico que explica la diastereoselección observada.
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Síntesis de -aminoácidos a partir de terpenos
Hidrólisis de -lactamas: Síntesis de análogos del ácido -aminobutírico (GABA)
Gabapentina
Baclofen
HN
O*
-lactama
O OHCl 6 N
*O
NH3+Cl-
COOH
-aminoácido
Cl
H2NH2N
COOHCOOH
*
GABA
COOHH2N
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O
COOH
O
H H
COOR
O
H H
AcHN
H H
COOMe
MeOH:H2O
AcHN
HCl 2N
H H
COOH
H2N
H H
COOH
H2NNH2
H2N
H H
COOMe
ref.12
(-)-(S)-verbenone 3b R = Me
3c R = tBu
79
10
aq.
oligopeptidos
11
NaN3, MeSO3H, DME
refl., 3h
3:1
3a
K2CO3
1.16M
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AcO
HO
O
HO
H H
H H
COOR
COOMe
COOMe
COOH
O
H H
HMeOOC
H
MeOOC
H2N
COOR
O
H H
COOMe
COOMe
ref.12
(-)-(S)-verbenone 3b R = Me
3c R = tBu
4a R = Me
4b R = tBu
KOH 2.5 M, MeOH0ºC, 3h
5
6
RuOn/NaIO4
m-CPBACH2Cl2, 2 d
3a
![Page 36: Dra. Albertina Moglioni GABA: AMINOÁCIDOS RELACIONADOS CON ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA. SÍNTESIS DE -AMINOÁCIDOS A PARTIR DE TERPENOS](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051314/552de1805503463d038b47d4/html5/thumbnails/36.jpg)
COOHNH2
R
R
COOHNH2
R
HNO
COOHH2N