Uso clínico de esteroides y modificadores de respuesta inflamatoria

Dr. Salas (05/03/15)

1) Esteroides:

Los esteroides y demás modificadores de respuesta inflamatoria son un grupo grande y heterogéneo de

medicamentos, que se utilizan cada vez más en la práctica clínica para enfermedades leves, moderadas y severas.

Para hablar de esteroides se debe de manejar la fisiología normal de la respuesta inmune. Nuestro esteroide natural

(cortisol) y todos los demás esteroides presentan funciones genómicas y no genómicas como antiinflamatorios,

algunas se realizan a nivel de citoplasma (no genómicas) y otras que se hacen al nivel del núcleo (genómicas). Hay

dos puntos de modificación de la respuesta: nuclear y citoplasmática. La respuesta más poderosa, pero un poco más

lenta, es aquella que se origina a nivel nuclear.

También significa que para que el esteroide sirva sobre una célula determinada o bajo ciertas circunstancias, la

célula debe ser una célula completa (presentar núcleo, citoplasma, etc), por esta razón los esteroides no actúan

directamente sobre las plaquetas sino sobre los órganos que generan anticuerpos contra las plaquetas.

El cortisol es recibido por un receptor para glucocorticoides:

1. Si se va por la vía no genómica (citoplasma) genera una serie de proteínas antiinflamatorias, que inhiben la

respuesta inflamatoria (la generación de citoquinas por parte de los ribosomas). Este efecto es rápido y

explica la utilización de esteroides en ciertas circunstancias.

2. Vía genómica: es más lenta, implica que el cortisol llegue al núcleo, conectarse para generar ARNm, que vaya

al ribosoma y genere la síntesis de proteínas antiinflamatorias.

Por vía genómica (nuclear) puede inhibir la respuesta inflamatoria de dos formas:

- Creando proteínas antiinflamatorias.

- Bloqueando la respuesta que hace el NF-κβ (factor nuclear kappa beta), que es la vía común de la

inflamación intracelular.

En la siguiente imagen se puede apreciar la

respuesta inflamatoria, hay señales de

activación para NF-κβ: FNT, IL-1,

lipopolisacáridos de las bacterias gram

negativas, proteínas virales que se unen al

receptor, generando una respuesta que

produce proteínas inflamatorias. Lo anterior

sucede en una respuesta normal, pero una

respuesta exagerada puede ser peligrosa por

lo que debe ser estabilizada o bloqueada.

En esta imagen, tenemos el receptor de esteroides, el cortisol, cuando se unen aparece la Anexina I, se generan

transmisores para favorecer la respuesta antiinflamatoria. Una de las principales vías es inhibiendo al NF-κβ, así se

bloquea la producción de citoquinas, proteínas de adhesión molecular, proteínas quimiotácticas; bloquea la COX-2,

la síntesis de prostaglandinas y de este modo no deja que ocurra la inflamación.

Los esteroides lo que hacen es modificar una respuesta. El esteroide posee múltiples funciones:

• Diagnóstico y tratamiento de la función suprarrenal alterada: el famoso test de Dexametasona para ver si el

paciente tiene Cushing, tumores adrenales productores, etc. Una de las opciones más viejas y más útiles.

• Estimulación de la maduración pulmonar.

• Uso en padecimientos no suprarrenales.

Uso clínico de esteroides no suprarrenales:

Algunos son más antiinflamatorios y otros más mineralocorticoides. Dependiendo del paciente se busca

inmunosupresión o efecto mineralocorticoide, o una combinación de los dos. Además si se inicia a un paciente un

medicamento IV y se quiere pasar a VO, se debe calcular cuánto le va a tocar del IV en forma de pastillas o viceversa,

por lo que el siguiente cuadro es de suma utilidad.

En la primera columna tenemos la potencia antiinflamatoria. Por ejemplo la metilprednisolona es muy potente

antiinflamatorio, pero no es nada a la par de la Dexametasona, la cual tiene 6 veces más potencia; en cambio la

Hidrocortisona es poco potente.

La actividad mineralocorticoide está expresada como si retiene sal o no, es observa que algunos fármacos que son

muy antiinflamatorios pero que no son mineralocorticoides, con excepción de la Fludrocortisona. Paciente sin

adrenales para que mantenga la presión se le da: Fludrocortisona.

Lo más importante son las equivalencias. Por ejemplo: tenemos un paciente con asma, con artritis rematoide, lupus,

trasplantado, dermatitis atópica, etc; y le voy a iniciar esteroides.

La dosis de la Prednisona es de 1mg/Kg de peso corporal. Entonces si el paciente pesa 70Kg, la dosis de Prednisona

será de 70 mg.

Resulta que 5 mg de Prednisona equivalen a 20mg de Hidrocortisona, si un señor pesa 80 Kg y yo le quiero dar ese

equivalente de Hidrocortisona:

Si 5 mg de Prednisona equivalen a 20 mg de Hidrocortisona, la dosis de hidrocortisona será de:

=

X= 320 mg de Hidrocortisona

La equivalencia de Dexametasona es de 0,75 mg. Para el caso anterior:

=

X= 12 mg de Dexametasona

Una ampolla de Dexametasona es de 4 mg.

Los esteroides como antiinflamatorios son sumamente buenos, pero presentan muchos efectos secundarios, sobre

todo por uso prolongado (>1 mes):

Si los esteroides se quitan de forma abrupta

generan una insuficiencia adrenal (paciente llega

por hipotensión: sudoración, sincope).

El esteroide es trombofílico, va a aumentar la

presencia de eventos trombóticos.

Existe psicosis por esteroides.

Escoger muy bien ¿Por qué lo voy a dar? Y

¿Para qué lo voy a dar?

Usar la menor dosis que de resultados.

En algunas enfermedades crónicas se

acostumbra a reducir dosis y dar otro

inmunosupresor, ejemplo: asmático severo, se da

Azatioprina y se reducen los esteroides.

2) Modificadores de respuesta inflamatoria:

Tolypocladium inflatum gams: de este hongo se obtuvo la

ciclosporina.

Streptomyces hygroscopicus: bacteria que produce Sirolimus.

Son metabólicamente muy activos para producir sustancias

tóxicas para otras especies: antibióticos.

Respuesta celular y humoral pueden modificarse en múltiples puntos. En la imagen anterior se presentan los sitios

donde pueden funcionar. Puedo inhibir la respuesta con Ciclosporina o Tracolimus para que los Th no produzcan

interleucinas, FNT, etc; de modo que modifico la respuesta. También puedo evitar la producción de interleucinas

que sirvan de comunicación entre todos los linfocitos, etc. Puedo combinar medicamentos que funcionan en lugares

diferentes, si se bloquea la respuesta en un punto el cuerpo va a responder aumentando la activación de la

respuesta, por lo que bueno bloquear en varios puntos.

En esta imagen se presenta los efectos de los fármacos

inmunosupresores sobre los linfocitos T.

Leflunomida es de uso común en reuma para artritis

reumatoidea.

Estos medicamentos (1) tiene en común el bloqueo de

la transmisión de la información, para evitar que exista

respuesta inflamatoria.

Algunos son directamente tóxicos (2), son

antimetabolitos, hacen que la célula deje de producir

nucleótidos, como la Azatioprina y el ácido

micofenólico.

La Leflunomida tiene doble acción.

Otros actúan bajo vías diferentes (3).

1 y 2 importancia cuando se quiere combinar respuestas para evitar el rechazo de un paciente o para realizar

inmunosupresiones muy difíciles.

← Formas químicas.

Tacrolimus y Sirolimus se utilizan para cubrir

Stent.

El Sirolimus es un antibiótico, llamado también

Rapamicina (es un macrólido).

a) Fármacos que actúan sobre inmunofilinas: es decir sobre comunicación celular.

Ciclosporina A, tacrolimus (antes se conocía como FK 506), Sirulimus (Rapamicina) y Everolimus (RAD). Se fijan a

inmunofilinas, no solo bloquean la transmisión del mensaje, sino que también pueden provocar el crecimiento

celular a través de las proteínas que deberían de hacer ellas.

Ciclosporina se une a ciclofilina, tacrolimus y rapamicina se unen a las FKBP.

La unión a la inmunofilina permite que el fármaco actué sobre calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) o sobre la

mTor (sirolimus y everolimus). Es decir, tenemos inhibidores de calcineurina y de mTOR.

Ciclosporina y tacrolimus inhiben a la fosfatasa de calcineurina lo que bloquea la transcripción genética necesaria

para la producción de citoquinas.

La importancia radica en que no sólo actúan en células del sistema inmune, sino que también sobre células que no

tiene nada que ver como los riñones, se ha observado que los inhibidores de la calcineurina puede producir

insuficiencia renal, lo cual es preocupante si al paciente se le hizo un trasplante renal, o si se le hizo un trasplante de

corazón o hígado y se empieza a dañar los riñones; lo que se puede hacer es cambiar el inhibidor de calcineurina por

uno de mTOR. Por otro lado, a los inhibidores de mTOR les encanta los fibroblastos, por lo que la herida quirúrgica

se abre (se impide cicatrización). Además Everolimus produce infiltrados pulmonares, un paciente inmunosuprimido

con pulmones blancos es un dolor de cabeza porque puede ser muchas cosas: infeccioso o no infeccioso.

Ciclosporina A y Tracolimus:

• Al final inhiben la respuesta inmune celular: inhiben la proliferación de linfocitos T, inhiben la reacción mixta

de linfocitos e inhiben la generación de linfocitos T citotóxicos. Sirven para parar la respuesta tanto aguda

como crónica.

• Tanto ciclosporina A y tacrolimus existen en presentaciones orales e IV, es una ventaja ya que se puede

iniciar IV y luego se pasa a VO, o si el paciente hace rechazo se puede dar IV a una dosis más alta.

• Su absorción y metabolismo presenta grandes variaciones individuales (raza, peso, etc), por lo que es

necesario controlar sus niveles.

• Ambas drogas se distribuyen rápidamente entre las células sanguíneas (60-90%) y el plasma, es una ventaja

ya que lo único que llega a todos los tejidos son los glóbulos rojos.

• Se metabolizan en hígado y en menor grado en riñón.

• Usos:

- Trasplantes hígado, riñón, corazón.

- Enfermedades autoinmunes: como segunda línea cuando existe fallo con los esteroides.

- Stent recubiertos/medicados (tacrolimus): férula endovascular nombre correcto según Dr. El tacrolimus dura unos

meses, la esperanza es que para entonces en el Stent la fibrosis esté terminada. Son caros.

• Efectos secundarios:

- Nefrotoxicidad.

- HTA (50%).

- Síntomas neurológicos: cefalea, tremor, parestesias.

- Diabetes secundaria.

- Hepatotoxicidad.

- Mayor riesgo de linfomas: por bloqueo de células T.

- Hipertricosis (15-20% cliclosporina): muy típico, sobre todo los niños.

- Hipertrofia gingival.

• Se pueden usar durante el embarazo (clase C).

• Tienen múltiples interacciones: la forma correcta de darlo es haciendo niveles.

Sirolimus y Everolimus

• Son macrólidos similares al tacrolimus: antibióticos con mucho efecto inmunológico.

• Son moléculas muy liposolubles y poco hidrofílicas, altamente inestables en soluciones acuosas, es decir, son

difíciles de dar por vía IV, es mejor darlas VO.

• Actúan en fases tardías del ciclo celular.

• Bloquean la proliferación de linfocitos T pero no afectan la transcripción de citoquinas. Inhiben la síntesis de

anticuerpos por parte de los linfocitos B. el efecto es más moderado sobre la respuesta inmunológica, a

veces se usan en Ptes con infección por CMV y se necesita inmunosuprimir para un trasplante (porque se

mantiene una respuesta suficiente para defender contra el virus).

• En células no inmunológicas (fibroblastos, células endoteliales) inhiben la producción de factores de

crecimiento: no cicatrización.

• Tienen baja biodisponibilidad pero aumenta en presencia de ciclosporina.

• Se distribuyen ampliamente en los eritrocitos.

• Efectos adversos:

- Hipertrigliceridemia (50%)

- Hipercolesterolemia (44%)

*importante para trasplantados del corazón por aumento de riesgo para la aterosclerosis.

- Plaquetopenia (37%)

- Leucopenia. (40%)

• Usos clínicos:

- Trasplante renal principalmente.

- Stent recubiertos.

Esto es lo que pasa cuando se produce la lesión del vaso:

Vaso sanguíneo, se infla el balón de la plastia, eso lesiona

células, que lanzan un montón de sustancias para hacer

reparación del vaso → factores de crecimiento que van a

actuar sobre los fibroblastos, y esto es lo que se puede

bloquear usando Sirolimus.

b) Fármacos citostáticos:

• Azatioprina, Micofenolato de mofetilo, ciclofosfamida y metotrexate. Son antimetabolitos, apagan el ciclo

celular.

• Todos han sido utilizados como antineoplásicos, sin mucho éxito, sobre todo el metotrexate.

• Tienen efectos deletéreos sobre la médula ósea: como paran la replicación celular, entre más activa sea una

célula (entre más se replique) más vulnerable va a ser a los mismos, como son las células del pelo y las

células de la médula ósea: leucopenia, linfopenia, aplasia medular.

• Se usan en enfermedades inflamatorias para reducir la dosis de esteroides: es una forma de equilibrar entre

los efectos secundarios de los esteroides y los efectos secundarios de los citostáticos.

• Metotrexate es muy útil en otras enfermedades como artritis reumatoide, espondilitis anquilosante. Se

puede dar una vez a la semana o una vez al mes y el paciente así no tiene que estar tomando pastillas y se

logra que esté bien controlado. Se utiliza además en embarazo ectópico.

• Ciclofosfamida: se utiliza como rescate, por ejemplo una PTI que no responde a tratamiento, también se da

en asma severa.

• Azatioprina: Derivada de la 6-mercaptopurina, antimetabolito por excelencia. Especialmente útil en

prevención de rechazo de injertos o de trasplante de órganos sólidos. No es útil cuando ya se estableció el

rechazo. Se emplea también en anemia hemolítica, LES, enfermedad inflamatoria intestinal y PTI; con el

único afán de disminuir la dosis de esteroides.

• Micofenolato de mofetilo: Es el profármaco del ácido micofenólico. El ác. micofenólico es producido

naturalmente por hongos del género Penicillium. Inhibe la proliferación de Linfocitos T y B a través de la

inhibición selectiva y reversible de la enzima inosinamonofosfato deshidrogenasa (IMPDH). La IMPDH regula

la síntesis de novo de nucleósidos de guanina con lo que reduce la síntesis de GMP y GTP.