LESIÓN Y MUERTE CELULAR

Dr. Maurizio Donato

Cómo sucede la lesión y muerte celular? 1. Cuando las células tienen tanto

estrés que no se pueden adaptar 2. Cuando son expuestas a agentes

dañinos 3. Cuanto tienen anomalías internas

(ADN, proteínas)

Como evoluciona la lesión? Lesión celular reversible: hay daño,

pero si lo que lo ocasiona desaparece se puede revertir

Lesión irreversible: daño membrana o mitocondriasEvoluciona a muerte celular:

○ Necrosis○ Apoptosis

Necrosis

Sucede cuando las enzimas de los lisosomas salen y digieren la célula

También sale el contenido al espacio extracelular y produce una respuesta inflamatoria

Causas de necrosis: isquemia, toxinas, infecciones, trauma

Siempre patológico

Apoptosis

Daño del ADN o proteínas no reparable, célula desprovista de factores de crecimiento

Disolución nuclear sin pérdida de membranas

Puede ser fisiológico o patológico No produce inflamación

Causas de lesión

La mayoría se puede agrupar en las siguientes categorías:Deprivación de oxígenoAgentes químicosAgentes infecciososReacciones inmunesFactores genéticosDesbalances nutricionalesAgentes físicosEnvejecimiento

Deprivación de oxígeno

Hipoxia – causa más común isquemiaOtros: anemia, neumonía, intoxicación con

monóxido de carbonoInterfiere con la fosforilación oxidativa

Agentes químicos

Pueden ser sustancias inocuas como agua, sal, glucosa

Venenos – dañan membranas y enzimas

Insecticidas, drogas, fármacos, contaminación, fármacos

Otros Agentes infecciosos Reacciones autoinmunes Factores genéticos: alteraciones

cromosómicas, enzimáticas, proteínas Desbalances nutricionales: Proteo-

calóricas, déficit de vitaminas, obesidad Agentes físicos: temperatura, radiación,

electricidad, presión Envejecimiento: altera la replicación y

reparación en las células

Cambios morfológicos

Orden de eventos:Función celularMuerte celularCambios morfológicos

Ejemplo: Infarto al miocardio1 a 2 minutos – deja de latir20 a 30 minutos – muerte celular2 a 3 horas – cambios en microscopía

electrónica6 a 12 horas – cambios en microscopio de luz

Cuales cambios son irreversibles? Daño a membranas lisosomales Daño a mitocondrias

Cambios morfológicos de la lesión reversible 1. Hinchazón celular

Daño en bombas de iones en la membranaSe manifiesta como aumento del órgano,

turgencia y palidez por compresión de capilares

Vacuolas claras en el citoplasma Llamado a veces cambio hidrópico o

degeneración vacuolar

Cambios morfológicos de la lesión reversible 2. Cambio graso

Daño en enzimas del metabolismo grasoVacuolas grasasCélulas que participan del metabolismo

graso: hígado, corazón

Necrosis Muerte asociada a pérdida de membranas y

salida de contenidos celulares Los contenidos ocasionan una respuesta

del huesped – inflamación La inflamación busca eliminar las células

muertas y reparar La digestión enzimática es dada por

enzimas de lisosomales de las células con daño de membrana o de los leucocitos

Cambios morfológicos de la necrosis Citoplásmicos:

eosinofilia (proteínas desnaturalizadas y pérdida ARN)

VacuolizaciónFiguras de mielina

Nucleares:Kariolisis, picnosis, kariorrexis

Destino de las células muertas:Pueden persistir por un tiempoSe transforman en figuras de mielinaSe calcifican

Patrones de Necrosis El patrón de necrosis es importante porque

puede dar pistas a la causa de necrosis Coagulativa Licuefactiva Gangrenosa Caseosa Grasa Fibrinoide – único tipo solo visible

histológicamente

Necrosis Coagulativa

Se preserva la estructura del órgano Proteínas desnaturalizadas, se piensa

que incluso las enzimáticas Infartos – excepto cerebro “Fantasmas celulares”

Necrosis licuefactiva

Bacterias piógenas y algunos hongos Inducen intensa respuesta leucocitaria Pus Cerebro por isquemia

Necrosis coagulativa vs licuefactiva

Necrosis gangrenosa

No es un patrón distintivo Se usa para necrosis de miembros

inferiores por isquemia a la cual se agrega una sobreinfección bacteriana

Necrosis caseosa

Tuberculosis y algunos hongos Aspecto caseoso Células fragmentadas o lisadas con

apariencia amorfa granular Granulomas

Necrosis grasa

Liberación de enzimas pancreáticas Saponificación – se unen ácidos grasos

con calcio Histología: sombras de grasa necrótica

y depósitos basófilos

Necrosis fibrinoide

Vasos Depósito de antígenos y anticuerpos Salida de fibrina Color rosado brillante

La salida de proteínas intracelulares puede detectarse en sangre:

Miocardio – creatinin quinasa, troponina Conductos biliares – fosfatasa alcalina Hepatocitos - transaminasas

Mecanismos moleculares de daño celular Principios generales:

La respuesta celular depende del tipo de lesión, la duración y la severidad

Las consecuencias del estímulo lesivo dependen del tipo, estado, adaptabilidad y genética de la célula dañada

El daño celular resulta de anormalidades en uno o mas componentes celulares esenciales○ Mitocondria y ATP○ Alteración del calcio○ Daño a membranas○ Daño al ADN o ensamblaje de proteínas

Un solo estímulo puede dañar varios componentes celulares

Mecanismos bioquímicos de lesión celular Depleción de ATP Daño mitocondrial Flujo de calcio Estrés oxidativo Defecto en permeabilidad de membrana Daño al ADN y proteínas

Depleción de ATP Causas: disminución de oxígeno o

nutrientes, daño mitocondrial, toxinas La disminución de ATP produce:

Reducida actividad bomba sodio potasio – se acumula sodio – edema

Aumento glicólisis anaerobia – ácido láctico – acidosis

Falla bombas Calcio – influjo de calcioAlteración en la síntesis de proteínas –

separación de ribosomas del retículo endoplásmico

Daño mitocondrial

El daño produce:Depleción ATPFosforilización oxidativa anormal – radicales

libresSalida de citocromos que inician apoptosis

Influjo de calcio

Normalmente el calcio intracitoplasmático es bajo, el calcio se concentra extracelular, en las mitocondrias y en el RE

El aumento del calcio activa fosfolipasas, protesasa, endonucleasas y adenosina trifosfatasas

El aumento de calcio induce la apoptosis al activar caspasas

Radicales libres Los radicales libres son especies químicas

con un electrón no pareado en la órbita externa

Son inestables y reaccionan con ADN, proteínas y lípidos

Puede producir propagación en cadena Se pueden producir en isquemia –

reperfusión, lesión química y radiación, toxicidad de oxígeno, envejecimiento celular, células fagocíticas y células inflamatorias

Radicales libres

Se pueden producir en reacciones de oxidación – reducción en la respiración mitocondrial

Se pueden producir por macrófagos y neutrófilos en los fagosomas y fagolisosomas

El óxido nítrico producido por leucocitos es un radical libre

Estrés oxidativo

Desequilibrio entre radicales y antioxidantesAbsorción de energía radiatneMetabolismo de químicos exógenosInflamación

Mecanismos antioxidantes:Descomposición espontáneaEnzimas: Glutatión peroxidasa, catalasa,

superóxido dismutasaVitaminas- AEC

Defectos en la permeabilidad de membrana

Puede producirse por:Disminución síntesis fosfolípidosAumento de la destrucción de fosfolípidosRadicales libresAnomalías del citoesqueletoProductos de degradación de los lípidos

Membranas afectadas:LisosomasMitocondriasPlasmática

Daño al ADN y proteínas

Si el daño al ADN no se puede corregir Daño por acumulación de proteínas mal

dobladas Produce apoptosis

Apoptosis

Muerte celular en la cual las células activan enzimas que degradan el propio ADN y proteínas

Cuerpos apoptóticos – son fagocitados No inflamación Puede coexistir con la necrosis

Causas

Apoptosis fisiológica:EmbriogénesisDeprivación de hormonasPérdida celular en poblaciones en

proliferaciónEliminación de células que ya no son útilesEliminación de linfocitos auto reactivosMuerte celular inducida por linfocitos T

citotóxicos

Causas

Apoptosis en condiciones patológicasDaño ADNAcumulación de proteínas mal dobladasInfecciones – viralesAtrofia de órganos luego de obstrucción de

ductos

Morfología de la apoptosis Células se encogen, se forman cuerpos

apoptóticos, el núcleo sufre cariorrexis

Mecanismos de la apoptosis Caspasas: proteasas de cisteína que

cortan proteínas luego de residuos aspárticos

Su activación depende del balance de proteínas pro y anti apoptósis

Dos vías:Vía mitocondrial (intrínseca)Vía del receptor de muerte (extrínseca)

Vía mitocondrial (intrínseca) Los citocromos C pueden activar la apoptosis La familia Bcl-2 regula la salida de estos

citocromos, que activan la caspasa 9 Al detectar daño en la célula, Bax y Bak se

insertan en la membrana de la mitocondria y crean un poro por donde salen los citocromos

Si las células reciben estímulos de crecimiento y señales de supervivencia producen Bcl-2 y Bcl-xl. Éstas inhiben al Bax y Bak

Está vía es la más frecuente

Vía del receptor de muerte (extrínseca) Actúa por receptores del TNF y FAS Estos al ser activados activan la

caspasa 8 Los linfocitos tiene Ligando FAS que

puede estimular la muerte en células que expresen FAS

También estos receptores estimulan la producción de Bid, que es proapoptótico de la familia del bcl-2

Activación y función de las caspasas Caspasa 8 y 9 – iniciadoras Caspasas ejecutoras: activan vías que

terminan produciendo nucleasas, que degradan el ADN

También degradan componentes de la matriz y el citoesqueleto

Limpieza de células apoptóticas

Las células apoptóticas expresan fosfatidilserina que normalmente está en la parte interna de la célula

Es reconocido por macrófagos

p53

Al haber daño en el ADN se acumula Retrasa el ciclo celular y activa

proteínas proapoptóticas de la familia Bcl-2

Si se muta pueden aparecer neoplasias

GRACIAS