LESIÓN Y MUERTE CELULAR
Dr. Maurizio Donato
Cómo sucede la lesión y muerte celular? 1. Cuando las células tienen tanto
estrés que no se pueden adaptar 2. Cuando son expuestas a agentes
dañinos 3. Cuanto tienen anomalías internas
(ADN, proteínas)
Como evoluciona la lesión? Lesión celular reversible: hay daño,
pero si lo que lo ocasiona desaparece se puede revertir
Lesión irreversible: daño membrana o mitocondriasEvoluciona a muerte celular:
○ Necrosis○ Apoptosis
Necrosis
Sucede cuando las enzimas de los lisosomas salen y digieren la célula
También sale el contenido al espacio extracelular y produce una respuesta inflamatoria
Causas de necrosis: isquemia, toxinas, infecciones, trauma
Siempre patológico
Apoptosis
Daño del ADN o proteínas no reparable, célula desprovista de factores de crecimiento
Disolución nuclear sin pérdida de membranas
Puede ser fisiológico o patológico No produce inflamación
Causas de lesión
La mayoría se puede agrupar en las siguientes categorías:Deprivación de oxígenoAgentes químicosAgentes infecciososReacciones inmunesFactores genéticosDesbalances nutricionalesAgentes físicosEnvejecimiento
Deprivación de oxígeno
Hipoxia – causa más común isquemiaOtros: anemia, neumonía, intoxicación con
monóxido de carbonoInterfiere con la fosforilación oxidativa
Agentes químicos
Pueden ser sustancias inocuas como agua, sal, glucosa
Venenos – dañan membranas y enzimas
Insecticidas, drogas, fármacos, contaminación, fármacos
Otros Agentes infecciosos Reacciones autoinmunes Factores genéticos: alteraciones
cromosómicas, enzimáticas, proteínas Desbalances nutricionales: Proteo-
calóricas, déficit de vitaminas, obesidad Agentes físicos: temperatura, radiación,
electricidad, presión Envejecimiento: altera la replicación y
reparación en las células
Cambios morfológicos
Orden de eventos:Función celularMuerte celularCambios morfológicos
Ejemplo: Infarto al miocardio1 a 2 minutos – deja de latir20 a 30 minutos – muerte celular2 a 3 horas – cambios en microscopía
electrónica6 a 12 horas – cambios en microscopio de luz
Cuales cambios son irreversibles? Daño a membranas lisosomales Daño a mitocondrias
Cambios morfológicos de la lesión reversible 1. Hinchazón celular
Daño en bombas de iones en la membranaSe manifiesta como aumento del órgano,
turgencia y palidez por compresión de capilares
Vacuolas claras en el citoplasma Llamado a veces cambio hidrópico o
degeneración vacuolar
Cambios morfológicos de la lesión reversible 2. Cambio graso
Daño en enzimas del metabolismo grasoVacuolas grasasCélulas que participan del metabolismo
graso: hígado, corazón
Necrosis Muerte asociada a pérdida de membranas y
salida de contenidos celulares Los contenidos ocasionan una respuesta
del huesped – inflamación La inflamación busca eliminar las células
muertas y reparar La digestión enzimática es dada por
enzimas de lisosomales de las células con daño de membrana o de los leucocitos
Cambios morfológicos de la necrosis Citoplásmicos:
eosinofilia (proteínas desnaturalizadas y pérdida ARN)
VacuolizaciónFiguras de mielina
Nucleares:Kariolisis, picnosis, kariorrexis
Destino de las células muertas:Pueden persistir por un tiempoSe transforman en figuras de mielinaSe calcifican
Patrones de Necrosis El patrón de necrosis es importante porque
puede dar pistas a la causa de necrosis Coagulativa Licuefactiva Gangrenosa Caseosa Grasa Fibrinoide – único tipo solo visible
histológicamente
Necrosis Coagulativa
Se preserva la estructura del órgano Proteínas desnaturalizadas, se piensa
que incluso las enzimáticas Infartos – excepto cerebro “Fantasmas celulares”
Necrosis licuefactiva
Bacterias piógenas y algunos hongos Inducen intensa respuesta leucocitaria Pus Cerebro por isquemia
Necrosis coagulativa vs licuefactiva
Necrosis gangrenosa
No es un patrón distintivo Se usa para necrosis de miembros
inferiores por isquemia a la cual se agrega una sobreinfección bacteriana
Necrosis caseosa
Tuberculosis y algunos hongos Aspecto caseoso Células fragmentadas o lisadas con
apariencia amorfa granular Granulomas
Necrosis grasa
Liberación de enzimas pancreáticas Saponificación – se unen ácidos grasos
con calcio Histología: sombras de grasa necrótica
y depósitos basófilos
Necrosis fibrinoide
Vasos Depósito de antígenos y anticuerpos Salida de fibrina Color rosado brillante
La salida de proteínas intracelulares puede detectarse en sangre:
Miocardio – creatinin quinasa, troponina Conductos biliares – fosfatasa alcalina Hepatocitos - transaminasas
Mecanismos moleculares de daño celular Principios generales:
La respuesta celular depende del tipo de lesión, la duración y la severidad
Las consecuencias del estímulo lesivo dependen del tipo, estado, adaptabilidad y genética de la célula dañada
El daño celular resulta de anormalidades en uno o mas componentes celulares esenciales○ Mitocondria y ATP○ Alteración del calcio○ Daño a membranas○ Daño al ADN o ensamblaje de proteínas
Un solo estímulo puede dañar varios componentes celulares
Mecanismos bioquímicos de lesión celular Depleción de ATP Daño mitocondrial Flujo de calcio Estrés oxidativo Defecto en permeabilidad de membrana Daño al ADN y proteínas
Depleción de ATP Causas: disminución de oxígeno o
nutrientes, daño mitocondrial, toxinas La disminución de ATP produce:
Reducida actividad bomba sodio potasio – se acumula sodio – edema
Aumento glicólisis anaerobia – ácido láctico – acidosis
Falla bombas Calcio – influjo de calcioAlteración en la síntesis de proteínas –
separación de ribosomas del retículo endoplásmico
Daño mitocondrial
El daño produce:Depleción ATPFosforilización oxidativa anormal – radicales
libresSalida de citocromos que inician apoptosis
Influjo de calcio
Normalmente el calcio intracitoplasmático es bajo, el calcio se concentra extracelular, en las mitocondrias y en el RE
El aumento del calcio activa fosfolipasas, protesasa, endonucleasas y adenosina trifosfatasas
El aumento de calcio induce la apoptosis al activar caspasas
Radicales libres Los radicales libres son especies químicas
con un electrón no pareado en la órbita externa
Son inestables y reaccionan con ADN, proteínas y lípidos
Puede producir propagación en cadena Se pueden producir en isquemia –
reperfusión, lesión química y radiación, toxicidad de oxígeno, envejecimiento celular, células fagocíticas y células inflamatorias
Radicales libres
Se pueden producir en reacciones de oxidación – reducción en la respiración mitocondrial
Se pueden producir por macrófagos y neutrófilos en los fagosomas y fagolisosomas
El óxido nítrico producido por leucocitos es un radical libre
Estrés oxidativo
Desequilibrio entre radicales y antioxidantesAbsorción de energía radiatneMetabolismo de químicos exógenosInflamación
Mecanismos antioxidantes:Descomposición espontáneaEnzimas: Glutatión peroxidasa, catalasa,
superóxido dismutasaVitaminas- AEC
Defectos en la permeabilidad de membrana
Puede producirse por:Disminución síntesis fosfolípidosAumento de la destrucción de fosfolípidosRadicales libresAnomalías del citoesqueletoProductos de degradación de los lípidos
Membranas afectadas:LisosomasMitocondriasPlasmática
Daño al ADN y proteínas
Si el daño al ADN no se puede corregir Daño por acumulación de proteínas mal
dobladas Produce apoptosis
Apoptosis
Muerte celular en la cual las células activan enzimas que degradan el propio ADN y proteínas
Cuerpos apoptóticos – son fagocitados No inflamación Puede coexistir con la necrosis
Causas
Apoptosis fisiológica:EmbriogénesisDeprivación de hormonasPérdida celular en poblaciones en
proliferaciónEliminación de células que ya no son útilesEliminación de linfocitos auto reactivosMuerte celular inducida por linfocitos T
citotóxicos
Causas
Apoptosis en condiciones patológicasDaño ADNAcumulación de proteínas mal dobladasInfecciones – viralesAtrofia de órganos luego de obstrucción de
ductos
Morfología de la apoptosis Células se encogen, se forman cuerpos
apoptóticos, el núcleo sufre cariorrexis
Mecanismos de la apoptosis Caspasas: proteasas de cisteína que
cortan proteínas luego de residuos aspárticos
Su activación depende del balance de proteínas pro y anti apoptósis
Dos vías:Vía mitocondrial (intrínseca)Vía del receptor de muerte (extrínseca)
Vía mitocondrial (intrínseca) Los citocromos C pueden activar la apoptosis La familia Bcl-2 regula la salida de estos
citocromos, que activan la caspasa 9 Al detectar daño en la célula, Bax y Bak se
insertan en la membrana de la mitocondria y crean un poro por donde salen los citocromos
Si las células reciben estímulos de crecimiento y señales de supervivencia producen Bcl-2 y Bcl-xl. Éstas inhiben al Bax y Bak
Está vía es la más frecuente
Vía del receptor de muerte (extrínseca) Actúa por receptores del TNF y FAS Estos al ser activados activan la
caspasa 8 Los linfocitos tiene Ligando FAS que
puede estimular la muerte en células que expresen FAS
También estos receptores estimulan la producción de Bid, que es proapoptótico de la familia del bcl-2
Activación y función de las caspasas Caspasa 8 y 9 – iniciadoras Caspasas ejecutoras: activan vías que
terminan produciendo nucleasas, que degradan el ADN
También degradan componentes de la matriz y el citoesqueleto
Limpieza de células apoptóticas
Las células apoptóticas expresan fosfatidilserina que normalmente está en la parte interna de la célula
Es reconocido por macrófagos
p53
Al haber daño en el ADN se acumula Retrasa el ciclo celular y activa
proteínas proapoptóticas de la familia Bcl-2
Si se muta pueden aparecer neoplasias
GRACIAS