TROMBOFILIAS HEREDITARIASTROMBOFILIAS HEREDITARIAS
POLIMORFISMOS EN TROMBOSIS POLIMORFISMOS EN TROMBOSIS VENOSAVENOSA
DR. ARIEL COLINA RODRÍGUEZ.DR. ARIEL COLINA RODRÍGUEZ.
Gran sofá de Buena Vista. Acuarela70 x 100 cm
INTRODUCCIÓN.
FACTORES DE RIESGO.
ALTERACIONES GENÉTICAS.
ESTUDIOS DE LABORATORIO
POLIMORFISMOS GENÉTICOS.
RESUMEN.
Nueve parejas.Acuarela 70 x 50 cm
TROMBOFILIA
TRASTORNO ASOCIADO CON UNA TENDENCIA INCREMENTADA A LA ENFERMEDAD TROMEMBOLICA VENOSA ADQUIRIDA O CONGÉNITA.
MULTIFACTORIAL Y MULTIGÉNICA
REGULACIÓN DE LA HEMOSTASIA
PROTEÍNAS DE LA MATRIZ SUBENDOTELIAL
CÉLULA
ENDOTELIAL
TFPI
ProS/ProCA
TROMBINA
INHIBICIÓN: TROMBINA/A
T
FIBRINÓGENO
FIBRINA
PLAQUETA
PLAQUETA ACTIVADA
FACTOR TISULAR
FIBRINOLISIS
ACTIVACIÓN PLAQUETARIA
FACTORES DE RIESGO
VARIABLES QUE SE PRESENTAN EN DETERMINADOS INDIVIDUOS Y LOS PREDISPONEN A PADECER POTENCIALMENTE, UNA MAYOR INCIDENCIA DE FENÓMENOS TROMBÓTICOS.
LOS FACTORES DE RIESGO INCLUYEN:
CARACTERÍSTICAS PERSONALES, CARACTERÍSTICAS FAMILIARES,FACTORES CIRCUNSTANCIALES, CONDICIONES CLÍNICAS ADQUIRIDAS Y
TRASTORNOS HEREDITARIOS.
CARACTERÍSTICAS INDIVIDUALES.CARACTERÍSTICAS INDIVIDUALES.
•ANTECEDENTES FAMILIARES DE TEV.
•ANTECEDENTES PERSONALES DE TEV.
•RAZA O SEXO.
•OBESIDAD
•HÁBITOS: TABAQUISMO, SEDENTARISMO, ESTRÉS.
CONDICIONES CLÍNICAS.CONDICIONES CLÍNICAS.
•TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS.
•TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA.
•SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOS.
•SÍNDROME NEFRÓTICO.
•CID, PTT, HPN.
•CÁNCER.
•INFECCIONES.
•TRAUMATISMOS.
•CIRUGÍA.
•PARÁLISIS.
•EMBARAZO Y PUERPERIO.
•COLITIS ULCERATIVA.
En el muro del malecón.Acuarela70 x 100 cm
FIBRINOLISIS
PÉRDIDA DE FUNCIONES
COAGULACIÓN PLAQUETAS
INHIBIDORES PAI, -2APL
FACTORES tPA, PLG
INCREMENTO DE LAS FUNCIONES
HIPERACTIVIDAD PLAQUETARIA, TROMBOCITOSIS.
AUMENTO DE FACTORES FACTOR V LEIDEN PROTROMBINA G20210A
INHIBIDORES PLAQUETARIOS
PGI2DISMINUCIÓN DE
ANTICOAGULANTES NATURALES Pro C, Prot S, AT
TROMBOFILIAS CONGÉNITAS.TROMBOFILIAS CONGÉNITAS.
DEFICIENCIA PROTEÍNAS ANTICOAGULANTES: (AT, PC, PS) 2-4%.
POLIMORFISMOS GENÉTICOS:
•RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA (FACTOR V LEIDEN).
•PROTROMBINA G20210A.
Sirenas rojas.Acuarela
56 x 76 cm
•DEFICIENCIA DE AT (1965)
•DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C (1981)
•DEFICIENCIA DE PROTEÍNA S (1984)
•RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C (1993)
•FACTOR V LEIDEN (1994)
•HIPERHOMOCISTEINEMIA (1994)
•GEN DE LA PROTROMBINA G20210A (1996)
MÉTODOS PARA DETERMINAR PROTEÍNAS DE LA COAGULACIÓN.
FUNCIONALES:
COAGULOMÉTRICOS O CRONOMÉTRICOS.
CROMOGÉNICOS.
INMUNOLÓGICOS:
INMUNODIFUSIÓN RADIAL.
ELECTROINMUNODIFUSIÓN.
INMUNOELECTROFORESIS CRUZADA.
ELISA, OTROS.
Fabelo es un pintor culto en el que se entremezclan la ternura y la sátira, la crítica social y la comprensión ante las torpezas y los vicios de los seres humanos. La ética y la estética caminan indisolublemente unidas por su obra.
Autorretrato. Un poco de mi.Oleo/ tela. 101 x 81 cm
DEFICIENCIA DE ANTITROMBINA (AT)
TIPO I:
NIVELES DISMINUIDOS DE LA PROTEÍNA DETERMINADA FUNCIONALMENTE Y ANTIGÉNICAMENTE (50% DEL VALOR NORMAL).TIPO II:
PRODUCCIÓN DE UNA VARIANTE DE LA PROTEÍNA ANORMAL.
II RS (ALTERACIÓN EN EL SITIO DE REACCIÓN)
II HBS (ALTERACIÓN EN LA UNIÓN CON LAS HEPARINAS)
II PE (ALTERACIÓN EN AMBOS)
AT FUNCIONAL: MIDE LA HABILIDAD PARA INHIBIR LA TROMBINA O EL FACTOR Xa.
LA TROMBINA RESIDUAL O EL X ACTIVADO SON DETERMINADOS ACTUALMENTE CON SUSTRATOS
CROMÓGENIICOS. LOS ENSAYOS QUE MIDEN LA ACTIVIDAD PROGRESIVA HAN SIDO REMPLAZADOS POR ENSAYOS DE
COFACTOR DE HEPARINAS.
AT ANTIGÉNICA: SE DETERMINA LA PRESENCIA DE LA AT MEDIANTE ANTICUERPOS MONOCLONALES QUE RECONOCEN DIFERENTES EPÍTOPES DE LA PROTEÍNA.
SON UTILIZADOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE LAS VARIANTES TIPO II
CAUSAS DE DEFICIENCIAS ADQUIRIDAS DE DEFICIENCIA DE AT.
TRATAMIENTO CON HEPARINAS.
CID.
PRE-ECPLAMSIA.
HEPATOPATÍAS.
SÍNDROME NEFRÓTICO.
CIRUGÍA MAYOR.
NEOPLASIAS.
LMA-M3.
TRATAMIENTO CON L-ASPARGINASA.
DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C.
TIPO I: REDUCCIÓN DE LA ACTIVIDAD Y DEL ANTÍGENO.
TIPO II: DEFECTO CUALITATIVO DEBIDO A UNA VARIANTE DE PROTEÍNA C. REDUCIDA LA ACTIVIDAD Y NORMAL LA CONCENTRACIÓN DE ANTÍGENO.
SENSIBILIDAD DE ENSAYOS DE PROTEÍNA C EN PLASMA PARA PROTEÍNA C DISFUNCIONAL
DEFECTOFUNCI ONAL
ENSAYOCOAGULABLE
ENSAYOCROMOGÉNI CO.
ACTI VACI ÓN DELA PC
SENSI BLE SENSI BLE
SI TI O ACTI VO SENSI BLE SENSI BLE
UNI ÓN ALSUSTRATO
SENSI BLE I NSENSI BLE
UNI ÓN A LA PS SENSI BLE I NSENSI BLE
UNI ÓN ASUPERFI CI ES
SENSI BLE I NSENSI BLE
UNI ÓN ALCALCI O
SENSI BLE I NSENSI BLE
CAUSAS DE DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C ADQUIRIDAS.
TRATAMIENTO CON ANTICOAGULANTES ORALES.
ENFERMEDAD HEPÁTICA.
CID.
DEFICIENCIA DE VITAMINA K.
DEFICIENCIA DE PROTEÍNA S.
TIPO I: DISMINUCIÓN DEL ANTÍGENO TOTAL Y LIBRE Y DE LA ACTIVIDAD.
TIPO III: REDUCIDA LA ACTIVIDAD Y LA CONCENTRACIÓN DE ANTIGÉNO LIBRE, NORMAL LA CONCENTRACIÓN DE ANTÍGENO TOTAL.
TIPO II: DEFECTO CUALITATIVO DEBIDO A UNA VARIANTE DE PROTEÍNA S. LA ACTIVIDAD REDUCIDA Y NORMAL LA CONCENTRACIÓN DE ANTIGÉNO LIBRE.
LAS FRACCIONES TOTAL Y LIBRE SE MIDEN MEDIANTE MÉTODOS INMUNOENZIMÁTICOS.
LA FRACCIÓN LIBRE SE DETERMINA, PREVIA PRECIPITACIÓN DEL COMPLEJO FORMADO POR LA PS Y LA PROTEÍNA QUE UNE C4b, UTILIZANDO POLIETILENGLICOL.
LOS NIVELES DE PS TOTAL SE SOBRELAPAN EN PERSONAS NORMALES Y HETEROCIGÓTICOS Y SE INCREMENTAN CON LA EDAD, POR TANTO LA MEDIDA DE PS LIBRE TIENE MAYOR SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD DIAGNÓSTICA QUE LA TOTAL.
CAUSAS DE DEFICIENCIAS ADQUIRIDAS DE PROTEÍNA S.
EMBARAZO.
PUERPERIO.
USO DE CONTRACEPTIVOS ORALES..
ANTICOAGULACIÓN ORAL.
ANTICOAGULANTE LÚPICO.
ENFERMEDADES HEPÁTICAS.
CID..
DEFICIENCIA DE VITAMINA K.
EN LAS DEFICIENCIAS DE AT,PC Y PS LOS ESTUDIOS DE ADN SE UTILIZAN SÓLO PARA DETERMINAR LAS ALTERACIONES GENÓMICAS QUE PRODUCEN EL FENOTIPO DEFICIENTE.
POR LA GRAN CANTIDAD DE ALTERACIONES DE LOS GENES ENCONTRADOS, ESTOS ESTUDIOS SON ÚNICAMENTE UTILIZADOS CON FINES INVESTIGATIVOS Y NO DIAGNÓSTICOS.
POLIMORFISMOS GENÉTICOS
XIII XIIIa
I Ia
XII
XIIa
XI XIa
IXa
IX
VIII VIIIa
V Va
X
Xa
II IIa
FT-FVIIa
DAÑO TISULAR
FTVII VIIa
POLIMORFISMOS GENÉTICOS DE PROTEÍNAS PROCOAGULANTES
POLIMORFISMO FENOTIPO ASOCIACIÓN TV ASOCIACIÓN EAFACTOR V LEIDEN1691G- A(Arg506Gln)
RPCA Factor de riesgo Poco probable
FACTOR VCAMBRIDGE(Arg306Thr)
RPCA EN ESTUDIO NO PROBABLE
FACTOR VHAPLOTIPO HR2
Ligera RPCA EN ESTUDIO NO ESTUDIADO
FACTOR V HONGKONG (Arg306Gly)
RPCA EN ESTUDIO NO ESTUDIADO
TROMBOMODULINA1418C- T(Ala455Val)
NO POCO PROBABLE DESCONOCIDO
TROMBOMODULINA33G- A
NO POSIBLE DESCONOCIDO
EPCR 23 bpINSERCIÓN EN ELEXÓN 3.
NO SUGESTIVO DESCONOCIDO
PROTEÍNAS ANTICOAGULANTES
POLIMORFISMO FENOTIPO ASOCIACIÓNTV
ASOCIACIÓN EA
PROTROMBINA20210G- A
AUMENTO FI I Factor de riesgopequeño
En gruposseleccionados
FIBRINÓGENO Bcl- 1CADENA
AUMENTO DEFIBRINÓGENO
POSIBLE EN ESTUDIO
FIBRINÓGENO148G- A, REGIÓNPROMOTORACADENA
NO AUMENTODE
FIBRINÓGENO
DESCONOCIDO EN ESTUDIO
FIBRINÓGENO448G- A CADENA
AUMENTO DEFIBRINÓGENO
POCOPROBABLE
DESCONOCIDO
FIBRINÓGENOThr312Ala,
ALTERACIÓNLA ACCIÓNDEL FXI I I
POSIBLE POSIBLE
PROTEÍNAS PROCOAGULANTES
POLIMORFISMO FENOTIPO ASOCIACIÓNTV
ASOCIACIÓN EA
FACTOR VI IArg355Gln
DISMINUCIÓNFVI I
DESCONOCIDO POSIBLEMENTEPROTECTOR
FACTOR VI I H7H7 DISMINUCIÓNFVI I
DESCONOCIDO POSIBLEMENTEPROTECTOR
FACTOR VI I G73A DISMINUCIÓNFVI I
DESCONOCIDO POSIBLEMENTEPROTECTOR
FACTOR XI I ISUBUNIDAD AVal34Leu
ACTIVIDADINCREMENTADA
POSIBLEMENTEPROTECTOR
POSIBLEMENTEPROTECTOR
PROTEÍNAS PROCOAGULANTES
POLIMORFISMO FENOTIPO ASOCIACIÓNTV
ASOCIACIÓN EA
SINTESA DECISTATIONA
INCREMENTODE
HOMOCISTEINA
POSIBLE DESCONOCIDO
MTHFR 677C- T ENZIMATERMOLABIL,MODERADO
INCREMENTODE
HOMOCISTEINA
EN ESTUDIO EN ESTUDIO
METABOLISMO DE LA HOMOCISTEÍNA
RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA.
Dahlbäck B, Carlsson M, Svensoon P. Familial thrombophilia due to a previously unrecognizae mechanism charaterized by poor anticoagulant response to activated protein C: Predition of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci.1993;90:1004-1008.
FACTOR V LEIDEN. Bertina RM, Koeleman BPC, Koster T, Rosendaal FR, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistence to activated protein C. Nature. 1994;369:64-67.
FACTOR V INACTIVADO
Arg 306 Arg 506 Arg 679 Arg 306 Arg 506 Arg 679
FACTOR V ACTIVADO
PC PCA
TROMBINA
TM
PROTEÍNA S
CÉLULA ENDOTELIAL
REP
C
RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA.DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO.
PLASMA NO DILUIDO . EL TIEMPO DE COAGULACIÓN (TP, TPTA, Xa) ES MEDIDO EN PRESENCIA Y AUSENCIA DE PCA (CANTIDAD CALIBRADA) Y EL RESULTADO SE EXPRESA COMO LA RAZÓN TCP CON PCA/ TC PLASMA SIN PCA O UNA RAZON PARA EL PACIENTE/RAZÓN PLASMA CONTROL NORMAL.
PLASMA DILUIDO CON PLASMA SUSTRATO DEFICITARIO DE FACTOR V. EL TIEMPO DE COAGULACIÓN (TP, TPTA, Xa) ES MEDIDO EN PRESENCIA Y AUSENCIA DE PCA (CANTIDAD CALIBRADA) Y EL RESULTADO SE EXPRESA COMO LA RAZÓN TCP CON PCA/ TC PLASMA SIN PCA.
DIFERENTES COAGULÓMETROS PRODUCEN DIFERENTES RESULTADOS.
LA FRECUENCIA DE FV LEIDEN ES ELEVADA POR LO QUE LOS VALORES DE REFERENCIA DEBEN OBTENERSE EXCLUYENDO LA PRESENCIA DE LA MUTACIÓN.
EL PLASMA DEBE SER POBRE EN PLAQUETAS, ESTAS REDUCEN LA RAZÓN.
SEPARADOS RANGOS SON NECESITADOS PARA MUESTRAS FRESCAS Y CONGELADAS.
PROTROMBINA G20210A.Poort SR, Rosendaal FR, Reitsman PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3´-untraslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin level and an increase in venous thrombosis. Blood. 1996;88:3698-3703.
Kang SS, Wong P, Susmano A, Sora J, Norusis M, Ruggie N.
Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase: an inherited risk factor for coronary artery disease. Am J. Hum Genet 1991; 48: 536-545.
METIONINA
SERINA
HOMOCISTEÍNA
CISTATIONA
SINTESA DE CISTATIONA
CISTEÍNA
5,10-METIL THF
5-METIL THF THF
MTHFR
PROTEÍNAS
LOS ESTUDIOS MOLECULARES DEL ADN O ARN SON PRUEBAS DIRECTAS, EL MATERIAL SE OBTIENE DE LOS LEUCOCITOS Y SE BASAN EN LA AMPLIFICACIÓN DE LAS SECUENCIAS DEL GEN ADN/ARN QUE PORTAN LA MUTACIÓN.
LOS SISTEMAS MÁS UTILIZADOS DE PCR SON:
•ANÁLISIS CON ENZIMAS DE RESTRICCIÓN (MnlI-FACTOR V LEIDEN Y HindIII -G20210A.
•SONDAS ALELO ESPECÍFICAS.
Enzimas de Restricción.
Factor Gen Localización Aminoácido Enzima
I IRegión 3´notraducible
20210 G- A Arg- Glut. Hind I I I
V Exón 10 1691 G- A Arg- Glut Mnl I
MTHFR Exón 4 677 C- T Ala- Val Hinf I
DEFI CI ENCI A DE AT 0.18 1.1 5.0
DEFI CI ENCI A DE PROTEÍ NA C 0.2 3.2 6.5
DEFI CI ENCI A DE PROTEÍ NA S 1.3 3.1 2.4
RESI STENCI A PROTEÍ NA CACTI VADA
10- 15 21 6.6
PROTROMBI NA G20210A 2.3 6.2 2.8
HI PERHOMOCI STEI NEMI A 5 10 2.5
FACTOR DE RIESGO
PREVALENCIA EN
POBLACIÓN SANA
PREVALENCIA EN
POBLACIÓN CON TEV
RR TEV
MARCADORES DE HIPERCOAGULABILIDAD Y FACTORES DE RIESGO.
TTPA ACORTADO.
D-D AUMENTADO.
FACTOR VIII INCREMENTADO 150 UI/DL
FACTOR IX INCREMETADO 129 UI/DL
AT DISMINUIDA
PACIENTES DE QUE DEBEN SER EVALUADOS PARA TROMBOFILIAS
CONGÉNITAS.
HISTORIA FAMILIAR DE TROMBOSIS.
TROMBOSIS EN LA JUVENTUD.
TROMBOSIS NEONATAL FULMINANTE.
TROMBOSIS EN SITIOS INUSUALES.
TROMBOSIS ASOCIADA AL EMBARAZO O PUERPERIO.
TROMBOSIS ASOCIADA A CIRUGÍA U OTRAS PROVOCACIONES.
DIAGNÓSTICO DE TROMBOFILIAS.
JULIO 2002