Download - PSICOFARMACOLOGÍA TEMA 2(dopamina) - ULL
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Dopamina
Se encuentra en varias regiones del sistema nervioso central. Est implicado en el control de
los movimientos, sistemas de recompensa y placer, regulacin de ciertas funciones
endocrinas, emociones. Fuera del sistema nervioso central es muy abundante en el cuerpo
carotdeo.
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Sntesis de dopamina
La sntesis se puede realizar en
toda la neurona. El factor limitante
de la sntesis, en condiciones
basales, es la enzima
tirosinhidroxilasa. En condiciones
de mayor requerimiento de
dopamina, el factor limitante
puedes ser la biodisponibilidad del
precursor tirosina.
. La regulacin de la sntesis depende de varios factores:
1.- La tirosina hidroxilasa (TH) es el factor limitante de su sntesis. Es una enzima saturada:
2.- Inhibicin por producto final.
3.- La fosforilacin de la enzima la activa.
4.- La accin sobre autorreceptores la inhibe.
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Almacenamiento de dopamina
El almacenamiento tiene lugar en
vesculas sinpticas
Las vesculas tienen un
mecanismo de captacin
dependiente de ATP.
Vesculas pequeas:
DA + ATP.
Vesculas grandes:
DA + colecistoquinina.
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Liberacin de dopamina
La liberacin se realiza atravs de
una exocitosis dependiente de
calcio, similar a la descrita para la
acetilcolina
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Receptores de dopamina
Dos familias de receptores metabotrpicos, ligados a protenas G:
D1: activan la adenilatociclasa favoreciendo la formacin de AMPc, activan canales de
Na+. Incluye a los receptores D1 y D5
D2: inhiben la adenilatociclasa disminuyendo la formacin de AMPc, activan canales de
K+ y reducen la entrada de Ca 2+ a travs de canales voltaje-dependientes. Incluye a los
receptores D2, D3 y D4
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1.- Recaptacin neural:
Revesiculacin o degradacin por la MAO-A
MAO-A
Dopamina Dopac (cido dihidroxifenilactico)
(catecol-O-metiltransferasa) COMT
(cido homovanlico) HVA
2.- Captacin por astrocitos: Inactivacin
dentro de ellos por accin de la MAO
3.- Extracelularmente: mediante la COMT y la
MAO-A para ser transformada en HVA
Inactivacin de la dopamina
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Recompensa y placer
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Adicciones
Circuitos del refuerzo (ATV, Nac)
Memoria
(hipocampo)
Respuesta condicionada
(amgdala)
Circuitos del
refuerzo
Crtex prefrontal
Cingulado anterior
Corteza cingulada
Crtex prefrontal
Crtex orbitofrontal
Circuitos del refuerzo (ATV, Nac)
Control a la baja (crtex frontal)
ADICCIN
RETIRADA
PRDIDA DE
CONTROL
ABSTINENCIA (ESPECTACIN POR
LA DROGA)
REFUERZO DE LA DROGA
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Adicciones: nicotina
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Adicciones
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Ephedra distachya
Adicciones: anfetaminas
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Las dosis altas de anfetaminas modifican la
accin de la DA y NA en el cerebro.
En dosis altas, las anfetaminas aumentan la
concentracin de DA en la hendidura
sinptica de 4 formas:
(1) puede ligarse a la membrana
presinptica de las neuronas
dopaminrgicas e inducir la liberacin del
neurotransmisor;
(2) Las anfetaminas pueden interactuar con
las vesculas dopaminrgicas liberando la
dopamina en el botn terminal;
(3) las anfetaminas pueden ligarse a la
MAO e inhibir la inactivacin de la DA,
dejndola libre en el botn terminal; y
(4) las anfetaminas pueden ligarse con el
recaptador de DA para inhibir su
recaptacin y facilitar su transporte hacia la
hendidura sinptica.
Efectos similares se producen sobre las
sinapsis noradrenrgicas: pueden inducir la
liberacin de NA hacia la hendidura
sinptica e inhibir el mecanismo de
recaptacin
Adicciones: anfetaminas
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Erythroxylum coca
Adicciones: cocana
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Adicciones: cocana
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Neurotransmisores y periodos crticos
DA
5-HT
Inductores de diferenciacin postsinptica
%A
MP
c
Control
Tratamiento
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ENFERMEDAD DE
PARKINSON
Sndrome acintico
rgido con presencia
constante de acinesia y
rigidez
Temblor de reposo
Trastorno autonmico:
lentitud gastrointestinal,
problemas de control
urinario, trastornos
glandulares
Depresin, demencia
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Factores ambientales en la enfermedad de Parkinson
Aunque no se han encontrado restos txicos en el cerebro de
parkinsonianos, algunos factores podran inducir el inicio de
la enfermedad:
-Exposicin a pesticidas, herbicidas, residuos industriales,
polvo de serrn.
-Toxinas exgenas: metales traza, cianuro, solventes
orgnicos, monxido de carbono, disulfito de carbono, lacas
voltiles
-Toxinas endgenas: radicales libres, tetrahidroquinolinas,
betacarbolinas
-MPTP (1,2,3,6 metilfeniltetrahidropiridina) (derivado sinttico
de la mepiridina)
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Gentica de la enfermedad de Parkinson
- del 5-10% de los pacientes tiene EP de origen hereditario
*Cromosoma 4: Gen de la -sinuclena o gen PARK-1
se han encontrado dos mutaciones diferentes Italia,
Grecia, Alemania)
*Defecto en el complejo I mitocondrial alteracin gentica
de alguno de sus 41 subunidades. La heredabilidad de estos
cambios no est clara.
*Algunas modificaciones genticas de muy baja incidencia
afectan a genes de la SOD, tirosinahidroxilasa,MAO-A, MAO-B
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Mesencfalo normal Mesencfalo en EP
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DA
DA DA
DA
DA
L-tirosina
TH
L-DOPA
AADC
DA
DOPAC
MAO H2O2
COMT 3MT
MAO H2O2
Terminal dopaminrgica
Clula glial
Quinonas
Semiquinonas
O2 _
Metabolismo de la dopamina
Hacia LCR
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Neuromelanina en la sustancia negra
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Captacin y almacenamiento de hierro en las neuronas
Fe2+ Fe2+
Fe2+ Fe2+
Fe2+
Fe2+
FE
RR
ITIN
A
FERRITINA
Fe2+ Fe2+
Clula nerviosa
transferrina
Receptor de transferrina
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H2O2 DOPAMINA MAO-B
autooxidacin
Fe2+
Fe3+ + melanina
Formacin de radical hidroxilo dependiente de hierro
OH .
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Sustancia negra normal Sustancia negra en EP
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Hierro y xido ntrico en la enfermedad de Parkinson
Neurona dopaminrgica
Microgla reactiva
L-arginina
Mitocondria
NO. + citrulina NO.
NO.
Ferritina
Fe2+ H2O2
OH.
Fe3+
.O2
ONOO. DAO OXIDATIVO
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Interaccin entre el NO y la neuromelanina en la enfermedad de Parkinson. Las
neuronas que mueren en la sustancia negra liberan neuromelanina y, ms tarde,
inducen la activacin de clulas microgliales que liberan factores neurotxicos (TNF, IL-
6 y NO). Estos factores pueden daar a otras neuronas que liberan, al morir, ms
neuromelanina e inducirn ms activacin microglial; se establece as un crculo vicioso
de neuroinflamacin y neurodegeneracin crnica. La neuromelanina es una buena
candidata para explicar la degeneracin crnica en el PD porque es muy abundante en
la sustancia negra, tiene baja solubilidad y alto contenido en hierro.
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Neurotxicos y
enfermedad de
Parkinson.
Representacin
esquemtica de las
relaciones temporales
entre la activacin de la
microgla, astrogla y la
degeneracin
dopaminrgica en varios
modelos animales de
enfermedad de Parkinson.
DA = dopamina
MPTP = 1-metil-4-fenil-
1,2,3,6-tetrahidropiridina
6-OHDA = 6-
hidroxidopamina
LPS = lipopolisacridos
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MPTP y muerte neuronal
El MPTP,
metilfeniltetrahidropiri
dina, produce una
accin
extremadamente
txica en la sustancia
negra y en el rea
tegmental ventral.
Induce, de forma muy
rpida, la muerte de
las neuronas
dopaminrgicas en
estas zonas
mesenceflicas
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Transformacin del MPTP
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MPTP
MPTP MAO-B
MPP+
MPP+
MPP+
Fo
sfo
rila
ci
n o
xid
ati
va
alt
era
da
MPP+
Barrera hematoenceflica
DA
Radicales libres
ATP
Accin txica del MPTP
Terminal dopaminrgica
mitocondria
Vescula sinptica
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Algunas toxinas
ambientales
podran ocasionar
daos en el
complejo I
mitocondrial con el
resultado de una
produccin
deficitaria de
energa y un
aumento de
oxirradicales de
origen
mitocondrial. La
oxidacin de la -sinuclena dar
lugar a la
formacin de los
cuerpos de Lewy
Formacin de cuerpos de Lewy
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Enfermedad de Parkinson y -sinuclena
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Tratamientos quirrgicos
Talamotoma
Pallidotoma
Estimulacin cerebral profunda
Implantes estriatales de tejido dopaminrgico fetal
Tratamientos farmacolgicos
L-dopa
Pergolide
Bromocriptina
Otros frmacos
Tratamientos para la enfermedad de Parkinson
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El principio activo
del Parlodel es la
bromocriptina y el
del Permax, el
pergolide
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PET en la que se
puede comparar la
activacin de un
cerebro normal y de
un paciente con
parkinson antes y
despus del
tratamiento con l-
dopa. Obsrvese la
activacin de los
ganglios basales y la
estimulacin adicional
que el frmaco causa
en las regiones
lmbicas
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Efecto del pramipexol sobre la
muerte de neuronas
dopaminrgicas inducida por
MPTP. Microfotografas de
secciones de la sustancia negra y
del rea tegmental ventral en cuatro
tipos de ratones: (A) Veh-Veh, (B)
pramipexol -Veh, (C) Veh-MPTP (25
mg/kg sc., 4 times in 2 days at 8 h
intervals), (D) pramipexol-MPTP. El
pretratamiento con pramipexol
proporciona una proteccin
completa de la accin txica del
MPTP.
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Estereotxico
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Talamotoma
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Imgenes pre- y postquirrgica mostrando la lesin producida por la talamotoma
realizada en el VML del tlamo, con Gamma Knife, para el control del temblor en la
enfermedad de parkinson.
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Palidotoma izquierda, para el
tratamiento del temblor y de la
rigidez caractersticos de la
enfermedad de Parkinson
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Enfermedad de Parkinson
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Neurodegeneracin neuronas DA nigroestriatales.
Su incidencia aumenta con la edad.
Tres sntomas (triada del Parkinson): Hipocinesia, temblor y rigidez.
Tratamiento: L-Dopa, microelectrodos intracerebrales, trasplantes
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Misma incidencia que la diabetes (1%) de la poblacin. Puede tener componentes hereditarios
Relacionada con trastornos de la neurotransmisin dopaminrgica en los lbulos frontales.
Tratamiento farmacolgico: Neurolpticos.
Dos tipos de sntomas:
Negativos: Temor y
retraccin social.
Positivos: Alucinaciones