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PúrpuraTrombótico Trombocitopénico:DiagnósticodesdeelLaboratorio
Dr.DiegoMezzano,Dr.JaimePereiraDepartamentodeHematología-OncologíaEscueladeMedicinaP.UniversidadCatólicadeChile
ICTH– Agosto4,2017,MontevideoXIVSIMPOSIOURUGUAYO,XVIIIDELMERCOSURDETROMBOFILIAYEMBARAZO
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ClasificacióndelasMicroangiopatías TrombóticasI.Microangiopatías primarias
Púrpuratrombótico trombocitopénicoAdquirido:autoanticuerpos inhibidoresdeADAMTS13Hereditario:mutacioneshomocigotasoheterocigotas compuestasdeADAMTS13
Sindrome hemolíticourémicoMediadoportoxinaShigaIdiopático
Adquirido:autoanticuerpos inhibidoresdelaactividaddefactorHHereditario:mutacionesengenesdeCFH,MCF,CFI,CFB,C3oTHBD
II.Microangiopatías secundariasDrogas:antagonistasdeP2Y12,inhibidoresdecalcineurina,quinina,gemcitabina,anti-VEGFInfecciones:virusdeInmunodeficienciaHumana,citomegalovirus,EpsteinBarrEnfermedadesautoinmunes:lupuseritematososistémico,síndromeanti-fosfolípidosTrasplantedeprogenitoreshematopoyéticosHipertensiónarterialmaligna
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ClasificacióndelasMicroangiopatías TrombóticasI.Microangiopatías primarias
Púrpuratrombótico trombocitopénicoAdquirido:autoanticuerpos inhibidoresdeADAMTS13Hereditario:mutacioneshomocigotasoheterocigotas compuestasdeADAMTS13
Sindrome hemolíticourémicoMediadoportoxinaShigaIdiopático
Adquirido:autoanticuerpos inhibidoresdelaactividaddefactorHHereditario:mutacionesengenesdeCFH,MCF,CFI,CFB,C3oTHBD
II.Microangiopatías secundariasDrogas:antagonistasdeP2Y12,inhibidoresdecalcineurina,quinina,gemcitabina,anti-VEGFInfecciones:virusdeInmunodeficienciaHumana,citomegalovirus,EpsteinBarrEnfermedadesautoinmunes:lupuseritematososistémico,síndromeanti-fosfolípidosTrasplantedeprogenitoreshematopoyéticosHipertensiónarterialmaligna
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Disfuncióndeórganos
Alteraciónde“shear stress”
Trombocitopenia
FragmentacióndeGR
Superficieextraña
intravascular
Estenosisarteriolar(Trombótica)
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Microangiopatías trombóticasPresentaciónclínica
• Anemiamicroangiopática (esquistocitosis)• Trombocitopenia• Alteracionesbioquímicas
– AumentodeLDH– Disminucióndehaptoglobina– Hiperbilirrubinemia indirecta– Hemoglobinuria
• Insuficienciarenal• Fiebre• Alteracionesneurológicas
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Esquistocitos,Trombopenia
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Alteracionesbioquímicas
ü AumentodeLDHü Disminucióndehaptoglobinaü Hiperbilirrubinemia indirectaü Hemoglobinuria
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En1982Moake describelaexistenciademultímeros “ultragrandes”delFvWenpacientesconPTT
MontgomeryRR,1991
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Deficient activity ofvonWillebrand factor-cleaving protease inchronicrelapsing thrombotic thrombocytopenic purpura.FurlanM, RoblesR, SolenthalerM, WassmerM, SandozP, LämmleB.Blood 1997;89:3097-103.
Physiologic cleavage of von Willebrand factor bya plasma protease is dependent on its conformation and requirescalcium ion.Tsai HM.Blood 1996;87:4235
Alfindeunlargocamino…….
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ADAMTS2
ADAMTS3
ADAMTS4
ADAMTS5
ADAMTS13
FAMILIAADAMTS(ADisintegrin AndMetalloproteinaseWith Thrombospondin type Imotif)
ADAMTS1
PD DMPDDDTSubDT
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Screening for inhibitors against vWF-cleaving protease in patient plasmas.
Miha Furlan et al. Blood 1997;89:3097-3103
©1997 by American Society of Hematology
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Figure 1. Generation of von Willebrand factor (VWF) multimers from endothelial VWF. Endothelial cells contain a dimer of pro-VWF and a polymer of mature VWF. Only the polymer is
secreted from the cells.
Han-Mou Tsai JASN 2003;14:1072-1081
©2003 by American Society of Nephrology
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Figure 4. Scheme depicting the role of shear stress and ADAMTS13 in regulating the interaction between VWF and platelets.
Han-Mou Tsai JASN 2003;14:1072-1081
©2003 by American Society of Nephrology
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Plaqueta FVW
ADAMTS13
Dañomicrovascular
Circulaciónnormal
Plaqueta FVW
ADAMTS13
Shear Shear
DeficienciadeADAMTS13
FVW
ADAMTS13
“Shear stress”
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Figure 5. Schematic depiction of the mutations of the VWF gene that cause excessive cleavage of VWF by ADAMTS13 and bleeding diathesis.
Han-Mou Tsai JASN 2003;14:1072-1081
©2003 by American Society of Nephrology
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DominioA3
DominioA1
GPIb
CuerpodeWeibel-Palade
P-selectina
Célulaendotelial
n
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CuerpodeWeibel-Palade
P-selectina
Célulaendotelial
DominioA3
GPIb
DominioA1
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Célulaendotelial
CuerpodeWeibel-Palade
Protecciónnormaldetrombosismicrovascular:
RápidaescisióndeFvW/plaquetas
CuerpodeWeibel-Palade
Célulaendotelial
PTT:DeficienciadeADAMTS13(Adquiridaofamiliar)
Plaquetas
Persistenciadeformasultragrandes deFvW
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011121314151617181920212223242526272829
PTTcongénito(5%decasos)
PTTadquirido(95%decasos)
TSP2TSP3
TSP4TSP5
TSP7TSP6
TSP8
TSP1
90-100%delospacientes
30-50%delospacientes
Mutaciones“missense”(60%decasos)
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AsociaciónentreantígenosHLAysusceptibilidadalaenfermedadenPTTadquiridoautoinmune
SerieAlemania(1) RegistroFrancés(2)
Frecuenciafenotípica Frecuenciafenotípica
AleloHLA Pacientes Controles p Pacientes Controles p
DRB1*11 48.1 23.5 0.003 62.0 23.0 <0.0001
DRB1*04 7.4 24.6 0.06 10.0 28.0 0.05
(1) AnnHematol 2012;91:507–510(2) JThromb Haemost 2010;8:856–9.
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AvancesrecienteseneldiagnósticoMedicióndeADAMTS13
Desde1998sedisponedevariosensayos– VisualizacióndefragmentosdeFvW usandoagentesdenaturantes (urea)
• Sensible(3%-6%)• Reproducible• Técnicamentelaboriosa(3días)
– ActividadresidualdeFvW (uniónacolágenooCoRis)usandoagentesdenaturantes
• Sensible• Reproducible• Moderadadificultadtécnica(24horas)
– DeterminacióndirectadeproductosdeescisióndepéptidosdeFvW (FRET)
• Muysensible(1%-3%)• Reproducible• Fácilyrápido(2horas)
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MEDICIONACTIVIDADDEADAMTS13ActividadresidualdeFvW mediantepruebadeuniónacolágeno
Colágeno
OPDFvW
MP
Plasmanormal Plasmapaciente
%deActividad
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MEDICIONACTIVIDADDEADAMTS13MEDIANTEFLUORESCENCERESONANCEENERGYTRANSFER(FRETS-VWF73OR FRETS-rVWF71)
1596
1668
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Actividad deADAMTS13por población,sexo yedad.
Muia,J.JTH2013;https://dx.doi.org/10.1111%2Fjth.12319
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PLASMICscore• DesarrolladoapartirdelregistroHarvardTMAResearch
Collaborative
Bendapudi PKetalLancet Hematology,Marzo,2017
Variable Puntaje
Recuentodeplaquetas<30x109/L(P) 1
Variablesdehemólisis(reticulocitos >2.5%;haptoglobina nodetectable;bilirrubina>2.0mg/dL)(L)
1
Ausenciadecánceractivo(A) 1
SinhistoriadeTPHuórganosólido(S) 1
MCV>90fL(M) 1
INR<1.5(I) 1
Creatinina<2.0mg/dL (C) 1
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Bendapudi PKetalLancet Hematology,Marzo,2017
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Bendapudi PKetalLancet Hematology,Marzo,2017
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DiagnósticodiferencialdePTTconSHUatípico
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CaracterísticasdeSHUatípico• Esunamicroangiopatía trombótica renalcaracterizadaporexcesodeactivacióndelcomplementosobrelasuperficiedelamicrovasculatura renal
• Puedeseresporádicoofamiliar• 60%delospacientesportadoresdeaSHU tienenunaalteracióncongénitaoadquiridaqueafectaloscomponentesdelcomplementoqueincluyeproteínasreguladoras(factorH,factorI,CD46ytrombomodulina)oactivadoras(C3yfactorB)
• EldiagnósticosebasaenexistenciadeMAT,compromisodelafunciónrenalsindisminuciónacentuadadeADAMTS13
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PTTvsSHUatípicoCaracterísticas PúrpuraTrombótico Trombocitopénico SHUatípico
Defectomolec. InhibidoresADAMTS13 MutacionesADAMTS13 Defectos genéticosenactivadoresyreguladoresdeC'
Transmisión Adquirida Congénita Autosómicodom.
Edad Jóvenes-adultos Niños-adultos Niños-adultos
Sexo(M vsH) 2-3:1 1:1 1:1
Trombocitopenia GeneralmenteprecedesíntomasysignosNoreflejagravedaddelaenfermedad
Insuf.Renalgrave Rara Rara Frecuente
HTA Rara Ocasional Frecuente
Sint.neurológicos Frecuentes Frecuentes Raros
Tratamientodeelección
Plasmaferesis Plasmaferesis Eculizumab
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Tratamiento• Desde1989laplasmaferesis conplasmacomofluidodereemplazosiguesiendoeltratamientodeelecciónenlaetapaagudadelPTT
• Laprecocidaddeltratamientohacegrandiferenciaenelpronóstico(PTTcomo“urgenciamédica”)
• Eltipodeplasma(PFC,plasma24horasocriosobrenadante)nocambiasignificativamenteelcursodelaenfermedad
• Esquema:1-1.5volúmenesplasmáticos/díahastanormalizacióndelrecuentodeplaquetaspordosdías
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Plasmaferesis (experienciaUC)
Ø Seincluyóenesteestudio42pacientesdiagnosticadosinicialmentecomoPTT,sobrelabasedecuadroclínicoyestudiodelaboratorio,enunperíodode10años.
Ø Entodosellosseindicóplasmaféresiscomotratamientoinicial.
Ø Losdatosfueronobtenidosmedianterevisióndelosregistrosdeplasmaféresisyfichaclínica.
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CaracterísticasClínicasydeLaboratorio
Ø TotalPacientesAnalizables:39/42§ 23mujeres(59%)§ 16hombres(41%)
ØActividadADAMTS13:§ <10%en23/37(62%)§ Presenciainhibidor20/23(87%)
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CaracterísticasClínicasydeLaboratorio
Creatinina (mg/ml) 1.92 0.43– 4.98
Promedio RangoEdad(Años) 46 2- 76
Hematocrito(%) 26.6 17- 44
Rto.Plaquetas(/µL) 41000 2000- 124000
LDH(U/L) 1153 134- 4796
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PlasmaféresisØ N° dePlasmaféresisEvaluadas:474
§ Promediodeprocedimientosporpaciente:11.2;Rango:1– 77Ø Accesovenoso:
§ CatéterdediálisisdoblelumenentodosloscasosØ Equipo:
§ COBESpectra:431§ Spectra Optia:43
Ø Anticoagulación:§ ACD-A1:15
Ø Calcio:§ Gluconato deCalcio0.74%en250mlSF,infusióncontinua
Ø Fluidoderemplazo§ Plasmasobrenadantedecrioprecipitado§ PlasmaFresco§ Albúmina4%
Ø Esquema:§ Unprocedimientodiariohastaobtenerrespuesta
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ResultadoClínico
Ø RemisiónCompleta:21/39(59%)Ø RemisiónParcial:4/39(10%)Ø Recurrencias:3Ø Recaídas:3Ø Fallecidos:14/39(36%)
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Complicaciones
Ø TotaldeProcedimientos:474§ Rash Alérgico :8%§ Hipocalcemia :4%§ Hipotensión :3.8%
Ø Relacionadasacatéter§ En3pacientesfuenecesariocambiarlodebidoaobstrucción.
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30-05
-2002
31-05
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01-06
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02-06
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0
100000
200000
300000
20
30
3U GR8 U Plaqs
2U GR
ADAMTS13: 6%Inhibidor : (+)
Rto
Pla
quet
as (x
uL) H
ematocrito (%
)
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02-10
-03
07-10
-03
12-10
-03
17-10
-03
24-10
-030
100000
200000
300000
400000
10
20
30
40
ADAMTS13 (%): <6 14 <6 11 <6 <6 <6Inhibidor : + + + + + + +
Plaq
ueta
s(/u
L)H
ematocrito (%
)
Plaqs. 8U
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TratamientoscoadyuvantesenPTTObjetivos
• Disminuirladuracióndeltratamientoconplasmaferesis hastalograrlaremisión
• Disminuirlascomplicacionesdelaplasmaferesis
• Disminuirlafrecuenciaderecaídas
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Corticosteroides
• Reconocidoefectobeneficiosoinclusoantesdequelaplasmaferesis fueraeltratamientoestándar
• Posteriormentesuutilidadfuecuestionada• Sinembargo,actualmenteseconsideranimportantes
ademásdelaplasmaferesis enpacientescondeficienciagravedeADAMTS13.
• Dosisestándar:prednisona 1mg/kgxdía;enrecurrenciaorespuestainsatisfactoria,metilprednisolona 1g/díax3días
• DisminuyeelN° deplasmaferesis (GeorgeJN,observaciónnopublicada)
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Rituximab
• Sehausadocomotratamientoparapacientesenrecaídaoquenologranremisiónconplasmaferesis ycorticoides
• SeriespequeñasmuestranlaeficaciadeRituximabenpacientesconPTTagudorefractariosatratamientoestándar
• Enpacientesrecientementediagnosticados…..
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Scully MFetal.Blood 2011;118;1746.
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Peyvandi Fetal.NEngl JMed2016
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Enresumen…• Enlosúltimos15añossehanlogradoavancesnotablesen
elconocimientodelapatogeniadelPTT.Sinembargo,– EldiagnósticodePTTensituacionesdeurgenciacontinúasiendoun
desafíoyexigeunaltogradodesospecha– EnelPTT,elestudiodelaboratorioesimportantetantoparael
diagnósticodecertezacomoparadescartarotrasMAT.– SinosedisponedeniveldeADAMTS13,otrosexámenesde
laboratorioycaracterísticasclínicashanmostradosercapacesdepredecirladeficienciadelaenzima
• Encuantoaltratamiento…..– Laplasmaferesis precozsiguesiendoelpilarfundamentalenel
manejodeestapatología.Aunque…,• Noexentadecomplicaciones• Altastasasderecurrenciayrecaídas• Necesidaddenuevoselementosterapéuticos
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