Nuevos hallazgos en el mecanismo de acción de la trabectedina y su papel en
sarcomas y cáncer de ovario
Andrés Redondo Hospital Universitario La Paz - IDIPaz
Antes de empezar…
• ¿En cuáles de los siguientes pacientes no se plantearía utilizar trabectedina?
1. Recaída de un cáncer de ovario a los 8 meses de finalizar la primera línea de tratamiento con platino (junto con DLP)
2. Diseminación de un liposarcoma mixoide
3. Recaída de un cáncer de ovario a los 30 meses de finalizar la primera línea de tratamiento con platino (junto con DLP)
4. Recaída pulmonar de un leiomiosarcoma 1 año después de finalizar adyuvancia con epirrubicina-ifosfamida a altas dosis
1
2
3
4
1. Yondelis q3wk 24-h (n=136) 2. Yondelis qwk 3-h (n=134) 3. “Active” agents (EORTC STBSG) (n=146) 4. ”Inactive” agents (EORTC STBSG) (n=234)
Le Cesne et al, Drugs of Today 2009
36% 6 months PFS
Trabectedina en sarcomas de partes blandas Supervivencia libre de progresión
* EORTC database of trials in pretreated STS including ifosfamide, DTIC and etoposide. In curve #3, OS was calculated after ifosfamide failure in patients with PS 0 or 1
Demetri GD et al; ASCO 2009 Abstract number #10509
Trabectedina en sarcomas de partes blandas Supervivencia global
Cum
ulat
ive
prob
abili
ty
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Time (months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60
N=214 Events/censored: 177/37 HR: 0.64 (0.47-0.86) p=0.0027
Trabectedina+PLD Mediana = 22.4 meses
PLD Mediana = 16.4 meses
Incremento de 6 meses en la
mediana de SG
Monk B, et al. Eur J Cancer. 2012:http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2012.04.001
Trabectedina en cáncer de ovario Sup. gobal en recaída parcialmente sensible
45 44 44 39 36 32 23 18 16 12 12 11 8 7 6 3 2 1 1 0 049 49 48 47 45 43 39 34 29 25 22 19 17 14 11 8 5 3 3 0 0
PLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLD
Patients at risk
Cumu
lative
prob
abilit
y
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Time (months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60
N=94 HR: 0.58 (0.37-0.90) p=0.0153
Trabectedin+PLD
Median=27.7 months
PLD Median=18.7 months
Colombo N, et al. Int J Gynecol Cancer [Internet]. 2011 Oct [cited 2011 Sep 6];21(suppl 3):[about 1 p.]. Available from: http://journals.lww.com/ijgc/Documents/ESGO%202011%20Abstracts.pdf.
• Yondelis + PLD disminuyó un 42% el riesgo de muerte comparado con PLD y aumentó en 9 meses la mediana de SG
Trabectedina en cáncer de ovario SG en recaída parcialmente sensible tras recibir platino
en la progresión
Acción citotóxica sobre la célula tumoral: a nivel del ADN
Unión al surco menor del ADN
Roturas de doble hélice
Modulación de transcripción de genes específicos
Arresto ciclo celular
Inhibición de la división celular
Apoptosis
Conformación de complejos ternarios
1. D’Incalci, Galmarini, Molecular Cancer Therapeutics 2010;2. Allavena et al, Cancer Research 2005; 3. Germano et al, Cancer Research 2010; 4. Germano et al, Annals of Medicine 2011
Trabectedina: mecanismo de acción “clásico”
Adapted from F Gago; Small Molecule DNA and RNA Binders, 2004
Trabectedina se une al surco menor del ADN
G C
ADN
Unión a ADN
Unión a proteínas
Surco mayor
Guanina N7&O6
Cisplatino Melfalan
Mecloretamina Busulfan
Chlorambucil Ciclofosfamida
Nitrosureas
Trabectedina
Surco menor Guanina
N2
Supervivencia Global – ET-743 STS
Mediana Supervivencia = 10.7 meses
29.7% de los pts vivos > 2 años
29.3% pacientes vivos >2 años
SLP 6 meses 25% > 6 ciclos 28%
…A pesar de una ORR < 10% según criterios RECIST
Beneficio Clínico/Control tumoral (RP + RC + EE) 51.5% Pooled Data A.Le Cesne et al JCO 05, A.Yovine et al JCO 04, R.G.Carbonero et al JCO 04, J.Jimeno et al Current.Op.Orthop 2003
Ensayos fase II con trabectedina en sarcomas
SLP por TRS y por paciente
N = 81
Control tumoral SS: RP + EE: 54% LM: RP + EE: 67%
Total: 59%
Sarcoma sinovial = 45
Liposarcoma mixoide = 27
Le Cesne et al, Eur J Cancer2012
Trabectedina en sarcomas con translocación
Patrones radiológicos de respuesta a trabectedina
Adapted from F. Grosso et al, 2006
Pre-treatment Cycle 2
Pre-treatment Cycle 3
Patrón clásico
Patrón atípico de respuesta Pre-treatment
Cycle 2
Relapse week 158
Adapted from E. Charytonowicz et al, 2012 Adapted from F. Grosso et al, 2007
Pre-treatment
Cycle 1 Cycle 5
Cycle 8 Cycle 11
N=56 patients treated with Trabectedin that were in Stable Disease or Partial Response after 6 cycles N=40 Continued treatment with Trabectedin N=16 Discontinued treatment
Blay et al., BMC Cancer 2013;13:64
p=0,001 p=0,009
continuationinterruption
continuationinterruption
p=0,001 p=0,009
continuationinterruption
continuationinterruption
El tratamiento prolongado, durante más de 6 ciclos, se asocia a mejores resultados Retrospective Data from Frech Compasionate Use Program ATU
Trabectedina: ¿cuál es la duración óptima?
Esma Saâda-Bouzid et al, ASCO 2012
TSeq1: 49 median T cycles: 7 TSeq2: 49 median T cycles: 6 TSeq3: 8 median T cycles: 6 TSeq4: 1 6 courses
• La eficacia se mantiene en algunos pacientes tras varios retratamientos
• La ausencia de toxicidades acumulativas hacen del retratamiento una opción para pacientes respondedores
Trabectedina: ¿retratamiento a la progresión?
Células tumorales
Microambiente tumoral
Adapted from M D’Incalci et al, 2010
Dianas de trabectedina
Germano G, et al. Cancer Cell. 2013;23:249-262
Acción sobre el microambiente tumoral: Angiogénesis
Allavena et al. Cancer Res, 2005
Disminución de producción de citoquinas con bajas dosis de trabectedina
Ang2 CCL2 IL-6
0
10
20
30 * *
**
Ctrl 2.5 5 0
10
30
50
Ctrl 2.5 5
* *
VEGF
0
100
200
300
Ctrl 2.5 5
400 500
*
* *
*
0
100
200
300
Ctrl 2.5 5
400 500
*
* *
1.2 1.2 nM
0
25
50
75
100
0 1 2,5 5 10 20 40
MONO LYMPHS THYMO
* IC 50 on tumor cells
*
% o
f via
ble
cells
100
0
25
50
75
0 5 10 20
TAM 1 TAM 2 TAM 3
% o
f via
ble
cells
nM nM
Acciones sobre el microambiente tumoral: Monocitos y TAM
Allavena, Clin Exp Immunol 2012; 167:195-205
Funciones de los macrófagos asociados a tumores (TAM)
Se originan tumores en ratones con las células trabec-resistentes
Células de fibrosarcoma resistentes a trabectedina
Las células tumorales permanecen resistentes, pero el tumor responde a trabectedina in vivo
Germano G, et al. Cancer Cell. 2013.
Demostración in vivo del efecto de trabectedina sobre el microambiente tumoral
Adapted from Hanahan & Weinberg, Cell 2011
Trabectedina: un agente multidiana
Caso clínico
• Mujer, 54 años, sin AP de interés • Enero 2003:
• Leiomiosarcoma uterino • Cirugía + RT adyuvante. No QT adyuvante
• Junio 2006: • Recaída pélvica, pulmonar y hepática • ECOG 0, buena función hepato-renal
¿Qué tratamiento propondría a la enferma en primer lugar?
1. Antraciclina 2. Ifosfamida a dosis altas 3. Gemcitabina-docetaxel 4. Trabectedina
Caso clínico • 1ª línea QT: adriamicina. Progresión tras 4 ciclos
• Septiembre 2006:
• 2ª línea QT: gemcitabina-docetaxel x 5 y después gemcitabina de mantenimiento. RP
• ILP: 15 meses
• Enero 2008: Progresión pulmonar y hepática
• 3ª línea QT: ifosfamida a dosis altas x 6 ciclos. RP
• ILP: 17 meses
• Junio 2009: Progresión hepática y pulmonar
Caso clínico
• Inició 4ª línea de tratamiento con trabectedina (Yondelis) • Buena tolerancia, mejoría clínica • Tras 3 ciclos EE en TC
• Evaluación tras 6 ciclos: respuesta parcial RECIST
Caso Clínico
• Se mantiene en tratamiento con Yondelis dada la respuesta y la buena tolerancia
• Recibe un total de 17 ciclos • Julio-2010: progresión clínica, con deterioro
evidente. Exitus por HDA • ILP con Yondelis en 4ª línea: 13 meses • SG desde recaída metastásica: 4 años
Pregunta final: ¿Cuál de estos mecanismos de acción no ha sido descrito con trabectedina?
1. Impide la división celular y favorece la apoptosis
2. Interacciona con ADN uniéndose al surco mayor de la doble hélice
3. Inhibe la angiogénesis
4. Efecto inmunomodulador, con inhibición de los macrófagos del estroma tumoral
Trabectedina (Yondelis®) Conclusiones
• Fármaco activo en sarcomas y cáncer de ovario
• El mayor beneficio en sarcomas se ha observado en liposarcoma mixoide, leiomiosarcoma y sarcoma sinovial
• Pocas respuestas, pero alto % de estabilizaciones prolongadas
• En cáncer de ovario, en combinación con Caelyx®, mejora la SG de las recaídas parcialmente sensibles frente a Caelyx®
• Nuevos mecanismos de acción sobre el microambiente tumoral: inhibición de angiogénesis, efecto inmunomodulador,…