Metabolismo , excreción y farmacodinamia
Farmacología Electivo de Química IV medio 2018
Metabolismo (M)
El metabolismo o biotransformación de los fármacos presenta varios aspectos
Importantes :
- Luego de la administración de los fármacos mediante vía presitémica , deben ser
metabolizados por el principal órgano metabolizador , el Hígado , que debido a su
ubicación estratégica en la circulación portal y su cantidad de enzimas metabólicas ,
puede cumplir cabalmente con este proceso biológico.
- Los metabolitos generados son cada vez más hidrosolubles y polares, lo que
permite que se acelere su excreción vía renal.
- Los metabolitos originados son en general menos activos que el fármaco del
cuál se originaron , salvo algunas excepciones importantes
El diazepam es un fármaco utilizado para tratar estados de ansiedad , una vez
metabolizado en el hígado , sus metabolitos nordiazepam , temazepam y oxazepam
siguen siendo activos.
Profármacos:
Son inactivos hasta que se metabolizan en el organismo y se vuelven fármacos activos,
El ejemplo mas importante de este tipo de profármacos es la Levodopa , una droga
para tratar el mal de parkinson , que al metabolizarse es transformada a Dopamina que
ayuda a controlar el movimiento muscular , otro ejemplo es el corticoide Prednisona ,
que al metabolizarse se transforma en prednisolona .
Reacciones en la metabolización de los fármacos.
Reacciones de Fase I : Comprende la biotransformación del fármaco a un metabolito
más polar , introduciendo o desenmascarando un grupo
funcional altamente polar (-OH , -NH2, -SH).
Las reacciones de fase I son generalmente reacciones de oxido- reducción y están
catalizadas por una clase de enzimas llamada Citocromo P-450 , que posee un bajo
grado de especificidad , por lo que cataliza la metabolización de la gran mayoría
de los los fármacos. Otro ejemplo de reacciones de fase I son la hidrólisis ,
metilación, etc
Reacciones de Fase II:
Cuando los metabolitos generados en la Fase I no
son lo suficientemente polares como para ser excretados
rapidamente por el riñon , se unen con compuestos endógenos o sustratos en
un proceso llamado conjugación , cuya finalidad es hacer al fármaco más
polar y grande para ser excretado vía renal.
La más habitual es la conjugación de la glucosa , mediante enlace
covalentes.
La mayoría de los fármacos experimentan las dos fases antes de ser
excretadas
Factores que alteran el metabolismo de Fármacos.
Edad : Especialmente en las etapas extremas de la vida , los sistemas inmaduros de los
neonatos y recién nacidos , provocan que el metabolismo de algunas sustancias no
se produzcan como en el adulto.
Los mecanismos de biotransformación en ancianos también son imperfectos y
pueden aparecer fenómenos de toxicidad , la función del higado desciende a
partir de los 25 años de edad
Inductores Enzimáticos:
Son fármacos o sustancias que aumentan la actividad metabolizante de la cyp450
Si se producen metabolitos inactivos como en la mayoría de los casos el inductor
disminuye la intensidad o duración del efecto farmacológico , si se suprime el
inductor de forma brusca , aumenta la toxicidad .
EJEMPLO : EL PRINCIPAL INDUCTOR DE LA CYP450 CUANDO SE ESTAN
TOMANDO ANTIBIOTICOS ES EL ALCOHOL ETILICO , POR LO TANTO SE
RECOMIENDA SUSPENDER LA INGESTA DEL MISMO EN UN TRATAMIENTO
ANTIBIOTICO
Inducción enzimática (interacción farmacológica)
Téngase un fármaco A que es metabolizado por una enzima del citocromo P450. y
téngase un fármaco B que al actuar sobre dicha enzima la induce, es decir, que
aumenta su actividad. La Cyp-450 generará más metabolitos inactivos del fármaco A ,
por lo tanto habrá una disminución en su efecto farmacológico (intensidad y duración)
En consecuencia, la inducción enzimática trae consigo una disminución del
efecto del fármaco.
Inhibidores Enzimáticos .
Un fármaco puede reducir o inhibir el metabolismo de otro cuando ambos se
metabolizan por sistemas enzimáticos comunes , generalmente se trata de
Inhibición competitiva.
Inhibición enzimática
Tómese un fármaco A que es metabolizado por una enzima del citocromo P450.
Por otra parte, un fármaco B que al actuar sobre dicha enzima la inhibe, es
decir, que disminuye su actividad. En este caso lo que ocurrirá es que el
fármaco A mantendrá durante más tiempo niveles elevados en plasma ya que
su inactivación es más lenta.
En consecuencia, la inhibición enzimática trae consigo un aumento del
efecto del fármaco. Esta situación puede dar lugar a una amplia serie de
reacciones adversas o intoxicación farmacológica
Excreción (E)
El principal órgano excretor es el riñon y los fármacos pueden eliminarse como
metabolitos activos e inactivos o también como fármacos inalterados , las principales
vías de excreción son las siguientes:
Volumen de Distribución aparente (Vd):
El concepto de volumen de distribución fue introducido para establecer un
parámetro matemático que relacione la cantidad de fármaco
en el cuerpo con la concentración plasmática.
Se define habitualmente como el volumen de líquido del cuerpo en el cual el
fármaco aparentemente se disuelve.
Representa un factor que debe tomarse en cuenta para estimar la cantidad de
fármaco en el cuerpo a partir de la concentración de éste en la sangre u
otro compartimento de distribución.
Corresponde al volumen aparente de plasma sanguíneo en el cuál se encuentra
distribuido el fármaco o droga .
Vd = Dosis del fármaco(mg)/Concentración del plasma (mg/L)
Debemos recordar que el plasma constituye alrededor de un 4 % del peso corporal,
Para una persona de 70 Kg su volumen de plasma sanguíneo será de aproximadamente
3L.
El Vd no es un parámetro fisiológico , ya que muchas veces el Vd es mucho mayor
que el volumen de plasma sanguíneo , lo que significa que el metabolito no es lo
suficientemente hidrosoluble para ser excretado.
Cinética de eliminación.
Estudia y cuantifica la velocidad con que los fármacos se eliminan del organismo ,
existen tres conceptos fundamentales para esta cinética.
I. Constante de eliminación (Ke):
Indica en términos porcentuales la velocidad con que se elimina un fármaco
del organismo.
Si la Ke para un cierto fármaco es de 0,05 1/h , indica que el 5 % del fármaco
se elimina del organismo al cabo de 1 hora
II. Clearance (Cl)
También llamado depuración o aclaramiento , indica la capacidad que tiene el
órgano para eliminar el fármaco , se expresa de acuerdo a la cantidad de mL
de plasma sanguíneo que el órgano es capaz de depurar por unidad de tiempo.
Cl : Clearance : mL/min o mL/hr
Vd: Volumen de distribución aparente (mL)
t1/2e: Tiempo de vida media de excreción (min u hr)
1/2
0,693xVdCl
t e
1/2t e
III. Tiempo de vida media de excreción
Corresponde al tiempo en que tarda la concentración de fármaco en el plasma
sanguíneo en disminuir a la mitad de su concentración inicial.
1/2
0,693t e
ke
Cinética de Eliminación de Fármacos
Recordemos que los fármacos se excretan del organismo en orden decreciente
de importacia , vía urinaria, biliar, sudor y epitelios descamados.
La cinética de eliminación farmacológica , puede ser de orden 1 y 0 , cumpliéndose
Los parámetros matemáticos y gráficos estudiados en cinética química
Algunos fármacos pueden tener ambos tipos de cinética, cuando la Cp del
fármaco esta por debajo de los valores de saturación , su comportamiento
cinético será de primer orden es decir la velocidad de eliminación aumenta
linealmente con la concentración del fármaco
Cuando la Cp del fármaco esta sobre los valores de saturación exhibirá un
comportamiento de orden 0 , es decir la velocidad de eliminación del fármaco
es constante (se elimina la misma cantidad de fármaco por unidad de tiempo
Ejemplos : Etanol , Aspirina y fenitoína sódica
Farmacodinamia
Estudia los efectos bioquímicos , fisiológicos ,farmacológicos y los mecanismos de
acción de los fármacos , los cuales generan acciones especificas cuando
interaccionan con macromoléculas llamados receptores farmacológicos , originando
cambios en la actividad de la célula.
Los receptores son macromoléculas de carácter proteico que se encuentran localizados
en gran número en la membranas externas de la celula, en el citoplasma y en menor
cantidad en el nucléo de la célula.
Son las primeras moléculas que responden a un fármaco, transmitiendo mensajes
y originando cambios en la actividad celular.
Dinámica Saturable Especifica De alta afinidad Reversible
Unión Farmaco-Receptor
Cambios conformacionales
Activación de elementos
bioquímicos
EFECTO FARMACOLOGICO
Constante Especifica predecible
Interacción Farmaco-Receptor
RECEPTORES FARMACOLOGICOS
UNION FÁRMACO-RECEPTOR
Algunas características que posee la unión fármaco- receptor es:
Afinidad : Corresponde a la tendencia de un fármaco para unirse y formar un
complejo con el receptor o dicho de otra forma es la capacidad de unión del fármaco
al receptor mediante caracteristicas , bioquimicas , fisicoquimicas , etc.
Eficacia o actividad intrínseca :Corresponde a la capacidad para generar el efecto
farmacológico después de la unión fármaco- receptor .
Los fármacos pueden activar a los receptores permitiendo el efecto farmacológico y en
otras ocasiones el fármaco pueden unirse al receptor farmacológico y bloquear un
efecto bioquímico.
Los fármacos pueden clasificarse según su acción bioquímica como:
Fármacos Agonistas : Son aquellos fármacos que presentan afinidad y eficacia es
decir se unen al receptor farmacológico y generan una acción farmacológica o una
respuesta que incrementa o disminuye la función celular.
Fármacos Antagonistas
Son aquellos que presentan afinidad por el receptor farmacológico , pero no
generan una respuesta a nivel celular (no presenta eficacia) bloqueando las
señales o el enlace con sus receptores.
Ejemplos fármacos agonistas
Albuterol: Fármaco utilizado para el tratamiento del asma, se une a los receptores del tracto
respiratorio , llamados receptores adrenérgicos , causando relajación de las células del músculo
liso , provocando broncodilatación o ensanchamiento de las vías respiratorias .
Carbacol: Es un fármaco de carácter agonista , utilizado para el tratamiento del glaucoma , que
es la presión excesiva en el globo ocular , causando daños en la retina , se une a los receptores
de acetilCoA , provocando una vasodilatación , disminuyendo la presión del globo.
Ejemplos fármacos antagonistas
Aspirina , es un fármaco antagónico de la CoX-2 y ejerce su acción fundamental por la
Inhibición de las prostaglandinas , proteínas encargadas de la regular la sensación de
dolor.
Propanolol es un antagonista ampliamente utilizado que bloquea o disminuye la
producción de hormonas adrenalina y noradrenalina , hormonas que potencian el
estado de alerta o estrés, es utilizado para el tratamiento de la presión arterial y
ciertas irregularidades del ritmo cardiaco y síndrome post TEC
Sertralina es un antidepresivo perteneciente al grupo de los ISRS (Inhibidores
Selectivos de la recaptación de Serotonina). Este compuesto actúa inhibiendo la
recaptación de la serotonina en el espacio intersináptico por parte de la neurona
emisora, lo cual aumenta la disponibilidad de la misma.
Aspirina, propanolol y sertralina
Si dos fármacos tienen afinidad y eficacia por el mismo receptor , pero uno de
ellos tiene mayor afinidad , entonces este último ocupará el receptor fijándose
a él (agonista) bloqueando la acción del segundo fármaco.
Ejemplo: Antihistamínicos y tranquilizantes benzodiazepinicos ,
ambos tienen afinidad por el receptor GABA , sin embargo los
tranquilizantes tienen mayor Afinidad , bloqueando el mecanismo de
reacción antihistamínica
Curva Dosis – Respuesta.
Una curva dosis respuesta se origina de la representación gráfica en la que se relaciona
la concentración del fármaco con la respuesta farmacológica (eficiencia).
La concentración de fármaco que alcanza el 50% del efecto máximo , se llama
dosis eficaz (DE50) , por lo que mientras mas bajo sea la DE50 , mayor potencia tendrá
el fármaco.