Manifestaciones radiológicas del tratamiento con radioterapia y quimioterapia
Àlex Rovira Unidad de Neurorradiología. Servicio de Radiología
Hospital Vall d’Hebron Barcelona
Barcelona, 19-20 febrero 2015
XI CURSO NACIONAL DE NEURORRADIOLOGÍA Neurorradiología en la patología tumoral cerebral
Radioterapia Quimioterapia
Células cancerígenas
Efecto deletéreo en diferentes órganos
Regímenes avanzados Incremento supervivencia
Tratamiento en Oncología
Clasificación
1. Basada en el agente causal: quimio/radioterapia o ambas
2. Basada en el inicio de la clínica : aguda, subaguda, tardía (radioterapia)
3. Basada en la fisiopatología: efectos directos e indirectos
4. Basada en los hallazgos radiológicos: lesión focal, lesión difusa
5. Síndromes específicos: SMART, PRES
Efectos de la terapia en la sustancia blanca (neurotoxicidad)
Mecanismos patológicos poco conocidos
•Las series patológicas publicadas se limitan a casos graves
•Las series animales no se correlacionan exactamente con los
problemas clínicos humanos
•No hay modelos experimentales que puedan simular el daño a
largo plazo
Belka et al. Br J Cancer 2001
Efectos de la terapia en la sustancia blanca (neurotooxicidad)
Mecanismos patológicos
• Efecto tóxico directo sobre células del SNC (oligodendrocitos y neuronas)
• Efectos indirectos a través de sistema enzimático, fibrinolítico, inmune o daño vascular (endotelial).
Célula madre Oligodendrocito
Células endoteliales
Efectos de la terapia en la sustancia blanca (neurotoxicidad)
Células madre
Oligodendrocito
Toxicidad vascular
•Edema vasogénico •Edema citotóxico •Desmielinización •Vacuolización mielínica •Hemorragias •Astrogliosis •Pérdida axonal •Necrosis focal
Desarrollo temporal
Tratamiento (RDT)
1 - 6 sem
3 sem - 6 meses
>6 meses - años
Reacción aguda
Reacción subaguda
Reacción tardía
Somnolencia Cefalea Vómitos
Fatigabilidad Somnolencia Sd. Lhermitte
Deterioro cognitivo Signos neurológicos focales
Sheline G. Cancer 1977
Reacción aguda: radioterapia
Descripción clásica (RDT)
Síndrome encefalopático agudo 50% tras altas dosis de RDT Alteración barrera HTE Edema vasogénico cerebral difuso Cambios vasculares (daño endotelio):
necrosis fibrinoide engrosamiento endotelial infiltración linfocítica perivascular
Respuesta a corticoterapia
Soussain et al. Lancet 2009
1 - 6 sem
Reacción aguda
Reacción subaguda precoz: radioterapia
Descripción clásica (RDT)
Clínica Somnolencia (edad pediátrica) Anorexia Cefalea Fiebre Lhermitte
RM normal Reversible
3 sem - 6 meses
Reacción subaguda
Soussain et al. Lancet 2009
Leucoencefalopatía difusa Radionecrosis focal
Progresiva Asintomática/sintomática Deterioro cognitivo
Primeros dos años Con/sin cambios en sustancia blanca Pseudotumoral
>6 meses - años
Reacción tardía
Reacción subaguda/tardía: radioterapia
Leucoencefalopatía difusa y progresiva
Deterioro cognitivo progresivo Leucoencefalopatía periventricular No realza Discrepancia clínico-radiológica La gravedad depende de:
Edad Volumen cerebral irradiado Dosis de radiación Tiempo trancurrido tto/imagen Concomitancia con quimioterapia
30/nov/12 3/jun/13 26/aug/13 21/nov/13 11/feb/14 21/may/14
Reacción tardía: radioterapia
Leucoencefalopatia difusa y progresiva: tensor de difusión
Nagesh et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008
Desmielinización temprana y progresiva y pérdida axonal
↑ difusión
↓ fracción de anisotropía
Anomalías en DTI en tejido cerebral ¨normal¨ tras RT
Leucoencefalopatia difusa y progresiva: SWI
Radioterapia holocraneal Latencia: 4 meses-22 años Irreversibles y acumulativas Frecuencia asociada con la dosis de radiación (45%) Ausencia en regiones que reciben < 25 Gy Daño endotelial pequeñas arterias y capilares
Microsangrados
Peters et al. Neuroradiology 2013; Tanino et al. Yonago Acta Medica 2013
Microsangrados en Glioblastomas: SWI
Glioblastoma: progresión
Lupo et al. Int J Radiation Oncol Biol Phys 2012
Leucoencefalopatía difusa con realce de gadolinio: necrotizante
Spreafico et al. Int J Radiation Oncol Biol Phys 2008 Leucoencefalopatía necrotizante?
Agos 2008 Enero 2009 Marzo 2009 Jul 2009
Focos de realce tras altas dosis de quimio-RT Estable, regresiva o progresiva a radionecrosis Habitualmente asintomática
Reacciones tardías: Radionecrosis
Meses-años
Incidencia 5-24%
Observada con dosis superiores a 55-60 Gy (aumenta con la dosis,
volumen irradiado, y combinación con quimioterapia)
Sensibilidad individual impredecible
Respuesta inflamatoria crónica
Lesión del endotelio vascular, hipoxia, sobreregulación VEGF (↑
permeabilidad vascular, bevacizumab)
Hallazos radiológicos poco específicos
Radionecrosis
Astrocitoma grado III Dic 1994: RDT local (60Gy) y posterior quimioterapia con BCNU Septiembre 1995: tumorectomía
Septiembre 1995 Marzo 1995 Agosto 1994
Radionecrosis
Febrero 2005
Radionecrosis: hallazgos RM convencional
Apariencia en “Pompa de jabón”: lesiones pequeñas con realce heterogéneo delimitando pequeñas áreas necróticas.
Patrón en “Queso suizo”: extensas áreas de realce de contornos mal definidos y zonas de necrosis que afectan a córtex y sustancia blanca.
Rogers et al. J Neurooncol 2011
Radionecrosis: hallazgos RM convencional
“Spreading wave front”: realce de márgenes mal definidos
Cortesía Dr. Sundgren
“Patrón de realce periférico”: realce fino
que dibuja la unión cortico-subcortical
Radionecrosis GBM
Rogers et al. J Neurooncol 2011
Ependimoma anaplásico DX e IQ 1996
1999 2001 2005 2003 2007 2009 (IQ + RDT)
2009-2011
Recidiva/radionecrosis
Radionecrosis: hallazgos RM convencional
Extensión edema perilesional: radionecrosis > recidiva metástasis
Leeman et al. Neuro-Oncol 2015
Radionecrosis
Progresión metástasis
Radionecrosis no asociada a tumores cerebrales
Tumores pituitarios residuales Carcinomas nasofaringeos, orbitarios o etmoidales
1-10 años post-RT Habitualmente bilaterales Áreas de necrosis y realce
Sutiles cambios de señal en T2
Necrosis unilateral
Necrosis bilateral
Radionecrosis no asociada a tumores cerebrales
• 351 pacientes tratados con Rt de carcinoma nasofaríngeo • Seguimiento (mediana) de 76 meses (rango, 6–100 meses) • 8.3% desarrollaron radionecrosis temporal • Latencia: 33 meses (rango, 12–83 meses) • Predictor independiente: dosis administrada al lóbulo temporal (D1cc)
Zeng et al. Radiology 2015
Radionecrosis no asociada a tumores cerebrales
Malformaciones vasculares
2009 Marzo 2010 Noviembre 2010
Radionecrosis medular
Marzo 2014
30 sept 2013
Mieloma múltiple
Metástasis medulares, ca. pulmón
PET
Radionecrosis: estudios de perfusión
Octubre 2012 Enero 2012
CBV
Febrero 2014
Radionecrosis: estudios de perfusión
DSC (Dynamic susceptibility contrast) rCBV
Hu et al. Am J Neuroradiol 2009
Radionecrosis: estudios de perfusión
Radionecrosis
Glioblastoma multiforme
choline
choline
Lipidos + lactato
Lipidos + lactato
T2 CE-T1 ADC CBV
Radionecrosis: estudios de perfusión
DCE (Dynamic contrast-enhanced MRI) Interpretación: modelo kinético
Ktrans (DSC T2*)
Radionecrosis: estudios de perfusión
IAUGC
Tofts et al. JMRI 1999 Walker-Samuel S. Phys Med Biol 2006
Guo and Reddick , JMRI 2009 Tofts and Collins. British Journal of Radiology, 2011
•Significado desconocido •Pobre reproducibilidad
“La dependencia de estos parámetros empíricos en variables fisiológicas no esta bien establecida lo que dificulta su interpretación”
IAUC: Area inicial bajo la curva Wash-in: pendiente inicial Wash-out: pendiente final TTP: tiempo a máxima señal SI: intensidad de señal
DCE (Dynamic contrast-enhanced MRI) Interpretación: modelo heurístico (práctico-informal)
Radionecrosis: estudios de perfusión
IAUGC
Tumor maligno Recurrencia tras Rt
Tumor benigno
Furukawa et al. Head & Neck 2013
Cambios tras Rt
DCE (Dynamic contrast-enhanced MRI) Interpretación: modelo heurístico (práctico-informal)
Radionecrosis: estudios de perfusión
Narang et al. Neuro-Oncology 2011
Recurrencia GBM Radionecrosis
Sens: 95%; Espec: 78%
DCE (Dynamic contrast-enhanced MRI) Interpretación: modelo heurístico (práctico-informal)
Ependimoma anaplásico DX e IQ 1996
Recidiva/radionecrosis
CBV (DSC) CBF (ASL) Permeabilidad (DCE) SWI
DWI ADC
Ependimoma anaplásico DX e IQ 1996
Recidiva/radionecrosis
DWI ADC T1 gad T2-FLAIR
DWI ADC T1 gad T2-FLAIR Recidiva
Radionecrosis
Tumores radioinducidos
Meningioma radioinducido
Efectos indirectos sobre el SNC
63 años HTA Neoplasia seno piriforme 1998 CIR y RDT Neoplasia de esófago 2003 RDT-QT Actualmente libre de enfermedad Arteriopatía periférica grave
Vasculopatía de arterias medianes y grandes • Mediana 20 años (arterias grandes) • Mediana 7 años (arterias medianes intracraneales) • Aceleración ateroesclerosis • Arteriopatia oclusiva progressiva • Patrón moya-moya
Reacciones tardías: SMART
SMART: Stroke-Like Migraine Attacks After Radiation Therapy
Efecto tardío (20 años) raro tras radioterapia craneal Migraña y déficits neurológicos focales (crisis) Reversible en días/semanas (en ocasiones secuelas) Varones/niños Mecanismo desconocido: daño/disfunción neuronal y endotelial, alteracion
vasoregulación , vasoespasmo (hipoxia/isquemia)
Hallazgos radiológicos (RM)
Engrosamiento e hiperseñal cortical (T2), con restricción difusión Realce giral prominente y transitorio Necrosis laminar (menos frecuente) Posterior
Black et al. Am J Neuroradiol 2013; Armstrong et al. Journal of Child Neurology 2014
Reacciones tardías: SMART
DWI
Cortesía Dr. Antoni Rovira
• Varón 44 años • Cefalea y crisis comicial,
hemianopsia (7 días) • Quimio y RDT por astro grado III • (6 años)
PRES (Posterior reversible leukoencephalopathy syndrome)
•Entidad clínico-radiológica
•Mayoría de casos asociado a hipertensión arterial (70-80%) •Inmunosupresores: ciclosporine A, tacrolimus,
vincristine, cisplatino, citarabine •Lesión aguda / subaguda: días / semanas
• Cefalea • Encefalopatía • Crisis • Alteraciones visuales • Edema vasogénico (TC/RM)
PRES (Posterior reversible leukoencephalopathy syndrome)
Bartynski WS. Am J Neuroradiol 2008
Lesión endotelial
Vasoconstricción sistémica
Hipoperfusión/Isquemia
Edema vasogénico
Tóxico
• Terapia altas dosis con múltiples fármacos (hemopatías malignas)
• Inicio vasrias semanas tras quimioterapia
• Respuesta inmune a antígeno tumoral / efecto directo de la QT sobre células endoteliales
PRES (Posterior reversible leukoencephalopathy syndrome)
Isquemia: edema citotóxico Lesión BHE: edema vasogénico, hemorragia
PRES (Posterior reversible leukoencephalopathy syndrome)
No es únicamente posterior No sólo afecta la sustancia blanca
No siempre es reversible
Afección frontal (58%) Afección s. gris (42%) Afección tronco/cerebelo (58%)
Lee et al. Arch Neurol 2008
Conclusiones
1. Los tratamientos oncológicos, tanto quimio como radioterapia, condicionan un amplio espectro de alteraciones neurorradiológicas
2. El conocimiento de estas complicaciones es esencial para:
•Prevenir o minimizar el daño neurológico irreversible
•Excluir otras causas como progresión tumoral, enfermedad metastásica, sd paraneoplásicos o infecciones oportunistas