Dr Rodrigo Alonso
Jefe Departamento de Nutrición, Clínica Las Condes
Presidente Grupo Chileno de Trabajo en Ateroesclerosis
Red Iberoamericana de Hipercolesterolemia Familiar
Fundación Española de Hipercolesterolemia Familiar
IV Simposio Red Iberoamericana de
Hipercolesterolemia Familiar Bogotá, 29 sept-01 oct 2016
¿Cómo se diagnostica la
Hipercolesterolemia familiar?
Conflictos de interés
No hay conflictos de interés para esta presentación
Temario
Importancia del diagnóstico de la HF
Sospecha de HF
Cómo hacer el diagnóstico
HF Homocigota
La Hipercolesterolemia Familiar es un
trastorno que afecta al grupo familiar
• Trastorno monogénico frecuente (HFHe). La variante homocigota es
poco frecuente
• Mutaciones en genes que afectan al RLDL, Apo B, PCSK9
• Transmisión autosómica dominante.
• Hipercolesterolemia presente desde el nacimiento
• Riesgo elevado de morbi-mortalidad cardiovascular prematura
• Tratamiento eficaz.
Los temas pendientes en la HF
1. Poco reconocida.
2. Poco diagnosticada.
3. Falta de conocimiento
4. Poco tratada
5. Tratamientos subóptimos
6. Falta de un cuidado coordinado
Hipercolesterolemia Familiar
• Colesterol elevado
• Familia con colesterol elevado
• Enfermedad cardiovascular prematura
• Depósitos de colesterol extravascular (xantomas, arco
corneal)
Criterios de sospecha de HF heterocigota
Mata P, Alonso R et al. Aten Primaria. 2015;47:56-65; Goldberg AC. J Clin Lipidol 2011;5:S1-8;
Nordestgaard. Eur Heart J 2013;34:3478-3490; www.nice.org.uk/guidane/CG071
Fundación HF EAS NICE NLA
Adulto > 18 años
CLDL > 220 e Hª familiar (*)
Si no Hª Familiar CLDL> 300
Adultos > 18 años
•CT > 310
Adulto > 16 años
•CT > 300
•CLDL > 190
Adultos > 20 años
•CLDL>190
•CNoHDL>220
< 18 años:
•CLDL > 190
•CLDL > 150 con Hª familiar o
DNA +
Niños/adolescentes
•CT > 230
Menores 16 años:
•CLDL > 160
< 20 años:
•CLDL>160
•CNoHDL>190
Hª Familiar:
> 18 años CLDL > 190
< 18 años CLDL < 150
ECP
Xantomas
Excluir causas secundarias
Familiar con HF
Enfermedad coronaria
prematura
Xantomas
Muerte súbita
Excluir causas
secundarias
Excluir causas
secundarias
Historia Familiar
Hipercolesterolemia
o ECV prematura
Excluir causas
secundarias
Laboratorio en la HF
• Perfil lipídico
– Colesterol total
– Colesterol LDL
– Colesterol No HDL
– Apo B
– Colesterol HDL
– Triglicéridos Un valor alto de TG no excluye el diagnóstico
– Lipoproteina (a)
• Descartar causas secundarias (TSH, Orina, Pruebas
hepáticas, etc)
• Estudio genético
FH
4.44 + 1.43mmol/l
FH vs. Not FH LDL levels, Ages 5-15
0.00%
2.00%
4.00%
6.00%
8.00%
10.00%
12.00%
14.00%
16.00%
0.6 1 1.4 1.8 2.2 2.6 3 3.4 3.8 4.2 4.6 5 5.4 5.8 6.2 6.6 7 7.4 7.8 8.2 8.6 9
LDL mmol/l
Not FH - Histogram
FH - Histogram
Not FH - Normal Dist
FH - Normal Dist
84 mg/dL
175 mg/dL
122 mg/dL
False -ve = 15%, False +ve = 7%
Starr B et al Clin Chem Lab Med 2008; 46:791-803
Solapamiento de niveles de colesterol en niños.
Test genético evita los falsos negativos
1. Umans-Eckenhausen MAW et al. Lancet 2001;357:165-168
Colesterol LDL y diagnóstico de HF
Pacientes con c-LDL > P-90 (%) 76.5 14.7
Mutación (+) Mutación (-)
(n=205) (n=180)
Pacientes con c-LDL > P-95 (%) 83 13
Mutación (+) Mutación (-)
(n=550) (n=1143)
Holanda1
Dinamarca2
2. Damgaard D, et al. Atherosclerosis 2005; 180: 155-60
HF No HF P
Lp(a) 23.6(9.6-59.2) 21.0(7.47.2) 0.0001
Lp(a) > 50 574(29.3) 212(22.2) 0.0001
HF, ECV + HF, RCV - No HF, ECV + No HF, ECV -
Lp(a) 43.4(18.2-84.3) 21.3(8.9-53.9)* 21.5(8.4-37) 20.8(7-47.3)
77 a. Exfumador
CT 400
IM 53 a
79 a. HLM. HTA. CI
bypass 74a
+ 50, HTA
Exfumador,
CT 500
IM 31. Bypass
48a , CT 350
Angor
Bypass 40 a
43a, tabaco (+) XTM
(+). EAo . + post cirugía
cardiáca
40a,Exfumadora
Crohn, Angor y
bypass 35a
24 a
CT 200
19 a 16 a
CT 270
12 a
CT 370
9 a
CT 210
25 s
CT 255
17a
46a, HTA
CT/TG 450/272
+ súbita 50 a
HF & ECV +
HF & ECV -
Árbol familiar en la HF
Muerte súbita
69 años
Bypass AoCo
56 años Muerte IAM 37 a
probando
Angor 64 a
6 años
+ 80 a
67 a 64 a
34 a 32 a 35 a
37 a
10 a
Muerte súbita 74 a
Árbol familiar en la HF
HF & ECV +
HF & ECV -
Importancia del árbol familiar
37 a
10 a
CT: 410
TG: 387
HDL: 32
LDL: 290
IMC: 29
P.C:100 cms 13 a
37 a
10 a 13 a
CT: 280
TG: 160
HDL: 40
LDL: 210
CT: 275
TG: 310
HDL: 41
LDL: 171
CT: 435
TG: 85
HDL: 44
LDL: 375
Normal
mujer
Varón
DM2
tabacog
HFHe HFHo
Umbral teórico
para EC
0
5
10
1 20 40 60 80
Cu
mu
lati
ve
LD
L (
g/y
ear)
Edad al umbral
Edad (años)
Adaptedo de Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50(suppl):S172-S177.
Exposición acumulada de colesterol-LDL
Enfermedad cardiovascular en HF Registro Español (n=819)
EDAD
% ECVP
P < 0.001
Alonso R et al. Med Clin 2002;118:487
N = 819
Predictores
de ECV
Tabaco
Edad
Sexo
HTA
LDL
IMC
Distribución de la enfermedad ateroesclerótica en la HF
N=4132 (2752 con DNA+)
Pérez de Isla L et al. Atheroscler Thromb Vasc Biol 2016;36:2004-10
Correlación significativa entre la presencia de placas lipídicas en HF con
antecedentes familiares de CIP.
Detección de la ateroesclerosis subclínica en HF
HF (36) Controles (19) P
Placa en aorta, N(%)
Placas en Carótidas
33(94.3%)
5(14,3%)
7(36.8%)
0
0.000
Tipo de placa, N(%)
-Lipídica
11(34.4)
0 (0.0%)
0.037
Caballero P, Alonso R, et al Atherosclerosis 2012;222:468-72
Temario
Importancia del diagnóstico de la HF
Sospecha de HF
Cómo hacer el diagnóstico
HF Homocigota
Diagnóstico Clínico y Génetico de la HF
Clínico Genético
Perfil lipídico e historia familiar
3 sets de Criterios:
Red Clínica de Lípidos Holanda
Simon Broome- UK
MEDPED- USA
Microarray
(mutaciones conocidas)
Ó
Secuenciación (mutaciones
Desconocidas)
Criterios para el diagnóstico clínico
Historia familiar
a fam 1er grado con ECVP* 1
b fam 1er grado con c-LDL>P95 (210)
y/o
a fam 1er grado con Xantoma o arco 2
b niño < 18 años con c-LDL>P95.(150)
Hstoria clínica
a Paciente con enf coronaria prematura* 2
b Paciente con enf cerebrovasc, EVP premat* 1
Exámen Físico
a Xanomtas 6
b arco corneal (<45 años) 4
Laboratorio
a colesterol-LDL >330 mg/dL 8
b colesterol-LDL: 250-329 mg/dL 5
c colesterol-LDL: 190-249 mg/dL 3
d colesterol-LDL: 160-189 mg/dL 1
Estudio molecular
a mutación funcional RLDL 8
Diagnóstico:
Certeza 8 puntos
Probable 6-7 puntos
Posible < 5 puntos
Dutch score (Casos índice adultos)
Defesche J. Familial hypercholesterolemia. In Lipids and Vascular Disease 2000
Validación de los criterios clínicos de HF (825 sujetos ≥ 14 años)
Sensibilidad Especificidad VPP VPN
Certeza (>7 puntos)
72.5
82.6
84.1
70.4
Certeza + Probable (>5 puntos)
88.7
61.6
74.5
81.1
Certeza + Probable + Posible
(>2 puntos)
87.8
18.5
60.3
87.0
Civeira F et al, Am J Cardiol, 2008; 102:1187-93 Civeira F et al, Am J Cardiol, 2008; 102:1187-93
Los signos de la HF
Arco Corneal
Apoya el diagnóstico
si aparece < 45 años
• Son patognomónicos de la HF
• Su presencia se asocia con mayor riesgo CV
• Presentes en menos de 30% de los casos con confirmación genética
• Poco frecuentes en personas menores de 30 años
Mata N et al Lipids in Health and disease 2011;10;94
Civeira F et al. ATVB 2005; 25:1960-5
Descamps O et al. Atherosclerosis 2001; 157:514-8
Xantomas tendinosos en la HF
Problemas con el diagnóstico clínico de la HF
• Solapamiento en las concentraciones de colesterol
• Xantomas no siempre presentes (< 20%)
• ECV no siempre presente
• Diferentes criterios diagnósticos a nivel mundial
• Factores ambientales y causas secundarias
• 30-60% de casos con clínica de HF tienen resultado genético
(considerado el “gold standard”) negativo
I) Criterios clínicos:
a) c-LDL > 500 mg/dL sin tratamiento
b) c-LDL > 300 mg/dL con máximo tratamiento disponible y tolerable
y al menos uno de los siguientes criterios:
a) Ambos padres con la misma mutación en el gen r-LDL o ambos padres
con hipercolesterolemia sugerente de HF (c-LDL > 200 mg/dL)
b) Xantomas cutáneos o tendinosos antes de los 10 años de edad.
Patognomónico los xantomas entre el pulgar e índice
II) Confirmación genética de ambos alelos con la misma mutación
Diagnóstico de la HF Homocigota
Mata P, Alonso R et al. Aten Primaria. 2014 Apr 3. pii: S0212-6567(14)00061-4. doi: 10.1016/j.aprim.2013.12.015
Alonso R et al. J Clin Lipidol 2016;10:953-61
Niveles de c-LDL en HFHo Estudio SAFEHEART
31 pacientes con diagnóstico genético de HF homocigota
903 mg/dL
478 mg/dL
218 mg/dL
167 mg/dL
P<0.0001
P=0.252
≈ 50% HFHo cumplen criterios de c-LDL (especialmente mutaciones graves)
Hallazgos clínicos de HFHo en niños
Total Nulo
(n=15)
Defectuoso
(n=16)
P
E. Coronaria, n (%)
12 (39)
5 (33.3)
7 (43.8)
0.55
E.Coronaria prematura
en padres, n (%)
9 (29)
6 (40.0)
3 (18.8)
0.25
Estenosis Aórtica, n (%)
6 (19)
5 (33.3)A
1 (6.3)B
0.014
Edad 1er
episodio CV 36.6±21.7 18.0±9.6 45.8±20.1 0.03
A, 3 casos con reemplazo valvular; B, 1 caso con reemplazo valvular
Alonso R et al. J Clin Lipidol 2016; 10: 953-61
Enfermedad Cardiovascular en la Hipercolesterolemia
familiar homocigota(SAFEHEART).
Ascaso J et al. Clin Invest Arteriscl 2015;27:80-96
Variabilidad fenotípica en la HF
• Perfil lipídico y descartar causas secundarias
• Historia familiar es fundamental
• Enfermedad cardiovascular prematura
• Depósitos lipídicos
• Diferentes criterios clínicos (Holandeses, Simon Broome, MedPed, etc)
• Gran variabilidad en la expresión clínica (HFHe y HFHo)
• Test genético
La HF puede ser diagnosticada fácilmente?
Si, para un gran % de casos
Sospeche, diagnostique, trate, haga la cascada familiar
Prevenga la enfermedad CV