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Inhibir la cinasa de ciclina, ¿será como el bloqueo de HER2?
J.M. López VegaUniversidad de Cantabria
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Creo que es una idea prematura
• Por el mecanismo de acción
• Mirando los subtipos moleculares
• Bloqueo permanente / uso secuencial
• Posibles combinaciones
• Cuestión de efectos secundarios
• Información en (neo)adyuvancia
Inhibir la cinasa de ciclina, ¿será como el bloqueo de HER2?
Con la salvedad de que mi Centro NO tiene experiencia directa…
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Tumores donde HER2 es ‘diana’:
- Mama
- Estómago
Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
1. Inespecificidad del mecanismo Tumores HER2+ ‘en ciernes’
Pertuzumab
Pulmón, ovario, próstataBarthélemy P, et al. Bull Cancer 2014
T-DM1
Vejiga: Hayashi T, et al. J Urol 2015
Pulmón: Cretella D, et al. Mol Cancer 2014
Trastuzumab
Recto: Sorscher SM. Cancer Invest 2011
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1. Inespecificidad del mecanismo
RB
RBG2 S
M
G1
G0
PP P
P
Inactivo
Gen activo
E2F
E2F
CDK4/6Ciclina
D
Pl3K/Akt
MAPK
RE/RP
p16
Rb* constitutivo
SCLC (90%)
NSCLC (30%)
Glioma (14%)
Cyc D
amplificadaCabeza/cuello (43%)
Esófago (34%)
Mama (13%)
CDK4
amplificada
Sarcoma (18%)
Gliomas(18%)
p16Delección /
Mutación /
Metilación
Glioma (70%)
Mesotelioma (55%)
Páncreas (50%)
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Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
2. Soslayo de los subtipos moleculares
Trastorno molecular (%) Luminal A Luminal B HER2
Amplificación ciclina D1 29 58 38
Ganancia CDK4 14 25 24
Fan W, et al. Future Med Chem 2015
Nardone A, et al. Breast 2015
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Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
3. Qué sabemos del uso secuencial
Supervivencia global CLEOPATRA 1ª líneaSwain SM, et al. Lancet Oncol 2013
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Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
3. Qué sabemos del uso secuencial
EMILIA 2ª línea (pos-trastuzumab) Supervivencia globalDiéras V, et al. Lancet Oncol 2017
Tiempo (meses)
78.4%64.7%
51.8%
85.2%
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
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Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
3. Qué sabemos del uso secuencial
Tiempo (meses)
40342822161220.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0
Pro
po
rció
nsu
perv
ivie
nte
s
4 6 8 10 14 18 20 24 26 30 32 36 38
TH3RESA en 3ª líneaAnálisis final de SGKrop IE, et al. Lancet Oncol 2014
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Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
3. Qué NO sabemos de su empleo secuencial
PALOMA-2: Palbociclib potencia al letrozol en 1ª líneaFinn RS, et al. N Engl J Med 2016
Mediana
24,8 meses (22.1–NE)
SL
P,
pro
bab
ilid
ad
(%)
Meses desde la aleatorización
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
HR 0,58 (0,46 – 0,72)
P < 0.001
Mediana
14,5 meses(12.9–17.1)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Palbociclib + letrozol (n=444)
Placebo + letrozol (n=222)
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Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
3. Qué NO sabemos de su empleo secuencial
MONALEESA-2: Ribociclib también potencia al letrozol en 1ª líneaHortobagyi G, et al. N Engl J Med 2016
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Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
3. Qué NO sabemos de su empleo secuencial
PALOMA-3: Palbociclib potencia al fulvestrant en 2ª líneaTurner NC, et al. SABCS 2016
Mediana 11,2 meses
(9.5–12.9)Mediana 4,6 meses
(3.5–5.6)
1 3 5 7 9 11 15 17 19 21 23
20
40
60
80
100
2 4 6 8 10 13 16 18 20 2214120
0
SL
P (
%)
Meses
Palbociclib + fulvestrant (n=374)
Placebo + fulvestrant (n=174)
HR 0,50 (0,40-0,62)
P<0.0001
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Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
4. Escasez de combinaciones
Ensayos comparativos ciclibs frente a placeboPacientes RE+ / HER2 -
Población SociosObjetivoprimario
PALOMA-2(n = 666)
MONALEESA-2(n = 668)
Sensibles IA Letrozol SLP
PALOMA-3(n = 521)
Resistentes a IA Fulvestrant SLP
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Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
5. Efectos secundarios palbociclib, 1ª línea – Verma S, et al. Oncologist 2016
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Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
5. Efectos secundarios ribociclib: frecuencia ≥ 20% en pacientes DE NOVO
MONALEESA-2. O’Shaughnessy J, et al. SABCS 2016
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Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
5. Efectos hematológicos palbociclib (1ª y 2ª línea, pacientes > 65 años)
PALOMA-1,2,3. Rugo HS, et al. SABCS 2016
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Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?5. Efectos NO hematológicos palbociclib (1ª y 2ª línea, pacientes > 65 años)
PALOMA-1,2,3. Rugo HS, et al. SABCS 2016
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¿Y con los ciclibs?
Nada
Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
6. Falta de datos en (neo)adyuvanciaAdyuvancia con trastuzumab
Tolaney SM, et al. N Engl J Med 2015
Perez E, et al. J Clin Oncol 2014
Goldhirsch A, et al. Lancet 2013
Slamon D, et al. N Engl J Med 2011
HANNA: Ismael G, et al. Lancet Oncol 2012
Neoadyuvancia con trastuzumab
Untch M, et al. Lancet Oncol 2012
NOAH: Gianni L, et al. 2010
Neoadyuvancia con pertuzumab
NeoSphere: Gianni L, et al. Lancet Oncol 2012
TRYPHAENA: Schneeweiss A, et al. Ann Oncol 2013
Adyuvancia con pertuzumab
Von Minckwitz, et al. N Engl J Med 2016
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Inhibir la cinasa de ciclina, ¿será como el bloqueo de HER2?
HER2 Ciclibs
Diana Cáncer de mama Mecanismo ‘ubicuo’
Subtipos Lo determina y es predictor fuerte
Se restringen a RE+HER2- (?)
Impacto SG SLP
Uso secuencial Sí: hasta 3-4 líneas ?
Combinaciones Taxanos, letrozol,vinorelbina, platinos,
antraciclinas, capecitabina
LetrozolFulvestrant
Toxicidad - Hum
(Neo)adyuvancia +++ ?
Competidor NO Everolimus
Es posible, pero aún NO
estáacreditado
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Disfruten de su fin de semana