palbociclib evidencia y experiencia · 2018-07-04 · enero.2015 cohorte 1: mujer postmenopáusica....
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PALBOCICLIBEvidencia y Experiencia
Dr. Andrés García Palomo. Hospital de LeónFormigal. Junio de 2018
CICLINAS
• Ciclinas (CD) regulan la actividad CD-K• CD1 se une y activa CK4-6• Complejo CD1- CD4/6 fosforila al supresor Rb y
promueve progresión de G1 a S
ALTERACIÓN ASOCIACIÓN
Gen CCND1 amplificadoCD-1 sobrexpresadaCDK4 sobrexpresada
PERFIL LUMINAL
pRb sobrexpresado PERFIL HER.2
CICLINA E TRIPLES NEGATIVOS
Año 2001
Las CICLINAS y Tim Hunt
- ¿El nombre, «ciclina», era por su función en el ciclo celular?
- No, no. Yo, en aquella época, era un ávido ciclista. De joven solía irme con un amigo a montar en tándem alrededor de Oxford. Solíamos dar largos paseos. Cuando luego vi esta cosa que iba y venía de una manera muy cíclica, el nombre fue una cosa muy natural. Pero es un chiste (ríe).
Tres cosas ocurren cuando hay mujeres en el laboratorio...Te
enamoras de ellas, se enamoran de ti y cuando las criticas, lloran.
• La señal hormonal mediada por estrógenos converge en el eje CD-1/CDK4-6
Garrido-Castro AC y cols. Curr Breast Cancer Rep 2017;9:26–33
• La unión ESTRADIOL-ERalfa induce transcripción CCND1, sobreregulación CD1, activación CDK4 y fosforilación Rb
Zwijsen RM y cols. Cell 1997;88:405–15.
• Hay activación ERalfa por CD1 independiente de CDK4-6
• La sobrexpresión CD1 se asocia a perfil luminal y es pronóstico adverso en modelos animales
• Se han descrito pathways alternativos que mantienen actividad del eje CD1/CDK4-6 en ausencia de señal ERalfa y que proceden de viasHER.2, MAPK y PI3k que convergen en el eje.
Combs S y cols. Sem Oncol. 2017; 44:385-394.
Combs S y cols. Sem Oncol. 2017; 44:385-394.
Pequeña molécula que actúan sobre el dominio ATP de la CDK impidiendo su actividad de fosforilación a nivel Rb
1ª generación: PAN-INHIBICION
FLAVOPIRIDOLROSCOVITINEDINACICILIBNPCD
2ª generación: INHIBIDORES SELECTIVOS
PALBOCICLIBRIBICICLIBABEMACICLIB
3ª generación
VORUCICLIBG1T28SHR6390
Abandonados por INTOLERANTES
Selectividad por CDK4-6. Desfosforila pRb y para el ciclo en fase G0-1 sin inducir apoptosis y siempre que la línea celular sea proeficiente en Rb y contenga firma genómica luminal (ER+/HER2 +/-). No actúa en líneas deficientes en Rb ni en líneas con firmas genómicas basales
Fry DW y cols. Mol Cancer Ther 2004;3:1427–38
pRB podría ser biomarcador predictor de eficaciaEs eficaz en lineas celulares que coexpresan ER y HER.2
AACR. 2014. San Diego
The LancetEnero.2015
COHORTE 1:
Mujer postmenopáusica. ER+/HER.2-Sin tratamiento sistémico para M1
COHORTE 2:
Cohorte 1 y además amplificación CCND1 y/o pérdida p16
N = 66
N = 99
FII-R
PALBOCICLIB 125 mg VO 3S/4SLETROZOL 2,5 mg VO continuo
LETROZOL 2,5 mg VO continuo
OBJ. 1º: SLP (ITT)
PALO
MA
1/T
RIO
1-B
ASXO.2017. Chicago
Finn R. y cols. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):25-35
POTENCIALES ESCENARIOS DE DESARROLLO
ENFERMEDAD SENSIBLE(Resistencia poco probable o no probada)
DEBUT METASTÁSICO RECIDIVA con ILE ≥ 72m1ª línea
RESISTENCIA SECUNDARIA(Resistencia probable y probada)
RECIDIVA ILE > 24 y ≤ 72 m PROGRESION con B. Clínico
1ª línea 2ª línea
PALOMA 2
PALOMA 3
POBLACIÓN
Mujer postmenopáusica. ER+/HER.2-Sin tratamiento sistémico para M1. Exclusión si resistencia a IA
N = 650
R (2:1)
PALBOCICLIB 125 mg VO 3s/4sLETROZOL 2,5 mg VO continuo
LETROZOL 2,5 mg VO continuoPLACEBO VO (esquema 3s/4s)
OBJ. 1º: SLP (ITT)Investigator AssesmentPA
LOM
A 2
Finn RS, et al. N Engl J Med. 2016;375:1925–1936
OBJ. SECUNDARIOS
• RESPUESTAS• SUPERVIVENCIA GLOBAL• BIOMARCADORES• PROs
ESTRATIFICACION
• LOCALIZACION M1• ILE (M1 de novo VS Recidiva tardía)• TRATAMIENTO HT PREVIO
Rango Edad: 29-89 aECOG 0-1Debut M1: 31%M1 visceral: 48%
PALO
MA
2: S
LP-I
TT
INVESTIGATOR ASSESMENT
24.8 vs 14.5 mHR = 0.58 (95% CI, 0.46 – 0.72)
CENTRAL ASSESMENT
30.5 vs 19.3 mHR = 0.65 (95% CI,0.51 – 0.84)
FOLLOW-UP: 23 m
Finn RS, et al. N Engl J Med. 2016;375:1925–1936
PALO
MA
2: S
LP-I
TT
Rugo, H et al. (SABCS); December 5-9, 2017; San Antonio, TX. Abstract P5-21-03
INVESTIGATOR ASSESMENT
27.6 vs 14.5 mHR = 0.56 (95% CI, 0.46 – 0.69)
FOLLOW-UP: 37,6 m
PALO
MA
2: R
O -
BC
TODOS ENFERMEDAD MEDIBLE
PALBOCICLIB - LETROZOL
LETROZOL
22,5 m
16,8 m
DURACIÓN DE LA RESPUESTA
Finn RS, et al. N Engl J Med. 2016;375:1925–1936
PALO
MA
2: F
OR
EST-
PLO
T
Rugo, H et al. (SABCS); December 5-9, 2017; San Antonio, TX. Abstract P5-21-03
PALO
MA
2: M
1/P
erfi
l
Turner NC y cols. Ann Oncol.2018
M1 VISCERAL
19.3 vs 12.9 mHR = 0.63 (95% CI, 0.47 – 0.85)
M1 NO VISCERAL
NA vs 16.8 mHR = 0.50 (95% CI,0.36 – 0.70)
M1 ÓSEA
NA vs 11,2 mHR = 0.36 (95% CI, 0.22 – 0.58)
Finn R y cols. ASCO 2018. Poster 1023
POBLACIÓN
Mujer pre, peri y postmenopáusica. ER+/HER.2-PD a tratamiento previo (2ª linea) o ADY (ILE 24-72 m). QT previa ≤ 1 linea
N = 521
R (2:1)
PALBOCICLIB 125 mg VO 3s/4sFULVESTARNT 500 mg IM c/4s
FULVESTRANT 500 mg c/4sPLACEBO VO (Esquema 3s/4s)
OBJ. 1º: SLP (ITT)Investigator AssesmentPA
LOM
A 3
Turner N, et al. N Engl J Med 2015;373:209-219
OBJ. SECUNDARIOS
• RESPUESTAS• SG a 1,2 y 3 años• BIOMARCADORES• PROs
ESTRATIFICACION
• M1 visceral SI vs NO• Estatus menopáusico• SENSIBILIDAD A HT PREVIA
Rango Edad: 29-88 a2ª línea: 80%Postmenop: 80%M1 visceral: 60%
PALO
MA
3: S
LP-I
TT INVESTIGATOR ASSESMENT
9.2 vs 3.8 mHR = 0.42 (95% CI, 0.32 – 0.56)
CENTRAL ASSESMENT
NA vs 3.7 mHR = 0.27 (95% CI,0.16 – 0.46)
Turner N, et al. N Engl J Med 2015;373:209-219
PALO
MA
3: S
LP-I
TT
Turner N y cols. (SABCS); December 5-9, 2016
INVESTIGATOR ASSESMENT
11.2 vs 4.6 mHR = 0.50 (95% CI, 0.40 – 0.62)
PIK3CA-wild-type patients (n=266) Patients with PIK3CA mutations (n=129)
Time (months)
PFS
(%
)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
0
20
40
60
80
100
180 173 146 141 129 129 112 110 56 53 17 11 4 4 0
86 80 55 52 39 38 31 30 15 15 10 5 0 0 0
Palbociclib + fulvestrant
Placebo + fulvestrant
Number at risk
Placebo + fulvestrant (n=86)
Palbociclib + fulvestrant (n=180)
Time (months)
PFS
(%
)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
0
20
40
60
80
100
85 82 67 64 56 55 44 44 23 23 12 10 2 2 0
44 44 28 27 20 20 12 12 4 4 1 1 1 1 0
Palbociclib + fulvestrant
Placebo + fulvestrant
Number at risk
Placebo + fulvestrant (n=44)
Palbociclib + fulvestrant (n=85)
Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol 2016
PFS, progression-free survival; HR, hazard ratio; CI, confidence interval
PAL + FUL(n=180)
PLACEBO + FUL(n=86)
Median PFS, mos (95% CI) 9.9 (9.2–13.9) 4.6 (3.4–7.3)
HR (95% CI) 0.45 (0.31–0.64)
P value <0.0001
PAL + FUL(n=85)
PLACEBO + FUL(n=44)
Median PFS, mos (95% CI) 9.5 (5.7–11.2) 3.9 (1.9–5.6)
HR (95% CI) 0.48 (0.30–0.78)
P value 0.002
Pfizer Inc. – Do Not Distribute
PALO
MA
3: P
I3k
PALO
MA
3: M
1/P
erfi
l
Turner NC y cols. Ann Oncol.2018
M1 VISCERAL
9.2 vs 3.4 mHR = 0.47 (95% CI, 0.35 – 0.61)
M1 NO VISCERAL
16.6 vs 7.3 mHR = 0.53 (95% CI,0.38 – 0.77)
M1 ÓSEA
14.3 vs 9.2 mHR = 0.63 (95% CI, 0.38 – 1.06)
Finn R y cols. ASCO 2018. Poster 1023
NEO
AD
YUV
AN
CIA
PALLET(FII-R: PALBO +/- LETROZOL
NEOPALM(FII-R: PALBO-LETR vs QT)
PREDIX A - B(FII-R: HT-PALBO → QT)
NeoPALAna(FIIR ANAST +/- PALBO)
NA-PHER2(FIIR TZ-PZ-FULV-PALBO)
AD
YUV
AN
CIA
PALLAS(F-III en RIESGO INTERMEDIO)
PENELOPE-B(F-III en ALTO RIESGO)
CM
A 1
ª LI
NEA
PARSIFAL(FII-R: PALBO +/LETR vs FULV
FLIPPER(FII-R: PALBO +/- FULV)
PADMA(F-IV: HT-PALBO vs QT)
PALINA(FII LET +/- PALBO en
afroamericanas)
CM
A 2
ª LI
NEA
PYTHIAF-II: PALBO +/- FULV
PATRICIA(F-II PALBO + TZ +/- LET)
PALOMA 4(FII LET +/- PALBO en asiaticas)
INGE(FII LET + PALBO)
POLARIS(F-IV HT + PALBO)
PEARLF-III: PALBO + EX o FULV vs QT
PATINA(F-III PALBO + HT +/- antiHER)
PIPA(F-II PALBO + inhPI3K +/- FULV)
PALESTRA(F-II PALBO-100 cont vs 125)
TREND(cambio HT a la PD + PALBO)
BioPer
TOXICIDAD G3-4 PALOMA 1 (N = 83)1 PALOMA 2 (N = 444)2,3 PALOMA 3 (N = 3454)
PALBO + LETROZOL PALBO + LETROZOL PALBO + FULVESTRANT
NEUTROPENIA 54% 66% 65%
NEUTROP. FEBRIL 0 1.6% 0.6%
ANEMIA 6% 6% 3%
TROMBOPENIA 2% 2% 3%
INFECCION 1% 7% 3%
ASTENIA 4% 2% 2%
DIARREA 4% 4% 0%
Med ID PALBOCICLIB 94% 93% 91%
REDUCCION DOSIS 32% 36% 31%
SUSPOENSION POR EA 13% 9% 4%
1. Finn RS, et al. Lancet Oncol 2015;16(1):25–35; 2. Finn RS, et al. Presented at the ASCO Annual Meeting 2016. Abstract 507; 3. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol 2016;17(4):425–394. 4. Turner RS, et al. Presented at SABCS 2016. P4-22-06.
La reducción de dosis no impactan en PFS. Incluso si
es ≥1 nivel
PALOMA 2
PALOMA 3
Verma et al. ASCO 2018. Póster 1060
CELULAS AFECTADAS POR EL TRATAMIENTO CON PALBOCICLIB
La NEUTROPENIA es la DLT en fase IHu W y cols. Clin Cancer Res 2016;22:2000-8
Stemcell
Multi-potent
progenitor
Commonmyeloid
progenitor
Granulocyte-macrophageprogenitor Myeloblast Promyelocyte Myelocyte Metamyelocyte Neutrophil
CÉLULAS EN DIVISIÓN CÉLULAS MADURAS
La NEUTROPENIA es la DLT en fase IHu W y cols. Clin Cancer Res 2016;22:2000-8
BIOPSIA M.OSEA en perros expuestos a PALBO o QT
(Análisis de mononucleadas y Stem cells)
• Palbociclib para en G1 sin apoptosis (B) • No induce daño en DNA (C)• No induce mecanismos de senescencia (D)
Día 15Día 1 Día 22
Ficha técnica de IBRANCE®
HEMOGRAMA COMPLETO previo al tratamiento con IBRANCE® y al principio de cada ciclo durante los 6 primeros ciclos, así como el D15 de los primeros 2 ciclos y cuando esté clínicamente indicado.
A partir del 6º ciclo, si no ha habido neutropenia G > 2, HEMOGRAMA COMPLETO c/3 meses, previo al inicio del ciclo correspondiente.
No requiere monitorización cardíaca, hepática ni electrolítica adicionalM
ON
ITO
RIZ
AC
ION
DAT
OS
DE
VID
A R
EAL
Observacional retrospectivo (Navigation Cancer EMR database). Entorno: EE.UU.
Observacional retrospectivo (Flatiron Health Analytic database) Entorno EE.UU.
Revisión retrospectiva y multicéntrica. EMR. Entorno: EE.UU.
IBRANCE REAL WORLD INSIGHTS
• Edad mediana: 57-64 años. Semejante entre DVR y EC, pero con mayor proporción de mujeres > 75 años (12%) en los DVR vs ECAs
• Un 1,6% son varones
• La proporción racial es semejante.
• Población ECOG ≥: 8-15%, es superior en los DVR
• El porcentaje de M1 visceral es semejante
• No hay datos de subpoblaciones molecularesDV
R: P
OB
LAC
ION
ES
DV
R: P
ATR
ON
ES D
E U
SO
Extraído de Xu et al. Abstract P3-11-08. SABCS. 2017
35% 29% 17% 19%
PALBO + LETROZOL 74%
PALBO + FULVESNTRAN 23%
PALBO + IA NO LETROZL 3%
DV
R: P
ATR
ON
ES D
E U
SO
Extraído de Mitra et al. Abstract 596. Annual Miami Breast Cancer Conference. 2018.
The IRIS Study
DV
R: S
EGU
RID
AD
(1) Extraído de Kish et al. Breast Cancer Res. 2018(2) Extraído de Mitra et al. Abstract 596. Annual Miami Breast Cancer Conference. 2018.
The IRIS Study 2KISH et al.1
• Neutropenia G3-4 alrededor del 45%, todas entre el 1º y 6º ciclo.- 40% en el 1º-2º ciclo- 45% entre el 1º y el 4º ciclo- 48% entre el 1º y el 6º
• Ajuste de dosis en el 20%
Patrones de reducción dosis de PALBO (palbociclib + letrozol)
Total 6 Ciclos 4 ciclos 2 ciclos
125 a 100 15,6% 24,6% 19,8% 12,3%
100 a 75 1,4% 2,2% 1,9% 1,4%
125 a 75 3,1% 4,8% 4,0%% 2,2%
AJUSTES DE DOSIS
• 19% en PALBO-LETROZOL- 15,6% REDUCCIONES- 3%: INTERRUPCIONES
• 14% en PALBO-FULVESTRANT- 10,9% REDUCCIONES- 3% INTERRUPCIONES
DV
R: E
FIC
AC
IA
Extraído de Mitra et al. Abstract 596. Annual Miami Breast Cancer Conference. 2018.
The IRIS Study
11
69
11
15
9
66
11
3 4
0
10
20
30
40
50
60
70
80
CR PR SD ≥24 weeks
SD <24weeks
PD
PALBO + LETROZOL (n = 356)
PALBO + FULVESTRANT (n = 281)
6 m 12 m 18 m 24 m
PALBOCICLIB + LETROZOL
SLP % 96.7 84.1 69.3 64.4
SG % 98.6 95.1 90.1 90.1
PALBOCICLIB + FULVESTRANT
PFS % 94.3 79.8 - -
SG % 97.2 87.9 - -
DV
R: E
FIC
AC
IA
Extraído de Xu et al. Abstract P3-11-08. SABCS. 2017 McRoy D, et al. MBCC 2018. Abstract 630