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INFLAMACIÓN
Dr. Miguel Gutiérrez TDepartamento Inmunología Clínica y
ReumatologíaFacultad de Medicina
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INFLAMACIÓN
• Respuesta fisiológica localizada y protectora de los tejidos vascularizados frente a un daño (trauma, infecciones, etc.)
• Participan:– mediadores solubles– componentes celulares.
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INFLAMACIÓN AGUDA
• Cornelius Celsus (30 AC-38 DC):síntomas clásicos:
– Rubor– Dolor– Calor– Tumor
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INFLAMACIÓN
• Normalmente es una respuesta protectora que mantiene la salud e integridad del organismo
• Inflamación excesiva puede causar enfermedad:
– Artritis Reumatoídea– Lupus Eritematoso Generalizado – Diabetes Mellitus– Ateroesclerosis– otras
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ARTRITIS REUMATOÍDEA
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Membrana sinovial normal
Sinovitis reumatoídea
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INFLAMACIÓN
1. Iniciación de la respuesta inflamatoria aguda2. Respuesta física al daño agudo3. Mediadores moleculares de la respuesta inflamatoria
aguda4. Mediadores celulares de la respuesta inflamatoria aguda5. Resolución de la respuesta inflamatoria aguda6. Inflamación crónica
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INICIACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Productos degradación pared celular bacteriana o toxinas liberadas
activación sistema proteasas
• Células dañadas sistema proteasas citoquinas proinflamatorias
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RESPUESTA FÍSICA AL DAÑO AGUDO
• Vasodilatación
• Permeabilidad vascular
aumentada
• Activación y reclutamiento de
Neutrófilos
• Fiebre
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MEDIADORES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Proteasas plasmáticas
• Mediadores lipídicos
• Péptidos y aminas
• Oxido nítrico
• Citoquinas proinflamatorias
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PROTEASAS PLASMÁTICAS
• Sistema del Complemento:– Un grupo de proteínas plasmáticas que
son activadas por microorganismos y promueven su destrucción y la inflamación
– Proteínas del complemento están normalmente inactivas y son activadas bajo condiciones particulares generando productos que median varias funciones.
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SISTEMA DEL COMPLEMENTO
• VIAS DE ACTIVACIÓN:
– Vía clásica: activado por complejos inmunes
– Vía MB Lectina: activado por LPS bacterianos
– Vía Alterna: reconocimiento estructuras extrañas de superficie.
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Vía Clásica Vía MB Lectina Vía Alterna
Clq MBL C3b
ClrCls
MASP-1MASP-2
C4,C2
B
D
P
C3
C5C6C7C8C9
COMPLEJO ATAQUE MEMBRANA
VIAS DE ACTIVACION DEL COMPLEMENTO
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SISTEMA DEL COMPLEMENTO
• FUNCIONES DE COMPONENTES DEL COMPLEMENTO:
– Opsonización: C3b y C4b
– Quimiotaxis y aumento de permeabilidad: C3a
y C5a
– Complejo ataque membrana: C5b-C9
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DEFICIENCIAS HEREDITARIAS DE COMPLEMENTO
Proteína Enfermedad asociada
Mecanismo
C1q, C1r, C1s, C4, C2
LES, GNF, vasculitis
Mal manejo complejos inmunes
C3 Infecciones piógenas, LES
Falla opsonización y manejo C.I.
C5-9 Infecciones por Neisseria
Falla formación Compl ataque memb
Properdina y D Meningitis por Neisseria
Falla vía alternativa
Inhibidor C1 Angioedema hereditario
Regulación alt. C1, consumo de C2 y C4
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PROTEASAS PLASMÁTICAS
• KININAS– bradiquininas: vasodilatación, aumenta
permeabilidad vascular
• PROTEÍNAS DE LA COAGULACIÓN Y FIBRINOLÍTICAS – amplifican respuesta inflamatoria
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MEDIADORES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Proteasas plasmáticas
• Mediadores lipídicos
• Peptidos y aminas
• Oxido nítrico
• Citoquinas proinflamatorias
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MEDIADORES LIPÍDICOS
• Prostaglandinas
– Derivados oxidados del ácido Araquidónico– Mediadores de dolor, fiebre, aumentan permeabilidad
vascular
• Leukotrienos
– Mediadores de vasoconstricción, aumentan permeabilidad vascular y adhesividad endotelial, quimiotácticos y activan neutrófilos.
• Factor activador plaquetas (PAF)
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MEDIADORES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Proteasas plasmáticas• Mediadores lipídicos• Peptidos y aminas• Oxido nítrico• Citoquinas proinflamatorias
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PEPTIDOS Y AMINAS
• HISTAMINA Y SEROTONINA– Sintetizada y almacenada en mastocitos y
basófilos– Vasodilatación, aumento permeabilidad
vascular
• NEUROPEPTIDOS– Substancia P, Péptido intestinal vasoactivo
(PIV),
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OXIDO NITRICO
• Producido por macrófagos
• Actividad como neurotransmisor y mantención de estabilidad hemodinámica.
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MEDIADORES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Proteasas plasmáticas
• Mediadores lipídicos
• Peptidos y aminas
• Oxido nítrico
• Citoquinas proinflamatorias
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CITOQUINAS
• Polipéptidos producidos por macrófagos y linfocitos en respuesta a microorganismos y otros antígenos
• Median y regulan las reacciones inflamatorias e inmunes.
• Acción local y sistémica • Inducen la síntesis y acción de otras citoquinas.• Se unen a receptores de membrana específicos• Inducen cambios en expresión genética en
células blancos
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CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS
• Interleuquina-1 (IL-1)– Aumenta flujo sanguíneo local, fiebre, producción de
otros mediadores solubles, aumenta expresión moléculas de adhesión.
• Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-)– Aumenta expresión de moléculas de adhesión, expresión
de otros mediadores solubles (quemokinas, IL-1), fiebre, alteraciones metabólicas de caquexia, shock séptico.
• Interleuquina-6 (IL-6)– Promueve diferenciación de monocitos, aumenta número
de plaquetas circulantes y proteínas reactantes de fase aguda.
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CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS
• Interleuquina-4 (IL-4)
– Relacionada a inflamación alérgica
– Propiedades antiinflamatorias
• Interleuquina-8 (IL-8)– Quimiotáctico de neutrófilos
• Interferon Gamma (IFN-)– Función en inmunidad celular contra microbios
intracelulares
• Interleuquina 12 (IL-12)
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CTOQUINAS EN ARTRITIS REUMATOIDEA
• Activación de células T,
amplificación cascada de
citoquinas inflamatorias
• TNF- es la citoquina principal en la
patología de la AR.
• Inhibición del TNF- produce beneficio clínico, estructural y funcional en los pacientes con AR
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INFLAMACIÓN
1. Iniciación de la respuesta inflamatoria aguda
2. Respuesta física al daño agudo3. Mediadores moleculares de respuesta
inflamatoria aguda4. Mediadores celulares de respuesta
inflamatoria aguda5. Resolución de respuesta inflamatoria aguda6. Inflamación crónica
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MEDIADORES CELULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Neutrófilos
• Monocitos y macrófagos
• Eosinófilos
• Plaquetas y linfocitos
• Células endoteliales
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NEUTRÓFILOS
• “Fagocitos profesionales” • Responden a mediadores solubles migrando al sitio de daño, ingiriendo y destru- yendo patógeno invasor
• Gránulos primarios y secun- darios conteniendo media- dores inflamatorios
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NEUTRÓFILOS
• Activación
• Adherencia– Moléculas de adhesión Selectinas
permiten que rueden sobre superficie endotelial
– Integrinas permiten adherencia a células endoteliales.
– Defectos en distintas moléculas de adhesión resulta en infecciones recurrentes.
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NEUTRÓFILOS
• Quimiotaxis– NT sensan y responden a gradientes de
concentración de quimiotácticos ej: C5a, leukotrienos, Histamina, citoquinas, etc.
• Fagocitosis– Etapa central del proceso inflamatorio– NT emiten pseudópodos, al interior de la
célula se forma fagosoma – Partículas opsonizadas son fagocitadas
más eficientemente
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NEUTRÓFILOS• DEGRANULACIÓN
– Gránulos primarios: Lisozima, Mielopéroxidasa, elastasa, etc
– Gránulos secundarios: Lactoferrina, Gelatinasa, etc
– Deficiencia en degranulación: Chediak-Higashi, con infecciones recurrentes, bacterianas y micóticas
• NADPH Oxidasa– Aniones superóxido peróxido de H2 y ácido
hipoclórico.– Deficiencia de NADPH ox Enfermedad
Granulomatosa crónica, con infecciones recurrentes bacterianas y micóticas
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MONOCITOS Y MACRÓFAGOS
• Macrófagos activados fagocitan y liberan proteínas antibacterianas y mediadores proinflamatorios.
• Complementan función de neutrófilos en la fase aguda.
• Cumplen papel central durante la inflamación crónica.
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EOSINÓFILOS
• Participan en respuesta frente a alergenos respiratorios, gastrointestinales y dermatológicos y frente a parásitos helmínticos (respuesta alérgica).
• Malos fagocitos, liberan contenido de sus gránulos al medio extracelular.
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PLAQUETAS Y LINFOCITOS
• Plaquetas liberan mediadores inflamatorios, activan neutrófilos.
• Interactúan con linfocitos aportando reactivos para síntesis prostaglandinas
• Participan en la resolución de inflamación.
• Linfocitos B y T cumplen funciones en inmunidad e inflamación (Igs, Interleuquinas, etc)
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CÉLULAS ENDOTELIALES
• Interactúan con neutrófilos en la migración (adherencia).
• Sintetizan y liberan numerosos mediadores inflamatorios.
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INFLAMACIÓN
1. Iniciación de la respuesta inflamatoria aguda2. Respuesta física al daño agudo3. Mediadores moleculares de respuesta
inflamatoria aguda4. Mediadores celulares de respuesta inflamatoria
aguda5. Resolución de respuesta inflamatoria aguda6. Inflamación crónica
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RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Apoptosis de células senescentes
– Apoptosis o muerte celular programada.
– Apoptosis de neutrófilos puede ser regulada por algunas citoquinas: TNF-, IL-10, etc
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RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Mediadores antiinflamatorios
– Interleuquina-4
– Transforming Growth Factor- (TGF- )
– Interleuquina-10
– Interleuquina-13
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RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Eje Hipotálamo Hipófisis Suprarrenal
– Glucocorticoides suprarrenales son inmunosupresores y antiinflamatorios y pueden suprimir la respuesta inflamatoria.
– Interleuquinas y prostaglandinas estimulan Hipotálamo ACTH cortisol.
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RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Reparación y angiogénesis
– Neutrófilos y macrófagos remueven material extraño y detritus celulares.
– Fibroblastos, células epiteliales y endoteliales crean nuevo tejido y restauran función.
– Angiogénesis permite revascularización del nuevo tejido
– Factores de crecimiento promueven estos eventos: EGF, PDGF, TGF-, TGF-, etc.
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INFLAMACIÓN CRÓNICA
• Por resolución incompleta del foco inflamatorio inicial o episodios múltiples en mismo sitio.
• Acumulación de macrófagos y linfocitos, desarrollo de fibroblastos y tejido vascular.
• Formación de granulomas, con células epiteloídeas y células multinucleadas.
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Patógeno Material inorgánico
Agresión física
DAÑO TISULAR
Proteasas plasmáticas
PéptidosMediadores lipídicos
Citoquinas proinflamatorias
NEUTROFILOSplaquetas
linfocitosMacrófagos
Células endoteliales
MATERIAL EXTRAÑO ELIMINADO?si no
RESOLUCIÓN INFLAMACIÓN CRÓNICA
reparación tisular apoptósis granuloma
citoquinas antiinflamatorias angiogenesis