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PROFILAXIS ANTIFUNGICA
M. Sonia González
H. Clínico Santiago
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En USA entre los años 1979 y 2000: aumento en un 200% la incidencia de sepsis de origen fúngico ( Martiin et al 2003)
Incidencia en el TPH: 8-13%
La EFI constituye la primera causa de mortalidad infecciosa en el TPH
AloTPH: 3-23%
AutoTPH:0,5-6%
Incidencia en leucemias agudas: 11,1% a 100 días ( Hammond et al 2010)
Mayor incidencia en LAM que en LAL ( Pagano et al 2006)
Leucemia mieloide aguda: 12%
Leucemia linfoblástica aguda: 6,5%
Incidencia en otras patologías hematológicas
MM: 2.3%
LNH: 0,8%
Hodgkin: 0,4%
INCIDENCIA EFI
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EFI en TPH
Fred Hutchinson CID 2002: 5589 ptes (1985-1999 )
70% : Candida spp y Aspergillus sp Levaduras:>90%: C. albicans, C. tropicalis,
C. glabrata, C. parapsilosis, C.. Krusei Hongos filamentosos: 88% por Aspergillus:
A. fumigatus ( 66%), A. flavus, A. niger, A. terreus
A. Fumigatus : pulmón. Las infecciones
fúngicas de senos paranasales son más frecuentes por otras especies de Aspergillus
La incidencia y la mortalidad por otros
hongos hialinos ( Fusarium), dematiaceos( Alterniaria, Bipolaris) y mucorales ha aumentada en los últimos años, y se mantiene estable la de Scedosporium
8.1% de los AloTPH desarrollan AI probada/probable El 66%: A. fumigatus 76% con afectación pulmonar 55% de respuesta a tratamiento 78% >día +40( Garcia Vidalet et al ICAAC 2006) Mortalidad: 45.9%
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PRONOSTICO DE LAS EFI
MD Anderson, Hematologica 2006; Chamilus et al
1017 autopsias entre los años 1989 y 2003 EFI: 314/1017 autopsias: 31% ( AloTPH: 30%).
Sólo el 25% de los casos se diagnosticaron antemorten de EFI probada/probable con los criterios de EORTC/MSG
RESITRA: AI: mortalidad 45.9%
Fred Hutchinson: Supervivencia a 1 año: 20%. Scedosporium tiene una mortalidad en el primer mes próxima al 100%
Diagnóstico-Muerte: Zygomicetos: 66 días
Fusarium: 25 días
Scedosporium: 19 días
Aspergillus: 29 días
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PRONOSTICO DE LAS IFD
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ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS
Tratamiento
Probab.
Enferm, 0
36
37
38
39
40
4
1
Te
mp
era
tura
Culture + Tissue +
-7 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 -14
0.1
1
10
Días de neutropenia------>
Gra
nu
loc
ito
s
Empirico
Posible
Profilaxis
Remota
Especifico
Probada
Pre-emptive
Probable
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Profilaxis de la infección exógena
Filtros HEPA: < 0,5 UFC/M3 (en aire no protegido hospi < 25 UFC/m3)
• TPH alogénico e inducción y consolidacion de SMD/LAM
• No obligatorio LAL o TPH autólogo; SI recomendable
LAVADO DE MANOS
NO aspiradores. ventiladores, moquetas, plantas o flores, contacto con tierra, no tabaco o marihuana, no peluches, limpiezxa de juguetes. Limitar contacto con mascotas
Agua: no alcachofas; filtros de agua. Evitar contacto del CVC con agua. Evitar baños y piscinas publicas
Dieta sin alimentos crudos; no alimentos naturopáticos, especias,t e o infusiones, quesos azules; ca brales. Mejor gua embotellada
Minimizar el tiempo que el paciente esté fuera de la habitación para procedimientos diagnósticos y llevar mascarillas N95/FFP3
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QUIMIOPROFILAXIS
Supone ofrecer una medida de elevado coste y con potencial toxicidad e importantes interacciones medicamentosas.
Deben seleccionarse subgrupos de pacientes en los que el riesgo de EFI sea elevado
Empezar en paralelo a la quimioterapia (triazoles: algunos autores recomiendan esperar a finalizar QT: Aumentan toxicidad hepatica y renal de CFM, altera nivel busulfan)
Debe mantenerse mientras dure la situación de riesgo: en TPH autólogo: la fase de neutropenia
en TPH alogénico: ( día +75; +/- 3er mes)
en el periodo pos-prendimiento, si EICH o tratamiento inmunosupresor/esteroideo.
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¿ ES EFICAZ LA PROFILAXIS?
Profilaxis antifúngica
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Tipo TPH Aspergilosis Candidiasis
Alogenico Sin profilaxis
5-20%
Con profilaxis
< 5%
Sin profilaxis
15-20%
Con profilaxis
< 2%
Autologo Sin profilaxis
2-5%
Con profilaxis
< 2%
Sin profilaxis
5-10%
Con profilaxis
< 2%
Estimate incidence of invasive fungal infections among haematopoietic
Stem cell transplant recipients and relationship to antifungal prophylaxis
Anaissie E, Medscape Infectious Diseases 2005
Ref
(posaconaz)
Año Estudio N ptes EFIprobada/
probable
Inciden
%
Cornely et al
“ Real life”
Michalet et al
Candoni et al
Lerolle et al
Egerer et al
Busca et al
Ananda Rajah
2002-2005
2007-8
2009-10
2007-10
2007-9
2009-10
2006-10
Randomiz
Prosp
Retrosp
Restrosp
Restrosp
Retrosp
Restrosp
304
55
55
209
76
61
68
7
2
2
8
1
0
0
2%
3,6%
4%
3,8%
1,3%
0
0
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1980: C. albicans
No profilaxis
1990: C. krusei y glabrata
Fluconazol
2000: C. parapsilosis y tropicalis
Equinocandinas
1990 :Aspergillus: 88% A fumigatus
No profilaxis
2000: Aumento de Aspergillus no fumigatus: A terreus
¿polienos?
2005: Aumento de Zygomicetos
Voriconazol
Levaduras Hongo filamentosos
Espectro de patogenos en el tiempo
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¿ A QUIEN DEBEMOS HACER PROFILAXIS?
Factores de riesgo de EFI
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FACTORES DE RIESGO PARA CANDIDIASISI INVASIVA
Colonización de la mucosa del tracto gastrointestinal
Mucositis causada por QT
Neutropenia
Uso de antibióticos de amplio espectro
CVC
Nutrición parenteral
Insuficiencia renal
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Factores de riesgo para Aspergilosis invasiva
SMD/ LMA
AloTPH
Neutropenia severa prolongada ( < 500 neutrófilos > 10 días)
EICH
Tratamiento IS / esteroides
Infeccion por CMV
Hiperglucemia
Sobrecarga férrica
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Profilaxis en función del riesgo NCCN v1.2013
Riesgo Factor de riesgo Profilaxis
Bajo Régimenes de QT estándar para tumores sólidos
Neutropenias < 7 días
No recomendada
Intermedio TPH autólogo
Linfomas
Mieloma múltiple
LLC
Terapia con análogos de purinas (fludara, clofara, cladribina)
Neutropenia 7-10 días
Considerar
fluconazol
Alto TPH alogénico
Leucemia aguda
Inducción
Consolidación
Terapia con alentuzumab
EICH en tto con dosis altas de esteroides
Neutropenia > 10 días
Muy recomendada
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FACTORES DE RIESGO
Fres del huésped
• Enfme hematologica
• LAM/SMD
• TPH alogénico
• Manipul cels:
• Fuentes alternativas
• Parcial Compatible
• NO intensidad del acondicionamiento
• EICH II/IV
Fres 2rios tratamiento
• Neutropenia (<500 > 10 d)
• Enferm avanzada o en progresión
• Tipo quimioterapia: Analogos purinas, Acs monoclonales, ADARAC
• Esteroides ( >1mg/kg/d, >14d)
• Inmunosupresores cels T.: ATG, alentuzumab
• Infeccion: H1N1, CMV, Antec EFI
Factores ambientales
• Clima/ Estaciones ( verano)
• Obras
• Lugar de residencia: A terreus Houston/Innsbruck
• Tabaco/Cannabis
• Comida/especias
• Mascotas/jardineria
• No HEPA
Status de la inmunidad innata
• Polimporfismos en el RCT
• Polimorfismosw en R de lecitina C
• Polimorfismos en el plasminogeno
• Otros
Otros
• Diabetes (Mucor)
• Sobrecarga de hierro
• Insuficiencia renal
• Acidosis metabólica
• Enferm respiratoria previa
SI > 2 fres : alto riesgo para AI aunque no sean ptes de riesgo según los factores del huésped
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¿ QUÉ ANTIFUNGICO UTILIZAR?
Profilaxis antifungica
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MECANISMO DE ACCION DE LOS ANTIFUNGICOS
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Droga/ Dosis Espectro Comentario
Fluconazol
400 mg/ iv o vo (¿50-200?)
Espectro reducido.
Resistencias: C. glabrata y
C. Krusei
Inactiva frente H. filamentosos
Aprobado para profilaxis
Interac: CYP3A4: menor
Absorción no se altera por alimentos o
antiácidos
Puede produc alopecia reversible
Itraconazol
Precisa dosis de carga
IV: 200 mg/12h x 2días; 200
mg/24h
VO: 400 mg/día. 2.5 mg/kg/8-
12horas;
Activo frente Candida, Aspergillus y hongos
dimorficos como C.neoformans
Puede haber resistencias en
Candida glabrata
Candida krusei
Candida tropicalis
Aprobado para profilaxis
Cy o Bu pueden aumentar la toxicidad hepática
Mala tolerancia gastrointestinal de la solución
oral ( ayunas)y absorción errática de las
cápsulas ( con alim)
IV: Toxicidad renal si Aclara creat <50
Inotrópico negativo
Voriconazol
Precisa dosis de carga
IV: 6mg/kg/12h x 1 día; 4
mg/kg/12 h
( 3mg/kg/12h):Candida
VO: 400 mg/12 h;
200-300 mg/12 h
Activo frente Candida, Aspergillus y hongos
dimorficos como C.neoformans, Fusarium
Resistencia: Mucorales
Variable/resistenciia a Scedopsorium
No aprobado profilaxis
iv: riesgo de IRA si disfunción renal previa;
Vo: ayunas
Fototoxicidad.
Alt visuales.
Alucinaciones
Interacciones CYP3A4: mayor
Posaconazol
Profilaxis: 200 mg/8h
Terapia: 200mgc/6h
Activo frente Candida, Aspergillus y hongos
dimorficos como C.neoformans, Fusarium
y frente a algunos Mucor
Variable/ Resistencia Scedosporium
Aprobado en profilaxis
Debe administrarse con comida o suplemento
alimenticio: grasas/ bebidas carbonatadas
Interaccion CYP3A4: modera
AZOLES
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FARMACOCINETICA
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INTERACCIONES
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Droga Dosis Espectro Comentarios
Anfotericina B
Desoxicolato
IV: 0.5-1-5 mg/kg/d
Amplio
Candida, Aspergillus ( excepto A.
terreus), Zygomicetos, hongos raros,
hongos dimórficos C: neoformans Actividad variable frente a Fusarium y
escasa frente a Scedosporium
Efectos adversos relacionado con
la infusión ( 40%):precisa
premedicación
Toxicidad renal ( 30%)
25% hipoK e Hipo Mg
Anfotericina B
complejo lipídico
(Abelcet)
IV: dosis en profilaxis no
estandarizada
Amplio
Candida, Aspergillus ( exceptoA.
terreus), Zygomicetos, hongos raros,
hongos dimórficos C: neoformans Actividad variable frente a Fusarium y
escasa frente a Scedosporium
Se recomienda el uso de
premedicación
Nefrotoxicidad menor
Hipopotasemia
Anfotericina B
liposomal
(Ambisome)
IV: 1 mg/kg/d ó
2 mg/kg 3 días por
semana
Inhalada 24 mg/48 h
Amplio
Candida, Aspergillus ( excepto A.
terreus), Zygomicetos, hongos raros,
hongos dimórficos C: neoformans Actividad variable frente a Fusarium y
escasa frente a Scedosporium
No precisa premedicación.
La menos nefrotóxica.
30% hipopotasemia
Cuadros excepcionales de
pancreatitis y reacción
anafiláctica al componente
lipídico
ANFOTERICINAS
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Droga Dosis Espectro Comentarios
Caspofungina IV: 70 mg/d 1d ; 50 mg/kg ó 70
mg/d en AI
(35 mg/d si insuf hepática
moderada)
( Peso > 80: 70 mg/kg)
Espectro muy limitado frente a
hongos diferentes de cándida y
aspergillus
Algunas resistencias en
C parapsilosis
C guillermondii
Terapia inicial de elección para
candidemia y candidiasis invasiva
(categoria 1)
45% exito en terapia de 2da línea
para AI
Menor toxic que AnfoB en tto empírico
de fiebre neutropénica
Excelente perfil de seguridad
Micafungina Profilaxis: 50 mg iv/D Espectro muy limitado frente a
hongos diferentes de cándida y
aspergillus
Terapia inicial para candidemia y
candidiasis invasiva (categoria 1)
Superior eficacia que fluconazol en
profilaxis en TPH (fase neutropenica)
Excelente perfil de seguridad
Warming EMA/FDA. Tumores
hepatocelulares de ratas
Anidalofungina 200 mg iv 1d y luego 100 mg/d Espectro muy limitado frente a
hongos diferentes de cándida y
aspergillus
Terapia inicial de elección para
candidemia y candidiasis invasiva
(categoría 1 )
Excelente perfil de seguridad
No ajuste de dosis en IRA o insuf
hepática
Escasa experiencia en neutropenia
EQUINOCANDINAS
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Profilaxis en función del riesgo NCCN v1.2013
Enfermedad Profilaxis Duración
LAL Fluconazol
Anfotericina B ( 2B): alcaloides de la vinca
Hasta resolución neutropenia
SMD/ LAM Posaconazol ( categoria 1)
Voriconazol ( 2B)
Fluconazol ( categoria 2B)
Anfotericina B (categoria 2B)
Hasta resolución neutropenia
AutoTPH sin mucositis No profilaxis Hasta resolución neutropenia
AutoTPH con mucosits Fluconazol (categoría 1)
Micafungina (categoría 1)
AloTPH
Fase neutropenia
Fluconazol ( categoria 1)
Micafungina ( categoria 1)
Itraconazol ( categoria 2B)
Voriconazol ( categoria 2 B)
Posaconazol ( categoria 2B)
Anfotericina B ( categoria 2B)
Hasta día +75
AloTPH
EICH
Posaconazol ( categoria 1)
Voriconazol ( categoría 2 B)
Equinocandinas ( categoria 2B)
Anfotericina B ( categoria 2B)
Hasta resolución EICH
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Profilaxis en función del riesgo H Clínico Santiago
Enfermedad Profilaxis Duración
LAL Fluconazol 200 mg/día
Anfotericina B ( 2B): alcaloides de la vinca
Hasta resolución neutropenia
SMD/ LAM Posaconazol 200 mg c/ 8 horas( categoria 1) Hasta resolución neutropenia
AutoTPH sin mucositis Fluconazol 200 mg/ día Hasta resolución neutropenia
AutoTPH con mucosits Fluconazol 200 mg/ día (categoría 1)
AloTPH
Fase neutropenia
Posaconazol ( categoria 2B)
Hasta día +75
AloTPH
EICH
Posaconazol ( categoria 1) Hasta resolución EICH
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PROFILAXIS: GUIAS CLINICAS:
Droga IDSA ECIL SEQ-AEHH NCCN SEIMC
Posaconazol A1 A1 A1 1 A-I
Voriconazol A1 C 2B A-I
Itraconazol A1 B1 A1 A-II
Micafungina ND C1 2B B-I
L-Amb C1 D1 2B C-III
Anfo Nebul ND C1 ND
Fortún J Enf Infecc Microbiol Clin 2011; 29 Suppl 5:38-44
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¿Recibe el paciente tratamiento con VCR, ciclofosfamida,
sirolimus, drogas que prolonguen QT, o induzcan CYP3A4?
¿Tiene la función hepatica alterada ?
NO
SI ¿ Tiene el paciente mucositis, diarrea,
Dificultad ingesta oral? Recibe antiácidos?
Si
Voriconazol 200-300 mg
vo/iv c/ 12 horas
Intolerancia o efectos adversos
Micafungina 50 mg/d iv
Anfo B liposoma
2mg/kg iv
3 veces por semana
Anfot B liposomal
24 mg inhal
3 veces por seman y tras
7-14 d: fluconazol
200 mg c/ 12 horas
No
Posaconazol 200 m g/8 horas
Considerar determinar nivel
serico3er día
< 350 ng/ml
Subir a 200 c/ 6 ó
400 c/ 12 h
Repetir nivel día 7: si < 700 ng/ml L Vazquez er al, Rev Esp Qimiot 2012
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Profilaxis secundaria
NCCN:El panel recomienda profilaxis secundaria en todos los pacientes con candidiasis crónica diseminada o infección por hongo filamentoso diseminada previas, durante los siguientes ciclos de quimioterapia y durante el TPH y mantenerla mientras dure el tratamiento inmunosupresor
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EFECTOS “ADVERSOS” DE LA PROFILAXIS
Dificulta el diagnóstico: disminuye la sensibilidad de
Ag galactomanano
Aumento de infecciones por hongos resistentes
Fluconazol: C. krusei y glabrata
Equinocandinas: C. parapsilosis y tropicalis
Voriconazol: Zygomicetos
Anfotericinas: A. terreus
Dificulta la elección de la terapia antifúngica
Fluconazol: voriconazol/ equinocandina/ anfo B
Posaconazol: voriconazol iv/ equincandina/ anfot B
Voriconazol: equinocandina/ anfo B
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TERAPIA DIRIGIDA
ASPERGILLUS
A. fumigatus