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Fisiopatología del Sistema InmunonógicoInflamación II
Dr. Angel Rafael Villasmil C.Julio 2016
Universidad Central de VenezuelaEscuela de FarmaciaCátedra de Fisiopatología
Inflamación II• Mediadores Químicos de la Inflamación
– Biolípidos– Citocinas– Aminas Vaso-activas– Cininas– Reactantes de Fase Aguda– Sistema del Complemento
• Presentación Antigénica– Moléculas del HLA– Relación HLA y presentación antigénica– Relación HLA y enfermedades autoinmunes– Relación HLA y rechazo a trasplantes
Inflamación ResumenFisiopatología
Inflamación Resumen
Mediadores Químicos de la Inflamación
BiolípidosCitocinasAminas Vaso-activasSistema del ComplementoReactantes de Fase Aguda
Mediadores Químicos de la InflamaciónBiolípidos
Zileutón ®
Inhibición de Cascada de la 5-lipooxigenasa (Zileuton®) Antagonismo de receptores de la cisteinil-leucotrieno tipo 1
Mediadores Químicos de la InflamaciónAcido Araquidónico
Mediadores Químicos de la InflamaciónAcido Araquidónico
COX-1constitutiva
COX-2 inducible
Prostaglandinas PGE2, PGI2 y
otras
Ocasionan inflamación, dolor y fiebre
ProstaglandinasProstaciclinas
Protección de la mucosa gástrica
Disminución delsangrado
Geis GS. J Rheumatol 1999;26(Suppl 5)6:31-6.
Flujo renal
Mediadores Químicos de la InflamaciónAcido Araquidónico
COX-1 COX-2
Sitio activo
AINE
Ácido Araquidóni
co
“Bolsa lateral”
AINE Sitio activo
Ácido Araquidónico
Arg 120
Arg 120
Mediadores Químicos de la InflamaciónIsoenzimas COX-1 y COX-2
Acido Araquidónico e Inflamación• Activa factor NFB y Protein-Kinasa C. • NFB: induce la expresión de genes:
– Citoquinas pro-inflamatorias (IL 1, IL6, IL8, TNF) – VCAM-1, ICAM-1, COX2, MCPs.
F.I. Grimm H y col. Brith. Jour. Nutr. 87(1). S61-S62. 2002
Inflamación y Citoquinas Proinflamatorias
Tomado de:Nakamura N y col. Lipids. 36: 09. 961. 2001
F.I: Hardman W. J. Nutr. 132: 3509Sp. 2002.
Ácidos Grasos e Inflamación
F.I. Calder P. Nutr Rev. 56: 1. S71. 1998
Ácidos Grasos Mono y Poli-insaturados
Síntesis de Novo hasta 16:0 18:0 (saturados)Animales: 4; 5; 6 ;9 DesaturasasPlantas, Algas: 12; 15 Desaturasasn-9 n-6 n-3 no son interconvertibles
‘’PUFA s n3´´
PUFAs n-3 en la Respuesta Inflamatoria.• Compiten vs A.A por actividad COX y LOX.• Eicosanoides PUFAs n-3 menos activos biologicamente• PUFAs n-3 regulan expresión (NF-)• NF- induce expresión de ILs 1, 2, 6; TNF; COX2. (Camandola S. 1996)
Calder P. Lipid. 36: 09. 2001
Efecto de PUFAs n-3 en la Producción de Citoquinas
F.I: Calder P. Nutr Rev. 56:01. S76. 1998
F.I: Hardman W. J Nutr. 132: 3508S - 3512S. 2002.
Supresión de COX2 por PUFAs n-3 en Tumores
Ácidos Grasos en la Dieta • Dieta Occidental 100 a 200 grs. /día• Aporte en Energía 35% a 45%• Correlación de Lípidos de la dieta con Enfermedades Inflamatorias
F.I.Carroll K. Lipids, 33. (11): 1055p 1998; Hardman W. Jour. Nutr. 132: 3511Sp. 2003
F.I: National Geographic. Marzo. 2004F.I: 100 Años National Geographic. 1988
• Mediadores polipeptídicos solubles • Actúan a corta distancia entre
células Inmunes• Sintetizadas por:
– Leucocitos – Células endoteliales– Plaquetas
• Se clasifican en:– Pro Inflamatorias (Il1, Il6, TNF)– Reguladoras (Il2, Il4, IL10, IL12, TGF
Mediadores Químicos de la InflamaciónCitocinas
Mediadores Químicos de la InflamaciónCitocinas
PMN
LINFOCITOS
Hematopoyesis
Mediadores Químicos de la InflamaciónCitocinas Regulatorias
Mediadores Químicos de la InflamaciónCitocinas
Paradigma Th1/Th2
Teoría de la Higiene
Vacunación
Marcha Alérgica
Mediadores Químicos de la InflamaciónCitocinas Th1
Mediadores Químicos de la InflamaciónCitocinas Th2
Superantígenos
Inmunopatología Respuesta Th2 Dermatitis Aguda
Inmunopatología Respuestas Th1/ Th2 Dermatitis Aguda/Crónica
Histamina• Producido por mastocitos y
basófilos.Serotonina• Células CromafínicasRoles importantes en:
– Alergia– Anafilaxis
• Produce aumento de permeabilidad vascular.
Mediadores Químicos de la Inflamación Aminas Vasoactivas
• Polipéptidos producidos por enzimas proteolíticas llamadas kininogenasas.
• La más importante es la calicreina, existe en forma de precalicreina y se activa a calicreina por enzimas proteolíticas titulares de actividad fibrinolítica.
• Producen aumento de la permeabilidad vascular, vasodilatación arteriolar y son importantes en las fases iniciales de la inflamación.
Mediadores Químicos de la InflamaciónCininas
Proteínas de Fase Aguda:• Producidas en hígado• En respuesta a citocinas generadas en foco inflamatorio. • Acción pro-inflamatoria• Pueden detectarse en sangre• Incremento o descenso indica grado de actividad del
proceso inflamatorio.
• Proteína de Unión a Manosa• Proteína C reactiva (PCR) • Amiloide Sérico A• Fibrinógeno • Ferritina• Haptoglobina• Ceruloplasmina• Proteinas del Complemento
Doan T. Lippincott 2ed. 2013Pastrana Elsevier 2013
Proteína Función en el sistema inmunológico
Proteína C reactiva •Opsonina que actúa sobre microbios
Amiloide A sérico•Reclutamiento de las células inmunitarias al sitio de inflamación•Inducción de enzimas que degradan la matriz extracelular
Factores del complemento •Opsonización, lisis , Quimiotaxis
Lectina fijadora de manosa •Vía de la lectina fijadora de manosa, activación del complemento
Fibrinógeno •Factores de coagulación, atrapamiento de microorganismos invasores en coágulos sanguíneos.
Ferritina •Fijadora de hierro, limita acceso al hierro para metabolismo microbiano
Ceruloplasmina •Oxida al hierro, facilita su fijación la ferritina, inhibe acceso microbiano al hierro.
Haptoglobina *Fija a la hemoglobina, inhibe acceso microbiano al hierro
Proteínas de Fase Aguda:
Complemento– Conjunto de proteínas y enzimas
solubres– Potencia Respuesta Inflamatoria– Inmunidad Innata se activan vias:
• Alterna: Reconoce antígenos de superficie bacteriana
• Lectina de Unión a Manosa
– Inmunidad Adquirida se activa via:• Clásica.
Doan T. Lippincott 2ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4ed 2012
MBL
Complemento– Via Lectina de Unión a Manosa, Via Clasica– Via Alterna
Regueiro J . Panamericana 4ed 2012
Complemento Vía Clásica
Complemento
Pastrana J, Elsevier 2013
Complemento
Complemento
Funciones del Complemento
Regueiro J . Panamericana 4ed 2012
Anafilotóxinas del Complemento
Doan T. Lippincott 2ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4ed 2012
Alteraciones de la Vía del Complemento• Deficiencias hereditarias de componentes (Cl, C4, C2) relación con
enfermedad por complejos inmunitarios. • Deficiencias de C3, incremento del riesgo de infección• Deficiencías de componentes clásicos tardíos (C5-C9) relación con
infecciones recurrentes por Neisseria sp. • Deficiencia hereditaria del inhibidor de esterasa C l (C1-INH) relación
con episodios recurrentes de Angioedema hereditario (HAE)
Presentación Antigénica
Antígeno Leucocitario Humano” (HLA)
• Proteínas de membrana• Presentes en vertebrados • Actúan como moléculas
presentadoras de antígenos.– HLA I Clásicas → T CD8– HLA II → T
CD4• HLA III otras funciones.
(complemento, TNFαβ)
Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
Moléculas HLA clase I Clásicas• Se expresa en todas las células
nucleadas• Son heterodímeros • 1 cadena transmembrana
denominada α • 1 cadena extracelular
denominada β2 microglobulina• Hendidura cerrada entre α1-α2
para péptidos citosólicos (7-10 aminoácidos)
Doan T. Lippincott 2 ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
Moléculas HLA clase II
• Se expresan solo en células presentadoras de antígenos
• Son heterodímeros • 2 cadenas
transmembranas denominadas α y β
• Hendidura abierta entre α1- β1 para péptidos de origen endosomales de 13-20 aminoácidos
Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
Moléculas HLA clase I y II
Doan T. Lippincott 2 ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
Proteínas internalizadas a la célula vía endosomal o lisosomal
Proteínas citosólicas sintetizadas por la propia célula
Moléculas HLA clase I y II• Patógenos mutan y evaden
presentación antigénica.• Las moléculas HLA clase I y clase II
evolucionaron para ser:– Polimórficas– Poligénicas
Roit I . Panamericana 12 ed. 2014Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
Moléculas HLA clase I y II
• Ubicados en el brazo corto (p) del cromosoma 6.• Genes en desequilibrio de ligamiento (haplotipos)
– HLA I tiene 3 genes para cada cadena α (A,B,C)– HLA II tiene 3 genes para cada cadena α y β (DRαβ,DQ αβ,DPαβ)
Regueiro J . Panamericana 4 ed. 20123,6 megabases.
Moléculas HLA clase I y II
Doan T. Lippincott 2 ed. 2013
Expresión codominante Ambos genes, los de origen materno y paterno
Moléculas HLA clase I y II
• Polimórficas, entre diferentes individuos, existen variantes o alelos.
• La estructura varia en la hendidura de unión peptídica.
Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
Expresión de Moléculas HLA clase I y II
Regeiro J Panamericana 4ed. 2012
Células nucleadas expresaran 2 alelos de cada molécula Clase I (A,B,C) total 6 tipos de moléculas
Células Presentadoras de antígenos expresaran 2 alelos de cada molécula Clase I (A,B,C) y 2 alelos de cada moléculas clase II (DR, DP, DQ) total 12 tipos de moléculas
Diferencias Funcionales HLA I y HLA II
Janeway Ch. Garland Science. 6 ed. 2005
Molécula HLA clase I en la Presentación Peptídica
Doan T. Lippincott 2 ed. 2013
Molécula HLA clase II en la Presentación Peptídica
Doan T. Lippincott 2 ed. 2013
Deficiencia de mieloperoxidasa 1/2000: Síndrome de Chediak-Higashi
Moléculas HLA I y II en la Presentación Peptídica
The Immune Systen 2 ed. Garland Science. 2005
HLA I no clásicasNombre Función Expresión
HLA G Protege tejidos fetales Alta en Placenta
HLA E Ligando de CD94/NKG en células NK
Ubiquitaria
HLA F Se desconoce ↓Células B e hígado fetal
HFE Metabolismo del hierro Ubiquitaria, hígado, intestino delgado
MICA /MICB Reconocida por linfocitos NK. Receptores KAR.
Molécula de estrés celular
CD 1 Captadora de glicolípidos bacterianos.
Células de Langerham
FcRn Transfiere IgG materna al feto
Sincitiotrofoblasto
Importancia del HLA clase I y II
• Variabilidad de moléculas del HLA I y II es útil para luchar contra patógenos.
• Asegura que ningún patógeno evada respuesta inmune en toda la población.
• Algunas moléculas HLA están asociadas a enfermedades autoinmunes.
• Constituye una barrera para el transplante de órganos o tejidos
• Los tejidos de un donante al presentar moléculas HLA I y II con péptidos propios, son considerados como extraño para el receptor.
HLA y Enfermedades InfecciosasEnfermedad HLA
Tuberculosis
*Venezuela N= 93 pacientes / 101 controles
DR2; DQB1*0503DR3DRB1*13-DQB1*06 (OR: 0, 26; p: 0.031).
Lepra DR2
Hepatitis B persistente DRB1*1302
Hepatitis C persistente DR5
HIV-1 Infecciónprogresión
B35A1-B8-DR3B27
MalariaSevera en niños
DRB1*1302B53DRB1*0101
Cortesía. Dr Howard Takiff CMB IVIC.
*Villasmil A. Int Imm Meeting Abstracts. Volume 22, S1. 3. 2010
Enfermedades Autoinmunes Relacionadas con HLA
Doan T. Lippincott 2 ed. 2013
Respuesta inmunitaria errónea contra antígenos propios.
• Similitud estructural entre antígenos microbianos y auto antígenos.• Secuencias víricas del sarampión
P3 y proteína básica de Mielina.• El adenovirus 12 E1B con gliadina
del gluten de trigo.• En presencia del agente externo, no
todos los individuos desarrollan la enfermedad (multifactorial)
• Lo que se hereda con un alelo HLA es la susceptibilidad y no la enfermedad.
•
Enfermedades Autoinmunes y HLA I y II
Salinas M. Mac Graw Hill 2007
Trasplantes y HLA I y II
• Probabilidad de 2 hermanos compartan mismos haplotipos de HLA I y II es 25% (aloinjerto).
• Gemelos idénticos 100 % (isoinjerto).
Janeway Ch. Garland Science. 6 ed. 2005
Tipos de Trasplantes y HLA I y II
Doan T. Lippincott 2 ed. 2013
Cuando se busca realizar un aloinjerto, se busca el donante con mayor compatibilidad de antígenos HLA I y II con el receptor.
Rechazo del Trasplante
Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
Trasplantes y tipos de Rechazo• Crónicos: meses a años, donante y
receptor difieren únicamente en genes no HLA. (complejo menor de histocompatibilidad).
• Agudos: 2 a 4 semanas, fundamentalmente por reconocimiento directo de HLA del donante, especialmente en el locus clase I (5-10% de linfocitos TCD8 pueden reconocer HLA I extraño). Se previene con Inmunosupresión.
• Hiperagudos: inicia en minutos y se completan en pocos días, antes de conexiones vasculares. Mediado por el complemento, células NK y anticuerpos .
Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
Trasplantes e Inmunosupresión
Doan T. Lippincott 2 ed. 2013
Unión a FKBPB12
Inibición actividad fosfatasa
de la calcineurina
Inhibe la transcripción del gen
de las linfocinas
Bloquea la transcripción de Il2
IL2 es necesaria para
activación de Linfocitos T CD8
Mecanismo de la Inmunosupresión
Bibliografía
• Stephen Mc Pheee, Fisiopatología de la Enfermedad. Mc Graw Hill 7ta ed. 2015.
• Porth, Fisiopatología, Panamericana, 7ed. 2007.
• Pastrana J García G. Fisiopatología y Patologia General Básicas para Ciencias de la Salud. Elsevier 2013.