Carrera Universitaria de Posgrado de Especialización en Dermatología
Director: Prof. Ramón Alfredo Fernández Bussy
Hospital Provincial del Centenario
Trabajo Final
FENÓMENO DE RAYNAUD
Alumna: Georgina Patricia Grossi
Tutora: Silvia Cristina Barraza
2
Índice Pág
1. Resumen 3
2. Definición 4
3. Epidemiología 6
4. Fisiopatogenia 6
5. Manifestaciones Clínicas 8
6. Diferencias entre Fenómeno de Raynaud primario y secundario 9
7. Abordaje diagnóstico 11
8. Tratamiento 20
9. Conclusión 34
10. Bibliografía 35
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FENÓMENO DE RAYNAUD
1. Resumen
El Fenómeno de Raynaud (FR) constituye un motivo de consulta frecuente
en dermatología. Se debe a la vasoconstricción de las arterias digitales,
arteriolas precapilares y los shunts arteriovenosos cutáneos como
consecuencia de la exposición a bajas temperaturas o a situaciones
estresantes. Se caracteriza por palidez seguido de cianosis y/o eritema. Puede
ser primario (idiopático) o bien estar asociado a otras enfermedades
(secundario) principalmente las del tejido conectivo. La clínica, capilaroscopía
junto al laboratorio (rutina, inmunológico), entre otros, ayudan a prever y/o
diagnosticar enfermedades asociadas. Múltiples opciones terapéuticas se han
propuesto para el manejo de esta entidad a fin de aliviar los síntomas y de
prevenir complicaciones discapacitantes. En esta revisión se analizarán los
avances en la identificación de los factores asociados, etiopatogenia y
propuestas terapéuticas.
Objetivos
General
• Determinar la importancia del Fenómeno de Raynaud como
predictor de enfermedades sistémicas
Específicos
• Describir las formas clínicas de presentación del FR
• Valorar la utilidad de los análisis de laboratorio generales y
específicos en el abordaje del paciente con FR
• Destacar la importancia de la Capilaroscopia en el estudio de
estos pacientes
• Revisar las diversas opciones terapéuticas farmacológicas y no
farmacológicas
Metodología de estudio: Para esta revisión se realizó una búsqueda de
información en las principales bases de datos de revistas científicas: Medline y
The Cochrane Library. Se procedió al análisis de ensayos clínicos, metaanálisis
y trabajos originales del tema, como así también a la lectura de estudios
4
realizados por expertos. Se utilizaron como palabras claves: “Fenómeno de
Raynaud”, “diagnóstico”, “tratamiento”. También se obtuvo información en libros
de dermatología y reumatología específicos del tema.
Propósito: A partir de la revisión realizada, presentar una estrategia de
trabajo de rutina para el abordaje diagnóstico y terapéutico de los pacientes
que presentan FR.
2. Definición
En 1862 Maurice Raynaud publicó, en su tesis doctoral de medicina, la
primera descripción del fenómeno que lleva su nombre1. Describió a un grupo
de pacientes que tenían ataques isquémicos transitorios, localizados en zonas
acrales, causados habitualmente por el frío o el estrés. Desde entonces se
emplea el término “Fenómeno de Raynaud” para definir estos episodios
vasoespásticos, que se manifiestan con cianosis o palidez en los dedos de las
manos y los pies, generalmente con posterior hiperemia por reperfusión. El FR
con frecuencia se acompaña de parestesias y disestesias y, dependiendo de la
gravedad del cuadro, puede producir ulceraciones e incluso necrosis2. Aunque
Maurice Raynaud consideró el FR como resultado de una hiperactividad del
sistema nervioso simpático (SNS), desde la observación de Lewis 3 de la
persistencia de FR tras interrupción del SNS, se cree que los factores más
influyentes son los locales, dependientes o no del endotelio vascular.
Cuando el FR ocurre sin enfermedad subyacente, se lo considera primario o
idiopático (Enfermedad de Raynaud); mientras que el FR secundario (Síndrome
de Raynaud) es aquel relacionado con factores mecánicos (martillo neumático),
inmunológicos (Esclerodermia, Lupus Eritematoso Sistémico, Síndrome de
Sjögren, Artritis Reumatoidea, Polimiositis, y Enfermedad Mixta del Tejido
Conectivo) o químicos (drogas antineoplásicas), etc. En la tabla 1 se detallarán
las causas de FR secundario4, 5, 6.
5
Tabla 1: Causas de Fenómeno de Raynaud secundario 2, 4, 5, 6
Enfermedades autoinmunes Esclerodermia
Enfermedad mixta del tejido conectivo Lupus eritematoso sistémico Síndrome de Sjögren Dermatomiositis y polimiositis Artritis reumatoidea Cirrosis biliar primaria
Fármacos y tóxicos Derivados ergotamínicos, metisergida Bleomicina, cisplatino, vinblastina Ciclosporina, interferón αααα y ββββ Bloqueadores β, β, β, β, clonidina Anfetamina, cocaína Exposición a cloruro de polivinilo Nicotina
Endocrinopatías Feocromocitoma Hipotiroidsmo Síndrome carcinoide Diabetes mellitus
Enfermedad arterial Arteriosclerosis Síndrome salida del tórax superior Vasoespástica (Migraña, angina de prinzmetal) Vasculitis sistémica Tromboangeitis obliterante (enf de Buerger) Tromboembolismo arterial
Laborales Martillo neumático Máquinas pulidoras o moledoras Trabajadores con frío (frigoríficos,
despachadores de alimentos fríos)
Enfermedades hematológicas y neoplásicas
Policit emia vera, Tromboc itosis Leucemias, linfomas Metaplasia mieloide Mieloma multiple, macroblobulinemia Crioglobulinemia, criofibrinogenemia,
crioaglutininas Neoplasias malignas (pulmón, ovario, etc) Coagulopatía de consumo
Infecciones Parvovirus B19 Helicobacter pylori
Misceláneas Sindr ome del túnel carpiano Síndrome de dolor regional complejo
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3. Epidemiología
El FR tiene una distribución mundial con prevalencia variable según
regiones, que es significativamente más altas en climas fríos. Estudios
poblacionales realizados en áreas templadas estiman una prevalencia del 4.1%
al 5.8%; mientras que en áreas con bajas temperaturas la prevalencia puede
alcanzar hasta el 20% de la población7, 8.
La prevalencia según el sexo varía del 1-25% en varones al 1.8-30% en
mujeres, esta diferencia se debe a los diferentes diseños de los estudios 5, 7, 8, 9,
10, 11, 12.
El FR primario o idiopático tiene una prevalencia del 3-5% de la población
general; mientras que el FR secundario su prevalencia es rara (0.2%
aproximadamente)4.
Se ha descrito una tendencia a la agregación familiar del FR, así como
mayor susceptibilidad en hermanos gemelos homocigotas, lo que pone de
manifiesto que también participa un sustrato genético. Por ejemplo si alguien
padece de FR primario puede tener familiares con FR primario o secundario.
Similarmente, una persona con FR secundario puede tener familiares con
enfermedad del tejido conectivo con o sin FR o bien familiar con FR primario 12, 13, 14.
4. Fisiopatogenia
Actualmente el término FR es utilizado para describir los eventos episódicos
representados por una vasoconstricción de las arterias digitales, arteriolas
precapilares y los shunts arteriovenosos cutáneos como consecuencia de la
exposición a bajas temperaturas o a situaciones estresantes2.
Un complejo equilibrio entre los sistemas vasoconstrictores y
vasodilatadores son los encargados de regular el flujo sanguíneo en la
circulación arterial. Un desequilibrio entre los factores vasculares, neurógenos y
humorales serían los responsables de la vasoconstricción presente en el FR.
La implicación de cada uno de estos factores difiere si el fenómeno es primario
o secundario y, en este caso, según la etiología subyacente15, 16, 17.
7
Factores vasculares
En el FR primario, la alteración vascular es fundamentalmente funcional
debido a una alteración endotelial. Existe una hiperactividad de los sistemas
vasoespáticos potentes, como el alfa-2-adrenérgico y la endotelina 1, la tirosina
cinasa, la angiotensina II y la serotonina. A su vez coexiste una afectación en
los sistemas vasodilatadores, como el óxido nítrico y la prostaciclina.
En el FR secundario (especialmente asociado a esclerodermia), la
vasculopatía estructural (cambios proliferativos de la íntima y fibrosis de la
media y adventicia) predomina sobre la disfunción endotelial, aunque ambos
factores juegan un rol importante en la fisiopatogenia15, 16, 17.
Factores neurógenos
El sistema nervioso autónomo juega un rol importante en la
termorregulación. Una disfunción de los sistemas simpático y parasimpático y
de las fibras sensitivas aferentes de la unión neurovascular, promueve una
menor liberación de neuropéptidos vasodilatadores (péptido relacionado con el
gen de la calcitonina, la sustancia P, la neurocinasa A, el péptido intestinal
vasoactivo y el neuropéptido Y) resultando en la vasoconstricción. También se
ha comprobado una mayor respuesta vascular de los receptores alfa-2c-
adrenérgicos frente a los estímulos (frío, injuria o inflamación), incrementando
la vasoespasticidad15, 16, 17.
Factores humorales
Se hace referencia a los factores intravasculares que pueden comprometer
el flujo de la microcirculación arterial, como activación plaquetaria (demostrada
por los incrementos de los niveles de tromboxano y trombomodulina
circulantes)18, disminución de la fibrinólisis (demostrada por aumento de los
niveles del antígeno activador del plasminógeno tisular) 19 , activación
leucocitaria, reducida deformidad de los glóbulos rojos, incremento de la
viscosidad sanguínea20 y el estrés oxidativo. Sin embargo, la implicación de
estos factores humorales tiene menor trascendencia15, 16, 17.
8
El tabaquismo se lo ha relacionado con mayor severidad de la isquemia
digital tal vez vinculado a un incremento en la viscosidad, disminución de la
fibrinólisis y al alto contenido de radicales libres en el humo del cigarrillo21, 22.
Los estrógenos incrementarían la expresión del receptor α2c a nivel del
músculo liso vascular incrementando la vasoconstricción durante el frío. Se ha
observado una mayor prevalencia de FR en mujeres posmenopáusicas que
recibían estrógenos como terapia de reemplazo hormonal en comparación con
aquellas que recibían terapia combinada estrógenos/progesterona17, 23.
5. Manifestaciones Clínicas
El FR se caracteriza clínicamente por un cambio cromático cutáneo que es
secuencial y suele desarrollarse en 3 fases, aunque una de éstas puede faltar o
ser poco aparente. Habitualmente, las crisis comienzan con una fase de palidez
cérea bien delimitada en los dedos, provocada por la vasoconstricción arterial.
Al poco tiempo, la lentitud circulatoria produce una progresiva desoxigenación
local de la hemoglobina y se desarrolla la fase cianótica. La tercera fase, de
hiperemia por reperfusión vascular, se acompaña de una rubicundez digital y
da por finalizada la isquemia. La mayoría de los episodios de FR leve tienen
una duración de 15 a 20 min, aunque pueden ser más duraderos si subyace
una vasculopatía. Es típico que los episodios comiencen en uno o en varios
dedos de una mano y que luego se extiendan de forma simétrica al resto de los
dedos de ambas manos. Con frecuencia participan los dedos índice, medio y
anular, y es poco habitual que afecte al pulgar. Clínicamente, el sujeto presenta
una combinación variable de entumecimiento, parestesias, quemazón y dolor
distal, que depende de la intensidad del vasoespasmo y de la coexistencia de
una lesión vascular estructural. Si la isquemia digital es lo suficientemente
intensa y prolongada, puede originar infartos o ulceraciones superficiales en los
pulpejos de los dedos o agravarse con la necrosis de tejidos más profundos, lo
que facilita la infección local. En ocasiones, la progresión a gangrena puede
hacer necesaria la amputación de alguna falange2, 6, 24.
Con el objetivo de valorar la frecuencia y severidad del FR, a través de un
método fácil de aplicar y que permita hacer comparaciones entre pacientes o
9
entre las distintas respuestas terapéuticas, se creó el “Raynaud’s Condition
Score” (RCS). El mismo es una especie de registro diario de la actividad del
Raynaud, donde se debe anotar la cantidad de ataques con su respectiva
duración y, en una escala ordinal del 0-10, la morbilidad que tuvo aparejado el
FR ese día (dolor, entumecimiento de las manos). A continuación se presentará
la ficha de valoración del FR25.
Ficha de valoración del Fenómeno de Raynaud 25
6. Diferencias entre Fenómeno de Raynaud primario y secundario
Ciertas características clínicas, como de laboratorio y capilaroscópicas
permiten presumir la presencia de un FR primario o secundario. La importancia
de diferenciar uno de otro radica en su gravedad, pronóstico y tratamiento (Ver
tabla 2).
LeRoy y Medsger26 propusieron los siguientes criterios de FR primario:
a) Ataques vasoespásticos simétricos de palidez o cianosis acral
desencadenados por el frío o estrés emocional
10
b) Pulsos periféricos simétricos y fuertes
c) Ausencia de necrosis, ulceración, o gangrena
d) Capilaroscopía normal
e) Factor antinuclear negativo (< 1:100)
f) Velocidad de eritrosedimentación normal
g) Ausencia de historia o hallazgos físicos sugestivos de causa secundaria
La edad media de comienzo del FR primario es de 14 años, y solo el 27%
de los casos comienzan luego de los 40 años de edad27. Los síntomas suelen
ser leves. En un estudio de 313 pacientes con FR primario, sólo 38 (12%)
reportaron tener ataques severos28. Un cuarto de los pacientes con FR primario
tuvieron historia familiar de primer orden de FR29.
El FR secundario se caracteriza por edad de comienzo mayor a los 30 años;
episodios intensos, dolorosos, asimétricos o asociados a lesiones isquémicas
de la piel; hallazgos clínicos sugestivos de enfermedad del tejido conectivo;
anticuerpos específicos y evidencia de lesión microvascular en la
capilaroscopía. Las enfermedades reumáticas asociadas a FR son: la
Esclerodermia Sistémica (ES) (90%), Lupus Eritematoso Sistémico (LES) (10-
45%), Síndrome de Sjögren (30%), miositis inflamatorias (20%) y Artritis
Reumatoide (AR) (10-20%)18.
En un metanálisis de 10 estudios publicados, con un total de 639 pacientes
con FR primario los cuales fueron controlados por 2,531 pacientes/año, se
observó que el 12.6% (81 pacientes) desarrollaron un desorden secundario, de
los cuales 80 pacientes presentaron enfermedad del tejido conectivo. El tiempo
promedio de presentación de la patología fue de 2.8 años desde la entrada al
estudio y 10.4 años desde el comienzo del FR. A la entrada, el mejor predictor
de transición fue una capilaroscopía anormal con valor predictivo positivo (VPP)
47%, mientras que el FAN tuvo un VPP de sólo el 30%30. En otro estudio, se
reporta que aproximadamente el 15 al 20% de los individuos que tienen algún
daño microcirculatorio (valorado por videocapilaroscopia) y/o autoanticuerpos,
desarrollarán enfermedad del tejido conectivo dentro de los 2 años de
seguimiento31.
11
Tabla 2: Diferencias entre FR primario y secund ario 24
FR primario FR secund ario Prevalencia Edad de inicio Isquemia Gravedad Etiología Exploración Analítica a Capilaroscopía Evolución Tratamiento
Común (3-5%) ≤ 30 años Simétrica, parestesias Rara No es evidente No es concluyente Normal Normal Estabilización o mejoría Ocasionalmente
Rara (0.2% aprox) > 30 años Asimétrica, dolor intenso Úlceras o cicatrices en pulpejo Sí es evidente Orientativa Anormal Anormal Empeoramiento frecuente Frecuentemente
a Incluye velocidad de eritrosedimentación globular, hemograma, función renal y hepática,
proteinograma, factor reumatoide, anticuerpos antinucleares y sedimento urinario.
7. Abordaje diagnóstico
Para el abordaje diagnóstico del FR se debe incluir:
a) Anamnesis (Antecedentes personales patológicos, farmacológicos,
laborares y antecedentes familiares)
b) Examen físico
c) Métodos complementarios: Estudios de laboratorio, Capilaroscopía, Eco
Doppler Arterial, Angiografía
d) Biopsia cutánea
a) Anamnesis
El diagnóstico del FR es siempre clínico y en el interrogatorio debe
obtenerse respuesta afirmativa ante las siguientes preguntas: 1) ¿sus dedos
12
son especialmente sensibles al frío?, 2) ¿cambian de color cuando los expone
al frío?, 3) ¿se vuelven blancos, azules o ambos? El FR queda descartado si
las respuestas 2 y 3 son negativas2. Es importante conocer la frecuencia y
severidad de los síntomas. Conocer si presenta actualmente alguna
enfermedad que sea causa de FR secundario (Ver Tabla 1) y excluirse factores
potencialmente causantes o agravantes como: drogas y toxinas (agentes
quimioterápicos, interferón, estrógenos, nicotina, narcóticos, cocaína, agentes
simpaticomiméticos, ergotamina, ciclosporina, policloruro de vinilo), agentes
ambientales o injurias (congelación, martillo neumático, máquinas pulidoras o
moledoras), Neuropatía (síndrome del túnel carpiano)2. Son de importancia
también indagar sobre antecedentes familiares de FR o de enfermedades del
tejido conectivo.
b) Examen Físico
El examen físico constituye una de las herramientas más importantes en el
diagnóstico de FR ya que la presencia de trastornos tróficos en la punta de los
dedos, como úlcera o necrosis, nos orientan hacia una causa secundaria.
También es fundamental evaluar el resto del tegumento buscando tumefacción
de los dedos de las manos, esclerosis de la piel, calcinosis, telangiectasias,
pápulas de gottron, eritema en heliotropo, rash malar, rash discoide, úlceras
orales, signos de fotosensibilidad, alopecia, púrpura, livedo reticular,
artralgias/artritis, debilidad muscular, xerostomia, xeroftalmia, pulsos
periféricos, temperatura axilar, tensión arterial bilateral.
No deben pasarse por alto otros acrosindromes vasomotores que participan
en los diagnósticos diferenciales como: acrocianosis, livedo reticularis, eritema
pernio y eritromelalgia. La acrocianosis se caracteriza por una coloración
cianótica persistente, a veces moteada, que suele afectar de forma simétrica y
por completo manos y pies, y que se acompaña de frialdad y sudoración.
Nunca se precede de la fase pálida y, aunque el frío agrava las crisis, no
provoca dolores intensos. Es mas frecuente en mujeres y puede aparecer
antes de los 20 años32. La livedo reticularis es un patrón cutáneo reactivo el
enlentecimiento del flujo sanguíneo. Se manifiesta como un retículo
13
eritematocianótico que predomina en las extremidades inferiores más que en
tronco y abdomen. En la forma fisiológica, el cambio de coloración suele ser
tenue y transitorio en relación con ambientes fríos. En la forma secundaria, el
cambio cromático es más intenso y persistente; y se relaciona con
enfermedades inmunitarias sistémicas, entre ellas el síndrome antifosfolípidos y
las vasculitis (PAN) 33 . El eritema pernio (sabañones) consiste en lesiones
inflamatorias localizadas, causadas por el frío, por encima del punto de
congelación. Son tumefacciones únicas o múltiples, eritematosas o purpúricas
que se acompañan de sensación de quemazón, prurito o dolor. En los casos
severos se pueden producir ampollas, pústulas y ulceraciones. Localizan en
falanges proximales de los dedos de las manos y pies, superficie plantar de los
dedos y talones, la nariz y las orejas. Por lo general resuelve en 1-3 semanas34.
Se han descripto lesiones pernióticas en asociación con trastornos
mieloproliferativos, quizá como consecuencia de de las modificaciones del flujo
sanguíneo, la presencia de aglutininas frías y la respuesta inflamatoria al
enfriamiento alterada34. La eritromelalgia es un síndrome raro que predomina
en mujeres adultas y se caracteriza por episodios recurrentes de rubicundez,
hipertermia y dolor urente que afecta principalmente los miembros inferiores.
Es exacerbada por el calor ambiental, el ejercicio físico y la ingesta de alcohol o
fármacos vasodilatadores. Mejora con el frío y la elevación de las extremidades
afectadas. Aunque puede acompañar a otras enfermedades, es más frecuente
la forma idiopática35.
c) Métodos Complementarios
Estudio de laboratorio
En el caso de que el paciente presente signos y síntomas sugestivos de
enfermedad sistémica, se deben solicitar los siguientes estudios de laboratorio
para confirmar el diagnóstico: Hemograma completo con recuento de plaquetas,
hepatograma y función renal, glicemia, orina completa, proteinograma por
electroforesis, Anticuerpos antinucleares (ANA), Factor Reumatoideo (FR),
medición del complemento C3-C4-CH50 y autoanticuerpos específicos
14
orientados según la sospecha clínica de enfermedad: ENA (anti Ro, anti La,
anti Sm, anti RNP), anti centrómero, anti Escl-70, crioglubulinas, crioaglutitinas,
ANCA C y P, anticuerpos antitiroideos, anticardiolipinas, anticoagulante lúpico,
anti glicoproteina 1.
Eco Doppler arterial o Angiografía
Deben solicitarse en el caso de ataques asimétricos, digitales, pulsos
ausentes o asimetría en la tensión arterial comparativa bilateral. En estos casos
hay que descartar vasculitis, tromboangeítis obliterante, enfermedad embolica
o síndrome de compresión neurovascular de la salida superior del tórax2.
Capilaroscopía
Es una técnica de diagnóstico no invasiva que permite la visualización de la
microcirculación cutánea de distintas áreas corporales. La más fidedigna es el
pliegue periungueal debido a que aquí los capilares corren en paralelo a la
superficie de la piel, mientras que en otras áreas lo hacen en forma
perpendicular36. La temperatura de la habitación debe ser constante entre 20-
22ºC y el paciente debe permanecer allí por al menos 15 minutos. Se examinan
los 10 dedos de las manos excepto aquellos que estén traumatizados y las
manos deben estar a la altura del corazón36. Consiste en la observación de los
capilares periungueales con microscopios estereoscópicos, lupas manuales,
oftalmoscopios, dermatoscopios (Dermatoscopía Convencional) o con
videocámaras adaptadas a computadora con software adecuado
(Videocapilaroscopía). Esta última cuenta con las ventajas de ser un método
con mayor amplificación de la imagen (200-400x comparado con 12-14x),
mayor definición, permite medir flujo y realizar el seguimiento de los pacientes
grabando las imágenes 37 , 38 . Los principales parámetros a evaluar en la
observación in vivo de la microcirculación son:
• Estructura de la red microvascular
15
• Morfología del bucle capilar (tortuosidad, agradamiento capilar,
angiogénesis)
• Distribución del lecho vascular (homogeneidad, densidad -cap/mm-,
pérdida capilar- áreas avasculares-)
• Signos de injuria capilar (microhemorragias, trombosis capilar)
Los patrones capilaroscópicos han sido agrupados en las siguientes
categorías:
1) Patrón Normal
2) Patrón Esclerodermiforme (Esclerodermia Sistémica, Dermatomiositis y
Síndromes de Superposición)
3) Patrón Tortuoso (LES, AR, Psoriasis)
1) Patrón Normal:
Capilares de distribución homogénea paralelos entre sí, sin pérdidas
capilares (densidad media normal 30 cap/5 mm o 7-17/mm), con forma de U
invertida39.
2) Patrón Esclerodermiforme40: (Ver Figura 1 y gráfico 1)
I. Temprano: Megacapilares y microhemorragias escasas, sin pérdida
evidente de capilares, distribución capilar relativamente conservada.
II. Activo: Megacapilares y microhemorragias frecuentes, moderada pérdida
de capilares, ausencia o escasos capilares ramificados, con escasa
desorganización de la arquitectura capilar.
III. Tardío: Megacapilares y microhemorragias ausentes, severa pérdida de
capilares, extensas áreas avasculares, capilares ramificados, intensa
desorganización de la arquitectura capilar normal.
3) Patrón Tortuoso: bucles capilares con paredes serpenteadas o en
meandro. En ocasiones forman ovillos o glomérulos. Para confirmar el patrón
deben estar presentes en más del 10% de los capilares observados.
16
Figura 1: Patrón Esclerodermiforme - Videocapilaros copía (220 x) 38.
Cambios microvasculares específicos que caracteriza n al patrón esclerodermiforme.
Arriba a la izquierda: Capilaroscopía normal. Arriba a la derecha: Patrón temprano. Abajo a
la izquierda: Patrón activo. Abajo a la derecha: Patrón tardío. M microhemorragias; G
megacapilares; L pérdida de capilares; N neoangiogénesis
17
Gráfico 1: Relación entre los hallazgos videocapila roscópicos y el patrón esclerodermiforme 40.
Patrón esclerodermiforme temprano: escasa actividad e injuria vascular (megacapilares y
microhemorragias escasas, sin pérdida evidente de capilares, distribución capilar relativamente
conservada). Patrón esclerodermiforme activo: gran actividad y moderada injuria vascular
(megacapilares y microhemorragias frecuentes, moderada pérdida de capilares, ausencia o
escasos capilares ramificados, con escasa desorganización de la arquitectura capilar). Patrón
esclerodermiforme tardío: escasa actividad, mayor injuria vascular (megacapilares y
microhemorragias ausentes, severa pérdida de capilares, extensas áreas avasculares,
capilares ramificados, intensa desorganización de la arquitectura capilar normal).
En la actualidad hay diversas publicaciones sobre la necesidad de valerse
de distintas herramientas, como lo son la capilaroscopía en conjunto con el
laboratorio inmunológico, para el estudio de los pacientes que padecen FR
para poder predecir la posibilidad del desarrollo de enfermedades sistémicas
como lo es la esclerodermia y otras enfermedades del tejido conectivo. En el
año 2008, Ignegnoli y col41 publican un estudio prospectivo cuyo objetivo fue
crear un algoritmo pronóstico, basado sólo en hallazgos capilaroscópicos, para
identificar pacientes con FR con alto riesgo de presentar un desorden del
espectro de la esclerodermia. Se examinaron por videocapilaroscopía las
siguientes variables: ramificación capilar, capilares gigantes y alongados,
desorganización capilar, microhemorragias y el número de capilares en 1 mm.
18
Encontraron que los únicos factores que jugaron un rol pronóstico fueron la
presencia de megacapilares (HR 2.64, p=0.008), las microhemorragias (HR
2.33, p=0.001), y el número de capilares (analizados como variable continua).
La sumatoria de cada variable aumenta aún más el riesgo. Dos años más tarde,
los mismos autores publican otro trabajo donde se mejora la predicción de la
evolución a esclerodermia en pacientes con FR aislado a partir de hallazgos
capilaroscópicos y de los autoanticuerpos 42 . En dicho estudio, según los
resultados hallados, se estratifican a los pacientes en riesgo leve, moderado y
alto de la siguiente manera:
Riesgo Leve (probabilidad <10%): Nº de capilares ≥8.4/mm o <8.4/mm pero
con ANA (-).
Riesgo Moderado (probabilidad ≥10% y ≤50%): Nº de capilares <8.4/mm,
sin megacapilares y ANA (+).
Riesgo Alto (probabilidad >50%): Nº de capilares <8.4/mm con
megacapilares y ANA (+).
En otro estudio43 donde se controlaron mediante capilaroscopía a 250 niños
y adolescentes con FR primario se encontró que no hubo cambios capilares
específicos que predigan en un futuro el desarrollo de LES, AR y enfermedad
del tejido conectivo indiferenciada, ya que la mayoría de las capilaroscopías
fueron normales o de patrón indiferenciado. Mientras tanto, aquellos niños y
adolescentes que desarrollaron desórdenes del espectro de la esclerodermia sí
presentaron un patrón esclerodermiforme en la capilaroscopía 6 meses previos
a la aparición de la enfermedad, demostrando la alta correlación de los mismos.
d) Biopsia Cutánea
La biopsia cutánea es de utilidad para la confirmación de aquellas
patologías responsables del FR secundario. Tal es así, la biopsia comparativa
bilateral de manos (en espejo), es fundamental para la confirmación
diagnóstica de esclerodermia sistémica. También ayuda al diagnóstico de LES,
DM, vasculitis, enfermedad arterial obstructiva, etc.
19
Algoritmo diagnóstico del FR. Adaptado de Wigley F2.
Sindrome de POEMS: Polineuropatía, Organomegalia, Endócrinopatía, proteína M, cambios cutáneos (Skin). (N) normal
Preguntar lo siguiente: 1. ¿Sus dedos son especialmente sensibles al frío? 2. ¿Cambian de color cuando los expone al frío? 3. ¿Se vuelven blancos, azules o ambos?
El diag de FR queda excluido si la respuesta 2 y 3 son negativas
Se confirma el diag de FR con la respuesta positiva de las 3 preguntas
Excluir potenciales causas o factores agravantes: Drogas y Toxinas
Quimiterápicos, interferón, estrógenos, nicotina, narcóticos, simpaticomiméticos, ciclosporina, cocaína, cloruro de polivinilo, ergotamina, clonidina.
Agentes ambientales o injuria Congelación, martillo neumático, máquinas pulidoras o moledoras
Neuropatía Síndrome del túnel carpiano
Si el paciente presenta: * Antecedentes patológicos (-) * Examen físico (N) * Capilaroscopía (N) No son necesarios estudios especializados FR Primario
Paciente con signos o síntomas sugestivos de enfermedad sistémica (mialgias, artralgias, fiebre, debilidad, pérdida de peso, rash, artritis, síndrome seco, enfermedad cardíaca o pulmonar) con o sin anormalidades en la capilaroscopía debe someterse a los siguientes estudios:
Hemograma completo Glicemia, función hepática y renal Orina Completa ANA, FR, Autoanticuerpos específicos
(ENA, antifosfolípidos, anticentrómero, anti scl 70, ANCA)
Complemento C3, C4, CH50
Paciente con historia de ataques asimétricos o digitales, ausencia de pulsos, TA asimétrica o evidencia de isquemia crítica, debe someterse a Eco doppler arterial o arteriografía
Hallazgos anormales indican enfermedad de las grandes arterias: Vasculitis Tromboangeitis Obliterante Enfermedad embólica Sme de salida del tórax
Paciente con resultados (-) solicitar:
Función tiroidea Proteinograma por electroforesis Crioglobulinas
Resultados (-) FR Primario
Resultados (+) Esclerodermia Lupus Eritematoso Sistémico Enf Mixta del Tejido Conectivo Dermatomiositis Polimiositis Síndrome de Sjögren Enf del tej conectivo indiferenciada Sme antifosfolípidos
Resultados (+) Hipotiroidismo, Cáncer Aglutinación al frío Síndrome de POEMS Crioglobulinemia Criofibrinogenemia
20
8. Tratamiento
El tratamiento del FR debe ir dirigido, siempre que sea posible, a evitar la
causa que lo desencadena y a reducir al mínimo el número, la intensidad y la
duración de los episodios de vasoespasmo4, 6. En lo que respecta al
tratamiento se incluyen; cambios en el estilo de vida (evitar el frío, cafeína,
estrés, nicotina); terapia farmacológica (nitratos, bloqueantes cálcicos,
bloqueadores alfa adrenérgicos, prostaciclinas, inhibidores de la angiotensina,
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la
fosfodiesterasa, inhibidores de la endotelina) y tratamientos quirúrgicos para los
casos refractarios como la simpatectomía 44 , 45 , 46 , 47 . A continuación se
procederá a describir cada uno de ellos y se destacará la evidencia científica
disponible para cada tratamiento.
Medidas generales
Muchos pacientes con FR no requieren de tratamiento farmacológico, como
son los de causa primaria. En aquellos casos es esencial la aplicación de
medidas generales como son: evitar ambientes fríos, usar guantes y medias,
ropa de abrigo adecuada, evitar fármacos o sustancias con acción
vasoconstrictora como los betabloqueantes, los ergotamínicos, la cafeína la
cocaína o la nicotina. Si bien no hay estudios clínicos controlados sobre el cese
del hábito tabáquico en el FR, existen sustancias vasoconstrictoras en el humo
del cigarrillo que empeorarían el vasoespasmo22. En un sub-análisis dentro de
un estudio clínico controlado se sugirió que las úlceras digitales en pacientes
con FR son menos propensas a la curación en fumadores48. Tampoco deben
olvidarse aquellos desencadenantes emocionales, donde las técnicas de
relajación podrían ser de ayuda en estos casos y de los desencadenantes
mecánicos en aquellos trabajadores usuarios de martillo neumático, etc.
Tratamiento Farmacológico (Ver Tabla 3)
21
Bloqueadores de los canales de calcio (BCC)
Los BCC son los fármacos de primera elección en el tratamiento del FR.
Consisten en un grupo heterogéneo medicamentos con diferente poder
vasodilatador. Poseen la propiedad de realizar un bloqueo del flujo
transmembrana de los iones de calcio dentro de la célula a través de los
canales voltaje-dependientes, inhibiendo la activación del complejo actina-
miosina y la contracción muscular49.
Existen seis diferentes subtipos de canales de calcio. Los de tipo L se
localizan en el músculo cardíaco, músculo liso vascular (arteriolas y venoso),
músculo liso no vascular (bronquial, gastrointestinal, genitourinario, uterino),
tejidos no contráctiles (páncreas, glándula pituitaria, adrenal, salival, mucosa
gástrica, glóbulos blancos, plaquetas y tejido lagrimal)49.
La estructura del canal de calcio está compuesta por la subunidad α1 (a
través de la cual pasan los iones de calcio) y de varias subunidades accesorias
como la α2, β, γ, δ. La subunidad α1 contiene diferentes regiones funcionales a
los que se unen los BCC49.
Farmacológicamente los BCC se los clasifica en benzotiazepinas
(diltiazem ), fenilalkilaminas (verapamilo ), dihidropiridinas (nifedipina ),
tetraoles (mibefradilo ). La clasificación más útil y actual es la basada en las
propiedades de unión al receptor, selectividad tisular y el perfil farmacocinético
propuesto por Luscher y Cosentino50 (Ver tabla 4). Los pertenecientes al grupo
de la dihidropiridinas son de mayor utilidad en el FR por su gran actividad sobre
el sistema arterial periférico. El principal efecto de los BCC es la vasodilatación.
Sin embargo algunos (amlodipina, diltiazem, nifedipina, isradipina y el
verapamilo) pueden inhibir el crecimiento y proliferación de los fibroblastos y
células del músculo liso vascular51, 52. Otros (amlodipina, felodipina, manidipina,
verapamilo y diltiazem) pueden inhibir la síntesis de la matriz extracelular
(colágeno, fibronectina y proteoglicanos)53. Todas estas propiedades parecen
útiles en el tratamiento de las cicatrices queloides e hipertróficas54, 55.
Otros BCC tienen efectos inmunomoduladores sobre los linfocitos
(nifedipina) 56, 57 y pueden suprimir la generación de superóxido y la acción
fagocítica de los neutrófilos (verapamilo, gallopamilo, diltiazem, nifedipina,
felodipina, nimodipina y nisoldipina58, 59. Además impiden la degranulación de
22
los mastocitos (verapamil)60 y la agregación plaquetaria (nifedipina, diltiazem,
verapamilo, amlodipina, felodipina, isradipina, nitrendipina, nimodipina,
lacidipina, nisoldipina, efonidipina)61,62, 63, aunque no hay consenso sobre esta
última acción. Estas acciones inmunológicas de los BCC junto a la acción
antiplaquetaria, parece tener relevancia en el tratamiento del FR, perniosis y en
las fisuras crónicas anales 64 . Pueden usarse en combinación con agentes
antiplaquetarios, como la aspirina a bajas dosis, la cual inhibe la formación de
ciclooxigenasa en las plaquetas y células endoteliales, y con ello la formación
del tromboxano A2, un potente vasoconstrictor.
Varios estudios avalan el uso de los BCC en el FR. En un metanálisis de 18
estudios clínicos controlados donde se comparó los BCC con placebo en
pacientes con FR primario, se observó que los BCC redujeron la frecuencia de
los ataques semanales entre un 2.8-5% y la severidad en un 33%, ambos con
significancia estadística65. Wigley y col estudiaron a la nifedipina de liberación
sostenida en el FR primario y encontraron una reducción del 66% en la
frecuencia de los ataques (p 0.001) cuando se la comparó con placebo durante
1 mes de invierno luego de 1 año de uso de la misma28.
Con respecto al FR secundario a Esclerodermia Sistémica, en un
metanálisis de ocho estudios randomizados controlados (total 109 pacientes),
se encontró que los BCC; en comparación con placebo, redujeron tanto la
frecuencia (a 4 por semana) y la severidad (a un 35%) de los ataques
isquémicos66.
El tratamiento se inicia con una dosis baja, de 10-20 mg/día, y se
incrementa hasta conseguir la eficacia terapéutica o la aparición de efectos
secundarios. En general, se prefieren las presentaciones de liberación
sostenida entre 30-120 mg/día, por su mejor tolerancia28, 65, 66.
Dentro de los efectos adversos de los BCC se incluyen la hipotensión,
flushing, vértigos y edema periférico debido a la vasodilatación49. Dichos
efectos adversos se ven en el 10% de los pacientes que reciben la formulación
estándar de nifedipina (cápsulas de liberación inmediata), los cuales se
reducen con formulaciones de liberación sostenida o con vida media
prolongada67. En el caso de no ser tolerados los BCC o inefectivos, se puede
cambiar el tratamiento por algunas de las propuestas que se detallarán a
continuación.
23
Tabla 3. Tratamiento Farmacológico del Fenómeno de Raynaud 2, 67, 68
Agente Dosis Efectos adversos
Bloq de los canales de C alcio Nifedipina Nifedipina de liberación sostenida Amlodipina Felodipina Isradipina Nicardipina Verapamilo Diltiazem Diltiazem de liberación sostenida Inhib. del sist renina- angiotensina Enalapril Captopril Losartán Bloqueadores Alfaadrenérgicos Prazosin Moxisilita (Timoxamina) Buflomedil Vía del Oxido Nítrico Nitroglicerina L-arginina Prostanoides Iloprost IV Alprostadil IV Epoprostenol IV Iloprost VO Beraprost VO Misoprostol VO Cicaprost VO Inhibidores de la Endotelina Bosentán Inhibidores de la Fosfodiesterasa Sildenafil Tadalafil Cilostazol Antitrombóticos Aspirina Heparina de bajo peso molecular Inhibidores de la Serotonina Fluoxetina Ketanserina Otros fármacos Pentoxifilina
10-30 mg 3 veces/dia VO 30-120 mg/dia VO 5-20 mg/dia VO 2.5-10 mg/día VO 2.5-5 mg 2 veces/día VO 50 mg/día VO 40-120 mg 3 veces/día VO 30-120 mg 3 veces/día VO 120-300 mg/día VO 2.5-20 mg/día VO 25 mg 3 veces/día VO 12.5-50 mg/día VO 1-5 mg 2 veces/día VO 40 mg 4 veces/día 300 mg 2 veces/día Ungüento al 2% 1 vez/día 8 gr/IA/ 1 vez/día 0.5-2 ng/kg/min iv por 6-24 hs por 2-5 días 0.1-0.4 ug/kg/min iv por 6-24 hs por –2-5 días 0.5-6 ng/kg/min iv por 6-24 hs por 2-5 días 50-100 ug 2 veces/día 40-60 ug/ 3 veces/día 400 ug/día 2.5-5 ug 3 veces/día 62.5-125 mg 2 veces/día 50 mg 3 veces/día 10 mg/día 50-100 mg 2 veces/día 80-125 mg/día 20 -40 mg/día 20-40 mg 2 veces/día 400 mg 3 veces/día
Taquicardia, edema, flushing, cefaleas, vértigos, constipación, hipotensión ortostática, edemas periféricos (dichos EA son menores con formulaciones de liberación sostenida o vida media prolongada). Hipotensión, exantema, IRA, hiperpotasemia, tos, angioedema, teratogenicidad. Vértigos, cefalea, fatiga, diarrea, hipotensión, teratogenicidad. Síncope, hipotensión postural, vértigos, palpitaciones. Dispepsia, flushing, alt gusto. Dispepsia, vértigos, flushing. Cefalea, taquicardia, síncope, angina, rash, impotencia, nauseas, hipertensión de rebote. Flushing, diarrea, cefalea, hipotensión, rash. Hepatotoxicidad, edemas periféricos, teratogenicidad. Dispepsia, vómitos, cefalea, rubefacción, mareos, mialgia, alteraciones visuales, priapismo, hipersensibilidad. Dispepsia, acidez, hematomas Insomnio, nauseas, diarrea, temblor. Dispepsia, nauseas, vómitos.
24
Tabla 4. Clasificación de los Bloqueadores de los C anales de Calcio.
Tomado de Luscher T, Cosentino F50.
Grupo Primera Segunda Generación Tercera (selectividad tisular) Generación IIa IIb Generación
Dihidropiridina(arteria>corazón) Nifedipina (L)
Nifedipina LS/GITS Bernidipina (L) Amlodipina (L/N)
Nicardipina (L) Nicardipina LS Elgodipina (L) Barnidipina (L)
Felodipina LE (L) Cilnidipina (L/N)
Fendillina (L) Efonidipina (L/T)
Isradipina (L) Lacidipina (L)
Manidipina (L) Lercanidipina Nilvadipina (L) Vatanidipina (L/N)
Nimodipina (L) Nisoldipina (L) Nitradipina (L)
Benzotiazepina(arteria=corazón) Diltiazem (L)
Diltiazem LS
Fenilalkilamina(arteria=<corazón) Verapamilo (L)
Verapamilo LS Gallopamilo (L)
Tetraoles(Benzilimidazolyl) (arteria>corazón)
Mibefradilo (L/T++)
Bepridil (L/Na+) Monatepil (L/Bloqueador α1)
LS=Liberación Sostenida, LE=
Liberación Extendida, GITS= Sistema GastroIntestinal Terapéutico
En paréntesis subtipo de cada canal de calcio
-Bepridil también bloquea los canales de Na+ (agente de 3ra generación)
-Monatepil también bloquea los
receptores α1 adrenérgicos (agente de 3ra generación)
Inhibidores del sistema renina-angiotensina
Son una buena alternativa cuando los BCC no son eficaces o provocan
efectos adversos. Tanto los inhibidores de la enzima convertidora de
25
angiotensina (IECA) como el enalapril , y los antagonistas del receptor de
angiotensina II (ARAII) como el losartán , previenen la acción de la
angiotensina II, un potente vasoconstrictor con efectos profibróticos. Sin
embargo, datos de diversos estudios, sólo han sido positivos con el losartán.
Dosis de 50 mg/día reducen la frecuencia y severidad de los ataques69, 70.
Además se observó que dicha mejoría sintomática se asoció a una disminución
de la molécula de adhesión celular vascular soluble 1 y del propéptido N-
terminal del procolágeno tipo 1, especialmente en los pacientes con
Esclerodermia sistémica69.
En un metanálisis de ensayos clínicos controlados que evaluaron los
efectos de los IECA en el FR primario se observó que el enalapril a 20 mg/día
se asoció a un leve incremento en la frecuencia de los ataques por semana
comparado con placebo; y que el captopril a 25 mg cada 8 hs no mostró
diferencias significativas con respecto a la reducción de la frecuencia y
severidad de los ataques44. Tampoco se observaron beneficios con el uso de
quinapril a 80 mg/día, ya sea en disminución de úlceras digitales o en la
frecuencia y severidad del FR, después de 2-3 años de tratamiento en
pacientes con FR secundario a esclerodermia sistémica limitada o FR con
anticuerpos específicos de esclerodermia sistémica71.
Dentro de los efectos adversos de los IECA se describen hipotensión, tos,
hiperpotasemia, insuficiencia renal aguda, teratogenicidad, exantema,
angioedema. Los ARA II, a diferencia de los IECA no causan tos ni
angioedema, pero sí hipotensión, hiperpotasemia, trastornos gastrointestinales,
cefalea, aturdimiento y teratogenicidad67.
Bloqueadores Alfaadrenérgicos
El Prazosín es un antagonista α1 adrenérgico por lo cual inhibe la
vasoconstricción inducida por catecolaminas endógenas y provoca
vasodilatación tanto de los vasos de resistencia arteriolar como en las venas. El
resultado es una disminución de la presión arterial a causa de una reducción de
la resistencia periférica67.
26
Su utilidad en el FR es limitada. En una revisión de los estudios controlados
randomizados que compararon el prazosín con placebo en pacientes con FR
asociado a esclerodermia se encontraron modestos efectos de esta droga72.
Los efectos adversos se relacionan con la hipotensión ortostática
sintomática que ocurre en el transcurso de los 90 minutos luego de la primera
dosis, o cuando la dosificación se incrementa con rapidez. Ocurre en el 50%
de los pacientes aunque luego se genera tolerancia al mismo67.
Como se comentó previamente en la sección de fisiopatogenia, los
receptores adrenérgicos α2c son responsables de la termorregulación. Su
actividad aumentada en los vasos cutáneos de los pacientes con esclerodermia,
sugiere un rol fundamental en el fisiopatogenia del FR de estos pacientes. Por
tal motivo se realizó un estudio donde se investigó la utilidad de un bloqueador
α2c (OPC-28326), a dosis de 10 y 40 mg/día vía oral comparado con placebo,
en pacientes con FR secundario a esclerodermia. Se pudo observar un menor
tiempo de recuperación de la temperatura digital, luego de la exposición al frío,
en pacientes que tomaron 40 mg/día de OPC-28326 73 . Sin embargo este
fármaco no ha sido comercializado.
El Moxisilita (Timoxamina) , es un bloqueador alfa-adrenérgico, con efecto
vasodilatador periférico. Ha demostrado que a dosis de 40 mg 4 veces al día,
redujo significativamente la frecuencia de los ataques. Los efectos adversos
son ardor retroesternal, dispepsia, flushing, cambios en el gusto44.
El Buflomedil es un vasodilatador periférico que antagoniza
inespecíficamente los receptores α1 y α2 adrenérgicos. Además, por su acción
sobre la microcirculación, el buflomedil actúa sobre la entrada de calcio en los
miocitos perivasculares, abriendo los esfínteres precapilares y restaurando una
circulación musculocutánea. A dosis de 300 mg 2 veces por día, ha
demostrado reducción de la frecuencia de los ataques, aunque no hubo
diferencias significativas con respecto a disminución de la severidad de los
mismos. Los efectos adversos son dispepsia, vértigos y flushing44.
27
Vía del Oxido Nítrico (ON)
El ON es un potente vasodilatador, ya sea por donación directa o a través
de su precursor (L-arginina). El trinitato de glicerina , un donante directo de
ON aplicado por vía tópica a través de parches transdérmicos de liberación
sostenida (0.2 mg/h), ha sido efectivo para el tratamiento de ambas formas de
FR reduciendo la severidad y frecuencia de los ataques, pero a expensas de
sus efectos secundarios por su absorción sistémica74. La L-arginina , sustrato
endotelial para el NO por vía oral , no ha sido de utilidad para aumentar el flujo
vascular digital75. Por otro lado, la L-arginina y el nitroprusiato de sodio por
vía intraarterial fueron efectivos al reducir los episodios de la enfermedad76.
La principal limitación del uso de estos compuestos es la aparición de
efectos adversos. Las presentaciones tópicas usadas en altas dosis, producen
los mismos efectos adversos que las presentaciones por vía sistémica, por su
mayor absorción transdérmica. Dentro de los mismos se describen cefalea,
taquicardia, síncope, angina, rash, impotencia, nauseas, hipertensión de
rebote68.
El MQX503 (MediQuest) es un gel de nitroglicerina con rápido comienzo de
acción. Chung y col 77 publican en el año 2009 un estudio randomizado,
multicéntrico, controlado con placebo, donde se evaluó la tolerancia y eficacia
del MQX503 gel 0.9% en pacientes con FR primario y secundario. El gel debía
aplicarse de manera tópica en los dedos de las manos inmediatamente antes o
dentro de los primeros 5 minutos del ataque de vasoespasmo (máximo 4
aplicaciones diarias). Los pacientes fueron evaluados a través del RCS
(Raynaud ´s Condition Score). Se observó un cambio significativo (P = 0.04) en
el RCS en el grupo que utilizó MQX503 con respecto al grupo placebo
(reducción del 14.3% versus 1.3%) pero los cambios en la frecuencia y
duración de los ataques fueron similares entre ambos grupos. Además la
mejoría del RCS fue más marcada en los pacientes con FR primario que en
aquellos con FR secundario. El número de eventos adversos (incluyendo
cefalea y vértigos) fue similar entre ambos grupos de tratamiento. Aún se
encuentra en estado de aprobación por la FDA.
28
Prostanoides
La prostaciclina intravenosa (Epoprostenol iv ) y el Iloprost iv , un análogo
estable de la prostaciclina, han sido utilizados en pacientes con cambios
isquémicos por enfermedades reumáticas autoinmunitarias. Su mecanismo de
acción aún no estás completamente dilucidados; sin embargo sus efectos
vasodilatadores y antiagregantes plaquetarios son importantes. La dosis y la
frecuencia de aplicación de estos fármacos no están completamente
establecidas, pero se ha demostrado su eficacia y seguridad en eventos
agudos y graves. El Iloprost iv es efectivo en el tratamiento de FR secundario a
esclerodermia disminuyendo la frecuencia y severidad de los ataques y
previniendo o curando las úlceras digitales78.
En un estudio randomizado, multicéntrico comparado con grupo de Iloprost
50ug y 100 ug vo 2 veces por día y placebo; se observó una reducción
significativa en la duración diaria del ataque de vasoespasmo en los grupos
que utilizaron Iloprost. La dosis de 50 ug 2 veces/día fue mejor tolerada79.
El Beraprost vo 44 y Cisaprost vo 78 no han demostrado eficacia en el
tratamiento del FR.
Los principales efectos adversos son flushing, diarrea, cefalea, hipotensión,
rash2.
Inhibidores de la Endotelina (ET)
La endotelina 1 es un potente vasoconstrictor con efectos en la
remodelación vascular, y su expresión está incrementada en la esclerodermia;
sus efectos están mediados por los receptores ET-A y ET-B80. El Bosentán , un
antagonista no peptídico de los receptores ET-A y ET-B, también es
beneficioso en la prevención de úlceras digitales por esclerodermia sistémica81,
82. En un estudio bien diseñado, multicéntrico, a doble ciego, controlado con
placebo, se observó que el tratamiento con bosentan a 62.5 mg 2 veces por
semana por 4 semanas y luego 125 mg 2 veces por semana por 20 semanas
más, redujo un 30% el desarrollo de nuevas úlceras digitales en pacientes con
esclerodermia sistémica, pero no hubo diferencias significativas, con respecto
29
al placebo, en el porcentaje de curación de las mismas ni en el alivio del dolor o
incapacidad82.
Los efectos adversos son hipertransaminasemia, edemas periféricos y
teratogenicidad80, 82.
Inhibidores de la Fosfodiesterasa
Las fosfodiesterasas contribuyen a la regulación de la degradación de los
nucleótidos cíclicos intracelulares que median los efectos vasodilatadores de la
prostaciclina y el ON. Los inhibidores de la fosfodiesterasa como el Sildenafil y
el Tadalafil, han sido eficaces en pacientes con FR. El Sildenafil , un inhibidor
de la 5-fosfodiesterasa, tiene un tiempo de vida muy corto, por lo que su uso
principal es para las disfunciones eréctiles, pero no es conveniente para
condiciones crónicas como el FR. El Tadalafil , tiene mayor tiempo de vida
media (17.5 hs) y aportó beneficios en aquellos pacientes no respondedores
con sildenafil83. Además por ser un inhibidor de la 3 y 5 fosfodiesterasa, mejora
la disfunción endotelial en la diabetes y en vasoespasmos inducidos por frío.
En un estudio donde se comparó al Tadalafil (sólo) 20 mg diarios con
placebo no se encontraron diferencias significativas en el RCS, frecuencia de
los episodios y duración de los mismos84.
En cambio; en otro estudio randomizado, cruzado, a doble ciego; se
observó que la adición de Tadalafil 20 mg día por medio como complemento de
otro tratamiento vasodilatador basal, mejora los síntomas del FR, la curación y
previene el desarrollo de nuevas úlceras, además mejora la calidad de vida de
los pacientes con FR secundario a esclerodermia85.
El Cilostazol , un inhibidor de fosfodiesterasa 3, evaluado en un estudio
controlado, mostró que a una dosis de 100 mg 2 veces por día incrementó el
diámetro vascular en pacientes con FR primario y secundario con un impacto
favorable en la respuesta al frío en pacientes con FR primario sin afectar el flujo
microvascular ni los síntomas86.
Los efectos adversos son: dispepsia, vómitos, cefalea, rubefacción, mareos,
mialgia, alteraciones visuales (se ha notificado neuropatía óptica isquémica
anterior no arterítica), aumento de la presión intraocular y congestión.
Reacciones de hipersensibilidad, priapismo y enrojecimiento ocular doloroso68.
30
Antitrombóticos
Se ha recomendado el uso de aspirina, heparina de bajo peso molecular,
cumarínicos y activador tisular del plasminógeno para el tratamiento del FR
grave con úlceras digitales87, 88.
En un estudio piloto se observó mejoría significativa de la severidad del
ataque del FR en pacientes que utilizaron heparina de bajo peso molecular
luego de 4 semanas de tratamiento, con un efecto máximo a las 20 semanas.
También hubo mejoría del flujo sanguíneo digital, y un descenso de los niveles
circulantes de ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina, pero los cambios no fueron
estadísticamente significativos87.
Inhibidores de la Serotonina
La ketanserina , un antagonista del receptor de serotonina, no fue de
beneficio a pacientes con ES, ya que si bien disminuyó la duración de los
ataques de vasoespasmo, no redujo la frecuencia de los mismos,
prevaleciendo los efectos adversos44, 89. La fluoxetina , un inhibidor selectivo
de la recaptación de serotonina, ha mostrado su beneficio a corto plazo en FR,
con una dosis de 20 mg diarios90. En un estudio piloto se observo reducción en
la frecuencia y severidad de los ataques, con escasos efectos adversos90. Los
efectos adversos son insomnio, nauseas, diarrea, temblor2, 68.
Otros fármacos
La Pentoxifilina (derivado de la metilxantina) es un agente hemorreológico,
conocido por sus influencias en el flujo de la microcirculación y en la
oxigenación de tejidos isquémicos. Aunque su mecanismo de acción es
desconocido, se cree que incrementa el flujo de la serie blanca y roja,
disminuye la viscosidad de la sangre, la agregación plaquetaria y los niveles de
fibrinógeno 91 . Estas acciones probablemente se deban al efecto de la
31
producción de citoquinas. Si bien es un fármaco ampliamente utilizado en el FR,
la evidencia clínica no es concluyente2.
Otras modalidades Terapéuticas
Toxina Botulínica tipo A
En un estudio que incluyó 26 pacientes con isquemia digital recalcitrante
asociado a FR, con un total 55 tratamientos realizados (inyección de toxina
botulínica tipo A sobre el tejido perineurovascular de la muñeca, palma distal o
a lo largo de los dedos) se observó; mejoría significativa tanto en el score del
dolor y de la saturación transcutánea de oxígeno digital. Dentro de las
complicaciones se halló dolor relacionado al sitio de inyección y debilidad
muscular transitoria92.
Simpatectomía
En los casos de FR severos o refractarios al tratamiento médico, se
encuentra la opción de la simpatectomía.
La simpatectomía palmar se realiza con el desnudamiento adventicio de
las arterias cubital, radial y la resección del nervio de Henle proximal a la
muñeca. Este procedimiento quirúrgico ha demostrado resultados favorables
en el tratamiento del FR resistente a otros tratamientos93.
La simpatectomía videotoracoscópica introduce a través de mini
incisiones a nivel torácico diferentes trocares donde ingresa una cámara de
video e instrumental quirúrgico con el fin de seccionar los ganglios D2 a D4 de
la cadena simpática torácica. Esta cirugía demostró un alto porcentaje de alivio
inicial, a pesar de una alta recurrencia de los síntomas en el período
postoperatorio alejado. Dicho procedimiento promueve la cicatrización de las
úlceras digitales y reduce la severidad de los síntomas refractarios94.
32
A pesar de su avance al realizarlo por técnica mininvasivas por video, puede
presentar complicaciones como hiperhidrosis conpensatoria, neumotórax,
hemotórax y síndrome de Horner.
Estimulación espinal
Consiste en la colocación de electrodos a nivel del espacio epidural cervical
posterior. La indicación más frecuente de la estimulación espinal en los
Estados Unidos es el dolor crónico neuropático. Sin embargo, en Europa, es
frecuentemente usada para tratar condiciones crónicas, como enfermedad
vascular periférica y enfermedad oclusiva coronaria95. Aunque el mecanismo de
acción exacto en la enfermedad distal isquémica es aún incierto, sin duda
afecta la vasoconstricción periférica y por lo tanto debe ser eficaz en
enfermedad vasoespástica, como la enfermedad de Raynaud95. Se requieren
de mayores estudios para la validación de éste método en el FR.
Terapia láser de escasa energía
En un estudio a doble ciego, controlado con placebo, donde se aplicó
terapia laser de escasa energía 5 veces por semana por 3 semanas, se
observó reducción significativa de la frecuenta e intensidad de los síntomas del
FR96.
33
Algoritmo de tratamiento del Fenómeno de Raynaud. Adaptado de Pope J 4.
Raynaud sintomático
Tratamiento no farmacológico Calentar las extremidades (sombrero, manoplas, botas)
Evitar el estrés Dejar de fumar
Si empeora o interfiere en la calidad de vida
Medicación
Bloqueador de los canales de calcio (dihidropiridínicos) Nifedipina, Nicardipina
o Felodipina u otro BCC? Ej amlodipina
No tolerado Empeora Cambiar a:
Losartan Fluoxetina
Prazosin Sildenafil
Nitratos tópicos Buflomedil
Si No
Si
Si
Isquemia severa/Riesgo de pérdida digital: Iloprost IV Sildenafil Considerar bloqueo simpático
Cicatrizando: Iloprost Sildenafil- Tadalafil
Complicada: TTo infección Analgesia Amputación
Prevención de futuras úlceras en esclerodermia: Bosentán 62.5 mg 2 veces por día por 1 mes y luego 125 mg 2 veces/día
Úlceras múltiples
Incrementar o cambiar dosis
Complicaciones
Continuar tratamiento según necesidad
Úlceras dolorosas
34
9. Conclusión
El FR es un trastorno vascular que se caracteriza por palidez, seguido de
cianosis y/o rubicundez de las manos a consecuencia de ataques de
vasosespasmos provocados por la exposición al frío o estrés.
El FR primario (sin patología asociada) es el más frecuente y se caracteriza
por ataques de vasoespasmo simétrico en ambas manos, sin lesiones
isquémicas, con laboratorio inmunológico y capilaroscopía normal. En cambio,
el FR secundario se caracteriza por estar relacionado con patología asociada
principalmente del tejido conectivo y clínicamente son ataques severos
asociados a trastornos tróficos como úlceras y necrosis de los extremos de los
dedos, laboratorio inmunológico anormal y capilaroscopía alterada. La
importancia del diagnóstico precoz de las patologías sistémicas asociadas
radica en poder realizar un tratamiento oportuno a fin de evitar complicaciones
de alta morbilidad. Para ello es fundamental valerse de datos recabados a
partir de la historia clínica, examen físico, laboratorio, capilaroscopía, eco
doppler arterial, arteriografía y biopsia cutánea. La capilaroscopía junto al
laboratorio inmunológico son imprescindibles para predecir el desarrollo de
enfermedades sistémicas en el futuro cuando éstas no son aún clínicamente
manifiestas.
Avances en los estudios del FR, pudieron demostrar que se encuentran
implicados tanto factores vasculares, neurógenos y humorales en la
fisiopatogenia del ataque de vasoespasmo. De allí derivan la gran diversidad
de opciones terapéuticas para esta entidad. Los bloqueadores de los canales
de calcio siguen siendo los fármacos de primera línea, pero si hay intolerancia
a los mismos, se encuentran el losartán, fluoxetina, prazosín, sildenafil, tadalafil,
nitratos tópicos, buflomedil como opciones terapéuticas. En casos de isquemias
severas con riesgo de pérdida digital, el iloprost endovenoso ha demostrado
ser efectivo en el tratamiento de FR secundario a esclerodermia disminuyendo
la frecuencia y severidad de los ataques y previniendo o curando las úlceras
digitales. En los casos de FR resistentes a tratamientos farmacológicos se
puede optar por bloqueo simpático. Todas estas medidas deben acompañarse
de cambios en el estilo de vida.
35
El dermatólogo será, muchas veces, el primero en ser consultado por esta
entidad y es su responsabilidad diagnosticar las posibles patologías asociadas
para su eventual tratamiento como así también el indicado para el FR, con el
propósito de evitar complicaciones discapacitantes.
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