ETIOLOGIA DEL FALLO HEPATICO AGUDO (FHA) EN
PEDIATRIA
2° Congreso Argentino de Medicina Interna Pediátrica
"En el marco de la Semana de Congresos y Jornadas Nacionales 2019“
20 al 22 de mayo de 2019
Dra. Marcela Galoppo
Unidad 4 Hepatología
Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez
FALLO HEPATICO AGUDO (FHA)
“Enfermedad multisistémica con compromiso agudo y severo de la
función hepática, con o sin encefalopatía, asociado a necrosis
hepatocelular en pacientes sin enfermedad hepática previa”
King College
Badhin and Mieli Vergani Sem. Liver dis 1996;16:349-55
FHA
■ Evidencia bioquímica de lesión hepática en niños sin enfermedad de base.
■ Coagulopatía que no corrige con vitamina K
RIN > 1,5 en pacientes con encefalopatía o RIN > 2
sin evidencia de encefalopatíasin evidencia de encefalopatía
Rin ≥ 3 en neonatos
PALFSG. Ped Acute Liver Failure Study Group 1999
P. Whittington. Clin Liv Dis. 2016.
Narkewicz MR. J Pediatr 2011
FHA
■ 11% de trasplantes hepáticos. United Network for OrganSharing (UNOS).
MR Narkewicz J of Pediatr 2009
Gilbert Perez An Pediatr Barc 2017
■ 10 – 15% INCUCAI
45 – 70% Indicación de trasplante + mortalidad.
FHA ETIOLOGIA
■ Depende de la edad y del área geográfica de procedencia
(condiciones socioeconómicas)
■ Es un factor predictivo positivo de evolución
■ Establecer el diagnóstico precoz de las entidades con ■ Establecer el diagnóstico precoz de las entidades con
tratamiento específico “prioritarias”
■ PALFSG: “No existen protocolos diagnósticos estandarizados.
Protocolos incompletos (evolución favorable, falta de
disponibilidad de tests de laboratorio, trasplante o muerte)”.
■ Indeterminada: 50%
FHA ETIOLOGIA
■ Viral
■ Metabólica
■ Autoinmune■ Autoinmune
■ Tóxica
■ Isquémica
■ Tumoral
■ Indeterminada
■ < 3 años
■ Indeterminada 54%
■ ≥ 3 años
■ Indeterminada 46%
■ Metabólica 18%
■ Viral 7%
■ Enf. Fetal aloinmune (GALD) 5%
■ Autoinmune 5%
■ Intoxicación por paracetamol 21%
■ Otras drogas 7%
■ Autoinmune 7%
■ Metabólica 6%
■ Viral 5%
■ Hongos 1%
J Pediatr 2006
54%
FHFEtiología. En Tx. 1992 - 2006
Hepatitis A Indeterminada Autoinmune Wilson Drogas Otras
206 124 25
33%
7%
HAV
IMPACTO DE LA VACUNA UNIVERSAL
PARA HEPATITIS A EN LA INCIDENCIA
DEL FALLO HEPATICO FULMINANTE EN
ARGENTINA
Casos de FHF por Hepatitis A antes y después de la vacunación universal
Manuel Mendizabal, Marcelo Dip, Ezequiel Demirdjian, Leandro
Falla hepática aguda en centros de trasplante hepático pediátrico de
Argentina
Manuel Mendizabal, Marcelo Dip, Ezequiel Demirdjian, Leandro
Lauferman, Susana Lopez, Julia Minetto, Alejandro Costaguta, Carolina
Rumbo, Ivone Maya, Esteban Halac, Guillermo Cervio, Miriam
Cuarterolo, Marcela Galoppo, Oscar Imventarza, Liliana Bisgniano, Daniel
D´Agostino y Fernando Rubinstein9*
FHA EN ARGENTINA (Etiología)
■ 2007 – 2016
■ n=135. 54% mujeres RN - 18 años. X 3,7 a (IQR 1,2 – 11,1 a)
■ Indeterminada 50%, autoinmune 23%, Enf. Wilson 6%, metabólica 6%
■ Trasplante 50%, sobrevida con tratamiento médico 35%, fallecidos en lista
15%
FHA NEONATAL
■ Evidencia de fallo hepático al nacer o dentro del primer mes de vida (RIN ≥ 3 – no incluye encefalopatía)
■ Muy poco frecuente, con características clínicas y etiología diferentes a otras edades.
■ Menor sobrevida espontánea comparada con niños mayores
■ Buscar sistemáticamente la etiología, priorizando las ■ Buscar sistemáticamente la etiología, priorizando las entidades con tratamiento específico.
■ Si bien el trasplante es una opción@
Escasez de injertos de tamaño adecuado
Hospitalización prolongada (> ARM)
> Sepsis, complicaciones vasculares y biliares
Mortalidad > 50%Whittington 2016
Sundaram et al J Pediatr 2011
Durand P J Pediatr 2001
ENFERMEDAD HEPÁTICA FETAL ALOINMUNE (GALD).
■ P. Whittington 60 – 90 % ≤ 30 días. (Chicago Child Htal.)
■ Sundaran (PALFSG) 14% ≤ 90 días.■ Sundaran (PALFSG) 14% ≤ 90 días.
■ Durand et al 16% ≤ 1 año (Bicetre – París)
■ Argentina < 5%
ENFERMEDAD HEPÁTICA FETAL ALOINMUNE (GALD).
■ Ac maternos por vía transplacentaria dirigidos contra
hepatocitos en desarrollo (Ag?). Fibrosis severa, nódulos de
regeneración, ausencia de necrosis
■ Amplio espectro de lesión hepática. Los pacientes con ■ Amplio espectro de lesión hepática. Los pacientes con
insuficiencia hepática requerirán trasplante hepático
■ Disfunción hepática: ↓ síntesis de hepcidina. Siderosis
hepática y extrahepática.
■ Signos fetales de HTP (ascitis, rara vez esplenomegalia)
RCIU, oligohidramnios
■ RNPT con insuficiencia hepática. Colestasis leve, GGT⊥, RIN >
4, hipoglucemia, albúmina < 2 gl/dl. TS ≤ 100 u/l, ferritina > 800
ng/ml, (atípico > 7000). ↑ % saturación de transferrina, ↑ α feto prot.
■ Ante la sospecha: Ig EV (bloqueo Ac maternos)
ENFERMEDAD HEPÁTICA FETAL ALOINMUNE (GALD).
■ Ante la sospecha: Ig EV (bloqueo Ac maternos)
■ Ante la confirmación: exanguinotransfusión (remoción de Ac)
■ Diagnóstico: clínica, bioquímica, presencia de Fe extrahepático por
RNM (páncreas, miocardio, corteza SR). Biopsia de glándulas
salivales
■ Ig profiláctica a partir de la semana 19 de gestación (en caso de
antecedentes, para evitar recurrencia).
FHA RN - ≤ 1 año
Etiología Viral: 15 – 30%
■ Adquisición perinatal (5 – 14 días)
■ Necrosis aguda hepatocitos (↑ ↑ TS > 1000 U/l , ferritina
↑, coagulopatía)
■ Herpes simple 1 y 2 (canal de parto de madre asintomática). ■ Herpes simple 1 y 2 (canal de parto de madre asintomática).
Compromiso multiorgánico (SNC) → contraindica el Tx
hepático. Elevada mortalidad
■ Ante la sospecha, iniciar precozmente tratamiento con
Aciclovir (empírico)
Otros: Herpes 6, CMV, Enterovirus, Parvovirus
B19, Adenovirus, Varicela Zoster
Dx: PCR, histología, cultivo de lesiónWhittington
Sundaram et al J
Pediatr
Durand P J Pediatr
FHA RN - ≤ 1 añoENFERMEDADES METABOLICAS
RN - 30 d 5% Whittington
0 – 90 d 20% Sundaram
0 – 1 año 42% Durand
El fallo hepático como primera manifestación suele ser temprano El fallo hepático como primera manifestación suele ser temprano en la vida.
Enfermedad Mitocondrial (↓ ATP)
El tejido hepático tiene ↑ requerimiento energético (rico en mitocondrias)
• Enfermedad de cadena respiratoria
• Enfermedad por depleción de ADN mitocondrial.
• Defecto en oxidación de Ac grasos
ENFERMEDAD MITOCONDRIALSospecha Diagnóstica
■ Afectación de múltiples órganos y tejidos no relacionados (corazón, SNC, hígado, músculo esquelético, músculo ocular, retina)
■ Recaídas frecuentes
■ Encefalopatía progresiva sin causa aparente■ Encefalopatía progresiva sin causa aparente
■ Screening inical: RIN, α feto proteína, CPK, glucemia, hemograma, amonio, láctico, láctico / piruvato, cuerpos cetónicos sérico y urinarios, carnitina total y libre, acilcarnitina, aminoácidos séricos
Paneles de genes
Secuenciación completa de ADN nuclear y ADN mitocondrial
El diagnóstico no establece pronóstico
– Recuperación espontánea
ENFERMEDAD MITOCONDRIALSospecha Diagnóstica
– Recuperación espontánea
– Progresión con o sin compromiso
multiorgánico
El compromiso de SNC puede contraindicar el
trasplante (no revierte la encefalopatía).
GALACTOSEMIA
■ Con incorporación de lácteos
Rechazo del alimento, vómitos, hipoglucemia, cataratas al
nacer, sepsis Gram (-)
■ Dx: Actividad de galactosa 1 P uridiltransferasa.
Genético. Screening neonatal → diagnóstico precoz
■ Tratamiento: exclusión de galactosa de la dieta
INTOLERANCIA HEREDITARIA A LA FRUCTOSA
■ Ante incorporación de fructosa o sacarosa
(alimentos, jarabes, jugos, leche de almendras, leche de
soja). Aversión a ciertos alimentos. Trastornos
gastrointestinales. Hipoglucemia, ↑ Ac. Láctico.
■ Dx: Actividad de: Fructosa 1 P aldolasa. Genético
■ Tratamiento: Excluir sacarosa, fructosa o sorbitol
TIROSINEMIA
Alteración del metabolismo de la tirosina. Metabolito intermedio
tóxico
■ Profunda coagulopatía. Leve ↑ de TS. ↑↑ α feto proteína■ Profunda coagulopatía. Leve ↑ de TS. ↑↑ α feto proteína
■ Dx: Succinilacetona en orina.↑ tirosina. ↑ fenilalanina
■ Tratamiento: NTBC precoz. Dieta sin tirosina ni fenilalanina
TRASTORNO DEL CICLO DE LA UREA
■ Déficit de OTC
■ Urea ↓. Amonio ↑↑. Encefalopatía. Disfunción
hepáticahepática
■ Tratamiento:
– Restricción proteica
– ↓ niveles de amonio
■ Otras:
– Defecto en la síntesis de ácidos biliares (∆ 4 – 3
oxoesteroide 5 β reductasa)
– Déficit de lipasa ácida lisosomal (LAL)
FHA RN - ≤ 1 año
– Déficit de lipasa ácida lisosomal (LAL)
– Síndrome hemofagocítico
– Hipoxia
– Isquemia
– Infiltración hepática (hepatoblastoma, neuroblastoma,
leucemia congénita, hemangiomatosis masivaH)
FHA: NIÑOS Y ADOLESCENTES
Virus
■ Virus A (HAV) – Virus B (HBV) Virus Delta (coinfección -
sobreinfección), Virus E (HEV)
■ Virus no hepatotropos: Herpes Simple I y II, Varicela ■ Virus no hepatotropos: Herpes Simple I y II, Varicela
Zoster, Citomegalovirus, Epstein-Barr, Herpesvirus tipo
6, Parvovirus, Adenovirus, Coxsackie B, Dengue @ etc.
Hepatitis Autoinmune
FHA: NIÑOS Y ADOLESCENTES
■ Dx: autoanticuerpos - ↑ Ig
■ Tratamiento: inmunosupresión
Enfermedades metabólicas
■ Enfermedad de Wilson (5 – 8 % EW)
Niños > 3 años
↑ mod de TS
Anemia hemolítica Coombs (-)
FHA: NIÑOS Y ADOLESCENTES
Fal y Ac U ↓
Anillo de Kayser - Fleischer
■ Dx: Cerulolplasmina – Cupruria
■ Tratamiento: D pencilamina (precoz)
Otras: Enfermedad mitocondrial, galactosemia, tirosinemia, intolerancia a fructosa, defectos ciclo de U, defectos en oxidación de Ac grasos@
Tóxicos
■ Paracetamol
Dosis tóxica 140 mg/kg/dia (niños) 7,5 – 10 gr (adultos)
Intencional – No intencional (↑ índice de sospecha. Síntomas sutiles).
↑↑ TS. Insuficiencia renal. Ac metabólica. Hipoglucemia
FHA: NIÑOS Y ADOLESCENTES
↑↑ TS. Insuficiencia renal. Ac metabólica. Hipoglucemia
■ Dx: Niveles plasmáticos de paracetamol
■ Tratamiento: Nacetilcisteína. Precoz VO-EV (regenera glutatión).
Otros: isoniazida, pirazinamida, tetraciclinas, halotano y
derivados, Antidepresivos: IMAO, derivados
imidazopiridínicos, AINES, hidantoínas, ácido valproico, alfa-
metildopa, ketoconazol, quimioterapia – biológicos@
Tóxicos
■ Hongos (Amanita phalloides)
Manifestaciones gastrointestinales
■ Dx: Identificación de toxina
■ Tratamiento: Penicilina G- Silimarina
FHA: NIÑOS Y ADOLESCENTES
■ Tratamiento: Penicilina G- Silimarina
* Medicina natural (hierbas, suplementos dietéticos y mezclas de plantas usadas en la medicina tradicional china)
Extractos de Camelia Sinensis (té verde) y Aloe Vera, Valeriana, Cáscara sagrada@..
* Drogas ilegales: cocaína, éxtasis (3,4-metilendioximetanfetamina)
Isquemia
Hígado de shock, insuficiencia cardiaca, síndrome de Budd-
Chiari, enfermedad veno-oclusiva
FHA: NIÑOS Y ADOLESCENTES
Chiari, enfermedad veno-oclusiva
Otras
Infiltración tumoral masiva (leucemias, linfomas), Sme.
hemofagocítico,
Indeterminada
FHA INDETERMINADO
■ Sin diagnóstico definitivo, independiente de la sospecha
diagnóstica (la mayoría viral o autoinmune) aprox. 50%
■ Puede reflejar evaluación incompleta o interrumpida por:
recuperación espontánea, muerte en lista o trasplante
■ PALFSG N= 348 FHA. Evaluación incompleta (HAI- enf. ■ PALFSG N= 348 FHA. Evaluación incompleta (HAI- enf.
metabólica)
■ Etiología viral? Comportamiento epidémico, estacional, clínica
similar, asociación con anemia aplásica post Tx
■ Menor sobrevida espontánea. Mayor tasa de trasplante y
muerte posterior que otras entidades
CONCLUSIONES (I)
■ El FHA es un cuadro clínico dramático en el que un niño
previamente sano se enferma gravemente
■ El rápido deterioro del paciente y la urgente necesidad de ■ El rápido deterioro del paciente y la urgente necesidad de
trasplante hepático hace muchas veces difícil establecer el
diagnóstico antes del trasplante
CONCLUSIONES (II)
■ Priorizar el diagnóstico de enfermedades con tratamiento
específico
■ Incluir aquellas progresivas (historia natural)
■ Indicar en forma oportuna el trasplante
■ No esperar a que esté contraindicado (encefalopatía irreversible
– fallo multiorgánico)
■ El tratamiento de sostén exitoso con o sin
diagnóstico, beneficiará a los pacientes que se recuperarán sin
trasplante e incidirá en el éxito de los que lo requieran