“Estado actual el tratamiento de la hemofilia A”
José Antonio AznarUnidad de Hemostasia y Trombosis
Servicio de Hematología-HemoterapiaHospital Universitario La Fe
Valencia
18 de noviembre, 2010. Valencia
MEJORA DE LA EXPECTATIVA y CALIDAD DE VIDA DEL HEMOFÍLICO EN LOS SIGLOS XX-XXI
Larsson SA. Br J Haematol. 1985;59(4):593-602. Rosendaal FR. Br J Haematol. 1990;75(4): 525-530.Walker IR. Haemophilia. 1998;4(5):714-720. Plug I. J ThrombHaemost. 2006;4(3):510-516.Arnold DM. Blood. 2006;108(2):460-464. Darby SC. Blood. 2007;110(3):815-825.Posthouwer D. Blood. 2007;109(9):3667-3671. Posthouwer D. J Thromb Haemost. 2007;5(8):1624-1629.
Avances en la seguridad y eficacia de los concentrados de FVIII
• Plasmáticos y recombinantes
Otros descubrimientos relevantes relacionados con la hemofilia
• Diagnóstico y tratamiento SIDA y Hepatitis
Mejora de estrategias de tratamiento
• Autotratamiento, profilaxis y el manejo de los inhibidores
CONCENTRADOS DE ORIGEN PLASMÁTICO
Medicina basada en la evidencia
No se han demostrado transmisión viral (VIH, VHB y VHC) o priónica
por los concentrados de factor VIII o IX a los enfermos hemofílicos
en las últimas décadas.
Sin embargo, sabemos que hay virus de envoltura no lipídica
(parvovirus
B19, RV4 y RV5) y priones que son total o parcialmente resistentes a
las actuales técnicas de inactivación por lo que debemos estar
vigilantes sobre este posible riesgo de trasmisión de estos agentes
virales o priónicos.
Eliminación del riesgo:
El paciente hemofílico tiene una especial percepción del riesgo condicionada por nefastas experiencias anteriores (SIDA y Hepatitis) y aspira a una seguridad máxima (riesgo cero) en los concentrados liofilizados utilizados en su tratamiento.
ESTRATEGIA CONCENTRADOS RECOMBINANTESESTRATEGIA CONCENTRADOS RECOMBINANTES
Medio de cultivo
Cromatografías (Ac. murinos)
Formulación final
Recombinate
Recombinate(Albúmina humana)
1ª GENERACIÓN: RECOMBINATE (BAXTER)1ª GENERACIÓN: RECOMBINATE (BAXTER)
Recombinate
No inactivación viral
Keeling D, et al. UKHCDO guideline. Haemophilia 2008;14:671-684Keeling D, et al. Haemophilia 2008;14:671-684Kelley B et al. Biotechnol Bioeng 2004:87:400-12 Jakubik JJ et al. Haemophilia 2004;10:69–74
Albúmina bovina o humana
Cel. ovario hamster chino
Medio de cultivo Albúmina humana
Cromatografías (Ac murinos)
KogenateHelixateReFacto
Formulación final
2ª GENERACIÓN: KOGENATE (BAYER) Y REFACTO (WYETH)2ª GENERACIÓN: KOGENATE (BAYER) Y REFACTO (WYETH)
KogenateHelixateReFacto
S/D
Keeling D, et al. UKHCDO guideline. Haemophilia 2008;14:671-684Keeling D, et al. Haemophilia 2008;14:671-684Kelley B et al. Biotechnol Bioeng 2004:87:400-12 Jakubik JJ et al. Haemophilia 2004;10:69–74
K.- C. Riñón hamster babyR.- C. Ovario hamster chino
Medio de cultivo
Cromatografías (Ac murinos)
Formulación final
3ª GENERACIÓN (GRADO I) ADVATE (BAXTER)3ª GENERACIÓN (GRADO I) ADVATE (BAXTER)
Advate
(3)
S/D
Keeling D, et al. UKHCDO guideline. Haemophilia 2008;14:671-684Keeling D, et al. Haemophilia 2008;14:671-684Kelley B et al. Biotechnol Bioeng 2004:87:400-12 Jakubik JJ et al. Haemophilia 2004;10:69–74
R.- C. Ovario hamster chino
Medio de cultivo
Cromatografías
Formulación final
3ª GENERACIÓN (GRADO II) REFACTO AF (PFIZER)3ª GENERACIÓN (GRADO II) REFACTO AF (PFIZER)
Keeling D, et al. UKHCDO guideline. Haemophilia 2008;14:671-684
Keeling D, et al. Haemophilia 2008;14:671-684
Kelley B et al. Biotechnol Bioeng 2004:87:400-12
Jakubik JJ et al. Haemophilia 2004;10:69–74
S/DNanofiltración
EFICACIA: Ambos productos presentan un rendimiento, una farmacocinética, una vida media y una eficacia clínica optima y similar
SEGURIDAD: Desde la utilización de procedimientos de inactivación en el
fraccionamiento industrial del factor VIII, y según criterios de medicina basada en la evidencia, no se ha demostrado la transmisión VIH, VHB, VHC o priónica a través de los CFVIII plasmáticos o recombinantes.
Los rCFVIII confieren mayor seguridad en cuanto a la posibilidad de transmisión de virus (conocidos o desconocidos) sin envoltura lipídica.
DERIVADOS PLASMÁTICOS vs PRODUCTOS RECOMBINANTES
INMUNOGENICIDAD:
La mayoría de los trabajos publicados, cuando aplican
análisis estadísticos uni-variables, revelan una mayor
incidencia significativa de inhibidores en los pacientes
PUPs tratados con rFVIII sobre los tratados con pdFVIII
aunque esta significación estadística desaparece cuando
aplicamos análisis multivariantes.
DERIVADOS PLASMÁTICOS vs PRODUCTOS RECOMBINANTES
FUTURO DE LOS CONCENTRADOS
Hay proyectos en desarrollo basados en la modificación de losfactores VIII y IX que pretenden:
• Aumentar la vida media de los factores de coagulación infundidos mediante pegilación directa o indirecta u otros procedimientos • Disminuir su inmunogenicidad
• Aumentar su expresión en las líneas celulares para facilitar el rendimiento de su producción industrial
• Desarrollar moléculas híbridas porcino/humano para mejorar el tratamiento de pacientes con inhibidores
• Tratamiento por vía subcutánea u oral.
ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO
En últimos 50 años ha mejorado mucho las estrategias terapéuticas para el tratamiento de la hemofilia.
•Tratamientos domiciliarios • Programas de profilaxis primaria y secundaria
• Protocolos para la evitar la aparición de inhibidores en PUBs •Tratamiento de pacientes con inhibidores con FEIBA y rFVIIa
•Tratamientos de inmunotolerancia.
• Técnicas quirúrgicas ortopédicas: sinoviortesis y prótesis
• Trasplante hepático
PROFILAXIS PRIMARIA Y
SECUNDARIA
PROFILAXIS PRIMARIA
La bibliografía aconseja el inicio temprano de la profilaxis para: evitar hemorragias
cerebrales, minimizar la artropatía y reducir incidencia de inhibidores
- No está definida con precisión el momento de iniciar la profilaxis
- Inicio antes de la 1º hemorragia ¿puede ser un Tto excesivo?
- Inicio después de la 1ª-2ª hemorragia ¿puede prevenir artropatía?
- Monitorización niveles valle: ¿-? Monitorización clínica
- Pauta:- Inicio dosis trisemanal: modelo sueco
- Inicio unisemanal y progresivo aumento hasta trisemanal
- Sistemas de acceso venoso externos: evitar en lo posible
PROFILAXIS EN ADOLESCENCIA
En la adolescencia hay una caída brusca de la adherencia al tratamiento
Padres, educadores y sanitarios deben colaborar para mantener la adherencia al tratamiento
Propiciar el interés del adolescente por la profilaxis ya que la misma le permitirá practicar deportes controlados, mejorar su estado físico y aumentar su autoestima
Una solución intermedia, aunque no sea la idónea, es el tratamiento
sustitutivo que pretende prevenir hemorragias inmediatas previsibles en el fin de semana
Objetivo: Mantener la profilaxis antes de la edad adulta
¿INTERRUPCIÓN PROFILAXIS EN ADULTO?
No hay un criterio definido sobre si mantener o suspender la profilaxis
- A favor de mantenerla: Pipe y Valentino, Fischer, el MASAC, la WHO y la WFH
- En contra de mantenerla: Van Dijk
- Seleccionar a candidatos para una interrupción de la profilaxis: Van Dijk
Otros autores señalan que el cese de la profilaxis podría individualizarse
según el fenotipo del paciente. “Desescalonamiento progresivo”
P. SECUNDARIA EN ADOLESCENTES Y ADULTOS
No hay datos convincentes que apoyen el cambio a PS en pacientesadultos que han sido tratados toda su vida a demanda y que tienen unaartropatía establecida.
La profilaxis secundaria es una opción para el tratamiento de problemasindividuales difíciles, valorados caso a caso, generalmente para evitar laprogresión de una articulación diana o posponer una intervenciónortopédica necesaria.
Estudios prospectivos a largo plazo tendrán que identificar que pacientes requieren o no el cambio a PS, valorando su coste-efectividad paradeterminar el mejor tipo de tratamiento y su duración
Hay CR. Haemophilia. 2007;13(Suppl 2):10-5.
PROFILAXIS EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA Expectativa de vida del PH cercana al resto de la población
Morbilidad asociada a riesgo hemorrágico o trombótico ligada a la edad avanzada:
Neoplasias Cardiopatías Otras: diálisis, cirugía, artropatía...
No hay experiencia, ni criterios definidos
Recomendación Mannucci: Tratar al hemofílico como cualquier otro paciente sin hemofilia pero protegido con profilaxis con FVIII o IX, de mayor o menor duración.
Mannucci P.M. Blood 2009;114(26) 5256-62
PREVENCION DE LA APARICION DE INHIBIDORES
Aunque algunos trabajos experimentales y clínicos sugieren la hipótesis de que los factores pdFVIII son menos inmunógenos, hasta la fecha, no hay una definitiva evidencia de que así sea.
Por todo ello, se plantea la conveniencia de llevar a cabo estudios prospectivos controlados en PUPs con el objetivo de conocer si:
• La inmunogenicidad de los pdCFVIII o rCFVIII es diferente
• El riesgo de aparición de inhibidores puede variar según sea el
ratio
FVIII/FVW de los pdCFVIII elegidos para el tratamiento de los
PUPs.
PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES: TIPO DE FACTOR
La comunidad internacional ha desarrollado el estudio SIPPET (Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers) que es un ensayo clínico internacional, multicéntrico, prospectivo, controlado, aleatorizado y abierto que pretende aportar luz sobre estas discrepancias.
Se trata de un estudio independiente, coordinado por el Centro de Hemofilia y Trombosis Angelo Bianchi Bonomi (Profesor Mannucci) y patrocinado por la Fundación Angelo Bianchi Bonomi de Milán.
PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES: TIPO DE FACTOR
Mannucci P et al. Haemophilia 2009; 13: 65-8
El impacto de la PP sobre riesgo de desarrollo de inhibidores se sospechó por:
-Su baja incidencia en Suecia donde la profilaxis está ampliamente implantada.
-Estudio español I: 15 de los 19 pacientes en TD desarrollaron inhibidor y 0
de 31 que estaban en profilaxis no lo hicieron.
-Estudio español II: En un subgrupo de 20, con genotipo de alto
riesgo,aparecieron inhibidores en 0 de los 8 en profilaxis y en
11 de 12 en los de tratamiento a demanda.
PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES: PROFILAXIS
Nilsson IM. Transfus Med Rev. 1992;6:285-93. Santagostino E. Br J Haematol. 2005;130:422-7. Gouw SC. Blood. 2007;109:4648-54. Morado M. Haemophilia. 2005;11:79-83.
PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES: PROFILAXIS
- Estudio italiano: Santagostino demuestra una reducción del 70%
del riesgo de desarrollo de inhibidores en los
pacientes en profilaxis.
- Estudio CANAL: En él se incluyó a 366 de Europa y Canadá y la
incidencia en los niños en profilaxis
reglada fue un 60% menor que los que estaban
a demanda.
Nilsson IM. Transfus Med Rev. 1992;6:285-93. Santagostino E. Br J Haematol. 2005;130:422-7. Gouw SC. Blood. 2007;109:4648-54. Morado M. Haemophilia. 2005;11:79-83.
PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES Y SISTEMA INMUNE CENTRAL
AGRESIÓN Y SISTEMA INMUNE EN HEMOFILIA
En la HA la aparición de inhibidores en PUPs podría aumentarse si la
infusión de FVIII coincide con un SIC estimulado (vacunas.,
infecciones, traumas, cirugía, hemorragias graves... ).
Por el contrario, la infusión de FVIII en profilaxis, no asociada a
factores de peligro que estimulen el SIC (“SIC dormido”) propiciaría
que el paciente HA pudiese hacerse tolerante al FVIII.
Matzinger P. Annu Rev Immunol 1994; 12: 991-1045 Van den Berg HM. J Thromb Haemost 2009; 7: (suppl. 1): 98-102Van Dijk K. Haemophilia 2005; 11: 438-43 Coppola A. Haemophilia 2010; 16 (Suppl. 1): 13-19
PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES Y SISTEMA INMUNE CENTRAL
FVIII
FVIII
SIC
SIC
Tolerancia
Sensibilización
Riesgo aparición inhibidores: Antes de 50-75 días exposición FVIII
Matzinger P. Annu Rev Immunol 1994; 12: 991-1045
PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES Y SISTEMA INMUNE CENTRAL
OBJETIVO DE LA ESCUELA DE BREMEN (Kurnik)
Este modelo pretende minimizar la aparición de los inhibidores soslayando
la administración de factor VIII en aquellas situaciones que generan
alerta del sistema inmune (como pueden ser la cirugía, vacunaciones o las
infecciones) durante el periodo de alto riesgo de aparición de inhibidores, es
decir, hasta los 50-75 días/exposición de FVIII o, al menos, hasta las 20
días/exposición donde el riesgo es máximo
Kurnik K. Haemophilia. 2010; 16:256-62.
PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES Y SISTEMA INMUNE CENTRAL
PROTOCOLO DE LA ESCUELA DE BREMEN
- Inicio: 25 UI/kg/semana tan pronto como se manifieste la tendencia hemorrágica.
- Si ocurre hemartrosis: aumentar hasta 25 UI/kg/bisemanal
- Si ocurre nueva hemartrosis: aumentar hasta 25 UI/kg/trisemanal
Resultados: De los 26 PUPs sometidos a esta modalidad con profilaxis semanal SOLO UNO (de bajo titulo) de ellos desarrolló inhibidor
INMUNOTOLERANCIA
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS PARA MEJORAR EFICACIA TRATAMIENTOS DE INMUNOTOLERANCIA
Factores que pueden influir en la eficacia de los ITI
Dosis de FVIII
• Pacientes con título histórico <200 UB e inicio ITI con un <10UB igual éxitos con dosis altas (≥ 200 UI/kg/día) o bajas dosis (≤ 100 UI/kg/día)
• Pacientes con un título histórico >200 UB e inicio de la ITI con >20 UB son más eficaces dosis ≥200 UI/kg/día.
Kroner BL.Vox Sang. 1999;77 Suppl 1:33-7:33-37. Mariani G, Kroner B. Haematologica 2001;86:1186-93.
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS PARA MEJORAR EFICACIA TRATAMIENTOS DE INMUNOTOLERANCIA
ITI STUDY: Dosis altas (200 UI/kg/día) o bajas (50 UI/kg/trisemanal)
Igual eficacia en éxitos ITI
Éxito más rápido con dosis altas
Mayor incidencia hemorrágica en rama dosis bajas
Según este estudio se podría deducir que la rama dosis altas es más eficaz
Otra posibilidad sería utilizar dosis bajas de FVIII + FEIBA o rFVIIa que sería una opción bastante más económica que las dosis altas de FVIII
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS PARA MEJORAR EFICACIA TRATAMIENTOS DE INMUNOTOLERANCIA
Factores que pueden influir en la eficacia de los ITI
• El tipo de concentrado
Para iniciar la ITI se debe utilizar el mismo concentrado de FVIII que desencadenó la aparición del inhibidor.
Algunas publicaciones han comunicado mejores resultados cuando
se emplean concentrados con alto contenido en FVW
Para tratamientos de rescate son más efectivos los concentrados con alto contenido en FVW
Accesos venosos.
Infección de los AVC puede retrasar o incluso dificultar el éxito de ITI.
Kreuz W, Mentzer D, Auerswald G, Becker S, Joseph-Steiner J. Haemophilia 1996;2:19.
TRATAMIENTO INHIBIDORES
rFVIIa VS FEIBA
EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD: rFVIIa VS FEIBA
Estudio FENOC: Compara rFVIIa vs FEIBA en hemofílicos con inhibidores > 2 años
2 ramas:
- 1ª Rama: una dosis de FEIBA 75-100 U/kg
- 2ª Rama: una o dos dosis de rFVIIa 90-120 g/kg
Eficacia similar (80-90 %) para ambos agentes
Disminución del dolor similar para ambos agentes
Astermark et al. Blood 2007; 109: 546-551
CCPA VERSUS rFVIIa
Variabilidad en la respuesta: Entre individuos Entre episodios hemorrágicos
TTo combinado o secuencial
Cambio de producto
Aumento de dosis (rFVIIa o FEIBA)Fallos terapéuticos
USO COMBINADO/SECUENCIAL CCPA Y rFVIIa
Uso combinado: 30-70 g rFVIIa + 20-30 UI/Kg CCPA
Martinowitz et al, 2006
Uso secuencial: CCPA rFVIIa (1-3 dosis) CCPA
Schneiderman et al, 2002, 2007
6 horas 2 horas
ESTRATEGIAS USO FEIBA o rFVIIa
Teitel et al, Haemophilia 2007; 1-8
Inicio tto FEIBA lo más pronto posible
Incremento dosis o frecuencia
Cambio a rFVIIa
Incremento dosis o frecuencia
Tratamiento combinado
Cambio estrategia de tto
Fracaso
PROFILAXIS EN HEMOFILICOS CON INHIBIDORES
rFVIIa VS FEIBA
PROFILAXIS EN HEMOFILICOS CON INHIBIDORES
El FEIBA y el rFVIIa parecen eficaces para instaurar tratamientos profiláctico en hemofílicos con inhibidores
Hay más experiencia acumulada con FEIBA
El rFVIIa es mejor opción para la profilaxis en aquellos pacientes candidatos ITI ya que no produce respuesta anamnésica
Gringeri et al Haemophilia 2009, 15,1327-1353Carcao et al Haemophilia 2010, 16 (suppl.2) 16-23
PROFILAXIS EN HEMOFILICOS CON INHIBIDORES
El tratamiento profiláctico con FEIBA o rFVIIa también estaría indicado durante la ITI y después si falla el tratamiento.
Según Gringeri la profilaxis con FEIBA o rFVIIa debe ser considera como una opción terapéutica normal en el tratamiento de los hemofílicos con inhibidores.
Se requieren más estudios controlados para fijar criterios de dosis y tratamiento en esta modalidad de tratamiento
Gringeri et al Haemophilia 2009, 15,1327-1353Carcao et al Haemophilia 2010, 16 (suppl.2) 16-23
RESUMEN
CONCLUSIONES PROFILAXIS
• ¿Cuando se debe iniciar la profilaxis primaria?
Lo antes posible, tan pronto se detecte fenotipo hemorrágico
Profilaxis primaria: ¿De por vida? Niño Adolescente ¿Adulto?
Profilaxis secundaria: de por vida o pasajera A valorar individualmente
Profilaxis paciente edad avanzada Permite tratar diversas patologías de riesgo trombótico o
hemorrágico como a cualquier otro paciente sin hemofilia
Opinión personal profilaxis Profilaxis primaria en HG: ¿De por vida? Sí, de por vida
Niño Adolescente ¿Adulto? También en el adulto
Profilaxis secundaria en HG: ¿de por vida o pasajera? A valorar individualmente A todos HG con fenotipo
sangrante
Profilaxis paciente edad avanzada Permite tratar diversas patologías de riesgo trombótico o
hemorrágica como a cualquier otro paciente sin hemofilia
La historia natural del hemofílico grave tratado a demanda conduce inevitablemente a la artropatía avanzada y/o a la invalidez.
La PP en el hemofílico grave previene la artropatía y la PS retrasa su evolución pero con un incremento de coste económico considerable.
CONTROVERSIAS ¿YA RESUELTAS?
¿Como se puede minimizar la aparición de inhibidores en PUPs?
Iniciando tempranamente la profilaxis pero con el SIC no estimulado
¿El origen del factor (Plasmático o Recombinante) influye en el riesgo de desarrollar inhibidores en PUPs?
Pendiente Estudio SIPPET
¿Dosis altas o bajas en inmunotolerancia?
Retroceso relativo por suspensión ITI STUDY
Kurnick K. Haemophilia (2009) 1-7
ESTRATEGIAS DE FUTURO
Otras líneas en desarrollo pero todavía enfase experimental muy preliminar como son:
• Factores VIII o IX de larga vida media
• El trasplante primario de hepatocitos • La terapia celular para la artropatía hemofílica.
• Terapia génica