Eficiencia de las terapias biológicas en las enfermedades reumáticas
Julio Martinez CutillasServicio de Farmacia
Hospital Universitari Vall d’Hebron
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CONSIDERACIONES PREVIAS
La terapia biológica ha supuesto una revolución en el pronóstico de los pacientes con enfermedades reumáticas (artritis reumatoide, espondiloartropatias y artritis psoriásica)
Estos medicamentos han sido capaces de cambiar totalmente el curso de la enfermedadCada día es más difícil encontrase pacientes con grandes deformidades articulares incapacitantes condenados a la silla de ruedas.
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CONSIDERACIONES PREVIAS
El tratamiento de las enfermedades reumáticas es crónico. No hay cura.
Es una carrera de fondo. Lo ideal seria empezar con un medicamento y seguir durante años sin perder eficacia, con la menor iatrogenia posible. Desgraciadamente, con el tiempo estos medicamentos van perdiendo efectividad.La población de pacientes tratados aumenta constantemente. Nuevos pacientes diagnosticados y puestos en tratamiento de por vida.
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CONSIDERACIONES PREVIAS
En la practica clínica, las pautas de tratamiento se adaptan según la evolución del paciente.
Ante la pérdida de eficacia, es práctica habitual el escaladode dosis o el cambio a otro medicamento del grupo para mantener el control de la enfermedadEn la pérdida de efectividad podría jugar un papel fundamental la aparición de anticuerpos neutralizantesLa inmunogenicidad podría variar entre de los diferentes medicamentos del grupo.
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Anti-TNF: regiones inmunogénicas
infliximab etanercept adalimumab
Murine Fv Human TNFR2
Human Fv
Human Fcγ1
Human Fcγ1
Human Fcγ1
PEG
Humanised Fv (murine CDRs)
Fab1
Polyethylene glycol
certolizumab pegol golimumab
Human Fv
Human Fcγ1
4
Fab, fragment antigen-binding; Fc, crystalline fragment, CDR, complementarity-derived regions; Fv, variable fragment; PEG, polyethylene glycol; IgG, immunoglobulin G Adapted from: Tracey D, et al. Pharmacol Ther 2008;117:244-279.
Ac frente a epítopos no humanos (Ac anti‐quimeras), Ac anti‐idiotipo en los Ac humanos o anti secuencias no humanas en constructos proteicos
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Disminución de la concentración de fármaco en sangre
Pérdida de eficacia
Aumento dosis del biológico
Menor supervivencia del fármaco
Reacciones infusionales
Posibles consecuencias Clínicas de la Inmunogenicidad
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“The immunogenicity of anti‐TNF therapy in immune‐mediated inflammatory diseases: asystematic review of the literature with a meta‐analysis”.Garces S., Demengeot J. and Benito‐Garcia E. Ann Rheum Dis 2012;0:1–9.
Primer META‐ANÁLISIS sobre Inmunogenecidad
Esta revisión sistemática y meta‐análisis evalúa la relación entre la presencia deAnticuerpos Anti‐fármaco (frente a Adalimumb, Infliximab y Etanercept) y la eficacia deltratamiento en pacientes con Artritis Reumatoide, Espondiloartropatías, Psoriasis yEnfermedad Inflamatoria Intestinal.
También estudia cómo influye la administración conjunta de fármacosInmunosupresores en el desarrollo de Anticuerpos en estos pacientes
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“The immunogenicity of anti‐TNF therapy in immune‐mediated inflammatory diseases: asystematic review of the literature with a meta‐analysis”.Garces S., Demengeot J. and Benito‐Garcia E. Ann Rheum Dis 2012;0:1–9.
Primer META‐ANÁLISIS sobre Inmunogenecidad
Los anticuerpos contra adalimumab e infliximab reducen un 68% la tasa derespuestas
No se detectaron anticuerpos neutralizantes contra etanercept
La utilización concomitante de FAMEs (metotrexato, azatioprina,mercaptopurina) reduce un 47% la aparición de anticuerpos neutralizantes
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patie
nts
(%)
No anti-infliximab AbAnti-infliximab Ab
0
50
100
Good Moderate No response
6 months 1 year
Good Moderate No response
> 4 years
Good Moderate No response
Relación entre la presencia de anticuerpos y la respuesta EULAR en pacientes con AR (Infliximab)
Pascual-Salcedo D. Rheumatology (Oxford) 2011
Respuesta medida como descenso puntuación DAS28 (86 pacientes)
32,9% pacientes con IFX desarrollaron Anticuerpos Anti IFX (1/3 pactes) [28/86]El 51,2 % pacientes con IFX tuvo que incrementar la dosis de INFEl 10.5 % pactes desarrollaron reacciones infusionales (100% con AC)La supervivencia media de los pacientes con AC fue de 4.15 vs 8.89 años
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Pérdida de Eficacia
28% pacientes con ADA desarrollaron Anticuerpos Anti ADA (76/272 pat)El 19 % pacientes con ADA tuvo que incrementar la dosis a 40mg/semUn 38% de los pacientes con Ac AntiADA discontinuaron por fallo tto, por el 14% sin Ac(HR: 3.0 [1,6-5.5] p<0.001)Se encontraron diferencias significativas en la supervivencia entre grupos (p=0.002)
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OBJETIVO• Evaluar la inmunogenicidad, la seguridad y laeficacia de 50mg/ml de ETA semanales• 222 pacientes con AR Durante 24 sem
RESULTADOS• Se detectaron Ac contra Etanercept, No neutralizantes, en 12 de 214 pacientes (5.6%)
• La presencia en estos pacientes de estos AC no afectó a la seguridad ni a la eficacia
Evidencias en AR: etanercept
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0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
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100
150
200
250
300
350
400
450
500
0 2 6 14 22 30 38
infliximab
Anticue
rpos anti‐inflixim
ab
Tiempo (semanas)
Ejemplo del perfil de farmacocinética de infliximab y anticuerpos anti‐infliximab en un paciente no respondedor (fallo secundario)
INDUCCIÓN MANTENIMIENTO
Detección de concentración de fármaco y anticuerpos anti TNF
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Nivel de fármaco subterapéutico
Título anticuerpos anti‐fármaco negativo
Título anticuerpos anti‐fármaco positivo
Título anticuerpos anti‐fármaco muy
elevado
Posible eliminación rápida de fármaco.
Considerar ajuste en la dosis y frecuencia de
administración.
Considerar ajuste en la dosis y frecuencia de
administración.
Considerar cambio de tratamiento a otro anti‐
TNF
Posible reacción infusional
La diana terapéutica posiblemente no sea el
TNF‐α.
Considerar cambiar a otro fármaco.
Nivel de fármaco en rango
terapéutico
Título anticuerpos anti‐fármaco negativo
Nivel de fármaco en rango
terapéutico
Título anticuerpos anti‐fármaco negativo
Respuesta adecuada
Considerar disminuir la dosis y/o frecuencia de
administración
Mala respuesta clínica Buena respuesta clínica
Detección de concentración de fármaco y anticuerpos anti TNF
Otras aplicaciones de Promonitor
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CUT OFFS
IFX
50 ng/ml
37 UA/ml
ADA
4ng/ml
35 UA/ml
ETN
52 ng/ml
138 UA/ml
Mala respuesta clínica
Detección de concentración de fármaco y anticuerpos anti TNF
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Datos de Registros Europeos
DANBIO Registry: Drug survival
Follow up time = 48 months
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
24 48 72 96 120
Months
ADA
ETN
INFP<0.0001
Drug survival (u
nadjusted)
11‐ Hetland ML et al. Arthritis Rheum 2010;62:22‐32.
10‐Marchesoni A, et al. Ann N Y Acad Sci 2009;1173:837‐846
LORHEN Registry: Discontinuation rates
ETN n=68 INF n=226 ADA n=111Overall discontinuation of therapy
0
10
2030
40
5060
% patients discon
tinu
ed
16.8
55.8
27.4
ETN n=28 INF n=106 ADA n=60Discontinuation due to AEs
14.4
54.6
31
Follow up time = 36 months
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Una mayor proporción de pacientes con Infliximab y Adalimumab necesitan incrementar las dosis desde el primer año de tratamiento
N Enfermedad % pacientes que aumentan dosis Seguimiento Referencia
IFX
1778 AR 24‐26% 2 años Harrison et al 2010 [1]
633 AR 32,1% 1 año Ollendorf et al 2009 [2]
95 AR 59,0% 1 año Favalli et al 2008 [3]
148 AR 35,1% 1 año Wu et al 2008 [4]
584 AR 61,2% 1 año Ogale et al 2011 [5]
323 AR 35,6% 7,8 años Blom et al 2010 [6]
206 AR, APso, EA 59% 2 años Kristensen et al 2009 [7]
1889 AR 55% 1 año Etemad et al 2005 [8]
ADA
741 AR 9‐10% 2 años Harrison et al 2010 [1]
568 AR 8,5% 1 año Ollendorf et al 2009 [2]
2058 AR 8,3% 1 año Wu et al 2008 [4]
1040 AR 21,7% 1 año Ogale et al 2011 [5]
368 AR 12.0% 4,6 años Blom et al 2010 [6]
ETN
2109 AR 1‐3% 2 años Harrison et al 2010 [1]
1181 AR 4,7% 1 año Ollendorf et al 2009 [2]
455 AR 3,3% 1 año Wu et al 2008 [4]
1593 AR 11,1% 1 año Ogale et al 2011 [5]
420 AR 7,6% 8 años Blom et al 2010 [6]
2537 AR 11,0% 1 año Etemad et al 2005 [8]
Revisión sistemática de todas las publicaciones de los últimos 10 años en los que se realiza algún tipo de ajuste de dosis de las terapias biológicas en la práctica real:
45% ↑dosis
12% ↑dosis
6 % ↑dosis
X 2
X 7.5
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Los datos de coste real en EEUU avalan el menor coste de ETN en todas sus indicaciones
N= 27.704 pacientes
Etanercept es la opción más económica en todos los pacientes, en pacientes nuevos y en pacientes estables , en todas las indicaciones
INF ↑ 42%ADA ↑ 24%
INF ↑ 62%ADA ↑ 19%
INF ↑ 66%ADA ↑ 23%
AR APS EA
Schabert VF, et al. Annual costs of tumor necrosis factor inhibitors using real‐world data in a commercially insured population in the United States. J Med Econ. 2012;15(2):264‐75. Epub 2011 Dec 8.
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Innovación terapéutica: desescalado
En la practica clínica, las pautas de tratamiento se adaptan según la evolución del paciente. Recientemente se está produciendo un cambio de actitud.
Ante una respuesta óptima (remisión), muchos grupos de investigadores han observado que la reducción (desescalado) de la pauta de tratamiento mantiene el control de la enfermedad durante periodos prolongados de tiempo, con reducción de efectos secundarios y de gasto.Tras pérdida de respuesta en desescalada, el retorno a las pautas habituales vuelve a controlar la enfermedad
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Tras 52 semanas, significativamente más pacientes en tratamiento con ETNmantuvieron el objetivo primario de eficacia (DAS28<3,2) respecto a aquellos a losque se retiró el tratamiento biológico (82,6% vs 79,1% vs 42,6%; p<0,0001)
Publicacion del primer ensayo clínico aleatorizado de reducción de dosis en pacientes controlados
Estudio de extensión prospectivo doble ciego que evalúa la eficacia de ETN 25mg/sem para mantener el control clínico (DAS28<3.2) alcanzada a dosis estándaren 604 pacientes AR moderados
Smolen Js, et al. Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis (PRESERVE): a randomised controlled trial. The Lancet. Published online January 17, 2013 http://dx.doi.org/10.1016/S0140‐6736(12)61811‐X
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SER y EULAR recomiendan considerar la reducción de dosis en los pacientes con remisión clínica sostenida
Ann Rheum Dis 2010;69:964–975. doi: 10.1136/ard.2009.126532
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Terapias biológicas en enfermedad reumática en el HUVH
0
100
200
300
400
500
600
700
800
Evolucion del numero de pacientes tratados e importe
total
Pacientes
Importe total (x10.000 €)
0
2.000
4.000
6.000
8.000
10.000
12.000
Importe anual (€)/paciente
Importe anual (€)/paciente
Lineal (Importe anual (€)/paciente)
2004 - 2012• Incremento promedio anual: 19%• Incremento acumulado: 279%• 14% presupuesto MHDA en inmunosupresores selectivos (70% REU)
2004 - 2012• El coste anual por paciente
permanece estable• 887 pacientes con
inmunosupresores selectivos
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DECISION ADQUISICION NUEVA TECNOLOGIA
Costes teóricos según ficha técnica
11.846,12 €12.859,86 €
9.361,35 €
11.855,74 €12.894,60 €
- €
2.000,00 €
4.000,00 €
6.000,00 €
8.000,00 €
10.000,00 €
12.000,00 €
14.000,00 €
ETN ADA IFX CRT GLM
Coste Teórico (52 sem/pac)
Coste calculado a PVL -7,5% RD + 4% IVASin considerar el coste de inducciónIFX: paciente 70 kg (50%-AR 3 mg/kg, 50%-EA 5 mg/kg)
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Costes teóricos frente a costes reales en el HUVH
11.846,12 €12.859,86 €
9.361,35 €10.069,25 €
12.772,86 €
11.347,96 €
ETN ADA IFX
Coste Teórico (52 sem/pac)* Coste Real (52 sem/pac)
- 18% - 0,7% + 18%
Calculo semanal del coste de las dispensaciones realizadasIFX: Incluye preparación centralizada en Farmacia (- 7%)
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Resultados similares en estudio español (Hospital de la Princesa y H. Gregorio Marañón)A Morell. 57 Congreso SEFH. Bilbao 2012
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PAUTAS UTILIZADAS HUVH
5%29%
66%
INFLIXIMABDesescalada Escalada Estándar
9%7%
84%
ADALIMUMABDesescalada Escalada Estándar
16%
1%
83%
ETANERCEPTDesescalada Escalada Estándar
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PAUTAS UTILIZADAS HUVH
A D A L I M U M A B
Pauta % Incremento dosis semanal % Pacientes
40 mg c/30 dias DESescalada -53% 0,4%
40 mg c/28 dias DESescalada -50% 0,9%
40 mg c/21 dias DESescalada -33% 8,2%
40 mg c/14 dias estandar 0% 83,6%
40 mg c/10 dias ESCalada 40% 0,9%
40 mg c/7 dias ESCalada 100% 6,0%
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PAUTAS UTILIZADAS
E T A N E R C E P T
Pauta% Incremento dosis semanal % Pacientes
25 mg c/14 dias DESescalada -75% 0,31%
50 mg c/21 dias DESescalada -67% 0,63%
25 mg c/7 dias DESescalada -50% 5,03%
50 mg c/14 dias DESescalada -50% 3,77%
50 mg c/10 dias DESescalada -30% 5,97%
50 mg c/7 dias estandar 0% 81,13%
25 mg c/3,5 dias estandar 0% 1,89%
50 mg c/6 dias ESCalada 17% 0,94%
50 mg c/3,5 dias ESCalada 100% 0,31%
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CONSIDERACIONES FINALES.
Aunque la eficacia sea similar, la eficiencia a largo plazo podría variar entre los diferentes estilos de manejo del tratamiento, aunque faltan estudios bien diseñados que lo confirmen
Al seleccionar el tratamiento se ha de considerar:
Mantenimiento de efectividad a largo plazoMenor necesidad de escalada Mejores resultados en desescalada
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CONSIDERACIONES FINALES
La determinación de niveles séricos de fármaco y de anticuerpos podría ser de ayuda en la toma de decisiones, aunque todavía está en fase investigacional.