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EXPOSICION DE GENETICA
INTEGRANTES:• EROS JARAMILLO• SLEYTER OSORIO• BYRON LOPEZ• CHRISTIAN LUNA• JEFFERSON BOHORQUEZ
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El Cáncer.
• Cáncer es un término que se usa paraenfermedades en las que células anormalesse dividen sin control y pueden invadir otrostejidos. Las células cancerosas puedendiseminarse a otras partes del cuerpo por elsistema sanguíneo y por el sistema linfático.
• Hay mas de 100 tipos toman el nombre delórgano donde empiezan.
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Los tipos de cáncer en categorías mas amplias.
• Carcinoma: cáncer que empieza en la piel o en tejidos querevisten o cubren los órganos internos.
• Sarcoma: cáncer que empieza en hueso, en cartílago,grasa, músculo, vasos sanguíneos u otro tejido conjuntivo ode sostén.
• Leucemia: cáncer que empieza en el tejido en el que seforma la sangre, como la médula ósea, y causa que seproduzcan grandes cantidades de células sanguíneasanormales y que entren en la sangre.
• Linfoma y mieloma: cánceres que empiezan en las célulasdel sistema inmunitario.
• Cánceres del sistema nervioso central: cánceres queempiezan en los tejidos del cerebro y de la médulaespinal.
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Origen del Cáncer.
• El cuerpo está formado de muchos tipos de células.Estas células crecen y se dividen controladamente paraproducir más células según sean necesarias. Cuando lascélulas envejecen, mueren y son reemplazadas, si elADN sufre un cambio → la células no mueren cuandodeberían (tumores).
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La Herencia y el Cáncer.
• En ocasiones, ciertos tipos de cáncer parecen darseen algunas familias. Esto puede ser causado poruna serie de factores. Puede deberse a quemiembros de una familia tienen ciertos factores deriesgo en común, como el tabaquismo, la obesidad,que tiende a darse en familias e influenciar elriesgo de cáncer.
• No obstante, el cáncer es causado en algunos casospor un gen anormal que se trasmite de unageneración a otra. Si bien se suele hacer referenciaa esto como cáncer heredado, presente del 5-10%.
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Tipos de Mutaciones.
• Las mutaciones génicas pasan de padres a hijos através del óvulo o del esperma. Estas mutaciones seencuentran en todas las células del cuerpo.
• Las mutaciones adquiridas (somáticas) no estánpresentes en el óvulo o en el esperma. Estasmutaciones se adquieren en algún momento en lavida de la persona.
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Los genes y el cáncer
• Los genes parecen tener dos roles principales en el cáncer. Algunos, llamados oncogenes, pueden causar cáncer. Otros, conocidos como genes supresores de tumores, detienen la evolución o el crecimiento del cáncer. Protooncogenes: Regulan la división celular.
Genes supresores de tumores : Desaceleran la división celular.
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Mecanismos De Activación Oncogénica
• Translocación: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro.
• Mutaciones puntuales: sustitución de un par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por ejemplo G:C por A:T.
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• Amplificación: las células eucariotas estánformadas por un genoma diploide, es decir,tienen dos copias de cada gen. En determinadascircunstancias una de las copias puedemultiplicarse miles de veces, aumentando su tasade expresión, dando lugar a la amplificación delgen. Es uno de los mecanismos máshabitualmente implicados en la carcinogénesis.
• Mutagénesis por inserción: producida por lainserción del ADN del virus en el genoma delhuésped.
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ONCOGENES
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TEORÍAS DE LA DIVISIÓN CELULAR NEGATIVA
• Teoría genética: Las mutaciones somáticas,dan origen a la carcinogénesis.
• Teoría epigenética: Alteración metabólicaque induce la expresión de algunos genesque originan neoplasia (tumor o cáncer).
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¿Qué es un protooncogén?
• Es un gen normal que interviene la proliferación
celular.
• Se considera que son dominantes, ya que
transforman a las células aunque sus alelos sean
normales.
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¿Qué es un oncogén?
• Es la forma mutada de un protooncogén.
• Codifica una proteína anormal (oncoproteína), que se
mantiene activa independientemente de las señales
reguladoras (no se degrada).
• Esto convierte a la célula en tumoral por una proliferación
desordenada.
• En los humanos se han identificado más de 60 oncogenes.
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1) Factores de crecimiento: v-sis, HST, KST
2) Receptores de los factores de crecimiento:
– Con actividad Tirosina Kinasa: EGFR, c-KIT, HER2-NEU
– Sin actividad Tirosina Kinasa: mas
3) Factores de transcripción: v-fos, v-jun, v-myc (G0 a G1)
4) Remodeladores de la cromatina: ALL1 (MLL)
5) Transductores de señales:
– Tirosina Kinasa citoplasmática: SRC, ABL
– Asociados a la proteína G: H-RAS, K-RAS, N-RAS, BRAF
Clasificación de los oncogenes
En función de la proteína que codifican Lista de
Oncogenes
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Gen normal
Protooncogén
Gen mutado
Oncogén
Expresión Expresión
Proteína normalProteína anómala(Oncoproteína)
Hay estímulo
Hay estímulo
La proteína actúa
La proteína actúa
No hay estímulo
No hay estímulo
La proteína no actúa
La proteína actúa
Mutación
Función normal Actividad excesiva
Cáncer
Oncogén
Sobreexpresión
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Protooncogenes y división celular.
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Activación de los oncogenes
UN PROTOONCOGÉN SE TRANSFORMA EN UN ONCOGÉN POR:
1. Mutaciones ocasionadas por:
1) Error fortuito en la duplicación de ADN.
2) Causas físicas
• Radicaciones ionizantes (Rx, R gamma).
• Rayos ultravioleta (UVB, UVC)
3) Causas químicas: Carcinógenos (tabaco).
4) Causas biológicas: Virus oncogénicos (v-onc a c-onc), aflatoxinas.
2. Fallo en alguno de los mecanismos de reparación del ADN.
3. Remodelación de la cromatina (cambios epigenéticos):
• Cambios en la compactación del ADN (alteración en las histonas)
• Metilación de nucleótidos
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Las mutaciones cromosómicas son
alteraciones en el número o en la estructura de
los cromosomas. Ya que se deben a errores
durante la gametogénesis. Puede ser causada
por daños producidos por químicos, por
radiación o por errores durante la replicación y la
reparación del ADN.
Imágenes :Causas de las mutaciones (Freeman, W., H., & Company, 2009)(2)
Mutaciones
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• Genómica: Pérdida o ganancia de cromosomas
completos: Poliploidía, Aneuploidía (Trisomía,
monosomía)
• Cromosómica: Reordenamiento de la estructura
cromosómica: Inversiones, deleciones, duplicaciones,
translocaciones.
• Molecular o puntual: Inserciones o deleciones
de bases. (perdida de sentido, sin sentido)
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Mutación genómica
Trisomía 21
Leucemia aguda infantil
•Linfoblástica
•Mieloblástica
•Megacarioblástica
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Cromosómicas
Se dan cuando cambia una parte de uno o más cromosomas. Existen
varios tipos de ésta mutación.
Clasificación de las Mutaciones y como afectan los cromosomas.
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Mutación cromosómica: Deleción
Se pierden
Genes
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Mutación cromosómica: Duplicación
Se puede duplicar
la actividad de los
Genes
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Mutación cromosómica: Inversión
Se puede alterar
la estructura de
los Genes
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Mutación cromosómica: Translocación
Se puede alterar
la estructura de
los Genes
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Mutación cromosómica: Translocación Robertsoniana
Se pierden
Genes
Se puede alterar
la estructura de
los Genes
![Page 29: Diapositivas del grupo #1 genética del cáncer, oncogenes, genes supresores de tumores](https://reader037.vdocumento.com/reader037/viewer/2022100218/55a1bc5c1a28ab7e218b46b6/html5/thumbnails/29.jpg)
Mutación molecular: Deleción
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Mutación molecular: Inserción
![Page 31: Diapositivas del grupo #1 genética del cáncer, oncogenes, genes supresores de tumores](https://reader037.vdocumento.com/reader037/viewer/2022100218/55a1bc5c1a28ab7e218b46b6/html5/thumbnails/31.jpg)
Mutación molecular: Frameshift (desfase del marco de lectura)
Se altera la agrupación de codones, dando una traducción completamente diferente del original.
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Mutación molecular: Misssense(Con sentido alterado)
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Mutación molecular: Nosense(Sin sentido)
Pueden dar lugar a la formación de un “codón de parada”
Codón de Parada
UAA
UAG
UGA
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Un gen supresor tumoral es un gen que reduce la probabilidadde que una célula en un organismo multicelular se transformeen una célula cancerígena.
se encuentran en las células normales y generalmente inhibenla proliferación celular excesiva
los genes supresores de tumores intervienen en el procesotumoral si sufren mutaciones que los inactivan
Gen supresor tumoral
![Page 35: Diapositivas del grupo #1 genética del cáncer, oncogenes, genes supresores de tumores](https://reader037.vdocumento.com/reader037/viewer/2022100218/55a1bc5c1a28ab7e218b46b6/html5/thumbnails/35.jpg)
Funciones de los productos de los genes supresores de tumores
• Inhiben la progresión de las células a través del ciclo celular.
• Haciendo que las células entren en apoptosis.
• Manteniendo la estabilidad del genoma (replicación,
reparación y segregación).
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Tipos de genes supresores según su función
Genes supresores de tumores “guardianes” (gatekeepers)
• Se encuentran en los síndromes de cáncer hereditario
autosómico dominantes.
• Su función es regular directamente el crecimiento celular.
Los genes supresores de tumores guardianes codifican:
• Los reguladores de diversos puntos de control del ciclo
celular.
• Los mediadores de la muerte celular programada.
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Retinoblastoma: RB1
• El retinoblastoma es el prototipo de las enfermedades
debidas a la mutación en un gen de supresión tumoral.
• Es un tumor infrecuente que se origina en la retina de los
lactantes y que tiene una incidencia de aproximadamente
1/20.000 recién nacidos.
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• Puede ser hereditario en el 40% de los casos; estos niños
heredan un alelo mutante (primer evento o hit) en el locus
retinoblastoma (RB1) a través de las células germinales.
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Neurofibromatosis tipo 1: NF1
• La NF1 es una enfermedad autosómica bastante frecuente
que afecta al sistema nervioso periférico.
• Se caracteriza por la aparición de un elevado número de
neurofibromas benignos.
• También hay algunos tumores malignos poco frecuentes
que presentan una mayor incidencia en una minoría de
pacientes con NF1.
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Entre los tumores malignos se pueden destacar: el
neurofibrosarcoma, el astrocitoma, los tumores malignos
originados en las células de Schwann y la leucemia mieloide
crónica infantil
![Page 41: Diapositivas del grupo #1 genética del cáncer, oncogenes, genes supresores de tumores](https://reader037.vdocumento.com/reader037/viewer/2022100218/55a1bc5c1a28ab7e218b46b6/html5/thumbnails/41.jpg)
El gen NF1 mutante puede ser incapaz de regular el
crecimiento en las células normales de las que derivan los
neurofibromas, lo que produce un crecimiento excesivo con
formación de tumores.
Por tanto, el gen NF1 es un gen supresor de tumores.
![Page 42: Diapositivas del grupo #1 genética del cáncer, oncogenes, genes supresores de tumores](https://reader037.vdocumento.com/reader037/viewer/2022100218/55a1bc5c1a28ab7e218b46b6/html5/thumbnails/42.jpg)
Genes “cuidadores” o “de mantenimiento” (caretakers)
• Se encuentran en los síndromes de cáncer autosómico
dominante.
Los genes supresores de tumores cuidadores codifican:
• Las proteínas responsables de la detección y la reparación
de las mutaciones.
• Las proteínas implicadas en las disyunciones
cromosómicas normales durante la mitosis.
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Cáncer de mama familiar: BRCA1 y BRCA2
• El cáncer de mama tiene un fuerte componente genético.
• El riesgo de cáncer de mama en una mujer aumenta hasta 3
veces si se tiene un familiar afectado en primer grado y
hasta 10 veces si se tiene más de un familiar en primer
grado afectado por esta enfermedad.
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• La mutacion en los genes que incrementan la
susceptibilidad frente al cáncer de mama: BRCA1 en el
cromosoma 17 y BRCA2 en el cromosoma 13
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GEN TIPO DE CÁNCER
RB1 Retinoblastoma
TP53 Síndrome de Li Fraumeni
MLH1, MSH2,MSH6 HNPCC
CDKN2A Melanoma familiar
CHK2 Cáncer pulmonar, cáncer de mama
APC Carcinoma de colon/recto
BRCA1 Carcinomas de mama y ovario
BRCA2 Carcinoma de mama
INK4Melanoma, carcinoma de pulmón, tumores cerebrales, leucemias, linfomas
NF1 Neurofibromatosis-1
NF2 Neurofibromatosis-2
Ejemplos de genes supresores de tumores
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Genes supresores de cáncer
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El cáncer puede ser consecuencia no sólo de la activación de los oncogenes queestimulan el crecimiento, sino también de la inactivación de los genes quenormalmente inhiben la proliferación celular, los denominados genessupresores del cáncer o antioncogenes.
El gen Rb, localizado en el cromosoma 13q14, es el prototipo de gen supresordel cáncer. Interviene en la patogenia del tumor infantil retinoblastoma.
El 40% de los retinoblastomas son familiares y el resto son esporádicos. Parajustificar la doble presentación familiar y esporádica, se propuso la hipótesis dedos golpes:
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Para que el retinoblastoma se desarrolle han de inactivarse los dos alelos normales
del locus Rb.
En los casos familiares, el niño hereda una copia defectuosa del gen Rb en la línea
germinal; la otra copia es normal. El retinoblastoma aparece cuando los
retinoblastos pierden el gen Rb normal a consecuencia de una mutación somática.
En los casos esporádicos, se pierden los dos alelos Rb normales por mutaciones
somáticas en uno de los retinoblastos.
El cáncer se desarrolla cuando las células se hacen homocigóticas para los genes
supresores de cáncer mutados. Como las células heterocigóticas son normales, a
estos genes se les ha llamado también genes recesivos del cáncer.
El locus Rb podría intervenir en la patogenia de varios cánceres, ya que los
pacientes con retinoblastoma familiar corren un gran riesgo de desarrollar
osteosarcomas y sarcomas de los tejidos blandos.
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PRODUCTOS PROTEICOS DE LOS GENES SUPRESORES DEL CÁNCER
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Gen Rb: el producto del gen Rb regula la progresión de las células desde la fase GI
del ciclo celular a la fase S. En su estado hipofosforilado, se une e inactiva a los
factores de transcripción E2F, impidiendo que las células penetren en la fase S.
Cuando la célula recibe el estímulo de los factores de crecimiento, las ciclinas D y E
también son estimuladas y activan a las CDK (CDK4 y CDKó); a su vez, éstas producen
la fosforilación de pRb y la liberación de factores de transcripción E2E Así pues, la
transcripción de los genes es esencial para que la célula inicie la fase S. Cuando
existen mutaciones del gen Rb, la regulación de los factores de transcripción E2F se
pierde y la célula permanece en el ciclo, aunque no reciba ningún estímulo para el
crecimiento. Existen otros mecanismos que regulan el ciclo celular a través de la
proteína Rb, entre los cuales se encuentran:
El factor de transformación del crecimiento de las B (TGF-
P). Es una citocina inhibidora del crecimiento que estimula
a los inhibidores de las CDK y, por tanto, evita la
fosforilación de pRb.
El gen supresor del cáncer p53 también ejerce un efecto
inhibidor del crecimiento mediante la estimulación de la
síntesis de p21, un inhibidor de CDK.
Varios virus oncogénicos DNA (virus del papiloma humano
o VPH) producen una delecicón funcional de pRb,
uniéndose a ella y desplazando a los factores de
transcripción E2E
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p53. El gen supresor del cáncer p53, localizado en 17p13.1, se encuentra mutado en
más del 50%, de todos los tumores humanos. Las personas que heredan una copia
mutada del gen p53 (síndrome de Li-Fraumeni) corren un alto riesgo de desarrollar un
tumor maligno, en caso de que se produzca la inactivación del segundo alelo normal en
las células somáticas. Los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni desarrollan muchos
tipos distintos de tumores, entre ellos leucemias, sarcomas, cáncer de mama y tumores
cerebrales. La función del gen p53 normal consiste en evitar la propagación de células
can alteraciones genéticas.
Cuando el DNA sufre daños a causa de la luz ultravioleta (UV), una sustancia química o
la radiación, el gen p53 normal se activa y estimula el inicio de la transcripción de varios
genes, todos los cuales detienen el ciclo celular y efectúan la reparación del DNA.
La parada del ciclo celular en la fase GI está mediada por la transcripción, dependiente
de p53, del inhibidor de CDK p21. Si durante la pausa del ciclo celular puede repararse
el DNA, la célula podrá continuar hacia la fase S; por el contraria, si resulta imposible
reparar la lesión del DNA, p53 inducirá la apoptosis, aumentando la transcripción del
gen proapoptótico bax.
Cuando se produce una pérdida homocigotica de p53, resulta imposible reparar el DNA
y las células poseedoras de los genes mutantes continúan dividiéndose y terminan por
dar lugar a un cáncer. Lo mismo que sucede con el gen Rb, los productos de virus
oncogénicos DNA pueden inactivar al gen p53.
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BRCA-1 y BRCA-2. Alrededor del 5 al 10% de los cánceres de mama son familiares, y
las mutaciones de los genes BRCA-1 y BRCA-2 podrían justificar hasta el 80% de
estos casos. Las mujeres que heredan copias defectuosas de BRCA-1 corren un
nesgo mayor de desarrollar cánceres de ovario, mientras que las mutaciones de
BRCA-2 en la línea germinal imponen un mayor nesgo de sufrir cánceres de ovario y
mama y, posiblemente, de otros órganos. La función de estos genes no se conoce
por completo; sus productos se localizan en el núcleo y parece que desempeñan un
papel en la reparación del DNA.
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Gen APC. Las personas que nacen con una mutación en un alelo de este gen
desarrollan cientos de pólipos adenomatosos del colon, de los que uno o varios
acaban convirtiéndose en carcinomas. En el 70 al 80% de los cánceres de colon
esporádicos también se encuentran mutaciones de APC con pérdida
homocigótica. La proteína APC normal se une en el citoplasma a otra molécula,
llamada β-catenina, a la que degrada. En ausencia de proteína APC, los niveles
de β-catenina aumentan y la molécula pasa al núcleo, donde estimula la
proliferación celular. Es decir, APC es un factor de regulación negativa de la β-
catenina.
WT-I. Se desconoce cuál es la función de este gen
supresor del cáncer. La inactivación por
mutaciones de WT-1, bien en la línea germinal, o
bien en las células somáticas, se asocia al
desarrollo de tumores de Wilms.
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