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Asma alérgica Severa:
Opciones de tratamiento
Paolo Tassinari
C61505335922
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Objetivos
Revisión pautas GINA: control ideal
¿Paciente con asma alérgica severa no controlada?
– IgE y respuesta inflamatoria alérgica
– Abordajes terapéuticos
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Objetivos
Revisión pautas GINA: control ideal
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Asma: control ideal
Síntomas mínimos o ausentes
Requerimientos mínimos de 2-agonistas de rescate
Sin síntomas nocturnos o en la mañana temprano
Vida normal
Mínima obstrucción de las vías aéreas
Sin mortalidad
National Hesart, Lung, and Blood Institute. National Heart, Lung, and Blood Institute.
International consensus report on diagnosis and treatment of asthma Eur Respir J 1992; 5:
601–641.
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Metas de GINA
Alcanzar y mantener el control de los síntomas
Prevenir las exacerbaciones de asma
Mantener la función pulmonar cercana a valores normales
Mantener los niveles de actividad normal – incluyendo
ejercicio
Evitar los efectos adversos de la medicación anti-asmática
Prevenir la mortalidad por asma
GINA Workshop Report 2009
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Niveles de control del asma
VEF1 = volumen expiratorio forzado en 1 segundo; FEM = flujo expiratorio máximo
*Cualquier exacerbación debe hacer revisar el tratamiento de mantenimiento rápidamente para asegurar que éste sea el
adecuado †Por definición, una exacerbación en cualquier semana la convierte en una semana sin control del asma ‡La función pulmonar no es una prueba confiable en niños de 5 años o menores
GINA Workshop Report 2009
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Guías de GINA 2009
†para niños mayores de 5 años, adolescentes y adultos
CEI = corticosteroides inhalados; LABA = Long action β2 agonist por sus
siglas en inglés *receptor antagonista o inhibidor de la síntesis
Paso 1 Paso 2 Paso 3 Paso 4 Paso 5
Educación para el asma
Control ambiental
Agonistas ß2-de
rápida acción
según
necesidad
Agonistas ß2-de rápida acción según necesidad
Opciones de
control
Seleccionar uno Seleccionar uno Al paso 3, elegir uno
o más
Al paso 4, añadir
cualquiera
Baja dosis de CEI Baja dosis de CEI
más LABA
Dosis media o alta de
CEI más LABA
Corticoesteroides
orales (la dosis más
baja)
Modificador de
leucotrienos*
Dosis media o alta de
CEI
Modificador de
leucotrieno
Tratamiento Anti-
IgE
Baja dosis de CEI más
modificador de
leucotrieno
Teofilina de liberación
sostenida
Baja dosis de CEI más
liberación sostenida de
teofilina
GINA Workshop Report 2009
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8
GLRESP/XOL/0015 April 2015
© Global Initiative for Asthma
Stepwise management - pharmacotherapy
*For children 6-11 years,
theophylline is not
recommended, and preferred
Step 3 is medium dose ICS
**For patients prescribed
BDP/formoterol or BUD/
formoterol maintenance and
reliever therapy
GINA 2014, Box 3-5 (upper part)
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Objetivos
Revisión pautas GINA: control ideal
¿Paciente con asma alérgica severa no controlada?
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Asma severa no controlada
300 millones de asmáticos en el mundo
Bousquet J. Bull World Health Organ 2005.
30 millones de asmáticos en Europa y 6 millones con asma
severa
1,5 millones de personas tienen posibilidades de morir por
asma en Europa
20 millones de asmáticos en EEUU y 5 millones al año
mueren por asma
MMWR Surveill Summ 2002
5-8% de los asmáticos tienen asma de difícil control o severa
Dolan C Ann Allergy Asthma Immunol 2004
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Asma severa no controlada
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12
Tratamiento agudo por asma en los últimos 12
meses
Q21a. ¿Ha estado (usted/su hijo) hospitalizado durante una noche por Asma en los últimos 12
meses?
Q22a. ¿Ha causado (su asma/el asma de su hijo) alguna visita con urgencia o de emergencia al
doctor / hospital / algún otro lugar en los últimos 12 meses?
23%
44%
17%
43%
27%
47%
17%
37%
20%
57%
14%
37%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Hospitalizado por asma Visita urgente/no programada al consultorio,hospital, clínica
Latino Amer. (N=2,169) Argentina (N=436) Brazil (N=400)
Mexico (N=532) Puerto Rico (N=401) Venezuela (N=400)
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13
Ocurrencia de episodios con otros eventos
serios (alguna vez)
Q24. ¿(Ha tenido usted/Ha tenido su hijo) alguna vez un episodio de asma tan fuerte que…
Base: Todos los respondedores
47% 50%
59%
11%
69%
62%
67%
20%
38%
45%
57%
7%
55% 55% 52%
15%
65% 60%
56%
8%
63% 60%
68%
21%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Tuvo que parar de jugar ohacer ejercicio
Tuvo que dejar el trabajo ola escuelao
Tuvo que ir al hospital Tuvo que ser ingresado auna Unidad de Cuidados
Intensivos
Latino Amer. (N=2,169) Argentina (N=436) Brazil (N=400)
Mexico (N=532) Puerto Rico (N=401) Venezuela (N=400)
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14
Días perdidos en el trabajo o la escuela, en el
último año, por asma
Q33a. ¿Ha causado (su asma/el asma de su hijo) que (usted/su hijo) falte al trabajo o a la escuela en el último año? Q33b. ¿Cuántos días de trabajo o colegio ha perdido (usted/su hijo) durante el último año por causa del asma?
Base: Todos los respondedores
40%
45%
38%
44% 47%
41%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Latino Amer.(N=2,169)
Argentina(N=436)
Brazil (N=400) Mexico (N=532) Puerto Rico(N=401)
Venezuela(N=400)
3 8 3 4 8 3
Mediana de número de días perdidos por asma en el último año
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15
Impacto del asma en la productividad
(Promedio)
Q34. Pensando en la productividad en una escala de 0 a 100, donde 10 significa 100% de
productividad, ¿Cómo clasificaría (su productividad/la productividad de su hijo) en un día típico?
Q35. ¿Cómo clasificaría (su productividad/la productividad de su hijo) en la misma escala de 0 a 100,
en los momentos del año cuándo (su asma/el asma de su hijo) está peor? Base: Todos los
respondedores
87 82
87 87 83
89
57
44
59
53
47
58
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Latino Amer.(N=2,169)
Argentina(N=436)
Brazil (N=400) Mexico (N=532) Puerto Rico(N=401)
Venezuela(N=400)
Día típico Peor día
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Asma severa no controlada
Definición
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Asma severa/refractaria:
clasificación
GINA 2008
Asma severa persistente:
– Síntomas diarios
– Exacerbaciones frecuentes
– Síntomas nocturnos de asma frecuentes
– Limitación de actividades físicas
FEV1 o PEF <60% predictivo
Variabilidad de PEF o FEV1 > 30%
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Objetivos
Revisión pautas GINA: control ideal
¿Paciente con asma alérgica severa no controlada?
– IgE y respuesta inflamatoria alérgica
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La prevalencia del asma se relaciona con
los valores séricos de IgE
IgE sérica (IU/mL)*
Asm
a (
pro
po
rció
n d
e p
rob
ab
il.)*
n=2,657
0.32 1 3.2 10 32 100 320 1,000 3,200
1.0
2.5
5.0
10
20
40
Burrows B, et al. N Engl J Med 1989 *Escala Logaritmica
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Célula Th2
Célula B
Eosinófilo
IL-4
IL-13
Mastocito
FceRI
IgE
Histamina
Leucotrienos
Prostaglandinas
Citoquinas
Enfermedad
atópica
IL-5
Célula presentadora
de Antígeno
Alergeno
La cascada inflamatoria –
alérgica
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IgE Alergenos
FceRI
En minutos Mediadores de Lípidos: Prostaglandinas Leucotrienos
Quejido inspiratorio Broncoconstricción
En horas Producción de citoquinas: Específicamente IL-4, IL-13
Producción de moco Reclutamiento de eosinófilos
Liberación inmedita Contenido de los gránulos: Histamina, TNF-, Proteasas, Heparina
Estornudos Congestión nasal Picazón , rinorrea Ojos llorosos
Mediadores de la respuesta inflamatoria
IgE-dependientes
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Interacción de la IgE con receptores
de alta afinidad para IgE (FceRI)
Mastocito/
basófilo Célula dendrítica Macrófago/
monocito
Plaquetas
Célula
epitelial
Linfocito
Eosinófilo
IgE
Músculo liso de
la vía aérea?
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Membrana celular
CL Ce1
Ce2
2 1
g g
IgE
Sitio de unión del alergeno
Holgate ST. QJM 1998
Unión de la IgE al FceRI
Ce3 Ce4
VH VL
FceRI
Afuera
Dentro
La IgE se une a la
cadena .Las cadenas
y g participan de la
trasducción de señales
F (ab’)2
Fc
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Liberación de IgE
Célula plasmática
Linfocito B
Cambio -e
Exacerbación del asma
Inflamación alérgica: eosinófilos y
linfocitos
Alergenos
Mastocito Basófilo
Mediadores alérgicos
Resumen de la cascada alérgica inflamatoria en
pacientes con asma
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Objetivos
Revisión pautas GINA: control ideal
¿Paciente con asma alérgica severa no controlada?
– IgE y respuesta inflamatoria alérgica
– Abordajes terapéuticos
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Nomenclatura de Anticuerpos
monoclonales
O mab: anticuerpo derivado múrido
Xi mab: anticuerpos quiméricos (combinación de
proteínas humanas y no humanas)
Zu mab: anticuerpo parcialmente humanizado
U mab: anticuerpo completamente humanizado
Ki mab: agentes interleukina
Li mab: inmunomoduladores
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Terapias dirigidas a IL-4
IL-4:
– induce a linfocito B a cambio de clase hacia IgE
– Mantiene fenotipo Th2
– Induce fibronectina (clave en remodelling vías
aéreas)
Pascolizumab: primer monoclonal anti IL-4
Pitrakinra
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Terapias dirigidas a IL-4R
Altrakincept
AMG-317
Dupilumab
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Terapias dirigidas a IL-13
IL-13:
– Regulación de la producción de IgE
– Inflamación eosinofílica
– Contracción músculo liso de vías aéreas
– Reclutamiento de monocitos, macrófagos y linfocitos
T a las vías aéreas.
Lebrikizumab: AC IgG4 humanizado
Tralokinumab
Anrukinzumab
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Terapias dirigidas a IL-5
IL-5:
– Activación y maduración de eosinófilos en el lugar
de inflamación
– Niveles en mucosa bronquial se asocian a severidad
– Regulación de la producción de IgE
– Inflamación eosinofílica
– Contracción músculo liso de vías aéreas
– Reclutamiento de monocitos, macrófagos y linfocitos
T a las vías aéreas.
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Terapias dirigidas a IL-5
Mepolizumab:
– Anticuerpo monoclonal humanizado contra IL-5 libre
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Objetivos
Revisión pautas GINA: control ideal
¿Paciente con asma alérgica severa no controlada?
– IgE y respuesta inflamatoria alérgica
– Abordajes terapéuticos anti-IgE
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Omalizumab
IgE
Anticuerpo monoclonal humanizado
anti-IgE : Omalizumab
Región
Ce3
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Características del Omalizumab
CDR=complementarity-determining region.
Adapted from Boushey HA Jr. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:S77-S83.
Murine CDRs (5% of molecule)
IgG1 kappa Human
framework (95% of molecule)
Esqueleto de IgG1 kappa humana
que contiene 5% de regiones de
anticuerpo murino determinantes
de la complementariedad
Se une a la IgE libre circulante
Previene la unión de la IgE a los
receptores de alta y baja afinidad
Mínimo riesgo de anafilaxia
Forma complejos omalizumab:IgE
pequeños, biológicamente inertes
No fija complemento
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Omalizumab desregula los receptores de IgE en
pacientes con rinitis alérgica perenne
MacGlashan DW Jr, et al. J Immunol 1997
Controles
Media
p=0.0022
Media
Densidad de receptores (por basófilo)
Pretratamiento 90 dias
106
105
104
103
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Omalizumab reduce de modo significativo
los eosinófilos de la mucosa en el asma
van Rensen ELJ, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007
1,000
100
10
1
0.1 Inicio Post-tratamiento
Placebo Omalizumab
Células EG2+ (células/0.1 mm2)
1,000
100
10
1
0.1 Inicio Post-tratamiento
p<0.01
p<0.05 p<0.001
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INNOVATE: Investigación de Omalizumab
en el tratamiento del asma severo
Estudio de 28-semanas, randomizado, doble
ciego, placebo controlado para evaluar la
eficacia y la seguridad de adicionar Omalizumab
en pacientes con asma severo persistente
(GINA 2002)
– Inadecuadamente controlado a pesar de usar
altas dosis de CEI (>1,000 μg/día BDP) y LABA
Humbert M, et al. Allergy 2005
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Variables de eficacia
Tasa de exacerbaciones asmáticas clínicamente significativas
(variable de eficacia primaria)
– Deterioro de los síntomas asmáticos que requieren
tratamiento con corticoesteroides sistémicos
Tasa de exacerbación severa
– FEM o VEF1 <60% de la máxima capacidad personal,
requiriendo tratamiento con corticoesteroides sistémicos
Tasa de visita a los servicios de urgencia
– Admisiones hospitalarias
– Visitas al servicio de urgencia
– Consultas no programadas con el médico
Humbert M, et al. Allergy 2005
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Omalizumab reduce las exacerbaciones
clínicamente significativas de manera
importante
Omalizumab
(n=209)
Placebo
(n=210)
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
–26.2%
p=0.042
0.91
0.68
Tasa de exacerbación clínicamente
significativa*
*Ajuste debido a un desequilibrio previo al estudio en la tasa de exacerbación; –19.2% (p=0.156) reducción
sin ajuste Humbert M, et al. Allergy 2005
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• Large imbalances in asthma
exacerbation rate during both the
year prior to start of study and the
run-in
• Previous exacerbations are the
single most important predictive
factor of future events
Omalizumab reduce significativamente las
exacerbaciones severas y visitas a emergencia, a
pesar del uso de altas dosis de CEO y de LABA
0.24
0.48
Omalizumab
(n=209)
Placebo
(n=210)
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
∆ –50.0%
p=0.002 • Large imbalances in asthma
exacerbation rate during both the
year prior to start of drug and the
run-in
• Previous exacerbations are the
single most important predictive
factor of future events
0.24
0.43
Omalizumab
(n=209)
Placebo
(n=210)
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
∆ –43.9%
p=0.038
Tasa de exacerbación grave Tasa de visita total al centro de emergencia
Humbert M, et al. Allergy 2005
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Omalizumab y Data Mundo Real
Estudio Severidad N Objetivo primario Duración
Etudios controlados aleatorizados
EXALT1 Severa 404 Porcentaje (%)
persistencia de respuesta
32
semanas
EXTRA2 Severa 850 Exacerbaciones de asma 48
semanas
Estudios Mundo real
eXpeRience3 Persistente, No
controlada* 943 Exacerbaciones de asma 24 meses
EXCELS4 Moderada-a-
severa 7857 Seguridad 5 años
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eXpeRience Registry: Diseño
Pacientes con asma alérgica (mediad por IgE) persistente
no controlada
Parámetros de eficacia
Exacerbaciones de asma clínicamente significantes
Uso de CEO
Uso de servicios de salud relacionados con asma (hospitalización,
visitas de emergencia, visitas no programadas)
• Pacientes
recibiendo
Omalizumab por
≤15 semanas
Omalizumab (n=943)
Mes 12 Mes 24 Día 1
Mes 8 Semana16
Braunstahl GJ, et al. Respir Med 2013;107:1141–51.
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eXpeRience registry: porcentaje de pacientes sin
exacerbaciones clínicas
6.8
54.1
67.3
30.2
80.5
89.9
0
20
40
60
80
100
Pre-treatment* Month 12 Month 24
No clinically significant exacerbations
No severe clinically significant exacerbations
Patients
(%
)
n=916 n=734 n=643
Braunstahl GJ, et al. Respir Med 2013;107:1141–51.
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Mantenimiento de CEO (%)
Braunstahl GJ, et al. Respir Med 2013;107:1141–51.
Δ 50 %
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eXpeRience Registry:
Uso de servicios de salud relacionados con asma
0.7
0.1 0.1
1.8
0.2 0.1
3.8
0.7
0.4
0
2
4
6
8
10
Pre-treatment* Month 12 Month 24
Hospitalizations ER visits Unscheduled doctor visits
Num
ber
of
hospitaliz
ations o
r vis
its
Braunstahl GJ, et al. Respir Med 2013;107:1141–51.
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EXCELS: Diseño del estudio
Prospectivo, observacional, fase IV, en los Estados Unidos
Objetivo primario
Perfil de seguridad a largo plazo (5 años) de omalizumab
Dos grupos de estudio:
Grupo Omalizumab
Grupo no-omalizumab
Parámetros a evaluar:
Incidencia de todas las malignidades primarias emergentes durante el estudio
Incidencia de todas las malignidades primarias emergentes, excluyendo cáncer de piel no melanoma (NMSC)
Eventos adversos serios
Durante el estudio se permitieron cambios de tratamiento, incluyendo inicio de omalizumab en el grupo no-omalizumab.
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Curva de sobrevida para malignidades
Estimados Kaplan–Meier
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
Tiempo desde el inicio (meses)
1.00
0.98
0.96
0.94
0.92
0.90
0
Pro
po
rció
n d
e p
acie
nte
s s
in
ma
lig
nid
ad
pri
ma
ria
Grupo Omalizumab (n=5007)
Grupo No-omalizumab
(n=2829)
Long AA, et al. Am J Respir Crit Care Med 187;2013:A3869.
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Objetivos
Revisión pautas GINA: control ideal
¿Paciente con asma alérgica severa no controlada?
– IgE y respuesta inflamatoria alérgica
– Abordajes terapéuticos anti-IgE
¿Cuál paciente?
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Identificando los pacientes con asma severa con
las mayores necesidades descubiertas
Pacientes con asma grave persistente que siguen
sintomáticos a pesar del tratamiento con altas dosis de
CEI y LABA y uno o más de los siguientes
– Se identifican como de alto riesgo para la mortalidad
relacionada con el asma
– tienen ≥2 exacerbaciones graves por año
– requieren ≥3 tomas de CEO por año
– Tienen síntomas regulares disruptivos nocturnos o diurnos
– Han restringido severamente sus vidas en un intento por evitar
los síntomas y las exacerbaciones
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Objetivos
Revisión pautas GINA: control ideal
¿Paciente con asma alérgica severa no controlada?
– IgE y respuesta inflamatoria alérgica
– Abordajes terapéuticos anti-IgE
Cuál paciente?
Conclusiones
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56
GLRESP/XOL/0015 April 2015
Manejo de asma en pacientes ≥ 6 años de edad – GINA 20151
Omalizumab se mantiene como la terapia preferida en Paso 5
ICS = inhaled corticosteroid; LABA = long-acting β2-agonist; LTRA = leukotriene
receptor antagonist; OCS = oral corticosteroid; SABA = short-acting β2-agonist
Symptoms
Exacerbations
Side-effects
Patient satisfaction
Lung function
Diagnosis
Symptom control & risk factors (including
lung function)
Inhaler technique & adherence
Patient preference
Asthma medications
Non-pharmacological strategies
Treat modifiable risk factors
Step 1 Step 2 Step 3 Step 4 Step 5
Low dose ICS
Consider low
dose ICS
Refer for add-
on treatment
e.g. anti-IgE
Medium/high
ICS/LABA
Low dose
ICS/LABA*
Medium/high dose
ICS; Low dose ICS
+ LTRA (or +
theophylline*)
LTRA;
Low dose
theophylline*
Add tiotropium#
High dose ICS
+ LTRA (or +
theophylline*)
Add
tiotropium#
Add low dose
OCS
As needed SABA or low dose
ICS/formoterol** As needed SABA
Preferred
controller choice
Other controller
options
Reliever
*For children 6–11 years, theophylline is not recommended, and the preferred Step 3 treatment is medium dose ICS; **Low dose
ICS/formoterol is the reliever medication for patients prescribed low dose budesonide/formoterol or low dose beclometasone/formoterol
maintenance and reliever therapy. # Tiotropium by soft-mist inhaler is an add-on treatment for patients with a history of exacerbations; it is
not indicated in children <18 years.
Figure from GINA 2015
1. GINA 2015
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57
GLRESP/XOL/0015 April 2015
Manejo de asma GINA 2014/2015: omalizumab: terapia preferida en Paso 5
OCS = oral corticosteroid
1. GINA 2014
2. GINA 2015
GINA 20141 GINA 20152
Omalizumab se mantiene como tratamiento preferido
para asma alérgica Paso 5 y cambia a Evidencia A
Omalizumab permanece como la opción terapéutica
preferida para asma alérgica Paso 5
Bajó OCS como terapia de opción alternativa de
control en Paso 5
Tiotropium como terapia agregada para pacientes
adultos ≥ 18 años (Evidencia B) en Paso 4 como
medicación de control opcional
Tiotropium agregado a OCS como terapia alternativa
controladora en Paso 5 para pacientes ≥ 18 años con
historia de exacerbaciones
Recomienda: • Referir al especialista para terapia agregada
Paso 5
• Omalizumab para tratamiento de pacientes con
asma alérgica moderada a severa sin control
con tratamiento Paso 4
• Ajuste de terapia en base a eosinofilia en
esputo inducido en Paso 5 (en pacientes con
síntomas persistentes)
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Gracias