ANALISIS CRITICO DE LA
EVIDENCIA
Dr. Fabio Massari
OBJETIVOS
�Aprender a incorporar informacion
�Aprender a generar informacion
PROCESO DE MBE
� Convertir la necesidad de informacion en una pregunta que pueda ser respondida
� Busqueda de la mejor evidencia
� Analizar criticamente esa evidencia
Aplicar la estrategia, integrando la evidencia � Aplicar la estrategia, integrando la evidencia con la experiencia clinica personal y la situacion del paciente individual
� Evaluar los resultados
Sackett DL. EBM: how to practice and teach EBM.Churchill Livingstone 2000
CUANTITATIVASCUANTITATIVAS : “: “EvidenciaEvidencia SolidaSolida ””
•• PreguntaPregunta o o respuestasrespuestas con con parametrosparametros mesurablesmesurables
•• NecesariasNecesarias parapara estudiosestudios cientificoscientificos
•• NecesariasNecesarias parapara practicapractica de MBEde MBE
BusquedaBusqueda de de EvidenciaEvidencia: : PreguntasPreguntas CuantitativasCuantitativas vsvs CualitativasCualitativas
CUALITATIVASCUALITATIVAS : “: “DatosDatos grisesgrises ””
•• RespuestasRespuestas no no parametrizablesparametrizables
•• ImportantesImportantes especialmenteespecialmente parapara el el pacientepaciente
•• ImpactoImpacto en en vidavida laborallaboral, etc. , etc.
•• AgreganAgregan un un desafiodesafio a la MBEa la MBE
BBUSQUEDAUSQUEDA DEDE LALA MEJORMEJOR EVIDENCIAEVIDENCIA::“T“T HEHE LL ITERARYITERARY SSEARCHEARCH””
MEJOR EVIDENCIA MEJOR EVIDENCIA ::
ExternaExterna –Fuentes externas (no solo conocimiento personal)
Actual Actual – Reciente
Alta calidadAlta calidad – Reproducible, precisa, efectiva, segura
EnfocadaEnfocada en el en el PacientePaciente – Aplicable a nuestros pacientes
NIVELES DE EVIDENCIA
� Ia: La evidencia proviene de metaanálisis de ensayos controlados,
aleatorizados, bien diseñados.
� Ib: La evidencia proviene de al menos, un ensayo controlado aleatorizado.
� IIa: La evidencia proviene de, al menos, un estudio controlado bien IIa:diseñado sin aleatorizar.
� IIb: La evidencia proviene de, al menos, un estudio cuasi experimental, bien diseñado, como los estudios de cohortes
� III: La evidencia proviene de estudios descriptivos no experimentales bien diseñados, como los estudios transversales y los
de casos/controles.
� IV: La evidencia proviene de opiniones de comités de expertos o experiencias clínicas de autoridades o de los reportes de series de
casos.
GRADOS DE RECOMENDACION: (CEBM)
� A: Basada en una categoría de evidencia I. Extremadamente recomendable.
� B: Basada en una categoría de evidencia II. Recomendación favorableRecomendación favorable
� C: Basada en una categoría de evidencia III. Recomendación favorable pero no concluyente.
� D: Basada en una categoría de evidencia IV.
� No se recomienda ni se desaprueba (Sin evidencia
adecuada).
FUENTES DE INFORMACION
1. Bibliografia escrita
1. Revistas
2. Libros
2. Bibliografia electronica:
1. Internet (MEDLINE, Oxford Center, POEMs, SCHARR, ARTICULOS CIENTIFICOS
1. Internet (MEDLINE, Oxford Center, POEMs, SCHARR,
etc)
1. COCHRANE LIBRARY
2. PUBMED
3. UPTODATE, etc.
3. Estudios diagnosticos de pacientes
4. Historias clinicas
ARTICULOS CIENTIFICOS
ARTICULOS CIENTIFICOS
Secciones
� Autores: Filiacion, conflicto de interes
� Introduccion: Por que se realiza el trabajo
Material y Metodos: Como y en quienes lo llevaron a � Material y Metodos: Como y en quienes lo llevaron a
cabo y como analizaron los datos
� Resultados: Descripcion de hallazgos
� Discusion: Significado e implicancias de los resultados
� Conclusion: Recomendacion final
REVISION EXTERNA: CAUSA DE DESHECHO DE ARTICULOS
CIENTIFICOS
� La cuestion cientifica evaluada no era relevante u
original
� El estudio no prueba su hipotesis inicial
� El estudio no aplico el diseño adecuado para su fin� El estudio no aplico el diseño adecuado para su fin
� Tamaño de muestra insuficiente
� Analisis estatistico inadecuado
� Conclusiones injustificadas con los datos obtenidos
� Conflicto de interes en los autores
� Mala redaccion
BIBLIOGRAFIA ESCRITA= ARTICULOS
CIENTIFICOS
TiposTipos de de ArticulosArticulos
� Articulos sobre Eventos en salud
� Articulos sobre Tratamientos
� Articulos sobre Pruebas Diagnosticas� Articulos sobre Pruebas Diagnosticas
� Articulos sobre Guias Clinicas
� Articulos de Analisis
� Revisiones Sistematicas
� Metaanalisis
� Articulos de Costos
� Articulos de Investigacion Cualitativa
BIBLIOGRAFIA ESCRITA= ARTICULOS
CIENTIFICOS
� Articulos sobre Eventos en salud
� Articulos sobre Tratamientos
� Articulos sobre Pruebas diagnosticas
� Articulos sobre Guias clinicas� Articulos sobre Guias clinicas
� Articulos de Analisis
� Revisiones sistematicas
� Metaanalisis
� Articulos de Costos
� Articulos de Investigacion cualitativa
TIPOS DE ESTUDIOS EN ARTICULOS
MEDICOS
1. Estudios primarios: Analisis directo de los datos1. Descriptivos
2. Analiticos1. Observacionales
2. De intervencion2. De intervencion
2. Estudios secundarios: Sacan conclusiones de otros estudios1rios (integrativos)
� Revisiones Sistematicas
� Metaanalisis
� Guias Clinicas
� Analisis economico
TIPOS DE ESTUDIOS PRIMARIOS
1. Estudio descriptivo: describen hechos medicos (Reporte de
casos)
2. Estudio analítico. Agregan analisis a los resultados. Si existe intervención, se clasifican en:
1. Estudio Observacional: El investigador no interviene. Se limita a observar y describir la realidad. Ejj: estudios Caso
Control, Transversales y CohortesControl, Transversales y Cohortes
2. Estudio de Intervención: El investigador introduce variables en el estudio. Si existe aleatorización o no, se dividen en:
1. -Estudios Cuasiexperimentales: Existe intervención pero los sujetos no son aleatorizados. Ej Cohortes o no
2. -Estudios Experimentales: Los sujetos han sido incluidos de forma aleatoria. Ej: Ensayo clínico.
REPORTE DE CASOS
� Describe los resultados de uno o de algunos pacientes
(“Serie de Casos”)
� Frecuente en la practica clinica
� Suele usarse para describir efectos adversos de drogas
Permite obtener la 1ra informacion para generar otros � Permite obtener la 1ra informacion para generar otros
estudios
� Se implementa rapidamente y es facil de entender
ESTUDIOS TRANSVERSALES
� Una muestra representativa de sujetos se evalua de
alguna manera para obtener informacion sobre una
determinada pregunta
� La informacion se reune en un solo momento
determinado: muestra aleatoria= representativa?determinado: muestra aleatoria= representativa?
� Son rapidos (el outcome ya ocurrio) y economicos
� Son utiles para definir prevalencias (de enfermedades o de factores de riesgo)
� Sirven para describir caracteristicas de la poblacion
� No sirven para incidencias
� Menos utiles para outcomes infrecuentes
ESTUDIOS CASO-CONTROL
� En una poblacion, pac con una enfermedad se
identifican (casos) y se los compara con sujetos lo mas parecidos posibles sin la enfermedad (controles) en lo posible de la misma poblacion
� Son Retrospectivos
Intentan establecer relacion causa-efecto y la � Intentan establecer relacion causa-efecto y la
magnitud de esa asociacion:
� Para eso la Prevalencia o proporción de la causa (o
factor de riesgo en el pasado) en los casos es
comparada con la de los controles.
� Habitualmente un control es seleccionado por cada
caso; relación 1:1
� Implican una hipotesis previa:.. calculo de poder
muestral
CASOS Y CONTROLES: CAUSALIDAD
EJEMPLO TABAQUISMO Y CANCER PULMON:
Exposicióna tabaquismo
Cáncer de pulmón (Casos)
Sin cáncerde pulmón (Controles)
Total
Positivo a b a + b
Negativo c d c´+ d
Casos= a + c Controles= b + d
• Si a / a + c es > que: b /b+ d..•… la asociación puede ser causal.
CASOS CONTROLES:MAGNITUD DE ASOCIACION
� Debe medirse la asociacion del riesgo
� Se llama Odds Ratio o Razon de momios
� Su razon de ser es que el evento es raro
� Indica el número de veces en que un evento (enfermedad) pueda ocurrir versus número de veces que puede no pueda ocurrir versus número de veces que puede no ocurrir
ESTUDIOS CASO-CONTROL
� Ventajas:� Mucha informacion en pocos sujetos: generan hipotesis
� Son utiles para orientar en la causalidad (etiologia): pero NO la
definen
� Dan idea de la fuerza de la asociacion entre un factor
predictivo y el outcome (Odds Ratio)
� Desventajas:� Los datos suelen tomarse de la HC: informacion limitada
� No sirven para evaluar prevalencia ni incidencia
� Solo permiten evaluar un outcome (el q los definio como casos)
y no permiten sopesar el riesgo atribuible a cada factor
� Riesgo considerable de sesgos!!!
ESTUDIOS DE COHORTES
� Cohorte (lat):Grupo de personas con una característica estadística en común.
� Seguimiento de uno o más grupos seleccionados de
individuos sanos con distintos grados de exposición a un
factor de riesgo, para medir la aparición de una factor de riesgo, para medir la aparición de una
enfermedad o evento (pueden o no desarrollarlo)
� El seguimiento suele ser prolongado
� Para no perder datos, es fundamental seleccionar bien:
� Grupo de sujetos q se seguira
� Outcomes q se evaluaran
� Tipo de Follow up
� Forma de recoleccion de datos
ESTUDIO DE COHORTES
Prospectivos
� + poderoso para evaluar causalidad e incidencia
� Medicion mas exacta (factor evaludo antes del evento)
Especialmente util para enfermedades fatales� Especialmente util para enfermedades fatales
� No sirve para eventos raros
� Costosos
� Suelen excluirse pac q ya tuvieron el outcome
ESTUDIO DE COHORTES
Retrospectivos� La evaluacion basal, el seguimiento y los outcomes
ocurrieron en el pasado
� Solo posible si hay adecuada informacion disponible de
estos parametros y para toda la cohorteestos parametros y para toda la cohorte
� Sirven para establecer causalidad.
� Ventajas:
� Los factores predictivos no pueden ser modificados o sesgados.
� Son mas rapidos y economicos
� Desventaja:
� Pobre control del investigador sobre la informacion ya
recolectada
ESTUDIO DE COHORTES
Anidados (Nested)
� Es cuando se lleva a cabo un estudio caso control dentro de una cohorte prospectiva o retrospectiva
� En la cohorte se selecciona un numero suficiente de � En la cohorte se selecciona un numero suficiente de
casos y luego se selecciona al azar, igual numero de
sujetos sin outcomes (controles)
� Luego se analizan los factores de riesgo presentes
antes del outcome en ambos grupos
� Muy utiles para evaluar mediciones costosas
� Vulnerable a factores confundidores
JCEM 2015
Estudios Cohorte: CausalidadEstudios Cohorte: Causalidad
aa+b
Total Si
Enfermedad o Evento
Si b
No
Cohorte
b+d
cc+d
aa+bSi
No
Exposición
al Riesgo
b
d
a+cN
Cohorte de
estudio
Cohorte de comparación
TASA DE INCIDENCIA
� Incidencia entre expuestos =
a
a+b
� Incidencia entre no expuestos =
cc
c+d
ESTUDIOS DE COHORTE: ESTIMACIÓN DE RIESGO
� Riesgo relativo
Tasa de Incidencia de enfermedad entre expuestos
� RR = ____________________________________
Tasa de Incidencia de enfermedad entre no expuestos
a/a+b
RR= __________
c/c+d
Tabaquismo Cáncer de pulmón Total
Si No
Si 70 6930 7000
No 3 2997 3000No 3 2997 3000
73 9927 10000
Calcular el RR
� Incidencia de cáncer de pulmón entre fumadores70/7000 = 10 por 1000
� Incidencia de cáncer de pulmón entre no fumadores
3/3000 = 1 por 10003/3000 = 1 por 1000
�RR = 10 / 1 = 10
�El cáncer de pulmón es 10 veces más común entre fumadores que en no fumadores
Estudio Ventajas Desventajas
Corte Transversal •Evalua variosoutcomes
•Corta duracion•Prevalencia
•No da secuencia de eventos
•No para eventos raros•No incidencia
Caso-Control •Rapido, econom y facil
•Util para eventosraros
•Odds ratio
•Alto Riesgo de sesgos•No secuencia de eventos•No Preval.ni Incidencia•Un solo outcome
Cohorte •Da secuencia eventos. •Evalua variosoutcomes
•Incidencia•Riesgo relativo RR.•Prospectivo: controlaseleccion y mediciones
•Retrospectivo: + cortoy econom
•Muestras mas grandes
•+ Costoso•Larga duracion•Retrospectivo: menorcontrol en datos
ENSAYOS CLINICOS ALEATORIZADOS
CONTROLADOS (ECAC)
� Estudio analitico, de intervencion, experimental y prospectivo en el
cual el investigador controla las variables y los sujetos son
seleccionados y se les asigna de manera aleatoria a las distintas intervenciones que se comparan.
� Estudio epidemiologico que presenta menores errores sistematicos � Estudio epidemiologico que presenta menores errores sistematicos
o sesgos x eso constituye la mejor evidencia científica para apoyar la eficacia de las intervenciones terapéuticas (registro de
drogas).
� Un elemento esencial es la existencia de un grupo de comparación o
grupo control, que permite probar si la nueva intervención es mejor o no que las ya existentes o que no intervenir.
� Generalmente involucra sujetos enfermos
CLASIFICACIÓN DE LOS ENSAYOS
CLÍNICOS
� Desarrollo clínico� Fase I
� Fase II
� Fase III
� Fase IV
� Exposición� Paralelo
� Cruzado
� Aleatorización� Aleatorizado
� No aleatorizado (asignacion directa)
CLASIFICACIÓN DE LOS ENSAYOS
CLÍNICOS (CONT)� Objetivo
� Búsqueda de dosis
� Biodisponibilidad
� Bioequivalencia
� Estudio piloto
� Enmascaramiento� No enmascarado / Abierto
� Enmascarado / Ciego /Cerrado
� Simple ciego
� Doble ciego
� Triple ciego
ENSAYOS CLINICOS: FASES DE DESARROLLO
� Fase I : � Es la 1er administración en humanos, en un pequeño número de adultos
jóvenes sanos de sexo masculino.
� Fin: detectar posibles signos de toxicidad, lo que permitiría determinar luego
el rango seguro de dosificación
� Fase II: � 1er administración a individuos con la enfermedad a tratar.
� Un grupo recibe la nueva droga y otro es el grupo control� Un grupo recibe la nueva droga y otro es el grupo control
� Fin: Relacion eficacia terapeutica/toxicidad y posible dosis optima.
� Fase III: � Involucran cientos o miles de pacientse en 2 o mas grupos.
� Fin: Eficacia del medicamento, toxicidad previamente no detectadas.
� Fase IV: (Farmacovigilancia)� Seguimiento del fármaco después de que ha sido comercializado.
� Fin: toxicidad insospechada (o raras), eficacia a largo plazo y aspectos
desconocidos del fármaco.
ECAC: ANALISIS DE SUS
COMPONENTES
� Seleccion = Muestreo
� Aleatorizacion
� Control
� Placebo
� Control activo� Control activo
� Enmascaramiento
� Manejo de sesgos y factores confundidores
� Analisis de las Variables
ECAC: ANALISIS DE SUS
COMPONENTES
�Seleccion = Muestreo� Aleatorizacion
� Control
� Placebo
Control activo� Control activo
� Enmascaramiento
� Manejo de sesgos y factores confundidores
� Analisis de las Variables
MUESTREO
�Por que muestrear?
� Es mas factible, rapido y economico q estudiar una
poblacion entera
� Permite una menor heterogenicidad de los sujetos
(ideal para eventos menos frec)
Resultados mas precisos y se disminuye los sesgos� Resultados mas precisos y se disminuye los sesgos
�Tipos de muestreo:� Muestras de Conveniencia:
� Criterios de inclusión: Describen el sujeto que se pretende incluir en el ensayo.
� Criterios de exclusión: Describen el sujeto que no debe participar del ensayo por razones éticas, metodológicas, prácticas o de seguridad
� Muestras de Probabilidad: En base a probabilidades
ECAC: ANALISIS DE SUS
COMPONENTES
� Seleccion = Muestreo
�Aleatorizacion� Control
� Placebo
Control activo� Control activo
� Enmascaramiento
� Manejo de sesgos y factores confundidores
� Analisis de las Variables
ALEATORIZACION O RANDOMIZACION:
� Para que las diferencias naturales existentes entre los
individuos queden igualmente distribuidas en los
diferentes grupos de experimentación se recurre al
azar.
� Se balancea entre los grupos practicamente todos los � Se balancea entre los grupos practicamente todos los
factores que puedan influir sobre la variable
dependiente
� Existen varios metodos de aleatorización:
� Simple
� Restrictiva
� Estratificada
� Por grupos
ECAC: ANALISIS DE SUS
COMPONENTES
� Seleccion = Muestreo
� Aleatorizacion
�Control� Placebo
Control activo� Control activo
� Enmascaramiento
� Manejo de sesgos y factores confundidores
� Analisis de las Variables
CONTROLES:
� Se compara el grupo a intervenir contra otro grupo que
tambien recibe una intervención
� Para que ambos grupos sean comparables:� Todos los factores pronosticos conocidos (mediante los criterios
de selección)
� Todos los factores desconocidos (mediante la asignación � Todos los factores desconocidos (mediante la asignación
aleatoria)
� ..Deben estar repartidos por igual entre los grupos antes de
iniciar el tratamiento.
� Pueden existir más de un grupo de intervención
experimental o más de un grupo control
TIPOS DE GRUPOS CONTROL
� Control sin tratamiento
� Control con Placebo
� Control Dosis-respuesta
� Control Activo � Control Activo
� Control Externo (historicos)
� Control con Multiples grupos
ICH Topic E 10EMEA European Medicines Agency 2001
TIPOS DE GRUPOS CONTROL
� Control sin tratamiento
� Control con Placebo
� Control Dosis-respuesta
� Control Activo � Control Activo
� Control Externo (historicos)
� Control con Multiples grupos
ICH Topic E 10EMEA European Medicines Agency 2001
PROT. CONTROLADOS CON PLACEBO
(PCT: PLACEBO CONTROLLED TRIALS)
� Un nuevo agente debe demostrar mayor eficacia y seguridad que el
placebo
� Sujetos randomizados a placebo o al agente en evaluacion
� Son estudios doble ciego.
� Al incluir el ciego y la randomizacion, permiten controlar la influencia
de:
� Expectativas del sujeto y del investigador
� Subjetividades de diagnostico y evaluacion
� Curso natural de la enfermedad.: Regresion a la media = Error Aleatorio
� No implican que el pac no este recibiendo principios activos y/o
tratamiento para su condicion
� Tienen alta Sensibilidad de Ensayo (Assay Sensivity)
ASSAY SENSIVITY
�Habilidad de un protocolo para distinguir el
efecto entre una agente experimental y el
control
�Asepciones:
� Habilidad de un protocolo para distinguir entre
tratamientos activos (no placebos) e inactivos
(placebo)
� Habilidad para distinguir entre un tratamiento mas
activo de otro menos activo (placebo o no).
PLACEBO: CLASIFICACION
� Puros: compuestos inertes (ej almidon) presentados
como medicacion activa
� Impuros: compuestos con ciertas propiedades
biologicas activas pero sin efecto especifico en la
condicion en estudio (ej: vitaminas)
� Inactivos: PCB sin efectos adversos
� Activos: PCB que remedan los efectos adversos del
compuesto en estudio
TIPOS DE GRUPOS CONTROL
� Control sin tratamiento
� Control con Placebo
� Control Dosis-respuesta
� Control Activo
Control Externo (historicos)� Control Externo (historicos)
� Control con Multiples grupos
ICH Topic E 10EMEA European Medicines Agency 2001
CONTROLES EXTERNOS: HISTORICOS
Seleccion de muestra control:
� Pacientes con igual desorden seguidos en un
estudio observacional prospectivo
Datos de historias clinicas de practica asistencial � Datos de historias clinicas de practica asistencial
� Grupo Control de un estudio previo de
investigacion clinica
� Auto control (datos basales del propio paciente)
CONTROLES EXTERNOS: HISTORICOSLimitaciones
�Deben tener iguales criterios de seleccion,
evaluaciones y seguimiento.
�Factores pronosticos no siempre conocidos e
identicos a los del grupo que recibira identicos a los del grupo que recibira
tratamiento
�Numerosos sesgos y factores no
contemplados sin capacidad de ser
controlados
Pocock SJ. J Chronic Dis 1976; 29:175–188
TIPOS DE GRUPOS CONTROL
� Control sin tratamiento
� Control con Placebo
� Control Dosis-respuesta
� Control Activo
Control Externo (historicos)� Control Externo (historicos)
� Control con Multiples grupos
ICH Topic E 10EMEA European Medicines Agency 2001
PROTOCOLOS CONTROL ACTIVO: ACT
a) De No inferioridad: � Los 2 compuestos son igualmente eficaces
� Los 2 compuestos son igualmente seguros
� El nuevo es mejor en adherencia
� El nuevo es mas economico
b) De superioridad: � El nuevo es mas eficaz
� El nuevo es mas seguro
(Mayor relevancia clinica)
CONTROL ACTIVO
�Condiciones del Comparador:
� Tiene efecto inequivoco en la enfermedad y esta
establecido como estandar de oroEl diseño del trial en el q sera comparador, es � El diseño del trial en el q sera comparador, es
identico en: esquema de dosis, poblacion y
endpoints que el del trial q demostro su eficacia
inicial
� Eficacia consistentemente establecida en
distintos trials!!
ACT: SIGNIFICANCIA
Resultado: …No hay diferencia
� Eso es real o es una diferencia disimulada ?
� Equivalencia: Margen? � Equivalencia: Margen?
� Respuesta: Intervalos de confianza!
TAMAÑO MUESTRAL:� ACT requieren > n de pac para alcanzar el poder estadistico adecuado,
� La diferencia en la tasa de respuesta de ambos agentes
supuestamente equivalentes es < q la diferencia entre
una droga activa y un PCB
� La muestra en un ACT se multiplica x 6 aprox� La muestra en un ACT se multiplica x 6 aprox
� Ejemplo:� PCT: la droga A respuesta del 60 %, vs. grupo PCB respuesta
esperada del 30 %; en cada grupo solo se necesitaran 48 pac .
� ACT la droga B (equivalente) vs droga A con respuesta
esperada del 60% (dif entre ambas < 10%) cada grupo debe
tener 297 pac
Emanuel EJ, Miller FG. 2001 The ethics of placebo-c ontrolledTrials-a middle ground. N Engl J Med 20;345(12):915 e919
ECAC: ANALISIS DE SUS
COMPONENTES
� Aleatorizacion
� Control
� Placebo
� Control activo
� Muestreo� Muestreo
� Manejo de Sesgos y Factores Confundidores
�Enmascaramiento� Analisis de las Variables
ENMASCARAMIENTO (MASKING)
� Conocer la intervención a realizar puede influir las actitudes del
que administra la intervención, del sujeto experimental que la
recibe y del analista que procesa los resultados de la intervención.
� Este fenómeno puede llevar a un error sistemático o sesgo.
� La forma de controlar esto en la investigación es la técnica de
enmascaramiento. enmascaramiento.
� Consiste en ocultar la identidad de las intervenciones:
� Al sujeto experimental (simple ciego)
� Al sujeto y al investigador (doble ciego)
� Al sujeto, al investigador y al analista (triple ciego)
� Desventajas:
� A > ciego < sesgos, pero < control del investigador
� Mayor complejidad
ECAC: ANALISIS DE SUS
COMPONENTES
� Aleatorizacion
� Control
� Placebo
� Control activo
� Muestreo� Muestreo
� Enmascaramiento
�Manejo de sesgos y factores confundidores
� Analisis de las Variables
SESGOS:
�Cualquier tipo de influencia que afecta las
comparaciones entre los grupos y que
distorsiona las conclusiones
�Pueden aparecer con todos los diseños de
estudios
Los ECAC son menos vulnerables gracias a la �Los ECAC son menos vulnerables gracias a la
randomizacion y al enmascaramiento
�Conlleva a que los grupos a comparar no sean
semejantes
�Lleva a asociaciones espureas:
� Chance: error aleatorio
� Sesgo: error sistematico
SESGOS:
�Tipos de sesgo:
� De seleccion: diferencias sistematicas en los grupos a comparar: es el mas frecuente
�Por muestreo inadecuado
�Por mala aleatorizacion
� De medicion diferencial: diferencias en las evaluaciones que se aplican en los distintos grupos� Sesgo del entrevistador
� De exclusion: diferencias en los grupos x exclusion de los pac en el seguimiento
� De deteccion: diferencias en la determinacion de las variables a evaluar
OTROS SESGOS:
� De seleccion basal: estudios de cohorte, error en tests estadisticos basales e IC lo q altera la
proyeccion de riesgos
� De recall (de recuerdo): estudios donde la informacion depende de un sujeto (pac o med) informacion depende de un sujeto (pac o med)
y el recuerdo afecta: el registro
� Efecto Hawthome Los Los pacientespacientes actuanactuan
diferentediferente cuandocuando sabensaben q q estanestan siendosiendo
observadosobservados..
� Para tests diagnosticos:
�De verificacion
�De expectativa
ESTUDIOS CASO-CONTROL: ALTO RIESGO DE
SESGOS!!
� Sesgo de seleccion: � Casos y controles bien definidos?
� Los casos pueden no ser representativos de la realidad ya que:
� los no diagnosticados
� mal diagnosticados ,
� los que no consultaron,
� los curados antes del diagnostico � los curados antes del diagnostico
� y los fallecidos……….. probablemente no seran incluidos!
� Casos y controles son comparables?
� Sesgo de Medicion Diferencial: evaluacion diferencial de los factores predictivos en el grupo q
sabemos q tuvo el outcome.
� Sesgo de Deteccion: mediciones retrospectivas
� Sesgo de Recall
SESGOS: COMO MINIMIZARLOS
� Definir adecuadamente el muestreo (o casos y controles)
� Definir bien las variables a evaluar y su seguimiento
� Obtener datos antes del evento (registros)
� Aleatorizar
� Enmascarar
FACTORES CONFUNDIDORES
(SESGO DE CONFUSION)
� Un factor extrinseco no contemplado esta involucrado en la
asociacion y es causante del outcome
� Es una variable relacionada con la variable predictiva y
relacionada con la variable outcome
� Hay q tratar de descartarlos para evitar una causalidad � Hay q tratar de descartarlos para evitar una causalidad
incorrecta
� La mejor manera de combatirlos es sospecharlos
� Listar todas las variables posibles y a traves del diseño del
trabajo ver de controlarlos.
� Ej edad y sexo
ASOCIACIONES: CLASIFICACION
Explicacion Tipo de Asociacion Que sucede?
Chance Espurea Tomar café e IAM no
estan relacionados
Sesgo Espurea Tomar café e IAM no
relacionadosrelacionados
Causa-Efecto Real Tomar café es causa de
IAM
Factor Confundidor Real Tomar café esta
asociado a otro factor X
q causa IAM
FACTORES CONFUNDIDORES: CONTROL
1. Muestreo:1. Especificacion
2. Apareamiento
2. Analisis:1. Estratificacion
2. Ajuste
FACTORES CONFUNDIDORES: CONTROL EN MUESTREO
Especificacion:
• Designar criterios de inclusion y exclusion q permitan
dejar afuera a los potenciales factores confundidoresdejar afuera a los potenciales factores confundidores
• Es efectivo pero implica perder informacion
• Impide evaluar interacciones (modificadores de
efecto) y por ende limita la generalizacion
• Puede limitar el reclutamiento
FACTORES CONFUNDIDORES: CONTROL EN MUESTREO
Macheo o Apareamiento:
� Aparear controles y casos con variables confundidoras
muy semejantesmuy semejantes
� No afecta la generalizacion y optimiza el poder muestral
� Puede aparearse x pares o x grupos
� Puede usarse en varios tipos de estudio (+CCS)
� Puede llevar + tiempo y costos, y es irreversible
� Ojo con Sobremacheo (Overmatching) aparear x un
factor que no es confundidor, reduciendo el poder
innecesariamente
FACTORES CONFUNDIDORES: CONTROL EN ANALISIS
Estratificacion:
� Se divide a los sujetos en subgrupos (estratos) con
valores semejantes de potenciales variables valores semejantes de potenciales variables
confundidoras
� Es facil pero se limita en la cantidad de variables
a controlar simultaneamente.
� Requiere muestras grandes.
FACTORES CONFUNDIDORES: CONTROL EN ANALISIS
Ajuste:
� Modela la naturaleza de la asociacion intentando separar
variables predictoras de variables confundidorasvariables predictoras de variables confundidoras
� Permite evaluar multiples variables y aprovechar valores
continuos
� Depende de programas estadisticos
� Los resultados no son siempre faciles de interpretar
�
ANALISIS MULTIVARIABLE: AJUSTE
� Relacion entre uso de estrogenos y riesgo de
cancer de endometrio NEJM 1976
� Estudio de casos y controles; 62 (56E2) vs 252 (127E2)
� Potenciales confundidores: edad, hta, obesidad
OR con un solo predictor (uso E2): 7.86� OR con un solo predictor (uso E2): 7.86
� OR por modelo de regresion con 3 predictores:
� HTA, Edad, Obesidad + E2: 6.62
� Este seria el riesgo asociado al uso de E2 luego de
ajustar por factores confundidores
Tipo de asociacion
Prevencion en fase Diseno
Prevencion en fase Muestreo
Prevencion en fase Analisis
Causa-efecto Estudio
Longitudinal
Especificacion Estratificacion
Chance Aumentar
tamano muestral
Interpretar valor
P IC en contextotamano muestral P IC en contexto
de evidencia
previa
Factor
confundidor
Especificacion
Macheo
Estratificacion
Ajuste
Sesgo Evaluar sujetos,
predictores y
outcomes.
Enmascarar
Randomizar
Obtener info
adicional y/o
comparar con
estudios con otros
metodos
ECAC: ANALISIS DE SUS
COMPONENTES
� Aleatorizacion
� Control
� Placebo
� Control activo
� Muestreo� Muestreo
� Enmascaramiento
� Manejo de sesgos y factores confundidores
�Analisis de las Variables
ECAC: ANALISIS DE LAS
VARIABLES
• Variable(s) primaria(s) de eficacia
• Variables secundarias de eficacia
• Variables de seguridad y tolerabilidad
• Variables farmacocinéticas• Variables farmacocinéticas
• Variables de calidad de vida
• Variables económicas
•• Criterios Intermedios de Criterios Intermedios de ValoracionValoracion
VARIABLES PRIMARIAS Y SECUNDARIAS
(END POINTS)
Variable Primaria� Normalmente una o 2 variables (de eficacia)
� Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en relación con el objetivo principal del ECR
� Su elección se debe justificar en el protocolo� Su elección se debe justificar en el protocolo
� El tamaño muestral del ECR tiene que estimarse en función de la variable principal
Variables secundarias (de eficacia) pueden ser:� Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
� Variables que se refieren a objetivos secundarios
� Numero limitado
VARIABLES DE SEGURIDAD Y TOLERANCIA
�Particularmente relevantes en la Fase I
(determinación de la DMT) y Fase III del
desarrollo (seguridad a mas largo plazo)
�Datos de seguridad comúnmente recogidos:� Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)� Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
� Signos vitales
� Eventos adversos
�Eventos adversos: procedimientos de registro y
codificación (diccionario)
�Tolerancia: registro de preferencia del paciente
(diarios, etc)
ECAC: OTRAS VARIABLES
�Variables de Farmacocinética:� AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
� Fase I: absorción, semivida y MDT
�Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:� Fases III-IV del desarrollo
� Pueden ser variables de soporte para el registro
CRITERIOS INTERMEDIOS DE
VALORACION:
� Variable relativamente facil de medir, q predice un
resultado distante de una intervencion, y no es una medida
directa del daño o del beneficio clinico
� Deberia ser predictiva del resultado clínico
� Reducen tiempos, complicaciones y costos de los ECAC� Reducen tiempos, complicaciones y costos de los ECAC
� Permite evaluaciones donde los endpoints 1rios son muy
invasivos o no eticos
� Seleccionar el mas confiable, reproducible, cuantificable,
clinicamente apto y si es posible con dosis-respuesta
� Desventajas: � Extrapolacion; su respuesta implica mejora real de la
enfermedad?
CRITERIOS INTERMEDIOS DE
VALORACION: EJEMPLOS
� Mediciones farmacocineticas: curvas de concentracion, vida de metabolitos, etc
� Medidas in vitro: concentrac inhibitoria minima en placas
� Aspecto macroscopico de los tejidos: erosiones de mucosa en FEDA, les cutaneas
� Variaciones en las mediciones de marcadores biologicos de la enfermedad: microalbuminuria y nefropatia dbt
� Cambios en estudios x imagenes
EVALUACION DE LAS VARIABLES:
�Tipos de Analisis de las variables:
� Per Protocol = As treated?
� ITT?
1) ANALISIS POR PROTOCOLO(PER PROTOCOL OR ON TREATMENT):
� Solo incluye a los pacientes que cumplieron los
criterios de inclusion, las evaluaciones, la intervencion
a la que fueron randomizados y el outcome/fin de
protocolo.
� Implica sesgos: no adherentes peor pronostico?
Mas utiles para analisis de datos secundarios� Mas utiles para analisis de datos secundarios
� Tiende a sobrevalorar efecto + del tto
2) ANALISIS DE INTENCION DE
TRATAR (ITT: INTENTION TO TREAT
ANALYSIS)
� Implica q todos los datos de todos los pacientes
originalmente asignados al tratamiento seran incluidos
en el analisis (los que tomaron adecuadamente la
medicacion del estudio y los que no)
� Esto incluye a los pacientes que:� Esto incluye a los pacientes que:
� Los q nunca llegaron a tomar la droga
� Los q abandonaron precozmente el estudio (DROP OUT)
� Los que fueron rotados a otro tratamiento (activo)
� Objetivo: disminuir los sesgos por la perdida de
pacientes.
� Puede disminuir el efecto + de un tratamiento, o
favorecer la equivalencia entre 2 ttos
ITT: VENTAJAS
� Util para analisis primarios de los datos
� Refleja el escenario clinico real ya que acepta la
no adherencia y las desviaciones.
� Mantiene balanceado el pronostico generado en la
randomizacion originalrandomizacion original
� Preserva el tamaño muestral inicial, evitando la
perdida de poder estadistico de la muestra
� Minimiza el error de tipo I, ya que permite una
evaluacion mas cautelosa y generalizada
CONSENTIMIENTO INFORMADO:
� Objetivo: que los sujetos que participan en IC lo hagan cuando esta sea compatible con sus valores, intereses y
preferencias respetando su libertad y autonomia.
� Requisitos: � Información sobre la finalidad, los riesgos, los beneficios � Información sobre la finalidad, los riesgos, los beneficios
� Alternativas al tto en investigación para su condicion
� Confidencialidad
� Caracteristicas de los procedimientos e intervenciones
� Libertad y autonomia para su participacion.
� Gratuidad en la participacion
� Vias de contacto
CONSENTIMIENTO INFORMADO: REGULACIONES
� Buena Practica Clinica (GCP-ICH)
� Normativas Internacionales (Helsinky, FDA,
EMEA)EMEA)
� Normativas Nacionales
� ANMAT normativa 6677/10
� Ministerio de Salud de la Nacion normativa 1480/11
� Comites de Etica
RETENCION
� La determinación de un tamaño muestral
adecuado otorga a la muestra poder estadístico
suficiente para detectar diferencias
� El tamaño de la muestra dependerá de los
errores alfa y beta y de la proporción de eventos errores alfa y beta y de la proporción de eventos
en cada grupo.
� Pero esto dependera del número de sujetos que
no terminen el protocolo de investigación (drop
out)
� Por eso hay que considerar:
� Adherencia
� Compliance
RETENCION
Adherencia:-Refleja la conducta del paciente ante una
indicación médica.
-Concepto independiente de Inv Clin
-Implica la aceptación y la ejecución:
�Compliance: Porcentaje de medicación
prescripta ingerida
�Persistencia: Continuidad de la toma de la
medicación, medida en días
ECAC: CONCLUSIONES
Ventajas� Estudios controlados, aleatorizados
� Evaluacion rigurosa de las variables (causalidad)
� Informacion prospectiva (eventos despues de una
intervencion)
� Bajo riesgo de factores confundidores
� Bajo riesgo de sesgos (compara grupos semejantes)
� Razonamiento hipotetico/deductivo
� Da herramientas para futuros metaanalisis
ECAC: CONCLUSION
Desventajas� No aportan informacion cualitativa
� Son complejos
� Requieren tiempo de seguimiento y son onerosos� Requieren tiempo de seguimiento y son onerosos
� Requieren esponsoreo (gralmente industria
farmaceutica)
� Pueden no reflejar la realidad de la practica cotidiana
� Son vulnerables a un mal diseño metodologico:
� Tamaño muestral o tiempo seguim insuficientes
� Mala eleccion de poblacion o de endpoints
� Mala eleccion de criterios de evaluacion