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Linfocitos BLinfocitos BAlfredo Prieto MartínAlfredo Prieto Martín
Área de Inmunología, Universidad de AlcaláÁrea de Inmunología, Universidad de Alcalá[email protected]@uah.es
[email protected]@uah.es Unidad mixta
CSIC/UAH
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Linfocitos B vs. Linfocitos TLinfocitos B vs. Linfocitos T
intracellintracellextracellextracellOrigen Origen agag
BajaBajaAltaAltaAfinidadAfinidad
NoNoSi Si SecreciónSecreciónReceptor Receptor
Péptido Péptido desnaturalizadodesnaturalizado
Proteína nativaProteína nativaNaturaleza Naturaleza AgAg
SiSiNoNoRequiere Requiere presentaciónpresentación
TTBB
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Plan de las clases sobre linfocitos B Plan de las clases sobre linfocitos B •• I. Introducción: Definición e importanciaI. Introducción: Definición e importancia•• II. Ontogenia y diferenciación de los linfocitos BII. Ontogenia y diferenciación de los linfocitos B
–– Diferenciación en Órganos linfoides primariosDiferenciación en Órganos linfoides primarios•• Generación de receptores exclusivos para cada clonGeneración de receptores exclusivos para cada clon•• Repertorio reactivo pero Repertorio reactivo pero autotoleranteautotolerante
–– Diferenciación en Órganos Linfoides SecundariosDiferenciación en Órganos Linfoides Secundarios•• Control, redundancia, eficiencia, especialización y memoria Control, redundancia, eficiencia, especialización y memoria
•• III.III. Subpoblaciones de células BSubpoblaciones de células B–– B1 vs. B2B1 vs. B2–– FO vs. MZFO vs. MZ–– Diferenciación terminal en células plasmáticas.Diferenciación terminal en células plasmáticas.–– Papel inmunomodulador de las células B.Papel inmunomodulador de las células B.
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Linfocitos B, importancia fisiológicaLinfocitos B, importancia fisiológica
•• Tienen reordenados los genes del BCR.Tienen reordenados los genes del BCR.•• ImportanciaImportancia
1.1. Secretoras de anticuerpos responsables de Secretoras de anticuerpos responsables de inmunidad humoral.inmunidad humoral.
2.2. Capturan y Presentan antígenos a linfocitos T.Capturan y Presentan antígenos a linfocitos T.3.3. Responsables de la memoria inmune humoral.Responsables de la memoria inmune humoral.4.4. Contribuyen a la Contribuyen a la especialización funcionalespecialización funcional de los de los
linfocitos T.linfocitos T.
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Importancia de los linfocitos B en Importancia de los linfocitos B en patologíapatología
•• Los defectos en su función:Los defectos en su función:1. Pueden producir inmunodeficiencia1. Pueden producir inmunodeficiencia2. Pueden contribuir a la 2. Pueden contribuir a la autoinmunidadautoinmunidad produciendo produciendo
autoanticuerposautoanticuerpos y a la alergia produciendo IgE y a la alergia produciendo IgE alergeno específicaalergeno específica
3. Su transformación origina 3. Su transformación origina patología tumoralpatología tumoral: : mielomas, leucemias y linfomas de células Bmielomas, leucemias y linfomas de células B
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II. Ontogenia y diferenciaciII. Ontogenia y diferenciacióón de n de linfocitos Blinfocitos B
1.1. Diferenciación precursores de células B en OLPDiferenciación precursores de células B en OLP1.1. Etapas inicialesEtapas iniciales..2.2. Generación de receptores diversos: recombinación somática.Generación de receptores diversos: recombinación somática.3.3. Puntos de control: eliminación de células con receptores Puntos de control: eliminación de células con receptores
inviables (Cadenas substitutas) o inviables (Cadenas substitutas) o autorreactivosautorreactivos (selección (selección negativa). negativa).
4.4. Segundas oportunidades (Edición de receptores y Segundas oportunidades (Edición de receptores y reordenamiento de alelos alternativos).reordenamiento de alelos alternativos).
2.2. Diferenciación de linfocitos B en OLSDiferenciación de linfocitos B en OLS1.1. Cambios de isotipo.Cambios de isotipo.2.2. Hipermutación somática y selección por afinidad.Hipermutación somática y selección por afinidad.3.3. Respuestas foliculares y Respuestas foliculares y extrafolicularesextrafoliculares..
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El desarrollo células B asegura:El desarrollo células B asegura:1. la 1. la polirreactividadpolirreactividad del repertorio y del repertorio y
2. la discriminación entre lo propio y lo extraño2. la discriminación entre lo propio y lo extraño1.1. Desarrollo progenitores en entornos asépticos libres de Desarrollo progenitores en entornos asépticos libres de
antígenos extrañosantígenos extraños1.1. La ausencia de antígeno reconocido por BCR permite su La ausencia de antígeno reconocido por BCR permite su
diferenciación a célula B madura (B2) diferenciación a célula B madura (B2) 2.2. El reconocimiento de antígeno dirige a apoptosis (El reconocimiento de antígeno dirige a apoptosis (edicionedicion
receptores) o diferenciación en B1 receptores) o diferenciación en B1 autoreactivaautoreactiva inhibidora.inhibidora.2.2. Repertorio seleccionado es expuesto en periferia a Repertorio seleccionado es expuesto en periferia a
antígenos propios y extrañosantígenos propios y extraños1.1. Reconocimiento de antígeno en ausencia de Reconocimiento de antígeno en ausencia de coestímulocoestímulo impide impide
su diferenciación en células secretoras de anticuerpossu diferenciación en células secretoras de anticuerpos•• Componentes activados del complementoComponentes activados del complemento•• Cooperación TCooperación T
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Mecanismos de generación de Mecanismos de generación de diversidad en BCRdiversidad en BCR
1.1. Recombinación de segmentos génicos de locus Recombinación de segmentos génicos de locus H y L. (H y L. (combinatorialcombinatorial))
2.2. Introducción de bases en los puntos de corte Introducción de bases en los puntos de corte (aleatoria, (aleatoria, desoxitransferasadesoxitransferasa terminal).terminal).
3.3. Edición de cadenas. Edición de cadenas. 4.4. HipermutaciónHipermutación somática de regiones somática de regiones
hipervariableshipervariables. . 5.5. Combinación de cadenas H y L.Combinación de cadenas H y L.
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Procesos genéticos implicados en la producción de Procesos genéticos implicados en la producción de AbsAbs
Especialización en la producción Especialización en la producción de isotiposde isotipos
Cambio de isotipoCambio de isotipo
Una célula puede tener dos Una célula puede tener dos receptores con distinta H pero la receptores con distinta H pero la misma especificidad misma especificidad
CoexpresiónCoexpresión de dos isotipos por de dos isotipos por procesamiento alternativoprocesamiento alternativo
Una célula merece segundas Una célula merece segundas oportunidadesoportunidades
Edición del receptor (reordenamientos Edición del receptor (reordenamientos sucesivos mismo alelo)sucesivos mismo alelo)
Reordenamiento del alelo alternativoReordenamiento del alelo alternativo
Una célula debe ser Una célula debe ser monoespecíficamonoespecífica
Exclusión alélicaExclusión alélica
Generación de un repertorio de Generación de un repertorio de receptores amplio y receptores amplio y polirreactivopolirreactivo
Reordenamientos de los segmentos Reordenamientos de los segmentos variables de cadenas ligeras y variables de cadenas ligeras y pesadas.pesadas.
FunciónFunciónProcesoProceso
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Diferenciación de células BDiferenciación de células B
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Factores de crecimientoFactores de crecimiento
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Inicio diferenciaciónInicio diferenciación
1.1. Célula madre embrionaria Célula madre embrionaria totipotencialtotipotencial2.2. Células madre Células madre hematopoyeticahematopoyetica pluripotencialpluripotencial3.3. AutorenovaciónAutorenovación división asimétrica:división asimétrica:
1.1. Una célula hija se diferencia Una célula hija se diferencia 2.2. Otra se mantiene Otra se mantiene pluripotencialpluripotencial
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Reordenamientos génicos, estadios y Reordenamientos génicos, estadios y puntos de controlpuntos de control
1.1.ProBProB tempranatemprana
2. 2. ProBProB tardiatardia
3. 3. PreBPreB grandegrande
I. I. preBCRpreBCRCadena Cadena μ μ conconpseudopseudo
CadenaCadenavpreBvpreBlambda 5lambda 5
4.4.PreBPreB pequeñapequeña
Reordena Reordena Ligera VJLigera VJ
5. 5. Célula BCélula Binmadurainmadura
II. BCRII. BCRCadena Cadena μ μ conconCadenaCadena
ligeraligera
III. Selección negativa por autoantígenoIII. Selección negativa por autoantígeno
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ORGANIZACIÓN GENÓMICA DE LOS ORGANIZACIÓN GENÓMICA DE LOS LOCILOCI DE DE LAS CADENAS PESADA Y LIGERA DE LAS CADENAS PESADA Y LIGERA DE
INMUNOGLOBULINAINMUNOGLOBULINA
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ETAPAS ENZIMÁTICAS EN EL REORDENAMIENTO DE ETAPAS ENZIMÁTICAS EN EL REORDENAMIENTO DE LOS SEGMENTOS GÉNICOS DE LOS SEGMENTOS GÉNICOS DE IgIg
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Estadios de diferenciación en Estadios de diferenciación en Órganos linfoides primarios (OLP)Órganos linfoides primarios (OLP)
Receptores expresados en membranaPuntos de control
Procesos genéticos
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Revalidas y convocatoriasRevalidas y convocatorias•• Reordenamientos genes cadena pesadaReordenamientos genes cadena pesada1.1. Reordenamientos DJReordenamientos DJHH son productivos casi siempreson productivos casi siempre2.2. Reordenamientos VDJReordenamientos VDJHH
–– Si es productivo se activa la represión del reordenamiento del Si es productivo se activa la represión del reordenamiento del alelo alternativo.alelo alternativo.
–– Si fracasa se produce edición (un reordenamiento sucesivo) del Si fracasa se produce edición (un reordenamiento sucesivo) del primer alelo y si esto falla se reordena el segundo alelo.primer alelo y si esto falla se reordena el segundo alelo.
•• ProductivoProductivo•• Si fracasa la célula sufre apoptosisSi fracasa la célula sufre apoptosis
3.3. Reordenamientos VJ de cadenas ligeras Reordenamientos VJ de cadenas ligeras κκ yy λ λ –– Reordenamiento primer alelo K ProductivoReordenamiento primer alelo K Productivo–– si falla edición otros VJ y si esto fallasi falla edición otros VJ y si esto falla–– Se reordena el otro Se reordena el otro κ κ yy si vuelve a fallarsi vuelve a fallar–– Se reordena el primer Se reordena el primer λ λ y si fallay si falla–– Se reordena el otro Se reordena el otro λλ
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Linfocitos B maduros: Linfocitos B maduros: CoexpresiónCoexpresión de IgM e de IgM e IgD por procesamiento alternativo de RNAIgD por procesamiento alternativo de RNAParte del RNA puede ser traducido o tratado como un intrón
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OrganosOrganos Linfoides SecundariosLinfoides Secundarios
APCAg
Retorno Celular
Aportelinfocitos
VénulasEndotelialesaltas
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Respuestas Respuestas de células de células
BBen en
OLSOLS
FO
B1b y Zona marginal
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Activación Activación timoindependientetimoindependiente
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Activación Activación timodependientetimodependiente
Cooperación
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DiferenciaciDiferenciacióón de linfocitos B en n de linfocitos B en óórganos linfoides secundariosrganos linfoides secundarios
•• TransiciTransicióón desde linfocito B novato a efectorn desde linfocito B novato a efector--memoria memoria
incluye incluye diferenciacidiferenciacióón genn genééticatica de clones.de clones.
–– 1. 1. Especializados en producciEspecializados en produccióón de un isotipo.n de un isotipo.
•• Reordenamiento VDJReordenamiento VDJ--regiregióón constante cadena pesadan constante cadena pesada
–– 2. Productores de anticuerpos de alta afinidad.2. Productores de anticuerpos de alta afinidad.
•• HipermutaciHipermutacióónn en Ven V
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1. Especializaci1. Especializacióónn en en tipos tipos productores de distintosproductores de distintos isotiposisotipos
La La recombinacirecombinacióón somn somááticatica del segmento gdel segmento géénico nico VDJVDJHH (variable) con uno de los genes para el (variable) con uno de los genes para el segmento constante de cadenas pesadas segmento constante de cadenas pesadas ((α, γ1, γ2, α, γ1, γ2, γ3, γ4, εγ3, γ4, ε) produce inmunoglobulinas ) produce inmunoglobulinas de distintos de distintos isotipos con distintas capacidades efectorasisotipos con distintas capacidades efectoras
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mIgMmIgMmIgDmIgD
Cambio deCambio deisotipoisotipoHipermutación Hipermutación
somáticasomática
mIgEmIgE
mIgGxmIgGx
mIgAmIgA cIgAcIgA sIgAsIgA
cIgGxcIgGx sIgGxsIgGx
cIgEcIgE sIgEsIgE
B memoria célula plasmáticaB memoria célula plasmática
Célula BCélula BMaduraMaduranovatanovata
2. Diferenciación terminal de células B 2. Diferenciación terminal de células B requiere CD0L y es dirigida por citoquinasrequiere CD0L y es dirigida por citoquinas
CD40L (CD154)
IL-4
IFNIFNγγ
TGFTGFββ
+ citocinas
Cooperación T
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2. Selecci2. Seleccióón de cn de céélulas productoras lulas productoras de anticuerpos de alta afinidadde anticuerpos de alta afinidad
1.1. HipermutaciHipermutacióónn somsomáática produce clones mutantes tica produce clones mutantes
para la secuencia de sus regiones de para la secuencia de sus regiones de
reconocimiento antigreconocimiento antigéénico con mayor afinidad por nico con mayor afinidad por
el antel antíígeno.geno.
2.2. Estos clones de alta afinidad son seleccionados por Estos clones de alta afinidad son seleccionados por
el antel antíígeno.geno.
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FunciFuncióón de los procesos de n de los procesos de hipermutacihipermutacióón somn somáática y seleccitica y seleccióónn
1.1. CreaciCreacióón de un n de un repertorio de mayor afinidad.repertorio de mayor afinidad.
2.2. Mecanismo: las cMecanismo: las céélulas con mutaciones cuyos lulas con mutaciones cuyos
receptores son mreceptores son máás afines al s afines al agag. son . son seleccionadasseleccionadas. .
3.3. La selecciLa seleccióón produce un n produce un aumento aumento en la afinidad en la afinidad
media de los anticuerpos producidos.media de los anticuerpos producidos.
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Tipos de respuestas de células B Tipos de respuestas de células B en función de su histología: en función de su histología:
foliculares (FO) y foliculares (FO) y extrafolicularesextrafoliculares (MZ)(MZ)
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•• 1. 1. Respuesta rRespuesta ráápida (pida (extrafolicularextrafolicular).).
••2. 2. Respuesta lenta (folicular).Respuesta lenta (folicular).
ccéélulas lulas plasmplasmááticas ticas de corta de corta vidavida
ccéélulas lulas B1bB1bY MZY MZ
anticuerpos anticuerpos no modificados no modificados gengenééticamenteticamente de baja afinidad de baja afinidad y en su mayory en su mayoríía de isotipo a de isotipo IgMIgM..
••ccéélulas lulas plasmplasmááticas ticas de larga de larga vida vida ccéélulas Blulas B
MadurasMadurasFolicularesFoliculares
••anticuerpos anticuerpos gengenééticamente ticamente modificadosmodificados y en su mayory en su mayoríía de a de isotipoisotipo IgG, Ig A e IgE IgG, Ig A e IgE
••ccéélulas B lulas B memoria memoria
Reaparición de antígeno
Cooperación T
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Las cLas céélulas B constituyen del 5 al 15% de los linfocitos sangululas B constituyen del 5 al 15% de los linfocitos sanguííneos y neos y son, morfolson, morfolóógicamente indistinguibles de las cgicamente indistinguibles de las céélulas T. lulas T. Pueden diferenciarse por molPueden diferenciarse por molééculas de superficie: IgM en las cculas de superficie: IgM en las céélulas B lulas B inmaduras; IgM, IgD y niveles altos de CD21 en las cinmaduras; IgM, IgD y niveles altos de CD21 en las céélulas B nativas lulas B nativas maduras.maduras.En el bazo, las cEn el bazo, las céélulas B se disponen en la pulpa blanca formando la lulas B se disponen en la pulpa blanca formando la zona marginalzona marginal y los y los folfolíículosculos. . Es en la pulpa blanca donde se realiza la presentaciEs en la pulpa blanca donde se realiza la presentacióón de los antn de los antíígenosgenos..
Zona folicular (FO) y zona marginal (MZ) del bazoZona folicular (FO) y zona marginal (MZ) del bazo
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1.1.Centro germinalCentro germinal porciónporción del del folículofolículo linfoidelinfoide queque contienecontiene las las célulascélulasqueque proliferanproliferan rápidamenterápidamente trastras un un estímuloestímulo antigénicoantigénico ((expansiónexpansiónclonal), clonal), mientrasmientras loslos restantesrestantes linfocitoslinfocitos B del B del folículofolículo permanecenpermanecen en en reposoreposo..
2. Z2. Zona marginalona marginal envuelve al resto del tejido linfoide. Los linfocitos de envuelve al resto del tejido linfoide. Los linfocitos de la zona marginal se encuentran mezclados con un número variable la zona marginal se encuentran mezclados con un número variable de:de:
MacrófagosMacrófagos
•• CélulasCélulas
plasmáticasplasmáticas
•• Células T Células T
••células B células B
IndependientesIndependientes
de de CD40L CD40L
Centro germinal y zona marginalCentro germinal y zona marginal
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Efecto de la Naturaleza del antEfecto de la Naturaleza del antíígeno en geno en el proceso de diferenciaciel proceso de diferenciacióón B.n B.
•• AntAntíígeno libregeno libre dirige respuestas B dirige respuestas B extrafolicularesextrafoliculares..
•• AntAntíígeno que forma geno que forma inmunocomplejosinmunocomplejos dirige las dirige las respuestas respuestas B folicularesB foliculares..
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Maduración de la afinidadMaduración de la afinidadSucesivas Sucesivas estimulaciones estimulaciones seleccionan repertorio seleccionan repertorio ampliado por mutación ampliado por mutación somática y aumentan la somática y aumentan la afinidad de los afinidad de los anticuerposanticuerpos
Cantidades y afinidades Cantidades y afinidades de IgG aumentan de IgG aumentan progresivamente y progresivamente y superan a las de IgMsuperan a las de IgM
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Respuestas primarias y secundarias de Respuestas primarias y secundarias de células Bcélulas B
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Expresión de antígenos de superficieExpresión de antígenos de superficie
La determinación La determinación multiparamétricamultiparamétrica permite establecer el estadio de diferenciación celularpermite establecer el estadio de diferenciación celular
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Diferenciación BDiferenciación B1.1. No todo es un camino de rosas, pero hay segundas No todo es un camino de rosas, pero hay segundas
oportunidades.oportunidades.–– Selección a diversos niveles.Selección a diversos niveles.–– Expresión de Expresión de prereceptoresprereceptores y receptores.y receptores.–– Receptores con especificidad apropiada al entorno “reactivo perReceptores con especificidad apropiada al entorno “reactivo pero o
autotolerante”autotolerante”2.2. La diferenciación no sigue siempre un mismo orden La diferenciación no sigue siempre un mismo orden
lineal.lineal.–– Orden de reordenamientos pesadaOrden de reordenamientos pesada--ligera, ligera, κκ−−λλ–– Maduración en OLS diversas opcionesMaduración en OLS diversas opciones
3.3. Las células B no son homogéneas.Las células B no son homogéneas.–– Líneas divergentes B1 y B2, MZ y FOLíneas divergentes B1 y B2, MZ y FO–– Se especializan por cambios de isotipos Se especializan por cambios de isotipos
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Selección a diversos nivelesSelección a diversos nivelesRepertorio Repertorio PotencialPotencial
Selección por Selección por capacidad de capacidad de Asociación con Asociación con
λλ5 5 VpreBVpreB
RepertorioRepertorioPreimmunePreimmuneCentralCentral
Selección Selección negativa por negativa por autoantígenosautoantígenos
RepertorioRepertorioinmuneinmuneSelección Selección positiva por positiva por antigenoantigeno y y coestimulacióncoestimulación
RepertorioRepertorioPreimmunePreimmunePeriféricoPeriférico
Selección positiva Selección positiva por por agag negativa negativa falta falta coestimulacióncoestimulación
Médula óseaMédula óseaRepertorioRepertorioexpandido expandido por mutación por mutación somáticasomática
preB B inmaduraB madura
CentrocitosB memoria
PeriferiaPeriferia
Selección Positiva alta afinidad
Selección Positiva alta afinidad
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ConclusiConclusióón: Procesos de diferenciacin: Procesos de diferenciacióón n de cde céélulas B en OLSlulas B en OLS
•• 1. Expansi1. Expansióón del repertorio.n del repertorio.–– ExpansiExpansióón clonaln clonal ((blastosblastos del centro germinal primario y del centro germinal primario y
centroblastoscentroblastos).).–– HipermutaciHipermutacióónn de los genes de inmunoglobulinas de los genes de inmunoglobulinas
((centroblastoscentroblastos).).•• 2. Elecci2. Eleccióón de los clones mejorados n de los clones mejorados SelecciSeleccióón clonaln clonal de de
los clones de alta afinidad (los clones de alta afinidad (centrocitoscentrocitos). ). •• 3. 3. ReconfiguraciReconfiguracióónn de los clones elegidos de los clones elegidos
RediferenciaciRediferenciacióónn aa memoria o efectora.memoria o efectora.•• 4. Cambios de isotipo. 4. Cambios de isotipo. Los cambios de isotipos ocurren en Los cambios de isotipos ocurren en
paralelo pero con independencia de los estadios paralelo pero con independencia de los estadios mencionados.mencionados.
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Tipos de Células BTipos de Células B
B1a B1a peritonealesperitoneales producenproducenautoanticuerposautoanticuerpos
La ILLa IL--10 10 eses susu factor de factor de crecimientocrecimientoautocrinoautocrino e e inhibidorinhibidor T y APCT y APC
B1b B1b reconocenreconocen polisacpolisacááridosridos extraextraññosos
B1B1CD5+CD5+
NovelesNoveles IgM IgDIgM IgDPlasmPlasmááticasticas CD38CD38
MemoriaMemoria sIgGsIgG sIgAsIgEsIgAsIgE(Foliculares y de la zona del manto)(Foliculares y de la zona del manto)
B B ConvencionalesConvencionales
B2B2CD5CD5--
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B1 vs. B2B1 vs. B2
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12/03/2009 Inmunología 41
1.1. Abandonan los OLP y maduran en tejidos no linfoides Abandonan los OLP y maduran en tejidos no linfoides donde mantienen proliferacidonde mantienen proliferacióón n homeosthomeostáásicasica..
2.2. Omiten la etapa de selecciOmiten la etapa de seleccióón en los OLS que caracteriza a n en los OLS que caracteriza a los linfocitos convencionales.los linfocitos convencionales.
3.3. Son CD5+Son CD5+
4.4. Expresan elevados niveles de Expresan elevados niveles de SIgMSIgM y bajos de y bajos de SIgDSIgD
5.5. No intervienen en las respuestas humorales dependientes No intervienen en las respuestas humorales dependientes de linfocitos T.de linfocitos T.
6.6. Parte de ellos son seleccionados positivamente por Parte de ellos son seleccionados positivamente por autoantautoantíígenosgenos
Maduración y fenotipo de los Maduración y fenotipo de los linfocitos B1 linfocitos B1
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Repertorio de receptores de Repertorio de receptores de los linfocitos B1los linfocitos B1
1.1. Poco diverso y sin mutaciones somPoco diverso y sin mutaciones somááticas.ticas.
2.2. CCéélulas B1a son seleccionadas positivamente lulas B1a son seleccionadas positivamente por autoantpor autoantíígenos tienen funcigenos tienen funcióón n inmunosupresorainmunosupresora (IL(IL--10)10)
3.3. CCéélulas B1b reaccionan frente a antlulas B1b reaccionan frente a antíígenos genos extraextraññosos
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Tipos de células B convencionales Tipos de células B convencionales (Oliver 1999)(Oliver 1999)
•• Células B con distintos patrones de infiltración de Células B con distintos patrones de infiltración de órganos linfoides secundariosórganos linfoides secundarios
1.1. MZ B MZ B cellscells CD21 CD21 highhigh CD23 CD23 lowlow IgM IgM highhigh IgD IgD lowlow CD24 CD24 highhigh
–– Células B de la zona marginal (10% bazo) adyacentes a en los Células B de la zona marginal (10% bazo) adyacentes a en los senos marginales del bazo recogen antígenos senos marginales del bazo recogen antígenos particuladosparticulados
–– Dan lugar a Dan lugar a plasmablastosplasmablastos secretores de IgM en 3 díassecretores de IgM en 3 días–– Respuesta primaria rápidaRespuesta primaria rápida
2.2. FO B FO B cellscells CD21 CD21 intint CD23 CD23 highhigh IgM IgM lowlow IgDIgDhighhigh CD24 CD24 lowlow
–– Células B de centros germinales (80% bazo) pueden Células B de centros germinales (80% bazo) pueden diferenciarse en células B memoria y plasmáticas de alta diferenciarse en células B memoria y plasmáticas de alta afinidadafinidad
–– Respuesta generadora de memoria actúan también en Respuesta generadora de memoria actúan también en respuestas secundariasrespuestas secundarias
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Células FolicularesCélulas Foliculares•• Centro germinal Centro germinal Se localiza en el interior de los Se localiza en el interior de los
folículos linfoides de los tejidos linfoides secundarios. folículos linfoides de los tejidos linfoides secundarios.
•Se forma alrededor de la malla de células dendríticas foliculares cuando las células B activadas migran hacia los folículos linfoides donde encuentran antígenos en inmunocomplejosproliferan y se diferencian.
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Capacidad de diferenciación de células FO y MZ en células efectoras
Zona marginalZona marginalRespuesta rápida de IgM sin Respuesta rápida de IgM sin memoriamemoria
Folículo Folículo Respuesta lenta pero Respuesta lenta pero generadora de memoria y generadora de memoria y especializada en isotipoespecializada en isotipo
12/03/2009 Inmunología 46
Regulación de células plasmáticasRegulación de células plasmáticas
•• Las células plasmáticas salen a sangre, migran a Las células plasmáticas salen a sangre, migran a amígdalas y después a médula ósea.amígdalas y después a médula ósea.
•• Pierden la expresión de inmunoglobulinas de Pierden la expresión de inmunoglobulinas de membrana pierden capacidad de recibir señales membrana pierden capacidad de recibir señales de su antígeno.de su antígeno.
•• La síntesis de anticuerpos por células La síntesis de anticuerpos por células plasmáticas es estimulada por mediadores plasmáticas es estimulada por mediadores proinflamatorios: ILproinflamatorios: IL--1, IL1, IL--6 y 6 y TNFTNFαα..
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Transición desde célula B memoria Transición desde célula B memoria a célula plasmáticaa célula plasmática
•• Células B Memoria CD27+ de sangre periférica Células B Memoria CD27+ de sangre periférica generan células plasmáticas mediante generan células plasmáticas mediante estimulación antigénica y coestimulación estimulación antigénica y coestimulación sinérgica de sinérgica de InterleuquinaInterleuquina--10 y CD70.10 y CD70.
•• Señalización de CD27 protege de la apoptosis Señalización de CD27 protege de la apoptosis inducida por ILinducida por IL--10.10.
12/03/2009 Inmunología 48
Ontogenia y patología tumoralOntogenia y patología tumoral
Leucemia de células Pre B
Célula B madura
Linfoma de células de centro folicular
Linfoma de Burkit
Leucemia Linfoblástica
aguda
Macroglobulinemiade Waldenström
IgM
Célula B Activada/memoria
Célulassecretoras
Leucemia Linfáticacrónica B
Mielomamúltiple
Célula preB
Progenitor linfoide
B1
Tricolucemia
Pregerminalnaive activada/Posgerminal
memoria
B2B2
B2
B2
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AdendaAdenda
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Tolerancia de células BTolerancia de células B•• La tolerancia B es mediada por mecanismos que dirigen el La tolerancia B es mediada por mecanismos que dirigen el
desarrollo de células B en muchos puntos de control.desarrollo de células B en muchos puntos de control.1.1. Selección de célulasSelección de células
1.1. Selección positiva: señal induce supervivencia del linfocito Selección positiva: señal induce supervivencia del linfocito 2.2. Selección negativa: señal induce eliminación del linfocito Selección negativa: señal induce eliminación del linfocito
2.2. Edición de receptores: cambio del receptorEdición de receptores: cambio del receptor3.3. ExclusiónExclusión
1.1. Negación de acceso a determinados ambientes impide la Negación de acceso a determinados ambientes impide la diferenciación terminal de las células que no los alcanzandiferenciación terminal de las células que no los alcanzan
4.4. Diferenciación de células Diferenciación de células autoreactivasautoreactivas en linajes (B1a) en linajes (B1a) con función reguladora negativa de la con función reguladora negativa de la autorreactividadautorreactividad
1.1. Producción de ILProducción de IL--10 10 2.2. Presentación sin coestimulaciónPresentación sin coestimulación
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Diferenciación de las células B Diferenciación de las células B maduras convencionales folicularesmaduras convencionales foliculares
((PughPugh--BernardBernard 2001)2001)•• B B naivenaive o o Novatas Novatas IgD+CD38IgD+CD38--
–– Bm1 CD23Bm1 CD23--–– Bm2 CD23+Bm2 CD23+
•• B de Centro germinal (B de Centro germinal (CG) CD38CG) CD38+IgD+IgD--–– centroblastoscentroblastos Bm3 CD77Bm3 CD77+sIg+sIg--–– centrocitoscentrocitos Bm4 CD77Bm4 CD77--sIg+sIg+
•• B memoria Bm5 IgDB memoria Bm5 IgD-- CD38CD38-- sIgsIg + CD27+ CD20++ CD27+ CD20+•• Célula plasmática (bazo, amígdala médula) CD38Célula plasmática (bazo, amígdala médula) CD38++CD20++CD20lolo
•• CD19+ CD138+ CD27++CD19+ CD138+ CD27++