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Actualización del tratamiento antibiótico del S. aureus.
Microbiología. PK/PD Jorge Parra Ruiz H. Clínico Granada
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Generalidades sobre farmacocinética Generalidades sobre farmacocinética
Importancia de la farmacodinamia Importancia de la farmacodinamia
Implicaciones del PK/PD en el tratamiento Implicaciones del PK/PD en el tratamiento
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Implicaciones PK/PD en el tratamiento antibiótico
Dosis Concentración del fármaco en
sangre
Concentración del fármaco en el
foco de infección
Efecto clínico
Farmacocinética Evolución del fármaco en el
interior del organismo
Farmacodinámica Relación entre el fármaco y el
efecto
Farmacocinética/Farmacodinámica
Relación entre dosis y efecto
Pea F. Clin Infect Dis 2006;42:1764-71
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COMPARTIMENTO PLASMATICO
COMPARTIMENTO INTERSTICIAL
• Agua plasmática • Agua intersticial • Agua intracelular de fácil acceso (corazón, hígado, riñón, glándulas endocrinas, SNC si atraviesa BHE...)
• Agua intracelular poco accesible (piel, grasa, músculo, médula ósea...) • Depósitos celulares (proteínas y lípidos) a los que el fármaco se une laxamente
• Depósitos celulares a los que el fármaco se une fuertemente y de los que se libera lentamente
COMPARTIMENTO PROFUNDO
3-5 litros
12 litros
40 litros
Volumen de distribución
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Bacteriemia IPPBc Meningitis
Daptomicina
Vancomicina
Linezolid
Tigeciclina
Vd
10 L
25-30 L
40-45 L
> 400 L
Importancia del volumen de distribución
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Implicaciones PK/PD en el tratamiento de los pacientes
Dosis: 1000 mg Vd: 30 litros Css: 33 mg/mL
Dosis: 1000 mg Vd: 10 litros Css: 100 mg/L
Vd: 34 litros Css: 29,41 mg/mL
Vd: 14 litros Css: 71,4 mg/L
Variación 11% Variación 29%
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1 g / 12 h (función renal normal)2
1. Thomson et al. J Antimicrob Chemother 2009;63:1050-7; 2. Vancomycin SmPC 2008
Concentraciones inadecuadas de Vancomicina con las dosis habituales1
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§ Estudio intervencional en pacientes críticos
§ Dos fases, pre-intervención retrospectiva y post-intervención, prospectiva
§ Protocolo § Protocolo escrito dosificación de vancomicina (25–30 mg/kg)
§ Recordatorios escritos y electrónicos
§ Sesiones formativas de manera continuada
Li et al. Int J Antimicrob Agents 2012;39:69-72
Niveles valle de vancomicina inadecuados en las primeras 24 h
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Rosini J, et al. Ann Pharmacother. 2014; Epub Ahead of Print
Es imposible mejorar el PK de la vancomicina
12 horas 24 horas 36 horas
> 10 mg/L > 10 mg/L > 15 mg/L > 15 mg/L
90
80
70
60
50
40
30
20
10
15 mg/Kg 30 mg/Kg
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PACIENTE
Aumento del líquido extracelular
¿Incrementar dosis?
Derrame pleural Ascitis Mediastinitis Fluidoterapia Edema Hipoalbuminemia Drenajes quirúrgicos
Variaciones en el aclaramiento
Aumentado Disminuido Quemaduras
Estado hiperdinámico Hipoalbuminemia Adicción a drogas
Fármacos vasoactivos
Iª Renal Diálsisis
¿Incrementar dosis?
¿Reducir dosis?
Implicaciones de la PK en el tratamiento de los pacientes
Pea F. Clin Infect Dis 2006;42:1764-71
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Generalidades sobre farmacocinética Generalidades sobre farmacocinética
Importancia de la farmacodinamia Importancia de la farmacodinamia
Implicaciones del PK/PD en el tratamiento Implicaciones del PK/PD en el tratamiento
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Actividad relativa bactericida y bacteriostática de los antibacterianos
Rolinson & Geddes. Int J Antimicrob Agents 2007;29:3-8
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Efecto bactericida vs bacteriostático de los antibacterianos
1/10 1/10 1/10 1 2
3 4 Carry-over
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0
1
2
3
4
5
6
7
8
0 2 4 8 12 18 24
Δ 3 log
Log
CFU
/mL
tiempo (h)
bactericida bacteriostático
Efecto bactericida vs bacteriostático de los antibacterianos
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Pankey G & Sabath L. Clin Infect Dis 2004;38:864-70
The greater the ignorance, the greater the dogmatism.
Attributed to William Osler, 1902
“The presumption of the superiority of in vitro bactericidal over bacteriostatic action in the treatment of gram-positive bacterial infections is intuitive rather than based on rigorous scientific research”
Efecto bactericida vs bacteriostático de los antibacterianos
The categorization of antibiotics into bacteriostatic and bactericidal is unlikely to be relevant in clinical practice.
Nemeth J. J Antimicrob Chemother. 2014. Epub Ahead of Print
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6 12 18 24
Concentración
horas
CMI
CPM
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Membrana citoplásmica
P P
C55
P P
UDP
UDP
UDP UDP
UDP UDP
Etapas en la formación del peptidoglicano
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Membrana citoplásmica
25 n
m
P P
40
nm
Respusta del S aureus a la vancomicina
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CMI ≥ 2 CMI ≤ 1
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PBP
dAla-dAla
Diferencias PD betalactámicos y glucopéptidos
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Generalidades sobre farmacocinética Generalidades sobre farmacocinética
Importancia de la farmacodinamia Importancia de la farmacodinamia
Implicaciones del PK/PD en el tratamiento Implicaciones del PK/PD en el tratamiento
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CMI
Tiempo
Cmax
T1/2 Tmax
AUC
Tiempo de eficacia
Con
cent
raci
ón
T>CMI Cmax/CMI ABC/CMI
Curva de las concentraciones plasmáticas
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C. p
lasm
átic
as
Tiempo ( h) Dosis
Intervalo
24
CMI
T>CMI
Betalactamicos
Parámetros PK/PD
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24
C. p
lasm
átic
as
Tiempo ( h) Dosis
CMI
Cmax/CMI
Pico
Parámetros PK/PD
Aminoglucósidos
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CMI
C. p
lasm
átic
as
Tiempo ( h) Dosis
ABC/CMI
Intervalo
Pico
Parámetros PK/PD
Resto de antibióticos
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Importancia de los parámetros PK/PD en el tratamiento antimicrobiano
Craig W. Clin Infect Ds 1998;26:1-12
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Importancia de los parámetros PK/PD en el tratamiento antimicrobiano
CMI 1 mcg/mL. Dosis 80 mg/Kg CMI 4 mcg/mL. Dosis 80 mg/Kg CMI 8 mcg/mL. Dosis 80 mg/Kg CMI 1 mcg/mL. Dosis 20 mg/Kg
Drusano G, et al. Antimicrob Agents Chemother . 1993;37:483-90
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0,5 1 2 4 8 16 32 0
20
40
60
80
100
Importancia de los parámetros PK/PD en el tratamiento antimicrobiano
Lodise TP, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:4718-24
3,375 g TZP/4 h
3,375 g TZP/6 h
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Cmin: 15–20 mg/L
Tiempo
Con
cent
ació
n
ABC24 >400
Pacientes en objetivo terapéutico ABC24 / CMI ≥400: 90%
CMI= 1 µg/mL
PK / PD Vancomicina
Moise et al. Am J Health Syst Pharm 2000;57:S4-9; Moise-Broder et al. Clin Pharmacokinet 2004;43:925-42;
Soriano et al. Clin Infect Dis 2008;46:193-200
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Recomendaciones para la monitorización de la Vancomicina
Rybak et al. Am J Health Syst Pharm 2009;66:82-98
• La concentración sérica en el valle (Cmin) es el parámetro más útil para monitorizar la eficacia clínica de la vancomicina
• La Cmin óptima es de 15-20 mg/L. Esta concentración garantiza un cociente ABC24/CMI ≥ 400 cuando la CMI es ≤1 µg/mL
• La dosis necesaria para alcanzar estos niveles es de 15-20 mg/Kg cada 8-12 horas (en pacientes con función renal normal)
• En pacientes graves se aconseja una dosis de carga de 25-30 mg/Kg a pasar en 2 horas.
![Page 31: Actualización del tratamiento antibiótico del S. aureus · Efecto clínico Farmacocinética Evolución del fármaco en el ... Dos fases, pre-intervención retrospectiva y post-intervención,](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052421/5bdcbfef09d3f2ec568b6223/html5/thumbnails/31.jpg)
Cmin: 15–20 mg/L
Tiempo
Con
cntr
ació
n
ABC24 >400
Pacientes en objetivo terapéutico ABC24 / CMI ≥400: 5%
PK / PD Vancomicina
CMI= 1 µg/mL
CMI= 2 µg/mL
Moise et al. Am J Health Syst Pharm 2000;57:S4-9; Moise-Broder et al. Clin Pharmacokinet 2004;43:925-42;
Soriano et al. Clin Infect Dis 2008;46:193-200
![Page 32: Actualización del tratamiento antibiótico del S. aureus · Efecto clínico Farmacocinética Evolución del fármaco en el ... Dos fases, pre-intervención retrospectiva y post-intervención,](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052421/5bdcbfef09d3f2ec568b6223/html5/thumbnails/32.jpg)
Rybak et al. Am J Health Syst Pharm 2009;66:82-98
• La concentración sérica en el valle (Cmin) es el parámetro más útil para monitorizar la eficacia clínica de la vancomicina
• La Cmin óptima es de 15-20 mg/L. Esta concentración garantiza un cociente ABC24/CMI ≥ 400 cuando la CMI es ≤1 µg/mL
• La dosis necesaria para alcanzar estos niveles es de 15-20 mg/Kg cada 8-12 horas (en pacientes con función renal normal)
• En pacientes graves se aconseja una dosis de carga de 25-30 mg/Kg a pasar en 2 horas.
• En pacientes con función renal nomal NO ES POSIBLE alcanzar un cociente ABC24/CMI ≥ 400 con esta dosificación si la CMI es ≥ 2 µg/mL.
Recomendaciones para la monitorización de la Vancomicina
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Increasing vancomycin trough values are associated with nephrotoxicity
Lodise et al. Clin Infect Dis 2009;49:507-14
![Page 34: Actualización del tratamiento antibiótico del S. aureus · Efecto clínico Farmacocinética Evolución del fármaco en el ... Dos fases, pre-intervención retrospectiva y post-intervención,](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052421/5bdcbfef09d3f2ec568b6223/html5/thumbnails/34.jpg)
ABC 840
ABC 480
6 12 18 24
10
20
30
40
/ 1 = 480
/ 2 = 420
mg/L
horas
![Page 35: Actualización del tratamiento antibiótico del S. aureus · Efecto clínico Farmacocinética Evolución del fármaco en el ... Dos fases, pre-intervención retrospectiva y post-intervención,](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052421/5bdcbfef09d3f2ec568b6223/html5/thumbnails/35.jpg)
Cianferoni S, et al. Infection 2013;41:811-20
Mayores niveles séricos de VAN se asocian con… mayor nefrotoxicidad
18,7±7 22.5±9,6 <0,05
12 (8-21) 10 (5-18) <0,05
20 (40) 28 (18) <0,05
Conc. VAN en día 1
AKI n= 157
no AKI n= 50
Estancia en UCI
p
Mortalidad UCI (%)
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Patel N, et al. Clin Infect Dis 2011;52:969-74
We can't get there from here De donde no hay… no se puede sacar
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Parra-Ruiz J. Clin Infect Dis 2013;57:1218-9
¡Take home message!
De donde no hay… no se puede sacar.
Existen consideraciones farmacodinámicas mucho más importantes que el efecto bactericida bacteriostático.
Consideren el paciente concreto… el “coffe for everybody” no es bueno