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1.- Limpidez
2.- Compatibilidad de pH
3.- Isotonicidad
4.- Apirogenia
5.- Esterilidad
![Page 2: 1.- Limpidez 2.- Compatibilidad de pH - UNAMdepa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Parenterales2-2015-2_29855.pdf9.5.3.3 las diversas operaciones de preparación de materiales y productos,](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040906/5e7afabc0b5ca20987163fcf/html5/thumbnails/2.jpg)
1.- Limpidez
Ausencia de partículas en suspensión detectables por
métodos ópticos
Origen de las partículas:
Recipientes o materias primas
Proceso de elaboración y llenado
En el almacenamiento
En la manipulación durante su uso
No existe una solución ópticamente vacía.(metodología)
Posible contaminaci{on en el momento de su uso
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Naturaleza de las partículas:
Vidrio: fabricación de la ampolla
apertura
degradación
Carbonización: esterilización
precintado
Polvo: fabricación
apertura
Precipitación: inestabilidad física
posible degradación
interacciones
Microorganismos
Otros: caucho, plástico, caolín, fibras de celulosa
(tapones, material de embalaje, tuberías de la
máquina de llenado, filtros)
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¿Cómo lograr limpidez?:
Filtración clarificante
Las partículas son nocivas?
.- Via s.c. o i.m. se enquistan o digieren
.- Vía i.m.: flebotomías, hinchazón del bazo, hemorragias
renales, agregación plaquetaría, embolia
pulmonar por obstrucción de capilares y
granulomas pulmonares
CASOS GRAVES: partículas con severas aristas o
parículasentre 1 y 10 mm (granulomas y microtrombos)
IMP: administración muy lenta
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Métodos de control
a.- Examen visual del 100% de las ampolletas: color y limpidez
(personal cualificado, seleccionado y entrenado)
“Ver montaje de control”
Lim. de observación: 100mm
b.- Equipo óptico (difusión de la luz).
Solo se ven las partículas en suspensión, aquellas que están en movimiento
(No precipitados)
c.- Examen profundo
Se eligen recipientes al azar y se filtran, se puede conocer número y naturaleza
si son superiores a 10 mm
d.-Métodos de dispersión luminosa (Efecto Tyndall o Mov. Browniano)
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e.- Caso: soluciones inyectables para infusión
Controles al microscopio y equipos ópticos automatizados
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2.- Compatibilidad de pH
El pH puede determinara la tolerabilidad del preparado,
la estabilidad, crecimiento microbiano y la actividad del
principio activo
Características ácido-base del organismo:
a.- pH de los fluidos del organismo: 7.35-7.4
b.- Capacidad tampón para tolerar preparados con pHs distintos a éstos
Consecuencias de una mala formulación:
a.- Dolor, inflamación, lesión en los tejidos y/o endotelios
b.- Degradación: insulina (Intervalo de estabilidad:2.5-3.5)
vitamina C (5-6)
Solución: Disolución tamponada vs ajuste de pHs
Caso drástico: polvos
Gran volumen: NUNCA BUFFER
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Soluciones reguladoras
Características:
a.- Obtener pH que logre la mayor estabilidad del fármaco
b.-Capacidad tampón
c.-No toxicidad
d.-No incompatibilidad con otros excipientes
e.- Fácilmente metabolizable
f.- No dar complicaciones para el paciente
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Buffers más frecuentemente usados
.- Fosfatos: 5.4-8
.- Citratos: 3-6
.- Acetatos: 3.6-5.6
.- Carbonatos: 9.2-10.7
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Control de pH
.- pHmetro
.- Indicadores coloreados
.- Determinación del poder regulador mediante la medición de la
cantidad de HCl o NaOH necesaria para hacer virar un reactivo
coloreado.
OJO: Medir pH antes y después de filtración y/o esterilización
HAY QUE HACER ESTUDIOS DE CONSERVACIÓN A
DIFERENTES pHs Y EN DISTINTAS CONDICIONES DE
TEMPERATURA
REVISAR INCOMPATIBILIDADES
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3.- Isotonicidad
Solución de NaCl al 0.9%
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Propiedades coligativas
Presión osmótica
Disminución de la presión de vapor
Aumento del punto ebulloscópico
Descenso del punto crioscópico
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Presión osmótica
.- Membrana semipermeable o selectiva
.- Presión osmótica del líquido corporal= 0.9% de
NaCl
Isotonicidad vs isoosmoticidad
Ejemplo: Ácido bórico al 1.9%p/v
Isosomótica con NaCl al 09.%
Isotónica con fluido lacrimal
No isotónica con sangre
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Ajuste de tonicidad
.- Método basado en la determinación de la concentración
molecular.
(Osmolalidad plasma = 0.281osmol/Kg dvte)
.- Método del descenso crioscópico
(0.9% NaCl supone -0.52 °C)
.- Método de la dilución
.- Método de equivalentes de NaCl (E)
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Clorhidrato de tetraciclina al 3.5 %
Agua purificada c.b.p. 5ml
0.9 % = .270 g de NaCl en 30 ml
E=0.14 g de NaCl por 1g de fármaco
Si tengo dextrosa y se que E=0.16, también lo
puedo usar
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Formulación: 175mg de clorhidrato de tetraciclina
(E=0.14), 24.5 mg de cloruro de magnesio (E=0.48) y
44 mg de ácido ascórbico (E=0.18). Calcular en que
volumen de agua ppi será necesario disolver el
contenido de cada vial para que el preparado sea
isotónico
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Control de la isotonicidad
a.- Estudio hemolítico
Se mezcla la disolución a estudiar con sangre
desfibrilada; se centrifuga y se mide el color del
sobrenadante en un colorímetro. (Calibrción con
distintas concentraciones de NaCl)
SE DETECTA REALMENTE COMPATIBILIDAD
b.- Método del hematocrito
Se determina volumen globular de los eritrocitos
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![Page 19: 1.- Limpidez 2.- Compatibilidad de pH - UNAMdepa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Parenterales2-2015-2_29855.pdf9.5.3.3 las diversas operaciones de preparación de materiales y productos,](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040906/5e7afabc0b5ca20987163fcf/html5/thumbnails/19.jpg)
4.- Apirogenia
Pirógenos: Sustancias procedentes del metabolismo o la
destrucción de microorganismos y que son capaces de
provocar hipertermia (escalofríos, disnea, cefalea, mialgia y
aceleración del pulso)
![Page 20: 1.- Limpidez 2.- Compatibilidad de pH - UNAMdepa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Parenterales2-2015-2_29855.pdf9.5.3.3 las diversas operaciones de preparación de materiales y productos,](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040906/5e7afabc0b5ca20987163fcf/html5/thumbnails/20.jpg)
Origen y naturaleza de los pirógenos
Endogenas:
Hormonas tiroideas
Citoquinas
Adrenalina
Exógenas:
.- Algunos principios activos (atropina, anfotericina B,
vancomicina y azul de metileno)
.- Excipientes: EDTA
.- Partículas de sílice
.- Procedentes de microorganismos (endotoxinas de
la pared de bacterias gram -)
![Page 21: 1.- Limpidez 2.- Compatibilidad de pH - UNAMdepa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Parenterales2-2015-2_29855.pdf9.5.3.3 las diversas operaciones de preparación de materiales y productos,](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040906/5e7afabc0b5ca20987163fcf/html5/thumbnails/21.jpg)
Características
.- Son lipopolisacaridos
.- Solubles en agua
.- Muy estables a la temperatura. Termorresistentes
.- Pasan a través de la mayoría de los filtros
.- Baja volatilidad
Sensibilidad hombre vs conejo
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¿Cómo evitar pirógenos?
Procedencia:
Fármaco, excipientes, disolvente (agua) y materiales
Agua:
No almacenarla
Conservación adecuada para evitar microorganismos
Evitar en el diseño los puntos de estancamiento
Limpiar regularmente canalizaciones y depósitos de agua
(antisépticos o vapor sobrecalentado)
Material
Lavar con ácidos y/o bases
Enjuagar con agua libre de pirógenos
Calentamiento a t > 200 °C y largos tiempos
![Page 23: 1.- Limpidez 2.- Compatibilidad de pH - UNAMdepa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Parenterales2-2015-2_29855.pdf9.5.3.3 las diversas operaciones de preparación de materiales y productos,](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040906/5e7afabc0b5ca20987163fcf/html5/thumbnails/23.jpg)
¿Cómo eliminar pirógenos?
![Page 24: 1.- Limpidez 2.- Compatibilidad de pH - UNAMdepa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Parenterales2-2015-2_29855.pdf9.5.3.3 las diversas operaciones de preparación de materiales y productos,](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040906/5e7afabc0b5ca20987163fcf/html5/thumbnails/24.jpg)
Agentes oxidantes: H2O2 o hipoclorito de sodio
Filtración: LPS (144 Da)
Filtros de 0.2 a 0.002 mm
(LPMNE 10000 ó 100000)
Cuidado: presencia de tensoactivos
Calentamiento en medio ácido o alcalino:
HCl 0.1N durante 30min a 100 °C (hidrólisis de LPS)
NaOH 0.1N en etanol al 95% o DMS al 80%
(saponificación de ácidos grasos)
Calor seco:
T > 250°C por media hora
Cuidado: estabilidad
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Control de pirógenos
A.- Medida del aumento de la temperatura en conejos tras
admon. IV
1.- Elegir conejos de 1.5 kg controlados por un semana y que muestren sensibilidad
2.- Todo el material a usar debe de ser esterilizado
3.- Las condiciones ambientales del animal se mantienen desde 4h antes de iniciar
4.- Se inyectan los preparados en la vena marginal de la oreja
5.- Los grupos a estudiar son formados por tres animales
6.-Se toma la temperatura cada 30 min
7.- Se repiten tres o cuatro veces
![Page 26: 1.- Limpidez 2.- Compatibilidad de pH - UNAMdepa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Parenterales2-2015-2_29855.pdf9.5.3.3 las diversas operaciones de preparación de materiales y productos,](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040906/5e7afabc0b5ca20987163fcf/html5/thumbnails/26.jpg)
![Page 27: 1.- Limpidez 2.- Compatibilidad de pH - UNAMdepa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Parenterales2-2015-2_29855.pdf9.5.3.3 las diversas operaciones de preparación de materiales y productos,](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040906/5e7afabc0b5ca20987163fcf/html5/thumbnails/27.jpg)
B.- Coagulación del lisado de amebocitos de
Limulus poliphenus (LAL) por las endotoxinas
1.- Se basa en que una proenzima se convierte en enzima en presencia de endotoxinas
2.- Es un estudio in vitro
3.- Solo sirve para endotoxinas bacterianas
4.- La reacción es positiva si hay un aumento de viscosidad
5.- Puede ser cuantitativo por colorimetría
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![Page 29: 1.- Limpidez 2.- Compatibilidad de pH - UNAMdepa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Parenterales2-2015-2_29855.pdf9.5.3.3 las diversas operaciones de preparación de materiales y productos,](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040906/5e7afabc0b5ca20987163fcf/html5/thumbnails/29.jpg)
Manejo aséptico
![Page 30: 1.- Limpidez 2.- Compatibilidad de pH - UNAMdepa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Parenterales2-2015-2_29855.pdf9.5.3.3 las diversas operaciones de preparación de materiales y productos,](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040906/5e7afabc0b5ca20987163fcf/html5/thumbnails/30.jpg)
1.- Esterilización por calor
La sensibilidad de los m.o. al tratamiento térmico depende de:
Vs tiempo
.- pH
.- Humedad
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Ecuación que rige el proceso:
(Nt/No)=e-Kt
K=constante de destrucción dp de la temperatura
t=(2.303/K)log(N0/Nt)
![Page 32: 1.- Limpidez 2.- Compatibilidad de pH - UNAMdepa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Parenterales2-2015-2_29855.pdf9.5.3.3 las diversas operaciones de preparación de materiales y productos,](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040906/5e7afabc0b5ca20987163fcf/html5/thumbnails/32.jpg)
D: Característica de esterilización de cada especie microbiana
.- Medida de su resistencia a la destrucción térmica
.- Tiempo de reducción decimal
.- Tiempo necesario para destruir el 90% de las esporas o
células vegetativas de un m.o.
A mayor sea D mayor la resistencia del germen
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Z: Incremento de la temperatura necesario para disminuir
el tiempo de reducción decimal a la décima parte
A mayor Z mayor termoresistividad
Se usa como referencia Z=10 °C, Bacillus
stearothermophillus
F= D (log N0-logNt)
F: Letalidad total de un proceso, indica la eficacia de un
proceso sobre un germen determinado
Tiempo en minutos, a cierta temperatura, necesario
para destruir un número determinado de m.o. en espora.
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Se quiere esterilizar un lote de inyectables del que
se conoce que su contaminación inicial es de 100
colonias por recipiente. Si la contaminación final
debe de ser 1e-6 colonias, cual será el tiempo
mínimo de esterilización en autoclave a 121 °C?
D (121 °C)= 1.5 min
![Page 35: 1.- Limpidez 2.- Compatibilidad de pH - UNAMdepa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Parenterales2-2015-2_29855.pdf9.5.3.3 las diversas operaciones de preparación de materiales y productos,](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040906/5e7afabc0b5ca20987163fcf/html5/thumbnails/35.jpg)
Oxidación de componentes celulares
180 °C - 30min
170 °C -1h
160 °C -2h
![Page 36: 1.- Limpidez 2.- Compatibilidad de pH - UNAMdepa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Parenterales2-2015-2_29855.pdf9.5.3.3 las diversas operaciones de preparación de materiales y productos,](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040906/5e7afabc0b5ca20987163fcf/html5/thumbnails/36.jpg)
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Coagulación de proteínas
Calor húmedo vs calor seco
120 °C 170 °C
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Tiempo de destrucción Tiempo de seguridad
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2.- Esterilización química
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Reacciona con moléculas proteicas (grupos sulfidrilo, hidroxilo y amino) y así
bloquea el metabolismo celular normal
400-1000 mg/L
35-55 °C
40-60%
4-12 horas
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Ionizan y excitan las moléculas, se forman radicales libres y se dan
efectos letales en los microorganismos
(Tipo corpuscular)
Tipo electromagnético
3.- Esterilización por radiaciones
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Ventajas
1. Gran eficacia germicida a
temperatura ambiente
2.- Posibilidad de aplicarla a
procesos continuos
Inconvenientes
1. Elevado coste
2.- Efectos secundarios en
el producto (c.o.l)
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Planta de Irradiación del Centro Atómico Ezeiza - C.N.E.A.
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4.- Filtración esterilizante
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5.- Manejo aséptico
A.- Calidad del aire
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Características del aire acondicionado
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FEUM, 1993
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Toma de muestra para los ensayos de esterilidad
Número de envases por lote Número mínimo de
muestras a examinar
Inferior a 100 unidades 10% o 4 unidades
(mayor)
Entre 100 y 500 10 envases
Mayor a 500 2% o 20 unidades
(menor)
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Cantidad de muestra a ensayar
Líquidos Sólidos
Volumen envase Toma de
muestra
Cantidad por
envase
Toma de
muestra
<1 mL Entero <50 mg Entero
1-4 mL 50% 50-200 mg 50%
4-20 mL 2 mL >200mg 100 mg
>20 mL 10%
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Agua potable Agua
purificada
Agua para
inyectables
Recuento total
Límite de
acción: 500 ufc
por ml
Límite de
acción: 100 ufc
por ml
Límite de acción:
10 ufc por 100
ml.
Límite de
alerta: 300 ufc
por ml
Límite de
alerta: 50 ufc
por ml
Límite de alerta:
Cualquier
resultado positivo
Bacterias
coliformes
NMP en 100
ml
igual o menor
a 3
Ausencia
en 100ml
Escherichia
coli:
ausencia
en 100 ml
Ausencia
en 100ml
Pseudomonas
aeruginosa:
ausencia
en 100 ml.
Ausencia
en 100ml
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Vehículos no acuosos
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1.- Disoluciones
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![Page 86: 1.- Limpidez 2.- Compatibilidad de pH - UNAMdepa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Parenterales2-2015-2_29855.pdf9.5.3.3 las diversas operaciones de preparación de materiales y productos,](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040906/5e7afabc0b5ca20987163fcf/html5/thumbnails/86.jpg)
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2.- Suspensiones y emulsiones
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4.- Polvos
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Sistemas críticos: agua, aire, aire comprimido. Proceso
de purificación. Validación
Se validan procesos. Los sistemas y equipos se califican
Su finalidad: Asegurar la calidad de los resultados y los objetivos propuestos
Su base: estudio, conocimiento y aplicación de las normas nacionales e
internacionales de las GMPs
Sistemas críticos
Diccionario: Sistemas que si dejan de funcionar algo crítico ocurre
NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-059-SSA1-1993, BUENAS PRACTICAS DE
FABRICACION PARA ESTABLECIMIENTOS DE LA INDUSTRIA QUIMICO
FARMACEUTICA DEDICADOS A LA FABRICACION DE MEDICAMENTOS. -
Sistemas críticos. Son aquellos que tienen impacto directo en los procesos y/o
productos.
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9. CONTROL DE LA FABRICACION 9.5. CONTROL DE PRODUCCION 9.5.3. CONTROL DE LA PRODUCCION DE FORMAS FARMACEUTICAS ESTERILES Título
9.5.3.1 La producción de formas farmacéuticas estériles debe realizarse en áreas
limpias a las que el personal, el producto y/o los materiales ingresen o salgan
cumpliendo con los requisitos que establezca el PNO correspondiente a fin de evitar
contaminación.
9.5.3.2 las áreas limpias deben mantenerse con el grado de limpieza que corresponda a
su clasificación (ver anexo 1), recibiendo aire que haya pasado a través de filtros con el
grado de eficiencia establecido en el diseño y construcción.
9.5.3.3 las diversas operaciones de preparación de materiales y productos, llenado y
esterilización, deben realizarse en zonas separadas dentro del área limpia.
9.5.3.4 para productos que se procesen por técnica de llenado aséptico debe cumplirse
con los parámetros que se establezcan en un protocolo de prueba de simulación de
proceso.
9.5.3.5 los procesos de esterilizacion deben estar validados.
9.5.3.6 En las áreas limpias debe estar presente el mínimo de personas necesarias;
esto es especialmente importante durante los procesos asépticos, en cuyo caso y en la
medida de lo posible, deben inspeccionarse y controlarse desde el exterior.
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9.5.3.7 el personal empleado en estas áreas (incluyendo el de limpieza y el de
mantenimiento) debe recibir capacitación en: conceptos básicos de microbiología,
técnicas de vestido, técnicas asépticas, reglas de higiene y otros temas específicos
para productos estériles.
9.5.3.8 el material y diseño de la ropa debe ser confortable y generar el mínimo de
partículas. La utilizada en el área aséptica debe ser previamente esterilizada.
9.5.3.9 el sistema de aire debe controlarse de tal manera que cumpla con los
parámetros de su diseño (flujo, velocidad, diferenciales de presión, cantidad de
partículas, humedad, temperatura, biocarga y ruido).
9.5.3.10 se debe contar con indicadores y/o alarmas para detectar oportunamente fallas
en el sistema de aire, para tomar las medidas necesarias.
9.5.3.11 el equipo, los sistemas de aire, agua y esterilización, deben ser objeto de
mantenimiento y calificación de manera periódica y documentada.
9.5.3.12 deben tomarse en cuenta los resultados del control ambiental durante las
operaciones asépticas, para dictaminar un lote, como complemento al resultado
analítico final.
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9.5.3.13 deben existir PNO's que establezcan tiempo limite entre:
- la esterilización y la utilización de los materiales,
- la preparación y esterilización/llenado del producto,
- la recolección de agua grado inyectable y su uso,
- el inicio y termino del llenado.
-Tiempo de permanencia del personal dentro de las áreas involucradas.
9.5.3.14 después del llenado, los productos parenterales deben inspeccionarse
para la detección de partículas y otros defectos de acuerdo con un PNO.
9.5.3.15 los operarios que realicen la inspección para el control de partículas de
productos estériles deben someterse a controles periódicos de agudeza visual.
9.5.3.16 se debe realizar la prueba de hermeticidad a los productos parenterales
de acuerdo con un PNO