dosis de mantenimiento con terapia smart: estudio eurosmart · saba = β2-agonista de corta...
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Dosis de mantenimiento
con terapia SMART:
Estudio EuroSMART
J. Meseguer Arce Servicio de Alergología. H. U. “Virgen de la Arrixaca”
Inflamación
Clínica
Genética
Funcionales
Inmunológicos Tratamiento
Comorbilidad
FENOTIPOS
ASMA = VARIABILIDAD Ambientales
¿ENFERMEDAD O SÍNDROME?
FIG 2. Asthma control as measured by the Asthma Control Questionnaire (ACQ) over the 16-week ICS or placebo (PBO) continuation trial. The groups are categorized on the basis of the FEV1 results of the previous 6-week ICS trial: nonresponders, 5% or less improvement on ICSs; responders, greater than 5% improvement on ICSs. The only significant within-group difference occurred between the placebo and ICS responder groups (P5.007). Reprinted with permission from Martin et al. Note that a clinically significant change in the Asthma Control Questionnaire score is considered to be 0.5 units.
SZEFLER AND MARTIN J ALLERGY CLIN IMMUNOL FEBRUARY 2010
A pesar del tratamiento con CI, una proporción importante de pacientes asmáticos presentan síntomas no controlados. Esta falta de eficacia terapéutica puede deberse a la escasa eficacia de la monoterapia con CI, al mal cumplimiento del tratamiento y al deficiente seguimiento de las pautas terapéuticas.
Cowie RL, Underwood MF, Field SK. Inhaled corticosteroid therapy does not control asthma. Can Respir J 2004;11:555-8. Chapman KR, Ernst P, Grenville A, Dewland P, Zimmerman S. Control ot asthma in Canada: Failure to achieve guideline targets. Can Respir J 2001;8(SupplA):35A-40A.
Estudios recientes han demostrado que, en los pacientes cuya asma no se controla con CI, la adición de un segundo fármaco, mejor que el aumento de la dosis de CI, controla mejor los síntomas .
Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group 2. N Engl J Med 1997;337:1405-11. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmetcrol versus higherdose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen &. Hanburys Limited UK Study Group 1. Lancet 1994;344:219-24. Bjermer L, Bisgaard H, Bousquet J, et al. Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults: One year, double blind, randomised, comparative trial. BMJ 2003;327:891
Objetivos
- Alcanzar y mantener el control de los síntomas - Mantener niveles de actividad normal, incluido el
ejercicio - Mantener la función pulmonar tan cerca de la
normalidad como sea posible - Prevenir exacerbaciones de asma
No necesariamente co-dependientes en respuesta al tratamiento
¿Cuáles son los problemas actuales?
FitzGerald et al., Can Resp J 13:253-259, 2006 Harrison et al., Lancet 363:271-275, 2004
¿Se puede mejorar?
• Abuso de la medicación de rescate
• Control subóptimo
• Pobre adherencia a la terapia de mantenimiento
• Ausencia de automanejo ante empeoramientos
• Complejidad de tratamientos / varios inhaladores
• Carencia de conocimiento de la enfermedad por los pacientes
Uso
dia
rio d
e m
edic
ació
n (m
ante
nim
ient
o y
a de
man
da)
Dosis fija Symbicort + SABA a demanda
Symbicort SMART
Symbicort SMART difiere del tratamiento tradicional del asma
A demanda A demanda
Incremento de los síntomas diarios
Alivio de los síntomas e incremento en el momento oportuno del tratamiento anti-inflamatorio
1 ó 2 inhalaciones bid 1 inhalación bid
Cuando el asma esta controlada, los pacientes pasan a estar solo con el tratamiento de mantenimiento
● Alivio rápido de íntomas/broncoprotección (e.j. estabilización mastocitos)
● Reduce neutrófilos ● Reduce edema
Neutrófilos Matocitos Cél. epiteliales Eosinófilos Cél. Th2
Formoterol Budesonida
● Vasoconstricción en los primeros 30 minutos ● Aumento receptores β2 en 2 horas ● Reduce niveles de eosinófilos y óxido nitrico
en 6 horas
Symbicort SMART
Barnes PJ. Eur Respir J 2007;29:587–595
Tanto budesonida como formoterol contribuyen en la prevención de las exacerbaciones en las inhalaciones de mantenimiento y a demanda
0
10
20
30
40
50
Rabe et al.4 O’Byrne et al.3 Scicchitano et al.2 Kuna et al.5 Bousquet et al.6 Rabe et al.1
***p < 0,001 vs. Symbicort SMART **p = 0,0048 vs. Symbicort SMART *p = 0,039 vs. Symbicort SMART
*** *** ***
***
* ***
1. Rabe KF, et al. Chest 2006; 129:246–256. 2. Scicchitano R, et al. Curr Med Res Opin 2004; 20:1403–1418. 3. O’Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:129–136. 4. Rabe KF, et al. Lancet 2006; 368:744–753. 5. Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007; 61:725–736. 6. Bousquet J, et al. Respir Med 2007; 101:2437–2446.
***
*** **
Symbicort SMART
Symbicort + SABA Budesonida + SABA Symbicort + formoterol Seretide + SABA
Exacerbaciones (por 100 pacientes/año)
SABA = β2-agonista de corta duración; SMART = Terapia de mantenimiento y a demanda para el alivio de los síntomas con Symbicort
Symbicort SMART reduce el riesgo de tener una exacerbación grave que requiera una intervención médica comparado con cualquier alternativa terapéutica
¿Cuál es la dosis óptima de
mantenimiento de Bud / Form en
terapia SMART para la mayoría
de los pacientes con asma
moderada-grave?
SMART: la cuestión pendiente
Budesonida / Formoterol terapia de mantenimiento y para el de alivio de los síntomas
SMART: recomendaciones de dosis
• La dosis de Bud/For 160/4,5 de mantenimiento recomendada es de 2 inhalaciones al día, administradas como una inhalación por la mañana y otra por la noche, o bien como 2 inhalaciones por la mañana o por la noche.
• En algunos pacientes puede resultar adecuada una dosis de mantenimiento de 2 inhalaciones 2 veces al día.
• En respuesta a los síntomas, los pacientes realizarán 1 inhalación extra a demanda. Si los síntomas persisten pasados unos minutos, se realizará otra inhalación adicional. No se deberán realizar más de 6 inhalaciones de una sola vez.
• Bud /Form SMART 1x 160/4,5 µg bid + a demanda
Tasa de exacebaciones: 0,12 eventos/paciente/6 meses
Cambios desde el valor basal en los síntomas diarios (24 semanas) - despertares nocturnos en un 34 por paciente - días libres de síntomas en un 59 por paciente Kuna et al., Int J Clin Pract 61:725–736, 2007
¿Qué dosis de SMART es la correcta para la mayoría de los pacientes con
asma moderada grave?
• Bud /Form SMART 2x 160/4.5 µg bid + a a demanda
Tasa de exacerbaciones: 0,13 eventos/paciente/6 meses
Cambios desde el valor basal en los síntomas diarios (24 semanas) - despertares nocturnos en un 34 por paciente - días libres de síntomas en un 60 por paciente Bousquet et al., Respir Med 101:2437–2446, 2007
EuroSMART
• Estudio paneuropeo, abierto, de distribución
aleatoria comparando la eficacia y el
coste-efectividad de Bud / Form SMART empleando
una dosis de mantenimiento using 160 / 4.5 µg,
1 ó 2 inhalaciones, 2 veces al día en el tratamiento
de asma persistente
EuroSMART: Objetivo primario
Comparar la eficacia de Bud / Form SMART 160/4,5 µg administrado en dos diferentes dosis de mantenimiento:
• 1 inhalacón bid (1x2)
• 2 inhalaciones bid (2x2)
Aubier et al., ERS Septiembre 14, 2009; P 2032
Diario
3 4 2 1 Visita
Diario Diario
Run-in
ICS ± LABA Terbutalina a demanda
Bud/Form 160/4.5 µg* 1 inhalation bid + as needed n = 4008
n = 4045
Periodo de tratamiento
13 26 0 –2 Semana
Incluidos: 9695 Aleatorizados: 8424
Bud/Form 160/4.5 µg* 2 inhalations bid + as needed
Aubier et al., ERS September 14, 2009; P 2032
EuroSMART: Diseño del estudio
R
EuroSMART
Reino Unido 1223 Bélgica 472
Suecia 268
Holanda 185
Alemania 1529
Italia 1552 Francia 871
España 667
Irlanda 157
Noruega 88
Rusia 784 Islandia 66
Finlandia 248
Grecia 314
• Realizado en 14 países europeos con 8424 pacientes
con asma persistente
EuroSMART: Características de los pacientes
42
61
% medio de pacientes con despertares nocturnos por semana
1,5 1,5 Uso medio de SABA a demanda (inhalaciones/día)
77 78 β2-agonistas larga duración (%)
1037 1046 Media de ICS a la inclusión (µg/día, BDP equivalentes)
6 6 Reversibilidad media FEV1 (%)
85 85 FEV1 medio antes de broncodilatación (% del teórico normal)*
48 (18–90) 48 (18–96) Edad media (años, rango)
62 62 Mujeres (%)
2x2 (n = 4045) Características 1x2
(n = 4008)
43
61
• Before bronchodilation. Not performed at all centres. ‡ Escala 0–6 ACQ-5 = Asthma Control Questionnaire de 5 items Buhl et al., ERS Septiembre 15, 2009; P 3045
ACQ-5 >1,5 (% de pacientes)‡
EuroSMART: Variable principal
Aubier et al., ERS September 14, 2009; P 2032
• Tiempo hasta la primera exacerbación grave definida como un deterioro
en el asma que condujera a:
necesidad de tratamiento con corticoides orales/sistémicos
durante al menos 3 días consecutivos
hospitalización/visita a Urgencias* por el asma
* o equivalentes: visita no programada a consulta requerida por
el paciente debido al asma
EuroSMART: Variable principal
Tiempo hasta la primera exacerbación grave
Aubier et al., ERS Septiembre 14, 2009; P 2032
• 18% de reducción del riesgo para 2x2 vs. 1x2 (p = 0,03)
264 pacientes con exacerbaciones en 1x2 219 pacientes con exacerbaciones en 2x2
–5 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
5 15 25 35 45 55 65
Tiempo tras la aleatorización (días)
Pac
ient
es (%
)
75 85 95 105 115 125 135 145 155 165 175 185
1 x 2 2 x 2
19,4 y 15,9 exacerbaciones por 100 pacientes por año
EuroSMART: Objetivos secundarios
• Parámetros que definen el control del asma
• Investigar si ciertas características de los pacientes a su inclusión en
el estudio podían predecir quiénes se beneficiarían de la dosis de
mantenimiento más alta
• Evaluar la seguridad
Aubier et al., ERS Septiembre 14, 2009; P 2032
EuroSMART: FEV1 (%normal) antes y después de broncodilatación
Aubier et al., ERS September 14, 2009; P 2032
1 x 2 2 x 2
-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 70
80
90
100
Tiempo desde la aleatorización (semanas)
FEV
1 (%
teór
ico
norm
al) p < 0,0001 Después de
broncodilatación
p < 0,0001
Antes de broncodilatación
EuroSMART: PEF (%normal) antes y después de broncodilatación
Aubier et al., ERS September 14, 2009; P 2032
1 x 2 2 x 2
p = 0,0493
p = 0,0429
70
80
90
100
PE
F (%
teór
ico
norm
al)
-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
1 x 2 2 x 2
Antes de broncodilatación
Después de broncodilatación
Tiempo desde la aleatorización (semanas)
EuroSMART: ACQ5
Aubier et al., ERS September 14, 2009; P 2032
1 x 2 2 x 2
-2 0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0 2 4 6 8 10 12 14 28 26 24 22 20 18 16
Diferencia = 0,097
p < 0,0001
puntuación ACQ5*
*media global ACQ5 (95% CI)
Tiempo desde la aleatorización (semanas)
EuroSMART: uso de medicación a demanda
Aubier et al., ERS September 14, 2009; P 2032
-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
0
1
2
Inhalaciones* por día
Basal 1,5 inhalacones/día
0,9
0,6
1 x 2 2 x 2
p < 0,0001
*media diaria de inhalaciones a demanda (95% Cl)
Tiempo desde la aleatorización (semanas)
EuroSMART Días por semana con síntomas de asma
Aubier et al., ERS September 14, 2009; P 2032
0 0
1
2
3
4
5
10 Semanas tras aleatorización
20 30
Valores medios durante el tratamiento
1x2 2,8 días por semana
2x2 2,3 días por semana
Días (nº)
1 x 2 2 x 2
p < 0,0001
Aubier et al., ERS Septiembre 14, 2009; P 2032
EuroSMART Despertares nocturnos por semana
debido al asma
Aubier et al., ERS Septiembre 14, 2009; P 2032
0
1
2
3
4
5
Valores medios durante el tratamiento
1x2 0,65 despertares nocturnos por semana
2x2 0,58 despertares nocturnos por semana
1 x 2 2 x 2
0 10 20 30
p < 0.0002
Día
s (n
º)
Semanas tras aleatorización
1x2 2x2 p-valor*
Puntuación total de síntomas, ACQ5, 0-6 -0,67 -0,77 <0,0001
Inhalaciones/día a demanda -0,62 -0,82 <0,0001
PEF pre broncodilatador, L/min 16,7 19,41 0,145
PEF post broncodilatador L/min 9,27 11,77 0,166
FEV1 pre broncodilatador, L
0,059 0,086 0,014
Despertares nocturnos/semana -0,45 -0,57 <0,0001
-1,58 -2,14 <0,0001
* Mean difference between treatments
0,092 0,129 <0,001
Aubier et al., ERS September 14, 2009; P 2032
EuroSMART Control del asma
(cambio respecto a los valores basales)
FEV1 post broncodilatador, L
Días con síntomas/semana
ACQ-5 = five-item Asthma Control Questionnaire
EuroSMART: Acontecimientos adversos
Aubier et al., ERS September 14, 2009; P 2032
11 (0,3%) 20 (0,5%) Asma 93 (2,3%) 70 (1,8%) Todos los eventos
Nº (%) de pacientes que Discontinuaron por acontecimiento adverso
9 (0,2%) 13 (0,3%) Asma 88 (2,2%) 77 (1,9%) Todos los eventos
Nº (%) de pacientes con aconteciomientos adversos graves
2x2 1x2
Nº de muertes 2 2
EuroSMART Dosis de corticoides inhalados en el estudio
Aubier et al., ERS September 14, 2009; P 2032
Antes del estudio Durante el estudio
Bud / Form SMART 2x2 1037 µg/día 1151 µg/día
Bud / Form SMART1x2 1046 µg/día 723 µg/día
Todas las dosis son mostradas como equivalentes de beclometasona Para Bud / Form SMART la dosis incluye la dosis de mantenimiento + el promedio de las dosis a demanda 160 µg en dosis liberada de budesonida = 200 µg en dosis medida = 250 µg BDP
0,54 Semanas asma bien controlada
0,86 Síntomas diurnos 0,38 IMC
0,47 ACQ
p-valor Parámetro p-valor Parámetro
0,44 Sexo 0,96 Edad
0,50 Exacerbacions (1 año antes)
0,302 Dosis basal de ICS 0,77 Años con asma
0,45 Despertares nocturnos
EuroSMART: Factores predictivos de respuesta a la dosis de mantenimiento más alta*
Haughney et al., ERS Septiembre 15, 2009; OP 3051
0,262 Tabaquismo 0,61 Inhalaciones a demanda
FEV1 (% pre BD)
0,0344 PEF (% pre BD)
0,0721 FEV1 (% post BD)
0,0138 PEF (% post BD)
0,205
*Basal, análisis univariado
–5 5 15 0
2
4
6
8
10
25 35 45 55 65 75 Días desde la aleatorización
85 95 105 115 125 135 145 155 165 175 185
Pac
ient
es (%
)
PEF = peak expiratory flow
Pacientes con PEF post BD basal < 80% 31% de reducción del riesgo a favor de 2x2 vs. 1x2 (p = 0,02)
1 x 2 2 x 2
PEF<80% post-BD PEF>80% post-BD
Haughney et al., ERS September 15, 2009; OP 3051
Pacientes con PEF post BD > 80% PN 14% de reducción del riesgo a favor de 2x2 vs. 1x2 (p = 0,2)
Factor predictivo basal PEF post-BD Tiempo hasta la primera exacerbación
BD = bronchodilator
Haughney et al., ERS September 15, 2009; OP 3051
EuroSMART: conclusiones • La dosis de Bud/For 160/4,5 de mantenimiento recomendada es de 2 inhalaciones al día, administradas como una inhalación por la mañana y otra por la noche, o bien como 2 inhalaciones por la mañana o por la noche
• En algunos pacientes puede resultar adecuada una dosis de mantenimiento de 2 inhalaciones 2 veces al día
• Una función pulmonar (PEF, FEV1 disminuida , como objetivo de medida de la gravedad del asma es un predictor significativo de una mejor respuesta a la dosis de 2x2 de mantenimiento en la terapia SMART
• El mejor predictor basal es el PEF post broncodilatador <80%
• Ambas dosis de mantenimiento 1x1 y 2x2 logran un elevado control del asma y una reducción del riesgo de presentar exacerbaciones
La respuesta al tratamiento del asma depende de la estrategia empleada
Dosis de esteroides
ICS
LABA, ICS qid, ICS 4x
SMART
Mejoría
Control del asma