displasia de urotelio

RESUMENCLASIFICACIÓN DE LA OMS 2004 PARA LOS TUMORES VESICALES: RESUMEN Y COMENTARIOS

Los puntos clave de la última clasificación de la OMS para los tumores uroteliales no invasivos sonlos siguientes: la descripción de las categorías ha aumentado para mejorar su reconocimiento: lostumores con particular buen pronóstico (neoplasia papilar urotelial de bajo potencial maligno) nodeben ser etiquetados como “cáncer”; esto evita el uso de una gradación ambigua tal como grado 1/2o 2/3 (como se hacía en la clasificación de la OMS de 1973); el grupo de los tumores no invasivos dealto grado es bastante grande pues contiene todos los tumores con propiedades biológicas similares alas de los carcinomas invasivos, e igualmente un alto nivel de inestabilidad genética. Este esquema esel que se propone para sustituir a la clasificación de la OMS de 1973, pero no debe invalidarse defi-nitivamente, y usarse conjuntamente con la nueva clasificación de 2004 hasta que esta última esté losuficientemente validada.

Palabras clave: Cáncer vesical. Patología. Genética.

ABSTRACTTHE 2004 WHO CLASSIFICATION OF BLADDER TUMORS: A SUMMARY AND COMMENTARYThe Key points of the latest World Health Organization (WHO) classification of non-invasive urot-

helial tumors are the following: the description of the categories has been expanded to improve theirrecognition: a tumor with particularly good prognosis (papillary urothelial neoplasm of low malignantpotential) no longer carries the label of “cancer”; it avoids the use of ambiguous grading as grade 1/2o 2/3 (as done in the 1973 WHO classification); the group of non-invasive high-grade carcinoma islarge enough to virtually contain all those tumors having biological properties similar to those seen ininvasive urothelial carcinoma, and a similarly high level of genetic instability. This scheme is meantto replace the 1973 WHO classification, but the use of both the 1973 and the latest WHO classifica-tion is recommended until the latter is sufficiently validated.

Keywords: Bladder cancer. Pathology. Genetics.

Clasificación de la OMS 2004 para los tumores vesicales:resumen y comentarios

Álvarez Kindelán J*, Campos Hernández JP*, López Beltrán A**, Requena Tapia MJ*.

*Servicio de Urología, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba. **Departamento de Patología HospitalUniversitario Reina Sofía y Facultad de Medicina Universidad de Córdoba.

Actas Urol Esp. 2007;31(9):978-988

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ACTAS UROLÓGICAS ESPAÑOLAS OCTUBRE 2007ORIGINAL

No se conoce completamente la historia naturalde las neoplasias uroteliales no invasivas no

sujetas a tratamiento. Globalmente, el 70% de lostumores vesicales se presentan como enfermedadsuperficial, y el resto como músculoinvasiva. Deltotal de tumores superficiales, el 70% son lesionesde estadio Ta, el 20% T1 y un 10% CIS. La hetero-geneidad de la enfermedad se expresa en la gran

variabilidad de su evolución natural, desde lostumores Ta de bajo grado, con muy baja tasa deprogresión, hasta los tumores T1 de alto gradoasociados a progresión significativa y tasas demortalidad específicas1. Se han estudiado muchascaracterísticas de los tumores uroteliales paraintentar predecir su evolución: hallazgos patológi-cos, análisis citológico, marcadores moleculares.

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Álvarez Kindelán J et al./Actas Urol Esp. 2007;31(9):978-988

La exactitud en el estadiaje y gradación de laenfermedad son muy importantes para decidir eltratamiento óptimo.

En Diciembre de 1998 se publicó la clasifica-ción de consenso de la OMS/ISUP (SociedadInternacional de Uropatólogos) de las neoplasiasuroteliales vesicales2, en un intento necesario pordesarrollar una clasificación aceptable y efectivaque permitiera su uso común entre urólogos,patólogos y oncólogos, clasificación que compren-día no sólo las condiciones neoplásicas, sino tam-bién las lesiones preneoplásicas.

Desde el punto de vista morfológico se identi-fican dos categorías diagnósticas básicas segúnel patrón de crecimiento de las lesiones intrapite-liales: planas y papilares. Su comportamiento clí-nico se relaciona con el grado de alteraciones enla arquitectura y en la citología del urotelio3,4. Laúltima clasificación de la OMS para los tumoresuroteliales no invasivos5 es idéntica a la clasifica-ción de la OMS/ISUP de 1998 y ha sido adopta-da en Pathology and Genetics of Tumours of theUrinary System and Male Genital Organs, uno delos “Libros Azules” de la nueva serie deClasificaciones de Tumores de la OMS. El conte-nido del libro refleja la visión de un grupo de tra-bajo compuesto de uropatólogos que convinieronen la preparación de una Conferencia deConsenso realizada en Lyon, Francia en Diciem-bre de 2002.

LESIONES INTRAEPITELIALES PLANASEl urotelio, el tipo de epitelio dominante que

recubre la vejiga, el uréter y la pelvis renal, tienecaracterísticas únicas que lo diferencian de cual-quier otro tipo de epitelio. Es un epitelio de múl-tiples capas que contiene de forma típica mues-cas nucleares longitudinales en algunas de lascélulas que forman una gran superficie celularconocida como células paraguas. Las célulasparaguas pueden tener alguna atipia nuclear queno debe ser confundida con displasia. La superfi-cie de las células paraguas está formada por unamembrana rígida trilaminar única compuesta poruna familia de proteínas específica llamadas uro-plaquinas. Dada la naturaleza única de estamucosa, el término urotelial debe sustituir altransicional. Muchos patólogos abusan del térmi-no displasia leve para aquellas lesiones planas

con citología normal y un mínimo desordenarquitectónico. Algunos caprichos en la tinción yen la fijación también pueden provocar hipercro-masia en núcleos benignos. Las lesiones planascon citología normal y mínimo desorden no debe-rían designarse como displasia leve y ser consi-deradas normales3.

La clasificación de la OMS 2004 de las lesio-nes planas incluye la hiperplasia urotelial, laatipia urotelial reactiva, la atipia de significa-ción desconocida, la displasia y el carcinoma insitu5 (Tabla 1). Esta clasificación es muy similara la publicada recientemente por López-Beltránet al.6,7.

Hiperplasia urotelial, atipia urotelial reactiva,atipia de significación desconocidaLa hiperplasia urotelial se define como la

mucosa marcadamente engrosada sin atipia cito-lógica. La hiperplasia urotelial plana ha sido tra-dicionalmente definida como un urotelio con masde 7 capas celulares de espesor. En la práctica, elcontaje del número de capas celulares no esreproducible. Esta lesión se suele ver adyacente alos tumores papilares uroteliales de bajo grado.Si se presenta aisladamente, no hay evidenciasde que se trate de una lesión con potencial pre-maligno7. Sin embargo, el análisis molecular hamostrado que la lesión, finalmente en pacientescon cáncer de vejiga, se relaciona clonalmente

Tabla 1. Clasificación de la OMS 2004 de la neoplasia uroteliales no invasivas e invasivas.

Neoplasia urotelial no invasiva

Hiperplasia (plana y papilar)

Atipia reactiva

Atipia de significación desconocida

Displasia urotelial (neoplasia intraurotelial de bajogrado)

Carcinoma urotelial in situ (neoplasia intraurotelial dealto grado)

Papiloma urotelial

Papiloma urotelial tipo invertido

Neoplasia papilar urotelial de bajo potencial maligno

Carcinoma papilar urotelial no invasivo de bajo grado

Carcinoma papilar urotelial no invasivo de alto grado

Neoplasia urotelial invasiva

Invasión de lámina propia

Invasión muscular propia (músculo detrusor)

con los tumores papilares8. Las alteracionesmoleculares también se observan en urotelio deapariencia histológica normal de pacientes concáncer9.

Dentro del espectro de la hiperplasia la arqui-tectura papilar puede estar presente (hiperplasiapapilar urotelial). Esta lesión normalmente esasintomática y generalmente se encuentra derutina en el seguimiento cistoscópico de neopla-sias papilares uroteliales5,8. Está caracterizadapor un ligero campo ondulante, o crecimientopapilar cubierto por urotelio de espesor variable,faltando la atipia. La lesión, con frecuencia, tieneuno o varios pequeños capilares dilatados en subase, pero falta un tallo fibrovascular bien desa-rrollado. El diagnóstico de novo de una hiperpla-sia papilar urotelial no coloca necesariamente alpaciente en riesgo para desarrollar tumores papi-lares, pero se recomienda su seguimiento. En lospacientes con historia de tumor papilar urotelial,esta lesión se puede asociar con un aumento enel riesgo de recidiva tumoral.

La atipia urotelial reactiva presenta cambiosnucleares claramente atribuibles a un procesoreactivo/regenerativo, que ocurre en el urotelioinflamado de forma aguda o crónica. Las célulasson uniformemente grandes con un núcleo pro-minente y a veces con la cromatina vesicular. Laactividad mitótica puede estar presente pero sinformas atípicas. La inflamación puede estar pre-sente en el urotelio o en el tejido conectivo sube-pitelial (lámina propia). Es frecuente la historiade instrumentación uretral y litiasis.

La atipia de significación desconocida es unacategoría descriptiva (no una entidad diagnósti-ca) de casos en los que la severidad de la atipiareactiva es desproporcionada a la extensión de lainflamación de forma que no se puede excluirdefinitivamente la displasia5. Los pacientesdeben ser sometidos a seguimiento y reevaluadosuna vez ha remitido la inflamación. El uso deltérmino atipia de significación incierta 2 fuepuesto en controversia por López-Beltrán et al.7

dada la impresión de que no añadía ningún valoren la práctica.

Displasia urotelialLa displasia es una lesión intraurotelial con

cambios apreciables arquitectónicos y citológicos

sugerentes de ser preneoplásicos pero sin crite-rios de carcinoma in situ (CIS). La morfología dela displasia generalmente muestra células cohe-sivas caracterizadas por leves cambios nuclea-res/nucleolares que focalmente incluye un api-ñamiento nuclear irregular y ligera hipercroma-sia. Los nucleolos pueden ser prominentes y lasfiguras mitóticas, si están presentes, están loca-lizadas en la capa basal. Las células paraguassuelen estar presentes. La mayoría de las ano-malías celulares se restringen a las capas basal eintermedias pudiendo haber un aumento en elnúmero de capas celulares. Los hallazgos nucle-ares y arquitectónicos son considerados mayori-tariamente entre atipia reactiva y displasia7. Lacitoqueratina 20 puede tener valor si está pre-sente10 Las alteraciones de p53 y pérdidas aléli-cas, fundamentalmente en el cromosoma 9, tam-bién se han demostrado10,11.

Las lesiones displásicas se ven típicamente envejigas con neoplasia urotelial y no son frecuen-tes en su ausencia. Dados los problemas de sureproducibilidad interobservador, la falta de unadefinición uniforme, y confusas publicaciones enla literatura en las que con frecuencia se combi-nan la displasia moderada y severa (la últimaactualmente considerada CIS), la historia naturalde la displasia vesical no está bien establecida.La displasia es mas relevante en las neoplasiapapilares no invasivas, donde su presencia indi-ca inestabilidad urotelial y es un marcador derecidiva o progresión. La displasia de novo pro-gresa a neoplasia vesical en un 5-19% de loscasos12.

Carcinoma urotelial in situEl carcinoma in situ (CIS) es una lesión plana,

no papilar en la que la superficie epitelial contie-ne células citológicamente malignas6,7. El diag-nóstico morfológico de CIS requiere la presenciade atipia citológica severa (anaplasia nuclear). Noson precisos cambios en todo el espesor aunquesuelen estar presentes, con prominente desordencelular, con pérdida de la polaridad y la cohesivi-dad. Las células tumorales tienden a ser grandesy pleomórficas, con un citoplasma abundante,aunque algunas son pequeñas con un alto rationucleocitoplásmico6,7,13. Los nucleolos son gran-des y prominentes en algunas células y pueden

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ser múltiples. Las figuras mitóticas también seven en las capas superficiales del epitelio14,15.Las células paraguas pueden estar presentes. ElCIS no debe ser subclasificado por el grado, yaque por definición, todo CIS es una lesión de altogrado. Cuando se evalúa el grado de atipia citoló-gica, es importante comparar las células en cues-tión con el urotelio normal que lo rodea. El CIScon frecuencia es infradiagnosticado, y en elpasado era considerado con frecuencia como dis-plasia moderada debido a que no era bien reco-nocido en base a la no afectación de todo el espe-sor epitelial por la atipia citológica. El CIS puedeser focal o difuso.

La citoqueratina 20 está anormalmente expre-sada en el CIS. La expresión anormal de p53 ypRB se puede correlacionar con la progresión delCIS o con la respuesta a la terapia con BCG10,16.La proteína de la matriz nuclear (NMP22) estápresente. Desde el punto de vista citogenética elCIS muestra similitudes fuertes con los tumoresinvasivos17,18.

El CIS primario (de novo) representa el 1-3%de las neoplasias uroteliales y asienta fundamen-talmente en la vejiga. La afectación distal urete-ral oscila entre el 6-60%, la uretra prostática en

el 20-67%, y en los ductos prostáticos y acinis enmas del 40%7. Los pacientes con CIS se suelenpresentar con clínica irritativa o hematuria, aun-que también pueden permanecer asintomáticos.La exploración cistoscópica puede mostrar unamucosa normal, o eritematosa y edematosa.

El CIS primario parece progresar menos aenfermedad invasiva que el CIS secundario7. Lospacientes con CIS y tumores invasivos concomi-tantes fallecen en el 45-65% de casos comparadocon el 7-15% de casos de pacientes con CIS ytumor papilar concomitante. El CIS que presentamúltiples líneas celulares aneuplóides parecetener un mayor riesgo de progresión.

LESIONES UROTELIALES PAPILARESNO INVASIVAS

Este grupo comprende al papiloma, papilomainvertido, neoplasia papilar urotelial de bajopotencial maligno (PUNLMP), y el carcinoma uro-telial papilar no invasivo de bajo y alto grado9

(Tabla 2).

Papiloma urotelialEl papiloma urotelial es una neoplasia exofíti-

ca benigna compuesta de un delicado tallo fibro-

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Tabla 2. Hallazgos histológicos de las lesiones papilares uroteliales

Papiloma PUNLMP Cáncer papilar bajo grado Cáncer papilar alto grado

Arquitectura

Papilas Delicada Delicadas. Fusionadas Fusionadas, ramificadas y Fusionadas, ramificadas yraras delicadas delicadas

Organización Idéntica a lo normal Polaridad normal. Orden aparente, mínimo Desorden fundamentalcelular Espesor celular, apiñamiento, mínima falta pérdida polaridad. No

cohesivo polaridad. Cohesivo cohesivo

Citología

Tamaño nuclear Idéntico al normal Aumentados Aumentados con Aumentados conuniformemente variaciones en tamaño variaciones en tamaño

Superficie Idéntico alnormal Aumentada, redonda- Redonda-oval. Finas Pleomorfismo marcadonuclear oval, uniforme variaciones en contorno

Cromatina Fina Fina Variaciones leves dentro y Variaciones marcadasentre células dentro y entre células

Hipercromasia

Nucleolos Ausentes Ausentes Normalmente inaparentes Prominentes y múltiplesinaparentes

Mitosis Ausentes Raras, basales Ocasionalmente cualquier Frecuentes a cualquiernivel nivel

Células Presentes Presentes Normalmente presentes Pueden estar ausentesparaguas uniformemente

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vascular recubierto de un urotelio de aspectonormal19. Las células superficiales son con fre-cuencia prominentes, las mitosis son raras y, siestán presentes, se localizan en la capa basal. Elestroma puede mostrar edema o células inflama-torias. Se aplica el término de difuso cuando exis-te una afectación extensa de la papilomatosis.Los papilomas son tumores diplóides con bajaproliferación, expresión ausente de p53, y fre-cuente mutación (75%) de FGFR320. La expresiónde la citoqueratina 20 se limita a las célulassuperficiales (paraguas).

La incidencia del papiloma es menor del 1% detodos los tumores vesicales con una proporciónhombre-mujer de 1,9/119. La hematuria es fre-cuente. La mayoría son lesiones únicas que ocu-rren en pacientes jóvenes (edad media de 46años), próximos a los meatos ureterales19.Pueden recidivar, sin embargo no progresan3,5.

Papiloma invertidoEl papiloma invertido es un tumor urotelial

benigno que tiene un patrón de crecimientoinvertido con mínima atipia citológica celular21.Aunque no podemos hablar estrictamente deuna lesión papilar, se incluye aquí porque pre-senta ciertos hallazgos similares al papilomaurotelial exofítico. La mayoría de los casos sonlesiones polipoides solitarias, menores de 3 cm,presentes en el trígono vesical, aunque tambiénse pueden observar en uréter, pelvis renal ouretra21. Histológicamente, el papiloma inverti-do tiene una superficie lisa cubierta por urote-lio normal, con unos cordones endofíticos decélulas uroteliales invaginadas de forma exten-sa desde la superficie urotelial hasta la láminapropia subyacente sin alcanzar la pared mus-cular. Se han publicado casos con focos demetaplasia escamosa y diferenciación neuroen-docrina. Puede haber focos pequeños de atipiacitológica siendo raras las figuras mitóticas.Cuando se resecan completamente, tienen muybajo riesgo de recidiva. En un pequeño porcen-taje de casos se puede asociar con carcinomaurotelial de forma concurrente o subsiguiente.Raramente hay casos híbridos en el sentido deque la lesión presente ambos patrones de papi-loma exofítico y papiloma invertido simultánea-mente.

El índice hombre-mujer es de 4-5/1, la edades muy variable (10-94 años), siendo la clínicaprincipal la hematuria o la sintomatología obs-tructiva miccional. La recidiva de la enfermedades inferior al 1% de casos21.

Neoplasia papilar urotelial de bajo potencial maligno (PUNLMP)Se trata de un tumor papilar urotelial no invasi-

vo que parece un papiloma urotelial exofítico peroque muestra un aumento en su celularidad queexcede el espesor normal urotelial22,23. En la cis-toscopia la mayoría de casos son solitarios, de 1-2cm de diámetro, localizados en las paredes latera-les o posterior, cercanos a los orificios ureterales23.Las papilas son finas y no fusionadas, compuestaspor un urotelio de múltiples capas con mínima oausente atipia citológica. La polaridad celular estápreservada y existe una impresión de orden conmínimas variaciones en la arquitectura. Los núcle-os están algo aumentados. Las capas basales pue-den parecer empalizadas y la capa superficial estápreservada. Estos hallazgos arquitectónicos y cito-lógicos no deben ser valorados en áreas de cortestangenciales de la neoplasia. Estos tumores sonpredominantemente diploides, con una baja tasade proliferación, mutación de FGFR3 del 85% ypérdidas alélicas en el 80% de casos20,24,25.

Su mayor diferencia con el papiloma estribaen el mayor espesor del urotelio y/o con núcleossignificativamente aumentados. El papiloma uro-telial, por el contrario, no presenta alteracionesen la arquitectura ni atipia citológica. Las figurasmitóticas son raras en la neoplasia papilar urote-lial de bajo potencial maligno, y limitadas a lacapa basal. Esta lesión no se asocia con invasiónni metástasis, salvo en raros casos.

Es frecuente la hematuria micro o macroscópi-ca26. La relación hombre-mujer es 5/1 y la edadmedia de diagnóstico 65 años22. Estos pacientestienen un riesgo aumentado de recidiva de lesio-nes papilares que, ocasionalmente, pueden ser demayor grado y pueden progresar. La recidivatumoral, progresión en el estadio y mortalidadrelacionada con el tumor ocurren en aproximada-mente 35%, 4% y menos del 2% respectivamente(Tabla 3)24,27-32. Al realizar la primera cistoscopiade seguimiento, el 68% de pacientes que estánlibres de tumor permanecerán libres de tumor porun periodo de al menos 5 años23.

Carcinoma urotelial de bajo grado noinvasivoNeoplasia urotelial revestida de brotes papila-

res que muestra una apariencia ordenada perocon variaciones fácilmente reconocibles en laarquitectura y citología23,29. Histológicamente eltumor muestra finas papilas con ramificacionesfrecuentes, mínima fusión, y variaciones en lapolaridad nuclear, tamaño y cubierta nuclear,patrón de cromatina y con presencia de nucleo-los. Las figuras mitóticas no son frecuentes ynormalmente se ven en la mitad inferior del uro-telio, aunque se pueden observar a cualquiernivel. Las secciones tangenciales próximas a labase del urotelio pueden desorientar por la pre-sencia de un urotelio inmaduro con frecuenteactividad mitótica. Un espectro de anomalíasarquitectónicas y citológicas pueden coexistirdentro de una única lesión, reforzando la impor-tancia de examinar toda la lesión aplicando elmayor grado de anormalidad. Es frecuente laexpresión alterada de la citoqueratina 20, CD44,p53 y p6322,27,28.

La relación hombre-mujer es de 2.9/1 y laedad media al diagnóstico de 70 años31. La mayo-ría de pacientes se presentan con hematuria ytienen un tumor único en la cara posterior o late-rales, aunque el 22% tienen 2 o mas tumo-res22,23. La tasa de recidiva, progresión del esta-dio y mortalidad relacionada con el tumor sonaproximadamente del 50%, 10% y 5% respectiva-mente27-29,31,32 (Tabla 3).

Carcinoma urotelial de alto grado noinvasivoSe trata de una neoplasia urotelial recubierta

de brotes papilares que muestra un moderado-marcado patrón arquitectónico de desorden y ati-pia citológica. Histológicamente las papilas están

con frecuencia fusionadas. Los núcleos a menu-do son pleomórficos, con nucleolos prominentesy alteraciones en la polaridad. Las figuras mitóti-cas, con formas atípicas incluidas, se ven fre-cuentemente a todos los niveles del urotelio. Elespesor del urotelio varía considerablemente.Dentro de esta categoría hay un espectro de ati-pia, el mayor de cual muestra un pleomorfismonuclear marcado y difuso (idéntico al visto en elgrado 3 de la clasificación de la OMS de 1973).Estos tumores también tienen un alto riesgo deasociación con enfermedad invasiva en la biop-sia. De forma paralela al alto grado de atipia cito-lógica dentro de estas lesiones, la mucosa urote-lial plana circundante puede mostrar la presen-cia de CIS.

Los cambios de expresión de citoqueratina 20,p53 y p63 y la anueuploidía son mas frecuentesque en las categorías previas33. Las alteracionesmoleculares en estos tumores muestran con fre-cuencia sobreexpresión de p53, HER2 o EGFR, ypérdidas en p21 o p27 comparables a las vistasen los tumores invasivos17. Las lesiones no inva-sivas de alto grado (pTaG3) son genéticamenteidénticas a los tumores invasivos. Un estudiobasado en hibridación genómica comparativamuestra delecciones en 2q, 5q, 10q y 18q asícomo ganancias en 5p y 20q17.

La hematuria es frecuente y el aspecto endos-cópico varía desde formas papilares hasta tumoresúnicos o múltiples de aspecto nodular/sólido17. Elcarcinoma papilar urotelial de alto grado tienemucho mayor riesgo de progresión que las lesionesde bajo grado, que oscila entre el 15% y el 40%5.

NEOPLASIAS UROTELIALES INVASIVASInvasión de la lámina propiaLa invasión de la lámina propia se caracteriza

por la presencia de células uroteliales neoplási-cas dentro de la lámina propiaen forma de nidos, racimos ocomo células sueltas, a menudoasociada con una marcadaretracción por artefacto. Otracaracterística de la invasióntumoral, aunque no siempreestá presente, es una respuestadel estroma de tipo inflamatorioo desmoplásico asociada a la

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Tabla 3. Pronóstico de las lesiones papilares uroteliales

Papiloma Neoplasia bajo Carcinoma Carcinomapotencial maligno bajo grado alto grado

Recidiva 0-8% 27-47% 48-71% 55-85%

Progresión grado 2% 11% 7% No aplicables

Progresión 0% 0-4% 2-12% 15-40%estadio

Supervivencia 100% 93-100% 82-96% 74-90%

neoplasia. En los carcinomas papilares de bajogrado, se puede observar dentro de la lámina pro-pia, grandes nidos redondeados de urotelio conempalizada y rodeados por estroma de apariencianormal. Esto representa un patrón de crecimien-to invertido de los carcinomas no invasivos3,7,9,13.

La retracción prominente por artefacto alrede-dor de los nidos tumorales infiltrantes en la lámi-na propia, a menudo se diagnostican como inva-sión vascular. Esta es poco común en los casoscon invasión de lámina propia. Este diagnóstico sedebe reservar para los casos inequívocos o paraaquellos en los que se confirma mediante inmu-nohistoquímica34. En algunas resecciones transu-retrales, se puede distinguir la lámina propia,reconociendo la muscularis mucosa así como losvasos de gran calibre. Esto permite el subestadia-je de los tumores que invaden la lámina propia,basado en la relación de estos tumores con lamuscularis mucosa (por encima, en o por debajo).Este esquema ha mostrado ser de significaciónpronóstica. Los tumores invasivos se deben clasi-ficar como de alto o bajo grado de igual forma quela usada para las lesiones no invasivas.

Invasión de la muscular propia (músculo detrusor)La diferenciación en una resección transuretral

entre la invasión de la muscularis mucosa o de lamuscular propia, puede ser en ocasiones difícil34.Un tumor extensamente infiltrante en el que seobservan entremezcladas ocasionales bandas demúsculo, puede representar tanto la muscularismucosa como la muscular propia rota y distorsio-nada. En estos casos, las tinciones especialescomo la tinción de Masson o la de Actina porinmunohistoquímica pueden ayudar a identificartodo el músculo liso; la presencia de numerosasfibras de músculo liso entremezcladas con losnidos tumorales, pueden llevar a la conclusión deque se trata de invasión de muscular propia34. Loscasos en que la invasión de la muscular propia esdudosa deben ser comunicados al urólogo.

CUALIDADES DE LA CLASIFICACIÓNDE LA OMS DEL 2004

1. Aceptación por un gran número de uropa-tólogos, permitiendo una uniformidad determinología y definiciones.

2. Criterios detallados para distintas condicio-nes preneoplásicas y grados tumorales congran reproducibilidad interobservador.

3. Coherencia razonable con la terminologíausada en la citología de orina, facilitandola correlación citohistológica y de fáciluso para el urólogo en el manejo de lospacientes.

4. Creación de una nueva categoría que iden-tifique a los tumores (PUNLMP) con un ries-go de progresión mínimo, con la que lospacientes eviten el diagnóstico de cáncer ylas consecuencias tanto psicológicas comoeconómicas (ej. seguros) que conlleva.Además que permita evitar el diagnóstico delesión benigna (ej. Papiloma), con el que lospacientes no tendrían el seguimiento ade-cuado (esta propuesta sigue las indicacio-nes hechas por Montironi y col en 198734.

5. Identificación de un grupo distintivo detumores (carcinoma papilar urotelial de altogrado y CIS) que son los candidatos idealespara terapia intravesical.

6. Identificación de un gran grupo de tumorescon alto riesgo de progresión que debentener un seguimiento estrecho.

7. Evitar la ambigüedad en las categoríasdiagnósticas (ej. grado1/2, grado 2/3).

8. Estratificación de los tumores vesicales encategorías de significación pronóstica.

CONVERSIÓN ENTRE LOS SISTEMASDE LA OMS DE 1973 Y 2004

En la introducción de 1998 de la clasificaciónde los tumores vesicales de la OMS/ISUP surgie-ron varios puntos de controversia, que se debie-ron principalmente a la falta de validación,reproducibilidad y estudios de conversión. Enparticular, no existía ningún esquema comparan-do las clasificaciones de 1973 y 1998 (2004).Básicamente los tumores de grado I (clasificaciónde 1973) se deben dividir en PUNLMP y carcino-mas de bajo grado, mientras que la mayoría delos de grado 2 y todos los de grado 3 se definencomo carcinomas de alto grado. En este esque-ma, los tumores de grado 2 cuya morfología limi-ta con la de los tumores de grado 1, pasan a ser

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carcinomas de bajo grado2 (Fig. 1). En este punto,la clasificación de la OMS introducida en 1999 escasi idéntica a la clasificación de la OMS/ISUP, ladiferencia estriba que la primera subdivide elbajo y alto grado en 3 grados (grado I, II y III)35,36.

Algunos autores37,38 piensan que la propuestade 1998 de la OMS/ISUP representa tan sólo uncambio en la terminología, en el sentido de quePUNLMP es equivalente al carcinoma grado 1,mientras que los carcinomas de bajo y alto gradoson los equivalentes al grado 2 y grado 3 de laclasificación de 1973 de la OMS respectivamente.

¿QUÉ CLASIFICACIÓN USAR?La cuestión de cuál es la mejor clasificación

actual de las neoplasias vesicales papilares se hadiscutido en varias reuniones recientes, incluidala Ancona International Consultation on the diag-nosis of Non Invasive Urothelial Neoplasms (11-12de Mayo de 2001). La discusión giró en torno alesquema de 1973 frente a las clasificaciones de1998 (ahora clasificación de 2004) y 1999 de laOMS, sin alcanzar un consenso total sobre cuáldebería usarse por los patólogos y seguida por losurólogos y oncólogos. Los Dres. Bostwick yMikuz37 representaban la opinión de la mayoría:la clasificación de la OMS de 1973 para los carci-nomas papilares uroteliales era todavía superiora las demás alternativas (incluidas las de 1998 dela OMS/ISUP y 1999 de la OMS), reconociendo

que era conveniente afinar más algunos criteriosdiagnósticos. Los Dres. C. Busch y F. Algaba38

abogaron por el papel actual de la clasificación de1998 de la OMS/ISUP y de la de 1999 de la OMSen la práctica de la urología y la patología (opi-nión minoritaria).

La clasificación de 1973 es todavía preferidapor algunos autores37 con pequeñas modifica-ciones de cara a un uso internacional que per-mita validar estudios de comparación de resul-tados entre distintos centros. Esto se debe alhecho de que la clasificación de 1973 para elestadiaje de los tumores de vejiga es un méto-do fuerte, clínicamente probado, ampliamenteusado y razonablemente reproducible paraartículos de uropatología, y es la recomendadacon pequeñas modificaciones.

Los cambios en la clasificación traen consi-go problemas que llevan a la confusión, almenos por un tiempo. Con el objetivo de mini-mizar este problema, se recomienda el uso deambas clasificaciones (1973 y 2004 de la OMS)hasta que esta última esté lo suficientementevalidada.

GENÉTICA MOLECULARLa patología molecular podría tener un

papel importante en posteriores afinamientosde la clasificación. Los estudios de genéticapublicados han clasificado los tumores segúnel esquema de 1973. Ahora se necesitan nue-vos estudios que vinculen la información gené-tica disponible al esquema de 2004 de laOMS17. Estudios actuales apuntan una rela-ción entre dos vías genéticas con entidadesdefinidas morfológicamente16,17,35,36 (Fig. 2). Ladenominada categoría genéticamente estableincluye tumores papilares no invasivos de bajogrado (pTa, G1, y G2), mientras que la catego-ría inestable comprende los carcinomas de altogrado (incluyendo pTa, G3 y CIS) y los carcino-mas de crecimiento invasivo (estadio pT1-4).Las neoplasias de vejiga de bajo grado no inva-sivas tan sólo presentan algunas alteracionesen el genoma y son por tanto clasificadas comogenéticamente estables35 . Las neoplasias dealto grado y de crecimiento invasivo son consi-deradas como genéticamente inestables y tie-nen numerosas aberraciones cromosómicas.

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FIGURA 1. Relacion entre la clasificación OMS de 1973 yla clasificación OMS de 2004 de los tumores urotelialespapilares.

OMS 1973 OMS 2004

Papiloma Papiloma

Grado 1 PUNLMP

Grado 2 Bajo grado

Grado 3 Alto grado

CONCLUSIONESEl uso coherente de la clasificación de la OMS

del 2004 de los tumores uroteliales no invasivos,debería dar como resultado un diagnóstico uni-forme de los tumores, estadiándolos de acuerdoal potencial de riesgo, y debería facilitar los estu-dios comparativos, la incorporación de datosmoleculares y la identificación de neoplasiasgenéticamente inestables y agresivas.

Hasta que el sistema del 2004 esté totalmentevalidado desde los puntos de vista clínico y pro-nóstico, los tumores se deben estadiar de acuer-do a la clasificación del 2004 y de 1973 de laOMS.

La patología molecular podría jugar un papelen nuevos afinamientos del sistema de clasifica-ción.

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FIGURA 2. Principales vías genéticas en el desarrollo de los tumores vesicales uroteliales.

Normal

Hiperplasia

Noinvasivo

TaG3

CIS

T1

T2-4

TaG1/2

“Estable

Displasia

“Inestable”

Urotelionormal

Vías más frecuentes

Eventos más raros

Establegenéticamente

Inestablegenéticamente

Invasivo

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Correspondencia autor: Dr. J. Álvarez KindelánServicio de Urología. Hospital Reina Sofía.Avda. Menéndez Pidal, s/n - 14004 CórdobaTel: 957 011 057E-mail autor: [email protected]ón artículo: Original

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displasia de urotelio

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