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Disfonía de larga evolución en un pacientede 40 años con infección por HIV

Dra. Elena LeónHospital Sant Joan Despí Moisès Broggi-Hospital General de l’Hospitalet

Sessió d’Hospitals

Barcelona, 21 de juny de 2012

Caso Clínico: Antecedentes patológicos (1)

Varón de 40 años• Ex-fumador desde hace 10 años, historia de consumo de cocaína y cannabis.

Niega ADVP. Enolismo crónico en tratamiento con interdictores. • Asma desde la infancia, en tratamiento broncodilatador. Infecciones

respiratorias de repetición. • Infección por VIH estadio C-3, conocida desde 1990, de adquisición por via

sexual (hsx), en control en servicio de infecciosas de otro centro– CD4 nadir: 30 /mm3; última CV: 425.647 copias/mL. – Ha recibido múltiples TAR, con mal cumplimiento. – Múltiples IOs:

• Digestivas: Muguet oral, Cryptosporidium (1996), Blastocystis hominis(2000 y 2006), Shigella sonnei (2000), Tenia solium (cursó con hipereosinofilia), úlceras esofágicas sugestivas de esofagitis herpética….

• Respiratorias: NeumonÍa por P jiroveci (1997), Papilomatosis laringea diagnosticada en 2006 a raíz de estudio de disfonía crónica.Rinosinusitis múltiple diagnosticada incidentalmente en RM en el 2007. Controles en CCEE de ORL de otro centro. Neumonía cavitada por Staph. aureus (mayo 2011). En diciembre 2011: Ingreso en otro centro por infiltrados pulmonares bilaterales, con ANCA +, rinosinusitis y papilomatosis laríngea. Sin diagnostico de certeza al alta.

• Herpes zóster en territorio del trigémino (2007) • Otras infecciones: Escabiosis. Gonococia.

Enfermedad actual

Acude a UCIAS por fiebre termometrada de hasta 38,5ºC de 15 días de evolución, junto con tos no productiva, disnea de esfuerzo y vómitos alimentarios, sin deposiciones diarreicas, ni otra sintomatología acompañante.

Exploración física al ingreso: •PA 119/93mmHg; Tª 36.1ºC. FC 109 lpm. Sat O2 95% (FiO2 21%). Talla: 175cm; Peso 51 Kg; IMC: 16.6•Lesiones orales, disfonía. •No adenopatías. •AC: Tonos cardíacos rítmicos, sin soplos ni roces.•AR: MVC con algún roncus.•Abd: blando y depresible, hepatoesplenomegalia, no doloroso a la palpación, no ascitis. •No edemas en EEII ni signos de TVP. •NRL: no signos meníngeos ni otra focalidad.

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS (1)

Analítica general:

VSG 123 mm/h, Hb 7.1 g/l, Ht 23%, VCM 72 fl, HCM 22 pg, CHCM 309 g/l, Leuc 5.430 (88.1%S), Plaq. 74.000/mm3Glu 8.6 mmol/l, Creat 82 mmol/l, FG > 60ml/min/1.73m2, Prot 83.5 g/l, Alb 21g/l; hipergammaglobulinemia policlonal,Fe 5.6 micmol/l; Ferritina 1500 mcg/l; B12 y acido fólico normalCD4: 30/mm3; CV VIH 425.647 copias/mL•ANCA 1/40. Patrón c-ANCA •Ag neumococo y Legionella en orina negativos•PCR gripe A negativo•Hemocultivos (x12) negativos

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS (2)

Múltiples bronquiectasiascon focos de neumonitis distales. En segmento posterior del LSI se observa un área de mayor consolidación parenquimatosa de 14 mm sin apreciar broncograma.

Ecografía abdominal: Hepatomegalia homogénea sin lesiones focales.Esplenomegalia (13,4 cm) con ecoestructura normal. Resto normal

Broncoscopia: Estenosis concéntrica del bronquio segmentario apical del LIIAusencia de secreciones bronquiales o de signos inflamatorios de la mucosa.Se realiza BAS y BAL•Negativo para células malignas+ A. Pat Negativo para células malignas+ Micro No BAAR. Cultivos aerobio/anaerobio negativo. Cultivo hongos negativo.Immunofluorescencia directa Pneumocystis jiroveci: Negativo

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS (3)

• Nueva infección respiratoria que responde a tratamiento antibiótico empírico de amplio espectro (ceftazidima + aminoglucósidos)

A PESAR DE LA BUENA EVOLUCIÓN RESPIRATORIA…

• Llama la atención disfonía y lesiones ulceradas en mucosa oral

ORIENTACION DIAGNOSTICA

EXPLORACION ORL

OROFARINGOSCOPIA: aftas en mucosa yugal izquierda y en mucosa labial.

VIDEOFIBROSCOPIA: No se observaron aftas en el resto de la mucosa faríngea ni en laringe, cuerdas vocales algo eritematosas

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LA DISFONIA

• Causas “funcionales” (laringe hipotónica/hipertónica, nódulo del repliegue, edema fusiforme, edema crónico = Reinke, pólipo,…)

• Causas orgánicas– Laringitis (agudas/procesos crónicos tipo

granulomatoso TBC, Leishmania, histoplasmosis)

– Tumores laríngeos• Benignos (fibromas, lipomas, cordomas, mixomas,

adenomas)• Malignos Sarcoma de Kaposi

• Traumatismos/cuerpos extraños• Psicógenas

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LESIONES ULCERADAS EN MUCOSA ORAL

• Físicas (mordedura / RT)• Químicas (AAS, QT, estomatitis medicamentosa,

hipersensibilidad a fármacos)• Enfermedades sistémicas (Behçet, LES, Vasculitis, Crohn,

celiaquía)• Déficit nutricional• Neoplasias: sarcoma de Kaposi, procesos linfoproliferativos• Infecciones

– Gingivitis necrotizante (bacteriana flora mixta/saprófita) – VEB (leucoplasia oral vellosa)– Herpes simple; Varicela-Zoster; CMV; Coxsackie; VIH– TBC– Sífilis– Candidiasis– Leishmaniasis mucosa

ANCA y HIV

We conclude that in view of the increasing screening application of ANCA, one should be aware of false-positive results in all clinical presentationsHistory taking in ANCA-positive patients should include data on sexual promiscuity and other risk factors of HIV infection. A careful work-up is mandatory in patients in whom Wegener’s granulomatosis is suspected, even when c-ANCA is suggested or even found positive. This report may serve again as a warning for the pitfall of positive ANCA in HIV-infected patients.

…..

…..

• Biopsia de úlcera oral: Estudio parásitos; Leishmania (PCR) técnicas amplificación genética: Positivo.

• Aspirado de médula ósea: Diagnóstico citológico tras revisar todas les extensiones remitidas (No se observa grumo) NO se observa Leishmanias ni parásitos intra o extra celulares.

• Cultivo de Leishmania en MO negativo• Serología Leishmania (IFI) negativa

COINFECCIÓN LEISHMANIA-VIH. Epidemiología

COINFECCION LEISHMANIA-VIH

World map highlighting areas where cutaneous, visceral, and mucocutaneous leishmaniasis is endemic.

Handman E Clin. Microbiol. Rev. 2001;14:229-243

Leishmaniasis. Epidemiología

500.000 casos nuevos / año (90% en Asia, Sudan, Etiopía y Brasil)

50.000 Muertes /añoIncremento de la resistencia al tto. El VIH ha modificado la historia natural de

la leishmaniasis– Riesgo incrementado de desarrollar

leishmaniasis visceral– Reducción de la respuesta terapéutica– Incrementa la posibilidad de recidiva

COINFECCIÓN LEISHMANIA-VIH. Patogenia

Coinfección de ambos patógenos en la misma célula (macrófago/cél. dendrítica)

La interacción Leishmania/HIV induce activación crónica de sistema inmune – Eleva la carga viral HIV– Acelera la progresión de SIDA– Favorece la multiplicación del parásito

Alvar J et al. The relationship between Leismaniasis and AIDS: the Second 10 years.

Clin Microbiol Rev 2008; 21: 334-359

Modelo de patogenia de la coinfección Leishmania/HIV

INTERACCION LEISHMANIA VIH

Leishmania puede regular la expresión viral en monocitos latentes infectados por VIH

Los promastigotes de Leishmania (LPG) promueven la replicación viral en en las células T (traslocación de factor de transcripción)

LPG interactúan con las céls. T infectadas por VIH durante la presentación antigénica entre macrófagos infectados por Leishmania y las células T

Leishmania eleva TNF alfa y IL-1a regula la expresión genética del virus mediada a través de NF-kβ

El parásito eleva la producción de citoquinas y afecta la producción viral en macrófagos y CD4

El parásito afecta a ciclo viral incrementando la expresión de receptores específicos de T cel CCR5 + CD3+

Leishmaniasis recidivante en paciente con infección por VIH: un reto terapéutico. Ruiz S, Pitarch MT, Delegido A, Pedrol E. EIMC 2011;

Son necesarios estudios para determinar la función del antiretroviral maraviroc (antagonista de CCR5) en el tratamiento de la leishmaniasis, debido a que hay trabajos que demuestran que la infección por leishmaniasis visceral aumenta la expresión de receptores CCR5 en los linfocitos T CD4

Se ha hipotetizado que bloqueando estos receptores se podría evitar la replicación viral del VIH, y por lo tanto la progresión a sida y también la infección por Leishmania, ya que el correceptor CCR5 es uno de los portales de entrada de Leishmania en las células.

INTERACCION VIH LEISHMANIA

VIH inhibe la respuesta inmune celular contra la proliferación del parásito (ausencia de IFNγproducido por Th2)

Coinfección disminuye IL-15, citoquina que mejora la respuesta de Th2 contra patógenos intracelulares

Tat secretada por células infectadas VIH 1 secreción de IL-1b, IL-4, IL-6, IL-8 transformando TNF-b , TNF alfa reemplaza efecto leishmanicida mejorando la replicación del parásito

MANIFESTACIONES CLINICAS PLEOMÓRFICAS

Leishmania sp Huésped(immunodepresión)

Ambiente (vector/resistencia a fármacos,,,)

Cutánea: Úlcera clásicaVerrugosa Papulonodular NecrosisEczematosaPlaca infiltrativaChancroide

Mucocutánea:

Metástasis de lesión primaria

Labios, paladar, boca, faringe, laringe,

Úlceras, granulomas

Bañuls A et al. Clinical pleiomorphism in human leishmaniases, with spacial mention of asymptomatic infection. Clin Microbiol Infect 2011; 17: 1451-1461

Visceral:

Fiebre. Pérdida de peso

Citopenias

Hipergammaglobulinemia

Hepatoesplenomegalia

Linfadenopatías

LEISMANIASIS MUCOSA POR LEISHMANIA INFANTUM

Leishmaniosis mucosa

Histórico Prospectivo

Hombres y adultos 35/40 10/10

Inmunosupresión 18/40 5/10

Laringe/nariz/boca

Polimorfas Sí Sí

Falsos Negativos Histologia 2/40 1/10

Cultivo in vitro 14/23 4/8 (Zymodemo MON 1)

Immunoblot 8/8

ELISA 23/29 7/8

PCR de mucosa 1/1 5/5

Faucher et al. Mucosal Leishmania infantum leishmaniasis: specific pattern in a multicentre survey and historical cases. Journal of infection, 2011; 63: 76-82

Faucher et al. Mucosal Leishmania infantum leishmaniasis: specific pattern in a multicentre survey and historical cases. Journal of infection, 2011; 63: 76-82

Disfonía y leishmaniasis

Diagnóstico

Examen directo/cultivo– Alta especificidad– Sensibilidad: Bazo 93-99%; MO 53-86%; Nod Linfáticos 53-

65%Serológicos

– DAT (Sensibilidad 90-100%; Especificidad 95-100%)– LAT– ELISA / IMMUNOBLOT/ WESTERN BLOT

• K39 Sensibilidad 95-100%; Especificidad 89%. Correlación con enfermedad activa

Moleculares– PCR / Q-PCR / PCR-NASBA

• Elevada sensibilidad. Detección de parásito antes que la clínica• Útil en diferentes muestras (sangre, piel, tej linfático, MO,

orina)• Uso en material archivado (Giemsa, Formaldehido)• Permite tipificar la especie

Srividya G et al. Diagnosis of visceral leishmaniasis: developments over the last decade. Parasitol Res 2012; 110: 1065-1078

Srividya G et al. Diagnosis of visceral leishmaniasis: developments over the last decade. Parasitol Res 2012; 110: 1065-1078

Metanálisis coinfección

Sensibilidad Especificidad

BLOT 84% (75%-91%) 82% (65%-94%)

DAT 81% (61%-95%) 90% (77%-98%)

ELISA 66% (40-88%) 90% (77%-98%)

PCR sangre perif 92% (83%-98%) 96% (80%-100%)

PCR de MO 98% (93%100%)

IFAT 93% (81%-99%)

Cota GF, de Sousa MR,Demarqui FN, Rabello A (2012) The Diagnostic Accuracy of Serologic and Molecular Methods for Detecting Visceral Leishmaniasis in HIV Infected Patients: Metha-Analysis. PLoS Negl Trop Dis 6 (5): e1665. doi:10.1371/journal.pntd.0001665

Cota GF, de Sousa MR,Demarqui FN, Rabello A (2012). PLoS Negl Trop Dis 6 (5): e1665.

Examen directo y cultivo Gold Standard Especificidad 100%; pero no detecta el parásito en todos los casos

Mayor precisión de técnicas moleculares en comparación con serológicas

DAT y BLOT mayor precisión dentro de las técnicas serológicas (IFAT y ELISA)

DAT y BLOT mejores técnicas serológicas en pacientes VIH

LEISHMANIOSIS. Tratamiento

Primera línea – Antimoniales pentavalentes (antimoniato de

meglumina/Glucantime)– Anfotericina B (convencional, formulaciones lipídicas)– Pentamidina

Tratamiento alternativo– Miltefosine (Impavido) v. oral– Paromomicina– Alopurinol– Itraconazol/ Ketoconazol / Fluconazol– Azitromicina– Rifampicina – Dapsona

Combinaciones– Miltefosina + paramomicina – Anfotericina B + antimoniales pentavalentes– Antimoniales + alopurinol

Kobets T et al. Leishmaniasis: prevention, Parasite detection and Treatment. Current Medicinal Chemistry 2012.

19: 1443-1474;

Tiuman T et al. Recent advances in leishmaniasis treatment. International Journal of Infectious Diseases 2011. 15:525-532

Volviendo al caso…

•Fiebre•Hepatoesplenomegalia•Pancitopenia•Hipergammaglobulinemia

Leishmaniasis mucosa + visceral???

•PCR leishmania en úlcera positiva•AMO no concluyente (no hay células!)•PCR leishmania en orina negativo (en tratamiento con AmBisome)

Evolución

Se inicia tratamiento con Amfotericina B liposomal con buena evolución de la anemia, de la hepatoesplenomegalia, del recuento de CD4 y de las lesiones mucosas.

A modo de conclusión

La coinfección Leishmania-HIV sigue siendo frecuente en nuestro medio y es un problema de salud emergente a nivel global

La interacción entre Leishmania i HIV altera la patogenia de ambas infecciones

La afectación mucosa por L. Infantum está bien descrita en países mediterráneos, por lo que deberemos descartar leishmaniosis en casos de lesiones de mucosas oral, faríngea y laringe

La PCR puede ser una técnica muy útil para el diagnóstico de las leishmaniosis

Son necesarios más estudios para determinar el mejor tratamiento de la coinfección Leishmania/HIV

Agraïments

Unitat de Malalties Infeccioses (Servei de Medicina Interna)Consorci Sanitari Integral CSI: Hospitals Sant Joan Despí Moisès Broggi i General de l’Hospitalet: Cristina Cortés, Isabel García, Elena Güell, Luis Miguel Sarmiento, MªLuz Villegas, Ana Coloma i Jordi Altés.Servei de Microbiologia CSI-CLI: Carles Alonso, Amparo García, Miguel Angel Benítez, Raquel ClivilléServei d’ORL CSIRosa Ramirez Ruiz i Marta Sandoval.Departament de Parasitología UB Farmacia (Prof. Montserrat Portús)