director direccion de protocolos … · efecto del uso intraoperatorio de dexmedetomidina en el ......

DIRECTOR

Dr. Juan José Arango Escobar

DIRECCION DE PROTOCOLOS CLINICOS

Dra. María Fernanda Villegas Otálora

Dra. Marisol Badiel Ocampo

Dr. Oscar Ramírez Wurttemberg

DIRECCION OPERATIVA

BSc. Eliana Manzi Tarapués

Subdirección de Control de Calidad

MSc. Consuelo Sarmiento

Tec. Harold Londoño Cardona

José Javier Alvear

Subdirección de Coordinación de Estudios

Fon. Paola Ballesteros

Bact. Adriana Escrucería

Aux. Enf. Katherine Marín

DIRECCION ADMINISTRATIVA

Adm. José David Guzmán Romero

Adm. Harby Gutiérrez

DIRECCION DE DESARROLLO TECNOLOGICO

Ing. Andrés Cárdenas Rosero

DI. Carlos Andrés Valdés Garrido

Ing. Wilmer José Millán Taguado

SECRETARIA

Sandra Yuly Piñeros

INTRODUCCION ................................................................................................ 7

CAPITULO 1: INFORMES POR DIRECCIONES ............................................... 9

1.1. DIRECCION DE PROTOCOLOS CLINICOS .................................................................... 11 1.2. DIRECCION OPERATIVA ................................................................................................. 15 1.3. DIRECCION DE DESARROLLO TECNOLOGICO ........................................................... 22

1.1. Desarrollo de Aplicaciones ............................................................................................................................ 22 1.2. Actualización de Aplicaciones ....................................................................................................................... 26 1.3. Capacitación Framework CakePHP .............................................................................................................. 26 1.4. Rediseño de Portales Científicos .................................................................................................................. 27 1.5. Sistema de Administración de Bases de Datos Clínicas (BDC): Inicialización ............................................. 37 1.6. Material Gráfico Impreso ............................................................................................................................... 37

1.4. DIRECCION ADMINISTRATIVA ....................................................................................... 42

1.4.1. Estandarización de Procesos ..................................................................................................................... 42 1.4.2. Planta de Personal ..................................................................................................................................... 42 1.4.3. Estructura Contable .................................................................................................................................... 44 1.4.4. Definición de Presupuestos ........................................................................................................................ 44 1.4.5. Estudios Patrocinados por la Industria ....................................................................................................... 44 1.4.6. Resultados Financieros .............................................................................................................................. 46

CAPITULO 2: NUESTRA PRODUCCION ........................................................ 47

2.1 PUBLICACIONES .............................................................................................................. 48 2.1.1. Comparative Hematologic Analysis of Uncomplicated Malaria in Uniquely Different Regions of Unstable

Transmission in Brazil and Colombia Olga Caicedo, Oscar Ramirez, Maria P. G. Mourão, Jose Ziadec, Pilar Perez, João B. Santos, Francisco Quiñones, Maria G. C. Alecrim, Myriam Arévalo-Herrera, Marcus V. G. Lacerda, *and Sócrates Herrera* ................................................................................................................................................................... .48

2.1.2. Prevalence of Infection with Toxoplasma Gondii among Pregnant Women in Cali, Colombia, South America Fernando Rosso*, Jessica T. Les, Alejandro Agudelo, Carlos Villalobos, José A. Chaves, Gloria Anais Tunubala, Adriana Messa, Jack S. Remington, José G. Montoya .............................................................. 58

2.1.3. Curso Clínico De La Peritonitis Grave En Pacientes Críticamente Enfermos Tratados Con Sutura Primaria Diferida Carlos Alberto Ordóñez, Md*, Jaime Andrés Pineda, Md*, Rafael Humberto Arias, Md*, Federico Andrés Benítez, Md*, Luis Eduardo Toro, Md*, Gonzalo Aristizábal, Md*, Jorge Eduardo Martínez, Md**, Fernando Rosso, Md**, Marcela Granados, Md**, Marisol Badiel, Md*** ................................................................... 60

2.1.4. Efecto Del Uso Intraoperatorio De Dexmedetomidina En El Requerimiento Perioperatorio De Anestesicos Y En El Tiempo De Extubacion En Pacientes Adultos Sometidos A Cirugia Cardiaca - Estudio Retrospectivo De Cohortes Carlos Afanador Md, Lorsis Marulanda Md, Andres Marin Md, German Torres Md, Carlos Vidal Md, Gloria Silva Md….. ................................................................................................................................................. 73

2.2 TRABAJOS CIENTÍFICOS ENVIADOS A CONGRESOS ................................................. 82

2.2.1 Intraoperative Dexmedetomidine As Anesthetic Coadjuvant In Elective Heart Surgery: A Cohort Study Carlos Afanador, M.D., Lorsis Marulanda, M.D., Germán Torres, M.D., Carlos Vidal, M.D., Gloria Silva, M.D. ............................................................................................................................................................ 82

2.2.2. Improving Mortality Predictions In Trauma Patients Undergoing Damage Control Strategies ................... 84 2.2.3. Oral decontamination with clorhexidine 2% as a single intervention to decrease ventilator associated

pneumonia in a medical-surgical ICU M. Granados*1, A. Cossio1, J. Mora1, M. Badiel2, M. Vargas1, M. Gomez1, J. Martinez1, C. Salas1, F. Rosso3 ......................................................................................................................................................... 85

2.2.4. Thrombocytopenia During Intensive Care Unit Stay Predicts Mortality In Severe Sepsis And Septic Shock M. Granados*1, J. C. Alvir1, M. Badiel2, G. A. Ospina-Tascon1, C. Ordonez1, A. F. Garcia1, M. Vargas1, M. Gomez1, J. Mejia1, F. Rosso1 ...................................................................................................................... 87

2.2.5. Base deficit is related to mortality in massive transfused trauma patients undergo to damage control surgery and 1:1 red blood cells / fresh frozen plasma ratio transfusion C. A. Ordonez1, G. A. Ospina-Tascon1, M. Granados*1, M. Badiel2, A. F. Garcia1, G. Blanco3, V. Parra3, M. I. Gutierrez3, A. Sanchez3, J. C. Puyana4 ................................................................................................... 89

2.2.6. The Best Time Packing For Damage Control In Abdominal Trauma Pino O, LF. Ordoñez, CA. Badiel, M. .......................................................................................................... 91

2.2.7. Bypass Gástrico En La Fundación Valle De Lili, Nuestra Experiencia Vélez José Pablo, Md, Arias Rafael, Md. .................................................................................................... 94

2.2.8. Bypass Gástrico En Y De Roux En Pacientes Con Cirrosis Hepática Vélez L. Jose Pablo, MD, Arias G. Rafael Humberto, MD, Gómez Santiago, MD ..................................... 95

2.2.9. Dilatacion De Estenosis De La Anastomosis Gastroyeyunal Post Bypass Gástrico Con Dilatadores De Savary-Gillard Vélez José Pablo, MD, Arias Rafael, MD, Gómez Santiago, MD ............................................................... 96

2.2.10. Kidney Transplantation and Gastric Bypass.A better control of co-morbidities Rafael H. Arias. MD, Liliana Mesa. MD, Juan Guillermo Posada. MD, José Pablo Vélez. MD. ................. 97

2.2.11. Evolución de la Diabetes Mellitus posterior a cirugía de Bariátrica (Bypass gástrico y Derivación Biliopancreática). Subestudio del Registro BARI. José Pablo Vélez, Karen Feriz, Luis Guillermo Arango, Luz Angela Casas, Luis Eduardo Toro, Rafael H. Arias….. .................................................................................................................................................... 100

2.3. PROTOCOLOS DESARROLLADOS EN EL AÑO – SINOPSIS .................................... 104

2.3.1. Mortalidad De La Cirugía De Control De Daños En Función Del Tiempo Quirúrgico. Subestudio del DAMACON Carlos Ordoñez ......................................................................................................................................... 104

2.3.2. Tiempo Ideal Del Empaquetamiento En Funcion De Observar El Momento De Tasas De Infeccion Intraabdominal Y Resangrado Post Operatorio. Subestudio del DAMACON Carlos Ordoñez ......................................................................................................................................... 105

2.3.3. Profilaxis Con Clorhexidina Al 2% Vs Al 0.2% En La Incidencia De Neumonia Asociada A Ventilacion Mecanica En Una Uci De Un Pais En Desarrollo. Experimento Clinico Controlado Dra. Marcela Granados ............................................................................................................................. 106

2.3.4. Infección por Citomegalovirus en trasplante cardiaco: características clínicas y epidemiológicas en una cohorte del suroccidente colombiano Noel Flórez Alarcón M.D. .......................................................................................................................... 108

2.3.5. Correlación del uso de inotrópicos según los niveles de BNP en pacientes con falla cardiaca aguda descompensada Noel Alberto Flórez, MD, Gilberto Amed Castillo, MD .............................................................................. 111

2.3.6. Trasplante de islotes pancreáticos en pacientes con diabetes mellitus 1 (DM1) y trasplante renal previo. Luis Armando Caicedo, Oscar Gutiérrez .................................................................................................. 112

2.3.7. Características Electrocardiográficas en la población de pacientes con Trasplante Cardiaco de la Fundación Valle del Lili Javier Gutiérrez Jaramillo ......................................................................................................................... 113

2.3.8. Prevalencia de Síndrome Plurimetabólico en la Población del Programa de Rehabilitación Cardiaca Dr. Orlando Quintero, Dr. Pablo Perafán, Dra. Marisol Badiel .................................................................. 114

2.3.9. Solución Salina Hipertónica Al 3% En El Manejo Del Truma Cerebral Severo: Un Estudio Fase II Prospectivo, Multicéntrico, Aleatorizado Y Controlado Y Manitol 20% Vs. Solución Salina Hipertónica 7.5% En El Manejo De Hipertensión Intracraniana Postraumática Severa: Un Estudio Fase II Prospectivo, Multicéntrico, Aleatorizado Y Controlado Gustavo A. Ospina Tascón, M.D.; Alvaro H. Restrepo, M.D.; Marcela Granados S, M.D., F.C.C.M. ...... 115

2.3.10. Evaluación De Conocimientos En Ulceras Vasculares Antes Y Despues De Una Intervención Educativa En Un Grupo De Enfermería De Una Institución Hospitalaria De Cuarto Nivel En La Cuidad De Cali Marlodys Arias sanchez, Julia Alba Leal Soto .......................................................................................... 117

2.3.11. Análisis de los determinantes del gasto de bolsillo en pacientes hospitalizados en la Fundación Valle del Lili Julio César Quimbayo ............................................................................................................................... 118

2.3.12. Efectividad de un programa de educación para el personal de enfermería de los servicios de hospitalización de una institución de alta complejidad en la identificación de los factores de riesgo para ulceras por presión y su diagnóstico oportuno Celia Matilde Robayo Caicedo, Sandra Patricia Benavidez, María Rocío Vitonco Orozco ...................... 119

2.3.13. Conocimientos y practicas del personal de enfermería para valoración y manejo del dolor en los recién nacidos, hospitalizados en la unidad de cuidado intensivo neonatal en dos instituciones de alta complejidad Amparo Acosta Polo, Maritza Quiñones Zuñiga ....................................................................................... 121

2.3.14. Prevalencia de acidosis tubular renal en pacientes post-trasplante renal Gustavo Alberto Pinto, MD, Juan Guillermo Posada, MD ........................................................................ 122

2.3.15. Estudio descriptivo de las infecciones por clostridium difficile en la fundación valle del lili entre 2005-2008 Gustavo Alberto Pinto, MD, Fernando Rosso, MD ................................................................................... 124

2.3.16. Estudio descriptivo de falla hepatica aguda en pacientes evaluados en la fundación valle del lili Gustavo Alberto Pinto, MD, Diego Fernando Jiménez, MD ...................................................................... 125

2.3.17. Estudio descriptivo de casos de coinfección entre sifilis y sida en la fundación valle del lili, entre los años 2000-2008 Gustavo Alberto Pinto, MD ........................................................................................................................ 126

2.3.18. Adherencia al tratamiento con betabloqueadores, estatinas y acido acetilsalicilico en pacientes sometidos a intervención coronaria percutanea con implantación de stent en la Fundación Valle del Lili. Subanalisis del registro DREST Julián Ochoa, MD ..................................................................................................................................... 127

2.3.19. Evaluación de calidad de vida en pacientes con enfermedad coronaria con implante de stents medicados y / o convencionales y su relación con la clase funcional para falla cardíaca y angina a 6 y 12 meses del procedimiento Juan José Arango, MD, María Fernanda Villegas, MD ............................................................................. 129

2.3.20. Carga física global y nivel de riesgo en auxiliares de enfermería en unidades de cuidados intensivos de una clínica de nivel IV de Cali Catalina Mena, FT, Sofía Helena Barbato, Lic ......................................................................................... 131

2.3.21. Prevalencia De Trauma Cervical En Pacientes Con Trauma Craneoencefalico Severo En La Fundacion Valle Del Lili Juan Felipe Morales, Juan Sebastian Martinez ........................................................................................ 132

2.3.22. Monitoreo de la sobrevida global, libre de enfermedad, resultados adversos y abandono de pacientes en tratamiento de Leucemia Linfoblástica Pediátrica en la FCVL Oscar Ramírez, MD. ................................................................................................................................. 134

2.4. TRABAJOS COMPLETOS ............................................................................................. 135

2.4.1. Deferred Primary Anastomosis Is A Viable Option In Patients With Intra-Abdominal Sepsis Carlos A Ordóñez1, 2 MD, Álvaro I Sánchez3, 4 MD, Jaime A Pineda1 MD, Marisol Badiel1,5 MSc, MD, Rafael Mesa6 MD, Uriel Cardona2 MD, Rafael Arias1 MD, Fernando Rosso1 MD, MSc, Marcela Granados1 MD, Maria I Gutierrez2, 4 MD, MSc, PhD, Juan B Ochoa3 MD, Andrew Peitzman3 MD, Juan-Carlos Puyana3 MD. .................................................................................................................................................................. 135

2.4.2. Complicaciones Pulmonares Infecciosas Y No Infecciosas En Pacientes Sometidos A Trasplante De Medula Ósea. William Martínez-Guzmán1, Juan-Manuel Herrera2, Oscar Ramírez3, Marisol Badiel4, Liliana Fernández5

.................................................................................................................................................................. 155 2.4.3. Intervención farmacológica con calcitonina en Gamagrafía 99mTc- Sestamibi dos fases para localización

de adenoma y/o hiperplasia de paratiroides. Luz Maritza Pabón, Eliana Manzi, Marisol Badiel, Juan Carlos Rojas, Profesor Mariani ......................... 181

2.4.4. Descripción Del Comportamiento De Los Niveles De Lactato Sérico En Cirugía Congénita Compleja En Pacientes Pediátricos Martha Baez1, Gloria Cecilia Silva2, Marisol Badiel3, Ivan Ruiz4 ............................................................... 192

2.4.5. Improving Mortality Predictions In Trauma Patients Undergoing Damage Control Strategies Carlos Ordoñez1,2, Marisol Badiel³, Alvaro Sánchez4,5, Marcela Granados¹, Oscar Ramírez³, Alberto García1,2, Gustavo Ospina¹, Gonzalo Blanco6, Viviana Parra6, María Isabel Gutiérrez5, Andrew Peitzman4, Juan Puyana4 ............................................................................................................................................ 203

2.4.6. Efecto Del Uso Intraoperatorio De Dexmedetomidina En El Requerimiento Perioperatorio De Anestesicos Y En El Tiempo De Extubacion En Pacientes Adultos Sometidos A Cirugia Cardiaca - Estudio Retrospectivo De Cohortes Carlos Afanador Md, Lorsis Marulanda Md, Andres Marin Md, German Torres Md, Carlos Vidal Md, Gloria Silva Md .................................................................................................................................................... 215

2.4.7 Cumplimiento Por Parte De Los Patrocinadores De Estudios Clínicos A Las Regulaciones Eticas Internacionales Existentes Maria Fernanda Villegas O ....................................................................................................................... 230

2.5. PARTICIPACIÓN EN TRABAJOS COLABORATIVOS DE INVESTIGACIÓN .............. 258

2.5.1. “Anemia y Malaria: Papel de la destrucción de eritrocitos y bloqueo medular en el modelo Aotus lemurinus griseimembra“ Oscar Ramírez………….. ......................................................................................................................... 258

2.5.2. “Correlación entre factores demográficos, clínicos, y citoquinas inflamatorias y los valores de hemoglobina en adultos con malaria en Tumaco“ Olga Caicedo……………. ......................................................................................................................... 259

2.5.3. “Establecimiento de un sistema de vigilancia epidemiológica de cáncer pediátrico para la ciudad de Cali, Colombia.” Luis Eduardo Bravo…….. ......................................................................................................................... 260

2.5.4. “Phase 1 and 2a Clinical Trial: Immunization of human volunteers with P. vivax irradiated sporozoites” Sócrates Herrera……….. .......................................................................................................................... 261

2.5.5. “Estudio piloto para la determinación de errores innatos del metabolismo de aminoácidos y acil -carnitinas en Cali.” Oscar Ramírez………….. ......................................................................................................................... 262

CAPITULO 3: EDUCACION MEDICA CONTINUADA ................................... 263

3.1. CUARTO DIPLOMADO EN EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA Y METODOLOGÍA DE LA

INVESTIGACIÓN ............................................................................................................ 265 3.2. CURSO A ROTANTES ................................................................................................... 272 3.3. PARTICIPACIÓN EN CLUB DE REVISTAS .................................................................. 272 3.4. CONVERSATORIOS DE BIOÉTICA .............................................................................. 272 3.5. APOYO ISO 9001 ........................................................................................................... 272

INTRODUCCION

INTRODUCCION 7

INTRODUCCION

Presentamos en este informe de gestión el trabajo desarrollado en cada una de las direcciones por el equipo de colaboradores del INSTITUTO DE INVESTIGACIONES CLINICAS (IIC) durante el año 2008. Es este el resultado de 14 años de labor educativa en Epidemiología clínica, metodología y ética de la Investigación científica inicialmente desde la Oficina de Epidemiología y en los últimos cuatro años desde el Instituto. El trabajo conjunto de los Investigadores, con su idea de investigación, la dirección de protocolos clínicos, encargada de realizar el protocolo de investigación y de obtener los resultados asi como de manejar los estudios propuestos por entidades externas, la dirección operativa que realiza las actividades de coordinación del estudio de acuerdo a lo planeado en el protocolo, verifica en las diferentes etapas la calidad del dato , se encarga de la digitación de la información consignada en los Formatos de Recolección de Información, la dirección de Desarrollo Tecnológico encargada de proveernos del soporte y las aplicaciones necesarias para el manejo y la administración de la información obtenida y el desarrollo de bases de datos en ambiente web al igual que la creación de los Formatos de Recolección de Información ópticos y digitales, la dirección administrativa que se encarga del manejo administrativo de los estudios, soportados por el Comité de Etica e Investigación Biomédica cuya función es proteger a todos y cada uno de los actores de la investigación, se ha logrado la publicación de cuatro (4) de los protocolos de estudio realizados completamente en la Fundación Valle del Lili. Encontrarán en este informe una síntesis de las actividades y logros de cada de las direcciones del INSTITUTO DE INVESTIGACIONES CLINICAS así como nuestra producción científica representada en 4 publicaciones, 11 trabajos enviados a congresos, 23 protocolos desarrollados, 7 trabajos completos y la participación en 5 trabajos colaborativos en investigación. Consideramos pues que estamos cumpliendo con la Misión de “Promover la Investigación científica al interior de la Fundación valle del Lili” y sabemos que tenemos que invertir en educación acerca de epidemiología, metodología de la investigación científica y en ética como herramientas para hacer de la Fundación Valle del Lili una institución generadora de conocimiento científico de óptima calidad. Invitamos a la comunidad institucional a conocer nuestros logros a través de este informe y a hacer parte de ellos participando en la elaboración y conducción de proyectos así como en las diferentes jornadas educativas que programamos a lo largo del año.

Director del Instituto de Investigaciones Clínicas.

CAPITULO 1: INFORMES POR DIRECCIONES

INFORMES POR DIRECCIONES

CAPITULO 1 11

1.1. DIRECCION DE PROTOCOLOS CLINICOS

Durante el año 2008 el equipo de Epidemiólogos del Instituto de Investigaciones Clínicas centró sus esfuerzos en conseguir la publicación en revistas científicas de los trabajos institucionales desarrollados durante estos cuatro años de labores así como de generar conciencia en nuestro grupo de investigadores con respecto a la importancia de publicar lo que observamos para de manera real y efectiva contribuir en la generación de conocimiento médico y como una obligación ética y moral con nuestros pacientes, colegas, con la comunidad en general y con la institución. El hacer presencia en las diferentes publicaciones científicas existentes será también nuestro objetivo en los próximos años para hacer de la Fundación Valle del Lili una institución que participa en la generación del conocimiento, que escribe la medicina. Este año se logró la publicación en revistas médicas nacionales e internacionales de 4 (cuatro) de los estudios propios finalizados.

En el Instituto de Investigaciones Clínicas recibimos diariamente a los médicos investigadores con ideas y preguntas que terminan, buena parte de ellas, convertidas en protocolos de investigación. Esta dirección trabajó en el desarrollo de 42 protocolos propios. En el Instituto de Investigaciones Clínicas tenemos registrados doscientos ochenta y tres (283) estudios, 121 (42.75%) institucionales y 162 (57.24%) no institucionales (Grafico #1).


CAPITULO 1 12

Se encuentran activos 135 protocolos siendo 74 (54.8%) institucionales y 61(45.1%) no institucionales. (Gráfico #2)

Tenemos 121 estudios institucionales regitrados encontrandose activos 74(61.2%) e inactivos 47(38.8%). (Gráfico #3)

De los 47 estudios institucionales inactivos siete fueron cancelados y 40 se finalizaron estando en análisis 11, en publicación 25 y publicados 4. (Gráfico 4 y 5)


CAPITULO 1 13

La distribución en cuanto a la fase de desarrollo de los 74 estudios institucionales activos es 32(43.2%) en planeación, 35(47.2%) en inclusión de pacientes y recolección de información y 7 ( 9.4%) en análisis. (Gráfico 6)


CAPITULO 1 14

En cuanto a los 162 estudios no institucionales tienen patrocinio de la industria farmacéutica 132 (81.48%) y 30 son apoyados por universidades e instituciones gubernamentales. Se encuentran activos 61(37.65%) e inactivos 101(62.34%).

Se han incluido en los diferentes protocolos de investigación un total de 10998 sujetos de investigación, 7988 en estudios institucionales y 3010 en los no institucionales. Este año se incluyeron 1340 sujetos en protocolos institucionales y 134 en no institucionales. Se realizó de manera exitosa el Cuarto Diplomado en Epidemiología Clínica y Metodología de la Investigación el cual contó con la participación de 35 alumnos. Igualmente realizamos cursos de Educación Médica continuada en Epidemiología Clínica para los Médicos residentes de las diferentes Especialidades y clubes de revistas en algunos servicios asistenciales.


CAPITULO 1 15

1.2. DIRECCION OPERATIVA

Durante el año 2008 en esta dirección hemos trabajado de manera ardua la consecución, formación y entrenamiento de un grupo de coordinadores de estudios capaz de asumir de manera apropiada la conducción de los diferentes tipos de protocolos que se realizan en la institución. El grupo colaborador de esta área incluyó un total de 13 personas, 8 como parte de la planta del IIC y 5 como externas con una contratación exclusiva para la coordinación de estudios no institucionales. Se unió al grupo de monitores clínicos María Paola Ballesteros (Fonoaudióloga) y Adriana María Escrucería (Bacterióloga); también se vinculó al auxiliar de enfermería Juan Carlos Zuluaga quien junto con las monitoras clínicas reforzaron las labores encaminadas a la coordinación de los estudios clínicos desarrollados al interior de la FVL. Se contó con la participación de un equipo conformado por: Dr. Julián Ochoa, Enf. Alexandra Cossio. Dra. María Isabel Jaramillo, Fisioterapeuta Hilda Giraldo, Dra. Angela María Isaza, Bacterióloga María Elena Uribe y Bacterióloga Angélica María Acevedo quienes realizaron actividades que han logrado la puesta en marcha de los estudios no institucionales. La Tabla 1 relaciona los estudios institucionales ejecutados a través del IIC y la Tabla 2 los estudios no institucionales. Tabla 1 .Estudios institucionales ejecutados a través del IIC en el año 2008.

id Estudio (personal involucrado)

# pacientes incluidos

# pacientes

activos

Etapa en que se

encuentra

Actividades Investigador Principal FVL

1 DREST (1, 2, 3, 13) 2545 1543 III – IV A G J K L M N O Juan José Arango

2 COROS (13) 506 495 IV A G J K L M N O Javier Gutiérrez

3 ADHERENCIA ETICA (3)

44 0 VII A G K L M N P Maria F. Villegas

4 DAMACON (8,15) 287 287 III – IV A G K L M N O Carlos Ordoñez

5 PERIT (8, 15) 73 73 III – IV A G K L M N O Carlos Ordoñez

6 MBI (1,3) 327 0 VII A G J M O Z: programación para

aplicación de encuestas en FVL

Sofía Barbato

7 RICA (1) 0 0 I – II A G Juan E. Gómez


CAPITULO 1 16



# pacientes

activos

Etapa en que se

encuentra


8 CADERA (4, 10) 585 0 VII A G K L M N O Alfredo Martínez R.

9 FEMUR (4, 10) 37 37 III – IV A B C D E F G H I J K L M N O P Q

Alfredo Martínez R.

10 ADOLESC (8) 110 0 VI A F G J K L N O Alejandro Castillo

11 BUPI (8, 13) 91 0 III A G M N O Q Freddy Ariza

12 BLEC (6, 2) 471 0 VII A G J K L M N O Carlos Fragoso

13 REGISTRO MITRAL (6, 2)

58 58 IV A F G J K L M N O Jairo Sánchez

14 PUBO (1, 3) 220 0 VI A G N O Juan Carlos Rojas

15 CALCITONINA (1) 87 0 VII A G N O Luz Maritza Pabón

16 TRAQ (5) 584 0 III – IV A G K L M N O Hilda Giraldo Patricia Hernandez

17 BARI (2, 8, 13) 1134 1118 III – IV A G J K L M N O Jose Pablo Vélez

18 ATR (13) 0 0 I - II A C G K L Juan Guillermo Posada

Gustavo Pinto

19 EAPED (3) 352 352 III N Freddy Ariza

20 PREVALENCIA TRAUMA CERVICAL

(1)

0 0 I – II P Juan Sebastian Martinez

Tabla 2.Estudios no institucionales ejecutados a través del IIC en el año 2008



# pacientes

activos

Etapa en que se

encuentra


1 FREEDOM (1) 7 6 III - IV A B E F G H I J K N

Juan J. Arango

2 OLYMPIA (1) 32 0 VII G H Juan J. Arango

3 E-SELECT (1) 5 0 IV G H Juan J. Arango

4 IMPROVE IT (14) 32 29 III - IV A B D E F G H I J K N

Camilo Arana

5 SEPIA (14) 3 0 VII A B C D F G H I Juan J. Arango


CAPITULO 1 17



# pacientes

activos

Etapa en que se

encuentra


6 BRAIN (6) 15 0 V Jorge Mejía

7 FG-463-21-20 -ASTELLAS (2)

0 0 VI Juan D. Vélez

8 ALTITUD (14) 5 1 III - IV A B C D G H L Luz Angela Casas

9 ORIGIN (5) 33 29 IV A B D F G H I J K Luis F. Pava

10 ROCKET AF (5) 14 14 III - IV A B C D F G H I J K L

Luis F. Pava

11 ARISTOTELES (5) 9 5 III - IV A B C D G H Luis F. Pava

12 PRECISION (5) 16 16 III - IV A B C D F G H I J K L

Andrés Agualimpia

13 AVERROES (5) 4 4 III - IV A G H Luis F. Pava

14 TABY (5) 0 0 I - II A G H Juan E. Gómez

15 LEAP (5) 11 0 VII A G H Juan E. Gómez



# pacientes

activos

Etapa en que se

encuentra


16 A6181037 (13) 10 0 VII A B D F G H I J K L N O

Angela Zambrano

17 A6181064 (13) 4 0 VII A B D F G H I J K L N O

Angela Zambrano

18 ACCELOX (13) 6 0 VII Marcela Urrego M.

19 CAMN107A2302 (9) 0 0 VI Marcela Urrego M.

20 CONFIRM (9) 2 0 V Marcela Urrego M.

21 P 03480 (13) 4 1 IV A B D F G H I J K L N

Angela Zambrano

22 P 04351 (9) 3 0 V Marcela Urrego M.

23 PAPRIKA (13) 1 0 III A B D F G H I J K L M

Angela Zambrano

24 PECOST (13) 4 4 IV A B D F G H I J K L M

Angela Zambrano

25 PRIMA (13) 6 1 IV A B D F G H I J K L M

Angela Zambrano

26 SAIL (9) 1 0 VII A G H Marcela Urrego M.

27 VANILLA (9) 0 0 VI Marcela Urrego M.


CAPITULO 1 18



# pacientes

activos

Etapa en que se

encuentra


28 TRA2P (15) 15 15 III - IV A B C D E F G H I J K L N

Camilo Arana

29 TRA-CER (15) 5 5 III - IV A B C D E F G H I J K L N

Camilo Arana

30 UK-369,003 (7) 29 0 VII Manuel Duque

31 WSA-CS-008 (2) 0 0 III A B D G H Juan D. Vélez

32 WSA-CS-004 (2) 1 0 III A B D G H Juan D. Vélez

33 ADVANCE 2 (10) 8 8 IV A B D E F G H I J K L N

Alfredo Martinez

34 ANIDALOFUNGINA (2) 5 1 III - IV A B C D E F G H I J K L N

Fernando Rosso

35 CSPP100A2340 (14) 5 5 III - IV A B C D E F G H I J K L N

Jorge G. Velásquez

36 CAEB071A2206 (14) 0 0 I - II A G H Johanna Schweineberg

37 CRAD001H2304 (14) 8 3 III - IV A B C D E F G H I J K L N

Luis Armando Caicedo

38 MK518-021 (11) 12 12 IV A B D E F G H I J K L N

Juan Diego Velez

39 MK518-033 (11) 10 8 IV A B D E F G H I J K L N

Juan Diego Velez

40 MK518-071 (11) 0 0 I - II A G H

Juan Diego Velez

41 CASSIOPEA (11) 16 6 III - IV A B C D E F G H I J K L N

Marcela Granados


CAPITULO 1 19



# pacientes

activos

Etapa en que se

encuentra


42 JUPITER (11) 4 0 VII G H Luz Angela Casas

43 EFC6019 (11) 1 1 III - IV A B C D E F G H I J K L N

Luz Angela Casas

44 MK 476-302 (12) 13 1 IV A B C D E F G H I J K L N

Jorge Mario Madriñán

45 WSA-CS-003 (2) 0 0 III A B C D E F G H I J K L N

Juan Diego Velez

46 CORONARY (13) 0 0 I – II G H Luis Felipe Rivas

47 MAESTRAL(2) 0 0 I –II A G H Liliana Fernandez

48 SAVE HIP1 (13) 1 1 III A B C D E F G H I J K L N

Alfredo Sanchez

49 SAVE HIP3 (13) 1 1 III A B C D E F G H I J K L N

Alfredo Sanchez

Monitores Clínicos

1. Eliana Manzi Tarapués 2. Adriana María Escrucería Llorente 3. Harold Londoño Cardona 4. Consuelo Sarmiento Sarmiento 5. Hilda Giraldo 6. Graciela Portillo (Hasta Julio 28 de 2008) 7. María Elena Velásquez 8. Katherine Marín 9. Luz Stella Franco (Hasta Julio 31 de 2008) 10. María Isabel Jaramillo 11. Angela María Isaza 12. María Elena Uribe 13. María Paola Ballesteros 14. Angélica María Acevedo

Fellow 1. Julián Andrés Ochoa


CAPITULO 1 20

Etapa del Estudio

I. Planeación: Etapa previa al reclutamiento de sujetos que culmina cuando se realiza la visita de inicio con el grupo investigador en la FVL.

II. Administrativa: Etapa en la que están en curso los aspectos relacionados con la operatividad y ejecución del presupuesto (estudios propios) ó la firma del contrato (estudios externos)

III. Reclutamiento: Etapa en la que se están identificando sujetos que cumplen los criterios de selección con el fin de ser enrolados en el estudio. Esta etapa termina cuando se cumple la fecha estipulada por el patrocinador (estudios externos) o investigador principal (estudios propios) para incluir sujetos o se completa el tamaño de la muestra.

IV. Seguimiento: Etapa en la que se están realizando las visitas de control de los sujetos incluidos.

V. Finalizado: El último sujeto incluido cumple con la última visita de seguimiento.

VI. Cancelado: Estudio al que se le haya dado trámite ante el comité y por algún motivo no se haya podido realizar.

VII. Análisis de los datos y elaboración del reporte final: Después de terminado el proceso de reclutamiento y seguimiento.

Actividades realizadas A. Actualización de documentación de FILE's B. Manejo de medicamento de estudio (control de temperatura e inventario) C. Coordinación de actividades relacionadas con visita de inicio del estudio D. Coordinación de actividades relacionadas con monitoría del estudio E. Coordinación de transporte y/o alimentación como incentivos por parte del estudio. F. Programación de visitas a la FVL de los pacientes G. Correspondencia con el Comité H. Correspondencia con el patrocinador I. Educación al paciente J. Contacto Telefónico con pacientes K. Solicitud de HC L. Revisión de HC M. Diligenciamiento de CRF físico N. Digitación de CRF electrónico O. Control de calidad del dato P. Selección de sujetos o unidades de análisis para prueba piloto Q. Administración de sobres con la asignación del tratamiento.


CAPITULO 1 21

Subdirección de Calidad En la subdirección de calidad enfocamos el trabajo del año 2008 en la identificación, de nuestras debilidades en las diferentes etapas del proceso de investigación, en la generación de espacios para la retroalimentación y educación con el fin de disminuir las inconsistencias encontradas y propender por procesos investigativos ajustados a las regulaciones éticas existentes y a las Buenas Prácticas en Investigación Científica. Se documentó durante todo el año el control de calidad de la información registrada para cada estudio clínico institucional, los valores obtenidos en el año estuvieron por debajo del 5% de inconsistencias. La figura 1. Muestra el indicador de calidad durante el año.

% de modificacionesEnero - Diciembre 2008

0

1

2

3

4

5

ene feb M ar Abr M ay Jun Jul Ago Sep Oct Nov Dic

Figura 1. Indicador de calidad del dato en el IIC (% de modificaciones realizadas)


CAPITULO 1 22

1.3. DIRECCION DE DESARROLLO TECNOLOGICO

Durante el año 2008 las actividades de la Dirección de Desarrollo Tecnológico se centraron en la reestructuración de los portales clínicos de la fundación y en el desarrollo de aplicaciones que faciliten y optimicen el desempeño de los colaboradores del Instituto de Investigaciones Clínicas. Para cumplir estos dos propósitos se efectuaron capacitaciones en el grupo de ingenieros de esta dirección permitiendo comenzar así una nueva etapa de desarrollo de software. En su meta de sistematizar procesos internos se empezó un proyecto macro, que consiste en transformar la secuencia actual de creación de base de datos clínicas con el fin de mejorar tiempos de elaboración, descentralizar funciones y fortalecer la seguridad de la información. En el año 2008 se ejecutaron las siguientes actividades:

1.1. Desarrollo de Aplicaciones 1.1.1. CRFs Electrónicos Se realizaron durante el año las siguientes aplicaciones para los estudios de:

• DAMACON: Seguimiento De Pacientes Con Trauma Toraco Abdominal Que Requieren Tratamiento Quirúrgico o No Quirúrgico En La Uci De La Fundación Valle del Lili, Registro

• ADOLESC: Validación de la escala CES-DC modificada para Tamización

de Síndrome Depresivo en adolescentes de 12 a 18 años

• FEMUR: Validación clínica de un sistema simulación-generación de campo magnético como coadyuvante en la consolidación de fracturas de diáfisis femoral

• EAPED: Eventos adversos durante procedimientos endoscópicos en

pacientes pediátricos

• ADHERENCIA: Adherencia por parte de los patrocinadores de experimentos clínicos fase III al Compromiso ético de proteger y beneficiar a los sujetos que han participado en estas investigaciones y a la comunidad a la que pertenecen cuando estas terminan.


CAPITULO 1 23


CAPITULO 1 24

1.1.2. Sistema de Almacenamiento de Bases de Datos Se desarrolló un sistema de almacenamiento para bases de datos de pequeña escala generadas desde aplicaciones externas tales como Epi-Info, Stata y Excel.


CAPITULO 1 25

1.1.3. Sistema de Solicitud de Diseño de Posters Se implementó en la página del instituto de investigaciones un aplicativo para el ingreso de póster


CAPITULO 1 26

1.2. Actualización de Aplicaciones En el software del comité de ética y administrador del instituto de investigaciones se realizaron validaciones y mejoras.

Actualización de contenidos para la plataforma que administra el curso de residentes y cambios a la aplicación SELECTOR

1.3. Capacitación Framework CakePHP


CAPITULO 1 27

1.4. Rediseño de Portales Científicos 1.4.1. Lilitrasplantes http://www.lilitrasplantes.org/


CAPITULO 1 28

1.4.2. Oncolili http://www.oncolili.org/


CAPITULO 1 29

1.4.3. Alergolili http://www.alergolili.org/


CAPITULO 1 30

1.4.4. Lilianestesia http://www.lilianestesia.org/


CAPITULO 1 31

1.4.5. Liliortopedia http://www.liliortopedia.org/


CAPITULO 1 32

1.4.6. Liliurgencias http://www.liliurgencias.org/


CAPITULO 1 33

1.4.7. Maternolili http://www.maternolili.org/


CAPITULO 1 34

1.4.8. Pedialili http://www.pedialili.org/


CAPITULO 1 35

1.4.9. Psiquiatría y Psicología http://psi.clinicalili.org/


CAPITULO 1 36

1.4.10. Neurolili http://www.neurolili.org/


CAPITULO 1 37

1.5. Sistema de Administración de Bases de Datos Clínicas (BDC): Inicialización

1.6. Material Gráfico Impreso 1.6.1. CRFs Formatos ópticos para los siguientes estudios:

ATR EAPED RICA

1.6.2. Pósters para Congresos 1.6.2.1. Congreso Nacional de Medicina Interna

- Aceleración De Fibrilación Auricular Preexcitada Con El Uso De Amiodarona En El Servicio De Urgencias.

- Mujer De 41 Años, Con Masa Pulmonar Y Alteraciones en la Conducta. - Traqueomalacia - Accidente Cerebrovascular Isquémico Asociado A Ablación De

Reentrada Nodal Manejado Con Activador Del Plasminogeno Tisular - Tuberculosis Renal En Un Paciente Con Trasplante Renal - Nefropatía Inducida Por Cocaína - Enfermedad De Parkinson Asociado A Enfermedad De Gaucher - Fusión de Imágenes: SPECT/CT Experiencia en la Fundación Valle del

Lili. Reporte de Casos.


CAPITULO 1 38

1.6.2.2. Congreso Nacional de Cardiología

- Posible Equinococosis Cardiaca: Descripción De Un Caso Clínico - Síndrome De Brugada: Descripción de un Caso Clínico - Síndrome De Conn: Descripción De Un Caso Clínico - Prevalecía y Factores de Riesgo de Enfermedad Coronaria en Pacientes

con Falla Renal Crónica e Implantación de Stents Intracoronarios. Sub-Análisis del Registro DREST.

- Experiencia con la Terapia de Resincronización Cardiaca en la Fundación Valle del Lili.

- Descripción del Protocolo de Resonancia y Marcapasos en la Fundación Valle del Lili.

1.6.2.3. Congreso Americano de Anestesia

- Intraoperative Dexmedetomidine As Anesthetic Coadjuvant In Elective Heart Surgery: A Cohort Study

- Liver Transplantation In Children Less Than 10 Kg: Early Mortality Perioperative Factors

1.6.2.4. Congreso Nacional de Urología

- Cierre de Fístula Vésico Vaginal por Laparoscopia Intravesical - Miasis Escrotal en Humanos

1.6.2.5. Quinto congreso panamericano de neonatología

- Teratoma Cervical Congénito: Reporte de Casos 1.6.2.6. Congreso de la Sociedad Europea de Emergencias

- Delayed Diagnosis of Urgent Vascular Lesions. Role of Imaging Technologic Advances

1.6.2.7. Dra. Liliana Mejia

- Macroadenoma Hipofisiario Productor de Hormona de Crecimiento en un Niño. Reporte de un Caso

- Caracterización de Pacientes con Hiperplasia Suprarrenal - Caracterización de Pacientes con Disgenesia Gonadal Tipo Turner y

Variantes 1.6.2.8. Dr. Julián Soto


CAPITULO 1 39

- Síndrome de Carey - Fineman - Ziter. Rara asociación de los síndromes de Pierre-Robin, Moebius y Poland

1.6.2.9. Dr. J.L. Castillo

- Lessons Learned in a Colombian Hospital About the Management of Patients Injured by Landmines.

1.6.2.10. Dr. Carlos Ordóñez

- Base Deficit is Related to Mortality in Massive Transfused Trauma Patients Undergo to Damage Control Surgery and 1:1 Red Blood Cells / Fresh Frozen Plasma Ratio Transfusion

1.6.2.11. Dra. Marcela Granados

- Thrombocytopenia (TBP) at Admission and During Intensive Care Unit (ICU) Stay Predicts Mortality in Severe Sepsis and Septic Shock


CAPITULO 1 40

1.6.3. Afiche Cuarto Diplomado en Metodología de la Investigación y Epidemiología Clínica


CAPITULO 1 41

1.6.4. Boletín del Instituto de Investigaciones – Investiga Boletín bimensual que tiene como objetivo difundir al personal de la fundación información científica generada al interior del Instituto de Investigaciones


CAPITULO 1 42

1.4. DIRECCION ADMINISTRATIVA Al culminar nuestro cuarto año de actividades, con gran satisfacción compartimos con toda la comunidad de FVL el resultado de nuestra gestión, con la plena convicción de haber realizado nuestro mejor esfuerzo por convertir al Instituto de Investigaciones Clínicas (IIC) en un ente capaz de promover la investigación al interior la Fundación, brindando el apoyo requerido por los médicos institucionales para desarrollar sus propuestas de investigación. Adicionalmente, hemos consolidado la imagen de la Fundación y del propio IIC ante entidades externas, continuando con la coordinación y apoyo a las investigaciones financiadas por la industria farmacéutica y otras Instituciones patrocinadoras de estudios clínicos. Detallamos los puntos de importancia en la consolidación de nuestras actividades: 1.4.1. Estandarización de Procesos

Dando cumplimiento a la directriz Institucional de mantener todos los procesos dentro del Sistema Integrado de Gestión de la Calidad (SIG), el IIC ha definido los procedimientos que estandarizan nuestros procesos quedando incluidos en la red de macroprocesos de la Fundación. Teniendo como base las normas de Calidad, Gestión ambiental y Salud Ocupacional, se han definido los diferentes indicadores de éxito. Durante el mes de mayo de 2008 se recibíó la visita de la auditoría de calidad de Icontec, que evaluó el cumplimiento de todos y cada uno de los procedimientos registrados en el SIG y cuyo resultado fue la recertificación de todos los procesos del IIC. Adicionalmente, se nos realizó la auditoría de Acreditación realizada también por el Icontec, en el mes de Junio de 2008, obteniendo la acreditación de todos nuestros procesos.

1.4.2. Planta de Personal

Conservando la planta de cargos con la que finalizamos el año 2007, en el área operativa hemos reasignado funciones para lograr una mayor eficiencia y cumplimiento de nuestros objetivos. Al cierre del año 2008, contamos con la siguiente planta de cargos: Una Directora Operativa. Es responsable por la coordinación general de todas las actividades técnico – operativas del IIC en el desarrollo de los estudios de investigación liderando el grupo de Coordinadoras Clínicas. Una Coordinadora de estudios especialista en Control de Calidad. Garantiza que la información que se registra en los CRF´s electrónicos corresponda a la información que se toma de las fuentes, función vital para que los resultados obtenidos dento de la investigación responda a la


CAPITULO 1 43

rigurosidad propia de la investigación científica. Por otra parte, asegura que los estudios cumplan con los estandares de calidad contenidos en los manuales de GCP ( Buenas Prácticas Clínicas en Investigación, por sus sigla en inglés). Un Auxiliar con énfasis en calidad. Apoya la actividad de Control de Calidad. Tres Coordinadoras de estudio. Cuya función es servir de soporte en la correcta realización de los estudios de investigación. Un Digitador. Cuya especialidad hace mucho mas eficiente el proceso de registrar en los CRF´s electrónicos la información recolectada en los CRF´s físicos. En el área de Desarrollo Tecnológico, seguimos contando con dos Ingenieros de sistemas y un Diseñador Gráfico, grupo responsable de la administración de los sistemas de información y las aplicaciones y páginas Web. En el área administrativa se ha consolidado la actividad realizada por el Asistente Administativo, cuya función es la de administrar de manera integral los contratos con las entidades patrocinadoras, mantener permanente comunicación con el equipo de investigación y coordinar lo concerniente a los análisis de viabilidad financiera de los estudios propuestos. Todo lo anterior para asegurar el manejo eficiente de los recursos asignados a la investigación. Una secretaria. Quien responde por todas las actividades propias de su cargo. Durante el año 2008 todo el personal asistió a capacitaciones programadas por el departamento de Gestión Humana en dos talleres enfocados a mejorar los aspectos de trabajo en equipo y relaciones interpersonales. Para el año 2009 se complementará con un taller de Biocoaching de emociones, tendiente a reforzar actitudes positivas en el manejo del ambiente laboral. Así mismo, durante el año 2008 el grupo de Desarrollo Tecnológico participó en una capacitación externa en el manejo de la herramienta Cake PHP, que permitirá mejoras específicas en el diseño e implementación de los CRF´s electrónicos y que, de acuerdo al cronograma de implementación, deberá estar funcionando a partir del mes de marzo de 2009. Adicional, el área Administrativa participó en el taller “Formador de Formadores”, orientado a fortalecer las capacidades de liderazgo en la administración y gestión de personal.


CAPITULO 1 44

1.4.3. Estructura Contable Todos los movimientos financieros del IIC se encuentran registrados dentro de la estructura de centros de costos y conceptos contables creados en el sistema central denominado Servinte. Igualmente, los gastos de personal se manejan bajo la herramienta Kactus. Por lo anterior, todos los movimientos de ingresos y costos del IIC se encuentran integrados en los estados financieros de la FVL bajo los sistemas y parámetros de su sistema contable, facilitando la consulta y control de su gestión financiera.

1.4.4. Definición de Presupuestos

Dentro de las actividades de proyección del presupuesto Institucional, se proyectaron las cifras de referencia del IIC para el año 2009. De esta forma, los niveles de ingresos y de costos que registre podrán ser analizados periódicamente para garantizar un efectivo y oportuno control de costos y en general, para control de su gestión financiera. Igualmente se realizó el presupuesto del cuarto Diplomado en epidemiología Clínica y Metodología de la investigación, que nos definió los parámetros financieros para su realización.

1.4.5. Estudios Patrocinados por la Industria

Adicional a las actividades relacionadas con la investigación propia, el IIC ha incrementado la actividad de investigación patrocinada por entidades externas como laboratorios farmacéuticos multinacionales y Colciencias. Gracias a la excelente imagen institucional de que goza la FVL ante estas entidades, así como el prestigio de nuestos Médicos Institucionales y la organización interna del IIC, aquellas han encontrado en nuestra Institución una inmejorable opción para realizar sus estudios de investigación. Para realizar con éxito estas investigaciones, el IIC cuenta con Coordinadoras de estudio vinculadas bajo la modalidad de contratación Free Lance. Pero el éxito en la realización del proyecto de investigación no solo depende de la correcta planeación y ejecución desde el punto de vista médico-científico, sino que existen procesos administrativos que se deben planear, ejecutar y controlar, para que de una manera integral el proyecto de investigación cumpla con todos lo requerimientos, tanto los de la entidad patrocinadora como los de FVL. Presentamos el diagrama de flujo de las actividades que se llevan a cabo para garantizar la correcta planeación y ejecución desde la perspectiva administrativa:


CAPITULO 1 45


CAPITULO 1 46

1.4.6. Resultados Financieros Durante el año 2008, el IIC obtuvo ingresos derivados de las siguientes actividades:

• Patrocinio de Estudios

Con la realización de estudios patrocinados por entidades externas, el IIC no solo tiene la oportunidad de participar en proyectos de investigación de gran interés científico a nivel mundial sino que, adicionalmente, se generan ingresos para apalancar su funcionamiento. De estos ingresos participan además los médicos investigadores, las Coordinadoras de estudios contratadas bajo la modalidad freelance y los Servicios Asistenciales que han prestado servicios diagnósticos para el desarrollo del estudio. Además, se tienen tarifas definidas para actividades de toma de muestras de sangre, su almacenamiento y embalaje.

• Diplomado

Se realizó el cuarto Diplomado en Epidemiología Clínica y Metodología de la Investigación, dirigido con prioridad a los Médicos y Profesionales de la salud de la Fundación. Los ingresos obtenidos sirvieron para cubrir todos los gastos de su realización y los excedentes ingresaron al IIC para cubrir otros gastos de funcionamiento.

CAPITULO 2: NUESTRA PRODUCCION

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 48

2.1 PUBLICACIONES

2.1.1. Comparative Hematologic Analysis of Uncomplicated Malaria in Uniquely Different Regions of Unstable Transmission in Brazil and Colombia

Olga Caicedo, Oscar Ramirez, Maria P. G. Mourão, Jose Ziadec, Pilar Perez, João B. Santos, Francisco Quiñones, Maria G. C. Alecrim, Myriam Arévalo-Herrera, Marcus V. G. Lacerda, *and Sócrates Herrera* Malaria Vaccine and Drug Development Center, Cali, Colombia; Immunology Institute, School of Health, Valle State University, Cali, Colombia; Clinical Research Institute Fundación Clínica Valle del Lili, Cali, Colombia; San Andres Hospital, Tumaco, Colombia; Department of Nariño Health Service, Colombia; University of Brasília, Brazil; Tropical Medicine Foundation of Amazonas, Manaus, Brazil Am. J. Trop. Med. Hyg., 80(1), 2009, pp. 146–151 Copyright © 2009 by The American Society of Tropical Medicine and Hygiene ABSTRACT Information on malaria-associated anemia in adult patients is scarce in South American populations. From 2004 to 2006, malaria patients 18 to 45 years of age were recruited in a descriptive cross-sectional study from two different towns: Manaus, in the Brazilian Amazon (120 patients) where Plasmodium falciparum incidence is lower (≈20%), and in Tumaco on the Colombian Pacific Coast (126 patients) where P. falciparum incidence is higher (≈90%). Relationships between hematologic parameters and independent variables were explored using cross-tabulations and multiple linear regression analyses. We found an inverse relationship of hemoglobin (Hb) levels with days of illness in both sites. In Manaus but not in Tumaco, red cell distribution width (RDW) was related to asexual parasitemia. Reticulocytes were higher in Plasmodium vivax infection in Tumaco. Only in Tumaco, two patients with P. falciparum infection presented with severe anemia (Hb < 7 g/dL). Etiologic factors associated with hematologic changes in malaria seem to be multifactorial. More studies are needed to clarify the anemia determinants in uncomplicated malaria in South America, where malaria transmission is mostly unstable. INTRODUCTION Malaria in humans is produced by five different Plasmodia species, of which Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax are the most abundant and coexist in most endemic regions worldwide, articularly in Asia and Latin America. Malaria-related anemia is caused by diverse pathophysiologic mechanisms that are still poorly understood. 1 However, it is a common complication in both severe and non-severe clinical malaria cases and is responsible for much of the disease burden, with notable morbidity and great mortality, particularly in children. In addition, anti-malarial drugs

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 49

such as primaquine, are able to trigger life-threatening acute intravascular hemolysis with severe anemia and acute renal failure in subjects with serious glucose-6-phosphate-dehydrogenase (G6PD) deficiency, and contribute to anemia in endemic populations. 2 Moreover, in these areas co-infections with intestinal parasitic infestations, as well as iron, folate, and vitamin B12 deficiency, contribute significantly to anemia. Although parasite-induced hemolysis during schizont burst certainly contributes to the development of anemia, a more general hemolytic process with destruction of non-parasitized erythrocytes and also bone marrow impairment are considered major anemia inducing factors. 3 Anemia is welldocumented in malaria-endemic regions of Africa and Asia but limited information is available about its prevalence in Latin America, where the predominant parasite species is P. vivax and both severe anemia and cerebral malaria are reported less frequently than in other endemic continents. 4 This might be explained by its unstable transmission profile (< 0.1 autochthonous cases per 1,000 people/year), the primary parasite species present, ethnic differences, or even by poor recording practices. Furthermore, the clinical determinants of malaria-associated anemia have not been reported in the South American populations living in endemic areas. According to the Pan American Health Organization (PAHO), in 2006 Brazil reported most of the cases of malaria in the Americas (548,597 cases), followed by Colombia (120,107 cases). 5 We aimed to study the relationships between selected hematologic parameters and time of disease, race, gender, previous exposure to malaria, and parasite species in patients with malaria from two distinct malariaendemic sites in Brazil and Colombia considered to be among the most endemic regions of both countries. PATIENTS AND METHODS Study sites and population. Between December 2006 and August 2007, we conducted a cross-sectional study in all 126 adult patients (between 18 and 45 years of age) who presented to the outpatient clinics of the Vector Control Program and to San Andres Hospital, in Tumaco, Colombia with signs and symptoms suggestive of malaria (fever, chills, arthralgia, myalgia, headache and/or fatigue). Tumaco is a sea level municipality located in the Department of Nariño on the Colombian Pacific Coast (106,000 people) (Figure 1). Malaria transmission occurs throughout the year, with two seasonal transmission peaks (from April to May and from September to October). The predominant species is P. falciparum (4,127 cases in 2006), followed by P. vivax (1,032 cases in 2006). Communities in this region are racially mixed, with ~70% Afro-Colombians and 30% Spanish-Amerindians. 6 A high prevalence of Duffynegative individuals in this region explains the higher prevalence of P. falciparum. Likewise, between September 2004 and September 2006, a sample of 120 adult patients (between 18 and 45 years of age) who presented to the outpatient clinics of the Tropical Medicine Foundation of Amazonas, in Manaus, Brazil was randomly enrolled. Manaus is the capital of the Amazonas State, in the Brazilian Amazon, 30 meters above the sea level, with a population of ~1,500,000 people ( Figure 1 ). Malaria transmission occurs throughout the year, with one seasonal transmission peak from July to October (during

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 50

the non-rainy season). Transmission is clearly related to the new areas of unplanned growth on the outskirts of the city. 7 The predominant species is P. vivax (40,698 cases in 2006), followed by P. falciparum (9,849 cases in 2006). The population in this region is racially mixed.

Selection criteria and ethical clearance. Patients diagnosed with malaria by a thick blood smear and residents in the endemic area under study were asked to participate in the study if they were between 18 and 45 years of age and able to understand and sign an informed written consent. Volunteers were not included if they reported any chronic disease likely to create anemia (e.g., sickle cell anemia, thalassemia, neoplasia, autoimmune diseases), or if they were pregnant. Ethical clearance to draw blood from human volunteers was obtained from the Institutional Review Boards of the University del Valle, the San Andres Hospital, and the Tropical Medicine Foundation of Amazonas. Written informed consent was obtained from all patients before blood was drawn or any additional information about them was collected. All the patients were treated according to the malarial treatment guidelines of each country. Measurements. On the day of the malaria diagnosis, patients who met the inclusion criteria were then asked to participate in the study and the clinical and demographic

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 51

information were acquired through a standardized questionnaire. Previous malaria episodes were self-reported. Malaria diagnosis and species identification was achieved by microscopic examination of thick blood smears stained with Giemsa, which is the routine exam performed in both centers, according to the World Health Organization (WHO) recommendations. 8 Slides were then independently examined by two experienced microscopists and parasitemia reported as the number of asexual parasites/μL after counting the number of asexual parasites/100 leukocytes in high-magnification fields. Five mL of blood were taken in EDTA-Vacutainer tubes (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) for the automated complete blood count (hemoglobin [Hb], red cell distribution width [RDW], leukocytes, and reticulocytes) using a Celta Alfa Counter (NYHON-KOHON) in Tumaco and a Pentra 120- Retic (ABX Diagnostics) in Manaus. Statistical analyses. Descriptive statistics were obtained for all variables. For continuous variables normality was assessed. If a particular variable did not follow a reasonable nearnormal distribution, mathematical transformations were made. Cross tabulations were used to compare mean Hb levels with days of illness, quartiles of parasitemia levels, quartiles of previous malarial episodes, and quartiles of day of illness. Analysis of variance (ANOVA) was used to test the null hypothesis of no differences among means of the different variables. All reported P values were two-tailed. The associations between Hb levels and days of illness, parasitemia, and previous malarial episodes as continuous variables were adjusted using linear regression. Regression models were constructed to evaluate the effect of different groups of potential confounders on the relationship between Hb levels and relevant independent factors. The variables included in each model are described in more detail in each table. Generally, the assumptions for linear regression held for each of the models. Residual and influential analyses were performed. In the analysis of Hb levels one extreme observation was detected, and analyses were done with and without this particular data, with similar results. All statistical analyses were performed using the statistical software package Stata 7.0 (Stata Corporation, College Station, TX). RESULTS Population characteristics. A description of the participants is summarized in Table 1. Male gender predominated in both populations, showing a higher representation in Manaus than in Tumaco (70.4% versus 56.3%, P value = 0.02). Participants’ mean age was 31.9 years for Tumaco, and 30.7 years for Manaus. Most participants (69.8%) were Afro-descendents in Tumaco compared with only 6.7% in Manaus ( P value < 0.001). In Tumaco 59.5% of the patients reported living in urban areas, as compared with 52.5% in Manaus (P value = 0.29). The distribution of infections by Plasmodium species was very different, with 88.9% and 16.7% of patients infected with P. falciparum in Tumaco and Manaus, respectively (P value < 0.001). Selfreported smoking status was also different, with 17.5% participants in Tumaco classified as current smokers and 34.5% in Manaus (P value = 0.003). The number of days of acute illness and the number of previous malaria episodes was higher in Manaus than in Tumaco.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 52

Hemoglobin levels. Mean Hb levels in Tumaco were lower than in Manaus (11.6 ± 2.0 versus 13.4 ± 1.8, Student’s t test, P value < 0.001). As expected, female gender showed lower mean levels of Hb compared with males, both in Tumaco and Manaus. Mean Hb in smokers was 12.3 ± 1.8 g/dL compared with non-smokers 11.4 ± 2.01 g/dL in Tumaco (Student’s t test, P value = 0.05). This difference was much smaller in the Manaus population. No difference in Hb levels was seen for age, or between African descendants and other ethnic origins. No difference in the mean hemoglobin levels was seen between rural and urban residence in Manaus or Tumaco. In Tumaco, two patients with P. falciparum infection were diagnosed with severe anemia according to the WHO criterion of severity (Hb < 7 g/dL). No study patient with severe anemia was seen in Manaus. Cross-tabulations of crude and adjusted mean Hb levels by days of illness, parasitemia, and previous malarial episodes are shown in Table 2 for Manaus and in Table 3 for Tumaco. In both populations mean Hb levels decreased as days of illness increased, and this trend persisted after adjusting for potential confounders, including age, gender, place of residence, smoking status, parasite species, parasitemia, and previous malarial episodes. An independent association was seen between Hb levels and parasitemia and previous malaria episodes in Manaus, but not in Tumaco.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 53

Red cell distribution width. The median values of RDW was 13.6% (interquartile range [IQR] 12.7, 15.0) for Tumaco and 12.8% (IQR: 12.1, 14.1) for Manaus, with K-W P value < 0.001. Age, gender, ethnicity, rural residence, and smoking status were not related with RDW values. Geometric mean of RDW showed an increasing trend across increasing parasitemia quartiles bordering statistical significance in the Manaus population. No relation could be demonstrated in Tumaco patients (data not shown). Reticulocyte percentage. Geometric mean of the percentage of reticulocytes in Tumaco was lower than in Manaus (Table 1). Because of a low number of participants in Manaus with reticulocyte data, further analyses were precluded in this group. We found a statistically significant increase in the geometric mean of reticulocytes in P. vivax infections in Tumaco. This finding was independent of potential confounders previously described (data not shown).

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 54

DISCUSSION Most studies of malaria-related anemia from the African Continent, which is highly endemic for P. falciparum malaria, focus on vulnerable groups, such as children and pregnant women. 9,10 In South America, where most of the malaria endemic areas have unstable transmission, adults are the most affected population. It seems, therefore, relevant to explore possible relationships between demographic and clinical characteristics of the malarial infection with hematologic parameters in populations from the Brazilian Amazon and from the Colombian Pacific Coast. These areas represent two typical scenarios of malaria transmission in South America. The two populations have different profiles, mainly in their demographic and malaria exposure backgrounds, as shown in our results. The unstable transmission is evidenced by only 2.4% of patients from Tumaco and 24.2% of patients from Manaus who have reported more than three episodes of malaria throughout their lives. The major findings of this study were 1) lower Hb levels in patients from Tumaco as compared with Manaus, 2) an inverse relationship between Hb and time of acute disease in both Tumaco and Manaus, 3) Hb levels were related to both parasitemia and previous malaria episodes, 4) RDW was related to parasitemia only in Manaus, 5) reticulocytes were higher in P. vivax infection in Tumaco only, and 6) the report of severe anemia in two adults with P. falciparum infection in Tumaco. There are many possible explanations for the difference in the Hb levels during the acute malarial episode between the two localities. Because this difference was independent of the malaria species, other non-evaluated covariates such as the nutritional status of the populations and the prevalence of severity of erythrocyte defects, e.g., G6PD deficiency, could explain such a finding. Iron deficiency has been identified as the major cause of anemia in populations living in malaria endemic areas in Brazil. 11,12 Similar results were found in a study of Amerindians from Venezuela, where anemia was predominantly hypochromic and microcytic. 13 Similarly, in Colombia microcytic anemia was found in 59.6% of adults with malaria. 14 The G6PD deficiency status was not assessed in this study, and it may have contributed to the observed differences in anemia between the two populations during an acute infection with malaria, which induces oxidative stress per se. In previous studies in Manaus, the prevalence of G6PD deficiency among patients with P. vivax malaria was estimated to be 8.7%, 15 whereas in a population similar to that of Tumaco, G6PD deficiency was 12.0%. 16 Likewise, helminthic infections were not assessed. However, hookworm infections, which are more associated with anemia in the tropics, would probably be more relevant in school-aged children and the elderly, ages not enrolled in this study. 17 The relationship between days of illness and Hb levels both in Tumaco and Manaus is consistent with previous observations made in Buenaventura, also on the Colombian Pacific Coast, where an independent linear and inverse relationship between self-reported days of illness and Hb levels was found in uncomplicated malarial infection. 4 In Tumaco no relation could be demonstrated between parasitemia and previous exposure to malaria, in contrast to the findings from Manaus. The independent association of high parasitemia with low Hb levels in Manaus may partly be explained

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 55

by the inclusion of patients from the countryside or surrounding areas from Manaus who seek medical assistance at the Tropical Medicine Foundation of Amazonas, with more frequent nutritional disturbances, including anemia. This is reflected in the delayed time for the diagnosis among patients seen in Manaus. In terms of the association between Hb and previous exposure to malaria in Manaus, one may assume that most of the previous infections referred by the patients were caused by P. vivax, because this is the most prevalent species in the Brazilian Amazon since 1990. 18 On the Colombian Pacific Coast, however, P. falciparum is usually the major species among African descendents. 19 This suggests therefore that cumulative infections by P. vivax could worsen the hematologic status during the acute infection in the long-term, as compared with areas endemic for P. falciparum. A cross-sectional study in a periurban locality in the Brazilian Amazon, also more endemic for P. vivax, found that the more recent the malaria episode, the higher the prevalence of anemia. 20 The similar levels of Hb among patients with different Plasmodium species in both Manaus and Tumaco mirror what was previously seen in other unstable malaria transmission areas in Brazil, suggesting that P. vivax and P. falciparum infections present similar characteristics in terms of the induction of anemia. 21 Because both sites have continuous malaria transmission throughout the year and the samples were collected homogeneously during all the months of the study, we believe that the seasonal peaks may have not biased the results from one or the other center. However, in terms of comparison with other studies from the literature, this information about the time of the year when the samples were collected constitutes a relevant variable, as already pointed out for severe malaria in places in Africa where malaria transmission is unstable and seasonal. 22 The RDW was used as a surrogate marker of the release of young erythrocytes and reticulocytes from the bone marrow. The data from Manaus suggest there was higher hemolysis in this population probably because of the higher parasitemia associated with higher RDW, independently of other confounding variables. We do not have an explanation as to why this was not observed in Tumaco. The higher reticulocyte counts in P. vivax infection in Tumaco suggests a less inhibitory effect of this parasite in the bone marrow as compared with P. falciparum, as shown elsewhere. 23 Only two series of cases address the presence of P. vivax in the bone marrow, however the studies do not associate these finding with disease or explore mechanisms of disease. 24,25 In conclusion, because of the scarcity of studies evaluating anemia in uncomplicated malaria in Latin America, little is known about the impact of this hematologic complication on the health of people living in Brazil and Colombia, where more than half of the cases of malaria reported in the Western Hemisphere are found. The data presented here suggest that the development of anemia in malaria is affected by distinct epidemiologic and individual variables. Further studies in these endemic areas are needed to clarify the mechanisms of the disease triggered by this parasite, and especially to understand the factors leading to the severe anemia cases observed. 26 REFERENCES 1. Wickramasinghe SN, Abdalla SH, 2000. Blood and bone marrow changes in malaria. Best Pract Res Clin Haematol 13: 277–299.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 56

2. Beutler E, Duparc S, 2007. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and antimalarial drug development. Am J Trop Med Hyg 77: 779–789. 3. Ghosh K, Ghosh K, 2007. Pathogenesis of anemia in malaria: a concise review. Parasitol Res 101: 1463–1469. 4. Zamora F, Ramirez O, Vergara J, Arévalo-Herrera M, Herrera S, 2005. Hemoglobin levels related to days of illness, race, and Plasmodium species in Colombian patients with uncomplicated malaria. Am J Trop Med Hyg 73: 50–54. 5. Pan American Health Organization, 2008. Annual Malaria Cases and Deaths in the Americas, 1998–2006. Available at: http://www.paho.org/english/ad/dpc/cd/malaria.htm. Accessed July 9, 2008. 6. González JM, Olano V, Vergara J, Arevalo-Herrera M, Carrasquilla G, Herrera S, Lopez JA, 1997. Unstable, low-level transmission of malaria on the Colombian Pacific Coast. Ann Trop Med Parasitol 91: 349–358. 7. Gonçalves MJF, Alecrim WD, 2004. Non-planed urbanization as a contributing factor for malaria incidence in Manaus-Amazonas, Brazil. Rev Salud Publica (Bogota) 6: 156–166. 8. Moody AH, Chiodini PL, 2000. Methods for the detection of blood parasites. Clin Lab Haematol 22: 189–201. 9. Calis JC, Phiri KS, Faragher EB, Brabin BJ, Bates I, Cuevas LE, de Haan RJ, Phiri AI, Malange P, Khoka M, Hulshof PJ, van Lieshout L, Beld MG, Teo YY, Rockett KA, Richardson A, Kwiatkowski DP, Molyneux ME, van Hensbroek MB, 2008. Severe anemia in Malawian children. N Engl J Med 358: 888–899. 10. Dim CC, Onah HE, 2007. The prevalence of anemia among pregnant women at booking in Enugu, South Eastern Nigeria. MedGenMed 9: 11. 11. Cardoso MA, Ferreira MU, Camargo LM, Szarfarc SC, 1994. Anaemia, iron deficiency and malaria in a rural community in Brazilian Amazon. Eur J Clin Nutr 48: 326–332. 12. Ferreira MU, da Silva-Nunes M, Bertolino CN, Malafronte RS, Muniz PT, Cardoso MA, 2007. Anemia and iron deficiency in school children, adolescents, and adults: a community-based study in rural Amazonia. Am J Public Health 97: 237–239. 13. Perez Mato S, 1998. Anemia and malaria in a Yanomami Amerindian population from the southern Venezuelan Amazon. Am J Trop Med Hyg 59: 998–1001. 14. Blair S, Álavarez G, Campuzano G, 1997. Relationship between anemia and malaria in a rural Colombian population. Bol Dir Malariol y San Amb 37: 7–13. 15. Santana MS, Rocha MA, Arcanjo AR, Sardinha JF, Alecrim WD, Alecrim MGC, 2007. Association of methemoglobinemia and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in malaria patients treated with primaquine. Rev Soc Bras Med Trop 40: 533–536. 16. Moyano M, Mendez F, 2005. Erythrocyte defects and parasitemia density in patients with Plasmodium falciparum malaria in Buenaventura, Colombia. Rev Panam Salud Publica 18: 25–32. 17. Brooker S, Jardim-Botelho A, Quinnell RJ, Geiger SM, Caldas IR, Fleming F, Hotez PJ, Correa-Oliveira R, Rodrigues LC, Bethony JM, 2007. Age-related changes in hookworm infection, anaemia and iron deficiency in an area of high Necator americanus hookworm transmission in south-eastern Brazil. Trans R Soc Trop Med Hyg 101: 146–154.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 57

18. Ribeiro CTD, Lacerda MVG, Ferreira JO, 2008. Plasmodium vivax malaria in the Brazilian Amazon: some aspects of its epidemiology, clinical spectrum and naturally induced immune responses. Bull Soc Pathol Exot Filiales 101: 243–248. 19. Valero-Bernal MV, 2006. Malaria in Colombia: retrospective glance during the past 40 years. Rev Salud Publica (Bogota) 8: 141–149. 20. Cardoso MA, Ferreira MU, Camargo LM, Szarfarc SC, 1992. Anemia in a population from an endemic area of malaria, Rondonia (Brazil). Rev Saude Publica 26: 161–166. 21. Fernandes AA, Carvalho LJ, Zanini GM, Ventura AM, Souza JM, Cotias PM, Silva-Filho IL, Daniel-Ribeiro CT, 2008. Similar cytokine responses and degrees of anemia in patients with Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax infections in the Brazilian Amazon region. Clin Vaccine Immunol 15: 650–658. 22. Giha HA, Elbashir MI, A-Elbasit IE, A-Gadir TM, ElGhazali G, 2008. Bimodal transmission of cerebral malaria and severe malarial anemia and reciprocal co-existence of sexual and asexual parasitemia in an area of seasonal malaria transmission. Parasitol Res 103: 81–85. 23. Kurtzhals JA, Rodrigues O, Addae M, Commey JO, Nkrumah FK, Hviid L, 1997. Reversible suppression of bone marrow response to erythropoietin in Plasmodium falciparum malaria. Br J Haematol 97: 169–174. 24. Wickramasinghe SN, Looareesuwan S, Nagachinta B, White NJ, 1989. Dyserythropoiesis and ineffective erythropoiesis in Plasmodium vivax malaria. Br J Haematol 72: 91–99. 25. Gandapur AS, Malik SA, Raziq F, 1997. Bone marrow changes in human malaria: a retrospective study. J Pak Med Assoc 47: 137–139. 26. Baird JK, 2007. Neglect of Plasmodium vivax malaria. Trends Parasitol 23: 533–539.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 58

2.1.2. Prevalence of Infection with Toxoplasma Gondii among Pregnant Women in Cali, Colombia, South America

Fernando Rosso*, Jessica T. Les, Alejandro Agudelo, Carlos Villalobos, José A. Chaves, Gloria Anais Tunubala, Adriana Messa, Jack S. Remington, AND José G. Montoya Division of Infectious Diseases and Geographic Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, California; Toxoplasma Serology Laboratory, Palo Alto Medical Foundation Research Institute, Palo Alto, California; Fundación Clínica Valle del Lili, Departament of Gynecology/Obstetrics, Universidad del Valle; Hospital Universitario del Valle, Comfenalco—Valle EPS, Hospital Joaquín Paz Borrero, Cali, Colombia, South

America Am. J. Trop. Med. Hyg., 78(3), 2008, pp. 504-508 Copyright © 2008 by The American Society of Tropical Medicine and Hygiene The aim of this study was to determine the prevalence of toxoplasma antibodies among pregnant women in Cali, Colombia. In 2005, 955 pregnant women were tested for IgG and IgM antibodies and sociodemographic information was collected. Their average age

was 25.1 years, overall IgG seroprevalence 45.8% (95% CI: 41.8%, 48.2%), IgM 2.8% (95% CI: 1.5%, 3.6%). Seroprevalence increased significantly with age, 39.0% in 14 to 19 years to 55.3% in 30 to 39 years (P = 0.001). There was a significant trend toward a higher seroprevalence in the lower socioeconomic strata (SES) (low: 49.0%, high: 29%, P = 0.004). The increase in seroprevalence by age was more significant in the lower socioeconomic strata (P = 0.002). Our results suggest a higher prevalence when compared with those of the national 1980 (33–37.6%) survey. In contrast to reports from other regions of the world, Cali has not seen a decrease in T. gondii seroprevalence over the past 25 years. Received October 22, 2007. Accepted for publication December 6, 2007. Acknowledgments: We are grateful to all the pregnant women who participated in the study. We also thank all the physicians, nurses, and healthcare providers in Cali who collaborated with our team at the different healthcare centers: Fundació n Clínica Valle del Lili : Martín Wartenberg, Betty Gómez, Ludwig Albornoz, Jaime López, Maria

Fernanda Escobar, Alejandro Victoria, Marisol Badiel, Astrid Narváez. Hospital Universitario del Valle: Jorge Ivan Ospina, Laureano Quintero, Hoover Canaval, Alba Lucia Bohórquez. Comfenalco EPS: Vivian Rizo, Alvaro Alomia, Vivian Rizo, Juan

Carlos Aristizabal, Maria Chois, Nancy Baltar. Coomeva EPS: Maria Elena Llanos, Angela Cruz, Julia Elena Martínez, Claudia Patricia Cataño, Jairo Guerrero. Comfandi EPS: Carlos Augusto Hernández, Ayde Quintero, Alfonso Recio. Hospital Isaias Duarte Cancino: Alejandro Varela. Hospital Primitivo Iglesias: Ricardo Gallego. Hospital Carlos Carmona: Elena Leonor Quinonez, Hospital Rafael Uribe-Uribe: Maria Cecilia Arturo, Hospital Carlos Holmes Trujillo: Jairo Arevalo Centro Medico Imbanaco: Gustavo Luna, Hoover Canaval, Blanca Garcia. Public heath secretariat of Cali: Nancy Aristizabal, Hector Fabio Cortes. Dr. Rosso was beneficiary of a training grant by Fundacion Clinica Valle del Lili Cali,

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 59

Colombia. This study was presented in part at the International Conference on Women and Infectious Diseases satellite symposium during the 3rd International Conference in emerging infectious diseases. March 16–18, 2006, Atlanta, Georgia, United States. * Address correspondence to Fernando Rosso, Fundación Valle del Lili, Carrera 98 #18-49, Dirección Médica, Cali, Colombia, South America. E-mail: [email protected] Authors’ addresses: Fernando Rosso and José A. Chaves, Fundación Valle del Lili, Carrera 98 #18-49, Dirección Médica, Cali, Colombia, South America. Jessica T. Les, Stanford University School of Medicine, 300 Pasteur Dr., Stanford, CA 94305. Alejandro Agudelo, Carlos Villalobos, and Adriana Messa, Hospital Universitario del Valle, Departamento de Dynecologia y Obstetricia, Calle 5 #36-08, Cali, Colombia, South America. Gloria Anais Tunubala, Hospital Joaquín Paz Borrero, Carrera & ABis Calle 72, Cali, Colombia, South America. Jack S. Remington and José G. Montoya, Division of Infectious Diseases and Geographic Medicine, Stanford University School of Medicine, 300 Pasteur Dr., Stanford, CA 94305.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 60

2.1.3. Curso Clínico De La Peritonitis Grave En Pacientes Críticamente Enfermos Tratados Con Sutura Primaria Diferida

Carlos Alberto Ordóñez, Md*, Jaime Andrés Pineda, Md*, Rafael Humberto Arias, Md*, Federico Andrés Benítez, Md*, Luis Eduardo Toro, Md*, Gonzalo Aristizábal, Md*, Jorge Eduardo Martínez, Md**, Fernando Rosso, Md**, Marcela Granados, Md**, Marisol Badiel, Md*** Rev Colomb Cir 2008;23(1):22-30 RESUMEN Introducción. La anastomosis primaria es una técnica posible en el manejo de la peritonitis secundaria grave en pacientes críticamente enfermos; sin embargo, su uso se ha limitado por el riesgo de complicaciones y muerte. Materiales y métodos. Se seleccionaron pacientes con peritonitis secundaria grave que requerían resección de un segmento del intestino y se manejaron con ligadura transitoria de intestino con hiladilla, abdomen abierto, laparotomías múltiples programadas y posterior anastomosis primaria diferida. Como éxito primario se definió aquel caso en el cual se logró hacer la anastomosis y no tuvo filtración ni fístula. Resultados. Se estudiaron 26 pacientes. El APACHE II promedio fue de 15,3 puntos. Se practicaron 14 anastomosis enteroentéricas, 5 anastomosis colocólicas y 4 anastomosis ileocólicas, y en 3 pacientes no se pudo hacer anastomosis. En promedio, hubo 4 laparotomías múltiples programadas por paciente que se realizaron cada 24 horas antes de la anastomosis. El éxito primario se logró en 20 pacientes (77%). La supervivencia a los 28 días fue de 88,4%, 23 pacientes egresaron vivos y sólo 3 (11,5%) fallecieron en la unidad de cuidados intensivos; estas muertes fueron independientes del procedimiento. Discusión. En pacientes con peritonitis secundaria grave la estrategia de control de daños fue viable y segura, con un éxito primario de 77%, con fístula en 11,5%, y mortalidad de 11,5%. INTRODUCCIÓN Los pacientes con peritonitis secundaria grave asociada a estados de sepsis y choque tienen una morbimortalidad superior al 30% y requieren de diferentes intervenciones en su manejo.(1-4) Estos pacientes necesitan abundantes infusiones de líquidos, vasopresores, asistencia respiratoria mecánica y monitoreo hemodinámico, entre otros.(5-14) En el abordaje quirúrgico de las lesiones de vísceras huecas, las ostomías del intestino delgado y del colon han sido técnicas frecuentemente utilizadas por los cirujanos, en especial, cuando se enfrentan a un paciente con inestabilidad hemodinámica e hipoperfusión.(15-20) Estas ostomías pueden ser colostomías, ileostomías y, en los peores casos, yeyunostomías, como parte del manejo en esta etapa crítica. Sin embargo, en los pacientes que sobreviven a este periodo crítico inicial, el manejo posterior de las ostomías tiene unas implicaciones psicológicas profundas, además de múltiples complicaciones médicas, como trastornos de los

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 61

líquidos y electrolitos, daños de la piel, invaginación, estenosis, sangrado y problemas asociados al cierre de la ostomía.(21) La anastomosis primaria ha sido descrita como una técnica posible en el manejo de la peritonitis secundaria grave en pacientes críticamente enfermos. Sin embargo, su uso se ha limitado por el riesgo de filtraciones, complicaciones secundarias y muerte. En la mayoría de los casos, el tratamiento estándar en el intestino delgado es la anastomosis primaria, cuando éste es el causante de la peritonitis. En situaciones de diverticulitis perforada con peritonitis, la anastomosis primaria es una técnica viable que depende de la estabilidad del paciente y del juicio del cirujano.(22-24) En los últimos años se ha promovido más este tipo de anastomosis, en especial, en lesiones traumáticas graves del colon.(25-31) El objetivo del presente estudio fue describir los resultados de la anastomosis primaria diferida, con cirugías programadas por etapas y sutura primaria diferida en la misma hospitalización, bajo los principios de la cirugía de control de daños en trauma, intentando evitar las ostomías, en pacientes críticamente enfermos con peritonitis secundaria grave.(3,32-46) MATERIALES Y MÉTODOS Pacientes. Entre noviembre del 2000 y mayo del 2004, se adelantó un estudio prospectivo, observacional y descriptivo de pacientes que ingresaron a urgencias de la Fundación Clínica Valle de Lilí, en Cali, Colombia, con diagnóstico de peritonitis secundaria grave. Los criterios de inclusión fueron: ingresar a urgencias con peritonitis secundaria grave y alteración del estado hemodinámico, presentar signos de respuesta inflamatoria sistémica y sepsis grave o choque séptico, y ser mayor de 18 años. Se excluyeron todos los pacientes con peritonitis a los cuales se les pudiera realizar reparo primario inicial y cierre de cavidad abdominal y aquéllos con peritonitis grave que no sobrevivieron más de 24 horas después de la primera cirugía. Protocolo de manejo. Los pacientes se llevaron a cirugía en las primeras 6 horas después del ingreso a urgencias o del diagnóstico, luego de una reanimación adecuada. Se resecó el segmento de intestino delgado o colon comprometido y se hizo ligadura transitoria del intestino proximal y distal con hiladillas, drenaje de la peritonitis, lavado de la cavidad peritoneal y manejo con abdomen abierto, con laparotomías programadas por etapas, antibióticos de amplio espectro, asistencia respiratoria mecánica y manejo hemodinámico en la unidad de cuidados intensivos. Cuando se controló la peritonitis, se hizo una anastomosis primaria diferida latero-lateral con grapadora lineal GIA 80 (técnica de Barcelona) o, de forma manual, con Vicryl® 3-0 sutura continua en un solo plano, si no se tenía la grapadora.(47-49) Se cerró la laparostomía cuando el edema de las asas y de la pared había cedido. Se realizó seguimiento clínico hasta el egreso del hospital. Análisis estadístico. En una base de datos en Excel® se incluyeron las variables sociodemográficas, las relacionadas con el procedimiento quirúrgico, la gravedad del

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 62

paciente y la estancia en la unidad de cuidado intensivo, y las que evaluaran la presencia de choque, complicaciones y muerte. Se realizó un análisis descriptivo en Epiinfo v.6.2. Como éxito primario se definió aquel caso en el que se lograra hacer la anastomosis y no tuviese filtración ni fístula. RESULTADOS Se estudiaron y analizaron 26 pacientes que cumplieron los criterios de selección. Datos demográficos La edad promedio fue de 54,5 años y la mediana de 52 (rango 18 a 91). La mayoría, 16 (61,5%), fueron hombres. La gravedad de los pacientes se clasificó de acuerdo con el APACHE II y se obtuvo un promedio de 15,3 puntos y una mediana de 14,5 (rango de 4 a 29). Diez y ocho pacientes estuvieron en el rango de 10 a 25 puntos, 7 pacientes tuvieron menos de 10 puntos, 6 pacientes, entre 10 y 15 puntos, 4 pacientes, entre 16 y 20 puntos, 8 pacientes, entre 21 y 25 puntos y 1 paciente, más de 25 puntos (tabla 1). Causa de la peritonitis La peritonitis fue ocasionada por diferentes tipos de patologías, la mayoría de ellas eran posquirúrgicas, como se resume en la tabla 2. Cirugía inicial En la cirugía inicial se hizo resección del intestino delgado en 15 (57,7%) y en 11 (42,3%), algún tipo de colectomía. Las bocas proximal y distal del intestino y del colon fueron ligadas con hiladilla. Se drenó la peritonitis y se colocó malla de velcro. Laparotomías múltiples programadas En promedio, se hicieron 4 de estas laparotomías por paciente para lavado de la cavidad abdominal y control de la peritonitis. En 6 pacientes se requirieron 2, incluida la de la anastomosis. En 6 se realizaron 4 laparotomías múltiples y los restantes se distribuyeron de la siguiente manera: en 3 pacientes, una; en 4 pacientes, 3; en 2 pacientes, 5; en un paciente, 6; y en 4 pacientes, más de 6; en tres de estos últimos fue imposible el control inicial de la peritonitis y se hizo una ileostomía. Las laparotomías múltiples programadas se hicieron cada 24 horas hasta la cirugía de la anastomosis. Estancia hospitalaria y asistencia respiratoria El promedio de días de hospitalización fue de 27, con un rango de 8 a 82 días. La estancia promedio en la unidad de cuidados intensivos fue de 17,9 días, con un rango de 6 a 36 días. Todos los pacientes necesitaron asistencia respiratoria mecánica, con un promedio de 10,2 días, mediana de 7,5, y rango de 1 a 29.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 63

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 64

Anastomosis Tipo de anastomosis posterior. Se realizaron 14 anastomosis enteroentéricas, 5 anastomosis colocólicas, 4 anastomosis ileocólicas y en 3 pacientes no se le pudo hacer anastomosis por peritonitis terciaria de muy difícil manejo. Dieciocho anastomosis fueron latero-laterales con grapadora lineal GIA 80 técnica de Barcelona y 5 fueron término-terminales de forma manual con vicryl 3-0 en un solo plano.(47-49) Tiempo de anastomosis. En promedio, la anastomosis se hizo entre el tercero y el cuarto día de la cirugía inicial (rango de 2 a 15 días). Estas anastomosis serealizaron, en un caso, durante la segunda cirugía, doce anastomosis en la tercera, siete en la cuarta y tres entre la quinta y la séptima cirugía de lavado de la cavidad abdominal. Se dejó la malla de 2 a 5 días más después de la anastomosis, según el edema de las

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 65

asas y de la pared abdominal. Se realizó una nueva revisión para verificar la viabilidad de la anastomosis y el control de la peritonitis. En este procedimiento se retiró la malla y se cerró la cavidad abdominal. Complicaciones Las complicaciones en el manejo inicial se presentaron de la siguiente manera: en 20 pacientes se presentó choque séptico que requirió el uso de soporte vasopresor, principalmente con norepinefrina y, en algunas ocasiones, con vasopresina coadyuvante, a dosis de hasta 3 unidades por hora; en cuatro pacientes ocurrió síndrome de dificultad respiratoria del adulto con PaO2/FiO2 menor de 200 mm. En cuanto a las complicaciones del procedimiento definitivo, no se presentaron fugas de la anastomosis, ni peritonitis residual en 20 pacientes; una filtración de la anastomosis del colon cerró en los primeros cinco días con manejo médico. Se presentaron dos fístulas del intestino delgado, las cuales fueron de difícil manejo y requirieron nutrición parenteral y manejo por el servicio de terapia enterostomal; finalmente, la fístula cerró en 3 meses en uno de ellos sin necesidad de ningún procedimiento quirúrgico y en el otro se requirió manejo quirúrgico para el control de la fístula cuatro meses después. En catorce pacientes se logró cerrar la fascia, en 11 se cerró la piel solamente y uno falleció antes del cierre. Gérmenes más frecuentes y manejo antibiótico Los principales gérmenes encontrados en los cultivos de la cavidad abdominal se muestran en la tabla 3. El más frecuente fue Escherichia coli, seguido por Candida albicans y Pseudomonas aeruginosa. De los cultivos en sangre, solamente en 4 pacientes se logró aislar el germen, en dos, P. aeruginosa, en uno, Staphylococcus hominis y en otro, Alcaligenes spp.; los demás hemocultivos fueron negativos.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 66

La administración de los antibióticos se basó en el protocolo establecido en la institución por el servicio de infectología y, posteriormente, se realizaron los cambios de acuerdo con los resultados de los cultivos de sangre y cavidad abdominal. Se inició el tratamiento con piperazilina/tazobactam o, en su defecto, metronidazol con cefalosporina de tercera generación (cefotaxime). Se observó la evolución de los pacientes y de los cultivos, y se cambió la terapia a carbapenem, vancomicina, antimicóticos, ampicilina/sulbactam, trimetoprim sulfametoxazol, sulperazona o ampicilina, de acuerdo con la sensibilidad.(50-52) Tipo de alimentación Veinte pacientes recibieron nutrición parenteral total durante la ligadura intestinal. A 24 pacientes se les administró nutrición por sonda nasogátrica, gastrostomía o yeyunostomía una vez se reestableció la continuidad intestinal, en un promedio de 24 a 30 horas. Éxito primario y supervivencia La probabilidad de supervivencia hospitalaria fue de 88,4%: 23 pacientes egresaron de la institución vivos y 3 (11,5%) fallecieron (tabla 4). En un paciente se realizó laparotomía abreviada por trombosis mesentérica segmentaria y se estableció la anastomosis sin complicaciones; 8 días después presento una nueva arritmia cardiaca y murió posteriormente. A una paciente se le realizó anastomosis por vólvulo del intestino medio y falleció 15 días después por sepsis por catéter secundario a P. aeruginosa. Otra paciente falleció por peritonitis no controlada secundaria a fístulas intestinales múltiples. En la tabla 3 se resumen estos hallazgos.

DISCUSIÓN El manejo de lesiones de vísceras huecas asociadas a peritonitis se ha hecho clásicamente de dos formas: anastomosis primaria durante el procedimiento inicial o realización de una ostomía. La decisión de usar una ostomía o sutura primaria se basa fundamentalmente en tres factores: el estado hemodinámico, el compromiso de la cavidad peritoneal y la viabilidad del intestino.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 67

Cuando hay estabilidad hemodinámica, con una peritonitis leve o moderada, con el intestino en buen estado, sin repercusión local ni sistémica, está indicado el reparo primario. Las ostomías se realizan cuando hay compromiso importante del intestino con peritonitis grave y difusa, filtración de una anastomosis, edema intestinal importante, peritonitis postoperatoria, desnutrición grave, uso crónico de esteroides, isquemia mesentérica, inestabilidad hemodinámica asociada y, en ocasiones, durante la cirugía de control de daños. Ambas aproximaciones terapéuticas se asocian con complicaciones. En la anastomosis primaria, pueden presentarse filtración y fístulas. En 25% a 50% de las ostomías de urgencia hay complicaciones y, debido al edema de la pared y a una movilización inadecuada del intestino, puede haber retracción, filtración, protrusión o herniación paraostomal. También se presentan isquemia, infección y necrosis por bajo flujo, sin contar los efectos sicológicos y las complicaciones derivadas del cierre de la ostomía. (21,23) Con respecto al colon, se ha tenido más precaución en la realización de resección y anastomosis primaria, aunque la tendencia actual es evitar las colostomías en el paciente con choque y con lesiones asociadas, incluso cuando hay contaminación fecal importante. La infección intraabdominal después de un trauma grave de colon es independiente del procedimiento quirúrgico que se haya realizado: colostomía o sutura primaria.(25-27,30,43) Por esta razón, Demetríades et al. recomiendan la sutura primaria en este tipo de trauma.(28) En la diverticulitis perforada con abscesos y peritonitis, la anastomosis primaria es una técnica utilizada y que depende de la estabilidad hemodinámica del paciente y del juicio del cirujano.(22,53) En la peritonitis fecal o purulenta con compromiso del paciente, no está indicada la sutura primaria y se ha usado regularmente una colostomía de Hartmann.(17) En el paciente con inestabilidad hemodinámica y un proceso inflamatorio agudo, se recomienda disminuir el tiempo quirúrgico, las disecciones amplias y las pérdidas sanguíneas, para evitar un gran porcentaje de complicaciones posteriores. El intentar una sutura primaria en este tipo de pacientes, además de ir en contra de las anteriores recomendaciones, tiene un mayor riesgo de filtración posterior, lo que sería como un segundo golpe para un paciente ya comprometido. Por esta razón, se ha recomendado realizar ostomías a cualquier nivel para abreviar las cirugías y evitar este tipo de complicaciones. Las complicaciones no sólo se deben al procedimiento sino, también, a la sepsis derivada de la peritonitis. Los estudios han demostrado un aumento de la morbimortalidad cuando se asocia a APACHE II alto, a choque séptico, a la necesidad de asistencia respiratoria mecánica y a síndrome de dificultad respiratoria del adulto. En la sepsis intraabdominal quirúrgica, si el APACHE II es mayor de 10, la mortalidad

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 68

es de 32%.(54) Con un APACHE II de 20, la mortalidad es de 32% cuando la sepsis intraabdominal se maneja con laparotomías programas por etapas (STAR, Staged Abdominal Repair), en comparación con una mortalidad de 54% cuando se hacen laparotomías a demanda (no STAR).(3,55) Cuando un choque séptico complica una peritonitis, la mortalidad es de 60%; por otras causas es menor (40%).(56) Si se requiere asistencia respiratoria mecánica por más de 4 días, se aumenta el riesgo de neumonía asociada al respirador y su morbimortalidad. Si se complica con síndrome de dificultad respiratoria del adulto, la mortalidad puede ser hasta de 40%. La idea de la anastomosis primaria diferida nace de la necesidad de otra alternativa de estrategia quirúrgica en el manejo de lesiones de vísceras huecas en pacientes críticamente enfermos. Esta idea fue adaptada de los conceptos de la estrategia quirúrgica de control de daños en trauma, en la que se hace un abordaje de urgencias inicial y la decisión final sobre el manejo quirúrgico de las lesiones intestinales se toma una vez el paciente esté clínicamente estable. Esta aproximación quirúrgica se ha hecho en pacientes inestables por trauma y con índices elevados de ISS (injury severity score) y ATI (abdominal trauma index). La morbilidad reportada en cirugía de control de daños es de 40% y, la mortalidad, hasta de 65%.(57) En la cirugía de control de daños en trauma, se utilizan técnicas que permiten diferir el manejo definitivo de una lesión intestinal traumática. En un primer tiempo se ligan las bocas proximal y distal con hiladillas o grapas, lo cual permite controlar la fuga intestinal, sin prolongar la cirugía inicial y el estrés fisiológico. Posteriormente, con el paciente estabilizado, se repara definitivamente la lesión intestinal en la misma hospitalización, sin necesidad de recurrir, en la mayoría de los casos, a las ostomías y sus complicaciones. (28,58) Se propone, entonces, en este trabajo, usar técnicas similares a las realizadas en control de daños en las primeras 6 horas del ingreso a urgencias, en pacientes adultos con peritonitis secundaria grave, con inestabilidad hemodinámica, con sepsis grave o choque séptico. En la primera cirugía se reseca el segmento de intestino delgado o de colon comprometido y se hace ligadura transitoria del intestino proximal y distal con hiladillas, drenaje de la peritonitis, lavado de la cavidad peritoneal y manejo con abdomen abierto, con laparotomías programadas por etapas, antibióticos de amplio espectro, asistencia respiratoria mecánica y manejo hemodinámico en la unidad de cuidados intensivos. Una vez controlada la peritonitis, se realiza anastomosis primaria latero-lateral con grapadora lineal GIA 80 (técnica de Barcelona) o, de forma manual, con Vicryl® 3-0 sutura continua en un solo plano, si no se dispone de la grapadora. Se cierra la laparotomía cuando el edema de las asas y de la pared haya cedido.(47-49) Este reporte presenta el resultado de aplicar estos conceptos en una serie de 26 pacientes consecutivos graves, con APACHE II de 15,3 en promedio, con choque séptico en 77% de los casos, con asistencia respiratoria mecánica en todos y síndrome de dificultad respiratoria del adulto en 4 de ellos. Las características de estos pacientes

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 69

predecían un alto nivel de complicaciones y mortalidad. Se resecó intestino delgado en 57,7% y colon (parcial o total) en 42,3%. Todos los cabos proximales y distales se ligaron con hiladillas. Se drenó la peritonitis, se lavó la cavidad con solución salina caliente y se colocó malla de velcro. Se trasladaron a la unidad de cuidados intensivos para monitoreo hemodinámico y asistencia respiratoria mecánica. En promedio, se realizaron 4 laparotomías múltiples programadas para lavado de cavidad abdominal y control de peritonitis. Cuando la peritonitis se consideró controlada, se realizó la anastomosis primaria diferida con sutura mecánica, al tercer o cuarto día de la cirugía inicial. Se dejó abdomen abierto con malla de velcro por dos a tres días más, en promedio, para luego cerrar la cavidad abdominal. A la mitad de los pacientes se les pudo cerrar la fascia y la piel; al resto se les cerró la piel solamente. Como complicaciones del procedimiento definitivo se presentaron fístulas en 11,5% de los pacientes y en 76,9% no se presentaron fugas de la anastomosis, ni peritonitis residual. La supervivencia fue de 88,4%. Los resultados de este estudio sugieren que el control de daños en peritonitis grave es una técnica viable, resecando el segmento del intestino comprometido y ligando en forma temporal las bocas con hiladilla, mientras se controla la peritonitis en cirugías por etapas, con anastomosis primaria diferida, en pacientes hipoperfundidos, con inestabilidad hemodinámica, en sepsis grave y choque séptico; se podría evitar el uso de ostomías en pacientes muy comprometidos, convirtiéndose en una herramienta válida de manejo. La mortalidad de 11,5% es baja comparada con la reportada en la literatura y es independiente del manejo propuesto. En estudios prospectivos y controlados se podrá verificar el verdadero valor de esta observación. REFERENCIAS 1. MASTBOOM WJ, KUYPERS HH, SCHOOTS FJ, WOBBES T. Small-bowel perforation complicating the open treatment of generalized peritonitis. Arch Surg. 1989; 124:689-92. 2. SCHEIN M, SAADIA R, FREINKEL Z, DECKER GA. Aggressive treatment of severe diffuse peritonitis: a prospective study. Br J Surg. 1988; 75:173-6. 3. WITTMAN DH, APREHAMIAN C, BERGSTEIN JM. Etappenlavage: advanced diffuse peritonitis managed by planned multiple laparotomies utilizing zippers, slide fastener, and Velcro analogue for temporary abdominal closure. World J Surg. 1990; 14:218-26. 4. PATIÑO JF, QUINTERO G, BAPTISTE S. Infección quirúrgica. En: Patiño JF, editor. Lecciones en cirugía. Bogotá: Editorial Médica Panamericana; 2000. p. 105-17. 5. ANAYA DA, NATHENS A. Risk factors for severe sepsis in secondary peritonitis. Surg Infect. 2003; 4:355-62. 6. HOTCHKISS R, KARL I. Medical progress: the pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med. 2003; 348:138-50. 7. MARSHALL J, INNES M. Intensive care unit management of intraabdominal infection. Crit Care Med. 200; 31:2228-37. 8. PAUGAM-BURTZ C, DUPONT H, MARMUSE JP, CHOSIDOW D, MALEK L, DESMONTS JM, et al. Daily organ-system failure for diagnosis of persistent intra-abdominal sepsis after postoperative peritonitis. Intensive Care Med. 2002; 28:594-8.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 70

9. RICHE FC, CHOLLEY BP, PANIS YH, LAISNE MJ, BRIARD CG, GRAULET AM, et al. Inflammatory cytokine response in patients with septic shock secondary to generalized peritonitis. Crit Care Med. 2000; 28(2):433-7. 10. BORRÁEZ OA. Peritonitis terciaria. En: Quintero G, Nieto J, Lerma C., editor. Infección en cirugía. Bogotá: Editorial Médica Panamericana; 2001. p. 238-44. 11. BORRÁEZ OA. Abdomen abierto. En: Quintero G, Nieto J, Lerma C., editor. Infección en cirugía. Bogotá: Editorial Médica Panamericana; 2001. p. 230-7. 12. NIETO JA. Sepsis abdominal. Urgencias médico-quirúrgicas. Bogotá: Editorial Distribuna; 2002. p. 189-98. 13. ORDÓÑEZ CA, FRANCO JE. Peritonitis y sepsis intraabdominal. En: ¿editores? Cuidado intensivo y trauma. Bogotá: Editorial Distribuna; 2003. p. 667-84. 14. URIBE R. Sepsis abdominal. Tópicos en Medicina Intensiva. 2003;2:195-203. 15. BULGER EM, MCMAHON K, JURKOVICH GJ. The morbidity of penetrating colon injury. Injury. 2003; 34:41-6. 16. CURRAN TJ, BROZOTA A. Complications of primary repair of colon injury: literature review of 2,964 cases. Am J Surg. 1999;177:42-7. 17. GONZÁLEZ RP, FALIMIRSKI ME, HOLEVAR MR. Further evaluation of colostomy in penetrating colon injury. Am Surg. 2000; 66:342-6. 18. NESPOLI A, RAVIZZINI C, TRIVELLA M, SEGALA M. The choice of surgical procedure for peritonitis due to colonic perforation. Arch Surg. 1993; 128:814-8. 19. RAVO B, METWALLY N, CASTERA P, POLANSKY PJ, GER R. The importance of intraluminal anastomotic fecal contact and peritonitis in colonic anastomotic leakages. An experimental study. Dis Colon Rectum. 1988; 31:868-71. 20. SCHILLING MK, MAURER CA, KOLLMAR O, BUCHLER MW. Primary Vs. secondary anastomoses after sigmoid colon resection for perforated diverticulitis (Hinchey Stage III and IV): a prospective outcome and cost analysis. Dis Colon Rectum. 2001; 44:699-703. 21. EDWARDS DP, LEPPINGTON-CLARKE A, SEXTON R, HEALD RJ, MORAN BJ. Stoma-related complications are more frequent after transverse colostomy than loop ileostomy: a prospective randomized clinical trial. Br J Surg. 2001; 88:360-3. 22. BIONDO S, JAURRIETA E, JORBA R, MORENO P, FARRAN L, BOROBIA F, et al. Intraoperative colonic lavage and primary anastomoses in peritonitis and obstruction. Br J Surg. 1997; 84:222-5. 23. BIONDO S, PEREA MT, RAGUE JM, PARES D, JAURRIETA E. Onestage procedure in non-elective surgery for diverticular disease complications. Colorectal Dis. 2001; 3:42-5. 24. ZORCOLO L, COVOTTA L, CARLOMAGNO N, BARTOLO DC. Safety of primary anastomoses in emergency colo-rectal surgery. Colorectal Dis. 2003; 5:262-9. 25. CHAPPUIS CW, FREY DJ, DIETZEN CD, PANETTA TP, BUECHTER KJ, COHN I, JR. Management of penetrating colon injuries. A prospective randomized trial. Ann Surg. 1991; 213:492-7. 26. DEMETRIADES D, MURRAY JA, CHAN L, ORDÓÑEZ C, BOWLEY D, NAGY KK, et al. Penetrating colon injuries requiring resection: diversion or primary anastomoses? An AAST prospective multicenter study. J Trauma. 2001; 50:765-75. 27. GONZÁLEZ RP, MERLOTTI GJ, HOLEVAR MR. Colostomy inpenetrating colon injury: is it necessary? J Trauma. 1996; 41:271-5.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 71

28. MURRAY JA, DEMETRIADES D, COLSON M, SONG Z, VELMAHOS GC, CORNWELL EE, III et al. Colonic resection in trauma: colostomy versus anastomoses. J Trauma. 1999; 46:250-4. 29. NELSON R, SINGER M. Primary repair for penetrating colon injuries. Cochrane Database Syst Rev. 2002; (3):CD002247. 30. SASAKI LS, ALLABEN RD, GOLWALA R, MITTAL VK. Primary repair of colon injuries: a prospective randomized study. J Trauma. 1995; 39:895-901. 31. SINGER MA, NELSON RL. Primary repair of penetrating colon injuries: a systematic review. Dis Colon Rectum. 2002; 45:1579-87. 32. ADKINS AL, ROBBINS J, VILLALBA M, et al. Open abdomen management of intra-abdominal sepsis. Am Surg. 2004; 70:137-40. 33. APRAHAMIAN C, WITTMAN D, BERSTEIN JM. Temporary abdominal closure (TAC) for planned relaparotomy (etappenlavage) in trauma. J Trauma. 1990; 30:719-23. 34. BOSSCHA K, HULSTAERT PF, VISSER MR, et al. Open management of the abdomen and planned reoperations in severe bacterial peritonitis. Eur J Surg. 2000; 166:44-9. 35. HAU T, OHMANN C, WOLMERSHAUSER A, et al. Planned relaparotomy Vs. relaparotomy on demand in the treatment of intra-abdominal infections. The Peritonitis Study Group of the Surgical Infection Society-Europe. Arch Surg. 1995; 130:1193-7. 36. HOLZHEIMER RG, GATHOF B. Re-operation for complicated secondary peritonitis - how to identify patients at risk for persistent sepsis. Eur J Med Res. 2003; 27:125-34. 37. KOPERNA T, SCHULZ F. Relaparotomy in peritonitis: prognosis and treatment of patients with persisting intraabdominal infection. World J Surg. 2000; 24:32-7. 38. LAMME B, BOERMEESTER MA, REITSMA JB, et al. Meta-analysis of relaparotomy for secondary peritonitis. Br J Surg. 2002; 89:1516-24. 39. MCPARTLAND KJ, HYMAN NH. Damage control: what is its role in colorectal surgery? Dis Colon Rectum. 2003; 46:981-6. 40. PENNINCKX FM, KERREMANS RP, LAUWERS PM. Planned relaparotomies in the surgical treatment of severe generalized peritonitis from intestinal origin. World J Surg. 1983; 7:762-6. 41. ROTONDO M, SCHWAB CW, MCGONIGAL M, et al. «Damage Control»: An approach for improved survival in exsanguinations penetrating abdominal injury. J Trauma. 1993; 35:375. 42. ROTONDO MF, ZOMIES D. The damage control sequence and underlying logic. Surg Clin North Am. 2005; 77:761-77. 43. SCHEIN M. Surgical management of intra-abdominal infection: is there any evidence? Langenbecks Arch Surg. 2002; 387:1-7. 44. SCHREIBER M. Damage Control Surgery. Crit Care Clin. 2005; 20:101-18. 45. SCHWARTZ A, ONACA N, RABI I, et al. Closure of the abdomen by mesh for planned re-laparotomy. A technical modification. Int Surg. 1997; 82:42-3. 46. SUGRUE M. Abdominal compartment syndrome. Curr Opin Crit Care. 2005; 11:333-8. 47. BURCH J, FRANCIOSE R, MOORE E, BIFFL W, OFFNER P. Single-layer continuous versus two-layer interrupted intestinal anastomoses: a prospective randomized trial. Ann Surg. 2000; 231:832-7.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 72

48. DE GRAAF JS, VAN GOOR H, BLEICHRODT RP. Primary small bowel anastomosis in generalizad peritonitis. Eur J Surg. 1996; 162:55-8. 49. MORIURA S, KOBAYASHI I, ISHIGURO S, TABATA T, YOSHIOKA Y, MATSUMOTO T. Continuous mattress suture for all hand-sewn anastomoses of the gastrointestinal tract. Am J Surg. 2002; 184:446-8. 50. ROTSTEIN OD, PRUETT TL, SIMMONS RL. Microbiologic features and treatment of persistent peritonitis in patients in the intensive care unit. Can J Surg. 1986; 29:247-50. 51. SOLOMKIN J, YELLIN A, ROTSTEIN O, CHRISTOU N, DELLINGER E, TELLADO J, MALAFAIA O, FERNÁNDEZ A, CHOE K, CARIDES A, SATISHCHANDRAN V, TEPPLER H. The Protocol 017 Study Group. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections: results of a double-blind, randomized comparative phase III trial. Ann Surg. 2003; 237:235- 45. 52. VISSER MR, BOSSCHA K, OLSMAN J, et al. Predictors of recurrence of fulminant bacterial peritonitis after discontinuation of antibiotics in open management of the abdomen. Eur J Surg. 1998; 164:825-9. 53. BIONDO S, JAURRIETA E, JORBA R, MORENO P, FARRAN L, BOROBIA F, BETTONICA C, POVES I, RAMOS E, ALCOBENDAS F. Role of resection and primary anastomosis of the left colon in the presence of peritonitis. Br J Surg. 2000; 87:1580-4. 54. CHRISTOU NV, BARIE PS, DELLINGER EP, WAYMACK JP, STONE HH. Surgical infection Society intra-abdominal infection study. Prospective evaluation of management techniques and outcome. Arch Surg. 1993; 128:193-9. 55. WITTMANN D. Newer methods of operative therapy for peritonitis: Open abdomen, planned relaparotomy or staged abdominal repair (STAR). In: Tellado J, Christou N. Intra-abdominal Infections. Madrid: Hartcourt; 2000. p. 153-177. 56. RIVERS E, NGUYEN B, HAVSTAD S, et al. Early goal-direct therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Eng J Med. 2001; 345:1368-77. 57. SHAPIRO M, JENKINS D, SCHWAB W, ROTONDO M. Damage control: Collective review. J Trauma. 2000; 49:969-78. 58. JOHNSON J, GRACIAS V, SCHWAB W, REILLY P. Evolution in damage control for exsanguinating penetrating abdominal injury. J Trauma. 2001; 51:261-71.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 73

2.1.4. Efecto Del Uso Intraoperatorio De Dexmedetomidina En El Requerimiento Perioperatorio De Anestesicos Y En El Tiempo De Extubacion En Pacientes Adultos Sometidos A Cirugia Cardiaca - Estudio Retrospectivo De Cohortes

Carlos Afanador Md, Lorsis Marulanda Md, Andres Marin Md, German Torres Md, Carlos Vidal Md, Gloria Silva Md La dexmedetomidina es un agonista �2 aprobado en 1999 por la FDA para sedación de pacientes en cuidados intensivos. Los ensayos clínicos realizados en cirugía no cardiaca muestran cómo el uso de dexmedetomidina disminuye los requerimientos de anestésicos endovenosos e inhalatorios, brinda una mayor estabilidad hemodinámica intraoperatoria y reduce el requerimiento de analgésicos opioides para el control del dolor, entre otros efectos deseables descritos (1-15). Existe también un creciente interés investigativo sobre el uso de dexmedetomidina en el postoperatorio de pacientes llevados a cirugía cardiaca para determinar si su empleo facilita el proceso de destete de la ventilación mecánica, mejora la calidad de la sedación y el control del dolor (16-23). Sin embargo, existe poca información acerca de su uso durante el intraoperatorio de cirugía cardiaca como parte de la técnica anestésica. Nuestro grupo de anestesia cardiovascular introdujo paulatinamente en el año 2003 la dexmedetomidina dentro de la técnica anestésica en pacientes sometidos a cirugía cardiaca. Dado el potencial que posee el uso de la dexmedetomidina en estos pacientes y la escasa evidencia científica publicada se decidió realizar, con base en la experiencia alcanzada desde entonces, un estudio de cohortes retrospectivo en pacientes adultos llevados a cirugía cardiaca electiva, con el fin de determinar el efecto del uso de la dexmedetomidina como parte de la técnica anestésica en el requerimiento intraoperatorio de los anestésicos, en el empleo de sedantes y de analgésicos en el postoperatorio inmediato y en el tiempo de extubación. Se pretende también revisar si el uso de la dexmedetomidina tiene impacto sobre el tiempo de estancia en la UCI y en el tiempo de estancia intrahospitalaria postoperatoria, además de evaluar indirectamente el efecto sobre la respuesta inflamatoria postquirúrgica. MATERIALES Y METODOS El estudio contó con la aprobación del comité de ética de nuestra institución y se ajusta a los lineamientos propuestos para investigación de humanos de la Declaración de Helsinki. Usando la base de datos del servicio de cirugía cardiovascular de nuestra institución, se seleccionaron los primeros 103 pacientes que hubiesen sido sometidos a cirugía cardíaca y en quienes se hubiera empleado dexmedetomidina intraoperatoria (grupo DEX) y que cumplieran los siguientes criterios de inclusión: cirugía realizada electivamente, edad mayor de 18 años, fracción de expulsión del ventrículo izquierdo igual o mayor al 45%. De igual manera los sujetos fueron excluidos del análisis si en el postoperatorio hubiesen requerido reintervención quirúrgica o ventilación mecánica prolongada secundaria a inestabilidad cardiopulmonar.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 74

Bajo los mismos parámetros de inclusión y exclusión se identificaron 97 pacientes sometidos a cirugía cardiaca en quienes no se hubiera empleado dexmedetomidina (grupo NODEX). Cada paciente del grupo DEX fue pareado con otro del grupo NODEX con base en el tipo de cirugía, el sexo y la edad más cercana en años. Todos los pacientes fueron sometidos a cirugía entre 2004 y 2006. La técnica anestésica empleada en los dos grupos fue similar en cuanto a los medicamentos utilizados: premedicación a discreción del anestesiólogo a cargo, usualmente con midazolam 7.5 mg por vía oral; inducción anestésica con tiopental, fentanyl, midazolam, pancuronio o rocuronio; mantenimiento anestésico con isofluorane 0.5 a 2.0 VE %, fentanyl, pancuronio o rocuronio y uso de morfina como analgesia transicional previo al traslado a la UCI. En los pacientes en quienes se empleó dexmedetomidina ésta se inició desde la inducción anestésica hasta el final de la cirugía, sin suspenderla en el período de circulación extracorpórea. El anestesiólogo responsable de cada caso fue libre de escoger los medicamentos y las dosis empleadas, y si se le intentaría extubar en el quirófano ó en la UCI. El manejo en la UCI se realizó por parte de intensivistas con base en sus propios protocolos de control de dolor, sedación y destete de ventilación mecánica. De la historia clínica de cada uno de los pacientes seleccionados, se extractaron los siguientes datos: a) características demográficas: sexo, edad, peso, enfermedad cardiovascular que indicó la cirugía, fracción de expulsión del ventrículo izquierdo y uso de agentes betabloqueadores. b) información preoperatoria: uso de premedicación, creatinina preoperatoria, recuento de leucocitos en sangre y porcentaje de neutrófilos preoperatorios. c) información quirúrgica: tipo de cirugía realizada, tiempo de pinzamiento aórtico, tiempo de circulación extracorpórea (si aplican), tiempo quirúrgico y tiempo anestésico. d) información de la técnica anestésica: Dosis bolo y de mantenimiento de la dexmedetomidina. Uso y dosis totales intraoperatorias de fentanyl, midazolam, tiopental, relajantes neuromusculares y morfina como analgesia transicional. También se identificó si el paciente fue extubado en el quirófano. e) información de la UCI: empleo de sedación, medicamento(s) empleado(s) y tiempo de sedación, tiempo de extubación, dosis de morfina en las primeras 24 horas del postoperatorio y dosis total de morfina a las 48 horas del postoperatorio, tiempo de estancia, leucocitos totales y porcentaje de neutrófilos al ingreso a la UCI y a las 24 horas del ingreso a UCI. f) información postoperatoria: días de permanencia en la clínica luego del ingreso a la UCI. El análisis estadístico de los datos no paramétricos y paramétricos se realizó con las pruebas de Mann-Whitney y Fisher respectivamente. Se consideró un valor de p < 0.05 como significativo.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 75

RESULTADOS Características demográficas (tabla 1) Las características demográficas fueron similares en ambos grupos en cuanto al sexo, edad, peso, enfermedad cardiovascular que indicó la cirugía, fracción de expulsión del ventrículo izquierdo y uso de agentes betabloqueadores. Información preoperatoria (tabla 1) El porcentaje de pacientes que fueron premedicados en cada grupo fue similar. No hubo diferencia significativa entre las dos cohortes en el valor prequirúrgico de creatinina, conteo leucocitario y porcentaje de neutrófilos. Información quirúrgica (tabla 2) No hubo diferencia significativa entre las cohortes en el tipo de cirugía realizada, siendo en los dos grupos la revascularización miocárdica, con y sin bomba, la cirugía más realizada, seguida por los reemplazos valvulares, la corrección de cardiopatía congénita, cirugía de arritmias y cirugía vascular. No existió diferencia significativa en los tiempos de circulación extracorpórea y de pinzamiento aórtico en aquellas cirugías en donde se empleó circulación extracorpórea. El tiempo quirúrgico en el grupo DEX fue estadísticamente mayor que en el grupo NODEX (205.1±45.8 min vs 190.6±45.4 min, con un valor de p = 0.019). El tiempo anestésico en el grupo DEX fue estadísticamente mayor que en el grupo NODEX (265.3±47.1 min vs 251.1±48.7 min, con un valor de p= 0.03). Información de la técnica anestésica (tabla 3) Todos los pacientes estudiados recibieron fentanyl intraoperatorio, sin embargo, el grupo DEX mostró un requerimiento estadísticamente inferior con respecto al grupo NODEX (3.2 ± 1.3 �g/kg vs 12.5 ± 5.9 �g/kg, p= 0.001). El porcentaje de pacientes en que se utilizó tiopental en la inducción anestésica fue menor en el grupo DEX vs el grupo NODEX (81.6 % vs 97.9 %, p= 0.001), como también fue menor la dosis empleada en el grupo DEX con respecto a la empleada en el grupo NODEX (3.4 mg/kg ± 1.5 vs 4.0 ± 1.6, p =0.019). El porcentaje de pacientes en los cuales se usó midazolam intraoperatorio fue estadísticamente inferior en el grupo DEX con respecto al NODEX (22,3% vs 67%, p= 0.0001), aunque la dosis de midazolam empleada en los dos grupos fue similar (p = 0.4). El porcentaje de pacientes que recibieron algún relajante neuromuscular fue menor en el grupo DEX con respecto al grupo NODEX (50.5% vs 94.7%, p = 0.0001). En los pacientes que recibieron pancuronio se encontró una dosis empleada menor en el grupo DEX con respecto al grupo NODEX (6.5 mg/kg ± 2.3 vs 8.0 mg/kg ± 1.8, p = 0.0001). En el grupo DEX hubo un empleo estadísticamente mayor de succinilcolina con respecto al grupo NODEX, en el cual este agente no fue usado en ningún paciente (4.9% vs 0%, p = 0.02). Entre los dos grupos estudiados no hubo diferencia significativa en el porcentaje de pacientes que recibieron morfina durante el intraoperatorio (p = 0.2), sin embargo, en el grupo DEX la dosis usada fue menor que la usada en el grupo NODEX (30 �g/kg ± 20 vs 50 �g/kg ± 47p = 0.025). El porcentaje de pacientes cuya tráquea fue extubada en el quirófano fue mayor en el grupo DEX que en el grupo NODEX (46.6% vs 9.3%, p = 0.0001).

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 76

Información de UCI y postoperatoria (tabla 4) El porcentaje de pacientes que recibió sedación en la UCI fue mayor en el grupo DEX aunque no alcanzó significancia estadística (22.3 % vs 16.5%, p= 0.3). El sedante más empleado en el grupo DEX fue la dexmedetomidina, mientras que el midazolam lo fue en el grupo NODEX. En ambos grupos hubo un porcentaje pequeño de pacientes en quienes se empleó fentanyl (2.0% vs 2.1%, p= 0.95). El tiempo promedio de sedación en la UCI fue similar en los dos grupos ( 3.5 horas ± 2.9 en el grupo DEX vs 4.2 horas ± 3.9 en el grupo NODEX, p = 0.78). El tiempo de extubación traqueal en los pacientes del grupo DEX fue más corto con respecto a los pacientes del grupo NODEX (197 min ± 118 vs 314 min ± 265, p = 0.002). No hubo diferencia significativa con respecto al requerimiento de morfina durante las primeras 24 y 48 horas después del ingreso a la UCI (9.9 mg ± 5.5 vs 11 mg ± 4.8, p = 0.08; 12.3 mg ± 7.7 vs 12.9 mg ± 6.2, p = 0.2). El tiempo de estancia en la UCI fue similar en ambos grupos (34.3 horas ± 17.1 vs 33 horas ± 18.4, p = 0.19). No hubo diferencia significativa entre los dos grupos con respecto a los días de estancia hospitalaria luego de la cirugía (4.7 días ± 1.6 vs 4.4 días ± 1.9, p = 0.26). En cuanto al recuento leucocitario, los pacientes del grupo DEX mostraron un recuento significativamente menor al ingreso a la UCI con respecto a los pacientes del grupo NODEX (13200/�l ± 4600 vs 16200/�l ± 5000, p = 0.0001); sin embargo, a las 24 horas de ingreso a la UCI el recuento leucocitario fue similar en ambos grupos (11400/�l ± 2900 vs 12100/�l ± 3300, p = 0.08). No hubo diferencias significativas entre los dos grupos de pacientes en el porcentaje de neutrófilos en sangre su ingreso a la UCI y en las 24 horas siguientes. DISCUSION Efecto sobre requerimiento perioperatorio de anestésicos. En este estudio el uso de la dexmedetomidina permitió una reducción significativa en el requerimiento intraoperatorio de los otros agentes anestésicos. Es así como la dosis promedio de fentanyl utilizada se redujo de 12.5 �g/kg a 3.2 �g/kg, reducción en el requerimiento equivalente al 74%. La investigación acerca del uso de la dexmedetomidina en anestesia para cirugía cardiaca ha sido escasa, lo cual dificulta la comparación de los resultados. En 1997 Jalonen empleó dexmedetomidina con bolo endovenoso de 1.5 �g/kg en 30 minutos y mantenimiento a 0.42 �g/kg/h durante toda la cirugía, en pacientes llevados a revascularización miocárdica, con el objetivo de evaluar el comportamiento hemodinámico intraoperatorio. Ese estudio mostró cómo el grupo que recibió dexmedetomidina requirió menos bolos suplementarios de fentanyl, sin embargo, la dosis de fentanyl en la inducción fue alta (30 �g/kg) (24). En el año 2006 la Dra. Gabriela Briones publicó un estudio prospectivo no aleatorizado en pacientes sometidos a revascularización miocárdica con el fin de evaluar el efecto de la dexmedetomidina sobre los requerimientos anestésicos. En ese estudio se empleó bolo endovenoso de 0.1 �g/kg en 10 minutos previo a la inducción anestésica y siguieron con dosis de mantenimiento de 0.5 �g/kg/h, suspendiendo la infusión durante el tiempo

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 77

de circulación extracorpórea. En ese estudio se evidenció una reducción del 48% en la dosis total de fentanyl, siendo la dosis en el grupo control de 9.3 �g/kg/hora; sin embargo, no se registró el tiempo de extubación de los pacientes (25). En 2005 el Dr. Carlos Vargas publica un estudio prospectivo no aleatorizado con 20 pacientes sometidos a revascularización miocárdica. En ese estudio se empleó dexmedetomidina sin bolo, iniciando infusión contínua entre 0.3 y 0.5 �g/kg/h después de la inducción y manteniendo la administración hasta la extubación del paciente, excepto el período de circulación extracorpórea. El objeto de ese estudio fue evaluar la capacidad de la dexmedetomidina de atenuar la respuesta hipertensiva intraoperatoria. La dosis de fentanyl en ese estudio fue de 47 �g/kg para los dos grupos y no hubo diferencia significativa en el tiempo de extubación entre los dos grupos (6.8 horas con dexmedetomidina vs 8.2 horas sin dexmedetomidina (26). En las últimas dos décadas el desarrollo de técnicas anestésicas que persiguen un menor tiempo de extubación (fast-track) ha llevado a que la dosis de fentanyl se haya reducido con el fin de acortar el tiempo de ventilación mecánica postoperatoria. En las técnicas de fast-track en donde se ha balanceado la anestesia con un agente inhalatorio se han utilizado dosis totales de fentanyl entre 5 y 15 �g/kg (27-35). En nuestro estudio, la dosis de fentanyl empleada en los pacientes, quienes no recibieron dexmedetomidina, fue en promedio de 12.3 �g/kg. Cuando la técnica se ha balanceado con propofol la dosis de fentanyl se ha descrito entre 5 y 15 �g/kg (36-38). Se han empleado dosis de 3 �g/kg de fentanyl en pacientes llevados a cirugía cardiaca usando simultáneamente anestesia peridural y mantenimiento de la hipnosis con un agente inhalatorio (39). El requerimiento promedio de fentanyl de 3.2 �g/kg en los pacientes de nuestro estudio, quienes recibieron dexmedetomidina, es tal vez uno de los más bajos reportadas en la literatura para pacientes llevados a cirugía cardiaca electiva bajo anestesia general. El uso intraoperatorio de dexmedetomidina también redujo las dosis de tiopental levemente, de 3.9 mg/kg a 3.3 mg/kg. Esta reducción, aunque estadísticamente significativa, podría no tener mayor importancia clínica. La dosis de tiopental reportada en pacientes llevados a cirugía cardiaca oscila entre 1 y 6 mg/kg (29, 33, 40, 41,42). Si bien la dosis empleada de tiopental en ambos grupos fue similar, un porcentaje significativamente menor de pacientes en el grupo DEX recibió este hipnótico durante la inducción de la anestesia. De manera similar, los pacientes en el grupo DEX recibieron una dosis similar de midazolam durante el intraoperatorio; sin embargo, un menor porcentaje de pacientes recibieron este medicamento en el grupo DEX. Este hallazgo lo podría explicar el efecto sedante que posee la dexmedetomidina, por el cual puede incluso llegar a prescindir del uso de otros coadyuvantes de la hipnosis durante la inducción de la anestesia y complementarla tan sólo con la inhalación progresiva del isofluorane o del sevofluorane. Otro hallazgo importante en este estudio es sobre el porcentaje significativamente menor de pacientes en el grupo tratado con dexmedetomidina, quienes recibieron

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 78

relajación neuromuscular durante la cirugía (50.5% versus el 94.7% en el grupo control). El uso de relajación neuromuscular en cirugía cardiaca ha sido considerado por la mayoría de anestesiólogos como obligatorio (44), y la discusión se ha centrado sobre el tipo de relajante a emplear, a favor de aquellos con tiempo mediano de acción como el rocuronio, cisatracurio o atracurio (45). Se ha establecido que, el uso de relajantes de acción prolongada como el pancuronio ó el uso de más de una dosis de relajante intraoperatorio prolonga el tiempo de extubación de la tráquea, con lo cual se afectan los objetivos de la técnica fast-track (46,47). El no uso de relajación neuromuscular en pacientes sometidos a cirugía cardiaca ha sido empleado dentro de las técnicas de fast-track (48), con la consideración de que, una vez intubada la tráquea, este tipo de pacientes no necesita más relajación neuromuscular dado que la inmovilidad la provee la anestesia general (49). Es por esto que el porcentaje de paciente en quienes se empleó succinilcolina fue mayor en el grupo DEX. Con respecto al menor consumo de morfina como analgesia transicional (administrada antes de concluir la cirugía) en los pacientes que recibieron dexmedetomidina, es de anotar que, la experiencia inicial de nuestro grupo mostró cómo el uso de la dosis usual de morfina para analgesia transicional de alrededor de 50 �g/kg prolongaba el tiempo del despertar del paciente que había recibido dexmedetomidina, y con esto reducía la posibilidad de ser extubado en el quirófano, por lo cual se redujo a una dosis promedio de 29.9 �g/kg. El requerimiento de morfina durante el primer y segundo día postoperatorio fue similar en ambos grupos. El manejo del dolor postoperatorio en nuestra unidad de cuidados intensivos no se ciñe estrictamente al uso de en escalas de medición del dolor validadas, sino de acuerdo a las expresiones verbales ó físicas de dolor que cada paciente presenta y a la interpretación que el personal de enfermería haga de ellas. Cuando la dexmedetomidina se ha empleado como agente sedante en el postoperatorio de cirugía cardiaca se ha evidenciado que estos pacientes requieren un consumo menor de analgésicos opoides (50). El haber suspendido la dexmedetomidina a los pacientes de nuestro estudio al concluir la cirugía, y no continuarla durante su estancia en la UCI, podría explicar el hecho de que el requerimiento de morfina a las 24 y 48 horas de su ingreso a la UCI fuera similar al de los pacientes que no recibieron dexmedetomidina. Con respecto al uso de sedación postoperatoria, la mayoría de los pacientes de este estudio no recibieron ningún tipo de agente sedante en su estancia en la UCI. Esto obedece a que la política de nuestra UCI es permitir que los pacientes sometidos a cirugía cardiaca tengan la posibilidad de ser extubados tempranamente. La decisión de administrar algún tipo de sedante a estos pacientes estuvo a cargo del médico intensivista. Tiempo de extubación traqueal El porcentaje de pacientes cuya tráquea fue extubada dentro del quirófano fue significativamente mayor en el grupo de pacientes en el que se empleó dexmedetomidina. El tiempo estimado para extubar la tráquea de estos pacientes fue

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 79

de 15 a 20 minutos, dato extrapolado de la diferencia que existió en el tiempo de duración de la anestesia entre los dos grupos. No se puede concluir que la diferencia en el porcentaje de pacientes extubados en el quirófano se deba solamente al empleo de este medicamento, ya que, siendo un trabajo retrospectivo no se puede establecer claramente la estrategia que el anestesiólogo a cargo tenía con respecto a la extubación en cada caso. El tiempo de extubación traqueal en los pacientes que fueron llevados a la UCI intubados fue menor en aquellos que recibieron dexmedetomidina. Sin embargo, el tiempo de extubación traqueal en todos los pacientes del estudio se encuentra dentro del que se ha definido arbitrariamente como fast-track ( máximo 6 horas) (51,52). En la UCI de nuestra institución, los médicos intensivistas aplican regularmente protocolos validados para definir el momento de la extubación en pacientes en postoperatorio inmediato de cirugía cardiaca, con lo cual la diferencia en el tiempo de extubación traqueal es posible que sea debida a la exposición previa a la dexmedetomidina. Los estudios clínicos que promueven la extubación traqueal temprana han mostrado que, aunque de manera no conclusiva, existe mejoría hemodinámica (53), menor incidencia de fibrilación auricular (54), menor incidencia de infecciones respiratorias asociadas al uso de la ventilación mecánica (55), disminución en los costos de la atención y optimización de los recursos hospitalarios (56-58). Es posible que la dexmedetomidina sea incluida como parte de técnicas anestésicas cuyo objetivo sea la extubación muy temprana o temprana (ultra fast-track ó fast-track). Tiempo de estancia en UCI y de estancia hospitalaria El hecho de que los pacientes de los dos grupos mostraran tiempos similares de estancia en la UCI y de estancia en el hospital luego de la cirugía puede obedecer a que no existen políticas clínicas establecidas en nuestra institución para modificar el manejo del tiempo en la UCI de acuerdo a si el paciente ingresa con la tráquea intubada ó extubada. El valor del tiempo de estancia en la UCI ( mediana de 26 horas en los dos grupos) y el de estancia hospitalaria luego de cirugía (mediana de 4 días en los dos grupos) está dentro del rango reportado por la mayoría de estudios. La revisión de estudios clínicos acerca del tiempo de estancia en la UCI muestra un rango que va desde las 18 horas hasta las 40 horas, aunque la mayoría de estudios describen un tiempo entre 20 y 30 horas (28,29,36,42,43,46,59,60,61,62,63). De manera similar, esta revisión describe valores del tiempo de permanencia en el hospital después de cirugía cardíaca electiva entre 5 y 7 días. Efecto sobre la respuesta inflamatoria De manera tangencial y no directa se pretendió evaluar el efecto de la exposición intraoperatoria a la dexmedetomidina sobre la respuesta inflamatoria. El conteo leucotario no es el marcador inflamatorio más específico, pero ha sido contemplado como parámetro de diagnóstico de procesos inflamatorios como el Sindrome de Respuesta Inflamatoria sistémica (SIRS) (64). El valor pico postoperatorio del recuento

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 80

leucocitario se ha asociado como factor independiente de desarrollo de fibrilación auricular en pacientes sometidos a cirugía cardíaca tanto coronaria como valvular (65,66). El desarrollo de la fibrilación auricular se ha asociado con el pico de la respuesta inflamatoria postoperatoria, es decir el segundo día (67,68). Al emplearse dexmedetomidina como agente sedante en el postoperatorio de pacientes llevados a cirugía mayor se ha evidenciado un potencial papel de la dexmedetomidina como modulador de la respuesta inflamatoria al reducir la expresión de interleuquinas pro-inflamatorias (16). En nuestro estudio se evidenció un valor del recuento leucocitario al ingreso a la UCI significativamente menor en los pacientes a quienes se les administró dexmedetomidina en el intraoperatorio pero no se hizo seguimiento de eventos como la fibrilación auricular. Sería interesante conocer si este efecto sobre el desarrollo de leucocitosis postoperatoria es dependiente del tiempo de administración y la dosis empleada de dexmedetomidina. Limitaciones del estudio La validez de los resultados de este estudio está limitada por la naturaleza retrospectiva del mismo con lo cual no se pueden controlar de manera científica variables como la escogencia de las dosis de los agentes anestésicos, el posible registro incorrecto en las historias clínicas de los datos extractados, la dificultad para determinar si la dosis de isofluorane fue similar entre los grupos, el desconocimiento acerca de la intención de extubar o no que en cada caso tuvo el anestesiólogo a cargo y la exclusion de los pacientes que hubiesen presentado complicaciones intra y postoperatorias. CONCLUSIONES El empleo de la dexmedetomidina como coadyuvante de la técnica anestésica balanceada con isofluorane y fentanyl podría disminuir los requerimientos perioperatorios de diversos agentes anestésicos y acortar el tiempo de extubación en pacientes adultos sometidos a cirugía cardíaca electiva. Su uso bajo estas cirunstancias podría atenuar la respuesta inflamatoria que se desarrolla en el postoperatorio. Dadas las características del diseño del estudio se deben conducir estudios prospectivos, aleatorizados y cegados para determinar con certeza la validez de estos resultados. REFERENCIAS 1. Aantaa R. Dexmedetomidine, an alpha 2-adrenoceptor agonist, reduces anesthetic requirements for patients undergoing minor gynecologic surgery. Anesthesiology 1990; 73(2):230-5. 2. Aho M. The effect of intravenously administered dexmedetomidine on perioperative hemodynamics and isoflurane requirements in patients undergoing abdominal hysterectomy. Anesthesiology 1991;74(6):997-1002. 3. Aantaa R. A comparison of dexmedetomidine, and alpha 2-adrenoceptor agonist, and midazolam as i.m. premedication for minor gynaecological surgery. Br J Anaesth 1991; 67(4):402-9.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 81

4. Jaakola ML. Dexmedetomidine reduces intraocular pressure, intubation responses and anaesthetic requirements in patients undergoing ophthalmic surgery. Br J Anaesth 1992; 68(6):570-5. 5. Aantaa R. Reduction of the minimum alveolar concentration of isoflurane by dexmedetomidine. Anesthesiology 1997;86(5):1055-60. 6. Lawrence CJ. Effects of a single pre-operative dexmedetomidine dose on isoflurane requirements and peri-operative haemodynamic stability. Anaesthesia 1997; 52(8):736-44. 7. Khan ZP. Effects of dexmedetomidine on isoflurane requirements in healthy volunteers. 1: Pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions. Br J Anaesth 1999;83(3):372-80. 8. Peden CJ. The effect of intravenous dexmedetomidine premedication on the dose requirement of propofol to induce loss of consciousness in patients receiving alfentanil. Anaesthesia 2001;56(5):408-13. 9. Dutta S. Effect of dexmedetomidine on propofol requirements in healthy subjects. J Pharm Sci 2001;90(2):172-81. 10. Hofer RE. Anesthesia for a patient with morbid obesity using dexmedetomidine without narcotics. Can J Anaesth 2005;52(2):176-80. 11. Gurbet A. Intraoperative infusion of dexmedetomidine reduces perioperative analgesic requirements. Can J Anaesth 2006;53(7):646-52. 12. Yildiz M. Effect of dexmedetomidine on haemodynamic responses to laryngoscopy and intubation : perioperative haemodynamics and anaesthetic requirements. Drugs R D 2006;7(1):43-52. 13. Gómez-Vázquez ME. Clinical analgesic efficacy and side effects of dexmedetomidine in the early postoperative period after arthroscopic knee surgery. J Clin Anesth 2007;19(8):576-82. 14. Bakhamees HS. Effects of dexmedetomidine in morbidly obese patients undergoing laparoscopic gastric bypass. Middle East J Anesthesiol 2007;19(3):537-51. 15. Dholakia C. The impact of perioperative dexmedetomidine infusion on postoperative narcotic use and duration of stay after laparoscopic bariatric surgery. J Gastrointest Surg 2007;11(11):1556-9. 16. Venn RM. Effects of dexmedetomidine on adrenocortical function, and the cardiovascular, endocrine and inflammatory responses in postoperative patients needing sedation in the intensive care unit. Br J Anaesth 2001; 86:650-656. 17. Herr DL. ICU sedation after coronary artery bypass graft surgery: dexmedetomidine based versus propofol-based sedation regimens. J Cardiothoracic Vasc Anesthesia 2003; 17(5):576-584. 18. Shehabi Y. Dexmedetomidine infusion for more than 24 hours in critically ill patients: sedative and cardiovascular effects. Intensive Care Med 2004;30(12):2188-96. 19. Elbaradie S. Dexmedetomidine vs. propofol for short-term sedation of postoperative mechanically ventilated patients. J Egypt Natl Canc Inst 2004; 16(3):153-8.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 82

2.2 TRABAJOS CIENTÍFICOS ENVIADOS A CONGRESOS

2.2.1 Intraoperative Dexmedetomidine As Anesthetic Coadjuvant In Elective Heart Surgery: A Cohort Study (Congreso Americano de Anestesia 2008– Presentación póster: Lugar: Orlando, USA) A1643 - October 22, 2008 9:00 AM - 11:00 AM - Room Hall E2-Area A,

Carlos Afanador, M.D., Lorsis Marulanda, M.D., Germán Torres, M.D., Carlos Vidal, M.D., Gloria Silva, M.D. Servicio de Anestesiologia, Fundacion Valle del Lili, Santiago de Cali, Valle, Colombia Introduction: The use of dexmedetomidine and its effects on anesthetic requirements has been described mostly in patients undergoing non cardiac surgery. Reduction in anesthetic requirements, improved hemodinamic stability and postoperative pain control have been shown among other effects. The purpose of this retrospective cohorts study is determine the effect of dexmedetomidine on anesthetics requirements and extubation time, in patients undergoing elective heart surgery. Methods: Following IRB approval, 103 patients who underwent elective heart surgery with dexmedetomidine as part of their anesthetic technique (DEX group) and 97 patients who underwent elective heart surgery without dexmedetomidine as part of their anesthetic technique (NODEX group) were studied. Patients were paired for gender, age and surgical procedures performed . All patients underwent surgery between 2003-2006 with fentanyl-isorane based anesthesia. Data of demographic characteristics, premedication rate, concomitant use of B-blockers, surgical procedures performed, total doses of intraoperative endovenous anesthetics (dexmedetomidine, fentanyl, penthotal, and midazolam), rate of extubation in the OR, extubation time in the ICU, rate of sedation in the ICU, morphine used at 24 hours of admission to the ICU and hours of stay in ICU were extracted from their medical charts. Mann-Whitney and Fisher tests were used for statistical analysis of non parametric and parametric data respectively. P < 0.05 was defined as significant. Results: Both groups have similar demographic characteristics, preoperative use of ß-blockers, premedication rates and surgical procedures performed (table 1). DEX group typically received dexmedetomidine i.v. bolus dose of 1 mcg/kg followed by 0.5 mcg/kg/h until the end of surgery. DEX group used lower intraoperative fentanyl and thiopental doses and similar doses of midazolam, greater rate of extubation in the OR and lower extubation time in the ICU. Sedation rate in the ICU, morphine used at 24 hours of admission to the ICU and hours of stay in the ICU were similar (table 2). Discussion: Use of dexmedetomidine as anesthetic coadjuvant seems to reduce intraoperative requirements of other anesthetics and reduce extubation times, in adult patients undergoing elective heart surgery. Prospective randomized clinical trials with

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 83

use of intraoperative dexmedetomidine are needed to clarify its role in anesthesia for heart surgery and fast-track techniques.[table1][table2] Anesthesiology 2008; 109 A1643

Table 1 Variable DEX group NODEX group p value

Age 60.6 ± 12.5 60.7 ± 11.6 0.94 Male % 78.6 76.3 0.69 Weight (kgs) 70.2 ± 13.6 68.8 ± 11.5 0.38 Premedication % 11.7 12.4 0.87 On ß-blockers % 62.1 65 0.68 Off Pump CABG % 47.6 47.4 0.6 On Pump CABG % 30 27.8 0.7 Valvular Surgery % 30.1 29.9 0.44 CHD surgery % 2.9 4.1 0.64 Arrhytmia surgery % 2.0 2.1 0.95

Table 2 Variable DEX group NODEX group p value

Fentanyl mcg 221 ± 87 849 ± 390 0.0001 Thiopental mg 234 ± 97 271 ± 109 0.019 Midazolam mg 3.3 ± 1.5 3.7 ± 1.7 0.4 Rate of extubation in OR 46.6 9.3 0.0001 Extubation time in ICU (min) 197 ± 118 314 ± 265 0.002 Sedation rate in ICU 22.3 16.5 0.3 Morphine dose 24h ICU 9.9 ± 5.5 11 ± 4.8 0.18 Stay in ICU (h) 34 ± 17 33 ± 18 0.19

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 84

2.2.2. Improving Mortality Predictions In Trauma Patients Undergoing Damage Control Strategies (Congreso de la Asociación Americana de Cirugía de Trauma – Presentación oral. Lugar: Mauí, Hawai, USA) Financiación: FOGARTY (Universidad de Pittsburg), Fundación Valle del Lili

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 85

2.2.3. Oral decontamination with clorhexidine 2% as a single intervention to decrease ventilator associated pneumonia in a medical-surgical ICU (Congreso de la Sociedad Europea de Cuidado Intensivo – Presentación oral, Lugar: Lisboa, Portugal)

M. Granados*1, A. Cossio1, J. Mora1, M. Badiel2, M. Vargas1, M. Gomez1, J. Martinez1, C. Salas1, F. Rosso3

1Critical Care Unit, 2Clinical Research Institute, 3Infection Surveillance Committee, Fundacion Valle Del Lili, Cali, Colombia

INTRODUCTION: Ventilador Asociated Pneumonia (VAP) is a significant cause of in-hospital morbidity and mortality, especially in the developing countries. Select oral care interventions, such as topical antiseptic agents, could reduce the occurrence of VAP. Some studies have suggested the benefit of the use of Chlorhexidine (CHX) for oral decontamination, nevertheless this benefit has not been completely proven. We hypothesized that oral decontamination with CHX, 2% would reduce the incidence of VAP in our ICU.

METHODS: Design: Observational study. Bidirectional cohort.Patients admitted to a mixed medical-surgical ICU of a University affiliated Hospital who needed mechanical ventilation for 48 h or more were eligible for recruitment. Since July 1st, 2007, the use of use CHX 2% solution three times per day as oral decontamination was implemented. VAP adjusted Incidence rates of were compared with a cohort from October 2006 thru 2007(before CHX) and after the implementation from 2007 -2008. A bivariate and multivariate analysis were performed. P value<0.05 was considered significant statistical.

RESULTS: Eight hundred thirty six patients needed mechanical ventilation for more than 48 hours during the study period (2006-2008). The overall VAP incidence rate was 11.2/1000 days-ventilator. The Table shows demographic characteristics of patients. VAP incidence rate was decreased after protocol implementation (13.1 vs. 9.1 VAP/1000-days ventilator, p=0.05, unadjusted OR: 1.4 (IC95% 0.92-2.2). Adjusted OR by APACHE II difference was maintained (OR=1.3, IC95% 0.89-2.01).

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 86

TABLE 2:

Demographic characteristics of patients

Variable October 1st 2006 to

July 1st -2007 to Ma p

Age, mean ± SD 54.5±18.7 53.7±19.6 0.57 Males, % 55.6 57.2 0.3

Apache II,, mean± SD 21.5±5.9 23.1±8.1 0.002

Medical Admision,% 65.1 63.0 0.08

VAP/1000-days-ventila 13.1 9.3 0.05

Days ventilator, mean 6.6 (3.75-11) 6.4 (4-10.8) 0.9

ICU Length of stay, d 8 9 0.41

Overall Mortality, % 26.5 22 0.1

Source: Fundacion Valle del Lili ICU Database

CONCLUSION: The simple implementation of CHX 2% in mechanical ventilated patients was effective in reducing incidence rate VAP. This simple intervention could be beneficial in the devolping countries were VAP incidence is higher. GRANT ACKNOWLEDGEMENT: Study supported by Hospital Infection Surveillance Committee and Clinical Research Institute of Fundación Valle del Lili.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 87

2.2.4. Thrombocytopenia During Intensive Care Unit Stay Predicts Mortality In Severe Sepsis And Septic Shock (Congreso de la Sociedad Europea de Cuidado Intensivo – Presentación póster, Lugar: Lisboa, Portugal)

M. Granados*1, J. C. Alvir1, M. Badiel2, G. A. Ospina-Tascon1, C. Ordonez1, A. F. Garcia1, M. Vargas1, M. Gomez1, J. Mejia1, F. Rosso1

1Intensive Care Department, 2Clinical Investigation Institute, Fundacion Valle del Lili, Cali, Colombia

INTRODUCTION: Disseminated intravascular coagulation (DIC) is a common finding in severe sepsis and septic shock patients. Overt DIC has been related with an increased mortality. However, the isolated prognostic value of a thrombocytopenic episode during ICU stay on mortality is less clear.

METHODS: A prospective cohort with severe sepsis and septic shock patients in a 40 beds Intensive Care Unit in a University affiliated I level hospital was evaluated. A total of 1579 patients were admitted between May and December 2007. The lower platelets value during ICU stay was selected for analysis. Patients with history of thrombocytopenia, anticoagulants use and congenital or acquired coagulation disorders were excluded. Informed consent was obtained from each patient or patient’s next of kin. Data were tested for normality and analyzed by unpaired t tests or Mann-Whitney U test as appropriated. Results are expressed as means or medians. Variables with p value < 0.03 in the univariate analysis were included in a multivariate logistic regression for further analysis of predictors of mortality.

RESULTS: A total of 195 patients with severe sepsis and septic shock were admitted. Thrombocytopenia during ICU stay was observed in 70 of them (35.9%). A higher APACHE II score was observed in thrombocytopenic group (p<0.0001) and odds ratio for mortality in thrombocytopenic patients was 1.8 (95%IC 1.2-2.7, p=0.006) when compared with non thrombocytopenic (table 1). In a multivariated analysis adjusted by APACHE II score, thrombocytopenia kept association with mortality (adjusted OR 2.6 (95%CI, 1.2-5.6).

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 88

TABLE 2:

Thrombocytopenia, n70

No Thrombocytop,

n115 p

Age (SD) 54.3 (19.7) 58.1 (17.9) 0.17 Male sex (%) 44.3 46.4 0.7 APACHE II 25.4 (7.4) 19.1 (6.5) 0.0001

Admission cause 0.5

Medical 90 84 Surgical 10 16

ICU LOS, days(median) 7 3 0.001

28 days mortality 42 23.4 0.007

CONCLUSION: Thrombocytopenia episode during ICU stay is related with increased mortality in severe sepsis and septic shock patients even after adjust other severity variables GRANT ACKNOWLEDGEMENT: Clinical investigations Institute, Fundacion Clinica Valle del Lili

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 89

2.2.5. Base deficit is related to mortality in massive transfused trauma patients undergo to damage control surgery and 1:1 red blood cells / fresh frozen plasma ratio transfusion

(Congreso de la Sociedad Europea de Cuidado Intensivo – Presentación póster, Lugar: Lisboa, Portugal)

C. A. Ordonez1, G. A. Ospina-Tascon1, M. Granados*1, M. Badiel2, A. F. Garcia1, G. Blanco3, V. Parra3, M. I. Gutierrez3, A. Sanchez3, J. C. Puyana4

1Intensive Care Department, 2Clinical Investigations Institute, Fundacion Valle del Lili, 3General Surgery Department, Universidad del Valle, Cali, Colombia, 4Critical care department, Pittsburg University, Pittsburg, United States

INTRODUCTION: Damage control surgery is an accepted approach for severe trauma patients management. Recent retrospective reports have shown a probable decreased mortality with 1:1 red blood cells (RBC) / fresh frozen plasma (FFP) ratio transfusion. Our objective was to determine which factors were associated to mortality in massive transfused trauma patients undergo to damage control surgery in a population subjected systematically to coagulopathy correction with the 1:1 strategy.

METHODS: DAMACON is a prospective registry of severe trauma patients subjected to damage control surgery in a I trauma level hospital in Colombia between 2000 and 2007. Patients receiving more than 5 red blood cells packs in the first 24 hours were identified as massive transfused and included for analysis. General demographic variables, type of trauma, volume of blood derivates, physiologic and laboratory variables at ICU admission and 24 hours after, and 30 day mortality were collected. Data were tested for normality and analyzed by unpaired t tests or Mann-Whitney U test as appropriated. Results are expressed as means or medians. Variables with p value < 0.03 in the univariate analysis were included in a multivariate logistic regression for further analysis of predictors of mortality.

RESULTS: Fifty three patients subjected to damage control surgery and receiving politransfusion registered in DAMACON database were identified and included for analysis. 30 days mortality was 41.5%. Significant differences for RTS and PT and base deficit at 24 hours were observed for survivors and non survivors. No significant differences in ATI, ISS, trauma mechanism, RBC / FFP ratio and other physiologic and laboratory variables at ICU admission and 24 hours after trauma were found. After multivariate analysis only base deficit maintained significant difference (OR 0.62, 95%IC 0.43 - 0.91).

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 90

TABLE 1:

Survivors, n=31

Non survivors,

n=22 p

ATI (IQ 25-75) 25 (20.5-38.0) 33 (20.5-48.5) 0.22 ISS (IQ 25-75) 26 (19.5-34.0) 34 (25.0-38.0) 0.09

RTS (IQ 25-75) 7.84 (7.84-7.84)

7.55 (6.38-7.84) 0.004

Penetratingtrauma, n% 24 (77.4) 16 (72.7) 0.75

PT 24h (IQ 25-75) 13.5 (12.0-15.0)

16.0 (13.0-19.0) 0.02

RBC/FFP ratio 1.35 (0.87-2.06)

1.38 (0.66-2.57) 0.92

BE 24h (IQ 25-75) -6.3 (-8.2 to -4.4)

-12.4 (-20.12 to -9.1 <0.001

CONCLUSION: In patients with severe trauma subjected to damage control surgery and to a 1:1 RBC / FFP ratio transfusion strategy, persistent acidosis demonstrated by base deficit at 24 hours was associated with a higher mortality. Future research efforts should be carried out focusing on the early improvement of perfusion variables. GRANT ACKNOWLEDGEMENT: None

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 91

2.2.6. The Best Time Packing For Damage Control In Abdominal Trauma (Congreso Latinoamericano de Cuidado Crítico y Trauma – Presentación oral) Financiación: FOGARTY (Universidad de Pittsburg), Fundación Valle del Lili.

Pino O, LF. Ordoñez, CA. Badiel, M. Introduction: The use of abdominal packing for severe trauma in damage control surgery has resulted in control of bleeding from coagulopathy in up to 80% of patients.1 The leading cause of death in severe abdominal injuries remains uncontrollable bleeding, whereas sepsis and multiple organ dysfunction are the primary causes of morbidity and late death. Packing for complex liver injuries has been associated with an increased risk of abdominal sepsis and bile leaks. Over half of patients surviving grade 3–5 liver injuries will be at risk for the development of complications including hemorrhage, intra-abdominal abscess formation, and bile leaks.2 Sepsis is a major source of morbidity following packing, and this has led to the recommendation that packs be removed as soon as possible. Others have stated that the timing of pack removal is not as critical as ensuring that hemodynamic stability has been achieved. These opposing worries have resulted in concern about the timing of the planned re-look laparotomy with removal of the packs, which can vary from as early as 12 h to as late as 7 days after the original liver injury. Thus the aim of the present study was to determine when abdominal packs should be removed following packing for complex abdominal trauma and whether the total length of time that packs are in situ is related to the development of subsequent complications. Methods: Patients presenting between January 2000 and July 2008 to Fundación Valle del Lili trauma unit with abdominal injuries that required laparotomy were identified. An emergency laparotomy was performed on patients with persistent hemodynamic instability, an acute abdomen, and the finding of free fluid on computed tomographic (CT) scan without any solid organ injury in the unconscious patient. All patients were resuscitated according to Advanced Trauma Life Support (ATLS). All patients were managed according to protocol for damage control. Failure to control bleeding led to packing the bed bleeding with approximately 8 to 10 abdominal swabs, this technique was employed as part of the strategy of damage-control surgery. Abdominal swabs were sometimes placed into a laceration of the liver. After abdominal packing, the abdomen was left open. All patients were then transferred to the intensive care unit for correction of acidosis, coagulopathy, and hypothermia. A re-look laparotomy was performed when the patient’s temperature had normalized, shock had been corrected, and the International Normalized Ratio (INR) was less than 1.5. A re-bleed was defined as bleeding from the bed bleeding after pack removal and requiring re-packing. A liver-related complication was defined as a biloma or a biliary fistula and an infected intra-abdominal collection was a collection (serosanguinous or purulent) identified at laparotomy with positive pus swabs or requiring percutaneous drainage after CT scan associated with positive swabs. The total duration of packing was the total amount of time that the liver packs were left in the patient’s abdomen. Data was collected from DAMACON which is a web based database on a platform MySQL (Hughes Technologies, Australia). A descriptive analysis was performed: proportions and rate in

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 92

categorical variables or mean± standard deviation in continuous variables. Statistical analyses and graphs were performed with STATATM (version 8) software for Windows. Results: between January 2000 and July 2008 287 patients with abdominal pathology at admission emergency surgery was required. In 44.9% (n=129) control damage surgery was performed. Definitive abdominal packing with subsequent re-laparotomy and removal of packs was used in 103 patients (35.8%). 79 patients (77.5%) patients sustained penetrating trauma, most commonly from gunshot wounds, 22 blunt trauma. Only 2 patients after gynecological surgery needed to be packaged. (Table 1). Mean age was 32.7 years (±11.1 years, n=103), and 91.6% were men. Abdominal packing was required predominantly for the higher-grade liver injury (3, 4, and 5 injuries), retroperitoneum and pelvic injury. (Table 2)

Table 1 : Mechanism of injury in 103 patients with abdominal packing

Mechanism of Injury

Number of patients

Gunshot wound 76 Stab 3 Motor vehicle accident

18

Blunt assault 4 Post Surgical 2

Table 2: Location anatomic packaging

Anatomic Region Number of patient Liver 42 Spleen 10 Retroperitoneum 57 Pelvis 14 Thorax 11

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 93

ATI man was 31.2 (± 17.6). RTS man (Revised Trauma Score) was 7.34 (+/- 1). APACHE II score mean 5.1 (±5.4). The mean total duration of packing was 2.9 (Range: 0-22). Swab number mean was 10.2 (±7.14) Re-bleeding rate than removal of packs in all patient was 18.4%. Of these patients 51.7%, had bleeding on removal of the abdominal packs that required re-packing at the 24 hours. Re bleeding rate at the 48 and 72 hours was 12.5% and 4.5% respectively. There was no rebleeding in patients unpacked after 72 hours. Abdominal infection rate for patients were packed until 24 hours was 17.2%, 33.3% at 48 hours, 36.4% at 72 hours and 54.2% over 72 hours. The overall rate of abdominal infection was 31.1 %. The rate of Bile fistula was 5.2%. The stay in ICU was 8.2 + / - 10.4. The overall mortality rate was 30.8%. The presence of a small bowel or colon injury was an important factor with regard to the development of an intra-abdominal collection. There were only 5 intra-abdominal collections in the 36 patients (13.8%) without bowel injuries, whereas 29 intra-abdominal collections were recorded in 66 patients (43.9%) with associated small bowel or colon injury. Thirty-two of the 103 patients who underwent abdominal packing died. Fourteen of these patients died from caogulopatia, twelve were killed later by hypoperfusion in the intensive care unit Bibliografía 1.Sharp KW, Locicero RJ. Abdominal packing for surgically uncontrollable haemorrhage. Ann Surg 1992;215:467–475. 2.Knudson MM, Lim RC, Olcott EW. Morbidity and mortality following major penetrating liver injuries. Arch Surg 1994;129:256–261.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 94

2.2.7. Bypass Gástrico En La Fundación Valle De Lili, Nuestra Experiencia (Congreso Colombiano de Cirugía)

Vélez José Pablo, Md, Arias Rafael, Md. Introducción. Desde agosto de 2001 se inició el trabajo interdisciplinario de la clínica de la obesidad en la Fundación Valle del Lili, dedicada al manejo de la obesidad por medio de cirugia bariátrica. En marzo de 2002 se hizo el primer bypass gástrico por laparoscopia. Se pretende describir la experiencia en nuestra institución con la cirugía de bypass gástrico por laparoscopia hasta el 31 de diciembre de 2007. Métodos: Los pacientes fueron prospectivamente estudiados y los datos retrospectivamente revisados. Se realizaron 718 procedimientos entre marzo de 2002 y diciembre 31 de 2007. Se evaluó tiempo operatorio, mortalidad y morbilidad del procedimiento quirúrgico, conversión a cirugía abierta, y complicaciones relacionadas con el procedimiento. Resultados: La edad promedio fue de 40 años, la media de índice de masa corporal preoperatorio fue de 43 kg/m². Necesidad de conversión a cirugía abierta en 2 pacientes (0.2%). Se presento hemoperitoneo en 20 pacientes (2.8%), estenosis de la anastomosis en 23 pacientes (3.2%) y ulcera de la anastomosis gastroyeyunal en 15 pacientes (2.1%), entre otras complicaciones. La mortalidad fue de 0.55% ( 4 pacientes). Conclusión: La cirugía de bypass gástrico puede realizarse en nuestro medio con parámetros de seguridad adecuados, con mortalidad inferior al 1% y con indices de morbilidad similares lo observado en otras partes del mundo.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 95

2.2.8. Bypass Gástrico En Y De Roux En Pacientes Con Cirrosis Hepática (Congreso Colombiano de Cirugía)

Vélez L. Jose Pablo, MD, Arias G. Rafael Humberto, MD, Gómez Santiago, MD Introducción: La obesidad es un factor significativo para el desarrollo de enfermedad hepática tal como hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica – NASH y cirrosis hepática. La presencia de cirrosis hepática contribuye significativamente a la morbilidad y mortalidad en cirugía abdominal, más aun en el obeso mórbido. Este estudio pretende evaluar la seguridad y eficacia del bypass gástrico en Y de Roux por laparoscopia en pacientes con diagnostico de cirrosis hepática y si se logran cumplir en ellos las metas de disminución de peso y mejoría de comorbilidades. Métodos: Se estudiaron 5 pacientes en forma retrospectiva, a quienes se les realizó una cirugía de bypass gástrico en Y-Roux por laparoscopia entre enero de 2006 y enero de 2008. Se evaluaron: complicaciones, mortalidad, morbilidad del procedimiento quirúrgico y mejoría de comorbilidades. Además, disminución de peso, pruebas de función hepática y clasificación de Child-Pugh al realizar el respectivo seguimiento. Resultados: Entre enero de 2006 y enero de 2008, 5 pacientes con diagnóstico de cirrosis hepática fueron sometidos a bypass gástrico en Y de Roux por laparoscopia, cuatro mujeres (80%) y un hombre (20%). La edad media fue de 56 años. La media de seguimiento fue de 12 meses. De estos 5 pacientes, 4 tenían clasificación de cirrosis Child-Pugh A y un paciente era clasificación de cirrosis Child B. Conclusión: El bypass gástrico por laparoscopia es efectivo y se puede realizar con seguridad en pacientes seleccioados con cirrosis hepática, clasificación de Child-Pugh tipo A o B. Estos pacientes obtienen los mismos beneficios desde el punto de vista metabólico que obtienen los pacientes no cirróticos. Es necesario hacer seguimiento de estos pacientes para definir el impacto que el bypass gástrico tendrá sobre la cirrosis hepática en el largo plazo.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 96

2.2.9. Dilatacion De Estenosis De La Anastomosis Gastroyeyunal Post Bypass Gástrico Con Dilatadores De Savary-Gillard (Congreso Colombiano de Cirugía)

Vélez José Pablo, MD, Arias Rafael, MD, Gómez Santiago, MD Introducción: El Bypass Gástrico es uno de los procedimientos más comúnmente realizados para el manejo de la obesidad mórbida. El éxito de este procedimiento requiere de la creación de una anastomosis gastroyeyunal pequeña, que en ocasiones puede estenosarse. El tratamiento de elección para esta complicación es la dilatación endoscópica. Este estudio pretende evaluar la seguridad y eficacia del manejo de la estenosis de la anastomosis gastroyeyunal utilizando dilatadores de Savary-Gilliard guiados por endoscopia. Métodos: Entre agosto 3 de 2001 y diciembre 31 de 2007, 706 pacientes fueron sometidos a Bypass Gástrico. Se incluyeron pacientes con estenosis de la anastomosis gastroyeyunal. La edad promedio fue 41 anos. Los pacientes fueron prospectivamente estudiados y los datos retrospectivamente revisados. Resultados: Estenosis de la anastomosis gastroyeyunal fue confirmada en 23 pacientes (3.2%). Un total de 36 dilataciones fueron realizadas, resultando en una media de 1.5 dilataciones por paciente. Fue necesario realizar una dilatación para 20 pacientes (87%), dos dilataciones para ningún paciente (0%), tres dilataciones para 1 paciente (4%), y cuatro dilataciones o más para 2 pacientes (9%). La media de tiempo entre la cirugía de Bypass Gástrico y la dilatación fue de 10 semanas. Conclusión: El manejo y tratamiento de la estenosis de la anastomosis gastroyeyunal luego del bypass gástrico puede ser manejada de manera ambulatoria utilizando dilatadores de Savary-Gilliard, con resultados efectivos, seguros y duraderos.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 97

2.2.10. Kidney Transplantation and Gastric Bypass.A better control of co-morbidities

Rafael H. Arias. MD, Liliana Mesa. MD, Juan Guillermo Posada. MD, José Pablo Vélez. MD. Obesity Clinic, Fundación Valle del Lili, Cali, Colombia. (Congreso de la Federación Internacional para cirugia de la Obesidad. Portugal 2008) The data base of 750 patients who underwent laparoscopic gastric bypass at our institution from 2002 thru 2006 was reviewed. Four patients with kidney transplant were found. The impact of the laparoscopic gastric bypass on their co-morbidities and the graft’s and patient’s survival was studied. RESULTS: The four patients of the group are between 36 and 66 years old, three men and one woman. Time lapse between kidney transplant and gastric bypass was 18 – 48 months. All the patients had a laparoscopic gastric bypass with a 150-cm alimentary limb. Preoperative BMI ranged between 35 and 42 kg/m2. The first patient was operated four years ago and presented an anastomotic leak at the gastrojejunal anastomosis that healed with medical treatment. The remaining three patients did not present postoperative complications. At the moment of the analysis, the four patients were in healthy conditions, with good quality of life, and had returned to their normal activities. All the patients had dyslipidemia which reached normal levels after surgery. Two of the patients had diabetes and were treated with insulin. One of them stopped the insulin after surgery and the other one is only receiving one oral hypoglycemics agents. Hypertension was easily controlled in the four patients after the bariatric procedure. Most importantly, the absorption of immune-suppressors was not altered; even some of the patients were able to reduce their doses. Patient 1 - 59 y/o male. Type 2 Diabetes Mellitus and CRF. Preop BMI 42 kg/m², creatinine 2.6 mg/dl, creatinine clearance 64.2 ml/min. Presented a leak at the gastroyeyunal anastomosis, received medical treatment with enteral nutrition and antiobitics without reoperation. Postop BMI 28 kg/m2, creatinine 1.0 mg/dl, creatinine clearance 92.2 ml/min. Follow-up time 4 years. Patient 2 – 66 y/o male. Type 2 Diabetes mellitus, CAD, CRF due to diabetic nephropathy. Preop BMI 41 kg/m2, creatinine 2.8 mg/dl, creatinine clearance 54.2 ml/min. Postor BMI 29 kg/m², creatinine 1,7 mg/dl, creatinine clearance 59 ml/ min. Follow-up time after bariatric surgery: 2 years. Patient 3 – 35 y/o male. CRF duo to membranous glomerulonephritis. Preop BMI of 39 kg/m², creatinine 2,0 mg/dl, creatinine clearance 84.4 ml/min. Postop BMI of 25 kg/m², creatinine 1,2 mg/dl, creatinine clearance 110 ml/min. 12 months follow-up. Patient 4 – 57 y/o female. CRF due to Glomerulonephritis. Four years post-renal transplant at the time of LGBP. Preop creatinine 2.0 mg/dl, BMI 38kg/m². Preop creatine

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 98

clearance of 129 ml/min. Postop BMI of 31kg/m², creatinine of 0.6 mg/dl and creatinine clearance of 122.5 ml/min. Same dose of immunosuppressants. 6 months of follow-up. 1ST patient operated 4 years ago presented with a leak at the Gastrojejunal anastomosis, treated by enteral nutrition and antibiotics, without reoperation. The remaining three patients did not present postoperative complications. Follow up: 6 months to 4 years. ( mean 22,5 months) At the moment of the analysis, the four patients were in healthy conditions, with good quality of life, and had returned to their normal activities. All the patients had dyslipidemia which reached normal levels after surgery. Two of the patients had diabetes and were treated with insulin. One of them stopped the insulin after surgery and the other one is receiving one oral hypoglycemic agent. Hypertension was easily controlled in the four patients after the bariatric procedure. Most importantly, the absorption of immune-suppressors was not altered; even some of the patients were able to reduce their doses.

CCrreeaattiinniinnee CClleeaarraannccee PPrree aanndd PPoossttoopp

0

20

40

60

80

100

120

140

Patient 1Patient 2Patient 3Patient 4

PREOP POP

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 99

CONCLUSIONS Patients with renal terminal renal diseases and those with renal transplants with severe or morbid obesity are a group that can particularly benefit from a gastric bypass. The laparoscopic gastric bypass is feasible in severely or morbidly obese patients with kidney transplantation. The absorption of the immune-suppressive medication is not altered after a gastric bypass.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 100

2.2.11. Evolución de la Diabetes Mellitus posterior a cirugía de Bariátrica (Bypass gástrico y Derivación Biliopancreática). Subestudio del Registro BARI.

José Pablo Vélez, Karen Feriz, Luis Guillermo Arango, Luz Angela Casas, Luis Eduardo Toro, Rafael H. Arias

Clínica de la obesidad, Fundación Valle del Lili, Cali, Colombia.

(Congreso de la federación Internacional para cirugia de la Obesidad. Portugal 2008)

Objetivo: Describir la evolución de la diabetes mellitus (DM) tipo 2 posterior a cirugía de bypass gástrico y derivación biliopancreática.

Diseño: Serie de casos

Métodos:

Criterios de inclusión:

- Se incluyeron pacientes llevados a cirugía bariátrica (bypass gástrico por laparoscopia (BPG) o derivación biliopancreática tipo Scopinaro -DBP) con Indice de Masa Corporal (IMC) >35 y diagnóstico previo de Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2)

* Se recolectó información sociodemográfica, seguimiento clínico.

* Este estudio fue aprobado por el IRB/EC institucional.

Análisis estadístico

- El BARI es un registro basado en una aplicación en la web, exportable a un formato de base de datos que se procesó en EXCEL®

-Se realizó un análisis estadístico descriptivo, las variables categóricas se expresan en proporciones y las continuas en promedios y desviaciones estandar.

RESULTADOS

* Del registro BARI, entre febrero-2003 y Marzo-2007, 66 pacientes cumplieron con los criterios de inclusión, de ellos, 30 son hombres. La tabla 1 muestra las características generales.

* Al final del período de observación, tanto el IMC, como los requerimientos de medicamentos y niveles de glicemia cambiaron, ver tabla 2. Al final del período de estudio, el 93% de los pacientes que utilizaban insulina y llevaban al menos 6 meses de operados lograron control de su glicemia sin necesidad de insulina.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 101

* Entre los 7 pacientes que no lograron suspender el uso de hipoglicemiantes, se observó una disminución del 61% en la dosis requerida para el control de su glicemia.

* En un subgrupo de 31 pacientes que fueron evaluados con medición de hemoglobina glicoxilada (HBA1C ), el nivel promedio de HBA1C preoperatorio fue de 7,83 gr%. Los valores de HBA1C fueron evaluados en 36 pacientes en el postoperatorio, con niveles de 5,24 gr%.

Tabla 1. Características generales de los pacientes.

N=66 Edad, promedio ± DE, años 47.3 ± 10.3 Hombres, % (n) 45.4 Tipo de Cirugía, % (n)

BPG

DBP

92.4, (61)

7.6, (6)

IMC, promedio ± DE, kg/m2 45 ± 7.8 Peso, promedio ± DE, kg 121.6 ± 29 Tiempo entre diagnóstico DM y cirugía, meses

rango

promedio ± DE

Mediana

1-228

51.3 ±28.6

36

Requerimientos de medicación para DM2, %

Hipoglicemiantes orales

Insulina sola o Hipoglicemiante oral

Dieta solamente

63.6

21.2

15.2

Hipertensión, % (n) 66.7 (44) Glicemia ayunas, antes de cirugía, promedio ± DE, mg/dL

164 ± 72

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 102

Tabla 2. Niveles y mediciones antes y después de los pacientes.

PRE POST IMC, promedio ± DE, kg/m2* 45 ± 7.8 29.6 Peso, promedio ± DE, kg 121.6 ± 29 Requerimientos de medicación para DM2, %

Hipoglicemiantes orales

Insulina sola o con Hipoglicemiante oral

Dieta solamente

63.6 %

21.2% (n=14)

15.2%

10.6 %

12.2 % (n=8)

77.2 %

Hipertensión, % (n) 66.7% (44) 30% (20) Glicemia ayunas, antes de cirugía, promedio ± DE, mg/dL

164 ± 72 105.2 ± 39.8

* La reducción en el IMC presentada es en pacientes que tienen al menos 10 meses de seguimiento (n=34).

Conclusiones: En pacientes diabético tipo 2, con obesidad severa o mórbida, una vez son sometidos a cirugía bariátrica (BPG o DBP) se logra un control de sus niveles de glicemia en su post-operatorio. Este beneficio parece mantenerse en el tiempo.

Suspensión del uso de insulina en el 93% de los pacientes luego de 6 meses de la cirugía, en un caso que no se suspendió insulina luego de 6 meses, se logró una disminución de la dosis de 100 unidades dia a 29 unidades día (reducción del 71% de la dosis). Se trata de un paciente de 67 años, con diagnóstico de diabetes de mas de 5 años de evolución, con mal control preoperatorio, quien presentaba neuropatía diabética motora y sensitiva desde antes de la cirugía con IMC inicial de 40 kg/m que bajó a 32 kg/m a los 2 años, con HBA1C preoperatorio de 12,11 gr% y 7,6% en el postoperatorio. Una segunda paciente continúa usando insulina 2 meses después de la cirugía, con una disminución de la dosis de 120 unidades/día iniciales a 20 unidades/día en los primeros dos meses.

Un paciente presentó fístula de la anastomosis y tromboembolismo pulmonar, recibió manejo médico con mejoría completa, con resolución de su diabetes, HBA1C de 5,7gr% en la última evaluación, 17 meses después de cirugía, sin recibir tratamiento.

Del grupo de estudio 44 pacientes tenían diagnóstico adicional de hipertensión arterial (66.6%). Posterior a la cirugía el 55% de los pacientes (n=24) suspendieron el tratamiento antihipertensivo y continuaron con cifras normales. La mayoría de los pacientes que aún toman antihipertensivos lograron disminuir la dosis de forma significativa.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 103

Dos pacientes presentaban diagnóstico previo de cirrosis Child A, no presentaron complicaciones.

Adicional al paciente que presentó fístula y TEP, una paciente presentó presentó fístula y requirió laparotomía, un paciente presentó obstrucción intestinal en el postoperatorio inmediato que requirió nueva laparoscopia para manejo y un paciente presentó hemorragia de vías digestivas que se resolvió con manejo endoscópico. Todos estos pacientes se recuperaron completamente.

Este grupo no representa el total de los diabéticos operados, es solo una parte de ellos.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 104

2.3. PROTOCOLOS DESARROLLADOS EN EL AÑO – SINOPSIS

2.3.1. Mortalidad De La Cirugía De Control De Daños En Función Del Tiempo Quirúrgico. Subestudio del DAMACON.

Investigador principal Carlos Ordoñez Co-investigadores Alexander Obando

Fernando Rodríguez Marisol Badiel

Objetivo principal Identificar la asociación entre el tiempo quirúrgico de la cirugía de control de daños (“Damage Control”) en el paciente con trauma severo, y la mortalidad.

Objetivos específicos • Medir la tasa de mortalidad en los pacientes de DAMACON

• Medir la tasa de complicaciones en los pacientes de DAMACON

• Medir la duración de la cirugía de control de daños entre vivos, muertos y con otras complicaciones diferentes a la muerte.

• Identificar el límite de tiempo quirúrgico crítico para la cirugía de control de daños, por encima del cual la mortalidad aumente significativamente

Diseño Observacional. Analítico. Pacientes – Criterios de inclusión

• Pacientes que se encuentren en la base de datos DAMACON

• Pacientes cuya primera cirugía de control de daños se haya realizado en la FVL

Pacientes – Criterios de exclusión

• Pacientes que fueron operados inicialmente en otra institución antes de ingresar a la FVL

Tamaño de muestra La muestra del DAMACON a noviembre 30-2008 Tiempo del estudio Tres meses Análisis Estadística descriptiva y analítica. Análisis multivariado

y curvas de ROC.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 105

2.3.2. Tiempo Ideal Del Empaquetamiento En Funcion De Observar El Momento De Tasas De Infeccion Intraabdominal Y Resangrado Post Operatorio. Subestudio del DAMACON.

Investigador principal Carlos Ordoñez Co-investigadores Luis F. Pino

Marisol Badiel

Objetivo principal Identificar tiempo ideal del empaquetamiento en función de observar el momento de tasas de infección intraabdominal y resangrado postoperatorio.

Objetivos específicos • Medir la tasa de re-sangrado en los pacientes de DAMACON

• Medir la tasa de sepsis o infección intra-abdominal en los pacientes de DAMACON

Diseño Observacional. Analítico Pacientes – Criterios de inclusión

• Pacientes que se encuentren en la base de datos DAMACON

Tamaño de muestra La muestra del DAMACON a noviembre 30-2008 Tiempo del estudio Tres meses Análisis Estadística descriptiva y analítica. Análisis multivariado.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 106

2.3.3. Profilaxis Con Clorhexidina Al 2% Vs Al 0.2% En La Incidencia De Neumonia Asociada A Ventilacion Mecanica En Una Uci De Un Pais En Desarrollo. Experimento Clinico Controlado

Investigador principal Dra. Marcela Granados Co-investigadores Mónica Vargas, Gustavo Ospina, Diego Bautista,

Fernando Rosso, Marisol Badiel Objetivo principal Determinar la eficacia de clorhexidina (CHX)al 2% en

la incidencia de Neumonía Asociada a Ventilación Mecánica comparado con clorhexidina (CHX)al 0.2%.

Objetivos específicos *Determinar la tasa de incidencia de VAP en el grupo

CHX 2%. *Determinar la tasa de incidencia de VAP en el grupo CHX al 0.2%. *Determinar la tasa de incidencia de VAP según condición médica o quirúrgica. *Determinar la tasa de incidencia de NAV temprana y de NAV tardía *Determinar la frecuencia de gérmenes gram-positivos y gram-negativos aislados en cavidad oral antes y después de la intervención. *Determinar la frecuencia de gérmenes aislados en los aspirados bronquiales. *Determinar la mortalidad total en UCI *Determinar la mortalidad total a 28 días.

Diseño Experimento clínico Pacientes – Criterios de inclusión

* Edad 18 años en adelante. * Dentro de las primeras 24 horas de Intubación Orotraqueal. * Estimación de requerir más de 48 horas de Ventilación Mecánica.


* No consentimiento * Embarazo

Evaluación de eficacia Densidad de incidencia de neumonía nosocomial

(VAP) en cada grupo Tamaño de muestra 60 eventos (equivalen a 650 pacientes)

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 107

Análisis de datos * La variable de eficacia se medirá mediante

regresión de Poisson. * El objetivo principal es demostrar que CHX al 2% es superior a CHX al 0.2% en disminución de la densidad de incidencia de VAP. La hipótesis nula (H0)a probar es que no hay diferencia en la eficacia entre CHX vs CHX al 0.2%, la hipótesis alterna es que CHX es superior a CHX al 0.2%, a una cola, con un alfa (α=0.05), poder=90%. El análisis primario será intención de tratamiento. H0: μ1 = μ2 vs H1: μ1 > μ2 Donde H0 es la hipótesis nula, H0 es la hipótesis alterna, μ1 es la tasa en el grupo CHX al 0.2% y μ2 es la tasa del evento en el grupo intervención.

Tiempo del estudio 9-12 meses Patrocinador Recursos del IIC-FVL

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 108

2.3.4. Infección por Citomegalovirus en trasplante cardiaco: características clínicas y epidemiológicas en una cohorte del suroccidente colombiano

Investigador principal Noel Flórez Alarcón M.D. Luis Fernando Osio Jiménez M.D. Co-investigadores Fernando Rosso M.D., MSc, Marisol BAdiel MD.,MSc Juan Esteban Gómez M.D, Pastor Olaya, MD.

Objetivo principal Determinar las características clínicas y epidemiológicas de los pacientes trasplantados de corazón con infección por Citomegalovirus

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 109

Objetivos específicos *• Calcular la incidencia y prevalencia de infección por Citomegalovirus en pacientes con trasplante de corazón en un país subdesarrollado. • Identificar los factores predisponentes para infección por Citomegalovirus en los pacientes con trasplante de corazón en un país subdesarrollado. • Calcular la supervivencia a 1 año en los pacientes trasplantados de corazón con infección por Citomegalovirus versus aquellos pacientes sin infección. • Determinar el tiempo de aparición de la infección por Citomegalovirus en los pacientes con trasplante de corazón. • Determinar los síntomas clínicos presentes en los pacientes trasplantados de corazón con infección por Citomegalovirus • Identificar los órganos principalmente afectados en los pacientes trasplantados de corazón con infección por Citomegalovirus • Evaluar la relación del régimen inmunosupresor con la incidencia y características de la infección por Citomegalovirus • Calcular la mortalidad de los pacientes trasplantados de corazón con infección por Citomegalovirus versus los pacientes no infectados. • Determinar la utilidad de la profilaxis para Citomegalovirus en los pacientes con trasplante de corazón • Evaluar la asociación entre Citomegalovirus y vasculopatía del injerto • Evaluar la asociación entre infección por Citomegalovirus y rechazo del injerto

Diseño Estudio descriptivo retrospectivo (Serie de casos) Pacientes – Criterios de inclusión

Todos los pacientes trasplantados de corazón en la fundación valle del lili desde el año 1994 hasta Julio 31 de 2008


* No

Tamaño de muestra 115 pacientes Metodologia Se revisaran historias clínicas y se recolectarán los

datos a través de un formulario (CRF)

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 110

Análisis de datos Estadística descriptiva. Estadística analítica. Método de K-M. Método de Cox.

Tiempo del estudio 6 meses Patrocinador Por definir

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 111

2.3.5. Correlación del uso de inotrópicos según los niveles de BNP en pacientes con falla cardiaca aguda descompensada.

Investigador Principal Noel Alberto Flórez, MD, Gilberto Amed Castillo, MD Co-investigadores Pastor Olaya, MD; Juan Esteban Gómez, MD; Tatiana

Morell, MD Objetivo principal Determinar el valor predictivo del péptido natriurético tipo

B (BNP) al ingreso en la decisión del uso de inotrópicos en pacientes con falla cardiaca aguda descompensada durante la hospitalización.

Objetivos específicos - Determinar si los niveles de BNP al ingreso se asocian

con el tiempo de estancia hospitalaria. - Determinar si el inicio temprano vs. tardío de inotrópicos durante la hospitalización se asocia con menor estancia hospitalaria, menor número de rehospitalizaciones por falla y menor mortalidad a los 30 y 60 días.

Diseño Observacional: Cohorte prospectiva. Pacientes – Criterios de inclusion

• Edad > 18 años. • Pacientes que ingresen a la Fundación Valle del Lili

con diagnóstico de síndrome de falla cardiaca aguda.

• Fracción de eyección ≤ 40% evaluada por ecocardiograma realizado en los últimos 3 meses antes del ingreso.

Pacientes – Criterios de exclusion

• Incapacidad de realizar seguimiento telefónico durante las 8 semanas.

• Sospecha diagnóstica de síndrome coronario agudo.

• Que no firme el consentimiento informado.

Tamaño de muestra Todos los pacientes que ingresen a la clínica con diagnóstico de falla cardiaca aguda descompensada y que cumplan con los criterios de selección

Tiempo del estudio Febrero de 2009 hasta mayo 31 de 2010. Análisis Estadística descriptiva, analítica. Modelos de regresión a

partir de ROC curves Recursos IIC – FVL

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 112

2.3.6. Trasplante de islotes pancreáticos en pacientes con diabetes mellitus 1(DM1) y trasplante renal previo.

Investigador principal Luis Armando Caicedo, Oscar Gutiérrez Co-investigadores Unidad de trasplantes. Servicio de Endocrinología.

Laboratorio Clínico Objetivo principal Implementación de un programa de implantación de

islotes pancreáticos en pacientes diabéticos tipo 1. Diseño Experimental Pacientes – Criterios de inclusion

• Edad > 18 años. • Diabéticos tipo 1 • Pacientes con antecedente de trasplante renal • Diabetes de difícil manejo

Pacientes – Criterios de exclusion

• Que no firme el consentimiento informado. • Dificíl seguimiento

Tamaño de muestra Se describirá la experiencia con lo sprimeros 5 pacientes Tiempo del estudio Mayo 2009 a Mayo 2010 Análisis Estadística descriptiva Recursos FVL – Universidad del Valle – Universidad de Miami

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 113

2.3.7. Características Electrocardiográficas en la población de pacientes con Trasplante Cardiaco de la Fundación Valle del Lili

Investigador principal Javier Gutiérrez Jaramillo Co-investigadores Juan Esteban Gómez

Pablo Perafán Marisol Badiel Carlos Eduardo Durán R.

Objetivo principal Describir los patrones electrocardiográficos mas

comunes en una cohorte de pacientes de trasplante cardíaco de la Fundación Valle del Lili

Objetivos específicos Evaluar los hallazgos electrocardiográficos en pacientes

con rechazo agudo del injerto. Diseño

Descriptivo


Se incluirán los pacientes que hallan sido sometidos a trasplante cardíaco en la Fundación Valle del Lili

Intervenciones Ninguna Tiempo del estudio 2 meses Análisis Estadística descriptiva

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 114

2.3.8. Prevalencia de Síndrome Plurimetabólico en la Población del Programa de Rehabilitación Cardiaca

Investigador principal Dr. Orlando Quintero, Dr. Pablo Perafán, Dra. Marisol Badiel

Objetivo principal Determinar la prevalencia de Síndrome plurimetabólico

en la población del programa de rehabilitación Cardiaca Objetivos específicos 1. Caracterizar la población de pacientes que

ingresan al programa de rehabilitación cardiaca 2. Determinar la prevalencia de las anormalidades

metabólicas individualmente. 3. Determinar la frecuencia de anormalidades

metabólicas por género 4. Determinar la frecuencia de anormalidades

metabólicas por grupos de edad.

Diseño Corte transversal Pacientes – Criterios de inclusión

• Todos los pacientes mayores de 18 años que ingresaron al programa de rehabilitación desde el año 1994.


• Registros incompletos donde no esté consignada la información suficiente para determinar síndrome metabólico (peso, talla, glicemia en ayunas, perfil lipídico).

Tamaño de muestra 1000 pacientes Tiempo del estudio 2 meses Análisis Estadística descriptiva: las variables categóricas se

expresan en proporciones, las variables continuas en promedio ± desviación estándar y rangos intercuartílicos. Las comparaciones según el caso: t de student o Mann Whitney test; chi cuadrado o test de Fisher.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 115

2.3.9. Solución Salina Hipertónica Al 3% En El Manejo Del Truma Cerebral Severo: Un Estudio Fase II Prospectivo, Multicéntrico, Aleatorizado Y Controlado Y Manitol 20% Vs. Solución Salina Hipertónica 7.5% En El Manejo De Hipertensión Intracraniana Postraumática Severa: Un Estudio Fase II Prospectivo, Multicéntrico, Aleatorizado Y Controlado

Investigador principal Gustavo A. Ospina Tascón, M.D.; Alvaro H. Restrepo, M.D.; Marcela Granados S, M.D., F.C.C.M.

Objetivo principal * Evaluar la eficacia y seguridad de la SS3% para el

control del desarrollo de HTEC refractaria durante la primera semana post TCE severo. * Evaluar el la eficacia y seguridad de SS7.5% y manitol 20% en el manejo de picos de HTEC refractaria desarrollados en UCI después de TCE severo

Objetivos específicos 5. Caracterizar la población de pacientes que

ingresan al programa de rehabilitación cardiaca 6. Determinar la prevalencia de las anormalidades

metabólicas individualmente. 7. Determinar la frecuencia de anormalidades

metabólicas por género 8. Determinar la frecuencia de anormalidades

metabólicas por grupos de edad.

Diseño Estudio propectivo, multicéntrico, aleatorizado y controlado fase II. Los pacientes serán aleatorizados en dos ensayos simultáneos mediante un diseño 2 x 2 factorial:

a. Primer ensayo: SS3% vs. SS0.9% en infusión por 96 horas

b. Segundo ensayo: SS7.5% vs. manitol 20% en bolos isovolumétricos administrados para el control de episodios de HTEC refractaria durante los primeros 7 días de estadía en UCI.

Pacientes – Criterios de inclusión

• Pacientes adultos con TCES, definido como un Glasgow Coma Score de 3 – 8 después de la reanimación inicial (evaluación de Glasgow sin uso de medicamentos sedantes)

• Un episodio de HTEC refractaria será necesario para incluir al paciente en el protocolo de

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 116

administración de bolos de agentes osmolares (SS7.5% o manitol 20%). Se definirá un episodio de HTEC refractaria cuando se detecte un incremento de la PIC > 20 mmHg por al menos tres minutos a pesar de las maniobras terapéuticas habituales (ajuste de niveles de sedación, normovolemia, drenaje de LCR, hiperventilación, parálisis) en ausencia de estímulos externos o alteración sistémica persistente.


• Trauma cerebral moderado o leve (aunque se coloque un catéter para monitoría de PIC)

• Pacientes sin expectativa de vida dada la severidad del trauma extracraneano (de acuerdo al Injury Severity Score) o intracraneano.

• Cáncer avanzado u otra condición irreversible cuya mortalidad a 6 meses sea estimada en más del 50%

• Historia de tumor craneano (primario o metastásico) o irradiación craneana

Tamaño de muestra 75 pacientes Tiempo del estudio 12 meses Análisis Estadística descriptiva: las variables categóricas se

expresan en proporciones, las variables continuas en promedio ± desviación estándar y rangos intercuartílicos. Las comparaciones según el caso: t de student o Mann Whitney test; chi cuadrado o test de Fisher. Análisis multivariado.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 117

2.3.10. Evaluación De Conocimientos En Ulceras Vasculares Antes Y Despues De Una Intervención Educativa En Un Grupo De Enfermería De Una Institución Hospitalaria De Cuarto Nivel En La Cuidad De Cali

Investigador principal Marlodys Arias sanchez

Julia Alba Leal Soto Objetivo principal Evaluar los conocimientos acerca de ulceras vasculares

en personal de enfermería los servicios de hospitalización de una institución de cuarto nivel antes y después de una intervención educativa

Objetivos específicos Describir las características demográficas de personal de

enfermería Describir los conocimientos del personal de enfermería antes y después de aplicar una intervención educativa para el diagnóstico y cuidado local de las personas con úlceras vasculares en miembros inferiores. .

Diseño

Cuasi experimental

Pacientes – Criterios de exclusión/inclusión

Enfermeras y auxiliares de enfermería de los servicios de hospitalización de la Fundación Valle del Lili

Tamaño de muestra 60 Intervenciones Ninguna Tiempo del estudio 10 meses Análisis Estadística descriptiva

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 118

2.3.11. Análisis de los determinantes del gasto de bolsillo en pacientes hospitalizados en la Fundación Valle del Lili

Investigador principal Julio César Quimbayo Objetivo principal Identificar cuáles son los factores que presentan los

hogares para incurrir en un gasto de bolsillo cuando uno de sus familiares se encuentra utilizando los servicios de hospitalización en la fundación

Objetivos específicos • Describir la composición de las familias incluidas

en el estudio, su nivel socio económico y el régimen de salud en que se encuentran.

• Estimar los gastos promedios netos y ajustados por tiempo y por persona, de cada familia incluida

• Estimar las razones de riesgo de gasto por cada una de las variables evaluados

• Identificar cuáles de los variables se asocian de manera independiente con el gasto familiar.

.

. Diseño

Estudio observacional tipo corte transversal

Pacientes – Criterios de Inclusión/exclusión

Pacientes mayores de 18 años, con más de 48 h y no más de 30 días de internación en los servicios de hospitalización de la Fundación Valle del Lili, que no hayan estado en UCI, que no tengan enfermedades crónicas ni otras hospitalizaciones en el último año.

Tamaño de muestra 200 pacientes Intervenciones Ninguna Tiempo del estudio 6meses Análisis Estadística descriptiva, modelos econométricos

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 119

2.3.12. Efectividad de un programa de educación para el personal de enfermería de los servicios de hospitalización de una institución de alta complejidad en la identificación de los factores de riesgo para ulceras por presión y su diagnóstico oportuno

Investigador principal Celia Matilde Robayo Caicedo

Sandra Patricia Benavidez

María Rocío Vitonco Orozco

Objetivo principal Implementar y evaluar una estrategia educativa para el

personal de Enfermería en los servicios de hospitalización de una institución de alta complejidad que promueva una prevención y diagnóstico oportuno de ulceras por presión.

Objetivos específicos Identificar los factores que inciden en la valoración

oportuna del riesgo de lesiones cutáneas por presión en pacientes que ingresan a los servicios de hospitalización de la institución, mediante la observación directa al personal de enfermería

Evaluar el nivel de conocimientos del protocolo de prevención de úlceras por presión en el personal de enfermería de los servicios de hospitalización antes y después de la implementación de una estrategia educativa, mediante la aplicación de una encuesta. Aplicar la estrategia educativa sobre prevención y cuidado de ulceras por presión de acuerdo al protocolo institucional. Evaluar la modificación del conocimiento del cuidado y la identificación oportuna de los factores de riesgo para ulceras por presión en el personal sujeto a estudio, después de la intervención.

Diseño

Estudio observacional

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 120

Pacientes – Criterios de inclusión / exclusión

Personal asistencial del área de enfermería de los servicios de hospitalización definidos para el estudio que participa en la identificación de riesgos y cuidados preventivos para la aparición de úlceras por presión

Tamaño de muestra 87 personas Intervenciones Ninguna Tiempo del estudio 6meses Análisis Estadística descriptiva

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 121

2.3.13. Conocimientos y practicas del personal de enfermería para valoración y manejo del dolor en los recién nacidos, hospitalizados en la unidad de cuidado intensivo neonatal en dos instituciones de alta complejidad

Investigador principal Amparo Acosta Polo

Maritza Quiñones Zuñiga Objetivo principal Evaluar los conocimientos y prácticas del personal de

Enfermería para la valoración manejo del dolor de los recién nacidos hospitalizados en dos unidades de cuidado intensivo neonatal: Fundación Valle del Lili de Cali y Hospital Universitario San José de Popayán.

Objetivos específicos VIII. Describir las características socio

demográficas de la población encuestada.

IX. Identificar los conocimientos que tiene el personal de enfermería sobre la evaluación y manejo del dolor en el recién nacido.

X. Reconocer las practicas realizadas para la evaluación y manejo del dolor por el personal de enfermería

Diseño

Estudio observacional


Enfermeras profesionales que laboran en las unidades de cuidado intensivo neonatal de la Fundación Valle del Lili en Cali y Hospital Universitario San José de Popayán que deseen y acepten participar del estudio y que adicionalmente firmen el consentimiento informado. - Mayores de 18 años

Tamaño de muestra 30 enfermeras Intervenciones Ninguna Tiempo del estudio 6meses Análisis Estadística descriptiva

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 122

2.3.14. Prevalencia de acidosis tubular renal en pacientes post-trasplante renal

Investigador principal Gustavo Alberto Pinto, MD

Juan Guillermo Posada, MD Objetivo principal Determinar la prevalencia de ATR en pacientes post-

trasplante renal luego de 1 año de trasplante y que tengan TFG >40 mL/min..

Objetivos específicos XI. Describir las características demográficas de los

pacientes, estado de función renal, fármacos recibidos, comorbilidades, rechazos previos, y otras características de los pacientes con ATR, y de los diferentes subtipos de ATR.

XII. Clasificar los pacientes con ATR en cada uno de los diferentes subtipos y determinar la prevalencia de cada subgrupo

Diseño

Estudio observacional de corte trasversal.


Pacientes con edad >18 años, con duración mayor a 1

año de seguimiento post-trasplante en la Unidad de

Trasplantes de la FVL.

TFG medida con la fórmula MDRD abreviada >40

mL/min/1.73 m2.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

Rechazo agudo o disfunción del injerto en los 6 meses

previos al estudio.

Cambio en el régimen inmunosupresor en los 6 meses

previos al estudio. Diarrea aguda (en el último mes) o

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 123

crónica, Fístula urinaria,Neoplasia activa de cualquier

órgano,Enfermedad hepática severa,Infección del tracto

urinario,Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

severa,Uso de drogas que interfieran con la acidificación

renal.

Tamaño de muestra 126 pacientes Intervenciones Ninguna

Tiempo del estudio 3 meses Análisis Se realizará un análisis estadístico descriptivo para todas

las variables consideradas en el análisis y para subgrupos seleccionados. Para las variables categóricas los datos se presentarán como proporciones y las variables continuas se expresarán como media, mediana, promedios, ±desviacion standar.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 124

2.3.15. Estudio descriptivo de las infecciones por clostridium difficile en la fundación valle del lili entre 2005-2008.


Fernando Rosso, MD Objetivo principal Describir el comportamiento clínico y epidemiológico de

las infecciones por Clostridium difficile en los pacientes de la Fundación Valle del Lili, entre los años de 2005 y 2008

Objetivos específicos XIII. 1. Describir los diferentes factores de riesgo

implicados en las infecciones por C. difficile en la FVL en los pacientes hospitalizados entre 2005-2008.

XIV. 2. Describir el tipo de manifestaciones clínicas que presenta cada caso (colitis leve, colitis pseudomembranosa, colitis fulminante), dentro del amplio espectro clínico de la infección por C. difficile.

XV. 3. Describir las diferentes ayudas diagnósticas usadas, los medicamentos prescritos para dicha condición, y las diversas respuestas clínicas (en mejoría de síntomas y parámetros de laboratorio.

Diseño Estudio observacional. Pacientes – Criterios de inclusión / exclusión

1. Pacientes mayores de 18 años hospitalizados en la FVL entre el 2005 y 2008, con al menos 1 prueba positiva para Toxina de C. difficile asociado a síntomas gastrointestinales compatibles con infección por dicho germen


Tiempo del estudio 3 meses

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 125

2.3.16. Estudio descriptivo de falla hepatica aguda en pacientes evaluados en la fundación valle del lili.


Diego Fernando Jiménez, MD Objetivo principal Determinar las características clínicas y evolutivas de los

pacientes hospitalizados en la FVL con diagnóstico de Falla hepática aguda, desde el año 2000 al 2008

Objetivos específicos • Determinar los factores etiológicos implicados en

la ocurrencia de casos de FHA.

• Determinar las características clínicas al momento de presentación del diagnóstico, y el curso clínico, dado por las complicaciones presentadas durante el tiempo de estancia hospitalaria.

• Determinar qué características clínicas y evolutivas presentaron los pacientes que tuvieron indicación de trasplante hepático, y cuál fue el desenlace final de dichos pacientes

Diseño

Estudio observacional, serie de casos.


Pacientes mayores de 18 años, con diagnóstico de FHA (con cuadro compatible dentro de las 26 semanas de inicio de la ictericia, con encefalopatía hepática y coagulopatía dada por INR >1.5, en ausencia de enfermedad hepática previa).

Tamaño de muestra 50 pacientes Intervenciones Ninguna Tiempo del estudio 3 meses Análisis Se realizará un análisis estadístico descriptivo para todas


NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 126

2.3.17. Estudio descriptivo de casos de coinfección entre sifilis y sida en la fundación valle del lili, entre los años 2000-2008.

Investigador principal Gustavo Alberto Pinto, MD Objetivo principal Describir el comportamiento clínico y serológico de los

pacientes con coinfección entre Sífilis y VIH en la Fundación Valle del Lili entre los años 2000-2008

Objetivos específicos • Describir las manifestaciones clínicas al momento

del diagnóstico en los casos de Sífilis con coinfección con VIH, y la respuesta clínica con tratamiento instaurado.

• Describir el comportamiento de los exámenes de VDRL en suero y LCR, en los pacientes con Sífilis y coinfección con VIH, en la Fundación Valle del Lili, desde el diagnóstico inicial y los cambios post-tratamiento.

Diseño

Estudio observacional, serie de casos.


Pacientes mayores de 18 años con infección confirmada por virus de Inmunodeficiencia humana (VIH) que presenten nueva infección por Treponema pallidum (Sífilis), diagnosticado por pruebas serológicas compatibles (VDRL o FTA-ABS positivo) y que hayan recibido el tratamiento acorde para dicha manifestación clínica.


Tiempo del estudio 2 meses Análisis Se realizará un análisis estadístico descriptivo para todas

las variables consideradas en el análisis y para subgrupos seleccionados. Para las variables categóricas los datos se presentarán como proporciones y las variables continuas se expresarán como media, mediana, promedios, ±desviacion estandar.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 127

2.3.18. Adherencia al tratamiento con betabloqueadores, estatinas y acido acetilsalicilico en pacientes sometidos a intervención coronaria percutanea con implantación de stent en la Fundación Valle del Lili. Subanalisis del registro DREST.

Investigador principal Julián Ochoa, MD Objetivo principal Evaluar la adherencia al tratamiento con

betabloqueadores, estatinas, Clopidogrel y acido acetilsalicilico entre los pacientes con sindromes coronarios agudos con / sin implantación de stents medicados y / o convencionales a 6, 12 y 18 meses, partiendo de un subanalisis de la base de datos del estudio DREST “Seguimiento de los pacientes con stents medicados y convencionales en la Fundación Valle del Lili”, en cali, Colombia.

Objetivos específicos • Describir la población de pacientes con

sindromes coronarios agudos con / sin implantación de stents medicados y / o convencionales que ingresan a la Fundación Valle del Lili.

• Estimar la adherencia a los medicamentos anteriormente anotados, con base en la persistencia y ejecución de la dosis del medicamento.

• Comparar la adherencia a la dosis de los medicamentos anteriormente anotados, desde el momento del egreso hasta un seguimiento a 1, 6 y 12 meses.

Diseño

Estudio observacional descriptivo


Pacientes mayores de 18 años con sindromes coronarios agudos con / sin implantación de stents medicados y / o convencionales, a quienes se les haya formulado betabloqueadores, estatinas, Clopidogrel y acido acetilsalicilico al momento del egreso y que puedan cumplir con los seguimientos del estudio.

Tamaño de muestra 150 pacientes

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 128

Intervenciones Ninguna

Tiempo del estudio 2 años. Análisis Se realizará un análisis estadístico descriptivo para todas


NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 129

2.3.19. Evaluación de calidad de vida en pacientes con enfermedad coronaria con implante de stents medicados y / o convencionales y su relación con la clase funcional para falla cardíaca y angina a 6 y 12 meses del procedimiento

Investigador principal Juan José Arango, MD.

María Fernanda Villegas, MD Objetivo principal Evaluar la calidad de vida, con el cuestionario

EUROQUOL, y su relación con la clase funcional para falla cardíaca y angina en pacientes con enfermedad coronaria con implantación de stents medicados y / o convencionales a 6 y 12 meses del procedimiento. .

Objetivos específicos • 1. Aplicar el cuestionario EUROQUOL en los

pacientes seleccionados al egreso, a los 6 meses y al año de habérseles implantado stents medicados y / o convencionales.

• 2. Determinar la clase funcional según la escala de NYHA en estos pacientes a los 6 meses y al año.

• 3. Determinar la clasificación funcional para angina pectoris usando la escala de la Sociedad Cardiovascular Canadiense (CCS) en estos pacientes a los 6 meses y al año.

Diseño



Pacientes mayores de 18 años, con enfermedad coronaria que haya requerido implante de stents, que pueda diligenciar el cuestionario EUROQUOL al egreso y que puedan ser contactados para el seguimiento. Que firmen consentimiento informado. .

Tamaño de muestra 200 pacientes

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 130

Tiempo del estudio 2 años. Análisis Se realizará un análisis estadístico descriptivo para todas

las variables consideradas en el análisis y para subgrupos seleccionados. Para las variables categóricas los datos se presentarán como proporciones y las variables continuas se expresarán como media, mediana, promedios, ±desviacion standar. Se analizarán las categorías de salud y cada una de las cinco dimensiones que lo componen, de forma individualizada. Para el análisis estadístico se utilizará: test T-Student, chi-cuadrado. Se considera significativa p<0, 05.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 131

2.3.20. Carga física global y nivel de riesgo en auxiliares de enfermería en unidades de cuidados intensivos de una clínica de nivel IV de Cali.

Investigador principal Catalina Mena, FT.

Sofía Helena Barbato, Lic Co Investigadores Claudia Cuervo, Rocio Ortiz, Juan Carlos Velasquez,

MD. Objetivo principal Determinar el nivel de carga física global a lo largo de la

jornada laboral en auxiliares de enfermería en unidades de cuidados intensivos de una clínica de nivel IV de Cali.

Objetivos específicos • Evaluar el riesgo de la carga física.

• Caracterizar la capacidad de trabajo físico del personal de enfermería y su relación con la carga física de trabajo.

• Establecer límites de seguridad fisiológica y niveles de riesgo para los trabajadores expuestos a la carga física.

Diseño



Auxiliares de enfermería, mayores de18 años, que trabajen en las áreas seleccionadas y que no presenten al momento del estudio enfermedades cardíacas respiratorias, fiebre, hiper o hipotiroidismo o consumo de medicamentos que alteren la frecuencia cardiaca. Que firmen consentimiento informado.

Tamaño de muestra 175 Auxiliares de enfermería

Tiempo del estudio 9 meses. Análisis Se realizará un análisis estadístico descriptivo para todas

las variables consideradas en el análisis y para subgrupos seleccionados. Para las variables categóricas los datos se presentarán como proporciones y las variables continuas se expresarán como media, mediana, promedios, ±desviacion standar. Se realizará análisis uni y bivariado.Se considera significativa p<0, 05.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 132

2.3.21. Prevalencia De Trauma Cervical En Pacientes Con Trauma Craneoencefalico Severo En La Fundacion Valle Del Lili

Investigador principal Juan Felipe Morales, Juan Sebastian Martinez Co Investigadores Alberto Federico Garcia Md, Jorge Mejia, Md. Objetivo principal Determinar la frecuencia de trauma de columna cervical

en pacientes con trauma craneoencefálico severo atendidos en la Fundación Valle de Lili entre Enero de 2002 y Diciembre de 2007.

Objetivos específicos • Describir la etiología del trauma

craneoencefálico severo, atendido en la Fundación Valle de Lili entre Enero de 2002 y Diciembre de 2007 y de las lesiones de columna cervical asociadas.

• Identificar la asociación del riesgo de trauma de columna cervical con mecanismos de lesión específicos.

• Analizar la asociación del riesgo de trauma de columna cervical con variables identificadas por otros investigadores, tales como características demográficas, uso de elementos de protección, profundidad del estado de conciencia, calidad del cuidado prehospitalario e índice de severidad en trauma ISS.

Diseño

Estudio observacional tipo corte transversal.


Se incluirán pacientes que ingresen a la Fundación Valle de Lili con diagnostico de trauma Craneoencefálico excepto los causados por herida de arma de fuego y que tengan TAC de columna cervical.

Tamaño de muestra 143 sujetos.

Tiempo del estudio 3meses.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 133

Análisis Se realizará un análisis estadístico descriptivo para todas las variables consideradas en el análisis y para subgrupos seleccionados. Las variables categóricas son presentadas en proporciones y analizadas con chi cuadrado. Se considerará una diferencia estadísticamente significativa si tiene un valor de p < 0.05. Las variables continuas se presentan en promedios y desviación estándar y serán analizadas con t student.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 134

2.3.22. Monitoreo de la sobrevida global, libre de enfermedad, resultados adversos y abandono de pacientes en tratamiento de Leucemia Linfoblástica Pediátrica en la FCVL

Investigador principal Oscar Ramírez, MD. Co Investigadores Viviana Lotero, MD, Fabio Pereira MD,Diego Medina,MD. Objetivos 1. Monitorizar que la supervivencia global sea

superior al 60% a 5 años 2. Monitorizar que la supervivencia libre de evento

en el grupo de alto riesgo no sea menor del 50% a 2 años y del 30% a 5 años.

3. Monitorizar que la supervivencia libre de evento en el grupo de riesgo estándar no sea menor del 70% a 2 años y del 60% a 5 años.

4. Tener una mortalidad por toxicidad aguda secundaria a la quimioterapia menor del 10%

5. Tener una frecuencia de abandono del tratamiento menor del 10%

6. Monitorizar la intensidad y cumplimiento del protocolo de tratamiento (este objetivo se realizará en la fase prospectiva de este registro)

Diseño

Estudio observacional.


Se incluirán pacientes que ingresen a la Fundación Valle de Lili con diagnostico de leucemia linfoblastica y que sean menores de edad.

Tamaño de muestra A conveniencia.

Estado actual Recolección de datos. Resultado esperado

Mantener una supervivencia global y libre de enfermedad por encima de los presupuestos por el protocolo, disminuir la mortalidad por toxicidad, disminuir la deserción del tratamiento y mejorar el cumplimiento de los protocolos de tratamiento.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 135

2.4. TRABAJOS COMPLETOS

2.4.1. Deferred Primary Anastomosis Is A Viable Option In Patients With Intra-Abdominal Sepsis

Carlos A Ordóñez1, 2 MD, Álvaro I Sánchez3, 4 MD, Jaime A Pineda1 MD, Marisol Badiel1,5 MSc, MD, Rafael Mesa6 MD, Uriel Cardona2 MD, Rafael Arias1 MD, Fernando Rosso1 MD, MSc, Marcela Granados1 MD, Maria I Gutierrez2, 4 MD, MSc, PhD, Juan B Ochoa3 MD, Andrew Peitzman3 MD, Juan-Carlos Puyana3 MD. Fundación Valle del Lili 1

Universidad del Valle 2

Department of Surgery, University of Pittsburgh 3

CISALVA Institute, Universidad del Valle 4

Instituto de Investigaciones Clínicas 5

Instituto de Ciencias de la Salud CES 6

Founded in part by the Fogarty International Center NIH Grant No. 1 D43 TW007560-01 and partially supported by the Education Office of Fundación Valle del Lili, Cali Colombia. Running Title: Deferred primary anastomosis in Intra-Abdominal sepsis Key Words: Peritonitis, Anastomosis, Intra -Abdominal Sepsis Accepted for oral presentation at the AAST meeting, September 2007 Corresponding Author: Carlos A. Ordoñez MD Fundación Valle del Lili Carrera 98 No. 18-49 Cali, Colombia E-mail: [email protected] Phone number: 57-2-3319090 Ext. 4040 Fax: 57-2-3157974

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 136

ABSTRACT Introduction: As a result of increased experience in damage control (DC) in trauma patients we and others have began more recently to implement a deferred primary anstomoses (DPA) in patients with severe IAS. This study was performed to compare outcomes between IAS patients managed by diversion (DV) and enterostomy against a protocol for DC followed by DPA. Methods: At our institution, patients with IAS are managed by two separate groups of surgeons. A group of NON-trauma general surgeons who manage IAS with the traditional DV and ostomy and a group of trauma surgeons who use DPA. Therefore, a retrospective cohort study with IAS was conducted in critically ill patients admitted through our institution between November 2000 and December 2006. Results: A total of 112 patients with IAS were included in the study. Thirty-four patients (30.3%) were subjected to a DPA and 78 patients (69.7%) underwent a DV. There was no difference on admission APACHE II score. Initial MODS score in DPA group was 4.7 ± 2.51 vs. 3.5 ± 4.18 in DV (p value=0.003). Ostomies were avoided in 85% of the patients managed with DPA. There was no difference in complication rate, hospital length of stay, ICU length of stay or days on the ventilator. Conclusions: In patients with IAS and comparable APACHE II and MODS, a protocol for DPA is safe and is associated with high success rate defined as reduced number of ostomies, with no difference in mortality or hospital resource utilization. DPA is a viable option that may reduce long term morbidity associated with the management of enterostomies. Key Words: Peritonitis, Surgical anastomosis, Intra abdominal sepsis, cohort study INTRODUCTION Intra-abdominal sepsis (IAS) is a systemic manifestation of severe peritoneal inflammation, secondary to a ruptured hollow viscus caused either by ischemia and necrosis, surgical interventions, or trauma1, 2. IAS is associated with mortality rates over 30%, severe morbidity, and resultant increased health care costs3, 4. Surgical management of injured or compromised bowel in patients with IAS has been usually the resection of the perforated viscus followed by either primary anastomosis or a diversion (DV) 3, 5. Clinical scenarios in which primary anastomoses are viable alternatives for the management of severe secondary peritonitis include cases where the peritonitis is exclusively due to small bowel pathology or selected cases of perforated diverticulitis with limited contamination. However, primary anastomosis could be done depending on the stability of the patient and the judgment of the surgeon6-10, and patients presenting with significant hemodynamic instability and compromised tissue perfusion are at high risk of anastomotic leakage and mortality. For this reason, the creation of temporary

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 137

enterostomies or colostomies remain considered the mainstay in the treatment of IAS, as it diverts contaminated intraluminal contents outside of the abdominal cavity5, 11, 12. The morbidity associated with the creation of an ostomy is not trivial. Complications associated with the creation of ostomies include fluid and electrolyte imbalance, skin damage, stomal retraction, herniation, stenosis, and bleeding13, 14. It is because of this added morbidity, that trauma surgeons have suggested a selective approach for the creation of a diverting ostomy after abdominal trauma15, 16. Recent reports on trauma patients have shown that in most cases primary repair and anastomosis of the colon is feasible, and indeed decreases the morbidity associated with the need for subsequent surgical interventions such a colostomy takedown or definitive closure of the abdominal wall17-20. Similarly, we and other authors have proposed to extend this approach to encompass patients with IAS and peritonitis5, 5, 21. In the trauma patient, studies have demonstrated the safety of the creation of deferred primary anastomosis (DPA) and the avoidance of ostomies, representing a paradigm shift in the management of penetrating injuries. An initial Damage Control (DC) operation is done to control bleeding and contamination. At a later laparotomy, a definitive procedure is done where an anastomosis is created6, 15, 19, 21-23. Could we apply this same concept for the management of the perforated bowel in sepsis in critically ill patients? If so, could a staged laparotomy where control of contamination was achieved initially followed by a definitive procedure when the patient is stable, allow for the creation of an anastomosis and the avoidance of an ostomy? To answer these questions we hypothesized that damage control followed by deferred primary anastomosis (DC+DPA) could be performed both in colon and in small bowel, with less morbidity and mortality than associated with temporary enterostomies or colostomies, in patients with IAS admitted to the Intensive care unit (ICU) of our institution. METHODS This study was performed to compare outcomes between patients managed by diversion (DV) and enterostomy against a protocol for DC followed by DPA, in a retrospective cohort study of patients admitted between November 2000 and December 2006 to the intensive care unit (ICU) of the Fundación Valle del Lili in Cali, Colombia, with diagnosis of IAS. Averages of 2,000 patients per year were admitted to the ICU of our institution between 2000 and 2006. In the same period of time, 3,360 ICU-operations were performed in ICU patients. We identified a total of 254 patients with the diagnosis of IAS by a chart review of our ICU database. Patients admitted through the ICU were considered eligible for the study if they were older than 18 years of age, if they presented with hemodynamic instability, or signs of systemic inflammatory response syndrome (SIRS) or severe sepsis, and if they required a resection of an involved segment of the small or large bowel.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 138

Hemodynamic instability was defined as initial systolic blood pressure below 90 mmHg, or a mean arterial pressure less than 60 mmHg, or a reduction in systolic blood pressure of 40 mmHg or greater from baseline, despite adequate volume resuscitation, in the absence of other causes for hypotension24. SIRS was determined as the presence of an inflammatory state of the whole body without a proven source of infection, when two or more of the following were present: Heart rate over 90 beats per minute, body temperature below 36 or over 38°C, respiratory rate over 20 breaths per minute, blood gas PaCO2 under 32 mmHg or white blood cell count under 4 x 109 or over 12 x 109 cells/L, or the presence of greater than 10% immature neutrophils25. We defined Severe sepsis as SIRS plus one or more organ dysfunction26. Patients who did not survive more than 24 hours after the index surgery or underwent initial primary anastomosis before admission to the ICU, were excluded. Of the 254 patients, 112 patients met the inclusion criteria and were the population studied. Surgical management The surgeons of the division of trauma surgery at the Fundacion Valle de Lili established the policy of DC plus DPA (DC+DPA) approach to the patients with IAS in the same manner as done with trauma patients. In contrast, the division of general surgery at the same institution, not involved in the care of trauma patients, elected to continue the traditional approach based on diversion (DV) In this study we performed a comparison between these two groups. Anastomoses were created in the DC+DPA group as follows: damage control and temporally ligature of proximal and distal ends of the bowel was performed in the first intervention after patients developed Intra-Abdominal Sepsis, when treatment was provided by trauma surgeon. Then, after adequate physiologic stabilization in the ICU, the patient was returned to the operating room for peritoneal washes until a clean peritoneum was obtained, and a definitive anastomosis was created. All anastomoses were created using a functional end-to-end anastomosis with a linear GIA 80 stapler or with a continuous single layer vicryl ® 3-0 suture (hand sewn anastomosis)22, 27-29. A successful anastomosis was defined as that which healed without clinical signs of leakage and with resumption of the normal enteric transit. In the DV group, a diversion of proximal end rather than temporally ligature was performed, and ligature or diversion of distal end was performed rather than a temporally ligature. Then, after adequate physiologic stabilization in the ICU, the patient returned to the operating room for peritoneal washes until a clean peritoneum, for abdominal wall closing. In both groups, open abdomens were managed similarly initially using a Velcro system and later a homemade Vacuum dressing21, 30-37. All patients received broad spectrum antibiotics. Most patients received a combination of Cefotaxime-Metronidazol. During laparotomy, samples of peritoneal exudate were collected for microbiologic analyses. On microbiologic identification of organisms, the antibiotic therapy was narrowed to cover those organisms present on culture based on its sensitivity.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 139

Mechanical ventilation and hemodynamic support were provided in the ICU as needed. Parenteral nutritional support, enteral nutritional support or combinations of both were started as soon as feasible. Clinical follow-up was continued until hospital discharge. Data collection Data were collected and entered into an electronic database. The following variables were collected: Age, gender, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II score obtained at last 24 hours after ICU admission38, and cause of peritonitis. Collected information of Cause of peritonitis was categorized in post-operative, traumatic and primary intra-abdominal pathology. Post-operative cause of peritonitis means a failure of any surgical procedure different of DC+DPA or diversion, either by on-demand or planned surgery, that was implemented as a treatment for a specific pathology, affecting the continuity of the bowel and generating perforations, leaks and severe peritonitis. Traumatic cause of peritonitis was defined as peritonitis caused by external causes of injury at the abdominal cavity that perforated or compromised the continuity of the bowel. Primary intra-abdominal pathology cause of peritonitis was defined as a systemic or localized disease, affecting the continuity of the bowel and generating perforations, leaks and severe peritonitis. In addition, we recorded Multiple Organ Dysfunction Syndrome (MODS) obtained during ICU stay24-26, 39, presence or development during hospitalization of septic shock defined as a state of acute circulatory failure characterized by persistent arterial hypotension unexplained by other causes and without response to crystalloids and the use of vassopresors24-26, type of anatomical resection, culture of peritoneal exudate performed at index laparotomy40-42, and number of re-laparotomies needed to ensure cleanness of the abdominal cavity 31, 43-46. The following outcomes measures were collected: Days required of mechanical ventilation, days required in the ICU, days required in hospital, development of fistulas and leaks after surgical treatment, presence of Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS)47, and mortality. “Fistulas and leaks after surgical treatment” was collected in our database as an event that is identified at any time after the surgical procedure (DC+DPA or DV) and during the hospital course and until hospital discharge. This definition of fistula did not include cases with fistulas and leakages before the intra-abdominal sepsis, fistulas that were caused in prior surgeries and were the cause of the deferred primary anastomosis or diversion treatment, and fistulas that were not related to the anastomosis or diversion procedure as pancreatic fistulas or fistulas from different etiologies. “Mortality” was defined as death from any cause during the follow-up.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 140

Statistical analysis Patients were categorized and analyzed according to the treatment (type of index laparotomy) necessitated by the IAS. Comparisons of all variables were performed between the two treatment groups (DC+DPA versus DV). A subgroup analysis was performed by type of anatomic resection. To determine differences, unpaired t-test or Mann-Whitney test in quantitative variables, and chi square test and two-tailed Fisher’s exact test in qualitative variables, were used as appropriate. A value of P < 0.05 was considered statistically significant. Time to discharge from ICU, discharge from hospital, and time of required mechanical ventilation, were analyzed by Kaplan-Meier method and compared using the log-rank test for equality of survivor function40, 48. Statistical analyses were performed with STATATM (version 9.1) software for Windows. This was a retrospective chart review and therefore was considered a low risk study according to the scientific, technical and administrative rules for research in health in Colombia (Resolution No. 8430/1993 of Colombian’s Health Department). Personal identification variables from the subjects under the study were removed to preserve patient confidentiality. Ethics committee of the Fundación Valle del Lili approved the methodology of this study. RESULTS One hundred and twelve patients, operated between November 2000 and December 2006, were found eligible for the study. Thirty-four patients (30.3%) were subjected to a DC+DPA surgical intervention. Seventy-eight patients (69.7%) were subjected to a DV surgical intervention. Initial patient characteristics are depicted in Table 1. On admission, both groups were comparable with regard to age, gender distribution, APACHE scores, and cause of peritonitis. Twenty- three patients (68%) of DC+DPA group and 45 (58%) patients of DV group were males. Mean age of patients was 57.2 ± 21.5 years in DC+DPA group and 55.4 ± 19.2 years in DV group. The causes of peritonitis in DC+DPA group were: post-operative in 18 patients (53%), primary intra-abdominal pathology in 12 patients (35%) and traumatic in 4 patients (12%). The causes in the DV group were post-operative in 35 patients (45%), primary intra-abdominal pathology in 24 patients (31%) and traumatic in 19 patients (24%). The mean APACHE II score for patients in DC+DPA group was 16.1 ± 7.13 and for patients in DV group was 14.5 ± 5.3. Patients were grouped by APACHE II score according to a range of less than 11, between 11 and 25 and greater than 25. These data is shown in table 2. The percent of patients who developed septic shock before the surgery or during hospitalization was 73.5% (25 patients) in DC+DPA group and 60.2% (47 patients) in DIVERSION group. (p value=0.17). MODS score was measured during first 48 hours in the ICU. Patients entered into the DC+DPA group had poorer initial MODS scores when

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 141

compared to DV group (4.7 ± 2.51 vs. 3.5 ± 4.18 respectively, p value=0.003). Thus, it appeared that on admission, patients in the DC+DPA group were sicker. Surgical Management In the DC+DPA group, small bowel resections were performed in 18 patients and colon resections in 16 patients (Table 3). Ileo-ileo anastomoses were carried out in sixteen patients with small bowel resections. In two patients with small bowel resection was technically impossible to maintain the anastomosis and therefore, a diverting procedure was performed. Colon-colonic anastomoses were performed in ten patients with colon resection and ileo-colon anastomoses in three patients who also underwent a colon resections. In 3 patients with colon resection was technically impossible to create an anastomosis and therefore, a diverting procedure was performed. The overall successful rate of deferred primary anastomoses procedures was 85%. The successful rate of deferred primary anastomosis in patients with a small bowel resection was 88.9% (16 patients). The successful rate of deferred primary anastomosis in patients with colon resections was 81.2% (13 patients). When we compared the successful rate of deferred primary anastomoses in patients with small bowel resections versus the successful rate of deferred primary anastomoses in patients with colon resections, the difference did not reach statistical significance (p value=0.648). After DPA, 3 (8.8%) patients developed fistulas. One patient developed a small bowel fistula, and was successfully managed conservatively. Two patients developed a colonic fistula, one resolved without surgical intervention while the other required deferred surgical repair. None developed peritonitis due to the leakage. In DV group, small bowel resections were performed in 16 patients and colon resections in 62 patients. Differences between groups were statistically significant (Table 3). Four patients (5.12%) developed a fistula, one patient developed a small bowel fistula and 3 patients developed a colonic fistula. Complications related to the stoma occurred in 14.1% including necrosis, prolapse, periostomal abscess, retraction and/or leak. Data on cultures from peritoneal exudate during the first intervention showed that Escherichia coli and Enterococcus fecalis were the most frequently isolated organisms. In contrast, the predominant organisms isolated in subsequent laparotomies were Enterococus fecalis and Pseudomona aureginosa. The average number of re-laparotomies needed to ensure cleanness of the abdominal cavity was equal in both groups (4 re-laparotomies). Three patients in the DV group did not need re-laparotomy. These data were found to have an abnormal distribution and same bias deviation, showing no statistical difference between groups (Table 3). The percent of patients who developed ARDS after surgical intervention and during ICU was 17.6% in DC+DPA group and 30.1% in DV group. However, this pulmonary morbidity difference was not statistical significant (p value=0.15). Mortality was lower in

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 142

DC+DPA group than in DV group (11.8% versus 16.7%, respectively). However, differences between groups showed no statistical significant difference (p value=0.51) (Table 3). Hospital course Comparison of hospital courses between groups is shown in table 4. The mean duration of hospitalization between groups was not statistically different (p value=0.91). Time to discharge from hospitalization showed DC+DPA and DV patients were not statistically different (Figure 1A; Log-rank test=0.97). The mean duration of ICU stay was 17.5 ± 9.8 days in DC+DPA group and 16.1 ± 11.9 days in DV group. Time to discharge from ICU showed DC+DPA patients’ discharges from ICU were earlier than discharges of DV patients, however, this difference was not statistically significant (Figure 1B; Log-rank test=0.86). The average number of the days on mechanical ventilation was 9.5 ± 7.32 days in DC+DPA group and 8.9 ± 9.21 days in DV group. In DV group, one patient required mechanical ventilation for 53 days, but the difference in survival analysis of required mechanical ventilation between groups was not statistically significant (Figure 1C; Log-rank test=0.97). Subgroup analysis by anatomical resection We conducted a subgroup analysis of the outcome variables separately in patients with small bowel resections and in patients with colon resections. Among small bowel resection, eighteen underwent DC+DPA and 16 DV. One patient in DC+DPA group and one in DV group developed a fistula (p value=0.72). The median number of re-laparotomies tended to be higher in DC+DPA patients than in the DV patients (4 in DC+DPA versus 3 in DV; p value=0.78). The percent of patients who developed ARDS after surgical intervention and during ICU was 22.2% in DC+DPA group and 31.2% in DV group (p value=0.70). Two patients (11.1%) in the DC+DPA group and one (6.3%) in DV group die (p value=0.99), but this differences were not statistically significant. Comparison of hospital courses between DC+DPA group and DV group in patients with small bowel resection showed that in DC+DPA group the length of hospital stay, length of ICU, and the duration of mechanical ventilation tended to be higher than in DV group, but these differences did not reach statistical significance (Table 5). Among patients with colon resection, sixteen underwent DC+DPA and 62 DV. Two patients (12.5%) in the DC+DPA group and 3 patients (4.8%) in the DV group developed a fistula. However, this difference was not statistically significant (p value=0.27). The median number of re-laparotomies tended to be lower in the DC+DPA group than in the DV group (3 in DC+DPA versus 4 in DV; p value=0.78). The percent of patients who developed ARDS after surgical intervention and during ICU was 12.5% in DC+DPA group and 30.6% in the DV group (p value=0.21). Two patients (12.5%) in the DC+DPA group and 12 patients (19.3%) in the DV group died, we did not found any statistical significant difference (p value=0.72). Similar with what we found in patients

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 143

with small bowel resection, comparison of hospital courses between DC+DPA group and DV group in patients with colon resection showed that in DC+DPA group the length of hospital stay, length of ICU, and the duration of mechanical ventilation tended to be higher than in DV group, but these differences did not reach statistical significance (Table 6). DISCUSSION IAS resulting from a bowel perforation is usually managed by resection of the perforated viscus followed by either, primary anastomosis or a diversion3, 5. Resection and primary anastomosis is the ideal approach. However, surgeons are reluctant to perform a one-stage procedure, especially in patients with purulent or fecal peritonitis, presence of fecal loading and bowel wall edema and ischemia, and associated conditions such as hemodynamic instability, malnutrition, and concomitant diseases49, 50. The argument against a one stage procedure is based on the high risk of anastomotic failure/leak. Recent studies however question the magnitude of the risk of anastomotic leak and a higher mortality rate3, 5, 21. Diversion of contaminated enteric contents is considered paramount to the management of intra-abdominal sepsis1, 4. Our traditional belief suggests that without diversion, patients with peritonitis carry an unacceptably high risk of failed anastomosis, and subsequent development of relapsing episodes of peritonitis, increased morbidity and mortality. Our work challenges this paradigm. We demonstrated that it was possible to create a deferred primary anastomosis in 85 % of DC+DPA patients. Also we demonstrated that it was possible to create a deferred primary anastomosis in 81.2% of DC+DPA patients with colon resections. Reestablishing bowel continuity in this group should translate into diminished morbidity and resource utilizations related to subsequent procedures needed for the takedown of bowel ostomies. Trauma surgery challenged the paradigm regarding the need for routine creation of ostomies. Several well performed studies demonstrated the safety in modifying surgical behavior, moving away from routine diverting ostomies to the creation of primary anastomoses, once the patient was physiologically stabilized after DC operation15, 23. In trauma, delayed primary anastomoses have been shown to be safe, decrease morbidity, and decrease cost and patient suffering51-54. Our work is the result of our extended experience in DC for trauma patients into other surgical intra-abdominal pathologies, specifically complicated IAS21. We did not find increased morbidity or mortality in our patients when we compared DC+DPA versus DV treatment, and these results were consistent in global and subgroup analysis. Some limitations have to be acknowledged. Bias selection resulting from the fact that the patient groups were managed by two independent surgical teams cannot be completely ruled out. Because of the retrospective nature of this review, other differences in management could not be determined. It is possible that other differences in management might have occurred in addition to that of the surgical creation of an

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 144

anastomosis versus a diverting ostomy. It is not possible always, especially in surgical treatments, to randomize interventions, and less possible to blind and conceal from the investigator team. However, the support of internal validity of this study is that patients’ characteristics on both groups were comparable. They were seemingly equal in demographic characteristics, and patients on DC+DPA group were seemingly sicker as defined by the initial MODS score. There are some concerns over the generalizability of our findings. First, demographic characteristics and comorbidity profiles of our population may vary the incidence of the disease, mortality and the morbidity outcomes that we have evaluated. The growing Hispanic population in the United States will represent an important issue in the clinical practice and health care delivery at many Clinics of North America in the near future. Second, our institution is a high complexity health care facility with similar technology than most of the health care facilities in Europe and North America. Although the conditions at our institution may or may not reflect the clinical practice in other geographical areas, we are encouraged capable to provide health care according with international guidelines. We sought to provide another viable option for the treatment of our patients with IAS, and we would like to open the discussion about the applicability of this surgical procedure in patients with IAS, for both small bowel and colon in critical ill IAS patients. We are not making a level 1 guideline recommendation. We have not enough evidence to support that one intervention is better or worst than the other, regarding of in-hospital morbidity and mortality. We are adding information in order to provide the best health care for patients with IAS, trying to help to elucidate a basic surgical principle and to provide a viable option to treat patients with IAS. Reproducibility and validation of this data in patients with IAS from other populations will be required to lessen all these concerns. This study showed that implementation of a management protocol characterized by re-laparotomies with aggressive surgical control of the infecting source of peritonitis plus DPA, has complication rates and mortality rates equal to those reported in the control group (DV), in critically ill patients with IAS. In summary, we have demonstrated that it is feasible to perform a delayed primary anastomosis in critically ill patients with IAS secondary to peritonitis and bowel perforation. We achieved success rates in most patients, without increasing morbidity or mortality. ACKNOWLEDGMENTS We are indebted to the physicians of the Department of Surgery and the Intensive Care Unit staff of Fundación Valle del Lili, including: Jorge Martínez MD, Luis Toro MD, Maria M. Fajardo MD, Gonzalo Aristizábal MD, Jorge Mejia MD, Carlos Salas, MD, Noel Florez MD, Mónica Vargas MD, Josefa Franco MD, and Alberto Garcia MD. We also thank Diego Roselli MD and Rao Ivatury MD for useful comments and prove reading.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 145

Table 1. Patient characteristics

Variable DC+DPA (34) DV (78) p value

Gender, n (%) Male Female

23 (67.6) 11 (32.3)

45 (57.7) 33 (42.3)

0.32*

Age (years) Mean ± SD Median Range Interquartile range

57.2 ± 21.5 60

(18 - 91) (24 - 87)

55.4 ± 19.2 59

(18 - 86) (20 - 83)

0.67**

Causes of peritonitis, n (%) Post-operative Intra-abdominal pathology Trauma

18 (52.9) 12 (35.3) 4 (11.8)

35 (44.9) 24 (30.8) 19 (24.4)

0.31*

APACHE II score Mean ± SD Median Range Interquartile range

16.1 ± 7.13 16

(3 - 29) (7 - 24)

14.5 ± 5.37

14 (1 - 28) (7 - 25)

0.18**

Septic shock, n (%) 25 (73.5) 47 (60.3)

0.17*

MODS score Mean ± SD Median Range Interquartile range

4.7 ± 2.51 4.5

(0 - 11) (1 - 8)

3.5 ± 4.18 2

(0 - 15) (0 - 13)

0.003†

Anatomic resection, n (%) Small bowel Colon

18 (52.9) 16 (47.1)

16 (20.5) 62 (79.5)

0.001*

DC+DPA: Damage control plus differed primary anastomosis. DV: Diversion (enterostomy or colonostomy) of the involved bowel. SD: Standard deviation. *Chi square test. **Un paired t-test. ***Fishers’ exact test. †Mann-Whitney test.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 146

Table 2. Relationship between APACHE II score in treatment groups.


APACHE II score, n (%) < 11 11 – 25 > 25

8 (23.5) 24 (70.6) 2 (5.9)

18 (23.1) 57 (73.1) 3 (3.8)

0.86***

DC+DPA: Damage control plus differed primary anastomosis. DV: Diversion (enterostomy or colonostomy) of the involved bowel. ***Fishers’ exact test. Table 3. Outcome variables according to treatment


Fistulas, n (%) 3 (8.8) 4 (5.1) 0.43*** Re-laparotomies Mean ± SD Median Range Interquartile range

4 ± 2.7 3.5

(1 – 13) (2 – 6)

4.1 ± 3.1 3

(0 – 14) (1 – 11)

0.78†

ADRS, n (%) 6 (17.6) 24 (30.8) 0.15* Mortality, n (%) 4 (11.8) 13 (16.7)

0.51*

DC+DPA: Damage control plus differed primary anastomosis. DV: Diversion (enterostomy or colonostomy) of the involved bowel. ADRS: Adult distress respiratory syndrome. *Chi square test. **Un paired t-test. ***Fishers’ exact test. †Mann-Whitney test.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 147

Table 4. Time outcome variables according to treatment

Variable DC+DPA (34) DV (78) p value†

Days of hospitalization Mean ± SD Median Range Interquartile range

27.5 ± 18.6 20

(8 - 82) (10 - 60)

27.2 ± 18.4 22

(2 - 82) (6 - 64)

0.91

Days of ICU Mean ± SD Median Range Interquartile range

17.5 ± 9.8 14

(4 - 38) (6 - 33)

16.1 ± 11.9

14 (1 - 61) (2 - 39)

0.32

Days of mechanical ventilation Mean ± SD Median Range Interquartile range

9.5 ± 7.32 7.5

(0 - 29) (1 - 20)

8.9 ± 9.21 6

(0 - 53) (0 - 26)

0.35

DC+DPA: Damage control plus differed primary anastomosis. DV: Diversion (enterostomy or colonostomy) of the involved bowel. SD: Standard deviation. †Mann-Whitney test. Table 5. Time outcome variables by treatment group among patients with small bowel resection



30.1 ± 16.8 28.5

(10 – 63) (15 - 39)

32.9 ± 23.7 25

(2 - 82) (17.5 – 48.5)

0.68


18.6 ± 9.1 17.5

(4 - 38) (12 – 25)

16.1 ± 9

14 (1 - 61)

(9.5 - 21)

0.42


9.2 ± 6.5 8

(1 - 24) (4 – 12 )

8.0 ± 6.7 5

(0 - 53) (4 – 11.3)

0.60

DC+DPA: Damage control plus differed primary anastomosis. DV: Diversion (enterostomy or colonostomy) of the involved bowel. SD: Standard deviation. †Mann-Whitney test.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 148

Table 6. Time outcome variables by treatment group among patients with colon resection



27.5 ± 18.6 20

(8 - 82) (10 - 60)

25.7 ± 16.8 22

(2 - 75) (15 - 64)

0.70


17.5 ± 9.8 14

(4 - 36) (6 - 33)

16.2 ± 12.6

13.5 (1 - 61)

(6- 22.5)

0.70


9.5 ± 7.32 7.5

(0 - 29) (1 - 20)

9.2 ± 9.8 6

(0 - 53) (2 - 12)

0.91

DC+DPA: Damage control plus differed primary anastomosis. DV: Diversion (enterostomy or colonostomy) of the involved bowel. SD: Standard deviation. †Mann-Whitney test.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 149

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Per

cent

of p

atie

nts'

dis

char

ge

0 20 40 60 80Folow-up time (days)

Group = DVGroup = DC+DPA

Kaplan-Meier Failure estimatesTime to discharge of hospitalization

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Per

cent

of p

atie

nts'

wea

ning

0 10 20 30 40 50Folow-up time (days)


Kaplan-Meier Failure estimatesTime to weaning of mechanical ventilation

Figure 1A Figure 1B

Figure 1C REFERENCES

1. Wittman DH, Shein M, Condon RE. Management of secondary peritonitis. Ann

Surg. 1996;224:10-18.

2. Johnson CC, Baldessarre J, Levison ME, et al. Peritonitis: update on pathophysiology, clinical manifestations, and management. Clin Infect Dis. 1997;24:1035-1045.

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Per

cent

of p

atie

nts'

dis

char

ge

0 20 40 60Folow-up time (days)


Kaplan-Meier Failure estimatesTime to discharge of ICU

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 150

3. Schein M, Saadia R. Peritonitis: contamination and infection, principles of treatment. In: Schein M, Rogers P, eds. Schein's common sense emergency abdominal surgery. New York: Springer; 2005:95-101.

4. Rotstein OR, Nathens AB. Peritonitis and intra-abdominal abscesses. In: Wilmore D, et al, eds. ACS surgery. principles and practice. New York: WedMD Inc; 2002:1239-1262.

5. van Goor H. Interventional management of abdominal sepsis: when and how. Langenbecks Arch Surg. 2002;387:191-200.

6. Kirkpatrick AW, Baxter KA, Simons RK. Intra-abdominal Complications after Surgical Repair of Small Bowel Injuries: An International Review. J Trauma. 2003;55:399-406.

7. de Graaf JS, van Goor H, Bleichrodt RP. Primary small bowel anastomosis in generalizad peritonitis. Eur J Surg. 1996;162:55-58.

8. Hoemke MJ, Treckmann R, Schmitz S, et al. Complicated Diverticulitis of the Sigmoid: A Prospective Study Concerning Primary Resection with Secure Primary Anastomosis. Dig Surg. 1999;16:420-424.

9. Landen S, Nafteux P. Primary anastomosis and diverting colostomy in diffuse diverticular peritonitis. Acta Chir Belg. 2002;102:24-29.

10. Leon S, David F. Primary Anastomosis or Hartmann's Procedure for Patients With Diverticular Peritonitis? A Systematic Review. Disease of the Colon and Rectum. 2004;47:1953-1964.

11. Curran TJ, Brozota AP. Complications of primary repair of colon injury: literature review of 2,964 cases. Am J Surg. 1999;177:42-47.

12. Gonzalez RP, Merlotti GJ, Holevar MR. Colostomy in penetrating colon injury: is it necessary? Journal of Trauma. 1996;41:271-275.

13. Carlsson E, Berglund B, Nordgren S. Living with an Ostomy and Short Bowel Syndrome: Practical Aspects and Impact on Daily Life. Journal Wound, Ostomy Continence Nursing. 2001;28:96-105.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 151

14. Shellito PC. Complication of abdominal stoma surgery. Dis Colon Rectum. 1998;41:1562-1572.

15. Johnson J, Gracias V, Schwab W, Reilly P. Evolution in Damage Control for Exsanguinating Penetrating Abdominal Injury. Journal of Trauma. 2001;51:261-271.

16. Maxwel RA, Fabian TC. Current management of colon trauma. World J Surg. 2003;27:632-639.

17. Zorcolo L, Covotta L, Carlomagno N. Safety of primary anastomosis in emergency colo-rectal surgery. Colorectal Dis. 2002;5:262-269.

18. Singer MA, Nelson RL. Primary repair of penetrating colon injuries: a systematic review. Dis Colon Rectum. 2002;45:1579-1587.

19. Demetriades D, Murray JA, Chan L, et al. Penetrating colon injuries requiring resection: diversion or primary anastomosis? An AAST prospective multicenter study. J Trauma. 2001;50:765-775.

20. Murray JA, Demetriades D, Colson M, et al. Colonic resection in trauma: colostomy versus anastomosis. J Trauma. 1999;46:250-254.

21. Ordoñez CA, Puyana JC. Management of Peritonitis in the Critically Ill Patient. Surg Clin N Am. 2006;86:1323-1349.

22. Demetriades D, Murray J, Chan L, et al. Handsewn versus stapled anastomosis in penetrating colon injuries requiring resection: a multicenter study. J Trauma. 2002;52:117-121.

23. Ordoñez CA, Benítez FA, Toro LE, et al. Clinical results in patients with primary intestinal anastomosis in the damage control operative technique. Revista Colombiana de Cirugía. 2007;22:4-12.

24. Levy M, Fink M, Marshall J, et al. SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. For the International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med. 2003;31:1250-1356.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 152

25. Marshall J. SIRS and MODS: What is their relevance to the science and practice of intensive care? Shock. 2000;14:586-589.

26. Members of the American College ofChest Physicians/Society of CriticalCare Medicine Consensus ConferenceCommittee. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med. 1992;20:864-874.

27. Takeyama H, Sato M, Akamo Y, et al. Keyhole procedure: a new technique for intestinal anastomosis with a large opening and less tissue trauma, using both circular and linear staplers. Surgery. 2003;133:345-348.

28. Moriura S, Kobayashi I, Ishiguro S, et al. Continuous mattress suture for all hand-sewn anastomoses of the gastrointestinal tract. Am J Surg. 2002;184:446-448.

29. Burch J, Franciose R, Moore EE, et al. Single-layer continuous versus two-layer interrupted intestinal anastomosis: a prospective randomized trial. Ann Surg. 2000;231:832-837.

30. Wittmann DH, Aprahamian C, Bergstein JM, et al. Etappenlavage, advanced diffuse peritonitis managed by planned multiple laparotomies utilizing zippers slide fastener, and Velcro for temporary abdominal closure. World J Surg. 1990;14:218-226.

31. Aprahamian C, Wittman DH, Bergstein JM, et al. Temporary abdominal closure (TAC) for planned relaparotomy (etappenlavage) in trauma. J Trauma. 1990;30:179-723.

32. Wittmann D. Newer methods of operative therapy for peritonitis: open abdomen, planned relaparotomy or staged abdominal repair (STAR). In: Tellado J, Christou N, eds. Intra-abdominal Infections. Madrid: Hartcourt; 2000.

33. Mille P, Meredith W, Johnson J, et al. Prospective evaluation of vacuum-assisted fascial closure after open abdomen planned ventral hernia rate is substantially reduced. Ann Surg. 2004;239:608-614.

34. Suliburk J, Ware D, Balogh Z, et al. Vacuum-assisted wound closure achieves early fascial closure of open abdomens after severe trauma. J Trauma. 2003;55:1155-1160.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 153

35. Garner G, Ware D, Cocanour C, et al. Vacuum-assisted wound closure achieves early fascial closure of open abdomens after severe trauma. Am J Surg. 2001;182:630-638.

36. Barker D, Kaufman H, Smith L, et al. Vacuum pack technique of temporary abdominal closure: a 7-year experience with 112 patients. J Trauma. 2000;48:201-207.

37. Barker DE, Green JM, Maxwell RA, et al. Experience with Vacuum-Pack Temporary Abdominal Wound Closure in 258 Trauma and General and Vascular Surgical Patients. J Am Coll Surg. 2007;204:784-793.

38. Knaus W, Draper E, Wagner D, Zimmerman J. APACHE II: a severity of disease classification system. Crit Care Med. 1985;13:818-829.

39. Marshall J, Cook D, Christou N, Bernard G, Sprung W, Sibbald W. Multiple organ dysfunction score: a reliable descriptor of a complex clinical outcome. Crit Care Med. 1995;23:1638-1652.

40. Lamme B, Boermeester M, Belt E, et al. Mortality and morbidity of planned relaparotomy versus relaparotomy on demand for secondary peritonitis. Br J Surg. 2004;91:1046-1054.

41. Lamme B, Boermeester MA, Reitsma JB, et al. Meta-analysis of relaparotomy for secondary peritonitis. Br J Surg. 2002;89:1516-1524.

42. Hutchins R, Gunning P, Nuala Lucas N, et al. Relaparotomy for suspected intraperitoneal sepsis after abdominal surgery. World J Surg. 2004;28:137-141.

43. Lamme B, Mahler C, van Hill J, et al. Relaparotomie bei sekunda¨ rer. Peritonitis Programmierte Relaparotomie oder Relaparotomie on demand? Chirurg. 2005;76:856-867.

44. Koperna T, Schulz F. Relaparotomy in peritonitis: prognosis and treatment of patients with persisting intra-abdominal infection. World J Surg. 2000;24:32-37.

45. Rakic M, Popovic D, Rakic M, et al. Comparison of on-demand vs planned relaparotomy for treatment of severe intra-abdominal infections. Croat Med J. 2005;46:956-963.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 154

46. Agalar F, Eroglu E, Bulbul M, et al. Staged abdominal repair for treatment of moderate to severe secondary peritonitis. World J Surg. 2005;29:240-244.

47. Gattinoni L, Caironi P, Cressoni M, et al. Lung recruitment in patients with the acute respiratory distress syndrome. The New England Journal of Medicine. 2006;354:1775-1786.

48. Fonseca J, Mendez F, Cataño C, Arias F. Dexamethasone treatment does not improve the outcome of women with HELLP syndrome: A double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2005;193:1591-1598.

49. Marshall J, Innes M. Intensive care unit management of intra-abdominal infection. Crit Care Med. 2003;31:2228-2237.

50. Paugam-Burtz C, Dupont H, Marmuse J. Daily organ-system failure for diagnosis of persistent intra-abdominal sepsis after postoperative peritonitis. Intensive Care Med. 2002;28:594-598.

51. Schreiber M. Damage Control Surgery. Crit Care Clin. 2004;20:101-118.

52. Sugrue M, D'Amours K, Joshipura M. Damage control surgery and the abdomen. Int J Care Injured. 2004;35:642-648.

53. Shapiro M, Jenkins D, Schwab W, Rotondo M. Damage control: Collective Review. J Trauma. 2000;49:969-978.

54. Rotondo MF, Zomies DH. The damage control sequence and underlying logic. Surg Clin N Am. 1997;77:761-777.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 155

2.4.2. Complicaciones Pulmonares Infecciosas Y No Infecciosas En Pacientes Sometidos A Trasplante De Medula Ósea (Enviado Revista Colombiana de Neumología).

William Martínez-Guzmán1, Juan-Manuel Herrera2, Oscar Ramírez3, Marisol Badiel4, Liliana Fernández5

RESUMEN

Introducción: La sobrevida de los pacientes que se someten a trasplante de medula ósea (TMO), es uno de los retos de la medicina actual. El trasplante de medula ósea (TMO), describe la recolección y trasplante de células hematopoyéticas pluripotenciales con capacidad regenerativa y con fines curativos de diferentes patologías hematológicas neoplásicas y no neoplásicas. Lo que busca fundamentalmente dicho procedimiento, es reemplazar un sistema linfohematopoyético anormal pero no maligno, por uno normal de un donante y tratar una enfermedad maligna mediante la administración de altas dosis de terapia mielosupresora que debería de ser posible de otra manera. En este estudio se describen las principales características epidemiológicas, curso clínico, desenlaces, y factores asociados con las complicaciones pulmonares tanto infecciosas como no infecciosas presentes en el primer año post-trasplante de médula ósea en adultos atendidos en la Fundación Valle del Lili, durante un periodo de 9 años. Métodos: Se realizó un estudio observacional, analítico tipo cohorte retrospectiva, donde se analizaron todos los paciente mayores de 18 años que fueron sometidos a traspalnte de medula ósea (TMO) en la Fundación Valle del Lili, desde julio de 1998 hasta julio del 2007. Se incluyeron noventa pacientes que fueron estudiados posteriores al TMO, incluyendo en el análisis aquellos pacientes que presentaron complicaciones pulmonares de cualquier tipo durante el primer año post-trasplante. Los datos fueron incluidos en un formulario de recolección y en una base de datos con la cual se realizó el análisis exploratorio inicial. Posteriormente se realizó un análisis univariado y multivariado para identificar los factores asociados a complicaciones pulmonares y muerte. Resultados: Noventa pacientes trasplantados de médula ósea durante un periodo de 9 años fueron evaluados. Veintiocho pacientes (31,1%) presentaron alguna complicación pulmonar durante el primer año post trasplante. De estos pacientes, el 71,4%, fueron complicaciones no infecciosas, y el 28,5%, fueron complicaciones infecciosas. Al final del seguimiento, la mortalidad global en pacientes de TMO fue del 28,9%. Las causas más frecuentes de trasplante de medula ósea fueron mieloma múltiple y linfoma no Hodgkin. El tipo de trasplante más frecuente fue el autólogo (82,2%). La edad mayor favorece la aparición de complicaciones pulmonares (39,3±10.6 Vs 45,4±12.1 años, p=0,01). Los pacientes con leucemia linfoide aguda tuvieron más probabilidad de presentar una complicación pulmonar infecciosa (RR 3,75 IC 95% 0.87-17.3) y una mortalidad mayor (RR 7,75 IC95% 3,7-16,3). Los pacientes cuyo diagnostico es mieloma múltiple presentan una probabilidad menor de desarrollar complicaciones

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 156

pulmonares no infecciosas (RR 0,21 IC95% 0,06-0,82). Aquellos pacientes con leucemia mieloide crónica es más probable que presenten una complicación pulmonar no infecciosa, al igual que los pacientes en quienes se realizó un trasplante alógenico (RR: 4.4 IC95% 1.3-15.2). En los pacientes en quienes se utilizó el acondicionamiento Busulfan + Ciclofosfamida, aumentaron las complicaciones pulmonares no infecciosas, (RR 2,5 IC95% 1,1 – 5,7 p 0,08). El riesgo de muerte fue mayor entre los pacientes con complicaciones pulmonares no infecciosas (RR 5,76 IC95% 2,67-12,4). La probabilidad de sobrevida global a un año, es del 65%. La probabilidad de sobrevida a un año, entre los que hicieron una infección pulmonar es del 17%, mientras que los que hicieron una complicación pulmonar no infecciosa es del 35%. Discusión: El desarrollo de complicaciones pulmonares no está relacionado con la existencia previa de comorbilidades, sean pulmonares o no. La edad y la leucemia linfoide aguda, favorecen la aparición de complicaciones pulmonares infecciosas. En esta serie se encontró una incidencia mas baja de lo reportado en la literatura de complicaciones pulmonares. Las muertes ocurridas por complicaciones pulmonares en TMO aparecen en el primer trimestre, luego del trasplante. Las complicaciones pulmonares infecciosas son los que mayor mortalidad presentan, con una probabilidad de sobrevivir a un año de tan solo el 17%. Palabras Clave: Trasplante médula ósea, complicaciones pulmonares, Infecciones Pulmonares, neumonitis, bronquiolitis obliterante.

ABSTRACT Introduction: The survival of patients of bone marrow transplantation is a challenge in actual medicine. Bone marrow transplantation describes the recollection and transplantation of stem cells which provides the of cure different neoplasic and non neoplasic hematologic pathologies. The main purpose is to replace an abnormal liphohematopoyetic tissue with another one from a normal patient, and to treat a malignancy, by the administration of high dose mielosupressor therapy. In this study, we describe the principal epidemiologic, clinic course, end point and associated factors with the infectious and not infectious pulmonary complications, in the first year post-transplantation in patients of the Foundation Valle del Lili in a nine year period. Methods: An observational, retrospective, analytical study was made, where all patients above 18 years old, that received bone marrow transplantation was done at Foundation Valle del Lili since 1999 to 2007, were include. Ninety patients were included in the study, including patients that presented pulmonary complications during the first year post-transplantation. Data were recorded in recollection formularies and analyzed in data base and afterwards a univariate and multivariate analysis was performed, to identify the associated factors with pulmonary complications and death. Results: Ninety patients were evaluated after Hematopoietic Stem-Cell Transplantation during a nine year period. Twenty-eight patients (31.1%) developed a pulmonary complication during the first year after transplantation. Non-infectious pulmonary

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 157

complications were presented in twenty patients (71.4%), and infectious complications were evident in eight patients (28.5%). At the end, the overall mortality in bone marrow transplantation patients was of 28.9%. The most frequent cause of bone marrow transplantation was multiple myeloma and Non Hodgking Lymphoma. Autologous transplant was more frequent (82.2%). Elderly patients developed more pulmonary complications (39.3±10.6 Vs 45.4±12.1 years, p=0.01). Acute Limphocit Leukemia patients had a higher probability of infectious pulmonary complication (RR 3.75 IC 95% 0.87 – 17.3) and a higher mortality (RR 7.75 IC95% 3.7-16.3). In patients with multiple myeloma diagnosis, had a lower probability of presenting non infectious pulmonary complications (RR 021 IC95% 0.06-0.82). Chronic Myelogenous Leukemia patients and patients with alogenic transplant had a higher risk of non infectious pulmonary complications (RR: 4.4 IC95% 1.3-15.2). The use of Busulfan+Ciclofosfamide Preparative regimens favors the non infectious pulmonary complications (RR 2.5 IC95% 1.1 – 5.7, p 0.08). The overall mortality was higher among the patients with non infectious pulmonary complications (RR5.76 IC95% 2.67-12.4). The survival probability after bone marrow transplantation in the first year post transplant is 65%. The survival among those patients with a pulmonary infection was 17%, while that with non infectious pulmonary complication was 35%. Discussion: The pulmonary complications are not related with previous known disease, of pulmonary or non pulmonary origin. Age and ALL favors the infectious pulmonary complications. Infectious pulmonary complications have a higher mortality rates with a survival at one year of 17%. Key Words: Hematopoietic Stem-Cell Transplant, Lung complications, Lung infections, pneumonitis, obliterans bronchiolitis.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 158

INTRODUCCIÓN El trasplante de medula ósea (TMO) se refiere a la siembra de células con capacidad de regeneración pluripotencial, buscando que las células sembradas regeneren el sistema hematopoyético, y de esta manera realizar tratamientos con fines curativos de diferentes patologías hematológicas neoplásicas y no neoplásicas (1-2). Previo a este procedimiento es necesario inducir al paciente una aplasia completa, incluidas en ésta las células tumorales. Las indicaciones actuales para el TMO son diversas e incluyen entre ellas el mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, leucemia mieloide aguda y crónica, leucemia linfocítica aguda y crónica, neuroblastoma, cáncer de ovario, tumor de células germinales, desordenes autoinmunes, amiloidosis, síndromes mielodisplásicos, desordenes mieloproliferativos, anemia aplásica y anemia de Fanconi, entre otras (1,3). Debido a la aplasia que se debe inducir previa al trasplante y a los tratamientos utilizados para evitar el rechazo, existen un gran número de complicaciones en estos pacientes de tipo infeccioso y no infeccioso, siendo los pulmones uno de los órganos más comprometidos con dichas complicaciones, y el que más mortalidad representa en estos pacientes. En la literatura mundial se reportan complicaciones pulmonares infecciosas en pacientes trasplantados de médula ósea entre el 30% y el 60%, siendo ésta una de las principales causas de muerte (4). La incidencia de neumonía alcanza el 15% de los pacientes, por gérmenes gram negativos, principalmente en países subdesarrollados (5). Otra entidad es la tuberculosis en 0.1% a 0.25%, en los países desarrollados pero con un aumento hasta del 5% en países subdesarrollados (5). Adicionalmente, las complicaciones pulmonares por citomegalovirus (CMV), son tan altas como del 20 al 35% de los pacientes (5), mientras que la infección por aspergilus es hasta del 10%, y altamente letal. Se han identificado diversos factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones pulmonares post trasplante (6). Una de las más consistentes en las revisiones publicadas, demuestran que pacientes con alteraciones en la espirometría previa al trasplante, presentan mayor riesgo de desarrollar complicaciones pulmonares (7-8). Es al mismo tiempo llamativo que en la literatura se describan una serie de patologías no infecciosas de pulmón como complicaciones post-trasplante, que en éste medio no se diagnostican, denominadas por algunos autores, como complicaciones tardías no infecciosas, como lo son la bronquiolitis obliterante, la neumonía intersticial (9), el síndrome de toxicidad pulmonar tardía y el síndrome de prendimiento (2), entre otras. Es necesario indagar sobre las complicaciones pulmonares postransplante, siendo éstas la principal causa de muerte luego del procedimiento. Las complicaciones agudas como la enfermedad venoóclusiva del hígado, la enfermedad injerto contra huésped, aguda y crónica, y las condiciones infecciosas permanecen como los mayores obstáculos para el éxito del trasplante de medula ósea (1). De esta manera, es necesario indagar sobre las complicaciones pulmonares post- TMO, presentes en nuestro medio. Esto lo quisimos lograr con un estudio

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 159

Observacional analítico para determinar la presencia o ausencia de factores de riesgo u otras variables que puedan influir en el desarrollo de este tipo de complicaciones. El presente trabajo desarrollado en la Unidad de Trasplante de Medula Ósea de la Fundación Valle de Lili, describió las principales complicaciones pulmonares (infecciosas y no-infecciosas), presentes durante el primer año posterior al TMO, sin diferenciar la indicación del trasplante, determinando los principales factores asociados con dichas complicaciones, su curso clínico y su desenlace ya que este tipo de complicaciones son tratables. Quisimos lograr con este estudio, determinando las características de estos pacientes, la incidencia de complicaciones pulmonares, cuáles fueron los factores que mas influyeron en la aparición de complicaciones tanto infecciosas como las no infecciosas, cuántos fallecieron, la causa de muerte, el número de pacientes que sobreviven; y de estos últimos en especial, los que presentaron dichos eventos en el primer año postrasplante. Con los resultados obtenidos, se propusieron modificaciones en los estudios de protocolo pre trasplante de médula ósea de la Fundación Valle del Lili, con el fin de determinar con mayor precisión los pacientes con riesgo más alto de presentar complicaciones de dicha índole. Además el estudio permitirá conocer mejor nuestra población trasplantada, ya que no poseemos estadísticas locales sobre cómo se comportan los gérmenes oportunistas en estos pacientes severamente inmunocomprometidos. El estudio se desarrolló mediante la revisión de las historias clínicas de los pacientes sometidos a este procedimiento en la Fundación Valle del Lili. Siendo el investigador principal quien revisara las historias clínicas, previa autorización del comité de Ética Medica de La Fundación Valle del Lili.

1. FORMULACIÓN DEL PROBLEMA

1.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA. La historia del trasplante de medula ósea, más conocida en la literatura como células madre hematopoyéticas, tiene más de 50 años; desde entonces sus indicaciones han ido en aumento. El progreso de la biología molecular, sus constantes avances, el mejor entendimiento de la inmunidad celular y humoral, han hecho que las complicaciones y los rechazos, se puedan combatir de una manera más eficaz. La población que se beneficia de este procedimiento es cada vez mayor, de ahí que se debe investigar en la forma de permitir una siembra adecuada, y en la manera de combatir las complicaciones; y antes de que estas aparezcan, la forma de prevenirlas. Según lo reportado en algunas series, las complicaciones pulmonares ocurren en 30% a 60% de los pacientes que se someten a trasplante de medula ósea y es una de las causas de mayor mortalidad en estos pacientes (5). El riesgo de presentar este tipo de complicaciones, depende de la enfermedad de base, el régimen condicionante empleado (5, 10), el tipo de trasplante de medula ósea, y la aparición de enfermedad

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 160

injerto contra huésped, la función pulmonar previa (7-8); sin embargo, aun no es clara la manera de predecir cuáles son los pacientes que tienen mayor probabilidad de presentar estas complicaciones. Las complicaciones pulmonares son la principal causa de muerte en los pacientes sometidos a TMO. Son patologías que diagnosticadas a tiempo, es decir de manera temprana se pueden tratar y de esta manera disminuir la mortalidad y aumentar el éxito del trasplante en estos pacientes. 1.2 JUSTIFICACIÓN DE LA PROPUESTA. Las complicaciones pulmonares son las más frecuentes en los pacientes que son sometidos a TMO. Hay razones sustentadas en la literatura, que muestran a las complicaciones pulmonares como una de las mayores causas de muerte en los pacientes sometidos a trasplante de medula ósea. Lo preocupante de esto, es que la mayoría no se diagnostican a tiempo, y al parecer causan la muerte en forma temprana luego del trasplante. En la literatura mundial, se describan una serie de complicaciones pulmonares que al parecer no vemos en nuestra institución, como lo es la bronquiolitis obliterante, bronquiolitis obliterante con neumonía organizada, la proteinosis alveolar, síndrome de prendimiento, entre otras. Estas complicaciones son en su mayoría potencialmente tratables. Es por esto que se debe adelantar y tratar de aclarar cuales son los pacientes que tienen mas riesgo de presentarlas, para modificar de alguna manera su aparición, con intervenciones diagnosticas y terapéuticas eficaces. Los pacientes candidatos a trasplante de medula ósea son sometidos a una serie de evaluaciones clínicas y para clínicas conocidos en nuestra institución como “protocolo pre trasplante” en el cual se realizan exámenes, entre ellos química sanguínea, serología para virus, en especial CMV, radiografía de tórax, pruebas de función pulmonar, y ecocardiograma tras torácico, entre otros. Todos estos resultados de dichas pruebas son consignadas en la historia clínica, para ser evaluadas por el hematooncologo antes de la hospitalización para el procedimiento. 1.3 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN. ¿Cuál es la incidencia y cuáles los factores asociados con las complicaciones pulmonares en los pacientes sometidos a trasplante de medula ósea en la Fundación Valle del Lili?

2. MARCO TEORICO. El trasplante de medula ósea, fue el término original usado para describir, la recolección y trasplante de células pluripotenciales hematopoyéticas, también conocidas en la literatura mundial como Stem Cell hematopoyéticas (1-2). Después se conoció, que de sangre periférica, y de cordón umbilical, también es posible obtener células pluripotenciales hematopoyéticas, y es por esto que el término más adecuado es trasplante de células hematopoyéticas (2). Una célula hematopoyética puede remplazar todo el sistema linfohematopoyético de un individuo letalmente irradiado (1). Las células sanguíneas maduras son producidas continuamente por precursores

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 161

menos diferenciados que a su vez provienen de progenitores más primitivos y originalmente de células hematopoyéticas. La necesidad de trasplantar células hematopoyéticas nació como tal, luego de la injuria por radiación, hace ya más de 50 años, y luego para el manejo del cáncer. El propósito principal del procedimiento es remplazar el sistema linfohematopoyético anormal no maligno, por uno normal del donante, y en segundo lugar tratar una enfermedad maligna, mediante la administración de dosis altas de medicación mielosupresora. El proceso de trasplante de células hematopoyéticas, involucra tres estados: condicionamiento del receptor, infusión de las células hematopoyeticas, y el prendimiento (“engraftment” del ingles) (11). Actualmente el trasplante de células hematopoyéticas se usa fundamentalmente para cánceres hematológicos y linfoides, además de otras indicaciones no hematológicas. Se calcula que a nivel mundial se trasplantan más de 50.000 pacientes al año (2). El trasplante de células hematopoyéticas puede ser descrito de acuerdo a la relación entre el donante y el receptor, y por la fuente anatómica de las células. Los donantes singénicos (gemelos idénticos) representan la mejor fuente de células hematopoyéticas. Trasplante autólogo: Se define este, cuando la fuente de las células es del mismo paciente (2). Tiene una morbilidad moderada, y es un procedimiento de baja mortalidad (3). Se utiliza principalmente en enfermedades malignas como: mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, leucemia mieloide aguda, neuroblastoma, cáncer de ovario, tumor de células germinales, desordenes auto inmunes y amiloidosis entre otras (1). Trasplante alogenico: Se define este, cuando las células provienen de un hermano no idéntico, o individuo no relacionado. Se utiliza en cáncer, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide crónica, síndromes mielodisplasicos, desordenes mieloproliferativos, linfoma no Hodgking, enfermedad de Hodgkin, leucemia linfocitica crónica, mieloma múltiple, leucemia mieloide crónica juvenil (1). Otras enfermedades no neoplásicas como anemia aplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna, anemia de Fanconi, anemia Blackfan–Diamond, talasemia major, anemia de células falciformes, inmunodeficiencia combinada severa, síndrome de Wiskott–Aldrich (1). El trasplante de medula que no es genéticamente idéntico (alogénico) a la del receptor, resulta en una reacción inmunológica por los linfocitos del donador contra el receptor, causando inflamación del tejido blanco llamado enfermedad injerto contra huésped. La enfermedad injerto contra huésped que aparece en los tres primeros meses postrasplante se denomina aguda, y si persiste por más de este tiempo se denomina crónica (2). La forma aguda, se manifiesta a las 2 a 4 semanas, y se presenta como un brote maculopapular, anorexia persistente o diarrea. La enfermedad hepática se

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 162

manifiesta con incremento de las bilirrubinas, las aminotrasferasa, y la fosfatasa alcalina (2). La injuria pulmonar difusa, es una complicación mayor del trasplante de células hematopoyéticas y ocurre en 25% a 55% de los casos, con una mortalidad, en los pacientes que la presentan del 50%. La lesión pulmonar no infecciosa, que aparece en forma aguda y crónica, está relacionada con la enfermedad injerto contra huésped (12). El espectro de la enfermedad a nivel pulmonar comprende, el síndrome de neumonía idiopática, la enfermedad pulmonar restrictiva y la enfermedad pulmonar obstructiva, entidades estas que aparecen de manera tardía (12). El transplante alogenico se torna factible a principios de los años 60 cuando se identifico y tipifico el HLA (complejo mayor de histocompatibilidad) (1). Las células hematopoyéticas, tienen la capacidad única de producir algunas células hijas que conservan su propiedad pluripotencial. Ellas no se tornan especializadas y son autorrenovables; una fuente para toda la vida de células sanguíneas. Los tumores provienen de algunas células hematopoyéticas malignas que se originaron de células normales y conservan su propiedad de auto renovación. La quimioterapia usada para tratar cánceres actúa primariamente sobre células proliferantes hematopoyéticas normales y malignas; sin embargo algunas están quiescentes y por eso invisibles a la terapia. Ambas, normales y malignas reparan el DNA eficientemente, resisten a la apoptosis y secretan sustancias tóxicas por medio de transportadores. Aunque la quimioterapia puede destruir un tumor casi completamente, las células hematopoyéticas son respetadas permitiendo que el cáncer recurra, aun en casos de leucemia mieloide crónica que responde bien al imatinib. Estudios de médula ósea y técnicas con modelos matemáticos sofisticados, han mostrado que la continua presencia de células hematopoyética causa recaída. Algunas células malignas sobreviven a dosis letales de irradiación corporal total y quimioterapia dada en preparación para trasplante de células hematopoyéticas. Sin embargo dichas células pueden ser eliminadas por donadores inmunológicamente activos (1). Los injertos alogènicos inician reacciones relacionadas con la histocompatibilidad. La severidad de la reacción, depende del grado de incompatibilidad, el cual es determinado por un complejo biológico en el cual, glicoproteínas de superficie celular polimorfas HLA clase I y II, unen pequeños péptidos de proteínas degradados. El agregado de oligopéptidos exhibido, es determinado por la unión de moléculas HLA específicas de la persona. Los receptores de las células T interactúan con las glicoporteínas de superficie y los péptidos unidos. Las células T receptoras reconocen el antígeno extraño del donador y pueden rechazar el injerto; las células T del donador reconocen los antígenos recibidos y pueden causar enfermedad injerto contra huésped y efectos tumor contra injerto. La fuerte reacción al trasplante ocurre cuando el antígeno mayor de histocompatibilidad (HLA) del donador y del receptor es incompatible. La intensidad de la reacción se incrementa con la generación de múltiples péptidos de moléculas HLA degradadas y en la presencia de determinantes reconocibles sobre moléculas HLA en la superficie celular de las células llamadas presentadoras de antígeno (3).

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 163

2.1 FUENTE DE CELULAS. Las células pluripotenciales utilizadas para el TMO, provienen del centro líquido de los huesos largos, crestas iliacas, y esternon. El procedimiento que se lleva a cabo para obtener estas células, “la recolección”, es similar para los tres tipos de trasplante (autólogo, singénico y alogénico). La médula ósea que se recolecta, se procesa para extraer la sangre y los fragmentos de hueso. Lo recolectado se combina con un preservativo y se congela para mantener las células madre vivas hasta cuando se necesiten. La otra fuente de células madre, es de sangre periférica. Un procedimiento llamado aféresis o leucoféresis se realiza para recolectar las células hematopoyéticas para el trasplante. Cuatro o cinco días antes de la aféresis, se administra al donante un medicamento (estimulante de colonias) para incrementar el número de células madre que se liberan hacia el torrente sanguíneo. Durante la aféresis, se extrae la sangre por una vena principal del brazo o por un catéter venoso central. La aféresis se toma, por lo general, de 4 a 6 horas. En el traspalnte autólogo las células pluripotenciales se deben congelar mientras que en el alogénico van directamente al receptor (1). 2.2 REGIMENES DE PREPARACIÓN El objeto de la preparación mieloablativa antes del transplante, es con miras a erradicar el cáncer y en transplantes alogénicos, para inducir la inmunosupresión que permite el transplante. Los regímenes preparativos pueden también aumentar la respuesta inmune antitumor causando una ruptura de células tumorales, la cual resulta en una inundación de antígenos tumoral dentro de las células presentadoras de antígeno. Esta inundación pude llevar a la proliferación de células T, las cuales atacan las células malignas sobrevivientes. La irradiación total corporal es mieloablativa e inmunosupresora y esta asociada con resistencia cruzada a la químioterapia, alcanza sitios que no son afectados por la químioterapia. En la Fundación Valle Del Lili los esquemas utilizados son los siguientes: Melfalan. Alemtuzumab. Ciclofosfamida. Busulfan + Fludarabina. Radiación corporal total. Busulfan + Ciclofosfamida. Etoposido + Ciclofosfamida. Ciclofosfamida + timoglobulina. Ifosfamida + Etoposido + Carboplatino. Ciclofosfamida + Radiacion corporal total. Busulfan + Ciclofosfamida + Timoglobulina. Fludarabina + Radioterapia corporal total + Ciclofosfamida. BCNU (biscloroethylnitrosoure) +Etoposido + ARA. C (cytarabina)+ Ciclofosfamida. BCNU (biscloroethylnitrosoure) + Etoposido +ARA-C + Melfalan (BEAM). La adición de quimioterapia incrementa el riesgo de toxicidad pulmonar, con una incidencia reportada en la literatura del 30%(10). En este contexto se presenta una toxicidad pulmonar asociada a medicamentos, presentándose más frecuente con bleomycin, methotrexate y busulfan. Existen dos patrones característicos, de neumonitis por hipersensibilidad, opacidades en vidrio esmerilado, consolidación y opacidades nodulares, especialmente en los segmentos posteriores de los lóbulos inferiores, patrón de edema pulmonar no carcinogénico. 2.3 COMPLICACIONES

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 164

El espectro de complicaciones pulmonares incluye infecciosas y no infecciosas. Son clasificadas en tempranas y tardías de acuerdo al tiempo de aparición antes y después de 100 días pos trasplante, respectivamente. Otras complicaciones, que no podemos pasar de largo son las mucositis, éstas y que son las primeras en aparecer, afectan el tracto gastrointestinal. La mucositis es la complicación más común de regímenes preparativos mieloablativos y por metotrexate, usado para prevenir la enfermedad injerto contra huésped. La mucositis oro faríngea es muy dolorosa y puede involucrar el área supra glótica y requerir intubación. La mucositis intestinal, causa nauseas, vómito, calambres abdominales y diarrea, y puede requerir nutrición parenteral (1, 11). El segundo efecto adverso más común y potencialmente letal es el Síndrome de hepatomegalia dolorosa, ictericia, retención de fluidos, tradicionalmente llamado enfermedad venoòclusiva hepática; sin embargo el término de síndrome de obstrucción sinusoidal es más adecuado porque daña el endotelio sinusoidal lentamente y cuando obstruye la circulación hepática lesiona los hepatocitos centro lobulares. En el Síndrome de obstrucción sinusoidal severa puede ocurrir falla respiratoria y renal. La injuria pulmonar, ocurre dentro de los cuatro meses del procedimiento y las tasas de mortalidad, exceden el 60%. Los factores de riesgo incluyen irradiación corporal total, trasplante alogénico, enfermedad injerto contra huésped aguda, sugiriendo que los linfocitos del donador tienen como blanco el pulmón. El factor de necrosis tumoral, junto con neutrofilos y linfocitos inducidos por la enfermedad injerto contra huésped y los lipopolisacaridos, que invaden la circulación a través de la mucosa intestinal dañada contribuyen a la injuria pulmonar. Las infecciones resultan del daño de boca, intestino y piel, causadas por los regímenes preparatorios, así, como catéteres, la neutropenia y la inmunodeficiencia. La neutropenia prolongada, la enfermedad injerto contra huésped y la administración de corticoesteriodes predispone a los pacientes a las infecciones fúngicas, complicaciones que amenazan la vida del trasplante alogènico (1-2). Muchos sobrevivientes de transplantes están activos y saludables, pero las complicaciones tardías particularmente la enfermedad injerto contra huésped crónica puede ser seria, esta puede causar bronquiolitis, queratoconjuntivitis sicca, estrechez esofágica, mala absorción, colestasis, hematocitopenia e inmunosupresión generalizada. También se ha descrito, anormalidad aislada en la función pulmonar, bronquiolitis obliterante con neumonía organizada, síndrome de neumonía idiopática, síndrome de toxicidad pulmonar tardía, enfermedad venoóclusiva, hipertensión pulmonar, proteinosis alveolar (11). Hay muchos factores que influencian el resultado del TMO, incluyendo la naturaleza de la malignidad por la cual fue hecho el trasplante, la naturaleza del régimen condicionante empleado, el producto de células hematopoyéticas usado y las comorbilidades presentes en al receptor al momento del trasplante. Finalmente el año en el cual se realiza el trasplante, ya que el mejoramiento en la tecnología y la aparición de nuevas medidas de soporte incluyendo nuevos agentes anti fúngicos y antivirales y terapia experimental para la enfermedad venoòclusiva del hígado y el

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 165

síndrome de neumonía idiopática han tenido un impacto sustancial en la sobrevida a largo plazo de estos pacientes (3). 2.4 COMPLICACIONES PULMONARES. Algunos agentes quimioterapéuticos (ciclofosfamida y busulfan) son toxinas pulmonares directas que pueden llevar al desarrollo de injuria pulmonar inducida por medicamentos y neumonitis intersticial. La radiación corporal total también se puede usar durante la fase de condicionamiento para prevenir la recurrencia de la enfermedad primaria y la falla del injerto. La injuria pulmonar inducida por radiación es dosis dependiente y se refleja en disminución de la capacidad de difusión. Las complicaciones pulmonares incluyen varias condiciones no infecciosas como edema pulmonar, hemorragia alveolar difusa, síndrome de neumonía idiopática, bronquiolitis obliterante, neumonía criptogénica organizada (11). Las complicaciones pulmonares infecciosas son otra causa importante de mortalidad en estos pacientes, especialmente en aquellos que son sometidos a un trasplante autologo. La falla respiratoria por complicaciones pulmonares es mas frecuente en pacientes con trasplante alogénico. Algunas entidades tienden a aparecer en un tiempo mas o menos conocido luego del TMO, el edema pulmonar, la hemorragia alveolar difusa, la neumonía bacteriana, las infecciones por hongos, la infección por CMV, la enfermedad injerto contra huésped aguda y el síndrome de neumonía idiopática, predominan de manera temprana es decir en los primeros 100 días luego del trasplante. La enfermedad injerto contra huésped crónica, la bronquiolitis obliterante y las infecciones bacterianas aparecen luego de 100 días del trasplante. Algunas series reportan una incidencia de complicaciones pulmonares en aproximadamente 60% a 70% de los pacientes trasplantados (5, 13). Causando 10% al 40% de las muertes postransplante. La evaluación de el VEF1 (volumen espiratorio forzado en el primer segundo) y CVF (capacidad vital forzada) pretrasplante predice complicaciones pulmonares tempranas (8). En una serie de 71 pacientes que fallecieron, luego de ser sometidos a transplante de células hematopoyéticas, y que fueron llevados a autopsia, se encontró que la muerte ocurrió en una media de 1.3 meses luego del trasplante. De estos cadáveres 89%, se documentaron complicaciones pulmonares, sumando todas ellas 96 complicaciones en total. Al separarlas, se encontró: 27 infecciosas; Bronconeumonia bacteriana (n=13); Aspergilosis pulmonar, (n=11); Neumonía por CMV, (n=2); Bronconeumonía por cândida, (n=1) (11). 69 no infeccioso; Daño alveolar difuso (tambien conocida como SDRA (n=35); Hemorragia alveolar difusa, (n=10); Amiloidosis; (n=9); Trombo embolismo pulmonar, (n=5); Linfoma/Leucemia, ( n=4); Bronquiolitis obliterante, ( n=2); Neumonía organizada con bronquiolitis obliterante, ( n=1); Neumonía aspirativa,(n=1); Proteinosis alveolar pulmonar, ( n=1). Solo 27 de las 96 complicaciones (28,1%) fueron diagnosticadas antemorten (11). Las complicaciones infecciosas eran mas probablemente diagnosticadas antemorten, comparadas con las no infecciosas. En la serie descrita por Roychowdhury estudiaron 50 cadáveres (14), identificaron complicaciones pulmonares en el 80% de los casos, la complicación mas común fue el

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 166

SDRA, y la hemorragia alveolar difusa, encontraron además que la complicación pulmonar era la principal causa de muerte en 37 (74%) de los casos. Concluyen en dichos artículos Sharma(11) y Roychowdhury (14), que las complicaciones pulmonares en su mayoría no son diagnosticadas antemorten, y son la causa mas común de muerte luego del transplante de Stem Cell hematopoyeticas. Como resultado del no diagnòstico, los receptores pueden no recibir terapia adecuada para complicaciones pulmonares (11). Es de anotar que el edema pulmonar es otra complicación que aparece fruto de la reanimación con LEV en estos pacientes. Así como la disfunción cardiaca inducida por quimioterapia y radiación, esta ocurre típicamente en la segunda o tercera semana luego del traspalnte, usualmente se trata de pacientes con disnea, ganacia de peso, estertores pulmonares bilaterales e hipoxemia. La radiografia del torax muestra infiltrados intersticiales bilaterales y puede o no haber derrame pleural (11).

3. OBJETIVOS DEL PROYECTO 3.1 OBJETIVO GENERAL. Determinar la incidencia de las complicaciones pulmonares infecciosas y no infecciosas, que se presentaron en los pacientes adultos que fueron sometidos a trasplante de Medula ósea (TMO) en la Fundación Valle del Lili (FVL), durante el primer año pos trasplante. 3.2 OBJETIVO ESPECÍFICOS. 1. Describir las características clínicas y demográficas de estos pacientes. 2. Describir las complicaciones pulmonares infecciosas de los pacientes sometidos a trasplante de medula ósea. 3. Describir las complicaciones pulmonares no infecciosas de los pacientes sometidos a trasplante de medula ósea. 4. Explorar factores asociados con las complicaciones infecciosas y no infecciosas en los pacientes a estudio.

5. Calcular la probabilidad de sobrevida a un año de los pacientes sometidos a TMO.

4. METODOLOGIA. 4.1 Tipo de estudio. Descriptivo longitudinal retrospectivo. 4.2 Área de estudio. Hemato/oncologia. Unidad de medula ósea, Fundación Valle del Lili. 4.3 Tipo y tamaño de la muestra. Se incluyó el universo de los pacientes que fueron sometidos a trasplante de medula ósea, entre julio de 1998 hasta julio del 2007, en la Fundación Valle del Lili. 4.4 Criterios de elegibilidad: Pacientes adultos (mayores de 18 años), sometidos a trasplante de medula ósea en la Fundación Valle del Lili entre julio de 1998 y julio del 2007. 4.5 Desenlaces a estudiar:

15. Incidencia de complicación pulmonar infecciosa o no infecciosa a un año.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 167

16. Sobrevida a 12 meses. 4.6 Descripciones de las variables. Ver anexo #1 4.7 Técnica de recolección de la información. Se obtuvo información sobre las variables clínicas, de laboratorio básicos y sobre el trasplante, de los datos registrados de forma rutinaria en las historias clínicas. Para esto se construyó el formato de recolección de caso (FRC) de información (ver anexo #2). Dicha recolección fue realizada por el investigador principal, previa autorización del Comité de Ética Médica de la (FVL). La información contenida en el FRC alimentó una base de datos la cual antes de ser analizada y procesada se le realizó control de calidad tanto al FRC contra el documento fuente, como a la base de datos. Este procedimiento se realizó conforme a las Guías de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y el Manual del proceso de calidad del Instituto de Investigaciones Clínicas con los formatos de reporte de caso. 4.8 Prueba piloto. En forma aleatoria se hizo prueba piloto teniendo en cuenta el 5% del total de las historias por revisar, con lo cual se utilizó el formato reporte de caso, para evaluar la aplicabilidad de este y evaluar la obtención completa de los datos allí consignados. Esta prueba piloto fue sometida al proceso de control de calidad de la información del instituto de investigaciones clínicas (IIC) de la Fundación Valle del Lili y una vez se determino que el instrumento era adecuado se procedió a recolectar el resto de la información. 4.9 Control de errores y sesgos. La información se obtuvo completa en más del 90% de los casos. Posibles sesgos de información pueden estar presentes pues los datos se obtuvieron de lo ya consignado en las historias clínicas. Puede existir un subregistro de complicaciones pulmonares en aquellos pacientes que pudieran haber presentado las complicaciones pulmonares de manera tardía y que por algún motivo no volvieran a consultar a la FVL luego del alta del procedimiento. 4.10 Técnicas de procesamiento y análisis de datos. La estadística descriptiva se presenta como promedios y desviación estándar para datos continuos normalmente distribuidos. Las variables categóricas se expresan en proporciones. Las comparaciones entre variables continuas se realizaron con t de Student o prueba de Mann-Whitney en datos que no cumplían la presunción de normalidad y homogeneidad en la varianza. Las comparaciones entre variables categóricas se realizaron con prueba de chi cuadrado o prueba exacta de Fisher según el caso. Se creó un base de datos en una plataforma MySQL® (Hughes Technologies, Australia), que genera un formato de texto, que posteriormente se transformó en un archivo para ser procesado en STATA® v.8.0 (Stata Corp., College Station, TX). Para evaluar la magnitud de la asociación de factores de riesgo y complicaciones pulmonares se realizó con el cálculo de riesgo relativo (RR´s) y sus estimados de precisión con los intervalos de confianza del 95%. Se realizó mediante el método de Kaplan-Meier la estimación de probabilidad de sobrevida y la probabilidad libre de cualquier complicación pulmonar a 12 meses. La comparación de probabilidad de

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 168

sobrevida entre las complicaciones pulmonares infecciosas Vs no infecciosas se realizo con long-rank test. Se consideran valores de p < 0,005 como estadísticamente significativos.

5. CONSIDERACIONES ÉTICAS.

Este estudio fue aprobado por comité de ética y de investigación biomédica de la Fundación Valle del Lili, considerándose según la resolución 8430, como una investigación de riesgo menor del mínimo. Se respeto la confidencialidad de la información, no fue publicado el nombre de los pacientes, ni sus iníciales, como tampoco el número de historia clínica. Los recursos para la realización de este proyecto fueron soportados por el Instituto de Investigaciones Clínicas y la Fundación Valle del Lili. No se declararon conflicto de intereses por parte de los autores.

6. RESULTADOS

Se incluyeron 90 pacientes que habían sido tratados para diferentes patologías con trasplante de médula ósea en la Fundación Valle del Lili. La edad promedio del grupo fue de 43.5 ± 11.9 años, el 53.3% eran hombres. La incidencia de cualquier complicación pulmonar fue del 31,1% (n=28). Al final del seguimiento, la mortalidad global en pacientes de TMO fue del 28.9%. El resto de características generales se muestran en la tabla 1.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 169

Tabla 1. Características sociodemográficas de los pacientes adultos con TMO

Variable N=90 Edad, promedio±DE*, años 43.5 ± 11.9 Género, Masculino,%

53.3

Peso, promedio±DE, kg 63.6±10.7 Fumador, % Nunca. Previamente fumo. Fumador actual.

94.4 4.4 1.1

Patología Pulmonar, % Si.

7.8

Asma EPOC† Bronquiectasias Fibrosis pulmonar Apnea del sueño TBC‡

42.9 14.3 0.0 0.0 0.0 42.9

Comorbilidades previas. % Enfermedad coronaria. Falla cardiaca. Diabetes Hipertensión. Otras.

1.1 1.1 3.3 10.0 6.7

Complicaciones Pulmonares, % Infecciosa NO infecciosas

31.1 28.5 71.4

Otras Complicaciones médicas, % 64 Espirometría previa al Trasplante, %. 37.8 Mortalidad global, %, (n) 28.9 (n=26) Mortalidad por causa pulmonar, n/N (%) 11/26 (42,3) *DE: desviación estándar. †Enfermedad pulmonar Obstructiva crónica. ‡ Tuberculosis.

Las causas más frecuentes de trasplante de médula ósea fueron mieloma múltiple y linfoma no Hodgkin 35,6% y 30% respectivamente. El tipo de trasplante mas frecuente es el autólogo en un 82.2%. El condicionamiento mas frecuente fue con Melfalan (35.6%) valor que corresponde a la frecuencia de trasplante del mieloma. Otras características sobre el tipo de trasplante y manejo médico del condicionamiento se muestran en la tabla 2.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 170

Tabla 2. Descripción de las características relacionadas con el trasplante de médula ósea.

Variable n=90 Diagnósticos hematológicos más frecuentes, % Mieloma múltiple Linfoma no Hodgkin Enfermedad de Hodgkin Leucemia mieloide aguda Leucemia mieloide crónica. Leucemia Linfoblástica Aguda. Otras neoplásicas. Anemia Aplásica.

35.6 30.0 11.1 7.8 5.6 4.4 3.3 2.2

Tipo de trasplante, % Alogénico Alogénico padre-hijo Autólogo

17.8 0.0 82.2

Fuente de células madre, % Médula Sangre periférica Cordón umbilical

0.0 97.8 2.2

Profilaxis, % Antibiótica PCP* Itraconzaol

18.9 13.3 6.7

Estado CMV† IgG, % Paciente Portador Donante portador PCR (negativo) ‡

88.9 77.8 100

Condicionamiento más frecuentes, % Melfalán BCNU§ + Etoposido + ARA-Cǁ +Ciclofosfamida. Busulfan + Ciclofosfamida (BuCy2) BCNU + Etoposido + ARA-C + BEAM ¶ Busulfan + Fludabarina Otros

35.6 21.1 20.0 12.2 2.2 8.9

*Pneumocistis carinii. †citomegalovirus. ‡ reacción en cadena de la polimerasa (información disponible en 9 pacientes). § Bischloroethylnitrosourea, ǁ cytarabina, ¶ BCNU (biscloroethylnitrosoure) + Etoposido +ARA-C + Melfalan

El 31,1% (n=28) de los pacientes presentaron alguna complicación pulmonar, menos de un tercio de ellas fueron de origen infeccioso (28,5%, n=8). La neumonía en sus formas nososcomial y adquirida en la comunidad son las causas infecciosas mas comunes. En cuanto a las complicaciones pulmonares no infecciosas, la más frecuente fue el síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA). La tabla 3 describe la frecuencia de las complicaciones pulmonares tanto infecciosas como no infecciosas. Tabla 3. Frecuencia de complicaciones pulmonares entre los pacientes de TMO

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 171

Variable n=28

Tipo de complicación pulmonar infecciosa. (n) Neumonía adquirida en la comunidad. Neumonía nosocomial. Pneumocystis carinii. Aspergilosis Tuberculosis

1 2 1 2 2

Total complicaciones pulmonares infecciosas, %, (n) 28.5 (n=8) Mortalidad por causa pulmonar infecciosa, (n/N) 4/8 Tipo de complicación pulmonar NO infecciosa, (n) Edema agudo de pulmón cardiogénico SDRA* Sindrome de bronquiolitis obliterante Tromboembolismo pulmonar (TEP) † Hemorragia Alveolar.

5 11 1 2 1

Total Complicaciones pulmonares NO infecciosa, %, (n) 71.4(n=20) Mortalidad por causa pulmonar no infecciosa, (n/N) 7/20

*Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda. † Tromboembolismo pulmonar 6.1 Identificación de posibles factores asociados a complicaciones pulmonares en pacientes con TMO a. Complicaciones infecciosas Comparado con los pacientes que no presentaron ninguna complicación pulmonar, el análisis univariado mostró que la edad fue diferente entre los dos grupos de pacientes: 39,3±10.6 vs 45,4±12.1 años, (p=0.01), pacientes con diagnóstico de leucemia linfoide aguda, tuvieron una mayor probabilidad de presentar una complicación pulmonar infecciosa (RR 3,75 IC95% 0,87-17,3). Estos pacientes también requirieron mas vigilancia y manejo en la UCI (RR 6,45 IC95% 2,9-14,3), ventilación mecánica (RR 30 IC95% 3,81-236,2) y mostraron una mortalidad mayor, comparada con el grupo que no presentó ninguna complicación respiratoria (RR 7,75 IC95% 3,7-16,3). En los pacientes que ingresaron a la UCI, ajustado por antecedente de enfermedad pulmonar previa y genero, se mantiene la misma tendencia de la asociación (OR MH: 3,47 IC95% 2-5,9). No hubo diferencia en la mediana de días con neutropenia (mediana 10 días vs 9,2 p=0.9) No se encontró diferencia en cuanto a la presencia de patología pulmonar previa. La probabilidad de muerte por complicaciones pulmonares infecciosas mostró una tendencia a ser mayor al compararla con la muerte por complicaciones pulmonares no infecciosas, (RR 1.29 IC95% 0.52-3.17). b. Complicaciones pulmonares no infecciosas: En esta serie, del total de pacientes con complicaciones pulmonares no infecciosas, resultó menos probable que las presentaran aquellos pacientes cuyo diagnóstico de base fue mieloma múltiple (RR 0.21 IC95% 0.06-0.82), pero entre los pacientes con leucemia mieloide crónica fue más probable que presentaran una complicación pulmonar no infecciosa, al igual que los pacientes a quienes se les realizó un trasplante alogènico (RR: 4.4 IC95% 1.3-15.2). En los pacientes en quienes se utilizó el acondicionamiento Busulfan + Ciclofosfamida, aumentaron las complicaciones pulmonares no infecciosas, (RR 2.5 IC95% 1.1 – 5.7, p 0.08). Mientras que cuando se utilizó el esquema con solo melfalan, la presencia de

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 172

complicaciones pulmonares no infecciosas fue bajo (RR 0.16 IC95% 0.05 – 0.47, p=0.003). Esta observación no fue independiente de indicación, pero si de edad y de género. Al igual que los pacientes con infecciones pulmonares, también fue más probable que estos pacientes fueran manejados en la UCI (50% vs 1.6%, p=0.001), que necesitaran más ventilación mecánica (mediana de 10 días vs 2 días, p=0.03) y tuvieran mayor estancia en cuidado crítico (mediana de 9 días vs 3 días, p=0.03). El riesgo de muerte fue mayor entre los pacientes con complicaciones pulmonares no infecciosas RR 5.76 IC95%2.67-12.4, p 0.001) comparados con quienes no tuvieron ninguna. Esta observación es independiente de edad y de género. 6.2 Probabilidad de sobrevida y libre de complicaciones pulmonares en los pacientes adultos con TMO Se encontró una asociación estadística significativa entre el desarrollo de complicaciones pulmonares y mortalidad. La probabilidad de sobrevida global a un año fue del 65% (gráfica 1). La mortalidad fue mayor, comparada con el grupo que no presento ninguna complicación respiratoria (RR 4.4 IC95% 2.1 – 9.1, p <0.0001). Es un modelo ajustado por edad y genero, se mantiene la asociación (OR 11.8 IC95% 3.5 – 39.5, p <0.001) Grafica 1. Probabilidad de sobrevida a un año en pacientes de TMO.

La probabilidad de libre de eventos pulmonares a un año en este grupo de pacientes es del 75% para la totalidad de la serie (gráfica 2).

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 173

Gráfico 2. Probabilidad libre de eventos pulmonares en pacientes trasplantados de medula ósea.

0.2

5.5

.75

1P

roba

bilid

ad li

bre

de e

vent

o

0 100 200 300 400Tiempo (días)

95% CI Survivor function

Probabilidad de libre de eventos pulmonares en pacientes de trasplante de medula ósea

Probabilidad de sobrevivir a un año, entre los que hicieron una infección pulmonar es del 17%, mientras que en los que hicieron complicaciones pulmonares no infecciosa es del 35% (p 0,081 ). La mayor mortalidad se presentó en los primeros 3 meses Post TMO (gráfico 3). Grafico 3. Probabilidad de sobrevida a un año entre los pacientes con complicaciones pulmonares infecciosas y no infecciosas.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 174

7. DISCUSIÓN.

El TMO se convierte cada día en una estrategia más común de manejo para diferentes patologías de origen neoplásico y no neoplásico. Las complicaciones tempranas y tardías son comunes en los pacientes sometidos a este tipo de terapia, siendo las complicaciones pulmonares, las más asociadas con peores desenlaces clínicos y mayor mortalidad. En la literatura mundial se reportan complicaciones pulmonares infecciosas en pacientes trasplantados de médula ósea entre el 30% y el 60%, siendo esta una de las principales causas de muerte (4). La incidencia de neumonía alcanza el 5% de los pacientes, principalmente en países subdesarrollados (5). Adicionalmente, las complicaciones pulmonares por citomegalovirus (CMV) son tan altas como del 20 al 35% de los pacientes (5), mientras que la infección por aspergilus es hasta del 10%, y altamente letal. El riesgo de complicaciones pulmonares, depende de la enfermedad de base, el régimen condicionante empleado (5, 10), el tipo de trasplante de medula ósea, y la aparición de enfermedad injerto contra huésped. En el presente estudio, en un total de 90 pacientes adultos evaluados, el 30% de ellos presentó complicaciones pulmonares de origen infeccioso y no infeccioso, durante el primer año de seguimiento; lo cuál corresponde a una incidencia menor de lo reportado en la literatura, aproximadamente 60% a 70% (5,13). De estos el 25.9%, corresponde a complicaciones pulmonares infecciosas, y el 74.1%, a complicaciones pulmonares no infecciosas lo cual esta en concordancia con los hallado en la serie de Sharma S, y colaboradores (11). En nuestra serie, la gran mayoría de los pacientes adultos se trasplantó en la quinta década de la vida, con un ligero predominio del género masculino. La edad, en nuestra serie, favorece la aparición de complicaciones pulmonares infecciosas. Una posible explicación para la asociación entre edad avanzada antes del trasplante y complicaciones pulmonares, puede ser la alta cantidad de medicamentos administrados a los pacientes la cual es acumulativa dañando el tejido pulmonar (14). En nuestra serie se encontró que el trasplante alogénico favorece la aparición de complicaciones pulmonares no infecciosas, contrario a lo expuesto por Kotloff en su articulo de revision (5). Se encontró en el 42.9%, de los pacientes adultos el antecedente de infección por TBC, previo al trasplante. Valor que fue compartido en igual proporción por el antecedente de asma. La reactivación de infección latente parece ser un mecanismo predominante para el desarrollo de TBC activa después del trasplante, pero esto es muy difícil demostrarlo con base en los datos existentes. En cuanto a comorbilidades no pulmonares la hipertensión fue la más frecuente, sin que al parecer esto afecte el desenlace de dichas complicaciones, pues no es clara la manera de predecir cuáles son los pacientes que tienen mayor probabilidad de presentarlas. La evaluación de VEF1 y CVF pre-trasplante predice complicaciones pulmonares tempranas (8). En este estudio, todos los pacientes como parte del protocolo pretrasplante les fue realizada radiografía de tórax y espirometría, pero desafortunadamente, no se cuenta con los parámetros objetivos de las mediciones de la espirometría en todos los pacientes, para establecer una posible relación con el desarrollo de las complicaciones pulmonares.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 175

En nuestra serie, hay un gran porcentaje de pacientes con mieloma múltiple, en quienes el régimen de condicionamiento mas empleado es el Melfalan (tabla 2), es esta patología y este condicionamiento, que menos complicaciones pulmonares presentan, también favorecido por el tipo de trasplante empleado como lo es autólogo, también con menos complicaciones pulmonares. Lo expuesto en este párrafo explicaría el por qué en nuestra institución la complicaciones pulmonares son inferiores a lo reportado en la literatura. Otro hallazgo importante es la relación significativa, para el caso del uso de la combinación Busulfan + Ciclofosfamida, como favorecedor de complicaciones pulmonares no infecciosas hallazgo que aplica de manera especial como un factor de riesgo para el desarrollo de un patrón obstructivo de la vía aérea como lo mostro Marras y col. (27). La neumonía es la entidad pulmonar infecciosa mas frecuente en nuestra serie, la neumonía adquirida en la comunidad en solo un caso descrito, y por obvias razones es la neumonía nososcomial, incluida la asociada al ventilador la que gana en frecuencia. En cuanto a los otros procesos infecciosos, se logró documentar dos casos de TBC pulmonar, y dos casos de aspergilosis y un caso de neumonía por pneumocistis carinii. No se registraron casos en adultos de infección por CMV, ni histoplasmosis. Es llamativo, que hallamos identificado la TBC como un antecedente personal frecuente (tabla1), y comparta una frecuencia igual a la neumonía en nuestro pacientes, es necesario preguntarnos si estos pacientes venían con una TBC latente, si faltó evaluación del estado de salud previo, o si fue una entidad adquirida en la hospitalización. Las complicaciones infecciosas eran mas probablemente diagnosticadas antemorten, comparadas con las no infecciosas. Concluyen en dicho artículo, que las complicaciones pulmonares en su mayoría no son diagnosticadas antemorten, y son la causa más común de muerte luego del transplante de TMO. En nuestra serie, los pacientes que presentan una complicación pulmonar infecciosa, tienen mayor riesgo de muerte, que aquellos que desarrollan una complicación pulmonar no infecciosa. En cuanto a complicaciones no infecciosas, los pacientes con leucemia mieloide crónica, tienen mas probabilidad de presentarla, al igual que los pacientes a quienes se les realiza un trasplante alogènico. El síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), es la entidad descrita mas frecuente, teniendo ésta, por si misma una mortalidad del 40% al 60% (25). La complicación pulmonar no infecciosa descrita en la serie de Sharma y colaboradores (11), es el daño alveolar difuso, descrito y encontrado como hallazgo de patología, y que corresponde al SDRA visto al microscopio. El daño alveolar es lo que nosotros interpretamos como SDRA, con cuadro clínico, imágenes y radiografía. Son pacientes que tuvieron compromiso severo difuso del parénquima pulmonar en ausencia de un agente infeccioso, con los métodos utilizados de diagnostico. Es probable que cuando nos estamos enfrentando a un paciente con dificultad respiratoria, con infiltrados pulmonares en los cuatro cuadrantes, sin un agente infeccioso identificado, estemos pasando por alto, otras entidades con manejos específicos, y tal vez esto, justifique otro tipo de estudios, e ir más allá de una fibrobroncoscopia con un lavado bronco alveolar. Aunque sabemos que una condición clínica critica, en un paciente sometido a ventilación mecánica, con una

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 176

inmunosupresión severa, no sea el mejor candidato, para una biopsia de pulmón. En estos casos muchas veces se recurre al uso empírico de antibiótico de todas maneras, pero podría tratarse de neumonía criptogénica, neumonía intersticial aguda, o infección no documentada. Las otras complicaciones no infecciosas guardan una proporción similar a lo descrito en la serie de Sharma (11), y la revisión de Khurshid (12); estos pacientes, para el caso de la bronquiolitis obliterante, se deben seguir en la consulta de neumología y no esperar a que presenten las manifestaciones clínicas para intervenirlos, pues es claro que estos pacientes presentan en la espirometría cambios obstructivos antes de manifestarse clínicamente. La muerte por complicación pulmonar es del 78.6%, cifra muy preocupante en entidades potencialmente tratables. Como resultado del no diagnostico, los receptores pueden no recibir terapia adecuada para complicaciones pulmonares. Es de anotar que el edema pulmonar es otra complicación que aparece fruto de la reanimación con LEV en estos pacientes. Así como la disfunción cardiaca inducida por quimioterapia y radiación. Todos los pacientes que son sometidos a TMO por el régimen condicionante desarrollan neutropenia. Y por lo que es sabido, su duración es uno de los factores para la aparición de complicaciones pulmonares (1,22). En nuestra serie la duración de la neutropenia no favorece la aparición de complicaciones pulmonares. Diferente a lo descrito en la literatura en la cual refieren que la neutropenia es uno de los factores asociados con la aparición de complicaciones pulmonares. En nuestra serie, aproximadamente un tercio de todos los pacientes trasplantados requirió manejo en la unidad de cuidado intensivo. En cuanto a mortalidad, al comparar los dos tipos de complicaciones, las infecciosas y no infecciosas, son las primeras, que más mortalidad presentan con un 71.4%, y un 65%, respectivamente. Y si comparamos mortalidad de los pacientes con complicaciones pulmonares no infecciosas, con aquellos que no presentaron ninguna complicación la mortalidad sigue siendo muy alta. Las complicaciones pulmonares incrementaron la mortalidad. Los pacientes que fueron sometidos a trasplante de medula ósea, presentaron una probabilidad de sobrevida global del 65% como lo muestra la figura 1, pero al presentar complicaciones pulmonares la mortalidad aumenta de manera importante comparada con el grupo libre de complicaciones pulmonares. Se ajusto este resultado por edad y por genero y se mantuvo la misma asociación (OR 11.8 IC95% 3.5 – 39.5, p<0.001). La sobrevida a un año, cayó de manera importante entre los pacientes que presentaron complicación pulmonar infecciosa y no infecciosa a 17% y 35% respectivamente (figura 3). La gran mayoría de pacientes que fallecieron lo hicieron en los primeros tres meses. Limitaciones. Este es un estudio retrospectivo, el cual puede contener algunos sesgos de información en las propias historias clínicas, que pude reflejarse en la consignación incompleta de factores asociados al desenlace, sin embargo en cuanto al diagnóstico preciso de complicación pulmonar o el desenlace clínico de muerte, la información es consistente. El tamaño de muestra es limitado y el evento de mortalidad se presentó en 26 pacientes, por lo cual no es pertinente hacer un análisis multivariado complementario.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 177

Las recomendaciones que se generaron son a partir de un estudio observacional, no existen guías de manejo y fueron a juicio de los investigadores.

CONCLUSIÓN

Los pacientes que son sometidos a trasplante de medula ósea, son una población muy diferente, ya que se trata de pacientes severamente inmunocomprometidos, por el efecto de la quimioterapia, también con una reserva cardiopulmonar afectada por efectos tóxicos del manejo con quimioterapia y radioterapia. La presencia de comorbilidades, pulmonares o no pulmonares no predicen quienes presentaran dichas complicaciones. Lo reportado en la literatura de manera más concluyente fue la espirometría (7), pero como lo expusimos antes, desafortunadamente no contamos con este dato en todas las historias a pesar de que se realiza en todos los pacientes como parte del protocolo. Es necesario tener los sentidos más agudos en la evaluación pre trasplante especialmente en lo referente a la búsqueda de infecciones como la TBC pulmonar, pues ya se anotó en la revisión, que su incidencia aumenta hasta un 15% en los países subdesarrollados (5). Existieron en nuestra serie 2 condiciones que tal vez nos llevaron a que tuviéramos una menor incidencia de complicaciones pulmonares, como lo es, que una proporción importante de los pacientes fueron llevados a TMO por mieloma múltiple, y que el tipo de TMO, fuera el autólogo, el cual comparado con el alogenico, requiere menos inmunosupresión. Las complicaciones pulmonares no infecciosas, fueron las más frecuentes, como lo reportado en la literatura, en nuestra institución el diagnostico mas frecuente fue el SDRA, con una alta mortalidad. Los pacientes con TMO que requieren ventilación mecánica tienen una mortalidad muy alta. Al comparar las complicaciones pulmonares infecciosas y no infecciosas entre si, se encontró que existe mayor mortalidad en las infecciosas (RR 1.29 IC95% 0.52-3.17). Los factores que influyeron en la presencia de complicaciones pulmonares y por ende en la mortalidad fueron: Edad, leucemia linfoide aguda, estancia en UCI, ventilación mecánica, trasplante alogénico y el utilizar el condicionamiento Busulfan + Ciclofosfamida. Para el caso de las complicaciones no infecciosas, el mieloma múltiple, y el trasplante autólogo, presenta menos complicaciones. Muchas de estas complicaciones no son diagnosticadas antemorten. Habrá que realizar técnicas invasivas, según la evolución clínica. A mayor gravedad, mayor agresividad diagnostica. Se sabe que en los pacientes inmunocomprometidos, con una tardanza de mas de cinco días en identificar la etiología de un “infiltrado” pulmonar infeccioso, fue asociado con una mortalidad que aumento tres veces (26). Con menor frecuencia existe afectación pulmonar por toxicidad por fármacos, por la enfermedad de base, o radioterapia. Se requiere continuar con el seguimiento de estos

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 178

pacientes a lo largo del tiempo, para así aumentar el número de sujetos analizados para establecer de una manera más contundente los predictores de mortalidad. Nuestros resultados confirman la alta mortalidad de estos pacientes y que es mayor en aquellas en las que no se encuentra la causa (28).

RECOMENDACIONES

Las pruebas de función pulmonar se deberán realizar rutinariamente antes del trasplante de medula ósea como un tamizaje para detectar anormalidades respiratorias subyacentes y para sentar una base en la medición de la función pulmonar en cada paciente. Estos estudios pre trasplante servirán como una comparación para las pruebas de función pulmonar luego de realizado el trasplante pues un deterioro de la función pulmonar después del trasplante puede no ser aparente si no existe la comparación pre trasplante (5). Los pacientes que serán sometidos a trasplante de medula ósea, deben ser evaluados por neumología en la consulta externa previa al trasplante. Estos pacientes deberán realizarse una historia clínica completa, una radiografía de tórax, una espirometría. Se recomienda además que durante el tiempo de estancia durante el trasplante deba tener un manejo interdisciplinario para evaluar la aparición de síntomas tempranos de complicaciones pulmonares. Luego del alta todos los pacientes deberán visitar al neumólogo, con un tiempo periódico. A esta visita deberán realizarse en los primeros tres meses una espirometria, radiografía de tórax como mínimo y como se expuso al principio comparar, con lo revisado pretraspalnte y evaluar los cambios de manera temprana y anticipada. Se debe tener especial cuidado con los pacientes de leucemia mieloide crónica y leucemia linfoide aguda por la especial predisposición de estos pacientes a las complicaciones pulmonares infecciosa y no infecciosa. En los pacientes con leucemia linfiode aguda la evaluación previa por infectología se recomienda que sea más cuidadosa, ya que son estos pacientes los más propensos a la aparición de complicaciones infecciosas. Se debe implementar en estos pacientes un estudio más exhaustivo y si es posible de rutina, con medios no invasivos como hemocultivos, examen de esputo para bacterias, prueba de ELISA en sangre para aspergillosis, examen de esputo para aspergillosis, examen de esputo para otros hongos, esputo inducido para pneumocistis, antígeno urinario para legionella pneumophila, antígeno urinario para Streptococcus pneumoniae, antígeno circulante para CMV, aspirado nasofaríngeo, ecocardiograma, toracentesis para pacientes con derrame pleural. Con un rendimiento diagnostico del 66.7% con estos métodos no invasivos, como lo expuesto por Azoulai y col. (28). Dejando la fibrobroncoscopia con el lavado broncoalveolar para los casos no concluyentes con los métodos no invasivos. Ya que esta ultima representa una morbilidad importante y muchas veces los pacientes deben ser intubados para dicho procedimiento. Se debe tener en cuenta el tiempo de aparición de la complicación pulmonar, si aparece de manera temprana, durante la neutropenia (0-30 días) o tardía (31-100 días) después del TMO, ya que esto ayuda a orientar el enfoque diagnostico en cuanto a la búsqueda del agente etiológico.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 179

En los pacientes con trasplante alogénico se debe buscar y tratar de hacer un diagnostico temprano de bronquiolitis obliterante mediante la comparación de los cambios en el patrón obstructivo mostrado con la espirometría y la confirmación mediante una tomografía de tórax de alta resolución con técnica inspirada y espirada. Recordar que en la serie de Sharma solo 27 de 96 complicaciones pulmonares eran diagnosticadas antemorten, indicando la necesidad de mejores estrategias diagnosticas (11).

REFERENCIAS

1. Copelan EA. Hematopoietic Stem-Cell Transplantation. N Engl J Med 2006; 354:1813-26.

2. Appelbaum F. Hematopoietic Cell Transplantation. En: Harrison’s Principles of Internal Medicine 16Th edition Mc Graw Hill 2005. Páginas 668-73.

3. Cutler C. An Overview of Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clin Chest Med 2005; 26: 517 – 527.

4. Gasink LB. Bacterial and Mycobacterial Pneumonia in Transplant Recipients.

Clin Chest Med 2005; 26: 647– 659. 5. Kotloff RM. Pulmonary Complications of Solid Organ and Hematopoietic Stem

Cell Transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 22–48. 6. Asano-Mori Y. High-grade cytomegalovirus antigenemia after hematopoietic

stem cell transplantation. Bone Marrow Transplantation 2005; 36: 813–819. 7. Chien JW. Pulmonary function testing prior to hematopoietic stem cell

transplantation. Bone Marrow Transplantation 2005; 35: 429–435. 8. Parimon T. Pretransplant Lung Function, Respiratory Failure, and Mortality after

Stem Cell Transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 384–390. 9. Sakaida E. Late-onset noninfectious pulmonary complications after allogeneic

stem cell transplantation are significantly associated with chronic graft-versus-host disease and with the graft-versus-leukemia effect. Blood 2003; 102: 4236-4242.

10. Limper AH. Chemotherapy-induced lung disease. Clin Chest Med 2004; 25: 53– 64.

11. Sharma S, Nadrous HF. Pulmonary Complications in Adult Blood and Marrow Transplant Recipients. Autopsy Findings. Chest 2005; 128:1385–1392.

12. Yanik G. The Lung as a Target Organ of Graft-Versus-Host Disease. Semin Hematol 2006; 43: 42-52.

13. Afessa B. Chronic Lung Disease After Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clin Chest Med 2005; 26: 571 – 586.

14. Roychowdhury M. Pulmonary Complications After Bone Marrow Transplantation. Arch Pathol Lab Med 2005; 129: 366-371.

15. Nusair S. Low incidence of pulmonary complications following nonmyeloablative stem cell transplantation. Eur Respir J 2004; 23: 440–445.

16. Wingard JR. The changing face of invasive fungal infections in hematopoietic cell transplant recipients. Curr Opinion Oncology 2005; 17:89–92.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 180

17. Horwitz ME. Chronic graft- versus –host disease. Blood Reviews 2006; 20: 15-27.

18. Gratwohl A, Brand R. Cause of death after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in early leukaemias: an EBMT analysis of lethal infectious complications and changes over calendar time. Bone Marrow Transplantation 2005; 36: 757-769.

19. Patriarca F, Skert C. Incidence, outcome, and risk factors of late-onset noninfectious pulmonary complications after unrelated donor stem cell transplantation. Bone Marrow Transplantation 2004; 33: 751–758.

20. Wah TM, Moss HA. Pulmonary complications following bone marrow transplantation Br J Radiol 2003; 76: 373–379.

21. Khurshid I, Anderson LC. Non-infectious pulmonary complications after bone marrow transplantation. Postgrad Med J 2002;78; 257-262.

22. Yen KT. Pulmonary complications in bone marrow transplantation: a practical approach to diagnosis and treatment. Clin Chest Med 2004; 25: 189– 201.

23. Trapnell BC. Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med 2007; 356: 547-549. 24. Bennett E. John. Histoplasmosis. En: Harrison’s Principles of Internal Medicine

16Th edition Mc Graw Hill 2005. Páginas 1179- 1180. 25. Ivan W. Cheng. Acute lung injury and the acute respiratory distress

syndrome.Crit Care Clin 19 (2003) 693– 712. 26. Rano A, Agusti C, Benito N, et al. Prognostic factors of non-HIV

immunocompromised patients with pulmonary infiltrates. Chest 2002;122(1):253–1.

27. Marras TK. Long-term pulmonary function abnormalities and survival after allogenic marrow transplantation. Bone Marrow Transplantation. (2004)33,509-517.

28. Azoulai Elie. Diagnostic bronchoscopy in hematology and oncology patients with acute respiratory failure: Prospective multicenter data. Crit Care Med 2008; 36:100–107.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 181

2.4.3. Intervención farmacológica con calcitonina en Gamagrafía 99mTc- Sestamibi dos fases para localización de adenoma y/o hiperplasia de paratiroides.

Luz Maritza Pabón, Eliana Manzi, Marisol Badiel, Juan Carlos Rojas, Profesor Mariani Sección de Medicina Nuclear Fundación Valle de Lili, Cali, Valle, Colombia

En el diagnostico de hiperparatiroidismo, la gamagrafía de paratiroides aporta en la identificación y ubicación de paratiroides anormales (hipercaptantes). Con el tiempo este procedimiento se ha utilizado mas eficientemente, contribuyendo a la implementación de técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas, apoyadas en la utilización de equipos como la sonda gamma(4, 5, 6,7); es útil en pacientes con intervenciones quirúrgicas previas, o en presencia de patología de la glándula tiroides. (1, 2, 3, 5,8).

Entre el 80% - 95%(1) de los pacientes con hiperparatiroidismo primario tienen adenoma de paratiroides; se han empleado diferentes métodos diagnósticos para localizarlo (ultrasonido, escanografía, RNM)(10,11,12,13) con resultados variables de sensibilidad y especificidad para cada uno de estos procedimientos con valores entre 30% a 70%. Los estudios con mejor sensibilidad en la localización de adenoma son los de Medicina Nuclear (1-13) con la limitación que son operador dependientes y se pueden presentar falsos positivos por la presencia de nódulos tiroideos. Se han descrito múltiples protocolos combinados con uno o dos isótopos, (201Tl / substracción 99mTecnecio), (201Tl / I123), (99mTc/MIBI y 123I), con imágenes especiales : collimador de Pinhole (14,15), SPECT (16,17) buscando disminuir problemas técnicos, mejorando la sensibilidad hasta 96% y disminuyendo la tasa de falsos negativos. (desventajas de esos procesos….costos…..tiempo…?sensibilidad para hiperplasias…) Persiste la necesidad de tener un procedimiento eficiente y con una sensibilidad diagnostica aceptable que contribuya a tomar la mejor decisión respecto al m anejo del paciente y con eso su mejorar calidad de vida. En 1991 y 1992 se describieron dos protocolos con intervención farmacológica, con calcitonina y quelantes de calcio en gamagrafias TL201-substracción 99Tecnecio en series pequeñas de casos. (19,20). Bergenfelz (19) describió el protocolo de calcitonina en gamagrafía de Tl 201/ substracción 99Tecnecio a un grupo de diez pacientes, comparó estudios basales y post- calcitonina observando mejoría de la sensibilidad del 64% al 79%. A partir de estos estudios no hay reportes en la literatura relacionados con intervención farmacológica en gamagrafías con 99mTc-Sestamibi. La calcitonina actúa directamente sobre los osteoclastos uniéndose a lo receptores de membrana produciendo aumento en el monofosfato cíclico de (AMPc), e interfiriendo en los mecanismos de transporte a través de la membrana del fosfato y del calcio. La calcitonina ayuda a mantener la homeostasis del calcio, reduce las concentraciones plasmáticas de calcio inhibiendo la resorción ósea, estimula la secreción de la paratohormona (PTH). La calcitonina endógena se produce en las células parafoliculares de la glándula tiroides, las preparaciones comerciales de calcitonina, se preparan a partir de la proteína de salmón; las concentraciones plasmáticas máximas

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 182

luego de la administración intramuscular se obtienen una hora después de su administración, y su máximo efecto se observa entre 3-4 horas post-inyección. El metabolismo de la calcitonina no es bien conocido se cree que es rápidamente degradada por los riñones, sangre, y tejidos periféricos en fragmentos pequeños inactivos. Los efectos adversos descritos son: náuseas, vómitos; enrojecimiento facial; hormigueo en manos. El objetivo del estudio Evaluar los resultados de la gamagrafía 99mTc-Sestamibi dos fases antes y después de intervención farmacológica con calcitonina en pacientes con diagnóstico de hiperparatiroidismo primario. Diseño del estudio: serie de casos Materiales y métodos. Población estudiada Durante el período entre junio de 2001 a diciembre de 2005, 87 pacientes con diagnostico de hiperparatiroidismo primario fueron evaluados con gamagrafía de paratiroides 99mTc-Sestamibi / intervención farmacológica con calcitonina, los que finalmente se incluyeron en el análisis y tuvieron seguimiento completo fueron 67. El protocolo fue aprobado por comité de ética e Investigación Biomédica de la Fundación Valle de Lili, todos los pacientes recibieron explicación del procedimiento, firmaron consentimiento informado, se excluyeron los pacientes con antecedentes de alergia a los mariscos, pescado, y los que no aceptaron el procedimiento. En el l protocolo 99mTc-Sestamibi -calcitonina se realizó premedicación con corticoides: hidrocortisona 100 mgs /IV 30 minutos antes de iniciar el estudio. Se administró 925 MBq/ IV (25mCi) 99mTc-sestamibi; inmediatamente después de inyectar el radiotrazador se administro Calcitonina 100 UI/ IM. Los datos fueron obtenidos a partir del formato de historia clínica de la Unidad y de la revisión de la Historia clínica del paciente, se registro justificacion del estudio, síntomas principales, valores de PTH (v.n hasta 53 pgs/ml), Calcio, Fosforo, estudios previos como densitometria ósea, gamagrafía previa. Se consideraron Estudios Negativos en las siguientes situaciones: Los pacientes asintomáticos, con exámenes dentro de rangos normales sin tratamiento farmacológico. Pacientes con diagnostico de Hiperplasia por Medicina Nuclear luego de tratamiento médico, con exámenes que se normalizan considerar hiperplasia con respuesta al tratamiento. Diagnostico final adenoma: diagnostico final por patología Diagnostico final de hiperplasia. Pacientes con exámenes para clínicos positivos que se normalizan o disminuyen luego de tratamiento medico Indicación del estudio: (1) Pacientes con diagnostico clínico y paraclinico de hiperparatiroidismo con gamagrafía previas negativas; (2) Pacientes con diagnostico clínico y paraclinico de hiperparatiroidismo, llevados a cirugía con resultados de Anatomía patológica negativos para adenoma y/o hiperplasia, persistencia de síntomas y exámenes paraclínicos sugestivos de hiperparatiroidismo. Protocolo de adquisición: tanto en el estudio basal como el estudio post-calcitonina los estudios fueron adquiridos en gamacámaras Siemens, (Orbiter y Diacam) con

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 183

computador integrado, ventana del 20% centrada en el fotopico de tecnecio: 140Kev, se adquirieron imágenes 10 minutos y 3 hrs luego de la administración del trazador, en proyecciones anterior de cuello con pinhole y de tórax anterior con colimador de alta resolución, baja energía, zoom de 1.2, matriz de 128 x 128, cada imagen de 10 minutos, de acuerdo a los hallazgos de las imágenes planares, se adquirió Tomografia de emisión de fotón único (SPECT), con los siguientes parámetros de adquisición rotación 360º, paso por paso, cada imagen 25 segundos, matriz de 128x128. Todos los pacientes excepto los que recibian suplencia hormonal con T4 fueron citados al día siguiente para realizar Gamagrafía de tiroides con 99mTc 04. Interpretación de las imágenes: Las imágenes fueron revisadas individualmente por dos médicos nucleares; posteriormente todos los casos fueron revisados por segunda vez por uno de los médicos. Se considero evaluar la variabilidad interobservador en el 10% de los casos. Se evaluó la morfología de la glándula tiroides, el aclaramiento de esta en el tiempo, la presencia o no de captaciones anómalas diferentes a la morfología tiroidea, se procesaron las imágenes tomograficas optimizando localización; a los que se les realizo gamagrafía de tiroides se comparo la morfología de la glándula tiroides 99mTc04 con 99mTc-Sestamibi. Se consideraron los siguientes diagnósticos: Adenoma de rápido recambio presencia de un área nodular captante desde la fase temprana que disminuye de actividad o desaparece en las imágenes tardías, al compararla con el tiroides 99mTc04 no había correspondencia Adenoma de paratiroides por la presencia de un área focal en cuello desde la fase temprana o aparecer en la fase tardía, diferente e independiente de la glándula tiroides. Adenoma ectópico captación anormal se localizaba por fuera del lecho tiroideo,(mediastino, región submaxilar). Hiperplasia de paratiroides presencia de dos o más captaciones en cuello que geográficamente se localizarían detrás de los polos superiores como inferiores del tiroides. A los que se les realizo SPECT, se evaluaron las imágenes en cortes transaxiales, sagitales y coronales, se informo la localización aproximada del área captante considerando como referencia la glándula tiroides. La comparación entre el estudio basal y el de calcitonina: considero las características de las captaciones anormales: aumento de captación (determinado por escala de colores y grises) o nuevas captaciones que no se observaban en el estudio basal, se registro de manera cualitativa los hallazgos entre los dos estudios con los siguientes términos en la evaluacion comparativa: mejoro la imagen (incluía nuevas captaciones, mejor definición de las existentes), o captación igual Grupos de Pacientes según diagnostico gamagráfico. Los pacientes seguidos se dividieron en dos grupos: 1 .Pacientes con gamagrafía previa. 2. Pacientes sin gamagrafía. Seguimiento: A todos los pacientes se les realizo seguimiento hasta 6 meses después de realizado el estudio, mediante revisión de la historia clínica, revisión de la anatomía patología, comunicación telefónica con los médicos tratantes, y pacientes; se registraron los resultados de exámenes de laboratorio (PTH, calcio), manejo instaurado (medico o quirúrgico), y evolución de los síntomas. Análisis estadístico: Calculo de sensibilidad y especificidad por el método.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 184

Se presentan promedios ± DE para datos continuos y proporciones para datos categóricos.Evaluacion de variabilidad interobservador Kappa. Se presentan medidas de resumen en forma de promedios y proporciones para las variables descriptivas de la población estudiada. El registro y el análisis de los datos se realizo en Epiinfo v 6.04 Resultados: Durante el período entre junio de 2001 a diciembre de 2005, 87 pacientes con diagnostico de hiperparatiroidismo primario fueron evaluados con gamagrafía de paratiroides 99mTc-Sestamibi / intervención farmacológica con calcitonina, los que finalmente se incluyeron en el análisis y tuvieron seguimiento completo fueron 67 En la tabla No 1 se presentan las características demográficas de la población estudiada.

Característica Unidad n Valor Edad, promedio ± DE (rango) años 87 53.8 ±13 (14 – 78) Edad, mediana (rango intercuartil) años 87 54 (45 – 64) Género, % Mujeres 87 73.6 Dolor Muscular, % (n) Si 86 54,7 (47) Calambres, % (n) Si 86 38,4 (33) Cansancio, % (n) Si 86 52,3 (45) Fracturas, % (n) Si 86 21,0 (18) Dolor Oseo, % (n) Si 86 54,7 (47) Calculos, % (n) Si 86 36,0 (31) Osteoporosis, % (n) Si 86 50,0 (43) Falla renal, % (n) Si 86 10,5 (9) Hipertension, % (n) Si 86 29,1 (25) Depresion, % (n) Si 86 24,4 (21) Litiasis, % (n) Si 86 17,4 (15) Otros, % (n) Si 86 14,0 (12) PTH, promedio ± DE (rango) UI/mL 85 141,6 ± 154 (53 -999) PTH, mediana (rango intercuartil) UI/mL 85 97 (85 – 129) Calcio Total, promedio ± DE (rango) mg/dL 73 9,8 ± 1,2 (7,6 – 13,8) Calcio Total, mediana (rango intercuartil)

mg/dL 73 9,6 (9,2 – 10,19)

Fosforo, promedio ± DE (rango) mg/dL 32 3,85 ± 1,75 (2 –10,4) Fosforo, mediana (rango intercuartil) mg/dL 32 3,45 (2,97 – 4,1) Gamagrafia previa, % (n) Si 87 52,9 (46) Completaron seguimiento, % (n) Si 87 75,8 (66)

Los síntomas predominantes de la población se relacionaron con el sistema musculo esquelético. Los valores de Paratohormona (PTH) se reportaron en 85 pacientes con promedio de 141 ± 154 rango (53- 999)pg/ml, mediana 97 rango intercuartil (85-129) pg/ml, Calcio total en 73 pacientes con rango 9.8 ±1,2 (7,6-13.8)mg/dl, fosforo en 32 pacientes, promedio de 3,85 ± 2.97 mgs/dl. De acuerdo al diagnostico de Medicina Nuclear, resultados de los laboratorios fueron en Hiperplasia: PTH: 177.38 pg/ml (70–

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 185

602 pg/ml). Calcio 9.6 mgs/dl ± 0.9 (7.9 –12); en Adenoma PTH 179.73 pgs/ml (60 – 999) P no significativa. Calcio 10.19 mgs/dl ±1.5 (8.28 –13.8). El analisis por grupos fue el siguiente: GRUPO I : PACIENTES CON GAMAGRAFÍA PREVIA : fueron 46/87 (52,9%), uno se excluyo porque no se conocía la fecha de la gamagrafía previa. El intervalo entre los dos estudios fue de 222 días, rango (3 – 210). Tabla 2 se muestran los resultados de la gamagrafía.

Tabla No 2. Pacientes con Gamagrafía Previa.

GRUPO I Pacientes con Gamagrafía Previa. n=46

Post-calcitonina BASAL Total Negativa Positiva Hiperplasia adenoma Negativa 6 0 0 6 Hiperplasia 7 5 3 15 Adenoma 9 1 15 25 Total 22 6 18 46

La gamagrafía inicial fue reportada negativa en 22 pacientes y positiva en 24 pacientes, 6 con hiperplasia y 18 con adenoma, luego del estimulo con calcitonina solo 6 /22 persistieron negativos, los restantes 7 fueron hiperplasia y 9 adenoma. El seguimiento en los 6 negativos de 99mTc-Sestamibi-calcitonina, uno persistía con PTH en 150 pg/ml, los restantes estaban asintomáticos. Los positivos para Hiperplasia en 99mTc-Sestamibi -calcitonina (n=7) todos recibieron manejo medico, en el seguimiento dos tenían PTH >53 pg/ml, un paciente se perdió, los restantes se encuentran sin síntomas. Los positivos para adenoma en 99mTc-Sestamibi-calcitonina (n=9), siete fueron llevados a cirugía, en cinco la anatomía patológica fue conclusiva para adenoma, en un paciente fue hiperplasia, el otro fue reportado paratiroides normal; en los operados la PTH previa estaba entre 109 – 400 pg/ml, en el seguimiento se normalizaron. En los no operados (2), uno presento muerte súbita, el otro no acepto cirugía, se encuentran en manejo medico, la PTH de seguimiento a los 6 meses: 308 pg/ml. Los positivos en el estudio basal fueron 24, 6 hiperplasias y 18 adenomas. En el estudio 99mTc-Sestamibi -calcitonina 5 fueron hiperplasia y uno adenoma, confirmado en la patología. El manejo en las hiperplasia fue medico, en el seguimiento en dos pacientes la PTH fue >53 pgs/ml, un paciente se perdió, los restantes se normalizaron. Los adenomas (n=18) en el estudio basal, en 99mTc-Sestamibi -calcitonina en 3/18 se encontraron otras captaciones, el estudio fue informado como hiperplasia; en 15/18 se confirmo adenoma. En el seguimiento 1/3 diagnosticado como hiperplasia se opero, la patología fue adenoma; las dos restantes estan en manejo medico; en el seguimiento mostro PTH >53 pgs/ml. En los 15 restantes con adenoma, dos de ellos ectópicos, 8/15 fueron operados, la patología en 5 fue adenoma, en 2 hiperplasia y en un paciente no se reporto tejido paratiroideo, en el seguimiento de este ultimo la PTH es >53 pgs/ml.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 186

En 7/15 no intervenidos, incluidos los dos ectópicos, 5 no aceptaron cirugía, se encuentran en manejo medico y persisten con PTH >53 pgs/ml; los dos restantes se operaron después de los seis meses de seguimiento. En este grupo se evaluó la imagen de la gamagrafía basal con la post-calcitonina, considerándose si la imagen mejoraba cualitativamente por aparición de nuevas captaciones o las existentes resaltaban más o si la captación permanecía igual; esta evaluacion se realizo en forma separada independiente del reporte inicial el cual fue comparado posteriormente. La tabla No3 muestra los resultados comparativos

Tabla No3 Comparativo de la imagen Basal y Post-Calcitonina. GrupoI: Estudio Basal y Post-Calcitonina : Calidad de las Imágenes

n=46 Gamagrafia Previa Calcitonina

Negativa Hiperplasia adenoma Igual Mejoro Igual Mejoro Igual Mejoro

Negativa 4 2 1 6 1 8 Hiperplasia 0 0 0 3 4 11 Adenoma 0 0 0 5 0 1 Total 6 15 25 Total 46 GRUPO II PACIENTES SIN GAMAGRAFÍA PREVIA En la Tabla No 4. Se relacionan los resultados del segundo grupo A los que se les realizo 99mTc-Sestamibi-calcitonina sin basal previa fueron 41, los negativos fueron 7, en el seguimiento todos en manejo medico, dos continuan PTH >53 pgs/ml, los restantes estan asintomáticos. Los positivos 32/41, 16 fueron hiperplasia, 4 fueron intervenidos, en uno de ellos la patología fue adenoma, en tres se confirmo hiperplasia; los 12 restantes estan en manejo medico, dos asintomáticos con PTH <53 pgs/ml. Los positivos para adenomas 8/16 fueron intervenidos, en 7 la patología fue adenoma, el otro fue reportado tejido adiposo y ganglio linfático, en el seguimiento 7 estan asintomáticos con laboratorios normales. Los restantes no han sido intervenidos, en dos se complemento con CT informados como negativos, persisten son síntomas clínicos y exámenes para clínicos de hiperparatiroidismo.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 187

Tabla No 4 Grupo II Pacientes sin Gamagrafia Previa

GRUPO I I Sin gamagrafía Previa n=41

Seguimiento Diagnóstico Total Negativa Positiva Hiperplasia adenoma Negativa 7 2 2 Negativa por cx 1

PTH>53 2

Hiperplasia 0 13 0 Adenoma 0 1 Adenoma con Cx 7 Adenoma sin Cx 6 Total 9 16 16

La gamagrafía de tiroides 99mTc04 en los pacientes que no recibían suplencia con T4, definió mejor la morfología del tiroides y aclaro las lesiones nodulares dudosas. Se reportan dos pacientes que simultáneamente con su patología paratiroidea, presentaron hipercaptaciones en la fase temprana de 99mTc-Sestamibi, en la gamagrafía 99mTc04 correspondían a nodulo frio, documentándose posteriormente enfermedad tiroidea. La Variabilidad interobservador se reviso en 10%de los casos: se encontró correlación en 8/10 Kappa de 0.8. Para el cálculo de sensibilidad y especificidad se incluyeron los pacientes con dos gamagrafías n= 46 pero solo 35 pacientes completaron totalmente el seguimiento con exámenes paraclinicos. Cuando se calculo sensibilidad y especificidad teniendo considerando el resultado como positivo o negativo independiente del diagnostico diferencial de adenoma o hiperplasia los resultados fueron EN EL ESTUDIO BASAL: Sensibilidad 100%, Especificidad : 21%, Exactitud diagnostica del 68.5%, AUC ROC 60.7%, Intervalo de confianza 49.5-71.8. en ADENOMA la Sensibilidad fue :53.6 % y la Especificidad de 71.4%, en HIPERPLASIA la Sensibilidad fue 15.8 % y la Especificidad de 93.8 %. EN EL ESTUDIO POST-CALCITONINA: Sensibilidad 96.9%, Especificidad : 66.7 %, Exactitud diagnostica del 94.3%,AUC ROC 81.8%, Intervalo de confianza 48.9 – 100. Cuando se separan de acuerdo al diagnostico en ADENOMA la sensibilidad 95.2% y Especificidad 71.4% y para HIPERPLASIA La sensibilidad fue 36.8% y Especificidad 93.8%

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 188

Discusión: El hiperparatiroidismo primario se observa en aproximadamente 1 en 500 mujeres y 1 en 2000 hombres por año entre la 5 y 6 década de la vida. La reseccion quirúrgica de la glándula hiperfuncionante es el procedimiento mejor indicado en manos de un cirujano experimentado quien podría encontrar anormalidad en el 95% de los casos. (1, 2, 3,

5,8).Las imágenes son utilizadas para minimizar el procedimiento quirúrgico, facilitar el uso de la sonda gamagráfico, y reducir la estancia hospitalaria, por ende disminución de costos. La gamagrafía de paratiroides ha tenido grandes variaciones desde la gamagrafía 201Tl-substraccion 99mTc04, la introducción por Taillefer y colaboradores de la Gamagrafía de paratiroides con un solo isótopo: 99mTc-Sestamibi, con dos fases de adquisición (imágenes 10 minutos y 3 hrs post-inyección) (sensibilidad 90 - 95%), con ventajas sobre la gamagrafía con Talio201, y los protocolos combinados con I123 por fácil disponibilidad de los radiofármacos, mejor nivel de energía, mejor calidad de imagen y menor dosimetría; sin embargo continúan algunas dificultades en la interpretación de los estudios, hay varios reportes en la literatura buscando mejorar la imagen con colimador de Pinhole, dar una mayor información de localización anatómica con SPECT y finalmente los estudios de fusión de imágenes (SPECT/CT) (14-17,21,22) así como los comparativos con otras imágenes como la resonancia magnética y la ecografía de cuello, esta ultima operador dependiente, que alto índice de falsos positivos, con rangos de sensibilidad y especificidad muy variables. (10, 11, 12,13). Finalmente la intervención farmacológica con escasos reportes en la literatura, se describen dos estudios en 1992 en gamagrafias de Talio201 substracción Tecnecio, en grupos reducido de pacientes(19,20), con quelantes del calcio y el descrito por Bergenfelz(19) con calcitonina, en este último con mejoría de la sensibilidad del 64 al 79% en 10 pacientes; La utilidad de la gamagrafía pàra el diagnostico de hiperplasia es muy discutida, con sensibilidades entre 53-73%, en el presente estudio llama la atención una mejor determinación de las pacientes con hiperplasia de paratiroides, las cuales se resaltan mejor en el estudio de calcitonina Fig en algunos casos en el estudio basal apenas se insinuaba una captación anormal, con el estimulo con calcitonina se resaltaban dos o mas captaciones, figura En los estudios donde la gamagrafía fue positiva para adenoma, figura, en el grupo I, 16/22 de los pacientes que fueron negativos en el basal, se positivizaron en el estudio con calcitonina con 7 hiperplasias y 9 adenomas, en el seguimiento el manejo medico y la patología permitió corroborar el diagnostico gamagrafico; en No de Patologias, se comprobó el diagnostico patológica. Solo un pequeño número de los diagnosticados como hiperplasia fue llevado a cirugía, considerando los parametros que indican que pacientes deben ser intervenidos, ver tabla No No todos los pacientes con diagnostico de adenoma fueron intervenidos, algunos ya habían sido intervenidos previamente, continuaban con la enfermedad, no aceptaron una segunda intervención quirúrgica, a pesar del tratamiento médico, continúan sintomáticos con exámenes paraclínicos alterados, parametros que son concordantes con el diagnostico de Medicina Nuclear; Dos de los intervenidos con patología negativa para adenoma, en el seguimiento con gamagrafias posteriores positivos, y sintomáticos; esta situación se relaciono con la localización del adenoma; a estos pacientes se les repetio la gamagrafía con fusión de imágenes (SPECT/CT)después de

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 189

los 6 meses de seguimiento encontrándose en uno de ellos el adenoma por detrás de la traquea y en el otro por detrás del esófago.(ver figura 3) Dentro de los procedimientos quirúrgicos la cirugía de paratiroides puede tener un sesgo de error por el tamaño de las glándulas, y su variabilidad en la localización, en la literatura se ha descrito error quirúrgico del 5%; otro factor importante se relaciona con cirugías previas en cuello y pérdida de las relaciones anatómicas (19)-

En el grupo I con estudio Basal y post-calcitonina de 22 basales negativos, luego de la calcitonina 6 fueron definitivamente negativos, el resto fue interpretado como positivo, 6 hiperplasias y 8 adenomas, las diagnosticadas hiperplasias el post calcitonina mejoro en 14, 3 siguieron siendo hiperplasia con mayor definición de la captación o aparición de nuevas captaciones, 11 se consideraron como adenomas, las explicaciones a esta situación estarían directamente relacionadas con la farmacocinetica de la calcitonina, un aumento en la liberación de Paratohormona, sin embargo el rango de diferencia entre 3 – 210 dias podría ser un sesgo y el los de mayor tiempo podría ser un factor determinante en la captación de las paratiroides anormales, debe ser corregido en estudios posteriores. Se encontró relación directa entre los exámenes para clínicos, los hallazgos gamagraficos y el seguimiento posterior, no hubo diferencias significativas en los valores entre PTH y Calcio en pacientes con hiperplasia y adenoma. . Se podria determinar sensibilidad comparando con los examenes? En el estudio de Tl 201 se reporto mejoría de la sensibilidad del 64% al 79%, en nuestro estudio se pudieron seguir 67/87 pacientes, no reportamos resultados de sensibilidad y especificidad pues consideramos que al dividir el grupo de acuerdo a los diagnósticos de hiperplasia o adenoma sería muy bajo y seria un sesgo

La coexistencia de enfermedad tiroidea descrita en algunas series hasta en el 30% de los casos, situación que genera dificultades ya que los nódulos tiroideos benignos y malignos pueden ser ávidos por el Sestamibi, y pueden retener por un mayor tiempo la concentración del trazador al igual que los adenomas de paratiroides produciendo falsos positivos y disminuyendo la exactitud diagnostica del estudio (,20,21,22,23) situación que fue mejorada por Taileffer al realizar imagen complementaria de tiroides con 99mTc04 o 123I, reportando sensibilidad de 98% para adenoma de paratiroides y 55% para hiperplasia sin embargo existe la limitación en los pacientes que reciben suplencia hormonal, (23) Este protocolo incluyo además una gamagrafía de tiroides con 99mTC04 en día diferente al estudio de paratiroides, se comparo la morfología de la tiroides entre 99mTc04 y la fase temprana con el 99mTc-Sestamibi, la adquisición en días diferentes disminuye el sesgo producido por la mayor actividad con el 99mTC descrito en los primeros estudio de Giordano, el cual fue modificado posteriormente incluyendo la administración de perclorato de potasio o administrando dosis menores de 99mTc04 al finalizar la adquisición del estudio con 99mTc- sestamibi.(22), en la población estudiada, las imágenes en el mismo día no nos parecieron de buena calidad, por lo que se programaron en días diferentes, la gamagrafía de tiroides con 99mTc04 permitió aclarar mejor la morfología de la tiroides y clasificar las captaciones nodulares

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 190

encontradas aportando al estudio mejor información, en dos pacientes se encontró enfermedad tiroidea maligna asociada, en el presente estudio no fue cuantificada regularmente. Fig1 Nuestros resultados sugieren que con la calcitonina podría mejorarse la exactitud diagnostica especialmente para los pacientes con hiperplasia de paratiroides ya que mejora la captación de estas, se requiere de de un segundo protocolo con gamagrafias basal y post-calcitonina con intervalos máximo de 3.4 semanas y mediciones de calcio, fósforo y PTH luego del estimulo con calcitonina, adicionalmente mejorando las facilidades tecnicas gracias a las imágenes hibridas (SPECT/CT) técnica de la cual disponemos actualmente. LIMITACIONES: Es un estudio retrospectivo, la mayoría de los pacientes son referidos por médicos de otras instituciones con dificultades en el seguimiento, y registro adecuado de los exámenes de laboratorio. Se requiere registro más exacto de los resultados en la gamagrafía de tiroides y una cuantificación cualitativa y cuantitativa de los hallazgos en el estudio de calcitonina. Conclusiones: Calcitonina permitió clasificar mejor los negativos. Mejora la calidad de la imagen la mejorar la captación del trazador

BIBLIOGRAFÍA

1. Taillefer R. Boucher Yvan. Detection and localization of parathyroid adenomas in patients with hyperparathyroidism using single radionuclide imaging procedure with technetium-99m- sestamibi (double-Phase study).J Nucl Med 1992;33:1801 -1807.

2. O’Doherty MJ, Kettle AG, Wells PC, et al: Parathyroid imaging with technetium-99m-sestamibi: preoperative localization and tissue uptake studies. J Nucl Med 33:313-318, 1992

3. O’Doherty MJ, Kettle AG: Parathyroid imaging: preoperative localization. Nucl Med Commun 24:125-131, 2003

4. Dijkstra B, Healy C, Kelly LM, et al: Parathyroid localization– current practice. J R Coll Surg Edinb 47:599-607, 2002.

5. Christopher J. Palestro, MD,*,† Maria B. Tomas, MD,*,† and Gene G Tronco, M. Radionuclide Imaging of the Parathyroid Glands. Semin Nucl Med 2005.35:266-276.

6. Ashok R. Shaha. Snehal G Patel. Minimally invasive parathyroidectomy: The role of radio-guided srgery. Laryngoscope 112: 2166-2169, 2002.

7. Palazzo FF, Sadler GP, Reene TS: Minimally invasive parathyroidectomy. BMJ 328:849- 850, 2004

8. Casara D.Rubello D. Clinical role of 99mTc/MIBI scan, ultrasound and intraoperative gamma probe in the performance of unilateral and minimally invasive surgery in primary hyperparathyroidism. Eur J Nucl Med 2001; 28:1351-1359.

9. Krausz Y, Shiloni E. Diagnostic dilemas in Parathyroid Scintigraphy. Clinical Nuclear Medicine 2001; 26 :997-1001.

10. Giordano A, Rubello D. New Trends in parathyroid scintigraphy. Eur J Nucl Med 2001; 28:1409-1420.

11. Kettle A, BA, and Mike J. O’Doherty, MBBS, MSc, MD, FRCP. Parathyroid Imaging: How Good.Is It and How Should It Be Done?. Semin Nucl Med 2006. 36:206-211.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 191

12. Ishibashi M, Nishida H. Comparison of technetium-99m-MIBI, technetium-99- Tetrofosmin, ultrasound and MRI for localization of abnormal parathyroid glands. J Nucl Med 1998; 39:320.

13. Geatti O, Shapiro B, Orsolon P, et al. Localization of parathyroid enlargement: experience with technetium 99m methoxyisobutylisonitrile and thallium-201 scintigraphy, ultrasound and computed tomography. Eur J Nucl Med 1994; 21:17–

14. Ho Shon Ivan A. Optimal pinhole techniques for preoperative localization with Tc99m MIBI for primary Hyperparathyroidism. Clinical Nuclear Medicine 2001; 26 :1002-1009.

15. Arveschoug AK, Bertelsen H, Vammen B: Presurgical localization of abnormal parathyroid glands using a single injection of Tc-99m Sestamibi comparison of high resolution parallel hole and pinhole collimators, and interobserver and intraobserver variation. Clin Nucl Med 27:249-254, 2002

16. Ho Shon IA, Bernard EJ, Roach PJ, et al: The value of oblique pinhole images in pre-operative localization with 99mTc-MIBI for primary hyperparathyroidism. Eur J Nucl Med 28:736-742, 2001.

17. Moka Detlef, Wolfgang Eschner. Iterative reconstruction: an improvement of technetium – 99m MIBI SPECT for the detection of parathyroid adenomas? Eur. J Nucl Med 2000; 27 :485-489.

18. Gayed IW, Kim EE, Broussard WF, et al: The value of 99mTc-sestamibi SPECT/CT over conventional SPECT in the evaluation of parathyroid adenomas or hyperplasia. J Nucl Med 46:248-252, 2005

19. Bergenfelz A, Tennvall J, Ahren. Thallium-technetium subtraction scintigraphy of enlarged parathyroid glands after calcitonin stimulation of parathyroid hormone secretion. Acta radiológica 1992; 33:319-22.

20. Gallacher SJ, Fraser WD, Logue FC, Boyle IT, Gray HW, McKillop JH. University Department of Medicine, Glasgow Royal Infirmary, UK. Augmentation of parathyroid 201Tl/99Tcm scanning by infusion of trisodium edentate. Nucl Med Commun 1991; 12: 793-797.

21. Serra A. Bolasco P.Satta L. Nicolosi A., Uccheddu A Piga M. Role of SPECT/CT in the preoperative assessment of hyperparathyroid patients. Radiol med (2006) 111:999–1008

22. Lavely W., Goetze S., Friedman K .,LealJ, Zhang Z, Garret-Mayer E,Dackiw A, Tufano R,. Zeiger M, and Ziessman H. Comparison of SPECT/CT, SPECT, and Planar Imaging with Single- and Dual-Phase 99mTc-Sestamibi Parathyroid Scintigraphy .J Nucl Med 2007; 48:1084–1089.

23. Foldes I, Levay A, Stotz G. Comparative scanning of thyroid nodules with technetium-99m pertechnetate and technetium99-methoxyisobutylisonitrile. Eur J Nucl Med 1993; 20:330–333.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 192

2.4.4. Descripción Del Comportamiento De Los Niveles De Lactato Sérico En Cirugía Congénita Compleja En Pacientes Pediátricos

Martha Baez1, Gloria Cecilia Silva2, Marisol Badiel3, Ivan Ruiz4 (Enviado Revista Colombiana de Anestesia) 1 Fellow de anestesia cardiovascular, CES 2 Anestesióloga cardiovascular, Fundación Valle del Lili 3 Instituto de Investigaciones Clínicas – FVL 4 Residente de anestesia, tercer año, Universidad del Cauca

MARCO TEORICO

Muchos defectos cardiacos congénitos pueden ser corregidos hoy en día con aceptable morbi-mortalidad debido a los recientes avances y refinamientos en anestesia cardiaca, protección miocárdica y cuidado intensivo posquirúrgico. (1,2) Aunque varios parámetros bioquímicos y clínicos son usados para monitorear estos pacientes, un predictor temprano de morbi-mortalidad específicamente en la población pediátrica podría ser una ventaja. A pesar de esto un pequeño pero sustancial número de pacientes con cardiopatía congénita compleja continúan muriendo en cirugía y en el periodo postoperatorio inmediato. Una importante ayuda para el manejo postoperatorio inmediato de los niños con cardiopatías congénitas es el valor del lactato en sangre que es una herramienta disponible que puede servir como marcador clínicamente relevante para diagnosticar hipoxia celular y mal perfusión tisular antes de desarrollarse los cambios catastróficos en el sistema cardiovascular. (3,4) Esto quizás se ve más crítico en neonatos que van a corrección de corazón univentricular, y quienes particularmente están propensos a hipertensión pulmonar. (4) Idealmente, esta herramienta proporciona valores que hacen pensar no solamente en falla circulatoria, sino también monitorizándola nos pueden ayudar a valorar la respuesta al tratamiento. En el periodo inmediatamente después de cirugía cardiaca congénita, el problema más común es el manejo del Síndrome de bajo gasto cardiaco, pues está asociado a morbi-mortalidad en los niños. Identificar los pacientes con inadecuado gasto cardiaco es difícil. Los signos tempranos pueden no ser apreciados para evitar las potenciales secuelas como son: falla múltiple de órgano, paro cardiaco, y muerte. (5) Recientes estudios, han demostrado que el grado de incremento del nivel de lactato sérico es proporcional a la severidad de hipo perfusión tisular y a la disminución en el aporte de oxígeno a los tejidos, esto puede estar asociado a acidosis por aumento de metabolismo anaeróbico. (6) Fisiopatología El lactato es un producto metabólico formado en el citosol de la célula humana, por un proceso de glicólisis. La cantidad formada es pequeña porque el piruvato que es el precursor metabólico normalmente entra a la mitocondria para ser oxidado a través de

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 193

la vía del ciclo del ácido tricarboxílico; de esta manera la producción de lactato esta reflejada en un imbalance entre la glicólisis y la oxidación de la glucosa. (6) La formación de lactato citosólico no está asociada con cambios del PH, pero la acidosis se le atribuye a la hidrólisis del ATP al comienzo de la glicólisis. (7) Una vez formado el lactato éste sale de la célula intercambiado por iones hidroxilo los cuales son formados por rompimiento del agua, esta asociación libera protones que se combinan con lactato y se forma el ácido láctico. El cuerpo produce lactato en promedio 15-20 mmole/kg/día, el consumo de lactato ocurre primariamente en el hígado y riñón, pero en menor cantidad en el corazón, cerebro y músculo. El valor normal de lactato es de 1-2 mM. (7) La reducción crítica en el aporte de oxígeno global resulta en un incremento en el metabolismo anaerobio que conlleva a la producción y elevación significativa de lactato sanguíneo. Esto ha sido utilizado para soportar el uso del lactato como marcador de grado de deuda de oxígeno: VO2/DO2 x tiempo (consumo de oxígeno/ entrega de oxígeno multiplicado por el tiempo.

Se ha encontrado en estudios que la depuración del lactato en el organismo es de 24 a 48 horas posterior al trauma. De acuerdo al manejo inicial del paciente sobre todo durante las primeras 12 horas nos damos una idea del pronóstico y sobrevida de los pacientes. Una de las cosas interesantes que se han encontrado es que el trauma llámese quirúrgico o secundario a una lesión externa es el aumento de la producción de catecolaminas, y en adición a lo anterior, a los pacientes además se les administran catecolaminas exógenas como soporte

hemodinámica. Estas catecolaminas son capaces de estimular independientemente la glicólisis aeróbica en el músculo esquelético (a través de los receptores de las vías alfa y beta), resultando en el incremento de la producción de lactato en ausencia de hipoxia tisular. Además se ha encontrado evidencia que indica que los medicamentos antiinflamatorios pueden inducir hipoxia citopática la cual inhibe la piruvato deshidrogenasa, la cual controla el paso del piruvato dentro del ciclo del ácido tricarbocílico ( ciclo TCA). Todo lo anterior también puede llevar a incremento de la producción de lactato independiente de la perfusión tisular. (8) La referencia del rango del valor saludable del lactato sanguíneo es usualmente 1-2 mmol/L. La concentración puede aumentar con o sin acidosis. La hiperlactatemia es definida con un valor de lactato sanguíneo por encima de 5 mmol/L, sin acidosis metabólica. La acidosis láctica es caracterizada por aumento del lactato sanguíneo en asociación de acidosis metabólica. Esto puede ser secundario a hipo perfusión tisular, medicamentos o anormalidades congénitas del metabolismo de los carbohidratos, de

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 194

ahí viene la controversia sobre la concentración de lactato sérico para considerarlo significativo que podría variar entre 1.5- 5 mmol/L. (9) El Lactato es un marcador del metabolismo anaeróbico y del déficit de O2 tisular. Incrementos de este y acidosis se correlacionan con depleción de fosfatos de alta energía y con disfunción celular.(10) Por lo anterior, se ha encontrado en diferentes estudios relacionados con en el posquirúrgico temprano de corrección de cardiopatías congénitas que un nivel alto de lactato sérico indica una inadecuada entrega de oxigeno tisular, y predice pronóstico y resultados adversos (9) Esta disminución en la entrega de oxigeno representa una combinación de hipo perfusión tisular e hipoxemia. Monitoreo de la entrega de oxigeno sobre el curso de la cirugía con mediciones de lactato y respuesta con resucitación apropiada para mantener su nivel por debajo de 3mM mejora el resultado. Muñoz y col. (11) notaron que un incremento en el nivel de lactato de más de 3 mM durante CPB tuvo 82% de sensibilidad y 80% de especificidad para mortalidad Existen 3 razones fundamentales para tomar lactato sérico en los pacientes críticamente enfermos:

• Como marcador de hipo perfusión de órganos • Guía para terapia • Predictor de mortalidad

El lactato sérico puede indicar una alteración entre el aporte y la utilización de oxígeno en los tejidos. Donde es evidente la pobre perfusión tisular y el grado de acidosis láctica para correlacionarla con mortalidad. Desafortunadamente, en pacientes críticamente enfermos es difícil demostrar hipo perfusión esplácnica, el intestino y el pulmón pueden ser productores de grandes cantidades de lactato a pesar que tengan un adecuado aporte de oxígeno y el hígado puede disminuir la capacidad para la depuración del lactato. (10) La medida del lactato en sangre es un indicador de perfusión de órganos en pacientes críticamente enfermos a pesar que podemos encontrarlo aumentado por otras circunstancias ya descritas pero nos da un beneficio costo efectivo en la clínica Justificación

• El lactato sérico es una importante ayuda para el manejo postoperatorio inmediato de los niños con cardiopatías congénitas complejas en la Fundación Valle de Lili

• Es una herramienta disponible que sirve como marcador para diagnosticar hipoxia celular y mal perfusión tisular antes de desarrollarse los cambios catastróficos en el sistema cardiovascular

• Idealmente esta herramienta nos proporciona valores que nos hacen pensar no solamente en falla circulatoria, sino también nos puede ayudar en valorar la respuesta al tratamiento.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 195

• Poco se conoce sobre el comportamiento del lactato intraoperatorio a pesar del manejo estándar anestésico en términos de pronóstico.

Pregunta de Investigación Cómo se comporta el lactato sérico durante el intraoperatorio inmediato de los pacientes sometidos a cirugía paliativa y reconstructiva por cardiopatías congénitas complejas? Objetivo general Describir el comportamiento de los niveles de lactato sérico durante el intraoperatorio y postoperatorio inmediato de los pacientes sometidos a cirugía paliativa y reconstructiva por cardiopatías congénitas complejas clasificadas según la escala de morbi-mortalidad de RACHS. Objetivos específicos

• Caracterizar socio demográficamente la población de estudio • Describir el patrón de comportamiento de los niveles de lactato sérico entre los

niños vivos y muertos. • De acuerdo a la escala de RACHS describir que pacientes presentan mayor

riesgo de morbi- mortalidad en el postoperatorio MÉTODOS Diseño: Estudio observacional analítico. Criterios de selección: Inclusión Todos los pacientes pediátricos consecutivos con cardiopatías congénitas complejas clasificadas según la escala de RACSH I, II, III y IV en la Fundación Valle del Lili. Criterios de selección: Exclusión 1. Cirugía cardiaca sin necesidad de circulación extracorpórea 2. Pacientes sin monitoria invasiva 3. Información incompleta en la Historia Clínica Tamaño de muestra A conveniencia, todos los pacientes que ingresaron desde junio 1 de 2008 a Octubre 31 de 2008 Análisis estadístico Estadística descriptiva: las variables categóricas se resumen como proporciones y las variables continuas se expresan como promedio ± desviación estándar en las variables que se distribuyen normalmente, rango intercuartílico y mediana en las que NO cumplen este criterio. Las comparaciones en el análisis bivariado se realizaron con chi

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 196

cuadrado o test de Fisher en caso de las variables categóricas y T de Student o suma de rangos según la distribución de las variables continuas. Se consideró un valor de p<0.05 como de significancia estadística. Consideraciones éticas: Según la normativa colombiana (decreto 8430), los estudios descriptivos son de riesgo menor del mínimo. No se solicitará consentimiento informado, solamente el permiso respectivo al comité de ética para la revisión de las historias clínicas y base de datos. Se garantiza que se guardará la debida confidencialidad y privacidad de los pacientes. RESULTADOS Durante el periodo de junio a octubre de 2008 en el servicio de cirugía cardiovascular de la Fundación Valle del Lili, se realizaron 48 procedimientos en niños con cardiopatías congénitas complejas. Trece niños fueron excluidos porque no cumplían el criterio de inclusión y otros por que no se tenía completo los datos. Todos los niños excluidos egresaron vivos de la institución. Este estudio fue aprobado por el comité de ética e investigación biomédica de la Institución. Características generales. La mediana de la edad fue de 1.2 años, en un rango de 0-14 años. Los pacientes fueron clasificados según la categoría de RACHS de 1 a 6 De los 33 pacientes que participaron en el estudio, el 60% estaban en categoría RACHS 3 o 4. Las indicaciones más frecuentes para ser llevados a cirugía fueron:. Los procedimientos más frecuentemente realizados fueron: La mortalidad en esta serie de pacientes fue del 12.1% (n=4). La tabla 1 muestra otras características generales. Lactato sérico de toda la población estudiada El rango intercuartílico (RIC) de los niveles de lactato sérico (LS) al momento de la cirugía estuvo entre 1.05 y 4.65 mmol/L con una mediana de 1.2 mmol/L. Durante el Bypass cardiopulmonar (BCP) el valor del RIC del LS osciló entre 1.93 – 4.97 con mediana de 3.75 mmol/L. Luego de terminar el BCP, el RIC de los niveles de LS se encontraron entre 1.96- 5.1 mmol/L con una mediana de 3.25 mmol/L. Posterior a ingreso de UCI, los niveles de LS se encontraron entre 0.85-1.8 mmol/L con una mediana de 1.45 mmol/L y el control de LS a las 24 horas postoperatorias el RIC estuvo entre de 0.8 – 1.8 mmol/L con una mediana 1.1 mmol/L. La tabla 2 y la figura 1 ilustran estas tendencias. Según la clasificación de RACHS, también se observaron diferencias entre el LS en cada uno de los momentos de la cirugía los dos pacientes en clase RACHS 4 mostraron niveles de LS más elevados durante al cirugía, ambos pacientes murieron en el posoperatorio temprano. El LS en los pacientes en clasificación 2 y 3 tuvieron un comportamiento muy similar. La figura 2 ilustra esta tendencia. Según estatus de sobrevida, el comportamiento del LS de los sobrevivientes fue diferente al de los pacientes fallecido: Entre los vivos el LS estuvo entre 0.7 – 7.3

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 197

mmol/L desde el ingreso a cirugía hasta antes de ingresar a la UCI, mientras que los rangos de LS entre los fallecidos estuvieron entre 0 y 13.8mmol/L. La tabla 3 muestra el comportamiento en cada momento de la cirugía: aunque el LS alcanza a ser estadísticamente significativo en el posoperatorio entre vivos y muertos (3.25mmol/L (1.96-5.1) vs 11.1 mmol/L (6.8-13.8), p=0.01) se observa la misma tendencia al momento de la BCP y el ingreso a la UCI, siendo los valores más bajos entre los sobrevivientes. Mortalidad Los pacientes que no sobrevivieron al procedimiento fueron cuatro (n= 4) (12.1%), la mediana de edad fue de un año (RIC 0.75 – 1.2 años), los niveles de LS estuvieron más elevados durante todos las diferentes tomas del LS comparados con los niños vivos. En los cuatro casos, la mortalidad fue temprana (Dos de los niños murieron durante el intraoperatorio y los otros durante las primeras 12 horas postoperatorias). Asociado a lo anterior, también se observó que el tiempo de BCP entre los niños vivos y muertos fue muy significativo. En los niños vivos, el RIC en el tiempo de BCP osciló entre 47.5 minutos -87.5 minutos comparado con los niños muertos cuyo RIC osciló entre 64-298.5 minutos (p=0.1). De igual manera se observó con el RIC del tiempo de isquemia en los niños que no sobrevivieron que fue entre 31.5 minutos a 166 minutos con una mediana de 92.5 minutos, comparado con lo sosbrevivientes, cuyo RIC estuvo entre 0-41 minutos, mediana de 29.5 minutos (p=0.1). De los niños que no sobrevivieron estaban clasificados como RACHS 3 y 4, de los cuales 2 murieron por HTP severa asociado a disfunción miocárdica y los otros por sangrado y síndrome de bajo gasto. DISCUSION A pesar del dramático mejoramiento de la sobrevida de niños con cardiopatías congénitas complejas, la mortalidad luego del reparo quirúrgico o el tratamiento paliativo continúa siendo significativa. Muchas de esas muertes postoperatorias ocurren tempranamente y son generalmente atribuidas a síndrome de bajo gasto. Este es el primer estudio realizado en nuestra institución, donde evaluamos los niveles del lactato sérico como valor pronóstico luego de corrección quirúrgica de cardiopatía congénita compleja en niños que requirieron BCP. El principal hallazgo de este estudio Fue el comportamiento de los valores de lactato sérico pre y post BCP y posteriormente en UCI comparando los niños vivos con los no sobreviventes, que se puede relacionar con el tiempo de isquemia, de perfusión y de hiportermia, además de la clasificación según RACHS. Cuando los niveles del lactato se incrementan por una pobre perfusión tisular o en algunos casos por la administración de catecolaminas o el incremento de la actividad metabólica por ejemplo en sepsis, los mecanismos buffer pueden compensar con una caída del PH.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 198

La mortalidad relacionada con BCP se le atribuye a la exposición de células sanguíneas que cubren la superficie externa y liberan mediadores inflamatorios. En adición a lo anterior, muchos pacientes elaboran acidosis metabólica e incrementan los niveles de lactato sérico durante y después del BCP. Esta acidosis es secundaria a hipoperfusión tisular, la cual ocurre a pesar del uso de hipotermia para reducir las demandas metabólicas y el mantenimiento de los valores de saturación venosa mixta durante el BCP. El incremento del lactato refleja la respuesta al metabolismo anaerobio secundario a una inadecuada entrega de oxígeno celular. Las posibles explicaciones para esta observación son: primero: a una respuesta hipermetabólica luego de cirugía cardiaca, la cual puede incrementar la demanda de oxígeno por encima al aporte de oxígeno a los tejidos. Sin embargo, un incremento en la rata de extracción de oxígeno en estas circunstancias puede también reflejar la inhabilidad del miocardio para responder rápidamente al incremento de las demandas en el postoperatorio inmediato. Segundo, la caída en el aporte de oxígeno podría resultar en un aumento en el lactato, paralelo con el incremento de índice cardiaco, y caída de los valores de de la hemoglobina. Tercero: el retraso de los tejidos en normalizar el lactado se debe principalmente, porque los niveles plasmáticos de lactato se aumentan luego del recalentamiento, con consecuente aumento durante la reperfusión tisular. Cuarto: el control microvascular sistémico se desordena durante el BCP, resultando en un shunt arteriovenoso periférico y en aumento de los niveles de lactato a pesar de contar con un gasto cardiaco adecuado. Finalmente, la elevación del lactato podría ser por alteración en el aclareamiento del lactato que es realizado por el hígado, riñón, corazón y músculo. Esto puede explicar a que los niveles elevados de lactato son algunas veces ocasionados por disfunción multiorgánica. demostraron por estudios Hatherhill y colaboradores, demostraron una fuerte relación entre el valor inicial de lactato entre los sobrevivientes y no sobrevivientes luego de cirugía para corrección de cardiopatía congénita compleja. Los niveles de lactato sérico iniciales era mayor de 6 mmol/L predictor de mortalidad con una sensibilidad del 78% y un valor de especificidad del 83% . Maillet y sus colegas, demostraron que durante la cirugía con un BCP prolongado y el uso de vasopresores en el intraoperatorio fue un factor de riesgo independiente para hiperlactatemia después de la cirugía y también demostró que la hiperlactatemia aguda es un predictor de mortalidad en UCI más que la hiperlactatemia tardía. Nosotros encontramos que existen factores que influyen en la mortalidad tal como hipotermia, tiempo de BCP y de isquemia, RACHS y observamos la tendencia del lactato sérico en los niños no sobrevivientes en UCI que no se logró disminuir los valores comparado con los sobrevivientes. Fevzi Toraman y sus colegas demostraron que el tiempo prolongado de isquemia miocárdica y perfusión se asociaron con niveles elevados de lactato en el postoperatorio, mayor tiempo de ventilación mecánica, mayor estadía en UCI y finalmente mayor mortalidad. Nuestro estudio demostró que los valores iniciales de lactato sérico junto con el pico el postoperatorio fueron significativamente más elevados en los no sobrevivientes comparados con los niveles de los sobrevivientes.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 199

El estudio fue limitado pues la muestra fue muy pequeña, hasta el momento son pocos los niños con cardiopatías congénitas complejas que son referenciados a nuestra institución, además no se realizó análisis multivariado para identificar los niveles de lactato durante el intraoperatorio como predictor independiente de mortalidad y la mayoría de nuestros pacientes fueron RACHS 2 y 3, pocos pacientes 4 y ningún paciente 5 y 6. No se examinaron todos los factores que pudieron haber contribuido a hipoperfusión dando como resultado hiperlactatemia o evaluar que factores están relacionados con el metabolismo o aclareamiento del lactato como es la función hepática. Todo lo anterior nos lleva a concluir que el nivel de lactato sérico sea un predictor independiente de mortalidad. CONCLUSIONES La tendencia en la normalización de los valores de lactato sérico durante la primeras 24 horas posterior a la cirugía parecería ser un predictor de mortalidad en pacientes pediátricos que van a cirugía con BCP y que se asocia con el tiempo de isquemia y de perfusión. Sin embargo los valores elevados iniciales no son predictores de mortalidad sino la tendencia a normalizarse el valor del lactato en UCI puede predecir mortalidad en estos pacientes. El valor de los niveles de lactato sérico elevados se asoció con tiempo de BCP y de isquemia elevados, con la complejidad de la cardiopatía y con complicaciones intraoperatorias que se presentaron durante el procedimiento. Agradecimientos: Fundación Valle del Lili e Instituto de Investigaciones Clínicas. BIBLIOGRAFÍA 1. Ira M. Cheifetz, MD, Frank H. Kern, MD, Scott R. Schulman, MD, William J.

Greeley, MD, Ross M. Ungerleider, MD, Jon N. Meliones, MD. Serum Lactates Correlate With Mortality After Operations for Complex Congenital Heart Disease. Ann Thorac Surg 1997;64:735-738

2. Murat Basaran, MD, Kenan Sever, MD, Eylul Kafali, MD, Murat Ugurlucan, MD, Omer Ali Sayin, MD,Turkan Tansel, MD, Ufuk Alpagut, MD, Enver Dayioglu, MD, and Ertan Onursal, MD. Serum Lactate Level Has Prognostic Significance After Pediatric Cardiac Surgery.Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, Vol 20, No 1 (February), 2006: pp 43-47

3. Duke T, et al: Early markers of major adverse events in children after cardiac operations. The journal of thoracic and cardiovascular surgery 1997;114 (6)

4. Fevzi Toraman,et al: Lactic Acidosis after cardiac surgery is associated with adverse Outcome. The Heart Surgery Forum 7(2), 2004

5. John R. Charpie, et al: Serial blood lactate measurements predict early outcome after neonatal repair or palliation for complex congenital heart disease. The journal of thoracic and cardiovascular surgery. July 2000;120:73-80

6. kevin R. Ward et al: Endpoints of resuscitacion for the victim of trauma. Journal intensive care med 2001;16:55-75

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 200

7. Y. Toda. T. Duke et al: Influences on lactate levels in children early after cardiac surgery: prime solution and age; Critical care and resuscitation 2005;7:87-91

8. A J Pittard: Does blood lactate measurement have a role in the management of the critically ill patient?; Ann clin biochem 1999; 36:401-407

9. .Meregalli A. Oliveira RP. Friedman G: Occult hypoperfusion is associated with increased mortality in hemodynamically stable, high-risk surgical patients. Critical care 2004:8:R60-R65

10. J.A.Kruse and R.W.Carlson.Lactate measurement: plasma or blood? Intensive

Care Medicine. 1996 (16) 1-2 11. Munoz R. Laussen PC, Palacio G, et al: Changes in whole blood lactate levels

during cardiopulmonary bypass for surgery for congenital cardiac disease: An early indicator of morbidity and mortality. J Thorac Cardiovascular Surg 2000;119: 155-162

TABLAS Y FIGURAS.

Tabla 1. Características generales Variable Total (n=33) Edad, años 1.2 (0.7-7) Género, Femenino, % (n) 54.5 (18) RACHS, % (n) 1 2 3 4

3 (1)

36.4 (12) 54.5 (18)

6.1 (2) Hipertensión Pulmonar, %(n) 57.6 (19) ASA, %(n) 3 4

93.9(31)

2(6.1) CIRUGIA Bypass, %(n) 87.9(29) Tiempo CPB, min 64 (47.5-95) Temperatura más baja, OC 34 (32-34) Tiempo de isquemia, Min 40.9 (0 – 50) Tiempo UCI, días 5 (3 – 7) Tiempo de ventilador, días 0 (0-2) Mortalidad, %(n) 12.1 (4)

Nota: Las variables continuas se expresan en medianas y rangos intecuartílicos

Tabla 2. Comportamiento del lactato sérico antes, durante y después de la cirugía Variable Total (n=33) Lactato, mmol/L

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 201

Inicial BCP POS Ingreso UCI Control a las 24 horas en UCI

1.2 (1.05-4.65) 4.1(1.93-5.14) 3.6 (2.1 - 6.2) 1.5 (0.8 – 14) 1.1 (0.7 – 1.8 )

SVO2 72.5 (62.5 – 78.5) Nota: Todas las mediciones se expresan en medianas y rangos intecuartílicos

Tabla 3. Características según estatus de sobrevida. Variable Vivos (n=29) Muertos (n=4) p Edad, años 5.6 (0.7-7.5) 1 (0.75 – 1.2) 0.5 Género, Femenino, % (n) 55.2 (16) 50 (2) 1* RACHS, % (n) 1 2 3 4

3.5(1)

41.4(12) 55.2(16)

0(0)

0 0

50(2) 50(2)

0.009*

HTPulmonar, %(n) 55.2(16) 75(3) 0.42* ASA, %(n) 3 4

96.6(28)

3.5(1)

75(3) 25(1)

0.23*

Bypass, %(n) Tiempo CPB, min 61 (47.5- 87.5) 174.5 (64 – 298.5) 0.1 Temperatura más baja, OC 34 (32-34) 29 (22 – 33) 0.07 Tiempo de isquemia 29.5 (0 – 41) 92.5 (31.5 – 166) 0.1 SVO2 73 (65.2 -78.5) 54.5 (26 – 73.5 ) 0.2 Lactato, mmol/L Inicial BCP POS Ingreso UCI Control a las 24h en UCI

1.24 (1.06-1.7) 3.75 (1.93-4.97) 3.25 (1.96-5.1) 1.45 (0.85-3.02) 1.1 (0.8 – 1.8)

0.99 (0.76 – 2.87)

10.2 (5.8 -12) 11.1 (6.8 -13.8)

12 (0 – 14) 6 (0- 12)

0.4 0.1 0.01 0.3 1

*Prueba exacta de Fisher - Resto de comparaciones con suma de rangos

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 202

Figura 1. Gráfico de cajas y bigotes del comportamiento de los niveles de lactato sérico (LS) antes, durante y después de la cirugía.

Figura 2. Gráfico de barras del comportamiento de los niveles de lactato sérico (LS) antes, durante y después de la cirugía según RACHS.

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

PRE BCP POS UCI UCI_C

Momento de la medición del Lactato Sérico (LS)

Lact

ato

séric

o (m

mol

/L)

RACHS 1

RACHS 2

RACHS 3

RACHS 4

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 203

2.4.5. Improving Mortality Predictions In Trauma Patients Undergoing Damage Control Strategies

Carlos Ordoñez1,2, Marisol Badiel³, Alvaro Sánchez4,5, Marcela Granados¹, Oscar Ramírez³, Alberto García1,2, Gustavo Ospina¹, Gonzalo Blanco6, Viviana Parra6, María Isabel Gutiérrez5, Andrew Peitzman4, Juan Puyana4 Add here al the key words and running titles: Damage control, prediction model, hypothermia, acidosis, coagulopathy, transfusion Afiliaciones: 1 Fundación Valle del Lili, Department of Surgery and Critical care 2 Universidad del Valle 3 Instituto de Investigaciones Clínicas, Fundación Valle del Lili 4 Pittsburgh University 5 Instituto CISALVA, Universidad del Valle 6 Medical student, Universidad del Valle Funded in part by the FOGARTY INTERNATIONAL COLLABORATIVE TRAUMA AND INJURY RESEARCH TRAINING PROGRAM (ICTIRT) NIH Grant No. 1 D43 TW007560-01 and INSTITUTO DE INVESTIGACIONES CLÍNICAS from FUNDACION VALLE DEL LILI Carlos Ordoñez, MD Department of Surgery and Critical care Fundacion Valle del Lili, Universidad del Valle Cra 98 #18-49, Cali, Colombia [email protected] ABSTRACT Objective: The increased use of damage control (DC) surgery in trauma patients requires that accurate prognostic indicators be identified to correctly assess variances between observed and expected mortality in this complex patient population. In order to improve our ability to predict mortality in trauma patients we compared the discriminatory capacity of commonly used trauma and ICU scores in patients undergoing DC. Methods: Data was prospectively collected from Jan 2000 to Dec 2007, including RTS, ISS, ATI, TRISS, APACHE II and several clinical and laboratory parameters. A logistic regression model was used to calculate ROC and AUC to compare discriminatory capacity. Results: A total of 83 patients with DC were analyzed. Mean±SD age was 32.9±10.6 years. Penetrating trauma ocurred in 80.7%. Mean ISS=28±10.2, ATI = 31.1±17.5 and RTS = 7.4±0.9 APACHE II =15.3±5.9. The overall mortality was 38.5%. The calculated AUC for predictors of 30 day mortality were ISS=0.6420, ATI=0.6409, RTS=0.6984, TRISS= 0.7469 and APACHE II=0.5758. A “clinical” model was constructed including admission pH, hypothermia (<35 C˚) and the number of PRBC transfusions/24 hours.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 204

This model was adjusted for age and was accurate in predicting mortality at 80.6% with an AUC = 0.8054 (p=0.049 vs. ISS or ATI, p=0.0016 vs APACHE II and p= 0.4 vs. RTS or TRISS). Conclusion: The combination of pH, hypothermia, and blood transfusions produced the highest discriminatory capacity for mortality prediction in DC. These parameters are superior to currently used standard injury severity scores and must be considered when assessing performance improvement strategies. Key words: Damage control, prediction model, hypothermia, acidosis, coagulopathy, transfusion, laparotomy, penetrating trauma INTRODUCTION DC is a staged process of resuscitative interventions and procedures carefully timed and tailored to the patient’s ongoing dynamic and complex responses to trauma shock and resuscitation. The classical sequence most commonly described is an initial phase that usually includes an early emergent surgical intervention that is concomitant to resuscitative therapy. Ideally the resuscitative therapy is initiated before the patient arrives to the hospital and then continued into the trauma room. A second phase follows once the initial operation is completed. This second phase takes place in the ICU where further resuscitation is provided until the patients is deemed optimal to return to the OR for further more definitive operations. (1) . The success of DC therapy is based on the early recognition of the clinical condition(s) of the patient and the ability to anticipate the patients need for massive resuscitation. Anatomic and physiologic parameters indicative of the need for DC have been recently described both in civilian and military trauma (2). Once the patient has been submitted to DC strategies however, it may be difficult to predict overall survival and rate of complications. Similarly, accurate identification of responders from not responders may facilitate resource allocation as well as decisions regarding further care There is a scarcity of predictive models aimed at measuring the prognosis of severely injured patients specifically those submitted to stage DC interventions. (3) (4). Conventional scales used either to measure severity of injury or to stratify ICU acuity of illness in trauma patients may be of limited use in this complex patient population (5-8). The purpose of this study is to compare the discriminatory capacity of commonly used trauma and ICU scores in patients undergoing DC and to describe a new predictive model based on a combined assessment of clinical and physiologic parameters during the early phases of DC therapy. PATIENTS AND METHODS Data was collected from January 2000 to December 2007 on 83 consecutive trauma patients admitted to ICU of the Fundación Valle del Lili in Cali Colombia who underwent emergent laparotomy and entered into a DC protocol.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 205

At the emergency department, a multidisciplinary team initially identifies the severe traumatized patient and decides the need of DC laparotomy. During initial resuscitation, a protocol of stopping bleeding, avoiding hypothermia, soliciting red blood cell units and soliciting arterial gases, is performed. We order radiographic studies if patient’s condition allows doing it, and then we decide to take the patient to the operating room for abdominal exploration. Based on observation of the anatomical damage without waiting the physiologic deterioration of the patient, the decision is taken by a trauma surgeon with enough expertise in physiologic damage prediction based in anatomical injury observation and classification, with at least one of the following criterions: A. Hemodynamic instability, defined as initial systolic blood pressure below 90 mmHg, or a mean arterial pressure less than 60 mmHg, or a reduction in systolic blood pressure of 40 mmHg or greater from baseline, despite adequate volume resuscitation, in the absence of other causes for hypotension. B. Massive bleeding (± 2000 cc) in the presence of major anatomical trauma including vascular, solid organ or mesenteric/intestinal trauma that may require prolonged time for definitive repair. Additional anatomic parameters that may help the trauma surgeon to decide to perform a DC laparotomy during the course of the initial operation also include: intestinal swelling, small bowel “distension”, dirty serosa, cold tissue, “bleeding in layer”, and rapidly diminishing compliance of the abdominal wall. Demographic data collection included patient gender, age and mechanism of injury. Physiologic data collection included vital signs (temperature, blood pressure, heart rate), pH (blood gas taken within 30 -60 minutes of arriving), base deficit, lactic acid, hemoglobin (g/dL), PT, PTT and Fibrinogen. Information about the number of packed red blood cells (pRBC), plasma, cryoprecipitate, and platelets transfused including those units received in the emergency room, surgery room and intensive care unit during the first 24 hours, was collected. Information about intravenous fluids administered was collected. Additionally, Revised Trauma Score (RTS), Injury Severity Score (ISS), Abdominal Trauma Index (ATI), Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II), and Trauma Score-Injury Severity Score (TRISS), were collected retrospectively for the purpose of this study. Patients who died in the operating room during the first operation of attempted DC strategy were not included into the study. The primary outcome measure was mortality defined as death from any cause during 30 days-follow-up. This study was approved by the Fundacion Valle de Lili Internal Review Board. Statistical analyses Data was collected from DAMACON which is a web based database on a platform MySQL (Hughes Technologies, Australia). A bivariate analysis was performed with

2χ or Fisher’s exact tests in categorical variables or in continuous variables Student´s t test for normal distributions or rank sum test in non-normal distributions A logistic regression model considered a death as a dependent variable. Independent variables were included by stepwise in the model if variable p value ≤ 0.1 in bivariate analysis. Finally adjusted by age was performed.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 206

The discriminatory power of the logistic regression models (9-11), was evaluated with the area under the receiver operating characteristic (ROC) curve and its 95% confidence intervals (95%CI) and Hosmer Lemeshow statistics with standardised residuals measuring goodness of fit(12). Model internal validation by bootstrap resampling method was done with a beta value of 1000 replicate samples (13).

Area under the ROC curve (AUC) and 95%CI, classification of accuracy, and sensitivity and specificity were reported for each predictor models. Finally, we compared the area under the ROC curve of the logistic regression model with each one of the predictor models and the reported p values less than 0.05 were considered statistically significant. Statistical analyses were performed with STATATM (version 8) software for Windows. RESULTS Eighty three patients were identified for the purpose of this study. The mean±SD age was 32.9 ± 10.6 years. The overall mortality was 38.5% (Table 1). Penetrating trauma was 80.7% from them, Gunshot wounds (92.5%), Laparotomy 100 %, Thoracotomy (n=27) 32.5%. Repeated laparotomies in the group were 3.1±2.1 (Range: 1-9, median: 2.5). Intra-operative blood losses during the first operation 3689±2369 ml. Thirty five associated major vascular injuries (42.2%): aorta (n=6), vena cava (n=15) and iliac vessels (n=14). Intra-abdominal injuries were Small bowel injuries 38.6% (n=32), Colon 31.6% (n=26), Stomach 27.7% (n=23), Abdominal packing was used in 85.5% of all patients and from them 95% of the patients with injuries to the liver About blood product transfusion: Median pRBC was 9 units /first 24 hours and FFP 8 units /first 24 hours, Cryoprecipitate 8 units /first 24 hours, Platelets 4 units /first 24 hours RELACION 1:1 Univariate analysis showed differences between survivors and not survivors for the following scales used: ATI, ISS, RTS y TRISS, however, there was no difference in the APACHE II score. A logistic regression model referred here as “clinical model” was constructed using the following variables: pH, temperature in °C, and the number of pRBC transfused. This model show lineality this model was adjusted for age and demonstrated a discriminative power of 80.5% (AUC=0.8054). The AUC and its 95%CI, sensitivity, and correct classification for each score, are depicted in Table 2. P value in Goodness of fit H-L for clinical model was 0.4225 (Pearson chi2= 63.52). Se observó en la construcción de este modelo que el pH, el predictor más robusto, tiene una presunción de linearidad casi para todos los valores, sin embargo cerca de 7.2 se disminuye la fuerza en su capacidad predictora y después de este valor, la hipotermia y el volumen de transfusión de glóbulos rojos, mejoran la capacidad global del modelo. Ver figura 1_A. Al realizar el análisis de validación con el método de 1000 replicaciones, no hay diferencia estadísticamente significativa con el modelo observado. Figure 1 shows the ROC curves of this new clinical model and figure 2 compares the AUC among several scores. Comparisons of the AUC for ATI, ISS, RTS, and TRISS,

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 207

versus our clinical model are showed in Table 3 or figure 3. The discrimination power of the new clinical model is statistically better than ISS (p value= 0.049), ATI (p value= 0.049), and APACHE II (p value=0.001). The incidence of penetrating trauma in our patient population was 80.7%. Most of these patients were injured by gunshot wounds (92.5%) All patients underwent laparotomies and 32.5% of them also required a thoracotomy (n=27). The mean number of repeated laparotomies in the group was 3.1±2.1 (Range: 1-9, median: 2.5). Intra-operative bl0od losses during the first operation were measured with an average of 3689±2369 ml of blood. The most common organ injured was the liver (48.2%, n=40), followed by large intrabdominal vessels: aorta (n=6), vena cava (n=15) and iliac vessels (n=14) for a total of 35 associated major vascular injuries (42.2%). Small bowel injuries were found in 38.6%, (n=32), colon in 31.6%, (n=26) and 27.7%, (n=23) ocurred in the stomach. Initial intra abdominal packing was used in 85.5% of all patients and in 95% of the patients with injuries to the liver. The median number of PRBC transfusions /first 24 hours was 9 units, with a median of FFP and cryoprecipitate of 8 units and 4 units of platelets. ICU length of stay was 6 days (median) and total hospital days were 8 days (median). Over all 30 day complication rate was: septic shock 13.3% (n=11); persistent hemorrhagic shock in 36.1% (n=30), peritonitis= 32.5% (n=27), and ARDS in 12% (n=10), with a total of 10 patients developing intrabdominal fistulas (12%). DISCUSION Despite high complication and death rates, damage control principles continued to gain acceptance because of the recognition that severely injured trauma patients necessitating DC are an extremely ill subset of patients whose constellation of injuries may not be survivable. The accumulative experience gained over the last 20 years have granted us with a better understanding of the risk factors and underlying conditions of trauma patients that may require prompt DC interventions. This dynamic process may extend from hours to days depending on when the patient is optimally resuscitated and how injuries are prioritized until definitive management is safely achieved. The DC sequence evolved in an effort to combat the lethal triad of hypothermia, coagulopathy, and metabolic acidosis and to abort the “bloody vicious cycle.” By definition, the damage controlled patient is at or near the point of physiologic exhaustion. More recently, DC has evolved from the concept of simply minimizing time in the operating room and controlling contamination to a more sophisticated and integrated approach encompassing the full spectrum of resuscitative therapy (1, 14). Recent experiences from military surgery and critical care transport have shown that DC can be provided under austere circumstances and for extended periods of time until finally achieving definitive resuscitation (15). The clinical progression of DC procedures and interventions as well as the characteristics of the patients’ ability to respond to DC, have not been accurately measured. Prediction of mortality after injury has traditionally incorporated anatomic measures of injury severity, but many studies have documented that inclusion of physiologic and

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 208

shock measures can improve the accuracy of anatomic-based models (16). TRISS, combining the physiologic measure of RTS, a measure of physiologic reserve with age, and the anatomic measure of injury severity by ISS, continues to be a standard method of assessing and adjusting for injury severity, despite a number of suggestions for improving predictions of survival after trauma (16). However, data from the National Trauma Data Bank (NDTB) used to examine the use of different methods of TRISS calculation confirmed that the traditional TRISS had limited ability to predict survival after trauma. We described a new predictive model constructed from a database of DC patients with severe intra abdominal injuries most of them as the result of penetrating trauma. We compared the predictive value and discriminatory characteristics of this new model against standard scores commonly used to measure the severity of injury and the acuity of illness in trauma patients. Limitations of the study: This is a study that only addresses a small population of penetrating trauma patients, in a single institution.. The nature of the interventions required to achieve DC and subsequent resuscitation are mostly of operative nature. DC strategies in blunt trauma patients may require interventional radiology procedures and combined orthopedic and vascular procedures for extremity trauma that may not have been adequately addressed in our series population. In a similar manner the effect of time lapsed for DC as independent variable may be significantly shorter in our population compared to blunt trauma patients. Lo que se encontró en la modelación con 1000 replicaciones y el modelo de regresión con la presunción de linearidad llaman la atención a estudiar un poco más los puntos de cortes de las variables implicadas (pH y Temperatura) para lograr modelos más eficientes. From a practical view point, selection of patients for DC can be thought in terms of quickly assessing the mechanism(s) of injury involved, the magnitude and combination of multiple injuries, and the concomitant compromise of critical physiological factors. Thus the initial clinical evaluation in blunt trauma for example should focus on obtaining the best possible information regarding the magnitude of high-energy transfer. In penetrating trauma a fast assessment of multiple torso penetrations; hemodynamic instability; and coagulopathy and/or hypothermia on admission should be enough to quickly identify the patient for DC. Patients who present with a complex major abdominal vascular injury with multiple visceral injuries, multicavitary exsanguination with visceral injuries, or multiregional injury also warrant close scrutiny for a damage control procedure. The concomitant and synergistic presence of these determinants will certainly predispose the patient to physiologic exhaustion and the need for damage control. Emphasis should be placed on controlling hemorrhage within and across multiple cavities so that time spent on non-bleeding areas is minimized. Finally, there are several critical factors that call for damage control: (a) pH less than 7.30; (b) Temperature less than 35oC;

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 209

(c) Combined resuscitation and procedural time exceeding 90 minutes; (d) Nonmechanical bleeding; and (e) Transfusion requirements surpassing 10 units of packed red blood cells (pRBCs), which should obligate the surgeon to perform an abbreviated laparotomy. Our results indicate the combination of physiological parameters and factors directly related to the severity of blood loss are most accurate in predicting mortality after damage control laparotomy when compared with other indices of severity in trauma. The clinical model has greater discriminatory power than the other scores and that is statistically significant when compared with ISS, ATI and APACHE II. The parameters used in our model may be seen as a quantitive expression of the lethal triade. This study offers a mathematical representation of a well understood clinical concept and provides an operational scale for the assessment of a clinical condition known to have a significant impact on outcome(17). Interestingly, the prognostic value of these parameters up to 30 day mortality may also reflect the ability of this scale to measure the long term effects of hypoperfusion and acidosis on outcome and perhaps provide insight on the occurrence of late complications. Further validation of this model will require a large base population ideally in a multicenter prospective study. Conclusion The combination of pH, hypothermia, and blood transfusions produced the highest discriminatory capacity for mortality prediction in DC. These parameters are superior to currently used standard injury severity scores and must be considered when assessing performance improvement strategies. REFERENCES. 1. Sagraves SG, Toschlog EA, Rotondo MF. Damage control surgery--the

intensivist's role. J Intensive Care Med 2006;21:5-16. 2. Blackbourne LH. Combat damage control surgery. Crit Care Med 2008;36:S304-

310. 3. Demsar J, Zupan B, Aoki N, et al. Feature mining and predictive model

construction from severe trauma patient's data. Int J Med Inform 2001;63:41-50. 4. Aoki N, Wall MJ, Demsar J, et al. Predictive model for survival at the conclusion

of a damage control laparotomy. Am J Surg 2000;180:540-544; discussion 544-545.

5. Stawicki SP, Brooks A, Bilski T, et al. The concept of damage control: extending the paradigm to emergency general surgery. Injury 2008;39:93-101.

6. Muckart DJ, Bhagwanjee S, Gouws E. Validation of an outcome prediction model for critically ill trauma patients without head injury. J Trauma 1997;43:934-938; discussion 938-939.

7. Vassar MJ, Holcroft JW. The case against using the APACHE system to predict intensive care unit outcome in trauma patients. Crit Care Clin 1994;10:117-126; discussion 127-134.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 210

8. Vassar MJ, Wilkerson CL, Duran PJ, et al. Comparison of APACHE II, TRISS, and a proposed 24-hour ICU point system for prediction of outcome in ICU trauma patients. J Trauma 1992;32:490-499; discussion 499-500.

9. Hanley JA, McNeil BJ. The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve. Radiology 1982;143:29-36.

10. Swets JA. Measuring the accuracy of diagnostic systems. Science 1988;240:1285-1293.

11. Zou KH, O'Malley AJ, Mauri L. Receiver-operating characteristic analysis for evaluating diagnostic tests and predictive models. Circulation 2007;115:654-657.

12. Hosmer DW, Lemeshow S. Applied logistic regression. New York: John Wiley; 1989.

13. Efron B, Tibshirani RJ. An introduction to the bootstrap. London: Chapman & Hall; 1993.

14. Holcomb JB. Damage control resuscitation. J Trauma 2007;62:S36-37. 15. Beninati W, Meyer MT, Carter TE. The critical care air transport program. Crit

Care Med 2008;36:S370-376. 16. Guzzo JL, Bochicchio GV, Napolitano LM, et al. Prediction of outcomes in

trauma: anatomic or physiologic parameters? J Am Coll Surg 2005;201:891-897. 17. Parr MJ, Alabdi T. Damage control surgery and intensive care. Injury

2004;35:713-722.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 211

TABLES

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 212

Table 3. ROC analysis by score as risk independently predictor compared with clinical score adjusted

P value

vs ISS 0.049

vs ATI 0.049

vs RTS 0.4

vs TRISS 0.4

vs APACHE II* 0.0016

* At ICU admission

FIGURES

Fig 1. The receiver operating characteristic curves for sensitivity and 1 minus specificity for the clinical score adjusted by age. The green solid line represents

no discrimination.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 213

Fig 1A. Predicition model y presunción de linearidad.

Fig 2. The receiver operating characteristic curves for sensitivity and 1 minus specificity for the clinical score adjusted by age compared with ISS, RTS and

APACHE II. The green solid line represents no discrimination (Abbreviations: iss1=ISS score; clinage=clinical model adjusted by age;

RTS=RTS score; AP=Apache II).

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 214

0,57580,6409 0,642

0,69890,7469

0,8054

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

APACHE II* ATI ISS RTS TRISS Clinical model**

Risk Score

Are

a un

der c

urve

- R

OC

Fig 3. ROC curves areas comparing APACHE II, ATI, ISS, RTS, TRISS with

clinical model

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 215

2.4.6. Efecto Del Uso Intraoperatorio De Dexmedetomidina En El Requerimiento Perioperatorio De Anestesicos Y En El Tiempo De Extubacion En Pacientes Adultos Sometidos A Cirugia Cardiaca - Estudio Retrospectivo De Cohortes (Enviado Revista Colombiana de Anestesia)

Carlos Afanador Md, Lorsis Marulanda Md, Andres Marin Md, German Torres Md, Carlos Vidal Md, Gloria Silva Md La dexmedetomidina es un agonista �2 aprobado en 1999 por la FDA para sedación de pacientes en cuidados intensivos. Los ensayos clínicos realizados en cirugía no cardiaca muestran cómo el uso de dexmedetomidina disminuye los requerimientos de anestésicos endovenosos e inhalatorios, brinda una mayor estabilidad hemodinámica intraoperatoria y reduce el requerimiento de analgésicos opioides para el control del dolor, entre otros efectos deseables descritos (1-15). Existe también un creciente interés investigativo sobre el uso de dexmedetomidina en el postoperatorio de pacientes llevados a cirugía cardiaca para determinar si su empleo facilita el proceso de destete de la ventilación mecánica, mejora la calidad de la sedación y el control del dolor (16-23). Sin embargo, existe poca información acerca de su uso durante el intraoperatorio de cirugía cardiaca como parte de la técnica anestésica. Nuestro grupo de anestesia cardiovascular introdujo paulatinamente en el año 2003 la dexmedetomidina dentro de la técnica anestésica en pacientes sometidos a cirugía cardiaca. Dado el potencial que posee el uso de la dexmedetomidina en estos pacientes y la escasa evidencia científica publicada se decidió realizar, con base en la experiencia alcanzada desde entonces, un estudio de cohortes retrospectivo en pacientes adultos llevados a cirugía cardiaca electiva, con el fin de determinar el efecto del uso de la dexmedetomidina como parte de la técnica anestésica en el requerimiento intraoperatorio de los anestésicos, en el empleo de sedantes y de analgésicos en el postoperatorio inmediato y en el tiempo de extubación. Se pretende también revisar si el uso de la dexmedetomidina tiene impacto sobre el tiempo de estancia en la UCI y en el tiempo de estancia intrahospitalaria postoperatoria, además de evaluar indirectamente el efecto sobre la respuesta inflamatoria postquirúrgica. MATERIALES Y METODOS El estudio contó con la aprobación del comité de ética de nuestra institución y se ajusta a los lineamientos propuestos para investigación de humanos de la Declaración de Helsinki. Usando la base de datos del servicio de cirugía cardiovascular de nuestra institución, se seleccionaron los primeros 103

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 216

pacientes que hubiesen sido sometidos a cirugía cardíaca y en quienes se hubiera empleado dexmedetomidina intraoperatoria (grupo DEX) y que cumplieran los siguientes criterios de inclusión: cirugía realizada electivamente, edad mayor de 18 años, fracción de expulsión del ventrículo izquierdo igual o mayor al 45%. De igual manera los sujetos fueron excluidos del análisis si en el postoperatorio hubiesen requerido reintervención quirúrgica o ventilación mecánica prolongada secundaria a inestabilidad cardiopulmonar. Bajo los mismos parámetros de inclusión y exclusión se identificaron 97 pacientes sometidos a cirugía cardiaca en quienes no se hubiera empleado dexmedetomidina (grupo NODEX). Cada paciente del grupo DEX fue pareado con otro del grupo NODEX con base en el tipo de cirugía, el sexo y la edad más cercana en años. Todos los pacientes fueron sometidos a cirugía entre 2004 y 2006. La técnica anestésica empleada en los dos grupos fue similar en cuanto a los medicamentos utilizados: premedicación a discreción del anestesiólogo a cargo, usualmente con midazolam 7.5 mg por vía oral; inducción anestésica con tiopental, fentanyl, midazolam, pancuronio o rocuronio; mantenimiento anestésico con isofluorane 0.5 a 2.0 VE %, fentanyl, pancuronio o rocuronio y uso de morfina como analgesia transicional previo al traslado a la UCI. En los pacientes en quienes se empleó dexmedetomidina ésta se inició desde la inducción anestésica hasta el final de la cirugía, sin suspenderla en el período de circulación extracorpórea. El anestesiólogo responsable de cada caso fue libre de escoger los medicamentos y las dosis empleadas, y si se le intentaría extubar en el quirófano ó en la UCI. El manejo en la UCI se realizó por parte de intensivistas con base en sus propios protocolos de control de dolor, sedación y destete de ventilación mecánica. De la historia clínica de cada uno de los pacientes seleccionados, se extractaron los siguientes datos: a) características demográficas: sexo, edad, peso, enfermedad cardiovascular que indicó la cirugía, fracción de expulsión del ventrículo izquierdo y uso de agentes betabloqueadores. b) información preoperatoria: uso de premedicación, creatinina preoperatoria, recuento de leucocitos en sangre y porcentaje de neutrófilos preoperatorios. c) información quirúrgica: tipo de cirugía realizada, tiempo de pinzamiento aórtico, tiempo de circulación extracorpórea (si aplican), tiempo quirúrgico y tiempo anestésico. d) información de la técnica anestésica: Dosis bolo y de mantenimiento de la dexmedetomidina. Uso y dosis totales intraoperatorias de fentanyl, midazolam, tiopental, relajantes neuromusculares y morfina como analgesia transicional. También se identificó si el paciente fue extubado en el quirófano. e) información de la UCI: empleo de sedación, medicamento(s) empleado(s) y tiempo de sedación, tiempo de extubación, dosis de morfina en las primeras 24 horas del postoperatorio y dosis total de morfina a las 48 horas del

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 217

postoperatorio, tiempo de estancia, leucocitos totales y porcentaje de neutrófilos al ingreso a la UCI y a las 24 horas del ingreso a UCI. f) información postoperatoria: días de permanencia en la clínica luego del ingreso a la UCI. El análisis estadístico de los datos no paramétricos y paramétricos se realizó con las pruebas de Mann-Whitney y Fisher respectivamente. Se consideró un valor de p < 0.05 como significativo. RESULTADOS Características demográficas (tabla 1) Las características demográficas fueron similares en ambos grupos en cuanto al sexo, edad, peso, enfermedad cardiovascular que indicó la cirugía, fracción de expulsión del ventrículo izquierdo y uso de agentes betabloqueadores. Información preoperatoria (tabla 1) El porcentaje de pacientes que fueron premedicados en cada grupo fue similar. No hubo diferencia significativa entre las dos cohortes en el valor prequirúrgico de creatinina, conteo leucocitario y porcentaje de neutrófilos. Información quirúrgica (tabla 2) No hubo diferencia significativa entre las cohortes en el tipo de cirugía realizada, siendo en los dos grupos la revascularización miocárdica, con y sin bomba, la cirugía más realizada, seguida por los reemplazos valvulares, la corrección de cardiopatía congénita, cirugía de arritmias y cirugía vascular. No existió diferencia significativa en los tiempos de circulación extracorpórea y de pinzamiento aórtico en aquellas cirugías en donde se empleó circulación extracorpórea. El tiempo quirúrgico en el grupo DEX fue estadísticamente mayor que en el grupo NODEX (205.1±45.8 min vs 190.6±45.4 min, con un valor de p = 0.019). El tiempo anestésico en el grupo DEX fue estadísticamente mayor que en el grupo NODEX (265.3±47.1 min vs 251.1±48.7 min, con un valor de p= 0.03). Información de la técnica anestésica (tabla 3) Todos los pacientes estudiados recibieron fentanyl intraoperatorio, sin embargo, el grupo DEX mostró un requerimiento estadísticamente inferior con respecto al grupo NODEX (3.2 ± 1.3 �g/kg vs 12.5 ± 5.9 �g/kg, p= 0.001). El porcentaje de pacientes en que se utilizó tiopental en la inducción anestésica fue menor en el grupo DEX vs el grupo NODEX (81.6 % vs 97.9 %, p= 0.001), como también fue menor la dosis empleada en el grupo DEX con respecto a la empleada en el grupo NODEX (3.4 mg/kg ± 1.5 vs 4.0 ± 1.6, p =0.019). El porcentaje de pacientes en los cuales se usó midazolam intraoperatorio fue estadísticamente inferior en el grupo DEX con respecto al NODEX (22,3% vs 67%, p= 0.0001), aunque la dosis de midazolam empleada en los dos grupos fue similar (p = 0.4). El porcentaje de pacientes que recibieron algún relajante neuromuscular fue

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 218

menor en el grupo DEX con respecto al grupo NODEX (50.5% vs 94.7%, p = 0.0001). En los pacientes que recibieron pancuronio se encontró una dosis empleada menor en el grupo DEX con respecto al grupo NODEX ( 6.5 mg/kg ± 2.3 vs 8.0 mg/kg ± 1.8, p = 0.0001). En el grupo DEX hubo un empleo estadísticamente mayor de succinilcolina con respecto al grupo NODEX, en el cual este agente no fue usado en ningún paciente (4.9% vs 0%, p = 0.02). Entre los dos grupos estudiados no hubo diferencia significativa en el porcentaje de pacientes que recibieron morfina durante el intraoperatorio (p = 0.2), sin embargo, en el grupo DEX la dosis usada fue menor que la usada en el grupo NODEX (30 �g/kg ± 20 vs 50 �g/kg ± 47p = 0.025). El porcentaje de pacientes cuya tráquea fue extubada en el quirófano fue mayor en el grupo DEX que en el grupo NODEX (46.6% vs 9.3%, p = 0.0001). Información de UCI y postoperatoria (tabla 4) El porcentaje de pacientes que recibió sedación en la UCI fue mayor en el grupo DEX aunque no alcanzó significancia estadística (22.3 % vs 16.5%, p= 0.3). El sedante más empleado en el grupo DEX fue la dexmedetomidina, mientras que el midazolam lo fue en el grupo NODEX. En ambos grupos hubo un porcentaje pequeño de pacientes en quienes se empleó fentanyl (2.0% vs 2.1%, p= 0.95). El tiempo promedio de sedación en la UCI fue similar en los dos grupos ( 3.5 horas ± 2.9 en el grupo DEX vs 4.2 horas ± 3.9 en el grupo NODEX, p = 0.78). El tiempo de extubación traqueal en los pacientes del grupo DEX fue más corto con respecto a los pacientes del grupo NODEX (197 min ± 118 vs 314 min ± 265, p = 0.002). No hubo diferencia significativa con respecto al requerimiento de morfina durante las primeras 24 y 48 horas después del ingreso a la UCI (9.9 mg ± 5.5 vs 11 mg ± 4.8, p = 0.08; 12.3 mg ± 7.7 vs 12.9 mg ± 6.2, p = 0.2). El tiempo de estancia en la UCI fue similar en ambos grupos (34.3 horas ± 17.1 vs 33 horas ± 18.4, p = 0.19). No hubo diferencia significativa entre los dos grupos con respecto a los días de estancia hospitalaria luego de la cirugía (4.7 días ± 1.6 vs 4.4 días ± 1.9, p = 0.26). En cuanto al recuento leucocitario, los pacientes del grupo DEX mostraron un recuento significativamente menor al ingreso a la UCI con respecto a los pacientes del grupo NODEX (13200/�l ± 4600 vs 16200/�l ± 5000, p = 0.0001); sin embargo, a las 24 horas de ingreso a la UCI el recuento leucocitario fue similar en ambos grupos (11400/�l ± 2900 vs 12100/�l ± 3300, p = 0.08). No hubo diferencias significativas entre los dos grupos de pacientes en el porcentaje de neutrófilos en sangre su ingreso a la UCI y en las 24 horas siguientes. DISCUSION Efecto sobre requerimiento perioperatorio de anestésicos. En este estudio el uso de la dexmedetomidina permitió una reducción significativa en el requerimiento intraoperatorio de los otros agentes anestésicos. Es así como la dosis promedio de fentanyl utilizada se redujo de 12.5 �g/kg a 3.2 �g/kg, reducción en el requerimiento equivalente al 74%.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 219

La investigación acerca del uso de la dexmedetomidina en anestesia para cirugía cardiaca ha sido escasa, lo cual dificulta la comparación de los resultados. En 1997 Jalonen empleó dexmedetomidina con bolo endovenoso de 1.5 �g/kg en 30 minutos y mantenimiento a 0.42 �g/kg/h durante toda la cirugía, en pacientes llevados a revascularización miocárdica, con el objetivo de evaluar el comportamiento hemodinámico intraoperatorio. Ese estudio mostró cómo el grupo que recibió dexmedetomidina requirió menos bolos suplementarios de fentanyl, sin embargo, la dosis de fentanyl en la inducción fue alta (30 �g/kg) (24). En el año 2006 la Dra. Gabriela Briones publicó un estudio prospectivo no aleatorizado en pacientes sometidos a revascularización miocárdica con el fin de evaluar el efecto de la dexmedetomidina sobre los requerimientos anestésicos. En ese estudio se empleó bolo endovenoso de 0.1 �g/kg en 10 minutos previo a la inducción anestésica y siguieron con dosis de mantenimiento de 0.5 �g/kg/h, suspendiendo la infusión durante el tiempo de circulación extracorpórea. En ese estudio se evidenció una reducción del 48% en la dosis total de fentanyl, siendo la dosis en el grupo control de 9.3 �g/kg/hora; sin embargo, no se registró el tiempo de extubación de los pacientes (25). En 2005 el Dr. Carlos Vargas publica un estudio prospectivo no aleatorizado con 20 pacientes sometidos a revascularización miocárdica. En ese estudio se empleó dexmedetomidina sin bolo, iniciando infusión contínua entre 0.3 y 0.5 �g/kg/h después de la inducción y manteniendo la administración hasta la extubación del paciente, excepto el período de circulación extracorpórea. El objeto de ese estudio fue evaluar la capacidad de la dexmedetomidina de atenuar la respuesta hipertensiva intraoperatoria. La dosis de fentanyl en ese estudio fue de 47 �g/kg para los dos grupos y no hubo diferencia significativa en el tiempo de extubación entre los dos grupos (6.8 horas con dexmedetomidina vs 8.2 horas sin dexmedetomidina (26). En las últimas dos décadas el desarrollo de técnicas anestésicas que persiguen un menor tiempo de extubación (fast-track) ha llevado a que la dosis de fentanyl se haya reducido con el fin de acortar el tiempo de ventilación mecánica postoperatoria. En las técnicas de fast-track en donde se ha balanceado la anestesia con un agente inhalatorio se han utilizado dosis totales de fentanyl entre 5 y 15 �g/kg (27-35). En nuestro estudio, la dosis de fentanyl empleada en los pacientes, quienes no recibieron dexmedetomidina, fue en promedio de 12.3 �g/kg. Cuando la técnica se ha balanceado con propofol la dosis de fentanyl se ha descrito entre 5 y 15 �g/kg (36-38). Se han empleado dosis de 3 �g/kg de fentanyl en pacientes llevados a cirugía cardiaca usando simultáneamente anestesia peridural y mantenimiento de la hipnosis con un agente inhalatorio (39). El requerimiento promedio de fentanyl de 3.2 �g/kg en los pacientes de nuestro estudio, quienes recibieron dexmedetomidina, es tal vez uno de los más bajos reportadas en la literatura para pacientes llevados a cirugía cardiaca electiva bajo anestesia general.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 220

El uso intraoperatorio de dexmedetomidina también redujo las dosis de tiopental levemente, de 3.9 mg/kg a 3.3 mg/kg. Esta reducción, aunque estadísticamente significativa, podría no tener mayor importancia clínica. La dosis de tiopental reportada en pacientes llevados a cirugía cardiaca oscila entre 1 y 6 mg/kg (29, 33, 40, 41,42). Si bien la dosis empleada de tiopental en ambos grupos fue similar, un porcentaje significativamente menor de pacientes en el grupo DEX recibió este hipnótico durante la inducción de la anestesia. De manera similar, los pacientes en el grupo DEX recibieron una dosis similar de midazolam durante el intraoperatorio; sin embargo, un menor porcentaje de pacientes recibieron este medicamento en el grupo DEX. Este hallazgo lo podría explicar el efecto sedante que posee la dexmedetomidina, por el cual puede incluso llegar a prescindir del uso de otros coadyuvantes de la hipnosis durante la inducción de la anestesia y complementarla tan sólo con la inhalación progresiva del isofluorane o del sevofluorane. Otro hallazgo importante en este estudio es sobre el porcentaje significativamente menor de pacientes en el grupo tratado con dexmedetomidina, quienes recibieron relajación neuromuscular durante la cirugía (50.5% versus el 94.7% en el grupo control). El uso de relajación neuromuscular en cirugía cardiaca ha sido considerado por la mayoría de anestesiólogos como obligatorio (44), y la discusión se ha centrado sobre el tipo de relajante a emplear, a favor de aquellos con tiempo mediano de acción como el rocuronio, cisatracurio o atracurio (45). Se ha establecido que, el uso de relajantes de acción prolongada como el pancuronio ó el uso de más de una dosis de relajante intraoperatorio prolonga el tiempo de extubación de la tráquea, con lo cual se afectan los objetivos de la técnica fast-track (46,47). El no uso de relajación neuromuscular en pacientes sometidos a cirugía cardiaca ha sido empleado dentro de las técnicas de fast-track (48), con la consideración de que, una vez intubada la tráquea, este tipo de pacientes no necesita más relajación neuromuscular dado que la inmovilidad la provee la anestesia general (49). Es por esto que el porcentaje de paciente en quienes se empleó succinilcolina fue mayor en el grupo DEX. Con respecto al menor consumo de morfina como analgesia transicional (administrada antes de concluir la cirugía) en los pacientes que recibieron dexmedetomidina, es de anotar que, la experiencia inicial de nuestro grupo mostró cómo el uso de la dosis usual de morfina para analgesia transicional de alrededor de 50 �g/kg prolongaba el tiempo del despertar del paciente que había recibido dexmedetomidina, y con esto reducía la posibilidad de ser extubado en el quirófano, por lo cual se redujo a una dosis promedio de 29.9 �g/kg. El requerimiento de morfina durante el primer y segundo día postoperatorio fue similar en ambos grupos. El manejo del dolor postoperatorio en nuestra unidad de cuidados intensivos no se ciñe estrictamente al uso de en escalas de medición del dolor validadas, sino de acuerdo a las expresiones verbales ó físicas de dolor que cada paciente presenta y a la interpretación que

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 221

el personal de enfermería haga de ellas. Cuando la dexmedetomidina se ha empleado como agente sedante en el postoperatorio de cirugía cardiaca se ha evidenciado que estos pacientes requieren un consumo menor de analgésicos opoides (50). El haber suspendido la dexmedetomidina a los pacientes de nuestro estudio al concluir la cirugía, y no continuarla durante su estancia en la UCI, podría explicar el hecho de que el requerimiento de morfina a las 24 y 48 horas de su ingreso a la UCI fuera similar al de los pacientes que no recibieron dexmedetomidina. Con respecto al uso de sedación postoperatoria, la mayoría de los pacientes de este estudio no recibieron ningún tipo de agente sedante en su estancia en la UCI. Esto obedece a que la política de nuestra UCI es permitir que los pacientes sometidos a cirugía cardiaca tengan la posibilidad de ser extubados tempranamente. La decisión de administrar algún tipo de sedante a estos pacientes estuvo a cargo del médico intensivista. Tiempo de extubación traqueal El porcentaje de pacientes cuya tráquea fue extubada dentro del quirófano fue significativamente mayor en el grupo de pacientes en el que se empleó dexmedetomidina. El tiempo estimado para extubar la tráquea de estos pacientes fue de 15 a 20 minutos, dato extrapolado de la diferencia que existió en el tiempo de duración de la anestesia entre los dos grupos. No se puede concluir que la diferencia en el porcentaje de pacientes extubados en el quirófano se deba solamente al empleo de este medicamento, ya que, siendo un trabajo retrospectivo no se puede establecer claramente la estrategia que el anestesiólogo a cargo tenía con respecto a la extubación en cada caso. El tiempo de extubación traqueal en los pacientes que fueron llevados a la UCI intubados fue menor en aquellos que recibieron dexmedetomidina. Sin embargo, el tiempo de extubación traqueal en todos los pacientes del estudio se encuentra dentro del que se ha definido arbitrariamente como fast-track ( máximo 6 horas) (51,52). En la UCI de nuestra institución, los médicos intensivistas aplican regularmente protocolos validados para definir el momento de la extubación en pacientes en postoperatorio inmediato de cirugía cardiaca, con lo cual la diferencia en el tiempo de extubación traqueal es posible que sea debida a la exposición previa a la dexmedetomidina. Los estudios clínicos que promueven la extubación traqueal temprana han mostrado que, aunque de manera no conclusiva, existe mejoría hemodinámica (53), menor incidencia de fibrilación auricular (54), menor incidencia de infecciones respiratorias asociadas al uso de la ventilación mecánica (55), disminución en los costos de la atención y optimización de los recursos hospitalarios (56-58). Es posible que la dexmedetomidina sea incluida como parte de técnicas anestésicas cuyo objetivo sea la extubación muy temprana o

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 222

temprana (ultra fast-track ó fast-track). Tiempo de estancia en UCI y de estancia hospitalaria El hecho de que los pacientes de los dos grupos mostraran tiempos similares de estancia en la UCI y de estancia en el hospital luego de la cirugía puede obedecer a que no existen políticas clínicas establecidas en nuestra institución para modificar el manejo del tiempo en la UCI de acuerdo a si el paciente ingresa con la tráquea intubada ó extubada. El valor del tiempo de estancia en la UCI ( mediana de 26 horas en los dos grupos) y el de estancia hospitalaria luego de cirugía (mediana de 4 días en los dos grupos) está dentro del rango reportado por la mayoría de estudios. La revisión de estudios clínicos acerca del tiempo de estancia en la UCI muestra un rango que va desde las 18 horas hasta las 40 horas, aunque la mayoría de estudios describen un tiempo entre 20 y 30 horas (28,29,36,42,43,46,59,60,61,62,63). De manera similar, esta revisión describe valores del tiempo de permanencia en el hospital después de cirugía cardíaca electiva entre 5 y 7 días. Efecto sobre la respuesta inflamatoria De manera tangencial y no directa se pretendió evaluar el efecto de la exposición intraoperatoria a la dexmedetomidina sobre la respuesta inflamatoria. El conteo leucotario no es el marcador inflamatorio más específico, pero ha sido contemplado como parámetro de diagnóstico de procesos inflamatorios como el Sindrome de Respuesta Inflamatoria sistémica (SIRS) (64). El valor pico postoperatorio del recuento leucocitario se ha asociado como factor independiente de desarrollo de fibrilación auricular en pacientes sometidos a cirugía cardíaca tanto coronaria como valvular (65,66). El desarrollo de la fibrilación auricular se ha asociado con el pico de la respuesta inflamatoria postoperatoria, es decir el segundo día (67,68). Al emplearse dexmedetomidina como agente sedante en el postoperatorio de pacientes llevados a cirugía mayor se ha evidenciado un potencial papel de la dexmedetomidina como modulador de la respuesta inflamatoria al reducir la expresión de interleuquinas pro-inflamatorias (16). En nuestro estudio se evidenció un valor del recuento leucocitario al ingreso a la UCI significativamente menor en los pacientes a quienes se les administró dexmedetomidina en el intraoperatorio pero no se hizo seguimiento de eventos como la fibrilación auricular. Sería interesante conocer si este efecto sobre el desarrollo de leucocitosis postoperatoria es dependiente del tiempo de administración y la dosis empleada de dexmedetomidina. Limitaciones del estudio La validez de los resultados de este estudio está limitada por la naturaleza retrospectiva del mismo con lo cual no se pueden controlar de manera científica variables como la escogencia de las dosis de los agentes anestésicos, el

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 223

posible registro incorrecto en las historias clínicas de los datos extractados, la dificultad para determinar si la dosis de isofluorane fue similar entre los grupos, el desconocimiento acerca de la intención de extubar o no que en cada caso tuvo el anestesiólogo a cargo y la exclusion de los pacientes que hubiesen presentado complicaciones intra y postoperatorias. CONCLUSIONES El empleo de la dexmedetomidina como coadyuvante de la técnica anestésica balanceada con isofluorane y fentanyl podría disminuir los requerimientos perioperatorios de diversos agentes anestésicos y acortar el tiempo de extubación en pacientes adultos sometidos a cirugía cardíaca electiva. Su uso bajo estas cirunstancias podría atenuar la respuesta inflamatoria que se desarrolla en el postoperatorio. Dadas las características del diseño del estudio se deben conducir estudios prospectivos, aleatorizados y cegados para determinar con certeza la validez de estos resultados. REFERENCIAS 1. Aantaa R. Dexmedetomidine, an alpha 2-adrenoceptor agonist, reduces anesthetic requirements for patients undergoing minor gynecologic surgery. Anesthesiology 1990; 73(2):230-5. 2. Aho M. The effect of intravenously administered dexmedetomidine on perioperative hemodynamics and isoflurane requirements in patients undergoing abdominal hysterectomy. Anesthesiology 1991;74(6):997-1002. 3. Aantaa R. A comparison of dexmedetomidine, and alpha 2-adrenoceptor agonist, and midazolam as i.m. premedication for minor gynaecological surgery. Br J Anaesth 1991; 67(4):402-9. 4. Jaakola ML. Dexmedetomidine reduces intraocular pressure, intubation responses and anaesthetic requirements in patients undergoing ophthalmic surgery. Br J Anaesth 1992; 68(6):570-5. 5. Aantaa R. Reduction of the minimum alveolar concentration of isoflurane by dexmedetomidine. Anesthesiology 1997;86(5):1055-60. 6. Lawrence CJ. Effects of a single pre-operative dexmedetomidine dose on isoflurane requirements and peri-operative haemodynamic stability. Anaesthesia 1997; 52(8):736-44. 7. Khan ZP. Effects of dexmedetomidine on isoflurane requirements in healthy volunteers. 1: Pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions. Br J Anaesth 1999;83(3):372-80. 8. Peden CJ. The effect of intravenous dexmedetomidine premedication on the dose requirement of propofol to induce loss of consciousness in patients receiving alfentanil. Anaesthesia 2001;56(5):408-13. 9. Dutta S. Effect of dexmedetomidine on propofol requirements in healthy subjects. J Pharm Sci 2001;90(2):172-81. 10. Hofer RE. Anesthesia for a patient with morbid obesity using dexmedetomidine without narcotics. Can J Anaesth 2005;52(2):176-80.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 224

11. Gurbet A. Intraoperative infusion of dexmedetomidine reduces perioperative analgesic requirements. Can J Anaesth 2006;53(7):646-52. 12. Yildiz M. Effect of dexmedetomidine on haemodynamic responses to laryngoscopy and intubation : perioperative haemodynamics and anaesthetic requirements. Drugs R D 2006;7(1):43-52. 13. Gómez-Vázquez ME. Clinical analgesic efficacy and side effects of dexmedetomidine in the early postoperative period after arthroscopic knee surgery. J Clin Anesth 2007;19(8):576-82. 14. Bakhamees HS. Effects of dexmedetomidine in morbidly obese patients undergoing laparoscopic gastric bypass. Middle East J Anesthesiol 2007;19(3):537-51. 15. Dholakia C. The impact of perioperative dexmedetomidine infusion on postoperative narcotic use and duration of stay after laparoscopic bariatric surgery. J Gastrointest Surg 2007;11(11):1556-9. 16. Venn RM. Effects of dexmedetomidine on adrenocortical function, and the cardiovascular, endocrine and inflammatory responses in postoperative patients needing sedation in the intensive care unit. Br J Anaesth 2001; 86:650-656. 17. Herr DL. ICU sedation after coronary artery bypass graft surgery: dexmedetomidine based versus propofol-based sedation regimens. J Cardiothoracic Vasc Anesthesia 2003; 17(5):576-584. 18. Shehabi Y. Dexmedetomidine infusion for more than 24 hours in critically ill patients: sedative and cardiovascular effects. Intensive Care Med 2004;30(12):2188-96. 19. Elbaradie S. Dexmedetomidine vs. propofol for short-term sedation of postoperative mechanically ventilated patients. J Egypt Natl Canc Inst 2004;16(3):153-8. 20. Aoki M. Effects of dexmedetomidine hydrochloride on postoperative sedation in cardiovascular surgery. Kyobu Geka 2006;59(13):1181-5. 21. Tobias JD. Dexmedetomidine to treat opioid withdrawal in infants following prolonged sedation in the pediatric ICU. J Opioid Manag 2006;2(4):201-5. 22. Szumita PM. Sedation and analgesia in the intensive care unit: evaluating the role of dexmedetomidine. Am J Health Syst Pharm 2007;64(1):37-44. Review. 23. Tobise F. Effect of dexmedetomidine on hemodynamics in pediatric patients following cardiac surgery. Masui 2007;56(4):409-13. 24. Jaionen J. Dexmedetomidine as an Anesthetic Adjunct in Coronary Artery Bypass Grafting [Clinical Investigation] Anesthesiology 1997;86(2):331-345. 25. Briones G. Dexmedetomidina para disminuir requerimientos anestésicos en pacientes sometidos a cirugía cardíaca con derivación cardiopulmonar. Revista Mexicana de Anestesiología 2006;29(1):20-25. 26. Vargas C. Dexmedetomidina en pacientes con hipertensión arterial en cirugía de revascularización coronaria. Revista Mexicana de Anestesiología 2005;28(2):91-95. 27. Parker F. Time to Tracheal Extubation After Coronary Artery Surgery With Isoflurane, Sevoflurane, or Target-Controlled Propofol Anesthesia: A

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 225

Prospective, Randomized, Controlled Trial. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 2004;18(5):613-619. 28. Cheng D. Morbidity outcome in early versus conventional tracheal extubation after coronary artery bypass grafting: a prospective randomized controlled trial.J Thorac Cardiovasc Surg 1996;112:755-64. 29. Montes F. The Lack of Benefit of Tracheal Extubation in the Operating Room After Coronary Artery Bypass Surgery. Anesth Analg 2000; 91:776-780. 30. Delphin E. Sevoflurane Provides Earlier Tracheal Extubation and Assessment of Cognitive Recovery Than Isoflurane in Patients Undergoing Off-Pump Coronary Artery Bypass Surgery. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 2007;21(5):690-695. 31. Flynn M. Fast-tracking revisited: routine cardiac surgical patients need minimal intensive care. European Journal of Cardio-thoracic Surgery 2004;25:116–122. 32. Reis J. Early extubation does not increase complication rates after coronary artery bypass graft surgery with cardiopulmonary bypass. European Journal of Cardio-thoracic Surgery 2002; 21:1026–1030. 33. Djaiani GN. Ultra-Fast-Track Anesthetic Technique Facilitates Operating Room Extubation in Patients Undergoing Off-Pump Coronary Revascularization Surgery. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 2001;15(2):152-157. 34. Scott B. Resource Utilization in On- and Off-Pump Coronary Artery Surgery: Factors Influencing Postoperative Length of Stay—An Experience of 1,746 Consecutive Patients Undergoing Fast-Track Cardiac Anesthesia. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 2005;19(1):26-31. 35. Sakaida K. Isoflurane anaesthesia with combined use of low dose fentanyl for open heart surgery. Masui 1998; 47:576–84. 36. Engoren M. Propofol-Based Versus Fentanyl-Isoflurane-Based Anesthesia for Cardiac Surgery. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 1998;112(2):177-181. 37. Myles Paul. Remifentanil, Fentanyl, and Cardiac Surgery: A Double-Blinded, Randomized, Controlled Trial of Costs and Outcomes. Anesth Analg 2002;95:805–12. 38. Srivastava AR. A comprehensive approach to fast tracking in cardiac surgery: ambulatory low-risk open-heart surgery. European Journal of Cardio-thoracic Surgery 2008;33:955—960. 39. Hemmerling T. Myocardial protection by isoflurane vs. sevoflurane in ultra-fast-track anaesthesia for off-pump aortocoronary bypass grafting. European Journal of Anaesthesiology 2007; 25: 230-236. 40. Mohan Madan. Extubation time, hemodynamic stability, and postoperative pain control in patients undergoing coronary artery bypass surgery: an evaluation of fentanyl, remifentanil, and nonsteroidal antiinflammatory drugs with propofol for perioperative and postoperative management. Journal of Clinical Anesthesia 2006; 18: 605–610. 41. Moon Michael. Safety and Efficacy of Fast Track in Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Surgery. J Card Surg 2001 ; 16:319-326.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 226

42. Glenn S. Murphy. The Effects of Morphine and Fentanyl on the Inflammatory Response to Cardiopulmonary Bypass in Patients Undergoing Elective Coronary Artery Bypass Graft Surgery. Anesth Analg 2007;104:1334–42. 43. Milo Engoren. A Comparison of Fentanyl, Sufentanil, and Remifentanil for Fast-Track Cardiac Anesthesia.Anesth Analg 2001;93:859 –64. 44. Murphy Glenn S. The Use of Neuromuscular Blocking Drugs in Adult Cardiac Surgery: Results of a National Postal Survey. Anesth Analg 2002; 95(6): 1534-1539. 45. McEwin Lisa. Residual neuromuscular blockade after cardiac surgery: pancuronium vs rocuronium. Can J Anaesth 1997; 44: (8): 891-895. 46. Murphy GS, Szokol JW, Marymont JH, et al. Impact of shorter-acting neuromuscular blocking agents on fast-track recovery of the cardiac surgical patient. Anesthesiology 2002;96:600–6. 47. Murphy GS, Szokol JW, Marymont JH, et al. Recovery of neuromuscular function after cardiac surgery: pancuronium versus rocuronium. Anesth Analg 2003;96:1301–7. 48. Metz, Samuel. Omission of Muscle Relaxants Is Another Clinically Available Alternative in Fast-Track Cardiac Anesthesia. Anesth Analg 2003; 97:1545. 49. HemmingsHugh. Galloping in full pursuit of the mechanism of anesthetic immobility. Editorial views. Anesthesiology 2008; 108: 975-976. 50. Herr DL. ICU sedation after coronary artery bypass graft surgery: dexmedetomidine-based versus propofol-based sedation regimens. J Cardiothorac Vasc Anesth 2003;17:576-84. 51. Jeffrey L. Horswell. Routine Immediate Extubation After Off-Pump Coronary Artery Bypass Surgery: 514 Consecutive Patients. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 2005; 19: 282-287. 52. Toraman F. Fast-track recovery in noncoronary cardiac surgery patients. Heart Surg Forum. 2005;8:E61-4. 53. Gall SA.Beneficial effects of endotracheal extubation on ventricular performance: Implications for early extubation after cardiac operations. J Thorac Cardiovasc Surg 1988; 95:819–27. 54. James R. Edgerton. Reduced Atrial Fibrillation in Patients Immediately Extubated After Off-Pump Coronary Artery BypassGrafting. Ann Thorac Surg 2006;81:2121–7. 55. Pawar M. Ventilator-associated pneumonia: Incidence, risk factors, outcome, and microbiology. J Cardiothorac Vasc Anesth 2003;17:22-8. 56. Cheng DCH. Morbidity outcome in early versus conventional tracheal extubation following coronary artery bypass graft (CABG) surgery: A prospective randomized controlled trial. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 112:755-764. 57. Cheng DCH. Early tracheal extubation after coronary artery bypass surgery reduces costs and improves resource use: A prospective, randomized, controlled trial. Anesthesiology 1996; 85:1300-1310. 58. Myles PS. A systematic review of the safety and effectiveness of fast-track cardiac anesthesia. Anesthesiology 2003; 99:982-987.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 227

59. Bharathi H. Scott. Resource Utilization in On- and Off-Pump Coronary Artery Surgery: Factors Influencing Postoperative Length of Stay—An Experience of 1,746 Consecutive Patients Undergoing Fast-Track Cardiac Anesthesia. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 2005; 19: 26-31. 60. Watanabe Yasuhiko. Fast-track Cardiac Anesthesia and Perioperative Management Appropriate for Early Rehabilitation after Coronary Artery Bypass Graft (CABG) Surgery. Japanese Journal of Anesthesiology 2004; 53:898-902. 61. Cheng DCH .The Efficacy and Resource Utilization of Remifentanil and Fentanyl in Fast-Track Coronary Artery Bypass Graft Surgery: A Prospective Randomized, Double-Blinded Controlled, Multi-Center Trial. Anesth Analg 2001;92:1094–1102. 62.Dowd NP. Fast-track cardiac anaesthesia in the elderly: effect of two different anaesthetic techniques on mental recovery. Br J Anaesth 2001;86:68-76. 63.Brendan S. Silbert. A Comparison of the Effect of High- and Low-dose Fentanyl on the Incidence of Postoperative Cognitive Dysfunction after Coronary Artery Bypass Surgery in the Elderly. Anesthesiology 2006; 104:1137–45. 64. American Committee of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committee: ACCP/SCCM Consensus Conference: Definitions for sepsis and multiple organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992;20:864-74. 65. Gudrun Lamm. Postoperative White Blood Cell Count Predicts Atrial Fibrillation After Cardiac Surgery. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 2006; 1: 51-56. 66. Raed H. Abdelhadi. Relation of an Exaggerated Rise in White Blood Cells After Coronary Bypass or Cardiac Valve Surgery to Development of Atrial Fibrillation Postoperatively. Am J Cardiol 2004;93:1176–1178. 67. Aviles RJ. Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation. Circulation 2003;108:3006-3010. 68. Gaudino M. The _174G/C interleukin-6 polymorphism influences postoperative interleukin-6 levels and postoperative atrial fibrillation: Is atrial fibrillation an inflammatory complication? Circulation 2003; 108:II195-II199.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 228

Tabla 1. Datos demográficos e información preoperatoria

Grupo DEX Grupo NoDEX Valor de p Total (n) 97 103 Hombres (%) 78.6 76.3 0.69 Edad (años) * 60.6 ± 12.5 60.7 ± 11.6 0.94

Peso (kg) * 70.2 ± 13.6 68.8 ± 11.5 0.38 ECIC (%)

Coronariopatía 76.7 74 0.65 Valvulopatía 28.4 28.1 0.96

Arritmia 2.0 5.2 0.2 Cardiopatía Congénitas 3.0 4.2 0.64

Vasculopatía 0 3.9 0.05 FEVI % * 56 ± 7.9 54.6 ± 8.1 0.24 �-Bloqueadores (%) 62.1 65 0.68 Tasa de premedicación (%) 11.7 12.4 0.87 Creatinina (mg/dL) * 1.04 ± 0.22 1.08 ± 0.22 0.2 Recuento leucocitario preoperatorio (miles/�l) * 8.1 ± 0.49 7.4 ± 2 0.3

Neutrófilos ( % ) * 58.6 ± 11.1 58.5 ± 10.6 0.97 ECIC: enfermedad cardiovascular que indicó la cirugía. FEVI : fracción de expulsión del ventrículo izquierdo. *Los valores están expresados en los promedios y una desviación estandar Tabla 2. Información quirúrgica

Grupo DEX Grupo NoDEX Valor de p Tipo de cirugía (%) Revascularización con bomba) 30 27.8 0.7 Revascularización sin bomba 47.6 47.4 0.6 Cirugía valvular (reemplazo) 26.2 28.9 0.67

Cirugía valvular (plastia) 3.9 1.0 0.2

Cirugía de arritmias 2.0 2.1 0.95 Corrección cardiopatía congénita 2.9 4.1 0.64 Cirugía vascular mayor 2.9 1.0 0.34

Tiempo de circulación extracorpórea (minutos) *

89.3 ± 33.1

84.4 ± 34.6

0.5

Tiempo de pinzamiento aórtico (minutos) *

60.7 ± 29.1

56.5 ± 31.3

0.3

Tiempo quirúrgico (minutos) * 205.1 ± 45.8 190.6 ± 45.4 0.019 Tiempo anestésico (minutos) * 265.3 ± 47.1 251.1 ± 48.7 0.03 *Los valores están expresados en los promedios y una desviación estandar

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 229

Tabla 3. Información de la técnica anestésica

Grupo DEX Grupo NoDEX Valor de p Porcentaje de uso Fentanyl 100 100 1 Tiopental 81.6 97.9 0.0001 Midazolam 22.3 67 0.0001

Morfina 25.2 17.7 0.2

Relajante 50.5 94.7 0.0001

Pancuronio 47.6 98 0.0001 Succinilcolina 4.9 0 0.02 Dosis empleada * Fentanyl (�g/kg) 3.2 ± 1.3 12.5 ± 5.9 0.0001 Tiopental (mg/kg) 3.4 ± 1.5 4.0 ± 1.6 0.018 Midazolam (mg) 3.3 ± 1.5 3.7 ± 1.7 0.4 Morfina (�g/kg) 30 ± 20 56 ± 47 0.025 Pancuronio (mg) 6.5 ± 2.3 8.0 ± 1.8 0.0001 Succinilcolina (mg) 42 ± 35.6 - - Extubación en sala de cirugía (%) 46.6 9.3 0.0001 *Los valores están expresados en los promedios y una desviación estandar Tabla 4. Información de la UCI y postoperatoria

Grupo DEX Grupo NoDEX Valor de p Uso de sedantes en UCI (%) 22.3 16.5 0.3 Dexmedetomidina % 20.4 0 - Midazolam % 1.94 15.5 0.001 Fentanyl % 2.0 2.1 0.95

Dosis empleadas en la UCI *

Dexmedetomidina (�g/kg/h) 0.24 ± 0.08 0 -

Fentanyl (�g) 55 ± 7.1 25 ± 7.1 0.12 Midazolam (mg) 4.5 ± 2.1 2.1 ± 1.2 0.06 Tiempo de sedación en UCI (horas) * 3.5 ± 2.9 4.2 ± 3.9 0.78 Tiempo de extubación traqueal (min) * 197 ± 118 314 ± 265 0.002 Requerimiento de morfina a las 24 horas (mg) * 9.9 ± 5.5 11.0 ± 4.8 0.08

Requerimiento de morfina a las 48 horas (mg) * 12.3 ± 7.7 12.9 ± 6.2 0.2

Recuento de leucocitos al ingreso a UCI (miles/�l) * 13.2 ± 4.6 16.2 ± 5.0 0.001 Recuento de leucocitos a las 24 horas (miles/�l) * 11.4 ± 2.9 12.1 ± 3.3 0.08

Neutrófilos al ingreso a UCI (%) * 81.8 ± 6.6 81.9 ± 6.7 0.79 Neutrófilos a las 24 horas (%) * 78.4 ± 8.8 77.8 ± 10.3 0.7 Tiempo de estancia en UCI (horas) * 34.4 ± 17.1 33.0 ± 18.4 0.19 Tiempo de estancia hospitalaria (días) * 4.7 ± 1.6 4.4 ± 1.9 0.26 *Los valores están expresados en los promedios y una desviación estandar

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 230

2.4.7 Cumplimiento Por Parte De Los Patrocinadores De Estudios Clínicos A Las Regulaciones Eticas Internacionales Existentes (Propuesta de investigación para optar al título de Magíster en Epidemiología Clínica Universidad de La Frontera).

Maria Fernanda Villegas O

RESUMEN DEL PROTOCOLO

Pregunta de investigación ¿Cual es el cumplimiento por parte de los patrocinadores de Estudios clínicos realizados en una institución hospitalaria privada, de alta complejidad y aprobados para su ejecución por el Comité de ética e investigación Biomédica IRB/EC, en Cali, Colombia, desde Enero 1 del 1998 a Febrero 1 del 2007, de las Regulaciones Internacionales existentes en materia de investigación científica y al compromiso emanado de éstas de beneficiar al sujeto participante y a la comunidad a la que pertenece? Objetivo general: Determinar el cumplimiento de las regulaciones Internacionales éticas vigentes y del compromiso ético de beneficiar al paciente y a la comunidad a la cual pertenece cuando el estudio termina, por parte de los patrocinadores de Estudios clínicos aprobados para su ejecución por un Comité de ética e investigación Biomédica (IRB/EC), en Cali, Colombia desde enero 1 de 1998 y hasta Febrero 1 del 2007. Objetivos específicos: 1. Determinar en el capitulo de ética de cada protocolo si manifiestan cumplir alguna regulación(es) ética(s) en investigación. 2. Determinar que regulación(es) éticas en investigación manifiestan cumplir: Código de Nuremberg, Informe Belmont, Declaración de Helsinki, Cioms. 3. Determinar si en el protocolo clínico y en el Consentimiento informado al sujeto se prevé el acceso para los participantes en el experimento a la molécula o dispositivo, si se demuestra su eficacia y seguridad, una vez concluido el estudio y hasta que esté disponible. 4. Para los estudios en los que no hay manifestación de cumplimiento de regulación ética, describir si suscribieron carta de adhesión a la Declaración de Helsinki 1964 y a sus posteriores revisiones solicitado por este comité. 5. Determinar la proporción de Estudios clínicos patrocinados por la industria farmacéutica concluidos que mostraron resultados positivos en términos de eficacia y seguridad bien sea por que estén publicados o por el reporte final del estudio. 6. Determinar si se le aseguró a los sujetos participantes el acceso a la molécula o dispositivo en estudio, bien sea por que la casa patrocinadora se la suministró a los sujetos participantes hasta que estuvo disponible en nuestro

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 231

medio, o de manera indirecta por que se aprobó para comercialización en Colombia o por que se incluyó en el Plan obligatorio de salud (Sistema de protección social). 7. Evaluar el acceso a las moléculas o dispositivos en investigación, de manera indirecta, determinando la proporción de éstos aprobados para comercialización en el país por el INVIMA (Ente regulador del ingreso y comercialización de productos farmacéuticos en Colombia) o si han sido incluidas por el Ministerio de la Protección Social dentro del plan obligatorio de salud (POS). 8. Determinar la asociación que hay entre la casa patrocinadora, patología en estudio, año de versión del protocolo aprobado y el cumplimiento con las regulaciones éticas según el desenlace compuesto propuesto en este estudio. Sitio de realización del estudio: Comité de ética e investigación Biomédica que asiste a una institución que atiende pacientes de alta complejidad en la ciudad de Cali, Colombia. Periodo de tiempo propuesto para su realización: Se propone realizar este estudio en un tiempo máximo de un año. Tipo de estudio: Se plantea un estudio observacional descriptivo tipo corte transversal. Criterios de selección: Se incluirán en este proyecto todos los Estudios clínicos patrocinados por la industria farmacéutica que han probado algún dispositivo o molécula de investigación y que han sido aprobados por un Comité de ética e investigación Biomédica desde el 1 de enero de1998 y hasta febrero 1 del 2007. Variables: Se considerarán como variables la adherencia a regulaciones éticas, tipo de regulación a la que adhieren (Nuremberg, Belmont, Helsinki 1964, 1975, 1983, 1989, 1996, 2000, 2002; CIOMS 1982, 1993, 2002) Para los estudios a partir del 2005 si consideran acceso a la intervención que resultó beneficiosa, suscripción de carta de intención de comercialización de la molécula y /o carta de adhesión a Helsinki 2004 dirigida a este IRB/EC, documento de consentimiento informado con descripción del acceso para los participantes en el experimento a la molécula o dispositivo si se logra demostrar su eficacia y seguridad una vez concluido el estudio y hasta que se encuentre disponible en nuestro medio, patología en estudio, resultado del estudio en términos de eficacia y seguridad, acceso a la molécula o dispositivo que mostró ser eficaz y segura para los sujetos que participaron en el experimento hasta que se encontró disponible en nuestro medio, Como indicador indirecto de las regulaciones éticas en términos acceso se considerará : aprobación de comercialización por el ente regulador de medicamentos en el país (INVIMA) e Inclusión de la molécula en el sistema de Protección Social.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 232

Análisis de los datos: Se realizará un análisis estadístico descriptivo para todas las variables consideradas en el análisis y para subgrupos seleccionados. Las variables categóricas son presentadas en proporciones y analizadas con chi cuadrado. Se considerará una diferencia estadísticamente significativa si tiene un valor de p < 0.05. Las variables continuas se presentan en promedios y desviación estándar y serán analizadas con t student. Si el tamaño de la muestra y la frecuencia de la variable resultado (cumplimiento) lo permiten, se realizará un análisis bivariado para identificar variables asociadas a este desenlace. Para verificar la independencia de las asociaciones, se realizará un análisis multivariado a partir de una regresión logística. Capitulo 1 Introducción Estudios previos han mostrado el escaso cumplimiento de requisitos éticos (menor del 50%) y de la manifestación de adherencia a las regulaciones éticas ( menor del 55%) en artículos originales que involucran seres humanos en una muestra de publicaciones médicas de Latinoamérica y el Caribe [1] a pesar del sinnúmero de regulaciones existentes lo cual nos pone a pensar acerca de cómo en la vida diaria, en nuestro país,se están manejando los sujetos que participan en investigaciones clínicas y nos genera tres interrogantes básicos: ¿ Los potenciales participantes en la investigación se están viendo forzados a participar para proteger sus derechos básicos? ¿Se están distribuyendo equitativamente los riesgos y los beneficios de la investigación entre todos los sujetos participantes? Y finalmente ¿Se está beneficiando directamente al sujeto y a su comunidad al terminar la investigación? [2] El objetivo principal de la investigación científica es generar conocimiento científico que sea válido y generalizable el cual beneficie a la humanidad, sin embargo el sujeto que participa en un experimento corre el riesgo de ser explotado por que está exponiendo su salud y su vida para el beneficio de otros. Se debe entonces pensar acerca de lo que hace que una investigación en seres humanos sea mínimamente ética y para ello nos remitimos a las regulaciones vigentes como el Código de Nuremberg, el Informe Belmont, La declaración de Helsinki y CIOMS y a los “Siete requisitos éticos” de Ezequiel Emmanuel.[3] Los comités de evaluación ética tienen el deber de evaluar desde el punto de vista ético y científico los protocolos de investigación en seres humanos que les presentan, con el fin de proteger y velar por los todos y cada uno de los participantes en los estudios. [4] La misión de un Comité de ética e investigación Biomédica, IRB/EC, es proteger a los sujetos que participan en investigación. Si bien se han creado algunos mecanismos para asegurar el respeto a la dignidad, la autonomía y el trato justo de los sujetos que participan en experimentos clínicos, hay cuestiones que a

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 233

pesar de estar legisladas no se cumplen o cada quien las cumple de manera diferente y esto parece depender más del ser interno del investigador (ética) que de la norma (moral) .[5, 6] Con el fin de proteger adecuadamente y dar el trato digno y justo que merecen quienes participan en investigación científica ha sido la razón para realizar revisiones constantes a la normativa existente y generar modificaciones cuyo cumplimiento no ha sido evaluado. El cumplimiento mínimo de la normatividad ha sido una inquietud en el Comité de ética e investigación Biomédica de un Hospital de alta complejidad en la ciudad de Cali, Colombia por lo que se evalúa de manera regular la manifestación de adhesión en los protocolos a la normatividad vigente como la Declaración de Helsinki[7], CIOMS[4], etc., sin embargo el compromiso ético emanado de éstas de beneficiar y proteger a los sujetos durante la investigación y cuando esta concluye en términos de justicia distributiva y justicia con reciprocidad podría no estarse cumpliendo lo cual nos pondría en el terreno de la explotación pura si no se prevé algún tipo de retribución a los sujetos participantes y a la comunidad a la cual pertenecen. La Declaración de Helsinki ha considerado en su parágrafo 19: “La investigación médica sólo se justifica si existen posibilidades razonables de que la población, sobre la que la investigación se realiza, podrá beneficiarse de sus resultados.” Y en el 30: “ Al final de la investigación, todos los pacientes que participan en el estudio deben tener la certeza de que contarán con los mejores métodos preventivos, diagnósticos y terapéuticos probados y existentes, identificados por el estudio”.En su modificación del año 2004 adiciona la siguiente nota aclaratoria: “Por la presente, la Asociación Médica Mundial reafirma su posición de que es necesario durante el proceso de planificación del estudio identificar el acceso después del ensayo de los participantes en el estudio a procedimientos preventivos, diagnósticos y terapéuticos que han resultado beneficiosos en el estudio o el acceso a otra atención apropiada. Los arreglos para la disponibilidad después del ensayo u otra atención deben ser descritos en el protocolo del estudio, de manera que el comité de revisión ética pueda considerar dichos arreglos durante su revisión”.[7] En la declaración del Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud, promulgada en Ginebra en el año 2002 a este respecto anota que antes de que el patrocinador y el investigador inicien una investigación en una población o una comunidad de recursos limitados, se deben hacer todos los esfuerzos para asegurar que la investigación responde a las necesidades de salud y las prioridades de la población o la comunidad en la que se realizará la investigación; y que cualquier producto que resulte deberá estar razonablemente disponible para esa población o comunidad.[4] En Colombia la legislación existente en investigación (Resolución 008430 de octubre 4 de 1993) no aborda el tema de los derechos pos investigación ni aspectos relacionados con la planificación del acceso a los métodos, molécula o dispositivos que han mostrado su beneficio. [8]

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 234

Con el fin de evaluar el cumplimiento de las regulaciones éticas en investigación existentes y el acceso de los sujetos participantes y la comunidad a la cual pertenecen al método, molécula o dispositivo que mostró su beneficio, por parte de los patrocinadores de Estudios Clínicos realizados en una institución hospitalaria privada, de alta complejidad y aprobados para su ejecución por su Comité de Etica e Investigación Biomédica IRB/EC, en Cali, Colombia, desde Enero 1 del 1998 a Febrero 1 del 2007, se propone la realización de este estudio. Capitulo 2 Revisión de la literatura Después de los horrores de la segunda guerra mundial que condujeron al juicio de Nürenberg y a la generación de múltiples regulaciones y Declaraciones en materia de investigación, parecería que la humanidad aprendió la lección y ninguna violación a la dignidad y a los derechos de los seres humanos podría volver a ocurrir, sin embargo esto sigue ocurriendo: Basta con mirar el estudio de una Quinolona en niños Nigerianos con meningitis el cual ocasionó muerte en algunos de ellos y discapacidades severas en otros ad portas del siglo XXI, sin siquiera haber consentido ser sujetos de investigación. [9] La investigación en seres humanos desde el punto de vista bioético ha pasado por dos diferentes etapas: Desde la carencia absoluta de regulación al respecto hasta la generación de un sin número de declaraciones, Pactos, guías y Resoluciones mundiales y locales. En la primera se produjo la violación clara de los derechos de primera generación y tuvo como consecuencia la reflexión del mundo científico y la generación de regulaciones al respecto que se han centrado en el reconocimiento de los principios bioéticos de respeto a la autonomía, beneficencia y justicia. Ha sido el principio de respeto a la autonomía el eje sobre el cual ha girado esta reflexión y el consentimiento informado su materialización en el contexto del reconocimiento de los derechos de primera y segunda generación. La segunda etapa, si bien se han protegido a los sujetos participantes en investigaciones, no ha logrado aún resolver tópicos importantes como la justicia distributiva y menos aún la justicia con reciprocidad en un momento en que los derechos de tercera generación prevalecen, sin embargo, estos no son tenidos en cuenta en países en vías de desarrollo como el nuestro. Estamos probablemente en la posmodernidad, momento histórico que nos exige el reconocimiento de los derechos de tercera generación, de la calidad de vida de los sujetos, de la justicia como reciprocidad y no solo de la justicia distributiva de la modernidad. La justicia distributiva hace referencia a la repartición equitativa de los riesgos y beneficios de la investigación entre todas las personas o grupos sociales. La

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 235

justicia con reciprocidad determina la retribución con beneficios a los sujetos que participan en investigaciones y a su grupo social. [10] Basados en este último concepto se han realizado revisiones a las regulaciones existentes en el mundo con respecto a investigación. 1. La Asociación Médica Mundial en el año 2002 discutió la modificación del parágrafo 30 de la declaración de Helsinki que dice: “En cualquier estudio médico, debe asegurarse a todos los pacientes, incluyendo los del grupo control, si lo hay, el mejor método diagnóstico o terapéutico probado”. [7] Lo anterior motivado por dos preocupaciones que son el alto costo de los medicamentos de estudio y la no aprobación de éstos en los países en los cuales se prueban. 2. En el año 2002 se realizó la última modificación de las pautas éticas internacionales en Investigación de CIOMS la cual determina que los productos de una investigación deben quedar razonablemente en el país donde esta se realiza.[4] 3. El documento del Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH/SIDA, UNAIDS, determinó que si se desarrolla una vacuna para el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida esta debe ponerse al alcance de poblaciones que tengan un alto grado de infección. Han sido la declaración de Helsinki y las Guías de CIOMS/OPS las regulaciones que normatizan la investigación Biomédica en el mundo y los referentes obligados para la evaluación ética de los protocolos de investigación [11], sin embargo en este tema no hay leyes que se puedan hacer cumplir, solo Pactos y declaraciones que no tiene la misma fuerza en los diferentes países del mundo, esto genera una brecha entre lo que se acuerda hacer y lo que efectivamente se hace pero lo anterior no es por que no haya leyes y castigos sino por que en investigación se hace referencia a cuestiones éticas y morales que subyacen a cada persona o investigador determinando, los conceptos de persona, vida, y calidad de vida condicionando las acciones que tememos frente a los sujetos de investigación.[3] Lo anterior nos reafirma que no son suficientes las regulaciones ni las manifestaciones de adherencia a ellas, el comportamiento en investigación requiere mucho más, requiere de la ética interna del investigador y del sujeto en investigación. Realizar investigación en países en desarrollo como el nuestro tiene la connotación de la posible explotación [12] que podrían sufrir los sujetos participantes en el sentido de no recibir beneficios al terminar la investigación. Pero también debemos tener en cuenta el beneficio que podría percibir el sujeto participante en la investigación y el de la compañía que la patrocina, es decir introducimos aquí el concepto de explotación mutuamente benéfica el cual hace que la relación se equilibre en términos de justicia con reciprocidad.[2, 13] Al realizar investigaciones en países en desarrollo debería tenerse en cuenta que estas estén relacionadas con las necesidades de la población, además, aquellos que contribuyen a un proyecto merecen recibir algo a cambio ya que

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 236

los sujetos se someten a riesgos y brindan su tiempo al participar en una investigación y también si los sujetos necesitan un medicamento de eficacia probada cuando la investigación haya finalizado, la concepción de justicia como reciprocidad requiere que los sujetos continúen recibiéndolo.[13] Buena parte de la investigación que se realiza en países del tercer mundo como el nuestro, proviene de la industria farmacéutica, en ella participan investigadores locales, que no han diseñado el protocolo pero que ayudan en el reclutamiento de pacientes esto con el fin de recoger el numero necesario de pacientes en el menor tiempo posible, y sujetos de investigación involucrados en experimentos para enfermedades que habitualmente no hacen parte de las prioridades en salud de la región y con moléculas que al demostrar su eficacia y seguridad, difícilmente van a estar a su alcance bien sea por que no se comercializan en el país o por los altos costos. Si bien el Estado Colombiano tiene la obligación y responsabilidad de cumplir con los derechos sociales, económicos y culturales que tienen sus ciudadanos, otros agentes como las organizaciones financieras internacionales, los bloques regionales económicos y el sector privado,como las casas farmacéuticas que realizan investigación científica, tienen también que asumir esta responsabilidad sobre todo si como se expuso anteriormente van a tener beneficios clarísimos con la relación que establecen con los sujetos de investigación.[11] En Colombia existe el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos INVIMA, que es un establecimiento público del orden nacional, de carácter científico y tecnológico, con personería jurídica, autonomía administrativa y patrimonio independiente, perteneciente al Sistema de Salud, adscrito al Ministerio de la Protección Social y con sujeción a las disposiciones generales que regulan su funcionamiento el cual debe cumplir con dos grandes objetivos: 1. Ejecutar las políticas formuladas por el Ministerio de la Protección Social en materia de vigilancia sanitaria y de control de calidad de los productos como medicamentos, productos biológicos, alimentos, bebidas, cosméticos, dispositivos y elementos médico quirúrgicos, odontológicos, productos naturales, homeopáticos y los generados por biotecnología, reactivo de diagnóstico, productos de aseo, higiene y limpieza, los plaguicidas de uso doméstico y en las demás normas pertinentes. 2. Actuar como institución de referencia nacional y promover el desarrollo científico y tecnológico referido a los productos previamente mencionados. Debería este organismo, al autorizar la realización de un estudio clínico en nuestro país tener la certeza que si el método, dispositivo o molécula en investigación muestra su beneficio, estará disponible para la comunidad bien sea por que se autorice su comercialización y/o por que sea incluido por el Ministerio de la Protección Social en el listado de medicamentos que suministra Plan obligatorio de salud Sin embargo, la responsabilidad en este tema es tan grande que resulta sumamente difícil poder establecer mecanismos concretos de acción[14] [15].

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 237

Colombia cuenta con regulación en investigación, la Resolución 008430 del 4 de octubre de 1993 [8] en donde no se contempla el acceso de los sujetos que participen en investigación científica y su comunidad a los dispositivos o moléculas que han mostrado su beneficio, a diferencia de los países desarrollados donde el acceso tiene que estar garantizado . Esto podría poner al sujeto en estudio en el campo de la explotación si no se prevé algún tipo de beneficio durante al conducción del estudio y al finalizar. Los investigadores y los patrocinadores deben hacer un esfuerzo, antes de comenzar un ensayo, para asegurar que todos los participantes tengan acceso posterior a las intervenciones experimentales que demuestren ser efectivas. Capitulo 3 Diseño de la investigación 3.1. Pregunta de investigación ¿Cual es el cumplimiento por parte de los patrocinadores de Estudios clínicos realizados en una institución hospitalaria privada, de alta complejidad y aprobados para su ejecución por el Comité de ética e investigación Biomédica IRB/EC, en Cali, Colombia, desde Enero 1 del 1998 a Febrero 1 del 2007, de las Regulaciones Internacionales existentes en materia de investigación científica y del compromiso emanado de éstas de beneficiar al sujeto participante y a la comunidad a la que pertenece en términos de acceso al método, molécula o dispositivo que mostró su beneficio? 3.2. Objetivos 3.2.1 Objetivo general: Determinar el cumplimiento de las regulaciones éticas vigentes y del compromiso ético de beneficiar al paciente y a la comunidad a la cual pertenece en términos de acceso al método, molécula o dispositivo cuando el estudio termina, por parte de los patrocinadores de Estudios clínicos aprobados para su ejecución por un Comité de ética e investigación Biomédica IRB/EC, en Cali, Colombia desde enero 1 de 1998 y hasta Febrero 1 del 2007. 3.2.2. Objetivos específicos: 3.2.2.1 Determinar en el capitulo de ética de cada protocolo si manifiestan cumplir alguna regulación(es) ética(s) en investigación 3.2.2.2. Determinar que regulación(es) éticas en investigación manifiestan cumplir: Código de Nuremberg, Informe Belmont, Declaración de Helsinki, Cioms.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 238

3.2.2.3. Determinar si en el protocolo clínico y en el Consentimiento informado al sujeto se prevé el acceso para los participantes en el experimento a la molécula o dispositivo, si se demuestra su eficacia y seguridad, una vez concluido el estudio y hasta que esté disponible. 3.2.2.4. Para los estudios en los que no hay manifestación de cumplimiento de regulación ética, describir si suscribieron carta de adhesión a la Declaración de Helsinki 1964 y a sus posteriores revisiones solicitado por este comité. 3.2.2.5. Determinar la proporción de Estudios clínicos patrocinados por la industria farmacéutica concluidos que mostraron resultados positivos en términos de eficacia y seguridad bien sea por que estén publicados o por el reporte final del estudio. 3.2.2.6. Determinar si se le aseguró a los sujetos participantes el acceso a la molécula o dispositivo en estudio, bien sea por que la casa patrocinadora se lo suministró a los sujetos participantes hasta que estuvo disponible en nuestro medio, o de manera indirecta por que se aprobó para comercialización en Colombia o por que se incluyó en el Plan obligatorio de salud (Sistema de protección social). 3.2.2.7. Evaluar el acceso a las moléculas o dispositivos en investigación, de manera indirecta, determinando la proporción de éstos aprobados para comercialización en el país por el INVIMA (Ente regulador del ingreso y comercialización de productos farmacéuticos en Colombia) o si han sido incluidas por el Ministerio de la Protección Social dentro del plan obligatorio de salud (POS). 3.2.2.8 Determinar la asociación que hay entre la casa patrocinadora, patología en estudio, año de versión del protocolo aprobado y el cumplimiento con las regulaciones éticas según el desenlace compuesto propuesto en este estudio. 3.3. Desenlaces Para propósitos de este estudio se han definido como eventos o desenlaces a medir: 3.3.1. Manifestación de cumplimiento de regulaciones éticas si se encuentra consignado de forma explicita en el capitulo de ética del protocolo y/o en la forma de Consentimiento informado o por suscripción de carta de adherencia a alguna de estas regulaciones dirigida a este Comité, el compromiso de ejecutarlo de acuerdo a lo estipulado en las regulaciones éticas vigentes y existentes: Declaración de Helsinki año 1964 y revisiones posteriores, CIOMS 1982 y revisiones posteriores, Informe Belmont, Código de Nuremberg. 3.3.2. Como cumplimiento de las regulaciones en términos de acceso por lo menos una de las siguientes: • El suministro de la molécula o dispositivo que mostró ser eficaz y seguro luego que la investigación concluyó y hasta que estuvo disponible en nuestro medio. • Autorización para comercialización por INVIMA de la molécula que demostró ser eficaz y segura

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 239

• Inclusión por el Ministerio de la Protección Social de la molécula que demostró ser eficaz y segura en el plan obligatorio de salud (POS). 3.4. Metodología 3.4.1. Búsqueda sistemática: Se buscó en la base de datos de PUB med con los términos descriptores médicos (MesH) “ethics, Patient rights, social justice y Human experimentation”. En la base de datos BIREME/OPS/OMS se buscó con los términos “ética e investigación”. La búsqueda se restringió a humanos y como fecha limite febrero de 2007. Se realizó una búsqueda manual de referencias citadas en conferencias magistrales y artículos de revisión. Artículos en prensa referentes a este tema fueron facilitados por los autores directamente. 3.4.2. Diseño Se plantea la realización de un estudio observacional descriptivo tipo corte transversal. Para este estudio se planteará una muestra por conveniencia limitada por el número de estudios existentes en este IRB/EC en el lapso de tiempo propuesto y que cumplan con los criterios de inclusión propuestos en esta investigación. Este estudio ha sido evaluado y aprobado por el Comité de ética e Investigación Biomédica de la Fundación Valle del Lili. Según la resolución 008430 de la ley colombiana, se clasificó como investigación sin riesgo. Se obtuvo la autorización del IRB/EC para la revisión de los protocolos. 3.4.3. Protocolo del estudio Se revisará la base de datos del Comité de ética e Investigación Biomédica (IRB/EC) del hospital local de alta complejidad, se seleccionarán los estudios que cumplan con los criterios de inclusión y no tengan criterios de exclusión. Una vez seleccionados, se procederá a la revisión del protocolo, los documentos regulatorios, el consentimiento informado, la correspondencia y las actas emitidas por el IRB/EC. La información obtenida será consignada por el Investigador en el Formato de Recolección de Casos (CRF) del estudio. Para obtener la información referente a los resultados finales en términos de eficacia y seguridad así como si el estudio se encuentra publicado se realizará la búsqueda correspondiente en la página web de Clinical trials .gov, PUBMED y en las páginas de los laboratorios que patrocinan el estudio de la molécula, en caso de no encontrar la publicación indagaremos directamente con el Investigador Principal. Para determinar si la molécula o dispositivo en estudio ha sido aprobada para ser comercializada por el INVIMA y la fecha de esta aprobación, se revisarán las Actas públicas de la Comisión Revisora del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos y el P.R. Vademécum de año 1998 hasta el 2007.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 240

Para determinar si la molécula o dispositivo ha sido incluido por el Ministerio de la Protección Social en el Plan Obligatorio de Salud (POS) se revisará el listado de medicamentos del POS. La información obtenida será consignada en el Formato de Recolección de casos (CRF) diseñado para este estudio. La información será digitada por el investigador en la base de datos diseñada para tal fin, en Epi Info. El análisis se realizará en Epi y stata versión 9.0 por el Investigador. La información consignada en los CRFs, será verificada por la Subdirección de control de calidad del Instituto de Investigaciones Clínicas de la siguiente manera: De manera aleatoria se selecciona el 10% del total de la muestra, se realiza la verificación de la información consignada en el CRF frente al documento fuente. Si el porcentaje de inconsistencias supera el 5%, se hace una reselección del 10% de los CRFs de manera aleatoria, se realiza el proceso de verificación para determinar las variables de error consistente y proceder a la revisión de ésta (s) en todos los CRFs, garantizando así la veracidad de los datos obtenidos. Para el control de calidad de la información consignada en la base de los datos se realizará el mismo proceso. Capitulo 4 La muestra Este estudio se realizará en el Comité de Ética e Investigación biomédica/IRB-EC de un hospital de primer nivel, cuyo énfasis esta en el manejo de pacientes con patologías de alta complejidad, con 356 camas hospitalarias y 120 camas de cuidados Intensivos para adultos, la cual tiene 60000 egresos hospitalarios por año. Este Comité es uno de los órganos consultores de la dirección médica de la institución, sin influencias políticas, institucionales, profesionales y comerciales, encargado de proporcionar una evaluación independiente, competente y oportuna de la ética y de los estudios de investigación propuestos, inició labores en 1996 y ha venido en el transcurso de estos años trabajando en generar mecanismos para realizar de la mejor manera el proceso de evaluación de los proyectos y así proteger los derechos y el bienestar de los seres humanos que participan como sujetos de investigación en los diferentes protocolos que se llevan a cabo en la institución o en instituciones hermanas. Para cumplir con su misión, el IRB/EC se encarga de revisar, aprobar y vigilar el desarrollo de los protocolos de investigación propuestos ceñidos a la reglamentación internacional y nacional existente referente a la protección de sujetos humanos participantes en protocolos de investigación como la Declaración de Helsinki año 2004, CIOMS 2002, Informe Belmont, Código de Nuremberg, la resolución 008430 de octubre 4 de 1993 y otras. Este comité

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 241

tiene la responsabilidad de velar que en los proyectos de investigación se garanticen la voluntariedad y confidencialidad del individuo y se minimicen los riesgos de daño físico, mental, emocional, social, económico y legal, entre otros. Además, el IRB/EC evalúa y contrapone los posibles riesgos a los beneficios esperados de la investigación. El comité de ética en investigación biomédica /IRB-EC está conformado por personas de diferente género y formación profesional, con la capacidad y experiencia para revisar y evaluar estudios de investigación desde el punto de vista científico, médico, metodológico y/o ético. Está conformado en la actualidad por 9 miembros, cuenta con estatutos y Guías operacionales para la evaluación de los proyectos, además, con una página Web http://comitedeetica.clinicalili.org/ la cual es una herramienta de información y contribuye con el ordenamiento y manejo administrativo del Comité. En el Comité de Ética e Investigación Biomédica –IRB/EC hay registrados ciento noventa y cinco (195) estudios a Febrero 1 del 2007 y en diciembre 30 del 2007 se encontraron doscientos ochenta y seis (286) (Gráfica 1); se han incluido 9736 sujetos en los diferentes estudios evaluados y en el año 2007 se incluyeron 2079 sujetos. Gráfica1. Número de Protocolos evaluados según año

Número de protocolos evaluados según año

33

74 75104

0

50

100

150

200

250

hasta 2004 año 2005 año 2006 año 2007

Año

Núm

ero

de p

roto

colo

s

El IRB evaluó este año 57(55%) protocolos institucionales y 47(45%) no institucionales, (Gráfica2).

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 242

Gráfica 2. Número de estudios ingresados según origen.

Numero de estudios ingresados en el año 2007 para evaluación por el IRB/EC según su origen

5747

0

20

40

60

80

100

institucionales no institucionales

Origen

#

La grafica # 5 muestra el tipo de patrocinio de los estudios no institucionales evaluados en el 2007. Grafica 5.

Tipo de patrocinio de los estudios no institucionales evaluados por el IRB/EC en el

2007

87,2

0 4,2 8,50

20406080

100

I.Far

mac

euti

ca Ent

.G

uber

nam

enta

les

Ent

no

gube

rnam

ent

ales

Uni

vers

idad

es

Patrocinio

%

4.1. Universo de estudio: Protocolos registrados en la base de datos del Comité de ética e investigación Biomédica de un hospital de alta complejidad en la ciudad de Cali, Colombia, desde Enero 1 de 1998 hasta Febrero 1 del 2007. 4.2. Muestra de estudio:

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 243

Protocolos de investigación patrocinados por la industria farmacéutica, que hayan probado una molécula, dispositivo o estrategia de tratamiento aprobados por el Comité de ética e investigación Biomédica desde Enero 1 de 1998 hasta Febrero 1del 2007. 4.3. Criterios de selección: 4.3.1. Criterios de Inclusión: Se incluirán en este proyecto todos los estudios clínicos, en ejecución o concluidos, patrocinados por la industria farmacéutica que han probado algún dispositivo, molécula o estrategia de tratamiento, en fase II, III o IV de investigación que han sido aprobados por el Comité de ética e investigación Biomédica de un Hospital de alta complejidad en la ciudad de Cali, Colombia desde Enero 1 de 1998 hasta Febrero 1 del 2007. 4.3.2. Criterios de Exclusión: Se excluirán de este proyecto todos los estudios clínicos patrocinados por la industria farmacéutica que han probado algún dispositivo o molécula, en fase II, III o IV de investigación que han sido aprobados por el Comité de ética e investigación Biomédica de un Hospital de alta complejidad en la ciudad de Cali, Colombia desde Enero 1 de 1998 hasta Febrero 1 del 2007 pero que fueron cancelados antes de la inclusión de sujetos de investigación. Capitulo 5 Definiciones Para propósitos de este estudio hemos definido como eventos a medir o desenlaces: 5.1 Manifestación de cumplimiento de regulaciones éticas frecuencia con que se encuentra consignado de forma explicita en el capitulo de ética del protocolo y en la forma de Consentimiento informado o por suscripción de carta de Adherencia a alguna de estas regulaciones dirigida a este Comité, el compromiso de ejecutarlo de acuerdo a lo estipulado en las regulaciones éticas vigentes y existentes: Declaración de Helsinki año 1964 y revisiones posteriores, CIOMS 1982 y revisiones posteriores, Informe Belmont, Código de Nuremberg. 5.2 Como cumplimiento de las regulaciones en términos de acceso por lo menos una de las siguientes: • El suministro de la molécula o dispositivo que mostró ser eficaz y seguro luego que la investigación concluyó y hasta que estuvo disponible en nuestro medio. • Autorización para comercialización por INVIMA de la molécula que demostró ser eficaz y segura

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 244

• Inclusión por el Ministerio de la Protección Social de la molécula que demostró ser eficaz y segura en el plan obligatorio de salud (POS). 5.3. Se define cumplimiento como el desenlace compuesto entre manifestación de cumplimiento de las regulaciones éticas internacionales vigentes y el cumplimiento en el acceso a la molécula o dispositivo que mostró ser eficaz y seguro el cual deberá ser igual o mayor al 80%. Capitulo 6 Variables y medición de los resultados 6.1. Variables: Se considerarán como variables: Patología en estudio, ente Patrocinador, fecha de la versión del protocolo aprobado por el IRB/EC, fecha aprobación por el IRB/EC, manifestación de cumplimiento de alguna regulación ética consignada en el documento de protocolo y/o en el consentimiento informado o por suscripción de carta de cumplimiento de alguna regulación dirigida al Comité, tipo de regulación a la que adhieren (Nuremberg, Belmont, Helsinki 1964, 1975, 1983, 1989, 1996, 2000, 2002; CIOMS 1982, 1993, 2002),número de sujetos incluidos, Acceso por parte de los participantes en la investigación a la molécula, dispositivo o intervención que demostró ser eficaz y segura hasta que estuvo al alcance de la comunidad, Estudio concluido, estudio publicado, La molécula o dispositivo se encuentra aprobada para ser comercializada en el país y La molécula o dispositivo ha sido incluida por el Ministerio de la Protección social en el Plan Obligatorio de Salud. 6.2. Clasificación y operativización de las Variables: Las clasificación operativización y medidas de resumen de cada una de las variables propuestas se encuentran el la tabla # 1.

VARIABLE

DEFINICIÓN

TIPO VARIABLE

NIVEL OPERATIVO

MEDIDA DE RESUMEN

Año de la versión de protocolo aprobado por el IRB

Año de la versión de protocolo aprobado por el IRB como se encuentra consignado en la carta de aprobación expedida por este.

Categórica aaaa Proporción

Año aprobación por el IRB

Año aprobación por el IRB como se encuentra consignado en la carta de aprobación expedida por este.

Categórica aaaa Proporción

Entidad patrocinadora

Nombre de quien patrocina la realización del estudio de acuerdo a

Categórica A.Merck Sharp, B.Sanofi, C.Schering, D.Roche E.Novartis,,

Proporción

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 245

como está consignado en el protocolo. Se identificará cada casa patrocinadora con una letra para guardar la confidencialidad.

F.Astra Zeneca,G.Pfizer, H.Elli lilly, I. Otras

Manifestación de cumplimiento de alguna regulación ética consignada en el documento de protocolo

frecuencia con que se encuentra consignado de forma explicita en el capitulo de ética del protocolo el compromiso de ejecutarlo de acuerdo a lo estipulado en las regulaciones éticas vigentes y existentes

Dicotómica Si, No Proporción

Tipo de regulaciones éticas a las que adhieren

Regulación/es a las que manifiestan adherirse en el capítulo de ética del protocolo.

Nominal Ninguna, Núrenberg, Belmont, Helsinki, CIOMS,

Proporción

Carta de adhesión a Helsinki 2004 dirigida al IRB/EC

Si no está considerado en el capítulo de ética del protocolo, carta suscrita a este comité en el que manifiesten adherirse a esta regulación.


Tipo de patología en estudio

Enfermedades Infecciosas HIVSIDA, Neoplásicas, Diabetes mellitus HTA, Neurológica, Pulmonar, Coronaria, Hepática, Renal Gástrica, Urológica, Osteomuscular, Psiquiátrica y del comportamiento, Oftalmológica, Ortopedia, Otra


Número de sujetos incluidos

Los sujetos incluidos en el estudio de acuerdo a lo que se encuentra registrado en los informes periódicos enviados al IRB o lo encontrado en el administrador del IIC.

Cuantitativa discreta

Número de sujetos Promedio, rango, desviación estándar

Resultado final del estudio en términos de eficacia y seguridad

Resultados de la investigación encontrados en el informe preliminar o en la publicación final del estudio.

Nominal Positivos, Negativos Proporción

Acceso a la molécula o dispositivo que mostró ser

Suministro de la molécula si se demostró su beneficio a los sujetos incluidos en el estudio,

Nominal Si, No Proporción

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 246

benéfico para los sujetos que participaron en el experimento

contemplado en el protocolo, Consentimiento informado, o por estudios de uso expandido.

Aprobación por INVIMA de las moléculas con resultados favorables

Aprobación de las moléculas con resultados favorables como consta en las Actas públicas de la Comisión Revisora del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos y en el P.R. Vademécum 2005, 2006 y 2007.


Inclusión de la molécula en el POS

Para determinar si la molécula o dispositivo ha sido incluido por el Ministerio de la Protección Social en el Plan Obligatorio de Salud (POS) se revisará el listado de medicamentos del POS


Estudio concluido Estudio terminado, con análisis publicado


Publicación del estudio

Estudios publicados en revistas científicas.


Capitulo 7 Planificación del análisis de los resultados y tamaño muestra 7.1. Cálculo del tamaño muestral: Debido a la naturaleza de este protocolo, no se ha predeterminado un número de estudios a ser incluidos, se realizará por conveniencia de acuerdo con el número de protocolos registrados en el IRB/EC durante el período de tiempo definido y que cumplan con los criterios de elegibilidad. Hemos considerado incluir en este proyecto de 40 a 50 estudios clínicos teniendo en cuenta que a Febrero del 2007 hay registrados 216 protocolos, siendo el 45% no institucionales, tendríamos entonces 97 protocolos registrados de los cuales el 70% son patrocinados por la industria farmacéutica quedando 68 proyectos potenciales entre los que encontraremos algunos que tengan el criterio de exclusión, estudios observacionales patrocinados por la industria que no cumplirían con los criterios de selección. 7.2. Análisis de los datos

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 247

La información se recolectará en una base de datos en EPINFO®. Se consignarán las variables definidas y se realizará el análisis estadístico. Se realizará un análisis estadístico descriptivo para todas las variables consideradas en el análisis y para subgrupos seleccionados. Para las variables categóricas los datos se presentarán como proporciones, Entre las variables categóricas, las comparaciones se harán con chi cuadrado. Se considerará un valor de p<0.05 como estadísticamente significativo para todas las variables incluidas en el análisis. Los cálculos serán realizados en STATA®v.9.0. Capitulo 8 Consideraciones éticas y reglamentarias. 8.1 Declaración de Helsinki Este estudio observacional descriptivo que intenta responder la pregunta ¿Cual es el cumplimiento por parte de los patrocinadores de Estudios clínicos realizados en una institución hospitalaria privada, de alta complejidad y aprobados para su ejecución por el Comité de ética e investigación Biomédica IRB/EC, en Cali, Colombia, desde Enero 1 del 1998 a Febrero 1 del 2007, de las Regulaciones Internacionales existentes en materia de investigación científica y del compromiso emanado de éstas de beneficiar al sujeto participante y a la comunidad a la que pertenece en términos de acceso al método, molécula o dispositivo que mostró su beneficio? se llevará a cabo de acuerdo a los principios y recomendaciones que guían a los médicos que participan en investigación biomédica que involucra sujetos humanos adoptada por lo 18va asamblea médica mundial realizada en Helsinki, Finlandia en 1964 y sus posteriores revisiones y en CIOMS 2002. 8.2 Comité de ética Es responsabilidad del investigador la presentación de este protocolo al comité de ética y obtener su aprobación. También el investigador deberá reportar al comité los avances de este estudio asi como el informe final con los resultados del estudio. 8.3. Consentimiento Informado. Este estudio es considerado como investigación sin riesgo según decreto 008430 de Octubre 4 de 1.993,República de Colombia, por lo tanto no requiere firma de consentimiento informado. Es responsabilidad del Investigador obtener el respectivo permiso del Comité de Etica e Investigación Biomédica de la Fundación Valle del Lili para poder revisar sus archivos y obtener através de éstos la información necesaria para cumplir con los objetivos de este estudio. Este protocolo no contempla contactar a los sujetos que han participado en las investigaciones aprobadas por el IRB/EC .

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 248

Capitulo 9 Administración y presupuesto del estudio

• Tiempo estimado del proyecto: Un año • Total de estudios a incluir: 40 a 50 • Tiempo de coordinación: 100 h

Presupuesto

NECESIDADES CANTIDAD VR. UNITARIO VR. GLOBAL

RECURSOS HUMANOS

Investigadores 160 hs. $ 20.000 $ 3.200.000

Secretaria 50 hs. $ 5.000 $ 250.000 Coordinador 100 hs. $ 8.304 $ 340.000

Asesoria académica y metodologica 40 hs. $ 150.000 $ 6.000.000

Subtotal $ 9.790.000

MATERIALES Y EQUIPOS

Computador 1 $ 2.000.0000 $ 2.000.000

Subtotal $ 11.790.000

GASTOS GENERALES

Papelería 2 resmas $ 10.500 $ 21.000

CD 10 $ 2.000 $ 20.000

Tinta 1 cartucho $ 80.000 $ 80.000

Teléfono $ 80.000 $ 80.000 Acceso internet $ 70.000 $ 70.000 Fotocopias 1200 $ 40 $ 48.000

Costos publicación $ 3.000.000 $ 200.000

Subtotal $ 3.319.000

GRAN TOTAL $15.109.000

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 249

Los recursos necesarios para el desarrollo de este estudio serán proporcionados y administrados por el Instituto de Investigaciones Clínicas de la Fundación Valle del Lili. Capitulo 10 RESULTADOS 10.1. Descripción de la selección de la muestra Entre Enero 1 de 1998 y Febrero 1 del 2007 se aprobaron 195 estudios clínicos en el Comité de Ética e Investigación Biomédica, entre reportes de casos, series de casos, cohortes, estudios de prevalencia y experimentos clínicos. El 45%(87) fueron patrocinados por la industria famaceutica, de estos 29 fueron estudios fase IIb, III y IV, que fueron aprobados en el último semestre del 2006 pero que aún no se estaban ejecutando por lo que no pudieron ser incluidos en este estudio. Excluimos 4 estudios que fueron cancelados por el patrocinador antes de su inicio y uno por la FDA. Nueve estudios no pudieron incluirse por que sus protocolos ya no se encontraban en los archivos del IRB. Cuarenta y cuatro estudios (44) cumplieron con los criterios de elegibilidad y fueron finalmente incluidos en este estudio. a. Características de los Estudios clínicos El 72.7% (32) fueron estudios fase 3 de experimentación clínica, el 13.7% (6) fueron fase 2 y el 13.7% (6) fueron fase 4. El mayor porcentaje de estudios se realizó en enfermedades infecciosas seguido de Diabetes Mellitus, enfermedades neoplásicas y cardiacas. El año de la versión de la mayoría de los protocolos fue el 2005 seguido del 2006. El 50% (22) de los protocolos se encontraban concluidos, de estos 18/22 demostraron que la molécula en investigación era eficaz y segura. El número total de sujetos incluidos en estos 44 estudios fue de 285 con un promedio de 7 sujetos por estudio, un rango de 0 a 47 y con desviación estándar de ±8,64 (IC95%: 4,30-9,51) La entidad patrocinadora que más estudios aportó representó el 22.72% (10) del total. El Comité de Ética aprobó hasta el año 2004, año en que se realizó la última revisión a la Declaración de Helsinki, dieciséis (36.36%) de estos estudios y de Enero del 2005 a febrero del 2007 veintiocho (63.63%). En el 70.45% (31) de los documentos de protocolo se encontró en el capitulo de ética consignado la manifestación de cumplir con alguna regulación ética. (Ver Tabla 1. Características generales de los protocolos clínicos.)

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 250

Tabla 1: Características generales de los protocolos clínicos

Caracteristicas Porcentaje N=44 Patologia est Enf infecciosas 15,9 7 Enf. Neoplasicas 11,3 5 DM 13,6 6 HTA 6,8 3 Enf neurologic 11,3 5 Enf Pulmonar 9,1 4 Enf. Cardiaca 11,3 5 Enf renal 6,8 3 Enf. Urologica 2,2 1 Enf. Osteomuscular 4,5 2 Enf psiquiatrica 2,2 1 Dislipidemia 4,5 2 Año versión protocolo 2001 6,8 3 2002 11,3 5 2003 11,3 5 2004 15,9 7 2005 31,8 14 2006 22,7 10 Casa Patrocinadora A 22,7 10 B 9,1 4 C 11,4 5 D 4,5 2 E 11,4 5 F 6,8 3 G 11,4 5 H 6,8 3 I 15,9 7 Regulaciones manifiestan cumplir Código Nürenberg 2,7 1 Informe Belmont 2,7 1 CIOMS 1982 4,5 2 D. Helsinki 1964 22,7 10 D. Helsinki 1989 2,7 1 D. Helsinki 1996 11,3 5

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 251

D. Helsinki 2000 18,1 8 D. Helsinki 2004 9,0 4 Ninguna 29,54 13

La regulación que con más frecuencia manifiestan cumplir es La declaración de Helsinki en 28 protocolos, 63,63%, solo 2, (4,50%) lo hicieron a CIOMS 1982 y uno, al Código de Nürenberg e Informe Belmont respectivamente. En un protocolo refieren cumplir dos regulaciones, CIOMS y Helsinki. Ver gráfico.

De los que manifiestan cumplir con los postulados de la Declaración de Helsinki solo el 9,0% lo hace a la versión del año 2004, el 18,1% a la del año 2000, el 11,3% a la del año 1996, el 2,7% a la del año 1989 y el 22,7% a la de 1964. No se encontró referencia a la versión de los años 1975 y 1983. El año de la versión del protocolo aprobado por el IRB del estudio que manifestó cumplir con el Código de Nürenberg fué el 2002. Con el Informe Belmont fue el año 2001, Para los 2 que manifestaron cumplir con CIOMS 1982 la versión fue del año 2005 y 2006 respectivamente. El año de la versión de la Declaración de Helsinki más frecuentemente referida es la 1964. Ver tabla 2. Manifestación de cumplimiento de Regulaciones Internacionales según año de versión de protocolo.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 252

Tabla 2. Manifestación de cumplimiento de Regulaciones Internacionales según año de versión de protocolo

Año versión de protocolo 2001 2002 2003 2004 2005 2006 TotalRegulaciones manifiestan cumplir

Código Nürenberg 0 1 0 0 0 0 1 Informe Belmont 1 0 0 0 0 0 1 CIOMS 1982 0 0 0 0 1 1 2 CIOMS 1991 0 0 0 0 0 0 0 CIOMS 1993 0 0 0 0 0 0 0 CIOMS 2000 0 0 0 0 0 0 0 CIOMS 2002 0 0 0 0 0 0 0 D. Helsinki 1964 0 1 3 2 1 3 10 D. Helsinki 1975 0 0 0 0 0 0 0 D. Helsinki 1983 0 0 0 0 0 0 0 D. Helsinki 1989 0 0 0 0 1 0 1 D. Helsinki 1996 1 2 0 0 1 1 5 D. Helsinki 2000 1 1 1 3 2 0 8 D. Helsinki 2004 0 0 0 0 3 1 4 Total 3 5 4 5 9 6 32

El comité de ética en investigación evaluó entre enero del 2005 y febrero del 2007 veintiocho (14,2%) protocolos de los cuales solo 4 manifestaron la intención de cumplir con los lineamientos de la declaración de Helsinki del año 2004. De los 44 protocolos incluidos en este estudio, cinco (11,36%) evaluaron una molécula que ya estaba aprobada para comercialización en nuestro país y dos (4,54%) probaron una misma molécula. De los 37 que probaban una nueva molécula solo el 8,1% (3) suscribieron carta de intención de comercialización de dicho medicamento. Se probaron en estos estudios 42 moléculas. En los 16 protocolos aprobados antes del primero de enero del 2005 se mantuvo el acceso a la molécula en estudio que demostró ser eficaz y segura luego que el estudio concluyó y hasta que estuvo disponible en nuestro medio en 1/16; 4/16 fueron experimentos en tratamientos de enfermedades agudas por lo que los sujetos no necesitaron seguir recibiéndolos y en 11/16 experimentos, los sujetos solo recibieron la molécula durante el tiempo del estudio. De los 28 estudios aprobados a partir de Enero 1 de 2005 se previó en el documento de protocolo el acceso a la molécula si se lograba demostrar su eficacia y seguridad en 6/28 y solo en 3/28 lo consignaban en el documento de consentimiento informado.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 253

De los 22 estudios concluidos 18 demostraron la eficacia y seguridad de la molécula en investigación, en 2/22 no se encontró diferencia con el comparador y en 2/22 hubo resultados negativos en términos de eficacia y seguridad los cuales fueron publicados. Solo en el 4,5% (1) de los estudios concluidos se les suministro la molécula que demostró su eficacia y seguridad a los sujetos participantes hasta que estuvo disponible en nuestro medio. En los 22 estudios concluidos se probaron 19 moléculas, 3 tenían aprobación para comercialización previa por INVIMA, 8/19 había conseguido su aprobación para comercialización al momento de realizar este estudio y 11/19 no se habían aprobado. Se suministró la molécula hasta que estuvo disponible en nuestro medio en 2/22 de estos protocolos y solo una ha sido incluida en el POS. 10.3. Cumplimiento de los desenlaces De acuerdo a los desenlaces establecidos se encontró que en 32/44 (72,72%) se encuentra manifiesto el compromiso de ejecutar el experimento de acuerdo a lo estipulado en las regulaciones éticas internacionales vigentes: Declaración de Helsinki año 1964 y revisiones posteriores, CIOMS 1982 y revisiones posteriores, Informe Belmont, Código de Nuremberg. De los estudios concluidos con resultados favorables 16/22 manifestaron cumplir alguna de las regulaciones éticas. En cuanto al cumplimiento de las regulaciones en términos de acceso se encuentra que en 26 /44 (59,09%) se logra cumplir con garantizar o mantener el suministro de la molécula o dispositivo de acuerdo como está considerado en las regulaciones internacionales. De los estudios concluidos con resultados favorables y que manifestaron cumplir alguna regulación, 16 / 22, solo en 8/16, 50% se cumplió con garantizar el acceso. 10.4. Análisis Univariado Se consideraron como variables que pudieran influir en los desenlaces establecidos en este estudio la patología, el año de la versión del protocolo aprobado y la entidad patrocinadora. Se realizaron comparaciones con chi cuadrado. Se consideró un valor de p<0.05 como estadísticamente significativo. La tabla 3 muestra el valor de p de cada una de las variables incluidas. Los factores que mostraron valores de p≤ 0,20 en este análisis fueron incluidas en un modelo de regresión logística para identificar la asociación con el desenlace compuesto. Se incluyeron enfermedades infecciosas, enfermedades neoplásicas, enfermedad cardiaca, patrocinador A, patrocinador F y año de versión del protocolo 2001. No se logró demostrar asociación de ninguna de las variables incluidas en el modelo.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 254

Tabla3. Factores asociados al desenlace compuesto de Manifestación de cumplimiento de regulaciones éticas y cumplimiento del acceso.

Factores Valor p Patologia est Enf infecciosas 0,07 Enf. Neoplasicas 0,18 DM 0,90 HTA 0,49 Enf neurologic 0,71 Enf Pulmonar 0,92 Enf. Cardiaca 0,02 Enf renal 0,60 Enf. Urologica 0,28 Enf. Osteomuscular 0,49 Enf psiquiatrica 0,40 Dislipidemia 0,94 Año versión protocolo 2001 0,08 2002 0,96 2003 0,96 2004 0,90 2005 0,25 2006 0,94 Casa Patrocinadora A 0,16 B 0,69 C 0,96 D 0,22 E 0,35 F 0,13 G 0,31 H 0,34 I 0,46

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 255

Capitulo 11 CONCLUSION En este estudio se encontró que en el 72,72% de los protocolos incluidos se encuentra manifiesto el compromiso de ejecutar el experimento de acuerdo a lo estipulado en las regulaciones éticas internacionales vigentes: Declaración de Helsinki año 1964 y revisiones posteriores, CIOMS 1982 y revisiones posteriores, Informe Belmont, Código de Nuremberg. De los estudios concluidos con resultados favorables, 16/22 manifestaron cumplir alguna de estas regulaciones éticas. En cuanto al cumplimiento de las regulaciones en términos de acceso se encontró que en el 59,09% se cumple con garantizar o mantener el suministro de la molécula o dispositivo de acuerdo como está considerado en las regulaciones internacionales. De los estudios concluidos con resultados favorables y que manifestaron cumplir alguna regulación, solo el 50% se cumplió con garantizar el acceso. La manifestación de cumplimiento de las regulaciones Internacionales existentes en materia de investigación científica fue del 72,72% y del compromiso emanado de éstas de beneficiar al sujeto participante y a la comunidad a la que pertenece en términos de acceso al método, molécula o dispositivo que mostró su beneficio es del 59,09%. No se encontró asociación entre el patrocinador, el año de versión del protocolo, patología en estudio y la manifestación de cumplimiento de las regulaciones y el cumplimiento en el acceso Capitulo 12 DISCUSION En la actualidad los dilemas éticos alrededor de la investigación científica son mayores. Esta es realizada principalmente por la industria farmacéutica, en enfermedades y tratamientos con un importante retorno económico de la inversión realizada y en países en desarrollo en donde las nuevas moléculas no estarán disponibles o sólo a un alto costo; esto unido a las grandes diferencias sociales, culturales, económicas, jurídicas y legales entre los países desarrollados y en desarrollo hace que se generen códigos de buena practica científica con el fin de proteger a los sujetos que participan en investigación científica. Estos códigos son las normas internacionales en investigación cuyo espíritu es fomentar la aplicación de los principios éticos universales a la investigación en seres humanos en un mundo en donde las diferencias no permiten establecer un estándar similar de actuación. Este estudio ha evaluado el cumplimiento, en términos de manifestación de adhesión a alguna regulación ética y en el cumplimiento del acceso a la molécula o dispositivo que mostró ser eficaz y seguro, a cuatro normas principales en investigación: Código de Nürenberg por ser la primera norma que pretendió regular la investigación en seres humanos. El informe Belmont por que resume los principios éticos básicos en

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 256

investigación científica, CIOMS por reflejar la preocupación de aplicar la Declaración de Helsinki en los países en desarrollo y la Declaración de Helsinki por haberse convertido en la regulación internacional de referencia que ha influido en el comportamiento de los participantes en la investigación así como servir de base para la generación de legislación en esta materia en diferentes países y por ser la principal regulación a la cual se adhiere el Comité de Ética e Investigación Biomédica en donde se realizó este estudio con el fin de universalizar la ética de investigación que evalúa. Puede considerarse que la revisión y aprobación de protocolos clínicos por el IRB/EC garantiza el cumplimiento de las regulaciones éticas por parte del equipo investigador, sin embargo en este estudio se encontró que tan solo en el 72,72% de los documentos de protocolo se había consignado el compromiso de conducir el estudio de acuerdo con alguna regulación ética y el 59,09% cumplió en términos de garantizar el acceso a la molécula o dispositivo que demostró ser eficaz y seguro. Más interesante aún fue encontrar que el manifestar cumplir alguna regulación no garantiza que efectivamente se cumpla en términos de acceso pues de los 16 estudios concluidos con resultados favorables que consignaron el compromiso de conducir el estudio de acuerdo con alguna regulación el 50% efectivamente garantizó el acceso a la molécula o dispositivo probado. Estos resultados nos enfrentan a la realidad que a pesar de las regulaciones existentes, la culturización en investigación y la presencia de un ente que vela por los sujetos participantes en investigación (IRB/EC), no se les ofrece finalmente, el mejor método de tratamiento disponible como está consignado en el parágrafo 30 de la Declaración de Helsinki. Es posible que en países en desarrollo los Comites de ética que evalúan protocolos de investigación deban asumir la responsabilidad de asegurara que se planee y suministre a los sujetos participante y a su comunidad de el mejor método de tratamiento disponible al final de cada investigación garantizando que cada uno de estos estudios es lo suficientemente relevante, benefíciente y no maleficente para el sujeto participante y la comunidad. Se trató de encontrar factores que favorecieran el desenlace compuesto de manifestación de cumplimiento de regulaciones éticas y cumplimiento en el acceso a la intervención evaluada que demostró ser eficaz y segura, sin poderse identificar probablemente por el número reducido de estudios incluidos o por que pudieran existir otros factores que no fueron considerados. Cabe anotar que el acceso a las nuevas moléculas depende de diversos factores que incluyen la voluntad e interés de quien lo produce, el costo, la condición socio económica del país y las regulaciones internas entre otras. Aún así, al autorizar probar una molécula o dispositivo dentro de un protocolo clínico debería incluirse el compromiso ético mínimo de poder beneficiar al sujeto en quien se realiza el experimento y a su comunidad si se demuestra la eficacia y seguridad, garantizando la aprobación para comercialización de la molécula en el país pues de lo contrario se podría estar “explotando” a los participantes en investigaciones científicas con la complicidad del estado.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 257

Los resultados de este estudio están limitados por el pequeño número de protocolos incluidos sin embargo pueden ser una muestra de lo que ocurre en el campo de la investigación científica patrocinada por la industria farmacéutica en un país en desarrollo. Se requiere de estudios con un tamaño de muestra mayor para confirmar estos resultados e identificar factores asociados con el cumplimiento de las regulaciones éticas pero sobre todo se debe concientizar a cada uno de los actores en investigación científica acerca del comportamiento ético mínimo y justo para una sociedad como la nuestra. REFERENCIAS 1. Mancini, R., Evaluación Bioética de trabajos de investigación en seres humanos publicados en América Latina y el Caribe. Acta Bioética 2001. año 7 (vol 1 ): p. 159-169. 2. Ballantyne, A., HIV international clinical research: exploitation and risk. Bioethics, 2005. 19(5-6): p. 476-91. 3. Emmanuel, E.W., D;Grady,C, What makes clinical research ethical? Journal of the American Medical Association, 2000. 283(20): p. 2702-2711. 4. CIOMS/WHO, Guías Éticas Internacionales para la Investigación Biomédica en Sujetos Humanos, CIOMS/WHO, Editor. 2002: Ginebra. 5. IRB/EC, COMITÉ DE ETICA E INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA /IRB-EC ESTATUTOS. 4, 2006: p. 1-12. 6. OPS/OMS, U.d.B., Guias operacionales para el funcionamiento de un Comité ético científico. 2004: p. 1-57. 7. Asamblea, et al., Declaración de Helsinki. Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos, A.M. Mundial, Editor. 2004: Tokio. 8. RESOLUCION Nº 008430 DE 1993, in 008430, E.M.D.S.d. Colombia, Editor. 1993: Bogotá Colombia. 9. Stephens, J., Pfizer Faces Criminal Charges in Nigeria, in Washington Post 2007. 10. Macklin, R., ETICA DE LA INVESTIGACIîN INTERNACIONAL: EL PROBLEMA DE LA JUSTICIA HACIA LOS PAISES MENOS DESARROLLADOS. Acta Bioethica, 2004. 10(1): p. 27-35. 11. Arosteguy, J., Investigación biomédica: la responsabilidad moral de los agentes no estatales en el cumplimiento del derecho a la salud. Revista del Instituto Interamericano de Derechos Humanos, 2004. 40(2): p. 315-339. 12. Arosteguy, J., El derecho a la salud en la investigación biomédica internacional. Revista científica de UCES, 2005. 9(1): p. 11-29. 13. Arosteguy, J.S., M.F., Cuando la investigación se termina: Buenos Aires. p. 1-7. 14. Pogge, T., Moral universalism and global economic justice, in Polity Press. 2002: oxford. p. 115. 15. Pogge, T., Probando drogas para países ricos en poblaciones pobres de países en desarrollo*. 16. Services, D.O.H.A.H., N.I.O. Health, and O.F.P.F.R. Risks, CODE OF FEDERAL REGULATIONS Title 45 Public Welfare Part 46 Protection of Human Subjects, D.O.H.A.H. Services, N.I.O. Health, and O.F.P.F.R. Risks, Editors. 2001.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 258

2.5. PARTICIPACIÓN EN TRABAJOS COLABORATIVOS DE INVESTIGACIÓN

2.5.1. “Anemia y Malaria: Papel de la destrucción de eritrocitos y bloqueo medular en el modelo Aotus lemurinus griseimembra“ Patrocinado por: COLCIENCIAS

Investigador principal: Oscar Ramírez Co-Investigadores: Sócrates Herrera, Myriam Arévalo, Estudiantes de maestría de Ciencias Biomédicas,

Instituto de Inmunología, Universidad del Valle Número de contrato: 255-2005 Entidad ejecutora: Laboratorio de Investigación Clínica y Molecular Estado actual del proyecto: Este proyecto está finalizado y el informe técnico a Conciencias fue enviado en Octubre/2008. Está en proceso de editarse para publicación. Objetivo principal: Evaluar mecanismos de bloqueo medular por marcadores de respuesta inmune

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 259

2.5.2. “Correlación entre factores demográficos, clínicos, y citoquinas inflamatorias y los valores de hemoglobina en adultos con malaria en Tumaco“ Patrocinado por: COLCIENCIAS

Investigador principal: Olga Caicedo Co-Investigadores: Sócrates Herrera, Myriam Arévalo, Oscar Ramírez,

Estudiantes de maestría de Ciencias Biomédicas, Instituto de Inmunología, Universidad del Valle

Entidad ejecutora: CIV, Hospital Regional de Tumaco y Servicio de Malaria Tumaco

Estado actual del proyecto: Este proyecto está finalizado pendiente el informe técnico a Conciencias. Está en proceso de editarse para publicación. Objetivo Explorar las correlaciones entre factores demográficos, clínicos, y citoquinas inflamatorias y los valores de hemoglobina en adultos con malaria en Tumaco

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 260

2.5.3. “Establecimiento de un sistema de vigilancia epidemiológica de cáncer pediátrico para la ciudad de Cali, Colombia.” Patrocinado por: UICC

Investigador principal: Luis Eduardo Bravo Co-Investigadores: Oscar Ramírez, Viviana Lotero, Diego Medina,

Margarita Quintero, Ximena Castro, Roberto Jaramillo. IIC, FVL, Universidad del Valle, FunCáncer.

Entidades ejecutoras: Registro Poblacional de Cáncer de Cali, Instituto de Investigaciones clínicas FVL.

Estado actual del proyecto: Este proyecto está en fase inicial de planeación. Objetivos: 1. Estimar la incidencia y mortalidad los tumores diagnosticados en niños de

Cali.

1. Estimar la sobrevida global, libre de evento, mortalidad atribuible al tratamiento y frecuencia de abandono del tratamiento, en el grupo de niños con tumores hematológicos y linfoides tratados en centros de hemato/oncología pediátrica de Cali.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 261

2.5.4. “Phase 1 and 2a Clinical Trial: Immunization of human volunteers with P. vivax irradiated sporozoites” Patrocinado por: NIH

Investigador principal: Sócrates Herrera Co-Investigadores: Oscar Ramirez, Aurelio Angulo, Yezid Solarte, Liliana

Soto, Myriam Arévalo-Herrera Entidad ejecutora: CIV, FVL Estado actual del proyecto: Este proyecto está en fase de completar el protocolo final e inicio de reclutamiento. Objetivo principal: Evaluar la eficacia protectora y la seguridad de la inmunización contra malaria vivaz utilizando esporozoitos irradiados.

NUESTRA PRODUCCION

CAPITULO 2 262

2.5.5. “Estudio piloto para la determinación de errores innatos del metabolismo de aminoácidos y acil -carnitinas en Cali.” Patrocinado por: Universidad Javeriana

Investigador principal: Oscar Ramírez Co-Investigadores: Nhora Céspedes Entidad ejecutora: Universidad Javeriana, IIC Estado actual del proyecto: Este proyecto está en fase de completar el protocolo final e inicio de reclutamiento. Objetivos principales: Implementar un sistema para identificación ampliada de los aminoácidos y de ácidos-grasos, involucrados en los errores innatos del metabolismo, utilizando una metodología basada en espectrometría de masas. Determinar los valores normales de las concentraciones plasmáticas de aminoácidos y acil-carnitinas en neonatos en Cali.

CAPITULO 3: EDUCACION MEDICA CONTINUADA

EDUCACION MEDICA

CAPITULO 3 265

3.1. CUARTO DIPLOMADO EN EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA Y METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN

Coordinador del curso: Marisol Badiel MD, MSc. Acerca del curso Es este el programa bandera del instituto de investigaciones clínicas para incentivar la investigación en nuestra institución. La respuesta de los médicos de la Fundación Valle del Lili a este esfuerzo ha sido siempre muy buena motivándonos para continuar con este programa en el próximo año. Al terminar el curso el estudiante estará en capacidad de:

1. Formular preguntas clínicas apropiadas, encontrar y apreciar la evidencia y aplicar la información obtenida, al cuidado del paciente.

2. Identificar en forma válida, eficiente y relevante, el mejor diseño, la conducción y el análisis para una investigación médica propia.

3. Aplicar las herramientas para apreciación crítica de la literatura. 4. Identificar las principales fuentes de sesgo y sus probables efectos

sobre el resultado. 5. Entender e interpretar los intervalos de confianza, valores de p y el

poder de un estudio o de una investigación. 6. Entender, calcular e interpretar prevalencia, incidencia, riesgo relativo,

razón de riesgo, número necesario a tratar o dañar, sensibilidad, especificidad, razón de verosimilitud, probabilidad pre-test y post-test

7. Desarrollar destrezas para búsquedas de la literatura médica 8. Discutir los aspectos éticos de la investigación en sujetos humanos 9. Construir un protocolo de investigación.

En la cuarta versión del diplomado, el curso fue tomado 30 profesionales de áreas asistenciales y administrativas de la institución y tres personas externas siendo ellas: Aligen Bernal M. Briggette Sabine Senz S. Carmenza Hurtado C. Claudia Saenz G. Claudia Ximena Navas G. Constanza Cuervo A Deyanira Palacios A. Gilberto Castillo B. Harold Cortés M. Harold Londoño C. Jaime Patiño V. Janeth Alvarez

EDUCACION MEDICA

CAPITULO 3 266

Jorge Zambrano F. José García P. José María Barreto A. Juan Guillemo Posada C. Liliana Quijano T. Luis Armando Caicedo R. Luis Fernando Osio J. Luis Fernando Pino O. Luz Viviana Goyes Maria Eugenia Casanova Luz Maritza Pabón C. Martín Wartenberg V. Mile Giovanna Rodríguez O. Nancy Salazar S. Pablo Perafán B. Paola Ballesteros L. Pastor Olaya R. Patricia Vélez V. Susan Salazar P. Victoria Girón M. Viviana Estrella V. Yulieth López G.

EDUCACION MEDICA

CAPITULO 3 267

Para garantizar el éxito en este diplomado, se invitaron profesores colombianos y extranjeros de reconocida trayectoria nacional e internacional: Dr. Carlos Castillo-Salgado Carlos Castillo-Salgado es Gerente del Área de Análisis de Salud y Sistemas de Información de la Organización Panamericana de la Salud, OPS/OMS con sede en Washington, D.C. El Dr. Castillo-Salgado recibió su grado de Licenciado en Derecho con Mención Honorífica de la Universidad Autónoma de Guadalajara. Se graduó como Médico Cirujano de la Universidad Nacional Autónoma de México, y obtuvo su Maestría de Salud Pública en el Departamento de Epidemiología y Doctorado en Salud Pública de la Johns Hopkins School of Hygiene and Public Health. Así mismo, desde hace 13 años es profesor asociado de los Departamentos de Epidemiología y de Políticas de Salud y Gerencia de la Escuela de Salud Pública de Johns Hopkins y desde hace 11 años del Colegio de Salud Pública de la Universidad del Sur de Florida. Desde su inicio en 2001, es el Director del Programa de Principios de Epidemiología y Bioestadística vía Internet de la Universidad Oberta de Cataluña y la Organización Panamericana de la Salud. Así mismo, es el codirector del Programa Certificado en Epidemiología para Gerentes de Salud, basado en Internet de la Universidad Johns Hopkins y la OPS.

Los intereses del Dr. Castillo-Salgado incluyen el uso de la epidemiología en la gestión de los servicios de salud y la evaluación del impacto de salud pública. Así mismo, el desarrollo de los sistemas de información geográfica en epidemiología y el análisis de la situación de salud para la medición de desigualdades de salud y como instrumento de política y determinación de prioridades

EDUCACION MEDICA

CAPITULO 3 268

Dr. Alvaro Ruiz Morales Internista de la Universidad Javeriana y la universidad de Miami, epidemiólogo clínico de la Universidad de Pensilvania Docente de medicina interna y epidemiología clínica de la Universidad Javeriana Miembro de INCLEN (internacional clinical epidemiology network) Editor de varios textos sobre epidemiología clínica

Miembro de varias sociedades científicas Sociedad Internacional de Lípidos Sociedad colombiana de gerontología Miembro de la Academia Nacional de Medicina

Dr. Gabriel Carrasquilla Gabriel Carrasquilla es médico de la Universidad del Valle y Magister en Salud Publica de la misma Universidad. Master of Science in Tropical Medicine y Doctor of Public Health de la Universidad de Harvard. Director de la División de Salud de la Fundación FES entre 1990 y 1999 y Secretario de Salud del Departamento del Valle del Cauca en el año 2000. Desde 1986 es profesor de Epidemiología de la Universidad del Valle, y desde 1997 profesor titular. Es miembro correspondiente de la Academia Nacional de Medicina de Colombia. Ha sido consejero del Programa Nacional de Salud de Colciencias y miembro del Consejo Asesor del Instituto Nacional de Salud. Ha sido consultor de la OMS, OPS, CIID/IDRC, Fundación Rockefeller, Unión Europea, Ministerio de Salud de Colombia, el Departamento Nacional de Planeación, la Comisión para la Racionalización del Gasto Publico y de otras entidades gubernamentales.

Ha realizado y dirigido investigaciones y proyectos financiados por entidades nacionales e internacionales y tiene publicaciones en revistas de circulación nacional e internacional en el área de epidemiología y de investigación de servicios de salud.

EDUCACION MEDICA

CAPITULO 3 269

Dr. Alberto Alzate Médico de la Universidad del Valle y Magister en Salud Publica de la Universidad de Harvard y Doctor of Public Health de la escuela de salud e higiene de Londres.. Ha realizado y dirigido investigaciones y proyectos financiados por entidades nacionales e internacionales y tiene publicaciones en revistas de circulación nacional e internacional en el área de epidemiología y de investigación de servicios de salud, específicamente en los temas de enfermedades tropicales: malaria y dengue.

María Nelcy Rodríguez, MPH, MSc Bioestadística en Chapell Hill Docente en estadística y epidemiología de la universidad nacional y la Universidad Javeriana

Juan Manuel Lozano León MD, MSc. Pregrado: Médico y Cirujano - Universidad Javeriana Especialización: Pediatría - Universidad Javeriana Maestría: Epidemiología Clínica - Universidad McMaster en Hamilton, Ontario (Canadá) Escalafón Docente: Profesor Asociado Vinculación con la Universidad: Facultad de Medicina - Director del Departamento de Pediatría. Profesor de pregrado y posgrado en la Unidad de Epidemiología Clínica y Bioestadística.

Áreas de expertismo: Infección Respiratoria Aguda. Enfermedad Diarreica en Niños. Revisión sistemática de la literatura y Medicina Basada en Evidencia Colaboración Cochrane Líneas de investigación Infección Respiratoria Aguda Enfermedad Diarreica en Niños Uso racional de medicamentos e Inmunizaciones.

EDUCACION MEDICA

CAPITULO 3 270

Diego Andrés Rosselli C., MD, MSc. Neurólogo, del Hosp Militar Postgrado en neurología experimental del Inst. de psiquiatría de Londres Maestría en educación Universidad de Harvard Maestría en políticas de salud del London School of economics HA sido docente en la Universidad javeriana, decano de la Univ. Militar Nueva Granada

Juan Luis Londoño Fernández, Ing. Ingeniero administrador de la universidad nacional, Medellín Maestría en Ciencias de la salud de la Universidad de Carolina del Norte Ha asistido a numerosos cursos de epidemiología en USA y Europa Prof. De la facultad Nacional de salud pública de la Universidad de Antioquia Coordinador del postgrado en epidemiología de la misma universidad

Autor del libro: Metodología de la investigación epidemiológica

Alvaro Muñoz, PhD El Dr. Muñoz recibió sus grados de MS (1977) y Doctorado (1980) de estadística en la Universidad de Stanford. Entre 1980-1985, fue instructor en el Laboratorio Channing del Harvard Medical School. En 1986 el Dr. Muñoz fue designado para el puesto de profesor asistente en el Departamento de Epidemiología, con nombramiento conjunto en el Departamento de Bioestadística en la Johns Hopkins School of Public Health. Fue ascendido a profesor asociado en 1987 y profesor titular en 1993. Fue galardonado con nombramiento conjunto en el Departamento de Ciencias de Salud Ambiental en 1994.

El Dr. Muñoz ha estado íntimamente involucrado en los grandes estudios de cohortes de la epidemiología del VIH / SIDA y desde 2003, en un estudio de cohortes a nivel nacional en niños con insuficiencia renal crónica. Su interés se centra en la investigación de los métodos estadísticos en epidemiología, en particular, la supervivencia y el análisis de datos longitudinales.

EDUCACION MEDICA

CAPITULO 3 271

Programa Académico 2008 SESION TEMATICA

HORAS PRESENCIALES

FECHAS* PROFESOR

INTRODUCCION - APERTURA 90 minutos

Agosto 29 1PM

Dr. Rodrigo Guerrero, U del Valle, CISALVA, Cali Dr. Juan José Arango, FVL, IIC

1-2

MODULO 1. FUNDAMENTOS EN METODOLOGIA

1. Método científico 2. Elementos de un protocolo 3. Construcción de un

protocolo

8

Agosto 29 2:30 PM-6PM Agosto 30 8AM – 12 del dia

Dr. Gabriel Carrasquilla, Dir. del CEIS, Fundación Santafé de Bogotá

3-6

MODULO 2. EPIDEMIOLOGIA BASICA

1. Diseños de estudios observacionales y experimentales.

2. Medición: Medidas de frecuencia y asociación

16

Septiembre 5 y 6 Septiembre 12 y 13

Dr. Álvaro Ruiz, U_Javeriana, Bogotá Dr. Juan Luis Londoño, U de Antioquia, Medellín

7-9 MODULO 3. BIOESTADISTICA

1. Descriptiva 2. Prueba de hipótesis

12 Septiembre 19 y 20

Dra. María Nelcy Rodríguez, U Nacional, Bogotá Dr. Alberto Alzate, U del Valle, Cali

10-13

MODULO 4. PREGUNTA DE INVESTIGACION

1. Construcción de una pregunta

2. La ética en investigación 3. Tutoriales: propuestas de

investigación

16 Septiembre 26 y 27 Octubre 3 y 4

Dr. Gilberto Montoya, Stanford University, USA Dr. Juan José Arango, FVL, IIC Dra. María Fernanda Villegas, FVL, IIC

15-28

MODULO 5. EPIDEMIOLOGIA CLINICA

1. Elementos de la epidemiología clínica

2. Evidencias 3. La búsqueda de la literatura 4. Tratamiento 5. Pronostico 6. Diagnóstico 7. Economía en salud 8. Meta análisis 9. Como escribir un artículo

56 Octubre 10 hasta Noviembre 29

Dr. Carlos Castillo-Salgado, Johns Hopkins University, asesor OMS/OPS, USA Dr. Alvaro Muñoz, Johns Hopkins University, USA Dr. Fernando Rosso, FVL. Dr. Álvaro Ruiz, U_Javeriana, Bogotá Dr. Diego Rosselli, U del Bosque, Bogotá Dr. Juan Manuel Lozano, U_Javeriana, Bogotá Taller práctico de búsqueda: Universidad ICESI

EDUCACION MEDICA

CAPITULO 3 272

3.2. CURSO A ROTANTES Estuvieron en el Instituto de Investigaciones Clínicas los Doctores Gilberto Castillo y Luis Fernando Ossio, Fellows de cardiología quienes en una rotación de tres meses y con diferentes estrategias educativas como Seminarios, lecturas, talleres, Prácticas en computador, Clubes de revista, Página de Internet ganaron los conocimientos y destrezas necesarias para la aplicación y uso de la medicina basada en la evidencia científica así como para el diseño de sus protocolos de investigación. Realizamos charlas educativas y magistrales con los residentes del programa de medicina interna del CES-FVL (clases magistrales: 11 en 2008Se realizó la revisión de los trabajos llevados por los residentes de medicina interna al congreso colombiano de esa especialidad.

3.3. PARTICIPACIÓN EN CLUB DE REVISTAS

El Instituto de Investigaciones Clínicas hace presencia permanente el los Clubes de revistas de diferentes especialidades como Urgencias, Cuidados Intensivos, Cardiología, transplante renal y nefrología, Pediatría.

3.4. CONVERSATORIOS DE BIOÉTICA

Con periodicidad bi mensual realizamos los conversatorios de Bioética, actividad que pretende generar un espacio para la reflexión, discusión e intercambio de ideas acerca de temas éticos así como desarrollar el pensamiento, conceptos de la bioética aplicada a la medicina clínica, las facetas humanísticas y los valores éticos y profesionales de la práctica médica en los asistentes En este espacio hemos podido identificar nuestras carencias y fortalezas en los temas éticos y Difundir la reflexión sobre los problemas que encara la bioética en la post-modernidad. Han asistido 29 profesionales a estas sesiones.

3.5. APOYO ISO 9001 Hemos sido responsables de la coordinación de las actividades en cumplimiento de la norma ISO9001 y liderado el proceso de implementación de la Norma 2378 de Buenas Prácticas Clínicas en Investigación en la Fundación Valle del Lili.

director direccion de protocolos … · efecto del uso intraoperatorio de dexmedetomidina en el ......

Documents