dinamica molecular

DinDináámica Molecularmica Molecular


Dinámica Molecular es simulación computacional de movimiento físicos de átomos y moléculas


El gran propósito del enfoque Molecular para la BIOLOGÍA es describir sistemas livianos en término de la QUÍMICA y la FÍSICA

Profesor Paul Dirac. Proc. Royal Society, 123, (1929)


La Dinámica Molecular permite a priori simular cualquier sistema de impacto, aún los no descrito estructuralmente e inabordable por cualquier otra técnica (teórica o experimental)


Aunque los iones de ADN de doble cadena se han observado desde hace siete años, la naturaleza de la interacción entrelos filamentos en la fase de gas siguesiendo una pregunta importante sinrespuesta

S. A. Hofstadler and R. H. GriffeyChem. Rev. 101, 377 (2001)

QuQuéé es la Dines la Dináámica Molecularmica Molecular

• Técnica para muestrear espacio conformacional en zonas delimitadas

• Técnica para representar interacciones moleculares

• Herramienta para seguir transiciones conformacionales.

• Técnica que permite analizar el efecto de perturbaciones en el sistema

• Una caja negra

• Una técnica que permite encontrar

transiciones dramáticas

• Una técnica competitiva con NMR o

X-Ray en resolución de estructura

• Una herramienta de uso universal

Utilidad de DinUtilidad de Dináámica Molecularmica Molecular

• DM es frecuente usada para el estudio de proteínas y biomoléculas

• Sirve como un complemento para experimentos convencional, nospermite conocer algo nuevo, que no ha podido ser investigados con otros métodos

• Nos permite entender las propiedades de ensamble de moléculas en término de su estructura e interacciones microscópico entre ellos

• Actúa como un puente entre longitud microscópico, escala de tiempo y el mundo macroscópico del laboratorio

Utilidad de DinUtilidad de Dináámica Molecularmica Molecular

Simulaciones como un puente entre (a) microscópico y macroscópico (b) teoría y experimente


La mayoría de los datos que se obtienen en genómica y proteómica se realizan en medio muy diferentes de los fisiológicos

DinDináámica Molecular en grande sistemamica Molecular en grande sistema

• Se estudian sistemas > 100000 Se estudian sistemas > 100000 áátomos con condiciones de tomos con condiciones de simulacisimulacióón realistas.n realistas.

•• TTíípicamente sistemas de alto impacto biolpicamente sistemas de alto impacto biolóógico (bombas, canales, gico (bombas, canales, receptores,...)receptores,...)

•• Trayectorias en el rango 2Trayectorias en el rango 2--10 10 nsns

•• Requieren recursos computacional enormesRequieren recursos computacional enormes

•• En algunos casos se utilizan En algunos casos se utilizan ““perturbacionesperturbaciones”” o dino dináámicas sesgadas micas sesgadas para simular procesos en escalas de tiempo para simular procesos en escalas de tiempo msms..

DinDináámica Molecular en grande sistemamica Molecular en grande sistema

Simulaciones de Simulaciones de aquaporinasaquaporinas (PNAS, 99, (PNAS, 99, 6731, 2002; 6731, 2002; ScienceScience, 296, 525, 2002), 296, 525, 2002)

Estudian el mecanismo de paso de Estudian el mecanismo de paso de glicerol y agua por estos canales.glicerol y agua por estos canales.

Sistema proteico con membrana y Sistema proteico con membrana y solvente (106000 solvente (106000 áátomos).tomos).

Trayectorias libres y Trayectorias libres y ““forzadasforzadas”” de 7de 7--12 12 nsns

PROBLEMAS INTRPROBLEMAS INTRÍÍNSECOS DE NSECOS DE LA DINLA DINÁÁMICA MOLECULARMICA MOLECULAR

•• El El forceforce--fieldfield clcláásico estsico estáá limitado a estudiar cambios limitado a estudiar cambios conformacionalesconformacionales e interacciones de interacciones déébilesbiles

•• TTíípicamente la informacipicamente la informacióón estructural de partida debe ser de alta n estructural de partida debe ser de alta calidadcalidad

•• El sistema de simulaciEl sistema de simulacióón se suele limitar a unos miles o decenas de n se suele limitar a unos miles o decenas de miles de miles de áátomos.tomos.

•• Escala de simulaciEscala de simulacióón limitada (n limitada (statestate ofof the the artart 10 10 nsns, sistemas , sistemas modelos hasta 1 modelos hasta 1 msms). Ello conduce a problemas de muestreos ). Ello conduce a problemas de muestreos insuficientes.insuficientes.

CCóómo mejorar la velocidad de Cmo mejorar la velocidad de Cáálculolculo

Uno de los cambios mayores en la aplicaciUno de los cambios mayores en la aplicacióón n úútil de la MD va a venir de til de la MD va a venir de la mejora en los ordenadores:la mejora en los ordenadores:

-- Procesadores mProcesadores máás rs ráápidospidos

-- Procesadores dirigidos Procesadores dirigidos úúnicamente a MD nicamente a MD

-- Mejora en los algoritmos de Mejora en los algoritmos de paralelizaciparalelizacióónn

-- Aumento capacidad de almacenamientoAumento capacidad de almacenamiento

No olvidar !No olvidar !

• Experimento mal � No hay resultado

• Experimento correcto �Resultado correcto

• Cálculo MD mal � Hay resultado!

• Cálculo MD mal � Resultado incorrecto

• Cálculo MD correcto � ?

Apunte HistApunte Históóricorico

Isaac Newton desarrolló el esqueleto formal de la dinámica Molecular

Apunte HistApunte Históóricorico

Simulación de Dinámica Molecular consiste en la solución de la ecuación clásica de movimiento según la segunda Ley de Newton, para sistema atómico puede ser escrita

Para este propósito necesitamos calcular la fuerza f actuando sobre los átomos y esto usualmentederiva de la Energía Potencial, donde rN represente el conjunto de coordenadas atómicas 3N


Su base es la dindináámica de Newtonmica de Newton en cualquiera de sus formulaciones

dtvr

dtav

amf

r

Ef

ii

ii

iii

i

ii

∫

∫=

=

=

∂

∂−=

rr

rr

rr

r

r

Algoritmo de OptimizaciAlgoritmo de Optimizacióónn

V{x}

g= V{x} t/∂x

Algoritmo de

búsqueda

{x}0

Nuevo conjunto {x}1

Convergido?

Final

SI

NO

Algoritmo de OptimizaciAlgoritmo de Optimizacióónn

PrecondiciPrecondicióón del Cn del Cáálculolculo

•• Coordenadas iniciales de soluto y solvente.Coordenadas iniciales de soluto y solvente.

•• Dimensiones de la caja periDimensiones de la caja perióódica Campo de fuerzas, incluidos dica Campo de fuerzas, incluidos restrainsrestrains””..

•• DefiniciDefinicióón de los n de los ““constrainsconstrains”” aplicados al sistema (en general evitar su aplicados al sistema (en general evitar su uso en optimizaciuso en optimizacióón).n).

Objetivos de la DinObjetivos de la Dináámica Molecularmica Molecular

•• Mejorar la geometrMejorar la geometríía local evitando malos contactos.a local evitando malos contactos.

•• Obtener una primera evaluaciObtener una primera evaluacióón de la energn de la energíía del sistema.a del sistema.

•• PreparaciPreparacióón del sistema para el cn del sistema para el cáálculo de Dinlculo de Dináámica Molecular.mica Molecular.

DefiniciDefinicióón matemn matemáática de la optimizacitica de la optimizacióónn

Una función continua y diferenciable (de x), es posible expandirla como una serie de Taylor centrada en x0

Θ+−+−+== 2/)('')()(')()()()( 0

2

0000 xfxxxfxxxfxfXV

Donde ‘ significa derivada y O representa términos orden superior

Donde en nuestro caso x es un vector 3N dimensional

MMéétodo de optimizacitodo de optimizacióón: Newton n: Newton RaphsonRaphson

Encontrar la aproximación al mínimo de la función ( es cuadrática y derivable):

cxV

cxbxV

cxbxaxV

2)(''

2)('

)( 2

=

+=

++=

Se deduce las raíces (o mínimo) de la función: )('/)(* xVxVxx −=

Newton-Raphson: Problemas anarmonicidad de la función, coste del Cálculo de V’’(x) para macromoléculas prohibitivo.

MMéétodo de optimizacitodo de optimizacióón: Newton n: Newton RaphsonRaphsonAproximación inicial X0Tolerancia TMaximo de Iteraciones Ni = 1

i < = 0

Txx <− |0|

)('/)(0 xVxVxx −=

0

1

xx

ii

=

+=

Método falló luego de N iteraciones

Imprimir x

No

Si

Si

No

MMéétodo de optimizacitodo de optimizacióón: n: SteepestSteepest DescentDescent

Método más robusto para acercarse al mínimo, aunque le cuesta converger al mínimo de energía

111 −−− += kkkk sxx λ

Xk: vector 3N-dimensional con la configuración sistema iteración kλk: escalar: magnitud del salto en la dirección de búsquedaSk: vector de busqueda: vector unitario dirección negativa del gradiente

)(

)(

1

1

−

−−=k

kk

xg

xgs

S,X son vectores

MMéétodo de optimizacitodo de optimizacióón: n: SteepestSteepest DescentDescent

•• Se busca siempre segSe busca siempre segúún la direccin la direccióón del gradiente (n del gradiente (sskk).).

•• Inicialmente para x0 se escoge un valor pequeInicialmente para x0 se escoge un valor pequeñño de l, i.e. se es o de l, i.e. se es conservador con la progresiconservador con la progresióón en la bn en la búúsqueda.squeda.

-- Si la nueva geometrSi la nueva geometríía da energa da energíía menora menor

-- Si la nueva geometrSi la nueva geometríía da energa da energíía mayora mayor

1*2.1 −= kk λλ

1*5.0 −= kk λλ

MMéétodo de optimizacitodo de optimizacióón: Gradiente n: Gradiente ConjugadaConjugada

Método más eficiente para converger en el mínimo, pero peor que SD cuando geometría inicial es muy mala

111 −−− += kkkk sxx λ

En el primer paso se calcula el vector de búsqueda como en SD

)(

)(

0

0

1xg

xgs −=

MMéétodo de optimizacitodo de optimizacióón: Gradiente n: Gradiente ConjugadaConjugada

En os siguientes pasos el vector de búsqueda se deriva del gradiente según una función que es combinación lineal del gradiente actual y el de la previa iteración

21

1

1

)(

)(−−

−

− +−= kk

k

kk sb

xg

xgs

Dirección SD etapa k Dirección SD etapa k-1

Peso relativo:2

2

2

1

1

−

−

− =k

k

k

g

gb

S,X son vectores

Aspecto PrAspecto Práácticoctico

•• En general se combina SD al inicio de la optimizaciEn general se combina SD al inicio de la optimizacióón con Gradiente n con Gradiente Conjugada al final.Conjugada al final.

•• MMéétodos como Newtontodos como Newton--RaphsonRaphson solo se emplean muy cerca del msolo se emplean muy cerca del míínimo nimo ((ejej ccáálculo de frecuencias).lculo de frecuencias).

•• Es conveniente partir de diferentes conformaciones iniciales.Es conveniente partir de diferentes conformaciones iniciales.

•• Es necesario verificar que es realmente un mEs necesario verificar que es realmente un míínimo.nimo.

Criterio de ConvergenciaCriterio de Convergencia

•• Gradiente total muy pequeGradiente total muy pequeñño.o.

•• Diferencia energDiferencia energíía entre etapa k y k+1 muy pequea entre etapa k y k+1 muy pequeñña.a.

•• Diferencia de geometrDiferencia de geometríía prevista entre paso k y k+1 muy pequea prevista entre paso k y k+1 muy pequeñña.a.

•• En principio matriz de derivadas segundas con todos los valoEn principio matriz de derivadas segundas con todos los valores propios res propios positivospositivos

•• En cEn cáálculos de minimizacilculos de minimizacióón de geometrn de geometríía de macromola de macromolééculas culas normalmente no se llega a la convergencia total.normalmente no se llega a la convergencia total.

•• En cEn cáálculos de minimizacilculos de minimizacióón de geometrn de geometríía de macromola de macromolééculas casi culas casi siempre el proceso se queda atrapado en un msiempre el proceso se queda atrapado en un míínimo local.nimo local.

Limitaciones de la DinLimitaciones de la Dináámica Molecularmica Molecular

•• Las propias del uso de un Las propias del uso de un forceforce--fieldfield clcláásico.sico.

•• No proporciona informaciNo proporciona informacióón dinn dináámica sobre el sistema.mica sobre el sistema.

•• No introduce efectos de temperatura.No introduce efectos de temperatura.

•• Es fEs fáácil converger el ccil converger el cáálculo en mlculo en míínimos locales en lugar de en el nimos locales en lugar de en el mmíínimo absolutonimo absoluto

Algoritmo general de

Dinámica Molecular

Protocolo de DinProtocolo de Dináámica Molecularmica Molecular

Preparación del sistema

Minimización

Equilibrado

Dinámica Molecular

Construir Soluto

Asignar Topología

Parámetro de Campode Fuerza

PreparaciPreparacióón del sisteman del sistema

•• La calidad en la estructura del soluto no estLa calidad en la estructura del soluto no estáá siempre garantizadasiempre garantizada..

•• La noLa no--calidad en la representacicalidad en la representacióón del solvente esta garantizada.n del solvente esta garantizada.

•• El soluto se introduce en una caja infinita de solvente El soluto se introduce en una caja infinita de solvente prepre--equilibradoequilibrado

•• Se eliminan las molSe eliminan las molééculas solvente demasiado prculas solvente demasiado próóximasximas

•• Se espera que en la optimizaciSe espera que en la optimizacióónn--equilibradoequilibrado--termalizacitermalizacióónn se se equilibrarequilibraráá el solvente.el solvente.

MinimizaciMinimizacióónn

•• Siempre es parcial, combina ciclos de Siempre es parcial, combina ciclos de SteepedSteeped DescentDescent y de y de Gradiente Conjugada (tGradiente Conjugada (tíípicamente 5picamente 5-- 10000 ciclos)10000 ciclos)

•• Se suele optimizar por etapas. Se suele optimizar por etapas.

-- 11°°solventesolvente-- 22°°solutosoluto-- 33°° todo junto.todo junto.

•• ÚÚtil revisar componentes mtil revisar componentes mááximos gradiente ximos gradiente �� áátomo atrapadotomo atrapado

EquilibradoEquilibrado

•• Es una parte de la trayectoria fuertemente supervisada, peroEs una parte de la trayectoria fuertemente supervisada, pero que no que no se usa para los promediados de propiedades.se usa para los promediados de propiedades.

•• TTíípicamente son procesos picamente son procesos multimulti--etapa con el soluto inicialmente retapa con el soluto inicialmente ríígido, gido, luego cada vez mluego cada vez máás ms móóvil hasta la trayectoria libre. vil hasta la trayectoria libre.

•• Si una trayectoria parece Si una trayectoria parece artefactualartefactual en el equilibrado en el equilibrado �� ignorarla.ignorarla.

•• Si en el periodo de explotaciSi en el periodo de explotacióón aparecen comportamientos extran aparecen comportamientos extrañños os �� considerar el fragmento como equilibrado.considerar el fragmento como equilibrado.

V{x}


V {xi}

Fi= -∂ V/ ∂xi

ai= Fi/mi

vi (t+dt)=v(t)i+ai dt

xi (t+dt)=x(t)i+vi dt

Objetivo de DinObjetivo de Dináámica Molecularmica Molecular

•• Obtener visiones promediadas de un sistema (Obtener visiones promediadas de un sistema (BoltzmanBoltzman’’ss samplingsampling).).

•• Obtener muestreo de transiciones temporales.Obtener muestreo de transiciones temporales.

•• Estudiar cambios en un sistema inducido por perturbaciones eEstudiar cambios en un sistema inducido por perturbaciones externasxternas

•• Mejorar geometrMejorar geometríía de un sistema.a de un sistema.

•• Obtener la termodinObtener la termodináámica de un sistema y sus interacciones.mica de un sistema y sus interacciones.

•• Ayudar en el refinado de estructuras a partir de restriccionAyudar en el refinado de estructuras a partir de restricciones Xes X--RayRay o o NMR.NMR.

Ensamble usuales en DinEnsamble usuales en Dináámica Molecularmica Molecular

•• Ensamble Ensamble MicrocanMicrocanóóniconico �� V constanteV constante �� N,E,VN,E,V

•• EnsambleEnsamble CanCanóónico nico �� T constante T constante �� N,T,VN,T,V

•• EnsambleEnsamble IsobIsobááricorico--IsoentIsoentáálpicolpico �� P constante P constante �� N,P,HN,P,H

•• Ensamble IsotEnsamble Isotéérmicormico--IsobIsobáárico rico �� T, P constantes T, P constantes �� N,P,TN,P,T

ModificaciModificacióón al algoritmo DMn al algoritmo DM

•• IntroducciIntroduccióón de tn de téérminos rminos stochasticosstochasticos ((StochasticStochastic Molecular Molecular DynamicsDynamics))

•• IntroducciIntroduccióón de fuerzas externas (n de fuerzas externas (steeredsteered Molecular Molecular DynamicsDynamics))

•• PerturbaciPerturbacióón de Energn de Energíía Libre (Free a Libre (Free EnergyEnergy PerturbationPerturbation o FEP)o FEP)

DinDináámica Molecular Estocmica Molecular Estocáásticastica

Se introduce una fuerza externa f ext debida a grados de libertad no considerados explícitamente en la simulación

)()()()( tftftftf fric

i

stoch

i

mean

i

ext

i −+=

Fuerza promedio externa

Fluctuaciones en el tiempo

Fricción

V,v, f, R, r son vectores

DinDináámica Molecular Estocmica Molecular Estocáásticastica

En lugar de las ecuaciones de Newton se resuelven las ecuaciones de Langevin

[ ] )()()(1)( int tvtftffmdt

tdvii

stoch

i

mean

ii

i

i γ−++=

Fuerza interna (FF)

Fuerza promedio externa Término random

Fricción

Condiciones iniciales de la DinCondiciones iniciales de la Dináámica mica MolecularMolecular

Coordenadas: Experimentales, Modelado, Optimización,...

Velocidades: Al azar, pero que en conjunto cumplan:

2

13

1i

N

i

i

B

vmNk

T ∑=

=

Será necesario equilibrar el sistema


•• IntroducciIntroduccióón de tn de téérminos rminos stochasticosstochasticos ((StochasticStochastic Molecular Molecular DynamicsDynamics))



SteeredSteered Molecular Molecular DynamicsDynamics

SMD es aplicar una fuerza externa a uno o más átomos, la cuál nos referimos átomos SMD. Además, puedes mantener otro grupo de átomos fijos y estudiar el comportamiento de tu proteína bajo varias condiciones

Átomos SMD Átomos dummy

SteeredSteered Molecular Molecular DynamicsDynamics


•• IntroducciIntroduccióón de tn de téérminos rminos stocstocáásticossticos ((StochasticStochastic Molecular Molecular DynamicsDynamics))



PerturbaciPerturbacióón de Energn de Energíía Libre o FEPa Libre o FEP

Teoría de Perturbación de Energía Libre es un método basado en la Mecánica Estadística , es usado por la Química Computacional para cálculo de diferencias energía libre. La diferencias energía libre que va desde el estado A a estado B es obtenida de la siguiente ecuación, conocida como la ecuación de Zwazing:

Donde T es la temperatura, Kb es la constante de Boltzman

Utilidad del FEPUtilidad del FEP

• Para estudiar la energía de interacción entre huésped – hospedero

• Predicción de pKa

• Efecto Solventes en reacciones

•Reacciones Emzimáticas

dinamica molecular

Documents