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Repuacuteblica de Colombia DIARIO OFICIAL
Fundado el 30 de abril de 1864
Antildeo CLI No 49836 Edicioacuten de 44 paacuteginas bull Bogotaacute D C mieacutercoles 6 de abril de 2016 bull I S S N 0122-2112
Ministerio de salud y Proteccioacuten social
Decretos
DECRETO NUacuteMERO 541 DE 2016
(abril 6)
por medio del cual se asignan unas competencias administrativas
El Ministro de Agricultura y Desarrollo Rural Delegatario de Funciones Presidenciales mediante Decreto nuacutemero 523 de 2016 en ejercicio de las facultades constitucionales y legales conferidas por el numeral 17 del artiacuteculo 189 de la Constitucioacuten Poliacutetica el paraacutegrafo 1deg del artiacuteculo 52 de la Ley 489 de 1998 el Decreto 523 de 2016 y en desarrollo de lo previsto en el Decreto-ley 254 de 2000 y
CONSIDERANDO
Que mediante Decreto 2013 de 2012 se dispuso la supresioacuten y liquidacioacuten del Instituto de Seguros Sociales creado por la Ley 90 de 1946 y transformado en Empresa Industrial y Comercial del Estado mediante el Decreto 2148 de 1992 vinculado al Ministerio de Salud y Proteccioacuten Social seguacuten el numeral 214 del artiacuteculo 4deg del Decreto-ley 4107 de 2011
Que el proceso liquidatorio del Instituto de Seguros Sociales en Liquidacioacuten fue prorrogado mediante Decretos 2115 de 2013 652 y 2714 de 2014 hasta el diacutea 31 de marzo de 2015
Que conforme lo previsto en el artiacuteculo 1deg del Decreto 2714 de 2014 el proceso de liquidacioacuten del extinto Instituto de Seguros Sociales culminoacute el 31 de marzo de 2015 atendiendo las disposiciones previstas en el Decreto 0553 del 27 de marzo de 2015
Que de conformidad con las facultades contenidas en el artiacuteculo 35 del Decreto-ley 254
de 2000 modificado por el artiacuteculo 19 de la Ley 1105 de 2006 el liquidador del Instituto de
Seguros Sociales suscribioacute un contrato de fiducia mercantil con la Sociedad Fiduciaria de
Desarrollo Agropecuario SA Fiduagraria SA en virtud del cual se constituyoacute el
Patrimonio Autoacutenomo de Remanentes del ISS cuyo objeto consiste en ldquoefectuar el pago de
las obligaciones remanentes y contingentes a cargo del Instituto de Seguros Sociales en
Liquidacioacuten en el momento que se hagan exigiblesrdquo entre otros aspectos
Que la Ley 489 de 1998 determina algunos paraacutemetros que debe cumplir el acto que ordene la supresioacuten disolucioacuten y liquidacioacuten de entidades u organismos administrativos nacionales entre ellos la subrogacioacuten de obligaciones y derechos de los organismos o entidades suprimidas o disueltas
Que el Consejo de Estado - Sala de lo Contencioso Administrativo - Seccioacuten Quinta
mediante sentencia del 15 de diciembre de 2015 dentro de la Accioacuten de Cumplimiento
nuacutemero 76001-23-33-000-2015-01089-01 dispuso ldquoOrdenar al Gobierno Nacional
conformado en esta oportunidad por el Presidente de la Repuacuteblica y los Ministros de Salud
y Proteccioacuten Social Hacienda y Creacutedito Puacuteblico Trabajo y el Director del Departamento
Administrativo de la Funcioacuten Puacuteblica el cumplimiento del paraacutegrafo 1deg del artiacuteculo 52 de
la Ley 489 de 1998 en el sentido de que se disponga sobre la subrogacioacuten de las
obligaciones del ISS liquidado en materia de condena de sentencias contractuales y
extracontractuales dentro de los dos (2) meses siguientes a la ejecutoria de esta sentencia
teniendo en cuenta la complejidad del temardquo
Que vista la sentencia del Consejo de Estado se hace necesaria la adopcioacuten de medidas por parte del Gobierno Nacional en relacioacuten con las competencias para garantizar el pago de las sentencias derivadas de obligaciones contractuales y extracontractuales a cargo del extinto Instituto de Seguros Sociales
Que con fundamento en lo expuesto
DECRETA
Artiacuteculo 1deg De la competencia para el pago de las sentencias derivadas de obligaciones contractuales y extracontractuales Seraacute competencia del Ministerio de Salud y Proteccioacuten Social asumir el pago de las sentencias judiciales derivadas de obligaciones contractuales y extracontractuales a cargo del Instituto de Seguros Sociales Liquidado
Soacutelo procederaacute el pago de los fallos judiciales de que trata este decreto si el acreedor yo beneficiario demuestra que cumplioacute su obligacioacuten legal de presentar la reclamacioacuten dentro del teacutermino del emplazamiento que tuvo lugar en el plazo comprendido entre el cinco (5) de diciembre de 2012 y el cuatro (4) de enero de 2013 de conformidad con lo establecido en el artiacuteculo 91321 del Decreto 2555 de 2010
El anaacutelisis de procedencia yo exigibilidad y el traacutemite de pago podraacute hacerlo el Ministerio de Salud y Proteccioacuten Social directamente o a traveacutes del Patrimonio Autoacutenomo de Remanentes constituido por el Liquidador del extinto Instituto de Seguros Sociales u otro que se determine para tal efecto
Artiacuteculo 2deg Recursos para el pago de las sentencias condenatorias Las sentencias condenatorias derivadas de obligaciones contractuales y extracontractuales a cargo del extinto Instituto de Seguros Sociales que sean susceptibles de pago en los teacuterminos del presente decreto se honraraacuten con cargo a los activos transferidos por el Liquidador al momento de suscribir el Contrato de Fiducia Mercantil nuacutemero 015 de 2015 por medio del cual se constituyoacute el Patrimonio Autoacutenomo de Remanentes del Instituto de Seguros Sociales en Liquidacioacuten en el que la posicioacuten de Fideicomitente fue cedida al Ministerio de Salud y Proteccioacuten Social y cuya vocera y administradora es Fiduagraria SA o en su defecto por la Nacioacuten - Ministerio de Salud y Proteccioacuten Social
Artiacuteculo 3deg Vigencia El presente decreto rige a partir de la fecha de su publicacioacuten
Publiacutequese y cuacutemplase
Dado en Bogotaacute D C a 6 de abril de 2016
AURELIO IRAGORRI VALENCIA
El Viceministro Teacutecnico del Ministerio de Hacienda y Creacutedito Puacuteblico encargado de las Funciones del Despacho del Ministro de Hacienda y Creacutedito Puacuteblico
Andreacutes Escobar Arango El Ministro de Salud y Proteccioacuten Social
Alejandro Gaviria Uribe
El Ministro de Trabajo
Luis Eduardo Garzoacuten La Directora del Departamento Administrativo de la Funcioacuten
Puacuteblica Liliana Caballero Duraacuten
Resoluciones
RESOLUCIOacuteN NUacuteMERO 00001121 DE 2016
(abril 5)
por la cual se modifica la Resolucioacuten 3460 de 2015 modificada por la Resolucioacuten
nuacutemero 5588 de 2015
El Ministro de Salud y Proteccioacuten Social en ejercicio de sus facultades legales en especial de las conferidas en los artiacuteculos 4deg y 10 del Decreto nuacutemero 1681 de 2015 y
CONSIDERANDO
Que a traveacutes de la Resolucioacuten nuacutemero 3460 de 2015 este Ministerio establecioacute las condiciones los requisitos que deben cumplir los beneficiarios los criterios de viabilidad el procedimiento y el seguimiento a la liacutenea de redescuento con tasa compensada de la Financiera de Desarrollo Territorial S A (Findeter) destinada al saneamiento de pasivos de las Entidades Promotoras de Salud (EPS) y a capital de trabajo para las Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud (IPS)
Que el artiacuteculo 2deg de la precitada resolucioacuten determinoacute las condiciones generales de la liacutenea de redescuento con tasa compensada para las Entidades Promotoras de Salud (EPS) y para las Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud (IPS) y en su artiacuteculo 3deg definioacute
LA IMPRENTA NACIONAL DE COLOMBIA
Informa que como lo dispone el Decreto nuacutemero 53 de
enero 13 de 2012 artiacuteculo 3deg del Departamento Nacional
de Planeacioacuten a partir del 1deg de junio de 2012 los contratos
estatales no requieren publicacioacuten ante la desaparicioacuten del
Diario Uacutenico de Contratacioacuten Puacuteblica
Edicioacuten 49836
2 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
como beneficiarios a las EPS de los Regiacutemenes Contributivo y Subsidiado que tengan afiliados maacutes del 2 del total de la poblacioacuten afiliada al Sistema General de Seguridad Social en Salud y a las IPS de naturaleza puacuteblica privadas y mixtas que cumplan con las condiciones alliacute dispuestas y que esteacuten habilitadas e inscritas en el Registro Especial de Prestadores de Servicios de Salud (REPS)
Que posteriormente se expidioacute la Resolucioacuten nuacutemero 5588 de 2015 modificatoria de la Resolucioacuten 3460 de 2015 en cuanto a los beneficiarios de la Liacutenea de Creacutedito con Tasa Compensada de la Financiera de Desarrollo Territorial S A (Findeter) y al monto estimado ampliaacutendolo en trescientos treinta y cuatro mil millones de pesos ($334000000000)
Que dada la gran demanda de solicitudes de certificados de Potencial Beneficiario de la Liacutenea de Creacutedito referida por parte de las Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud (IPS) que cumplen los lineamientos establecidos en las Resoluciones nuacutemeros 3460 y 5588 de 2015 resulta insuficiente el monto estimado dada la priorizacioacuten realizada en cumplimiento de lo dispuesto en dichos actos administrativos
Que considerando lo anteriormente sentildealado se hace necesario adicionar la liacutenea de creacutedito en un monto de ciento ochenta mil millones de pesos ($180000000000) y definir el mes de mayo de 2016 como plazo para que aquellas Instituciones Prestadoras de Ser-
vicios de Salud que no han accedido a este beneficio soliciten la certificacioacuten de
potencial beneficiario
En meacuterito de lo expuesto
RESUELVE
Artiacuteculo 1deg Adicioacuten del artiacuteculo 2B a la Resolucioacuten nuacutemero 3460 de 2015 Adicioacutenese el artiacuteculo 2B a la Resolucioacuten nuacutemero 3460 de 2015 adicionada por la Resolucioacuten nuacutemero 5588 de 2015 asiacute
ldquoArtiacuteculo 2B Condiciones a la adicioacuten de recursos de la liacutenea de redescuento Las
condiciones de la adicioacuten de recursos de la liacutenea de redescuento con tasa compensada
de Findeter para las Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud son las siguientes
Monto estimado de la liacutenea de redescuento $180000000000
Compensacioacuten tasa ndash recursos del Ministerio de Salud y Proteccioacuten
Social $ 20000000000
Financiacioacuten 100 del creacutedito
Tasa de redescuento IBR+ 0 MV
Tasa final maacutexima IBR + 4 MV
Plazo de amortizacioacuten Hasta 5 antildeos
Periodo de gracia Hasta 1 antildeo
Vigencia Hasta el 31 de diciembre de
2018
Paraacutegrafo 1deg El monto estimado de la adicioacuten de recursos a la liacutenea de redescuento con tasa compensada para las Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud seraacute de ciento ochenta mil millones de pesos ($180000000000) moneda corriente Sin embargo el monto estimado de la liacutenea de redescuento seraacute el que resulte de la colocacioacuten efectiva bajo las condiciones financieras aplicables a cada redescuento
Paraacutegrafo 2deg Las Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud que cumplan con las condiciones establecidas en el artiacuteculo 3deg de la presente resolucioacuten y que soliciten acceder a la liacutenea de redescuento con tasa compensada conforme a las condiciones establecidas en este artiacuteculo solo podraacuten presentar hasta el mes de mayo de 2016 el Formato nuacutemero
1 ldquoSolicitud de Certificacioacuten de Potencial Beneficiario de la Liacutenea de Creacutedito con Tasa
Compensadardquo ante la Direccioacuten de Financiamiento Sectorial de este Ministerio
Aquellas Instituciones Prestadores de Servicios de Salud que recibieron certificacioacuten de Potencial Beneficiario de la Liacutenea de Creacutedito de tasa Compensada de acuerdo con los artiacuteculos 2 y 2A de la presente resolucioacuten y que no hayan accedido anteriormente a esta liacutenea de creacutedito no deberaacuten presentar nuevamente la solicitud salvo en los casos que se requiera actualizacioacuten de la certificacioacuten debido al vencimiento de la mismardquo
Artiacuteculo 2deg Vigencia y derogatorias La presente resolucioacuten rige a partir de la fecha de su publicacioacuten y adiciona el artiacuteculo 2deg de la Resolucioacuten nuacutemero 3460 de 2015 modificada por la Resolucioacuten nuacutemero 5588 de 2015
Publiacutequese y cuacutemplase
Dada en Bogotaacute D C a 5 de abril de 2016
El Ministro de Salud y Proteccioacuten Social
Alejandro Gaviria Uribe
(C F)
RESOLUCIOacuteN NUacuteMERO 00001124 DE 2016
(abril 5)
por la cual se establece la guiacutea que contiene los criterios y requisitos para el estudio de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia de medicamentos se define el listado de los que deben
presentarlos y se establecen las condiciones de las Instituciones que los realicen
El Ministro de Salud y Proteccioacuten Social en ejercicio de sus facultades legales en especial las conferidas en el numeral 9 del artiacuteculo 2deg del Decreto-ley 4107 de 2011 y en desarrollo de los Decretos nuacutemeros 677 de 1995 y 1505 de 2014 y
CONSIDERANDO
Que el artiacuteculo 245 de la Ley 100 de 1993 creoacute el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (Invima) cuyo objeto es la ejecucioacuten de las poliacuteticas en materia de vigilancia sanitaria y de control de calidad de productos de su competencia entre los cuales se incluyen los medicamentos
Que el artiacuteculo 22 del Decreto nuacutemero 677 de 1995 modificado por el Decreto nuacutemero 1505 de 2014 exige a los interesados dentro del traacutemite de expedicioacuten de registros sanitarios de medicamentos en la etapa de evaluacioacuten farmaceacuteutica aportar los resultados de los estudios de Biodisponibilidad y de Bioequivalencia
Que el Ministerio de Salud hoy Ministerio de Salud y Proteccioacuten Social mediante
Resolucioacuten nuacutemero 1400 de 2001 modificada por la Resolucioacuten nuacutemero 1890 del mismo antildeo establecioacute la Guiacutea de Biodisponibilidad y de Bioequivalencia de Medicamentos
Que el artiacuteculo 2deg de la Resolucioacuten nuacutemero 1890 de 2001 determinoacute que la presentacioacuten
de estudios de Biodisponibilidad absoluta o Bioequivalencia se definiraacute por parte del
Invima previo concepto de la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisioacuten Revisora
Que la Resolucioacuten nuacutemero 3619 de 2013 ldquopor la cual se expide el Manual de Buenas Praacutecticas de Laboratorio de Control de Calidad de Productos Farmaceacuteuticos se establece la Guiacutea de Evaluacioacuten y se dictan otras disposicionesrdquo dispuso en el numeral 2 y en el paraacutegrafo 1ordm del artiacuteculo 3deg como parte de las actividades de control de calidad de productos farmaceacuteuticos a desarrollar por los laboratorios la realizacioacuten el anaacutelisis cuali-cuantitativos de principios activos en muestras procedentes de estudios de biodisponibilidadbioequivalencia por lo que es necesario que se adapten a los requisitos aquiacute previstos
Que la Poliacutetica Farmaceacuteutica Nacional formulada en el Conpes-155 de 2012 establece
un diagnoacutestico nacional sobre la situacioacuten real de nuestro paiacutes en este aspecto indicando en
su aparte sobre las dificultades en la rectoriacutea y en la vigilancia que ldquose han identificado
debilidades en los procesos de registro y en las herramientas y metodologiacuteas de evaluacioacuten
de la seguridad y la eficacia de los medicamentos y en la exigencia de pruebas de
biodisponibilidad y bioequivalencia comparativa como parte de los procesos de registro
sanitario La norma vigente no establece el proceso para la presentacioacuten de estos estudios
ni criterios taxativos para identificar los productos que las requieran Adicionalmente los
desarrollos cientiacuteficos y tecnoloacutegicos asociados a la produccioacuten de los medicamentos
bioloacutegicos y las teacutecnicas analiacuteticas para su caracterizacioacuten avanzan aceleradamente y
deben ser incorporados a la normatividad sobre registro sanitario y vigilanciardquo
Que el Decreto nuacutemero 1505 de 2014 modificoacute el literal ntilde) del artiacuteculo 22 del Decreto nuacutemero 677 de 1995 sentildealando que el Ministerio de Salud y Proteccioacuten Social estableceraacute los criterios y requisitos de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia y definiraacute los medicamentos que deberaacuten presentarlos asiacute como los requisitos que deben acatar las instituciones que realicen dichos estudios quienes deberaacuten obtener previamente una certificacioacuten de cumplimiento por parte del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (Invima)
Que la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Bioloacutegicos de la Comisioacuten Revisora del Invima en conceptos contenidos en las Actas nuacutemeros 19 de 2002 numeral 2313 05 de 2014 numeral 3111 y 10 de 2015 numeral 3111 recomendoacute las formas farmaceacuteuticas grupos terapeacuteuticos y principios activos que deben presentar estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Que la Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) en 2015 actualizoacute la guiacutea con recomendaciones para productos farmaceacuteuticos multifuente (geneacutericos) Anexo 7 del informe 40 la cual se tuvo como base en la realizacioacuten de la Guiacutea contenida en el Anexo 1 de la presente resolucioacuten
Que en atencioacuten a las recomendaciones del Conpes efectuadas en la Poliacutetica Farmaceacuteu-
tica Nacional y con el fin de contar con una normativa actual que regule el proceso para la presentacioacuten de estos estudios y criterios para identificar los productos que requieran pruebas de Biodisponibilidad y Bioequivalencia se hace necesario establecer las guiacuteas para la presentacioacuten de estudios de biodisponibilidad (BD) y bioequivalencia (BE) los requisitos que deben cumplir las instituciones interesadas en desarrollar los estudios de biodisponibilidad (BD) y bioequivalencia (BE) asiacute como definir los medicamentos que seraacuten objeto de presentacioacuten de estudios de biodisponibilidad (BD) y bioequivalencia (BE)
Que se emitioacute el concepto de abogaciacutea de la competencia de que trata el artiacuteculo 222302 del Decreto nuacutemero 1074 de 2015 por parte del Superintendente Delegado para la Proteccioacuten de la Competencia de la Superintendencia de Industria y Comercio mediante radicado de esa Entidad 16-44209 del 28 de marzo de 2016 en el que recomendoacute ldquoEvaluar la posibilidad de ampliar el alcance del artiacuteculo 5ordm del proyecto de resolucioacuten remitido con
DIARIO OFICIAL
Fundado el 30 de abril de 1864 Por el Presidente Manuel Murillo Toro
Tarifa postal reducida No 56
Directora D ioselina P arra De r incoacuten
MINISTERIO DEL INTERIOR
i mPrenta n acional De c olombia
D ioselina P arra De r incoacuten
Gerente General
Carrera 66 N o 24-09 ( Av Esperanza-Av 68) Bogotaacute D C Colombia Conmutador PBX 4578000
e-mail correspondenciaimprentagovco
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 3
el fin de permitir al Invima que acepte estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de paiacuteses diferentes de los listados que demuestren sus altos estaacutendares de vigilancia en niveles similares a los de Colombiardquo
Que frente a lo anterior es del caso sentildealar que este Ministerio se aparta de la recomendacioacuten toda vez que las agencias sanitarias listadas en el artiacuteculo 5deg de la presente resolucioacuten cuentan con guiacuteas de verificacioacuten para los centros que adelantan estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) que han sido desarrolladas conforme con los paraacutemetros establecidos por la Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) al igual que por lo que se consideran de alta vigilancia sanitaria y de referencia para Colombia en esta materia permitiendo el desarrollo de dichos estudios en centros certificados yo reconocidos por estas Agencias Sanitarias
Que igual situacioacuten se da con las Agencias Sanitarias que certifica la Organizacioacuten Pana-
mericana de la Salud (OPS) como Agencias de Referencia Nacional nivel IV toda vez que
la
herramienta que se utiliza para la certificacioacuten de estos paiacuteses por parte de ese Organismo
verifica la existencia de normatividad relacionada con estudios de Biodisponibilidad (BD) y
Bioequivalencia (BE) de medicamentos
Que en tal contexto aquellos paiacuteses diferentes a los que refieren los anteriores consi-
derandos podraacuten adelantar estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) certificaacutendose con las Agencias listadas en el presente acto administrativo (Artiacuteculo 5deg) o ante la Organizacioacuten Panamericana de la Salud (OPS) o directamente ante el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (Invima) en el marco de sus competencias vigentes
En meacuterito de lo expuesto
RESUELVE
CAPIacuteTULO I
Disposiciones generales
Artiacuteculo 1deg Objeto La presente resolucioacuten tiene por objeto establecer la Guiacutea de Presentacioacuten de Estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) los requisitos que deben cumplir las instituciones interesadas en desarrollar los estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) y definir los medicamentos que seraacuten objeto de presentacioacuten de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE)
Artiacuteculo 2deg Aacutembito de aplicacioacuten Las disposiciones previstas en la presente resolucioacuten se deberaacuten cumplir por parte de los interesados que adelanten traacutemites de registro sanitario para los medicamentos que requieran pruebas de biodisponibilidad y bioequivalencia al momento de la evaluacioacuten farmaceacuteutica y por las Instituciones que realicen estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) igualmente a los medicamentos de siacutentesis quiacutemica que contengan al menos uno de los principios activos sentildealados en el anexo teacutecnico 2 que hace parte integral de la presente resolucioacuten y esteacuten en traacutemite de renovacioacuten o presenten solicitudes de registro sanitario nuevo renovaciones yo modificaciones que puedan afectar el comportamiento farmacocineacutetico
Paraacutegrafo Quedan excluidos de los contenidos de la presente resolucioacuten los medicamentos de origen bioloacutegico tales como vacunas sueros de origen animal productos derivados de la sangre humana y de plasma y productos fabricados por biotecnologiacutea
Artiacuteculo 3deg Definiciones Para efectos de la aplicacioacuten de la presente resolucioacuten se adoptan las siguientes definiciones
Biodisponibilidad (BD) La velocidad y extensioacuten a la que la fraccioacuten activa se absorbe
a partir de una forma de dosificacioacuten farmaceacuteutica y se convierte en disponible en el sitio(s) de accioacuten Por lo general no es posible realizar una medicioacuten fiable de la concentracioacuten de un ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) en el sitio(s) de accioacuten Sin embargo se considera que la sustancia en la circulacioacuten sisteacutemica estaacute en equilibrio con la sustancia en el sitio (s) de accioacuten Por lo tanto la biodisponibilidad (BD) puede ser definida como la velocidad y extensioacuten a la que el IFA o fraccioacuten activa se absorbe a partir de una forma de dosificacioacuten farmaceacuteutica y se encuentra disponible en la circulacioacuten sisteacutemica Con base en consideraciones farmacocineacuteticas y cliacutenicas en general se acepta que en el mismo sujeto una concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo esencialmente similar resultaraacute en una concentracioacuten vs tiempo similar en el sitio(s) de accioacuten
Bioequivalencia (BE) Dos productos farmaceacuteuticos son bioequivalentes si son equivalentes farmaceacuteuticos o alternativas farmaceacuteuticas (equivalentes farmaceacuteuticos) y sus biodisponibilidades en teacuterminos de tasa (Cmax y Tmax) y extensioacuten de la absorcioacuten (aacuterea bajo la curva (AUC) despueacutes de la administracioacuten de la misma dosis molar en las mismas condiciones son similares a un grado tal que se puede esperar que sus efectos sean esencialmente similares
Certificado de cumplimiento de Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Es el acto administrativo que expide el Invima a las instituciones que desarrollen los estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) en el que consta que cumple con las condiciones para la realizacioacuten de dichos estudios Instituciones
donde se realizan estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Instituciones responsables del desarrollo de al menos una de las siguientes etapas i) la cliacutenica o ii) la analiacutetica de un estudio de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE)
CAPIacuteTULO II
Guiacutea de presentacioacuten de Estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Artiacuteculo 4deg Guiacutea de Estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Adoacuteptese la Guiacutea de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) de Productos Farmaceacuteuticos que se encuentra dispuesta en el Anexo Teacutecnico nuacutemero 1 que hace parte integral de la presente resolucioacuten
Artiacuteculo 5deg Aceptacioacuten de Estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Se aceptaraacuten estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) desarrollados en centros certificados por el Invima o en centros certificados yo reconocidos por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y sus paiacuteses miembros la Administracioacuten de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) Departamento Federal de Canadaacute (Health Canadaacute) la Agencia Farmaceacuteutica y de Dispositivos Meacutedicos de Japoacuten (PMDA) la Agencia Meacutedica Suiza (Swiss Medic) y la Administracioacuten de Bienes Terapeacuteuticos de Australia (TGA)
Paraacutegrafo Se aceptaraacuten estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE)
desarrollados en centros certificados por aquellas Agencias Sanitarias que certifique la
Organizacioacuten Panamericana de la Salud (OPS) como Agencias de Referencia Nacional nivel
IV
Artiacuteculo 6deg Estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Todo estudio in vivo que se vaya a desarrollar en Colombia para cumplir con lo dispuesto en la presente resolucioacuten debe ser aprobado por el Invima previo concepto del Comiteacute de Eacutetica de las instituciones investigadoras y de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Bioloacutegicos de la Comisioacuten Revisora
Paraacutegrafo 1deg Cualquier cambio o enmienda en el estudio inicialmente presentado debe ser previamente autorizado por el Comiteacute de Eacutetica de la institucioacuten investigadora responsable y aprobado por la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Bioloacutegicos del Invima antes de su implementacioacuten excepto cuando sea necesario para eliminar un peligro inmediato que pueda afectar a un sujeto del ensayo Igualmente dicho cambio deberaacute ser reportado al Invima
Paraacutegrafo 2deg El Invima se reservaraacute el derecho de verificar el desarrollo de los estudios
en las instalaciones de las instituciones Investigadoras cuando asiacute lo estime conveniente
Artiacuteculo 7deg Interrupcioacuten de estudios El Invima en cualquier momento podraacute ordenar el cese de la realizacioacuten de un estudio o exigir la introduccioacuten de modificaciones en su proyecto en los siguientes casos
71 Alteracioacuten de las condiciones de autorizacioacuten
72 Incumplimiento de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y
Bioequivalencia (BE) previstas en la Guiacutea de Biodisponiblidad y Bioequivalencia y de
las normas relacionadas con el tema
73 Como medida de proteccioacuten a los voluntarios participantes del estudio
Artiacuteculo 8deg Comunicacioacuten de resultados de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Los resultados de los estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) deberaacuten ser comunicados al Invima cuando estos lleguen a su fin o cuando se abandonen dentro de los 30 diacuteas calendario siguiente a la fecha de su finalizacioacuten o abandono Esta comunicacioacuten deberaacute suscribirse por parte del investigador y radicarse ante el Invima
Artiacuteculo 9deg Responsabilidad respecto a la participacioacuten de voluntarios en los estudios El patrocinador es responsable de garantizar la seguridad del voluntario que se encuentre participando en el estudio dentro de los teacuterminos establecidos por la Resolucioacuten nuacutemero 8430 de 1993 de este Ministerio o la norma que la modifique o sustituya CAPIacuteTULO III
Listado de los medicamentos que deben presentar estudios de Bioequivalencia
(BE) y comparadores de referencia
Artiacuteculo 10 Listado de medicamentos que deben presentar estudios de Bioequivalencia (BE) Los medicamentos que deben presentar estudios de Bioequivalencia (BE) son los sentildealados en el Anexo Teacutecnico nuacutemero 2 el cual se adopta en la presente resolucioacuten
Artiacuteculo 11 Productos comparadores de referencia Los comparadores de referencia son los que se encuentran establecidos en el Anexo Teacutecnico nuacutemero 2 que hace parte integral de la presente resolucioacuten
Artiacuteculo 12 Revisioacuten y Actualizacioacuten del listado de medicamentos que deben presentar estudios de Bioequivalencia (BE) y comparadores de referencia El Invima previo concepto de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Bioloacutegicos de la Comisioacuten Revisora actualizaraacute de forma gradual el listado de medicamentos que deben presentar estudios de Bioequivalencia (BE) y comparadores de referencia dispuestos en el Anexo Teacutecnico nuacutemero 2 que hace parte integral de la presente resolucioacuten de acuerdo con la evaluacioacuten del nivel del riesgo sanitario para lo cual tendraacute en cuenta las recomendaciones de la OPS y la Red Panamericana para la Armonizacioacuten de la Reglamentacioacuten Farmaceacuteutica (RedPARF)
CAPIacuteTULO IV
Certificacioacuten de instituciones en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y
Bioequivalencia (BE)
Artiacuteculo 13 Certificacioacuten de instituciones en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad
(BD) y Bioequivalencia (BE) Las instituciones donde se realicen estudios de Biodisponi-
bilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) deberaacuten contar con el certificado de Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) previo cumplimiento de los requisitos exigidos en la presente resolucioacuten especialmente los sentildealados en el anexo teacutecnico No 3 el cual se adopta en la presente resolucioacuten Dicha certificacioacuten deberaacute ser solicitada ante el Invima de acuerdo con el procedimiento que para el efecto establezca el mencionado Instituto
Paraacutegrafo 1deg El certificado de cumplimiento de Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) tendraacute una vigencia de tres (3) antildeos contados a partir de la ejecutoria del acto que lo concede
Edicioacuten 49836
4 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
Paraacutegrafo 2deg No les seraacute exigible obtener el Certificado en Buenas Praacutecticas
Cliacutenicas a aquellas instituciones interesadas en certificarse exclusivamente en Buenas
Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE)
Artiacuteculo 14 Renovacioacuten de la certificacioacuten en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad
(BD) y Bioequivalencia (BE) La renovacioacuten de la certificacioacuten en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) se realizaraacute siguiendo el mismo procedimiento de su expedicioacuten por primera vez La solicitud de renovacioacuten deberaacute
presentarse ante
el Invima con al menos tres (3) meses de anterioridad al vencimiento de la certificacioacuten
Artiacuteculo 15 Cancelacioacuten de la certificacioacuten en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Si el Invima en uso de las facultades de inspeccioacuten vigilancia y control encuentra que el establecimiento al cual se le otorgoacute la certificacioacuten de Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) ha incumplido los requisitos con los cuales se le otorgoacute dicha certificacioacuten se procederaacute a la cancelacioacuten de la misma mediante acto administrativo debidamente motivado contra el cual procederaacute recurso de reposicioacuten de acuerdo con lo previsto en el Coacutedigo de Procedimiento Administrativo y de lo Contencioso Administrativo sin perjuicio de la aplicacioacuten de las medidas sanitarias de seguridad y sanciones a que haya lugar
CAPIacuteTULO V
Disposiciones finales
Artiacuteculo 16 Medidas sanitarias de seguridad y sanciones El incumplimiento de lo dispuesto en la presente resolucioacuten daraacute lugar a la aplicacioacuten de las medidas sanitarias de seguridad y sanciones contenidas en el Decreto nuacutemero 677 de 1995 o la norma que lo modifique o sustituya
Artiacuteculo 17 Transitorio Aquellos titulares de registros sanitarios cuya renovacioacuten sea tramitada y otorgada dentro los seis (6) meses siguientes a la entrada en vigencia de la presente resolucioacuten contaraacuten con un plazo de dieciocho (18) meses contados a partir de la ejecutoria del acto administrativo que otorgue la renovacioacuten para la presentacioacuten de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Vencido el plazo otorgado en el presente inciso sin que se presenten los estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) el registro sanitario se suspenderaacute mediante acto administrativo por parte del Invima Aquellas solicitudes de registro sanitario nuevo que se tramiten dentro de los seis (6) meses siguientes a la entrada en vigencia de la presente resolucioacuten contaraacuten con un plazo de dieciocho (18) meses contados a partir de la radicacioacuten del traacutemite para la presentacioacuten de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) sin que dicho requisito sea requerido en el traacutemite de registro sanitario durante el teacutermino descrito Vencido el plazo otorgado en el presente inciso sin que se presenten los estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) si se ha otorgado el registro sanitario respectivo eacuteste se suspenderaacute mediante acto administrativo motivado por parte del Invima
Las instituciones investigadoras en Colombia que a la entrada en vigencia de la presente resolucioacuten se encuentren realizando estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) tendraacuten un plazo de dieciocho (18) meses contados a partir de la fecha de entrada en vigencia de la presente resolucioacuten para obtener la certificacioacuten en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE)
Artiacuteculo 18 Vigencia y derogatorias La presente resolucioacuten rige a partir de la fecha de su publicacioacuten y deroga las Resoluciones nuacutemeros 1400 de 2001 1890 de 2001 y el numeral 2 y el paraacutegrafo 1deg del artiacuteculo 3deg de la Resolucioacuten nuacutemero 3619 de 2013
Publiacutequese y cuacutemplase
Dada en Bogotaacute D C a 5 de abril de 2016
El Ministro de Salud y Proteccioacuten Social
Alejandro Gaviria Uribe
ANEXO TEacuteCNICO 1
GUIacuteA DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA (BE)
DE PRODUCTOS FARMACEacuteUTICOS1
1 Introduccioacuten
2 Glosario
3 Documentacioacuten de equivalencia para autorizacioacuten de comercializacioacuten
4 Cuando no son necesarios los estudios de bioequivalencia (BE)
5 Cuando son necesarios los estudios de equivalencia y queacute tipos de estudios son empleados
51 Estudios in vivo
52 Estudios in vitro
6 Estudios de equivalencia en humanos
61 Consideraciones generales
611 Consideraciones para estudios en humanos
612 Justificacioacuten de los estudios de bioequivalencia (BE)
en humanos
613 Seleccioacuten de los investigadores
614 Protocolo del estudio
1 Esta guiacutea fue adaptada del documento ldquoMultisource (generic) pharmaceutical products guidelines on
registration requirements to establish interchangeability Annex 7 WHO Technical Report Series
992 2015rdquo
7 Estudios farmacocineacuteticos de biodisponibilidad (BD) comparativa (bioequivalencia) en humanos
71 Disentildeo de los estudios farmacocineacuteticos
711 Disentildeos alternativos para estudios en pacientes
712 Consideraciones para ingredientes farmaceacuteuticos activos con vidas medias de eliminacioacuten prolongadas
713 Consideraciones para estudios de dosis muacuteltiples
714 Consideraciones para productos de liberacioacuten
modificada
72 Sujetosparticipantes
721 Nuacutemero de sujetos
722 Abandonos y retiros
723 Exclusioacuten de datos
724 Seleccioacuten de los sujetos
725 Monitoreo de la salud de los sujetos durante el estudio
726 Consideraciones para fenotificacioacuten geneacutetica
73 Producto en investigacioacuten
731 Producto farmaceacuteutico multifuente
732 Eleccioacuten del producto de referencia
74 Desarrollo del estudio
741 Seleccioacuten de la concentracioacuten
7411 Farmacocineacutetica no lineal
742 Estandarizacioacuten del estudio
743 Co-administracioacuten de alimentos y liacutequidos con la dosis
7431 Formulaciones de liberacioacuten inmediata
7432 Formulaciones de liberacioacuten modificada
744 Periacuteodo de lavado
745 Tiempos de muestreo
746 Recoleccioacuten de muestras
747 Paraacutemetros a ser evaluados
748 Estudios de metabolitos
749 Determinacioacuten de enantioacutemeros individuales
75 Cuantificacioacuten del ingrediente farmaceacuteutico activo
76 Anaacutelisis estadiacutestico
761 Disentildeos secuenciales de dos etapas
77 Rangos de aceptacioacuten
78 Informe de resultados
79 Consideraciones especiales
791 Productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF)
792 Variaciones cliacutenicas importantes en biodisponibilidad (BD)
793 Ingredientes farmaceacuteuticos activos altamente variables
8 Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos
9 Estudios cliacutenicos de equivalencia
10 Estudios de equivalencia in vitro
101 Pruebas de equivalencia in vitro en el contexto del Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica
1011 Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica
10111 Alta solubilidad
10112 Alta permeabilidad
1012 Determinacioacuten de las caracteriacutesticas de disolucioacuten de productos de fuentes muacuteltiples en la consideracioacuten de un bioexencioacuten basada en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica BCS
10121 IFAs de disolucioacuten muy raacutepida
10122 IFAs de disolucioacuten raacutepida
102 Calificacioacuten para una bioexencioacuten basada en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica BCS
1021 Criterios de disolucioacuten para bioexenciones basado en
el Sistema de Clasi-
ficacioacuten Biofarmaceacuteutica BCS seguacuten las propiedades de los ingredientes
farmaceacuteuticos activos
103 Pruebas de equivalencia in vitro con en base en la proporcionalidad de la dosis de formulaciones
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 5
1031 Formulaciones proporcionales
1032 La clasificacioacuten de bioexenciones basadas en la
proporcionalidad de dosis de las formulaciones
10321 Comprimidos de liberacioacuten inmediata
10322 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten retardada
10323 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten
extendida
1033 Perfiles de disolucioacuten comparativos para
bioxenciones basadas en proporcionalidad de dosis de
las formulaciones
104 Pruebas de equivalencia in vitro para formas de dosificacioacuten no
orales
105 Pruebas de bioequivalencia in vitro para escalonamiento y para
modificaciones post aprobacioacuten
106 Recomendaciones para la realizacioacuten y evaluacioacuten perfiles de
disolucioacuten comparativos
Referencias
1 Introduccioacuten
Esta guiacutea proporciona requisitos para estudios in vivo e in vitro para asegurar bioequivalencia de productos multifuente sin comprometer la seguridad calidad y eficacia del producto farmaceacuteutico
El punto de partida es asegurar que todos los productos farmaceacuteuticos se ajusten a las
normas aceptables de seguridad eficacia y calidad y que todas las premisas y las praacutecticas
empleadas en la fabricacioacuten almacenamiento y distribucioacuten de estos productos cumplen con
las normas de Buenas Praacutecticas de Manufactura (BPM) con el fin de garantizar la
conformidad continua de los productos hasta que se entregan al usuario final
La OMS recomienda que las autoridades reguladoras exijan la documentacioacuten de un producto farmaceacuteutico multifuente para cumplir con lo siguiente
bull Buenas Praacutecticas de Manufactura
bull Especificaciones de control de calidad
bull Intercambiabilidad del producto farmaceacuteutico
Los productos farmaceacuteuticos multifuentes tienen que cumplir con los mismos estaacutendares de calidad eficacia y seguridad requeridos para el producto de innovador (de referencia) Ademaacutes debe existir evidencia razonable de que el producto multifuente es terapeacuteuticamente equivalente con el producto de referencia Para algunas clases de productos entre ellos las soluciones parenterales acuosas la bioequivalencia se puede garantizar adecuadamente por la evaluacioacuten de la composicioacuten la implementacioacuten de las BPM y la evidencia del cumplimiento de las especificaciones apropiadas incluidas las de la farmacopea Para una amplia gama de productos farmaceacuteuticos los conceptos y enfoques cubiertos por estas directrices permitiraacuten decidir si un producto multifuente puede ser aprobado
Las recomendaciones contenidas en esta guiacutea son aplicables a productos multifuentes administrados por viacutea oral asiacute como a los productos farmaceacuteuticos administrados por otras viacuteas que requieran demostrar bioequivalencia (BE) (por ejemplo sistemas de entrega transdeacutermicos y ciertos parenterales productos farmaceacuteuticos rectales y nasales) Parte de la informacioacuten de este documento tambieacuten es aplicable para productos de accioacuten local
Para otras clases de productos entre ellos productos bioloacutegicos tales como vacunas sueros de origen animal productos derivados de la sangre humana y de plasma y productos fabricados por biotecnologiacutea asiacute como productos complejos no bioloacutegicos el concepto de bioequivalencia plantea cuestiones que estaacuten fuera del alcance de este documento y estos productos son en consecuencia excluidos de consideracioacuten
Entre los tipos de estudios comparativos de equivalencia in vivo se incluyen estudios farmacocineacuteticos estudios farmacodinaacutemicos y estudios cliacutenicos
La demostracioacuten directa de la equivalencia terapeacuteutica a traveacutes de un ensayo cliacutenico comparativo es raramente una opcioacuten praacutectica ya que estos ensayos tienden a ser insensibles a las diferencias en la formulacioacuten y por lo general requieren un nuacutemero muy grande de pacientes Ademaacutes este tipo de estudios en humanos son costosos a menudo innecesarios y pueden ser poco eacuteticos Por estas razones la ciencia de las pruebas de bioequivalencia (BE) se ha desarrollado en los uacuteltimos 50 antildeos De acuerdo con los principios de esta ciencia la equivalencia terapeacuteutica puede ser asegurada cuando el producto multifuente es a la vez farmaceacuteuticamente equivalente y bioequivalente
Suponiendo que en el mismo sujeto una concentracioacuten plasmaacutetica similar en el curso del tiempo resultaraacute en concentraciones esencialmente similares en el sitio(s) de accioacuten y por lo tanto en un resultado terapeacuteutico similar los datos farmacocineacuteticos se pueden usar
en lugar de los resultados terapeacuteuticos Ademaacutes en casos especiacuteficos una comparacioacuten in
vitro de los perfiles de disolucioacuten del producto multifuente con los del producto de referencia
puede ser suficiente para establecer la equivalencia
Cabe sentildealar que el teacutermino bioequivalencia incluye la equivalencia en la forma de dosificacioacuten asiacute como de las indicaciones e instrucciones de uso
2 Glosario
Alternativas farmaceacuteuticas Los productos son alternativa farmaceacuteutica(s) si contienen el mismo IFA pero difieren en forma de dosificacioacuten (por ejemplo tabletas frente caacutepsulas) la concentracioacuten o la especie quiacutemica (por ejemplo diferentes sales o eacutesteres) Ellos pueden o no ser bioequivalente o terapeacuteuticamente equivalente al producto de comparacioacuten
Bioexencioacuten El teacutermino bioexencioacuten hace referencia a la demostracioacuten de bioequivalencia (BE) basado en evidencia diferente a una prueba in vivo
Cantidades cuantitativamente similares (concentraciones) de excipientes Se considera que la cantidad relativa de excipientes presente en dos productos farmaceacuteuticos soacutelidos orales es cuantitativamente similar si las diferencias en la cantidad se encuentran dentro de los liacutemites que se muestran en la Tabla 1
Si un excipiente tiene muacuteltiples funciones (por ejemplo celulosa microcristalina como diluente y como disgregante) entonces se recomienda aplicar el liacutemite maacutes conservador
(en este caso se deberiacutea aplicar plusmn 10 para la celulosa microcristalina) La concentracioacuten
relativa de un excipiente presente en dos soluciones acuosas en un producto farmaceacuteutico
se considera similar si la diferencia es le 10
Tipo de excipiente de diferencia pp fuera de producto total
Diluente 50
Desintegrante Almidoacuten
Otro 30 10
Aglutinante 05
Lubricante Estearato de calcio o magnesio
Otro 025 10
Deslizante Talco Otro
10 01
Tabla 1 Liacutemites sobre la diferencia relativa en la cantidad de excipiente en dos produc-
tos farmaceacuteuticos terminados (soacutelidos orales) para los productos que se deben considerar cuantitativamente similar en esos excipientes
Combinacioacuten en dosis fijas Una combinacioacuten de dos o maacutes IFA(s) en una relacioacuten de dosis fijas Estas combinaciones corresponden a productos independientes administrados concomitantemente o como un producto farmaceacuteutico terminado (PFT) Ensayo de
disolucioacuten para equivalencia in vitro Un ensayo de equivalencia in vitro es una prueba que incluye la comparacioacuten del perfil de disolucioacuten entre el producto multifuente y el producto de referencia tiacutepicamente en al menos tres soluciones tampoacuten pH 12 pH 45 y pH 68
Ensayo de disolucioacuten in vitro para control de calidad Un procedimiento de ensayo de disolucioacuten identificado en la farmacopea para control de calidad de rutina de los lotes de productos Generalmente es un ensayo de disolucioacuten de un punto de tiempo para productos de liberacioacuten inmediata y un ensayo de disolucioacuten de tres maacutes puntos de tiempo para los
productos de liberacioacuten modificada
Equivalencia farmaceacuteutica Dos productos son equivalentes farmaceacuteuticos si contienen la misma cantidad molar de los mismos IFAs en la misma forma farmaceacuteutica si cumplen con los estaacutendares de comparacioacuten y si estaacuten destinados a ser administrados por la misma viacutea Equivalencia farmaceacuteutica no implica necesariamente una equivalencia terapeacuteutica ya que las diferencias en las propiedades de estado soacutelido del IFA los excipientes yo en el proceso de fabricacioacuten y otras variables puede dar lugar a diferencias en el desempentildeo del producto
Equivalencia terapeacuteutica Dos productos farmaceacuteuticos se consideran terapeacuteutica-
mente equivalentes si son farmaceacuteuticamente equivalentes o alternativas farmaceacuteuticas y si despueacutes de la administracioacuten de la misma dosis molar sus efectos con respecto tanto a
la eficacia y como a la seguridad son esencialmente los mismos cuando se administra
por la misma ruta en las condiciones especificadas en el etiquetado Esto puede ser
demostrado por estudios de equivalencia apropiados tales como farmacocineacutetica
farmacodinaacutemica cliacutenica o en estudios in vitro
Forma farmaceacuteutica La forma del producto farmaceacuteutico terminado por ejemplo
tableta caacutepsula elixir o supositorio
Producto de referencia El producto de referencia seraacute normalmente el producto innovador para el cual se ha establecido eficacia seguridad (por medio de estudios cliacutenicos) y calidad y frente al cual debe compararse el producto multifuente
Producto farmaceacuteutico terminado en combinacioacuten de dosis fijas Un producto far-
maceacuteutico que contiene dos o maacutes IFAs (CDF)
Producto farmaceacuteutico innovador Generalmente el producto farmaceacuteutico innovador
es el que fue autorizado por primera vez para la comercializacioacuten con base de la documen-
tacioacuten completa de calidad seguridad y eficacia
Productos farmaceacuteuticos multifuentes Equivalentes farmaceacuteuticos o alternativas
farmaceacuteuticas que pueden o no ser terapeacuteuticamente equivalentes
Requisitos de equivalencia Requerimientos de evaluacioacuten de estudios in vivo yo in vitro para la autorizacioacuten de comercializacioacuten de un producto farmaceacuteutico multifuente
Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica El Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica (BCS por sus siglas en ingleacutes) es un marco cientiacutefico para la clasificacioacuten de un IFA con base en su solubilidad en agua y su permeabilidad intestinal El BCS tiene en cuenta los principales factores que determinan la tasa y grado de absorcioacuten del IFA (exposicioacuten) a partir de las formas de dosificacioacuten soacutelidas orales de liberacioacuten inmediata los excipientes la disolucioacuten la solubilidad y la permeabilidad intestinal
3 Documentacioacuten de equivalencia para autorizacioacuten de comercializacioacuten
La equivalencia terapeacuteutica de los productos farmaceacuteuticos de origen muacuteltiple puede demostrarse directa o indirectamente Los meacutetodos maacutes usuales son
Edicioacuten 49836
6 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
bull Los estudios farmacocineacuteticos comparativos en seres humanos en los que el IFA yo su metabolito(s) se miden como una funcioacuten del tiempo en un fluido bioloacutegico accesible tal como sangre plasma suero u orina para obtener medidas farmacocineacuteticas como AUC y Cmax que reflejan la exposicioacuten sisteacutemica
bull Estudios farmacodinaacutemicos comparativos en seres humanosbull Ensayos cliacutenicos
comparativos
bull Ensayos comparativos in vitro
La aplicabilidad de cada uno de estos cuatro meacutetodos se discute a continuacioacuten Se presenta informacioacuten detallada sobre la evaluacioacuten de los estudios utilizando mediciones farmacocineacuteticas y meacutetodos in vitro que actualmente son los meacutetodos maacutes utilizados para documentar equivalencia para la mayoriacutea de productos administrados por viacutea oral para exposicioacuten sisteacutemica
La aceptacioacuten de un procedimiento de evaluacioacuten de la equivalencia entre dos productos farmaceacuteuticos depende de muchos factores incluyendo las caracteriacutesticas del IFA y el producto farmaceacuteutico Cuando un IFA produce concentraciones medibles en un fluido bioloacutegico accesible como el plasma se pueden realizar estudios farmacocineacuteticos comparativos Este tipo de estudio se considera el estaacutendar de oro en las pruebas de equivalencia sin embargo las pruebas in vitro por ejemplo bioexenciones basados en BCS para productos farmaceacuteuticos de liberacioacuten inmediata tambieacuten pueden asegurar la equivalencia entre el producto multifuente y el producto de referencia en casos especiacuteficos (ver secciones 5 y 10) Cuando un IFA no produce concentraciones medibles en un fluido bioloacutegico accesible y una bioexencioacuten basado en BCS no es una opcioacuten los estudios farmacodinaacutemicos comparativos pueden ser un meacutetodo alternativo para la documentacioacuten de equivalencia Ademaacutes en ciertos casos cuando no es posible evaluar la equivalencia a traveacutes de otros meacutetodos los ensayos cliacutenicos comparativos se pueden considerar apropiados
Los criterios que indican cuaacutendo son necesarios los estudios de equivalencia se discuten en las secciones 4 y 5 de esta guiacutea
4 Cuaacutendo no son necesarios los estudios de equivalencia
En las siguientes circunstancias los productos farmaceacuteuticos multifuente se consideran equivalentes sin necesidad de una documentacioacuten adicional
a) Cuando el producto farmaceacuteutico estaacute disentildeado para ser administrado por viacutea pa-
renteral (por ejemplo intravenosa subcutaacutenea o intramuscular) como una solucioacuten acuosa que contiene el mismo IFA en la misma concentracioacuten molar que el producto de referencia y los mismos o similares excipientes en concentraciones comparables a los del producto de referencia Ciertos excipientes (por ejemplo tampones conservantes y antioxidantes) pueden ser diferentes siempre que se pueda demostrar que el cambio en estos excipientes no afectariacutea la seguridad yo eficacia del producto farmaceacuteutico Los mismos principios son aplicables para soluciones oleosas parenterales pero en este caso es esencial el uso del mismo vehiacuteculo oleoso Del mismo modo para las soluciones micelares las soluciones que contienen agentes acomplejantes o soluciones que contienen cosolventes deben tener la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa de los excipientes funcionales con el fin de evitar un estudio de equivalencia el cambio de otros excipientes deben ser revisados criacuteticamente
b) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son soluciones para uso oral (por ejemplo jarabes elixires y tinturas) contienen el IFA en la misma concentracioacuten molar que el producto de referencia los mismos excipientes funcionales en concentraciones similares (si el IFA es BCS Clase I) y los mismos excipientes (no solo el funcional) en concentraciones similares (para IFAs de otras clases del BCS)
c) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes estaacuten en forma de polvos para reconstitucioacuten a solucioacuten acuosa y la solucioacuten resultante cumple con cualquiera de los criterios (a) (b) anteriores
d) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son gases
e) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son productos oacuteticos u oftaacutel-micos preparados como soluciones acuosas y contienen el mismo IFA(s) en la misma concentracioacuten molar y los mismos excipientes en concentraciones similares Ciertos excipientes (por ejemplo conservante tampoacuten sustancia para ajustar la tonicidad o agente viscosante) puede ser diferente siempre que no se espere que su uso para afectar a la biodisponibilidad (BD) la seguridad yo eficacia del producto
f) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son productos toacutepicos
prepa-
rados como soluciones acuosas y contienen el mismo IFA(s) en la misma concentracioacuten molar y los mismos excipientes en concentraciones similares (tenga en cuenta que una exencioacuten no seriacutea aplicable a otras formas de dosificacioacuten toacutepicas como geles emulsiones o suspensiones pero podriacutea ser aplicable a soluciones oleosas si la composicioacuten del vehiacuteculo es suficientemente similar)
g) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son soluciones acuosas para nebulizacioacuten o gotas nasales destinadas a ser administradas con esencialmente el mismo dispositivo contienen el mismo IFA (s) en la misma concentracioacuten y contienen los mismos excipientes en concentraciones similares (noacutetese que esta bioexencioacuten no se aplica a otras formas de dosificacioacuten como suspensiones para nebulizacioacuten gotas nasales donde el IFA se encuentra en suspensioacuten aerosoles nasales en solucioacuten o suspensioacuten inhaladores de polvo seco o inhaladores presurizados de dosis medida en solucioacuten o suspensiones) El producto farmaceacuteutico puede incluir diferentes excipientes si demuestra que no afectan la biodisponibilidad (BD) la seguridad yo eficacia del producto
Para las situaciones b c e f y g descritas anteriormente corresponde al solicitante demostrar que los excipientes en el producto equivalente farmaceacuteutico son los mismos y que se encuentran en concentraciones similares a aquellos en el producto de referencia o en su caso (es decir a e y g) que no se espera que su uso pueda afectar a la biodisponibilidad (BD) la seguridad yo eficacia del producto En el caso de que el solicitante no pueda proporcionar esta informacioacuten o no tenga acceso a los datos pertinentes corresponde al solicitante llevar a cabo los estudios apropiados para demostrar que las diferencias en los excipientes o dispositivos no afectan el desempentildeo del producto
5 Cuaacutendo son necesarios los estudios de equivalencia y queacute tipos de estudios son
empleados
A excepcioacuten de los casos discutidos en la seccioacuten 4 todos los productos multifuente deben demostrar equivalencia frente al producto de la referencia Los estudios deben llevarse a cabo utilizando el producto destinado a la comercializacioacuten (ver tambieacuten la seccioacuten 73)
51 Estudios in vivo
Para ciertos IFA(s) y formas de dosificacioacuten la documentacioacuten de equivalencia in vivo se considera especialmente importante ya sea a traveacutes de un estudio farmacocineacutetico de biodisponibilidad (BD) comparativa [bioequivalencia (BE)] un estudio farmacodinaacutemico comparativo o un ensayo cliacutenico comparativo La demostracioacuten de bioequivalencia (BE) in vivo es necesaria cuando hay un riesgo de que posibles diferencias en la biodisponibilidad (BD) pueden resultar en falta de equivalencia terapeacuteutica (2) A continuacioacuten se presentan algunos ejemplos
a) Productos farmaceacuteuticos orales de liberacioacuten inmediata con accioacuten
sisteacutemica a ex-
cepcioacuten de las condiciones establecidas en el numeral 10
b) Productos farmaceacuteuticos no orales y no parenterales disentildeados para
actuar sisteacutemi-
camente (tal como parches transdeacutermicos supositorios goma de mascar de nicotina el
gel de testosterona y anticonceptivos insertados en la piel)
c) Los productos farmaceacuteuticos de liberacioacuten modificada disentildeados para
actuar sisteacute-
micamente a excepcioacuten de las condiciones establecidas en el numeral 10
d) Productos de combinacioacuten de dosis fija con accioacuten sisteacutemica (FDC) en
el que al
menos uno de los IFA requiere un estudio in vivo (3)
e) Los productos farmaceacuteuticos que no son soluciones disentildeados para uso no sisteacutemico (por ejemplo para la administracioacuten oral nasal ocular deacutermica aplicacioacuten rectal o vaginal) destinados a actuar sin absorcioacuten sisteacutemica
En el caso de los productos farmaceacuteuticos no soluciones para uso no sisteacutemico la equivalencia se establece por ejemplo a traveacutes de estudios cliacutenicos o farmacodinaacutemicos comparativos estudios sobre la disponibilidad local yo en estudios in vitro
En ciertos casos la medicioacuten de la concentracioacuten del IFA puede ser necesaria por razones de seguridad es decir a fin de evaluar la absorcioacuten sisteacutemica no deseada
52 Estudios in vitro
Para ciertos IFAs y formas farmaceacuteuticas la demostracioacuten de equivalencia in vitro puede ser apropiada Los requisitos para productos orales de accioacuten sisteacutemica se presentan en la seccioacuten 10
6 Estudios de bioequivalencia (BE) in vivo en humanos
61 Consideraciones generales
611 Consideraciones para estudios en humanos
Los estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos y los ensayos cliacutenicos comparativos son estudios en humanos y por lo tanto deben ser llevados a cabo de conformidad con las disposiciones y requisitos que sean establecidas para este tipo de estudios (4 5)
Toda la investigacioacuten en seres humanos debe llevarse a cabo de acuerdo con los principios eacuteticos contenidos en la versioacuten actual de la Declaracioacuten de Helsinki incluyendo el respeto por las personas beneficencia (ldquomaximizar los beneficios y minimizar los dantildeos y malesrdquo) y no maleficencia (ldquono hacer dantildeordquo) tal como se definen en las Directrices Eacuteticas Internacionales para la Investigacioacuten Biomeacutedica en Seres Humanos emitidas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Meacutedicas (CIOMS) y lo establecido en la Resolucioacuten nuacutemero 8430 de 1993 para investigacioacuten en humanos 612 Justificacioacuten de los estudios de bioequivalencia (BE) humanos
La mayoriacutea de los estudios de farmacocineacutetica y farmacodinaacutemica de equivalencia son
estudios no terapeacuteuticos en los que el sujeto no recibe ninguacuten beneficio cliacutenico directo
En la preparacioacuten de cualquier ensayo de un medicamento con seres humanos es
importante que los objetivos especiacuteficos los problemas riesgos y beneficios propuestos en
el estudio se consideren a fondo y que el disentildeo tenga unas bases cientiacuteficas y eacuteticas
plenamente justificadas
Las personas involucradas en la planificacioacuten de un estudio deben conocer las teoriacuteas farmacocineacuteticas subyacentes de biodisponibilidad (BD) y de estudios de bioequivalencia (BE) El disentildeo general del estudio de bioequivalencia (BE) debe basarse en el conocimiento de la farmacocineacutetica la farmacodinaacutemica y la terapeacuteutica del IFA Ademaacutes es necesario establecer si el producto investigado tiene la calidad adecuada a traveacutes de la informacioacuten
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 7
sobre los procedimientos de fabricacioacuten y los datos de prueba realizados en el lote de producto para ser utilizado en el estudio
613 Seleccioacuten de los investigadores
El investigador debe tener la formacioacuten y conocimientos adecuados la experiencia y las competencias necesarias para llevar a cabo el estudio propuesto Antes del ensayo el investigador y el patrocinador deben llegar a un acuerdo sobre el protocolo el seguimiento la auditoriacutea los procedimientos operativos estaacutendar y la asignacioacuten de responsabilidades relacionadas Se deben establecer las responsabilidades individuales en el estudio y la seguridad de los sujetos participantes en el estudio La logiacutestica y el sitio del centro de ensayo deben cumplir con los requisitos para la realizacioacuten segura y eficiente del mismo 614
Protocolo del estudio
Un estudio de bioequivalencia (BE) debe llevarse a cabo seguacuten un protocolo acordado y estar firmado por el investigador y el patrocinador El protocolo y sus anexos yo apeacutendices deben indicar el objetivo del estudio y los procedimientos que se realizaraacuten los motivos para proponer el estudio en seres humanos la naturaleza y grado de los riesgos conocidos la metodologiacutea de evaluacioacuten los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) los grupos de los que se propone que se seleccionaraacuten los sujetos del ensayo y los medios para garantizar que esteacuten debidamente informados antes de dar su consentimiento El investigador es responsable de asegurar que el protocolo se siga estrictamente Cualquier cambio requerido debe ser acordado y firmado por el investigador y el patrocinador y se adjuntaraacute como enmienda excepto cuando sea necesario para eliminar un peligro inmediato o peligro aparente que pueda afectar a un sujeto del ensayo
El protocolo archivos adjuntos y apeacutendices deben ser evaluados cientiacutefica y eacuteticamente por uno o maacutes oacuterganos de revisioacuten (por ejemplo junta de revisioacuten el comiteacute de revisioacuten de pares los comiteacutes de eacutetica institucional o quien haga sus veces) constituidos adecuadamente para estos fines e independiente del investigador y el patrocinador
El protocolo del estudio fechado y firmado debe ser aprobado por el Invima antes de
comenzar el estudio
7 Estudios farmacocineacuteticos de biodisponibilidad (BD) comparativa
(bioequivalencia) en humanos
71 Disentildeo de los estudios farmacocineacuteticos
Los estudios de bioequivalencia (BE) estaacuten disentildeados para comparar el desempentildeo in vivo de un producto multifuente con el de un producto de referencia Tales estudios sirven para dos propoacutesitos
bull Como sustituto (subrogado) de la evidencia cliacutenica de la seguridad y la eficacia del
producto multifuente
bull Como una medida in vivo de calidad farmaceacuteutica
El disentildeo del estudio debe maximizar la sensibilidad para detectar cualquier diferencia entre los productos minimizar la variabilidad que no es causada por los efectos de formulacioacuten y en la medida de lo posible eliminar sesgos Las condiciones del ensayo deben reducir la variabilidad dentro y entre los sujetos En general para un estudio de bioequivalencia (BE) que implica un producto multifuente y un producto de referencia el disentildeo maacutes comuacuten corresponde a uno de dos periodos de dos secuencias de dosis uacutenica aleatorizado y cruzado realizado con voluntarios sanos En este disentildeo cada sujeto recibe el producto multifuente y el producto de referencia en un orden aleatorio
Debe existir un periacuteodo de lavado adecuado entre la administracioacuten de cada producto
Cabe sentildealar sin embargo que bajo ciertas circunstancias bien establecidas disentildeos alternativos estadiacutesticamente apropiados pueden ser maacutes adecuados
711 Disentildeos alternativos para estudios en pacientes
Para IFAs que son muy potentes o muy toacutexicos para ser administrados en la mayor dosis a voluntarios sanos (por ejemplo debido al potencial de producir eventos adversos graves o debido a que el ensayo requiere una dosis alta) se recomienda que el estudio se lleve a cabo utilizando el IFA en una dosis menor en voluntarios sanos Para los IFA(s) que muestran efectos farmacoloacutegicos inaceptables en voluntarios sanos incluso a dosis menores puede ser necesario un estudio realizado en pacientes Dependiendo de la posologiacutea de dosificacioacuten puede requerirse de un estudio de dosis muacuteltiple es decir un estudio en el estado estacionario Como el anterior en este tipo de estudios debe emplearse un disentildeo cruzado si es posible Sin embargo en algunas situaciones un disentildeo de grupos paralelos puede ser necesario El uso de un disentildeo de estudio alternativo debe estar plenamente justificado por el patrocinador y debe incluir pacientes cuyo proceso de la enfermedad sea estable durante la duracioacuten del estudio de bioequivalencia (BE) en la medida de lo posible
712 Consideraciones para ingredientes farmaceacuteuticos activos con vidas medias de
eliminacioacuten prolongadas
Para un producto administrado por viacutea oral con una vida media de eliminacioacuten prolongada se prefiere un estudio de bioequivalencia (BE) cruzado y de dosis uacutenica asegurando un periacuteodo de lavado adecuado entre las administraciones de los tratamientos El intervalo entre las jornadas del estudio debe ser lo suficientemente largo para permitir la eliminacioacuten de la totalidad de la dosis anterior
Idealmente el intervalo no debe ser inferior a cinco vidas medias de eliminacioacuten del compuesto activo o metabolito si se mide este uacuteltimo Si el estudio cruzado es problemaacutetico debido a que el IFA tiene una vida media de eliminacioacuten muy larga puede ser maacutes apropiado un disentildeo de bioequivalencia (BE) paralelo Este disentildeo paralelo tambieacuten puede ser necesario cuando se comparan formulaciones de depoacutesito
En el disentildeo tanto de los estudios cruzados como en los estudios paralelos para productos orales el tiempo de recoleccioacuten de la muestra debe ser adecuado para garantizar el traacutensito del producto farmaceacuteutico a traveacutes del tracto gastrointestinal (GI) (aproximadamente 2-3 diacuteas) y la absorcioacuten del IFA La recoleccioacuten de las muestras de sangre debe llevarse a cabo
hasta 72 horas despueacutes de la administracioacuten Para los productos de liberacioacuten inmediata generalmente no es necesario un muestreo maacutes allaacute de este tiempo
El nuacutemero de sujetos debe ser derivado de caacutelculos estadiacutesticos pero en general se necesitan maacutes sujetos para un disentildeo de estudio paralelo que para un disentildeo de estudio cruzado
713 Consideraciones para estudios de dosis muacuteltiple
En ciertas situaciones los estudios de dosis muacuteltiple pueden ser apropiados Los estudios de dosis muacuteltiples en pacientes son maacutes uacutetiles en los casos en los que el IFA que se estaacute estudiando es demasiado potente yo toacutexico para ser administrado en voluntarios sanos incluso en dosis uacutenicas (veacutease tambieacuten la seccioacuten 711) En este caso puede llevarse a cabo un estudio cruzado de dosis muacuteltiples en pacientes sin interrumpir la terapia
El reacutegimen de dosificacioacuten utilizado en los estudios de dosis muacuteltiples debe seguir las
recomendaciones de dosificacioacuten habituales Otras situaciones en las que pueden ser
apropiados estudios de dosis muacuteltiples son los siguientes
bull Los casos en los cuales la sensibilidad analiacutetica es demasiado baja para caracterizar adecuadamente el perfil farmacocineacutetico despueacutes de una sola dosis
bull Para las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten extendida con una tendencia a
acumular (en adicioacuten a los estudios de dosis uacutenica)
En los estudios en el estado estacionario el lavado de la uacuteltima dosis del tratamiento previo puede enmascararse con el estado estacionario del segundo tratamiento por eso el periacuteodo de lavado debe ser suficientemente largo (al menos 5 veces la vida media terminal) Se debe administrar una dosis adecuada y el muestreo debe llevarse a cabo de tal forma que permita asegurar que se alcanzoacute el estado de equilibrio
714 Consideraciones para productos de liberacioacuten modificada
Los productos de liberacioacuten modificada incluyen las formas farmaceacuteuticas de libera-
cioacuten extendida y las de liberacioacuten retardada Los productos de liberacioacuten extendida son conocidos indistintamente como de liberacioacuten controlada de liberacioacuten prolongada y de liberacioacuten sostenida
Debido a que los productos de liberacioacuten modificada tienen una naturaleza maacutes compleja
que productos de liberacioacuten inmediata se requieren datos adicionales para asegurar la
bioequi-
valencia (BE) de dos productos de liberacioacuten modificada Deben tenerse en cuenta factores
como la coadministracioacuten de los alimentos lo que influye en la biodisponibilidad (BD) del
IFA y en algunos casos en la bioequivalencia (BE) La presencia de alimentos puede afectar
el rendimiento del producto por influir en la liberacioacuten de la IFA de la formulacioacuten y
causando cambios fisioloacutegicos en el tracto GI En este sentido una preocupacioacuten es la
posibilidad de que los alimentos pueden desencadenar una liberacioacuten repentina y brusca del
IFA que lleva a ldquoliberacioacuten abrupta (dose dumping)rdquo Esto podriacutea manifestarse como un
aumento prematuro e
irregular en el perfil de concentracioacuten plasmaacutetica Por lo tanto para los productos de
liberacioacuten modificada de administracioacuten oral se requieren estudios de bioequivalencia (BE)
realizados tanto en condiciones de ayuno como en condiciones posprandiales
A menos que estudios de dosis uacutenica no sean posibles por razones tales como las discutidas en la seccioacuten 711 se pueden llevar a cabo estudios de bioequivalencia (BE) cruzados bajo las dos condiciones (ayuno y con alimento) y con la mayor dosis Se prefieren los estudios de dosis uacutenica frente a los de dosis muacuteltiples porque proporcionan una medicioacuten maacutes sensible de la liberacioacuten de IFA desde el producto farmaceacuteutico a la circulacioacuten sisteacutemica Ademaacutes de los estudios de dosis uacutenica los estudios de dosis muacuteltiples pueden ser considerados para las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten extendida con una tendencia a acumular por ejemplo cuando despueacutes de una sola dosis de la concentracioacuten maacutes alta la
AUC extrapolada hasta el infinito cubre menos del 90
El producto de comparacioacuten en estos estudios debe un ser producto de liberacioacuten modifi-
cada equivalente farmaceacuteutico Los criterios de bioequivalencia para productos de liberacioacuten modificada son esencialmente los mismos que para las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten convencional excepto que dentro de los criterios de aceptacioacuten tambieacuten se debe aplicar Cmin (Ctau) en el caso de estudios de dosis muacuteltiple Cuando los mecanismos de liberacioacuten de los productos farmaceacuteuticos se vuelven maacutes complejos por ejemplo productos con una liberacioacuten
inmediata y el componente de liberacioacuten modificada paraacutemetros adicionales tales como medidas de AUC parciales pueden ser necesarias para asegurar la bioequivalencia de dos productos
El estudio de bioequivalencia en condiciones posprandiales debe llevarse a cabo despueacutes de la administracioacuten de una comida estaacutendar adecuada en un momento determinado (por lo general no maacutes de 30 minutos) antes de tomar el producto farmaceacuteutico Se debe administrar una comida que promueva el mayor cambio en las condiciones del tracto gastrointestinal en relacioacuten con el estado de ayuno Vea la seccioacuten 743 para maacutes recomendaciones sobre el contenido de la comida La composicioacuten de la comida debe considerar la dieta y costumbres locales La composicioacuten y el contenido caloacuterico de la comida deberaacuten indicarse el protocolo del estudio e informe
72 Sujetos
721 Nuacutemero de sujetos
El nuacutemero de sujetos necesarios para un estudio de bioequivalencia (BE) se determina por
bull La varianza del error (coeficiente de variacioacuten) asociado con los paraacutemetros primarios a estudiar y estimado a partir de un experimento piloto a partir de estudios previos o de los datos publicados
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8 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
bull El nivel de significancia elegido (5)
bull La potencia estadiacutestica deseada
bull La desviacioacuten media del producto de comparacioacuten compatible con bioequivalencia
(BE) y con seguridad y eficacia
bull La necesidad de que el intervalo de confianza del 90 alrededor de la relacioacuten
media geomeacutetrica esteacute dentro de los liacutemites de bioequivalencia (BE) normalmente 80-
125 para los datos transformados logariacutetmicamente
El nuacutemero de sujetos a ser reclutados para el estudio debe ser estimado considerando las normas que se deben cumplir usando un meacutetodo adecuado [vea por ejemplo Julious 2004 (7)] Ademaacutes una serie de individuos adicionales debe ser reclutada y dosificada (y sus muestras analizadas) con base en la tasa de abandonos y retiradas que a su vez depende
del perfil de seguridad y tolerabilidad del IFA El nuacutemero de sujetos reclutados siempre
debe ser justificado por el caacutelculo de tamantildeo de muestra previsto en el protocolo de
estudio Como miacutenimo se requiere de 12 sujetos
En algunas situaciones puede no estar disponible informacioacuten fiable relativa a la va-
riabilidad esperada en los paraacutemetros a estimar En tales situaciones un disentildeo de estudio secuencial de dos etapas puede ser empleado como una alternativa a la realizacioacuten de un estudio piloto (veacutease la seccioacuten 761 para maacutes informacioacuten)
722 Abandonos y retiros
Los patrocinadores deben seleccionar un nuacutemero suficiente de sujetos de estudio con-
siderando posibles abandonos o retiros Debido a que la sustitucioacuten de los sujetos durante el estudio podriacutea complicar el modelo estadiacutestico y el anaacutelisis en general no se deben reemplazar los abandonos y deben ser reportadas las razones de la retirada (por ejemplo reacciones adversas o razones personales) Si un sujeto se retira debido a un evento adverso despueacutes de recibir al menos una dosis de la medicacioacuten los datos de concentracioacuten de plasma suero del sujeto deben ser proporcionados
Los perfiles de concentracioacuten-tiempo de los sujetos que en la predosificacioacuten exhiban
concentraciones superiores al 5 de la correspondiente Cmax deben excluirse del
anaacutelisis estadiacutestico Los perfiles de concentracioacuten-tiempo de los sujetos que exhiban
concentraciones predosis igual o menor que 5 de la correspondiente Cmax deben ser
incluidos en el anaacutelisis estadiacutestico sin correccioacuten
723 Exclusioacuten de datos
Los valores extremos pueden tener un impacto significativo en los datos del estudio de bioequivalencia (BE) debido al nuacutemero relativamente pequentildeo de sujetos normalmente involucrados sin embargo rara vez es aceptable excluir los datos Las razones potenciales para la exclusioacuten de los datos y el procedimiento a seguir deben ser incluidas en el protocolo de estudio La exclusioacuten de los datos por razones estadiacutesticas o farmacocineacuteticas por siacute sola no es aceptable No se recomienda la repeticioacuten del anaacutelisis de las muestras de los sujetos
724 Seleccioacuten de los sujetos
Los estudios de bioequivalencia (BE) en general se deben realizar con voluntarios sanos En el protocolo del estudio se deben establecer criterios claros para la inclusioacuten y la exclusioacuten Si el producto farmaceacuteutico estaacute destinado al uso en ambos sexos el promotor debe incluir hombres y mujeres en el estudio El riesgo potencial de las mujeres debe ser considerado en forma individual y si es necesario deben ser advertidas de los posibles peligros para el feto si queda embarazada
Los investigadores deben asegurarse de que las voluntarias no estaacuten embarazadas o que no puedan quedar embarazadas durante el estudio La confirmacioacuten debe obtenerse por pruebas de orina justo antes de la administracioacuten de la primera y uacuteltima dosis del producto en estudio
Generalmente los sujetos deben estar entre los 18 y los 55 antildeos de edad y su peso debe estar dentro del rango normal con un iacutendice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30
kgm2 Los sujetos no deben tener antecedentes de problemas de alcoholismo o abuso de
drogas y deben ser preferiblemente no fumadores
Los voluntarios deben ser examinados mediante pruebas de laboratorio estaacutendar historia cliacutenica y un examen fiacutesico Si es necesario investigaciones meacutedicas especiales pueden llevarse a cabo antes y durante los estudios en funcioacuten de la farmacologiacutea del IFA que estaacute siendo investigado por ejemplo un electrocardiograma si tiene un efecto cardiacuteaco La capacidad de los voluntarios para entender y cumplir con el protocolo de estudio tiene que ser evaluada Los sujetos que estaacuten siendo o han sido previamente tratados por problemas gastrointestinales o trastornos convulsivos depresivos o hepaacuteticos y en los que existe un riesgo de una recurrencia durante el periacuteodo de estudio deben ser excluidos
Si se planea un estudio de disentildeo paralelo la normalizacioacuten de los dos grupos de sujetos es importante con el fin de minimizar la variacioacuten no atribuible a los productos de investigacioacuten (ver apartado 726)
Si el objetivo del estudio de bioequivalencia (BE) es abordar cuestiones especiacuteficas [por ejemplo la bioequivalencia (BE) en una poblacioacuten especial] los criterios de seleccioacuten deben ser ajustados de acuerdo a lo planteado
725 Monitoreo de la salud de los sujetos durante el estudio
De acuerdo con las BPC (4) la salud de los voluntarios debe ser monitoreada durante el estudio por lo que la aparicioacuten de efectos secundarios toxicidad o cualquier enfermedad debe ser registrada y tomar las medidas adecuadas Hay que indicar la incidencia la gravedad y la duracioacuten de cualquier evento adverso observado durante el estudio La probabilidad de que un evento adverso se deba al medicamento debe ser evaluada por el investigador
Antes durante y despueacutes del estudio debe llevarse a cabo monitoreo de los participantes bajo la supervisioacuten de un meacutedico calificado con licencia en el paiacutes
726 Consideraciones para la fenotipificacioacuten geneacutetica
La fenotipificacioacuten de la actividad metaboacutelica puede ser importante para los estudios
de IFAs con altas tasas de aclaramiento que son metabolizados por enzimas sujetas a polimorfismo geneacutetico por ejemplo propranolol En tales casos los metabolizadores lentos tendraacuten una mayor biodisponibilidad (BD) del IFA mientras que la biodisponibilidad
(BD) de los posibles metabolitos activos seraacute menor La fenotipificacioacuten de los individuos puede ser considerada para el estudio de los IFA que muestran el metabolismo ligado al fenotipo y cuando se va a utilizar un disentildeo de grupos paralelos ya que permite que los metabolizadores raacutepidos y lentos sean distribuidos en partes iguales entre los dos grupos de sujetos La fenotipificacioacuten tambieacuten podriacutea ser importante por razones de seguridad en la determinacioacuten de tiempos de muestreo y para establecer periacuteodos de lavado en los estudios cruzados
73 Producto en investigacioacuten
731 Producto farmaceacuteutico multifuente
El producto farmaceacuteutico multifuente utilizado en los estudios de bioequivalencia (BE) debe ser ideacutentico al producto farmaceacuteutico comercial previsto Por lo tanto no solo la composicioacuten y caracteriacutesticas de calidad (incluyendo la estabilidad) sino tambieacuten los meacutetodos de fabricacioacuten (incluyendo equipos y procedimientos) deben ser los mismos que los que se utilizaraacute en los futuros ciclos de produccioacuten de rutina Los productos deben ser fabricados siguiendo las normas de BPM Se deben presentar los resultados de control de lote (certificado de anaacutelisis de lote) nuacutemero de lote fecha de fabricacioacuten y la fecha de caducidad del producto multifuente
Las muestras idealmente deben ser tomadas de lotes de escala industrial Cuando esto no es posible se pueden utilizar lotes piloto o lotes de produccioacuten de pequentildea escala siempre que su tamantildeo no sea menor al 10 del tamantildeo de los lotes de produccioacuten esperado o 100000 unidades lo que sea mayor y que se fabriquen con la misma formulacioacuten equipos similares y procesos previstos para los lotes de produccioacuten industrial Un lote de menos de 100000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamantildeo del lote de produccioacuten propuesto entendiendo que a futuro no seraacute aceptada la ampliacioacuten del tamantildeo de lotes industriales sin el estudio in vitro yo datos in vivo seguacuten corresponda
732 Eleccioacuten del producto de comparacioacuten
El producto farmaceacuteutico innovador suele ser el producto de comparacioacuten maacutes loacutegico para un producto farmaceacuteutico multifuente porque su calidad seguridad y eficacia deben haber sido bien evaluadas y documentadas en los estudios previos a la comercializacioacuten y
a traveacutes de esquemas de monitoreo posmercadeo Se prefiere el producto innovador disponible en el mercado en el estudio de productos de fuentes muacuteltiples para la aprobacioacuten nacional y regional Sin embargo cuando esto no sea factible seraacute necesario importar el producto de referencia
Se recomienda evaluar la potencia y las caracteriacutesticas de disolucioacuten del producto multifuente y del producto de referencia antes de la realizacioacuten de un estudio de equivalencia El contenido del IFA(s) del producto de referencia debe estar cerca de lo declarado en la etiqueta y la diferencia entre dos productos comparados no debe ser maacutes de plusmn 5 Si debido a la falta de disponibilidad de los distintos lotes del producto de comparacioacuten no es posible encontrar lotes con potencias de plusmn 5 de diferencia puede ser necesaria la correccioacuten de la potencia en los resultados estadiacutesticos del estudio de bioequivalencia (BE)
74 Desarrollo del estudio
741 Seleccioacuten de la dosis
En los estudios de bioequivalencia (BE) se debe utilizar una dosis molar equivalente para el producto multifuente y para el de referencia
En el estudio de bioequivalencia (BE) de una serie de dosis que se pueden considerar proporcionales (veacutease el numeral 103) se debe administrar la dosis que permita la mayor sensibilidad para determinar la bioequivalencia (BE) Esta es usualmente la dosis maacutes
alta comercializada Cuando existen dificultades analiacuteticas se puede emplear maacutes de una
unidad de dosificacioacuten En este caso la dosis total no debe exceder la dosis diaria
maacutexima del reacutegimen de dosificacioacuten En ciertos casos un estudio realizado con una
concentracioacuten inferior puede considerarse aceptable por razones de seguridad o si el IFA
es altamente soluble y su farmacocineacutetica es lineal en el rango terapeacuteutico
7411 Farmacocineacutetica no lineal
Cuando en una serie de dosis de formulaciones proporcionales el IFA(s) exhibe una farmacocineacutetica no lineal en ese rango de concentraciones es necesaria una consideracioacuten especial para la seleccioacuten de la o las concentraciones a las cuales se debe realizar el estudio
Para los IFAs que exhiben una farmacocineacutetica no lineal en el rango de dosis que resultan en aumentos maacutes que proporcionales en AUC con el aumento de la dosis el estudio de biodisponibilidad (BD) comparativa debe realizarse en al menos la dosis maacutes alta comercializada
Para los IFA con una farmacocineacutetica no lineal en el rango de dosis debido a la absorcioacuten saturable y resultando en incrementos menos que proporcionales en la AUC con aumento de la dosis el estudio de bioequivalencia (BE) debe llevarse a cabo en por lo menos la concentracioacuten maacutes baja (o una dosis en el rango lineal)
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742 Estandarizacioacuten del estudio
La estandarizacioacuten de las condiciones de estudio es importante para minimizar la variabilidad debida a factores externos a los productos farmaceacuteuticos La estandarizacioacuten de las condiciones de los diferentes periacuteodos del estudio es fundamental y debe cubrir condiciones como el ejercicio la dieta la ingesta de liacutequidos y la postura asiacute como la restriccioacuten de la ingesta de alcohol cafeiacutena ciertos jugos de frutas y medicamentos concomitantes durante un periacuteodo determinado antes y durante el estudio
Los voluntarios no deben tomar ninguacuten otro medicamento bebidas alcohoacutelicas y suplementos dietarios durante un periacuteodo establecido antes o durante el estudio En caso de emergencia el uso de cualquier medicamento diferente al evaluado debe ser reportado (dosis y tiempo de administracioacuten)
La actividad fiacutesica y la postura deben estar estandarizados tanto como sea posible para
limitar sus efectos sobre el flujo sanguiacuteneo y la motilidad gastrointestinal El mismo
patroacuten de postura y de actividad debe mantenerse durante cada diacutea del estudio Se debe
especificar la hora del diacutea a la que el producto de estudio se va a administrar
743 Coadministracioacuten de alimentos y liacutequidos con la dosis
El medicamento es generalmente administrado despueacutes de un ayuno nocturno de al menos 10 horas y a los participantes se les permite el acceso libre al agua En la mantildeana del estudio se restringe el consumo de agua durante una hora antes de la administracioacuten del medicamento La dosis se debe tomar con un volumen estaacutendar de agua (por lo general 150 a 250 mL) Dos horas despueacutes de la administracioacuten del medicamento el agua se permite de nuevo tantas veces como se desee Cuatro horas despueacutes de la administracioacuten se recibe una comida estaacutendar Todas las comidas deben ser estandarizadas y la composicioacuten declarada en el protocolo del estudio e informe
Hay situaciones en las que los productos en investigacioacuten deben administrarse tras el consumo de una comida (en condiciones posprandiales) Estas situaciones se describen a continuacioacuten
7431 Formulaciones de liberacioacuten inmediata
Los estudios en estado de ayuno son los maacutes comunes sin embargo cuando se conoce que el producto causa alteraciones gastrointestinales si se administra en ayunas o si el etiquetado del producto de referencia restringe la administracioacuten a sujetos en el estado posprandial el estudio debe realizarse en estas uacuteltimas condiciones
Para los productos con caracteriacutesticas especiacuteficas de formulacioacuten (por ejemplo microe-
mulsiones dispersiones soacutelidas) se requieren estudios de bioequivalencia (BE) realizados tanto en condiciones de ayuno y como posprandiales a menos que el producto solo sea administrado en una de las dos condiciones (ayuno o alimentacioacuten)
Normalmente las recomendaciones composicioacuten de la comida identificados en la sec-
cioacuten 7432 debe ser empleado en estudios en condiciones posprandiales La composicioacuten exacta de la comida puede depender de la dieta y costumbres locales
Para los estudios llevados a cabo con productos de liberacioacuten inmediata puede haber situaciones en las que sea necesario administrar una comida predosis con un contenido caloacutericograsa diferente a lo descrito en la seccioacuten 7432 La comida de prueba debe ser consumida 30 minutos antes de la administracioacuten del medicamento en evaluacioacuten
7432 Formulaciones de liberacioacuten modificada
Para las formulaciones de liberacioacuten modificada ademaacutes de un estudio llevado a cabo en condiciones de ayuno se necesitan estudios para evaluar el efecto de los alimentos con el fin de asegurar que la interaccioacuten entre las condiciones variables en el tracto gastrointestinal y las formulaciones de productos no producen un impacto diferencial entre el desempentildeo del producto multifuente y el producto de comparacioacuten La presencia de alimentos puede
afectar el rendimiento del producto por influir en la liberacioacuten del IFA de la formulacioacuten y
por causar cambios fisioloacutegicos en el tracto GI Una preocupacioacuten importante con respecto
a los productos de liberacioacuten modificada es la posibilidad de que los alimentos pueden
desencadenar una liberacioacuten repentina y brusca del IFA que lleva a ldquodose dumpingrdquo o
liberacioacuten abrupta
En estos casos el objetivo es seleccionar una comida que desafiacutee la solidez de la nueva formulacioacuten multifuente frente a los efectos prandiales sobre la biodisponibilidad (BD) Para lograr esto se emplea una comida que ocasione la maacutexima perturbacioacuten al tracto GI en relacioacuten con el estado de ayuno Se recomienda por ejemplo una comida con alto contenido de grasa (aproximadamente 50 del contenido caloacuterico total de la comida) o alta en caloriacuteas (aproximadamente 800 a 1000 kilocaloriacuteas) La comida seleccionada debe tener en cuenta las costumbres y la dieta local El desglose caloacuterico de la comida empleada debe ser proporcionado en el informe del estudio
El sujeto debe empezar a comer 30 minutos antes de la administracioacuten del medicamento y terminar la comida antes de recibir el producto
744 Periacuteodo de lavado
El intervalo entre las dosis (periacuteodo de lavado) de cada formulacioacuten debe ser lo suficien-
temente largo para permitir la eliminacioacuten de la totalidad de la dosis anterior del cuerpo El periacuteodo de lavado debe ser el mismo para todos los sujetos y normalmente deberiacutea ser maacutes de cinco veces la vida media del IFA En algunas situaciones se deberiacutea considerar la posibilidad de ampliar este periodo por ejemplo si se producen metabolitos activos con vidas medias maacutes prolongadas o si la velocidad de eliminacioacuten del IFA tiene una alta variabilidad entre los sujetos
En este segundo caso un periacuteodo de lavado maacutes largo debe ser considerado para permitir la eliminacioacuten en sujetos con tasas de eliminacioacuten maacutes bajas Justo antes de la administracioacuten
del tratamiento durante el segundo periacuteodo de estudio se recogen muestras de sangre y se analizan para determinar la concentracioacuten del IFA o sus metabolitos El periacuteodo miacutenimo de lavado debe ser de siete diacuteas a menos que se justifique un periacuteodo maacutes corto si el IFA tiene una vida media corta El periacuteodo de lavado puede estimarse a partir de las concentraciones predosis del IFA en el segundo periacuteodo de estudio y la concentracioacuten encontrada debe ser inferior a 5 de la Cmax observada
745 Tiempos de muestreo
de la dosis por lo menos 1 a 2 puntos antes de Cmax 2 puntos alrededor de la Cmaacutex y 3 o 4 puntos en la fase de eliminacioacuten En consecuencia seraacuten necesarios al menos siete puntos de muestreo para la estimacioacuten de los paraacutemetros farmacocineacuteticos necesarios
Para la mayoriacutea de IFAs el nuacutemero de muestras necesarias seraacute mayor para compensar diferencias entre sujetos en la absorcioacuten y la velocidad de eliminacioacuten y de este modo permitir la determinacioacuten precisa de la concentracioacuten maacutexima de la IFA en la sangre (Cmax) y la velocidad de eliminacioacuten en todos los sujetos En general el muestreo debe continuar
durante el tiempo suficiente para asegurar que el 80 de las AUC 0-infin pueda ser determinado pero generalmente no es necesario tomar muestras por maacutes de 72 horas La duracioacuten exacta de la recogida de muestras depende de la naturaleza del IFA y la funcioacuten de entrada de la forma de dosificacioacuten administrada
746 Recoleccioacuten de muestras
En circunstancias normales la sangre debe ser el fluido bioloacutegico muestreado para me-
dir las concentraciones del IFA En la mayoriacutea de los casos el IFA o sus metabolitos son determinados en suero o plasma Si no es posible medir el IFA en la sangre plasma o suero el IFA se excreta sin cambios en la orina y existe una relacioacuten proporcional entre las concentraciones en plasma y orina la orina puede ser muestreada con el propoacutesito de estimar la exposicioacuten El volumen de cada muestra de orina debe ser medido inmediatamente despueacutes de la recoleccioacuten y las medidas deben ser incluidas en el informe El nuacutemero de muestras debe ser suficiente para permitir la estimacioacuten de los paraacutemetros farmacocineacuteticos Sin embargo en la mayoriacutea de los casos el uso exclusivo de los datos de excrecioacuten de orina se debe evitar ya que no permite la estimacioacuten de la tmax y la concentracioacuten maacutexima Sangre plasma suero y muestras de orina deben ser procesados y almacenados en condiciones que han demostrado no causar la degradacioacuten de los analitos Los detalles de estas condiciones deben ser incluidos en el informe de validacioacuten analiacutetica (ver seccioacuten 75) La metodologiacutea de recogida de muestras se debe especificar en el protocolo de estudio
747 Paraacutemetros a ser evaluados
En estudios de biodisponibilidad (BD) la forma y el aacuterea bajo la curva de la concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo se utilizan principalmente para evaluar la tasa (Cmax tmax) y la extensioacuten (AUC) de la exposicioacuten Los puntos de muestreo deben ser elegidos de tal manera que la concentracioacuten frente al perfil de tiempo esteacute suficientemente definido para permitir el caacutelculo de los paraacutemetros pertinentes Para los estudios de dosis uacutenica los siguientes paraacutemetros deben ser medidos o calculados
bull Aacuterea bajo la curva de concentracioacuten-tiempo en sangre plasma o suero desde tiempo cero hasta el tiempo t (AUC0-t) donde t es el uacuteltimo punto de muestreo con una concentracioacuten medible del IFA en la formulacioacuten evaluada El meacutetodo de caacutelculo de los valores de AUC se debe especificar Los meacutetodos no compartimentales se deben utilizar para los caacutelculos farmacocineacuteticos en los estudios de bioequivalencia (BE)
bull Cmax es la concentracioacuten maacutexima que representa la exposicioacuten pico del IFA (o me-tabolito) en el plasma suero o sangre total entera
Por lo general AUC0-t y Cmax se consideran los paraacutemetros maacutes pertinentes para la evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) Ademaacutes se recomienda que se estimen los siguientes paraacutemetros
bull El aacuterea bajo la curva de la graacutefica concentracioacuten vs tiempo de plasma suero o
sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo infinito (AUC 0-infin) que representa la
exposicioacuten total donde AUC 0-infin = AUC 0-t + clast Ke Clast es la uacuteltima concentracioacuten
medible de analito y Ke es la constante de velocidad de eliminacioacuten terminal o calculado
de acuerdo con un meacutetodo apropiado
bull tmax es el tiempo despueacutes de la administracioacuten del PFT en la que Cmax se observaPara obtener informacioacuten adicional de los paraacutemetros de eliminacioacuten se pueden
calcular t12 es la vida media en el plasma (suero sangre completa)
Para los estudios de dosis muacuteltiples realizados con productos de liberacioacuten modificada
se deben calcular los siguientes paraacutemetros
bull AUCT es AUC en uno de los intervalos de dosificacioacuten (T) en estado estacionario
bull Cmax
bull Cmin (Ctau) es la concentracioacuten al final de un intervalo de dosificacioacutenbull
fluctuacioacuten pico-valle es la diferencia porcentual entre Cmax y Cmin
Cuando los mecanismos de liberacioacuten de los productos farmaceacuteuticos se vuelven maacutes complejos por ejemplo productos con una liberacioacuten inmediata y un componente de liberacioacuten modificada pueden ser necesarios paraacutemetros adicionales tales como medidas parciales de AUC para asegurar la bioequivalencia (BE) de dos productos
Cuando se utilizan muestras de orina la recuperacioacuten urinaria acumulativa (Ae) y la tasa maacutexima de excrecioacuten urinaria se emplean en lugar de AUC y Cmax
748 Estudios de metabolitos
Generalmente la evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) se basaraacute en la medida de concentracioacuten del IFA liberado de la forma farmaceacuteutica en lugar de determinar concentraciones del metabolito El perfil de concentracioacuten vs tiempo del IFA es maacutes
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sensible a cambios en el desempentildeo de la formulacioacuten que el de un metabolito ya que este uacuteltimo es maacutes un reflejo de su formacioacuten y de los procesos de distribucioacuten y eliminacioacuten
En casos raros puede ser necesario medir las concentraciones de un metabolito activo primario en lugar de las del IFA si las concentraciones del IFA son demasiado bajas para permitir una medicioacuten analiacutetica fiable en sangre plasma o suero durante un periacuteodo adecuado de tiempo o cuando el compuesto original es inestable en la matriz bioloacutegica
Es importante decidir de antemano y registrar en el protocolo del estudio cuaacuteles entidades quiacutemicas se analizaraacuten (IFA o metabolito) en las muestras e identificar el analito cuyos datos se utilizaraacuten para evaluar bioequivalencia (BE)
Hay que tener en cuenta que la medicioacuten de un analito IFA o metabolito conlleva el riesgo de cometer un error tipo-1 (riesgo del consumidor) para mantener el nivel del 5 Sin embargo si la seleccioacuten de uno o maacutes analitos se realiza retrospectivamente como determinante de bioequivalencia (BE) entonces los riesgos tanto para el consumidor como para el productor cambian (9) por tanto el analito cuyos datos se utilizaraacuten para evaluar la bioequivalencia (BE) no se puede cambiar de forma retrospectiva Al medir los metabolitos activos el lavado del periodo y los tiempos de muestreo puede necesitar ser ajustado para permitir la caracterizacioacuten adecuada del perfil farmacocineacutetico del metabolito
749 Determinacioacuten de enantioacutemeros individuales
Un ensayo no estereoselectivo es aceptable para la mayoriacutea de los estudios de bioequi-
valencia (BE) Un ensayo estereoespeciacutefico para la medicioacuten de los enantioacutemeros individuales se debe emplear cuando los enantioacutemeros exhiben propiedades farmacocineacuteticas y farmacodinaacutemicas diferentes y la exposicioacuten de los enantioacutemeros estimado por su relacioacuten AUC o la relacioacuten de Cmax cambia cuando hay un cambio en la velocidad de absorcioacuten
75 Cuantificacioacuten del ingrediente farmaceacuteutico activo
Para la medicioacuten de concentraciones del compuesto yo metabolitos activos en matrices bioloacutegicas tales como suero plasma sangre y orina el meacutetodo bioanaliacutetico aplicado debe estar bien caracterizado totalmente validado y documentado a un nivel satisfactorio con el fin de producir resultados fiables
La validacioacuten de los meacutetodos bioanaliacuteticos y el anaacutelisis de las muestras sometidas a los ensayos cliacutenicos en seres humanos deben realizarse siguiendo los principios de las Buenas Praacutecticas Cliacutenicas (BPC) las Buenas Praacutecticas de Laboratorio (BPL) y las disposiciones vigentes emitidas por autoridades reguladoras de referencia sobre el tema de la validacioacuten de meacutetodos bioanaliacuteticos
Deben ser empleados los principios y procedimientos actuales para la validacioacuten de meacutetodos bioanaliacuteticos y el anaacutelisis de muestras de estudio
Las caracteriacutesticas principales de un meacutetodo bioanaliacutetico que son esenciales para
garantizar la aceptabilidad del desempentildeo y la fiabilidad de los resultados analiacuteticos son
bull Selectividadbull Liacutemite inferior de cuantificacioacuten
bull La funcioacuten de respuesta y el rango de calibracioacuten (desempentildeo de la curva de calibracioacuten)
bull Exactitud
bull Precisioacuten
bull Efecto de la matriz
bull Estabilidad del analito(s) en la matriz bioloacutegica
bull Estabilidad del analito(s) y del patroacuten interno en las soluciones stock y de trabajo y en las muestras durante todo el periacuteodo de almacenamiento y las condiciones de procesamiento
En general
bull El meacutetodo analiacutetico debe ser capaz de diferenciar el analito(s) de intereacutes y si es empleado el estaacutendar interno (IS) de los componentes endoacutegenos en la matriz u otros componentes en la muestra
bull El liacutemite inferior de cuantificacioacuten (LLOQ) siendo la concentracioacuten maacutes baja
de analito en una muestra debe ser estimado para demostrar que el analito a esta
concentracioacuten se puede cuantificar de manera fiable con una exactitud y precisioacuten
aceptables
bull La respuesta del instrumento con respecto a la concentracioacuten del analito debe ser establecida y evaluada en un rango de concentraciones determinada La curva de calibracioacuten se debe preparar en la misma matriz de las muestras de los sujetos esta matriz blanco debe ser enriquecida con concentraciones conocidas del analito La curva de calibracioacuten debe estar constituida por una muestra blanco una muestra cero y entre 6 y 8 muestras que cubran el rango esperado
bull Se debe evaluar la precisioacuten y la exactitud intraensayo e interensayo en muestras enriquecidas con cantidades conocidas de analito las muestras de control de calidad QC a un miacutenimo de tres concentraciones diferentes
bull Cuando se utilizan meacutetodos de espectrometriacutea de masas el efecto matriz debe ser evaluado
bull La estabilidad del analito en la solucioacuten madre y en la matriz debe ser evaluada en cada paso de la preparacioacuten y el anaacutelisis de la muestra y considerar las condiciones de almacenamiento utilizadas
bull Cuando hay maacutes de un analito presente en las muestras de los sujetos se recomienda demostrar la estabilidad de los analitos en la matriz en presencia de los otros analitos en condiciones estaacutendar tales como las pruebas de congelacioacuten-descongelacioacuten almacenamiento a corto y largo plazo a temperatura ambiente almacenamiento a largo plazo en condiciones de congelacioacuten
bull Cuando se realizan cambios en un meacutetodo analiacutetico que ya ha sido validado podriacutea ser aceptable una validacioacuten parcial dependiendo de la naturaleza de los cambios implementados bull Una validacioacuten cruzada es necesaria cuando los datos se obtienen por diferentes meacutetodos dentro y entre estudios o cuando los datos se obtienen dentro de un estudio realizado por diferentes laboratorios que aplican el mismo meacutetodo
bull El anaacutelisis de las muestras debe llevarse a cabo despueacutes de la validacioacuten del meacutetodo analiacutetico Antes del inicio del anaacutelisis de las muestras de los sujetos el desempentildeo del meacutetodo bioanaliacutetico debe haber sido verificado
bull Los estaacutendares de calibracioacuten y control de calidad deben ser procesados de una manera ideacutentica y al mismo tiempo que las muestras de los sujetos del mismo ensayo
bull Las razones de reanaacutelisis reinyeccioacuten y la reintegracioacuten de las muestras de los sujetos deben ser predefinidos en el protocolo el plan de estudios o procedimientos operativos estaacutendar - POE La reinyeccioacuten de una serie completa o de muestras estaacutendar de calibracioacuten individuales o muestras de control de calidad simplemente porque la calibracioacuten o QC fracasaron sin ninguna causa analiacutetica identificada se considera inaceptable Para los estudios de bioequivalencia (BE) el reanaacutelisis la reinyeccioacuten o la reintegracioacuten de las muestras por razones relacionadas con ajuste farmacocineacutetico normalmente no son aceptables ya que esto puede afectar y sesgar los resultados de dicho estudio
bull En el anaacutelisis de las muestras de los sujetos la precisioacuten y la exactitud del meacutetodo deben ser confirmados por reanaacutelisis en una corrida analiacutetica realizada en un diacutea diferente (incurred samples reanalysis ISR) ISR debe realizarse para cada ensayo de bioequivalencia (BE) La extensioacuten de las pruebas debe basarse en un conocimiento profundo del meacutetodo analiacutetico y del analito utilizados
bull Las muestras provenientes de un sujeto en todos los periacuteodos deben ser analizados en la misma serie de anaacutelisis si es posible
Los procedimientos de validacioacuten metodologiacutea y criterios de aceptacioacuten deben ser especificados en el protocolo de anaacutelisis yo el POE Todos los experimentos usados para soportar la solicitud y sacar conclusiones acerca de la validez del meacutetodo deben ser descritos en el informe de la validacioacuten del meacutetodo
Los resultados de la determinacioacuten de la muestra se deben describir en el informe analiacutetico junto con la calibracioacuten y los resultados de la muestra de control de calidad reinyecciones y reintegraciones (si existen) y un nuacutemero representativo de cromatogramas de muestra
76 Anaacutelisis estadiacutestico
La principal preocupacioacuten en la evaluacioacuten de bioequivalencia (BE) es limitar el riesgo de una falsa declaracioacuten de equivalencia El anaacutelisis estadiacutestico de la prueba de bioequivalencia (BE) debe demostrar que es poco probable que existan diferencias cliacutenicamente
significativas entre la biodisponibilidad (BD) del producto multifuente y del producto de
referencia Los procedimientos estadiacutesticos deben ser especificados en el protocolo antes
de que comience la etapa de recogida de datos
El meacutetodo estadiacutestico para las pruebas de bioequivalencia (BE) se basa en la
determinacioacuten
del intervalo de confianza del 90 alrededor de la relacioacuten de las medias de poblacioacuten
transformadas logariacutetmicamente (multifuentereferencia) para los paraacutemetros
farmacocineacuteticos
en consideracioacuten y llevando a cabo dos ensayos de una cola en un nivel de significa del 5 Para establecer bioequivalencia (BE) el intervalo de confianza calculado debe caer dentro del liacutemite preestablecido de bioequivalencia (BE) Los procedimientos deben conducir a un esquema de decisioacuten que es simeacutetrica con respecto a las formulaciones que se comparan (es decir que conduce a la misma decisioacuten si la formulacioacuten multifuente se compara con el producto de referencia o el producto de referencia frente a la formulacioacuten multifuente)
Todos los paraacutemetros farmacocineacuteticos dependientes de la dosis (por ejemplo AUC y Cmax) deben transformarse logariacutetmicamente ya sea utilizando logaritmos comunes o logaritmos naturales La eleccioacuten de cualquiera de ellos debe ser consistente y deberaacute ser mencionado en el informe del estudio
Los paraacutemetros farmacocineacuteticos dependientes de la dosis transformados logariacutetmicamente deben ser analizados mediante anaacutelisis de varianza (ANOVA) Normalmente el modelo ANOVA debe incluir la formulacioacuten periacuteodo secuencia y factores dependientes de los sujetos
Los meacutetodos parameacutetricos es decir aquellos basados en la teoriacutea de la distribucioacuten normal son recomendados para el anaacutelisis de las medidas de bioequivalencia (BE) transformadas logariacutetmicamente
El enfoque general es construir un intervalo de confianza del 90 para la magnitud microT- microR (donde T test R referencia) y llegar a una conclusioacuten de la equivalencia farmaco-
cineacutetica si este intervalo de confianza estaacute dentro de los liacutemites establecidos La
naturaleza parameacutetrica de los intervalos de confianza significa que este procedimiento
es equivalente a la realizacioacuten de dos pruebas de la hipoacutetesis unilaterales con un nivel de
significancia de 5 Los antilogaritmos de los liacutemites de confianza obtenidos
constituyen el intervalo de confianza del 90 para la relacioacuten de las medias geomeacutetricas
entre los paraacutemetros del producto de fuentes muacuteltiples frente al de referencia
El mismo procedimiento se debe utilizar para el anaacutelisis de los paraacutemetros en ensayos en el estado estacionario o recuperacioacuten urinaria acumulativa si es necesario
Para tmax se debe presentar la estadiacutestica descriptiva Cuando tmax se considere cliacutenicamente relevante se debe realizar comparacioacuten para la mediana y el rango de tmax
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 11
entre el producto de prueba y el de referencia para excluir diferencias numeacutericas con importancia cliacutenica La comparacioacuten estadiacutestica formal rara vez es necesaria
Generalmente no es necesario calcular el tamantildeo de muestra para establecer si el poder estadiacutestico es suficiente para tmax Sin embargo si tmax debe ser sometido a un anaacutelisis estadiacutestico este debe basarse en meacutetodos no parameacutetricos y se debe aplicar a los datos no
transformados Se debe tener un nuacutemero suficiente de muestras alrededor de la concentracioacuten maacutexima para mejorar la precisioacuten de la estimacioacuten de tmax Para los
paraacutemetros que describen la fase de eliminacioacuten (t12) solo se requiere estadiacutestica
descriptiva
Vea la seccioacuten 723 para obtener informacioacuten sobre el tratamiento de los datos
extremos
La exclusioacuten de los datos solo por razones estadiacutesticas o farmacocineacuteticas no es aceptable
761 Disentildeos secuenciales de dos etapas
En algunos casos puede no haber informacioacuten fiable relativa a la variabilidad esperada en los paraacutemetros a estimar En tales situaciones un estudio de disentildeo secuencial de dos etapas se puede emplear de tal manera que se pueda estimar la variabilidad en la primera etapa del estudio El nuacutemero de sujetos empleados en la primera etapa se basa generalmente en la estimacioacuten de la varianza intrasujeto con algunos sujetos adicionales para compensar
abandonos El anaacutelisis realizado al final de la primera etapa se toma como un anaacutelisis intermedio Si se demuestra bioequivalencia (BE) en este punto el estudio puede ser terminado
Si no se ha demostrado la bioequivalencia (BE) al final de la primera etapa la segunda etapa se debe llevar a cabo empleando un nuacutemero adecuado de sujetos adicionales de acuerdo con estimaciones de la varianza y la varianza calculada a partir de los datos de la etapa 1
Al final de la segunda etapa los resultados de ambos grupos combinados se utilizan en
el anaacutelisis final Para utilizar un disentildeo de dos etapas deben hacerse ajustes para proteger
el error Tipo 1 tasa de error global y mantener al 5 Para ello tanto los anaacutelisis
intermedios y finales deben llevarse a cabo en los niveles ajustados de significacioacuten con
los intervalos de confianza calculados utilizando los valores ajustados
Se recomienda que se emplee el mismo alfa (prop) para ambas etapas Esto da un alfa de 00294 para este caso (12) sin embargo la cantidad de alfa que se gasta en el momento del anaacutelisis intermedio se puede ajustar a discrecioacuten del disentildeador del estudio Por ejemplo la primera etapa puede ser planificada como un anaacutelisis donde no se gasta alfa en el anaacutelisis intermedio ya que el objetivo es obtener informacioacuten sobre la diferencia estimacioacuten puntual
y la variabilidad y donde todo el alfa se gasta en el anaacutelisis final con el intervalo de
confianza del 90 convencional En este caso no se hace ninguna prueba en contra de
los criterios de aceptacioacuten durante el anaacutelisis intermedio y no se puede probar
bioequivalencia (BE) en ese punto El plan estadiacutestico propuesto debe estar claramente
definido en el protocolo del estudio incluyendo el nivel de significacioacuten ajustado que se
va a emplear en cada anaacutelisis Un factor para la etapa debe ser incluido en el modelo de
ANOVA para el anaacutelisis final
de los datos combinados de las dos etapas
Este enfoque puede ser empleado tanto en estudios de disentildeos cruzados como en disentildeos paralelos
77 Rangos de aceptacioacuten Relacioacuten
AUC 0-t
El intervalo de confianza del 90 para esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa
debe estar dentro de un rango de bioequivalencia (BE) de 8000 a 12500 Si el IFA posee
un iacutendice terapeacuteutico estrecho (NTI) el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) debe
restringirse de 9000 a 11111
El mismo criterio se aplica al paraacutemetro AUCT en estudios de dosis muacuteltiples y para
AUC parciales cuando sean necesarias para la realizacioacuten de ensayos comparativos de un producto de liberacioacuten modificada
Relacioacuten de Cmax
Para los datos de concentracioacuten maacutexima el liacutemite de aceptacioacuten de 8000 a 12500 se debe aplicar al intervalo de confianza del 90 para la relacioacuten de medias de Cmax Sin embargo esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa es inherentemente maacutes variable que por ejemplo la relacioacuten de AUC y en ciertos casos esta variabilidad puede hacer demostrar que la bioequivalencia (BE) sea un desafiacuteo Vea la seccioacuten 793 para obtener informacioacuten sobre una aproximacioacuten para demostrar la bioequivalencia (BE) cuando la variabilidad intraindividual para Cmax es alta Si el IFA posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho puede ser necesario restringir a 9000 a 11111 el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) El mismo criterio se aplica a los paraacutemetros de Cmax y Ctau en estudios de dosis muacuteltiple
Diferencia para tmax
La evaluacioacuten estadiacutestica de tmax solo tiene sentido si hay informacioacuten cliacutenicamente relevante de que el IFA tiene un inicio de accioacuten raacutepido o si existe preocupacioacuten sobre los efectos adversos En tal caso se debe realizar la comparacioacuten de los datos de la mediana y el rango de cada producto Para otros paraacutemetros farmacocineacuteticos se aplican las mismas consideraciones que se describen arriba 78 Informe de resultados
El informe de un estudio de bioequivalencia (BE) debe proporcionar la documentacioacuten completa incluyendo protocolo realizacioacuten y evaluacioacuten diligenciando el formato que el
Invima establezca para la presentacioacuten del informe teniendo en cuenta las directrices de las guiacuteas emitidas por ICH para la preparacioacuten del informe del estudio El investigador
responsable(s) debe firmar las respectivas secciones del informe Se deben establecer los
nombres y afiliaciones del investigador responsable(s) sitio del estudio y el periacuteodo de su
ejecucioacuten
Se deben proporcionar los nombres y los nuacutemeros de lote de los productos farmaceacuteuticos utilizados en el estudio asiacute como la composicioacuten(s) del producto(s) en evaluacioacuten Ademaacutes es necesario reportar los resultados de los ensayos de disolucioacuten in vitro realizados a pH 12 45 y 68 y en el medio de control de calidad QC si es diferente Ademaacutes el solicitante debe presentar una declaracioacuten firmada que confirme que el producto de prueba es ideacutentico al producto farmaceacuteutico que se presenta para su registro
El informe de validacioacuten bioanaliacutetico debe adjuntarse Este reporte debe incluir la informacioacuten requerida por el Invima como se encuentra en el numeral 75
Todos los resultados deben ser presentados con claridad Las concentraciones medidas en cada sujeto y el tiempo de muestreo deben ser tabulados para cada formulacioacuten Los resultados tabulados de las concentraciones del IFA analizadas en cada serie de anaacutelisis (incluyendo las corridas excluidas de los caacutelculos posteriores junto con todos los estaacutendares de calibracioacuten y las muestras de control de calidad de la respectiva corrida) tambieacuten deben adjuntarse Los resultados tabulados deben presentar la fecha de ejecucioacuten sujeto periacuteodo de estudio producto administrado (multifuente o de referencia) y el tiempo transcurrido entre la administracioacuten del producto farmaceacuteutico y la toma de muestras de sangre en un formato claro El procedimiento para el caacutelculo de los paraacutemetros utilizados (por ejemplo AUC) de los datos primarios debe indicarse Cualquier eliminacioacuten de los datos debe ser documentada y justificada
Se deben graficar las curvas concentracioacuten sanguiacutenea individual vs tiempo debe ser
trazado en escala lineallineal y escala loglineal Todos los datos y los resultados individuales se deben presentar incluyendo la informacioacuten sobre los sujetos que abandonaron Los abandonos yo las retiradas de sujetos deben ser reportados Todos los eventos adversos ocurridos durante el estudio se comunicaraacuten junto con la clasificacioacuten de los acontecimientos realizada por el meacutedico Ademaacutes se debe reportar cualquier tratamiento dado para hacer frente a eventos adversos
Los resultados de todos los paraacutemetros farmacocineacuteticos medidos y calculados deben ser tabulados para cada combinacioacuten sujeto-formulacioacuten junto con la estadiacutestica descriptiva El
informe estadiacutestico debe ser lo suficientemente detallado para repetir los anaacutelisis estadiacutesticos
si es necesario Si los meacutetodos estadiacutesticos aplicados se desviacutean de los especificados en el
protocolo de estudio las razones de las desviaciones deben explicarse
79 Consideraciones especiales
791 Productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF)
Si la bioequivalencia (BE) de los productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF) se evaluacutea mediante estudios in vivo el disentildeo del estudio debe seguir los mismos principios generales como se describe en las secciones anteriores El producto multifuente CDF debe compararse con el de referencia farmaceacuteuticamente equivalente CDF En ciertos casos (por ejemplo cuando el producto de referencia CDF no estaacute disponible en el mercado) productos separados administrados en combinacioacuten libre se pueden utilizar como referencia (3) Se deben elegir los tiempos de muestreo para que los paraacutemetros farmacocineacuteticos de todas los IFAs sean evaluados adecuadamente El meacutetodo bioanaliacutetico debe ser validado con respecto a todos los analitos medidos en presencia de los otros analitos Los anaacutelisis estadiacutesticos se deben realizar con los datos farmacocineacuteticos recogidos para todos los principios activos los intervalos de confianza del 90 de la relacioacuten pruebareferencia de todos los ingredientes activos deben estar dentro de los liacutemites de aceptacioacuten
792 Variaciones cliacutenicas importantes en biodisponibilidad (BD)
Los innovadores deben hacer todo lo posible para proporcionar formulaciones con buenas caracteriacutesticas de biodisponibilidad (BD) Si el innovador desarrolla una mejor formulacioacuten esta entonces debe servir como producto de comparacioacuten Por definicioacuten una nueva formulacioacuten con una biodisponibilidad (BD) fuera del rango de aceptacioacuten para un producto farmaceacuteutico existente no es bioequivalente
793 Ingredientes farmaceacuteuticos activos altamente variables
Un ldquoIFA altamente variablerdquo ha sido definido como un IFA con una variabilidad intraindividual mayor al 30 en teacuterminos del coeficiente de variacioacuten para ANOVA (ANOVA-CV) (14) La demostracioacuten de la bioequivalencia (BE) del producto farmaceacuteutico terminado - PFT que contienen IFA muy variables puede ser problemaacutetica debido a que entre maacutes alto es el ANOVA-CV mayor seraacute el intervalo de confianza del 90 Por lo tanto un gran nuacutemero de sujetos deben incluirse en estudios con IFAs muy variables para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Existen diferentes enfoques para abordar el estudio de IFAs de alta variabilidad uno de ellos implica la ampliacioacuten de los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) basado en la desviacioacuten tiacutepica intrasujetos observada en los paraacutemetros relevantes para el producto de referencia (15-17) De los dos paraacutemetros de evaluacioacuten maacutes comunes Cmax es el que estaacute sujeto a la mayor variabilidad y por lo tanto es el paraacutemetro para el que maacutes se necesita un enfoque modificado
Para PFT altamente variables se recomienda que se lleve a cabo un estudio replicado parcial de tres viacuteas (donde se administra el producto de referencia dos veces) o un estudio cruzado de cuatro viacuteas completamente replicado para ampliar el intervalo de aceptacioacuten para Cmax si la variabilidad intraindividual de la Cmax tras administraciones repetidas del
producto de referencia es gt 30 Si este es el caso los criterios de aceptacioacuten para Cmax se
pueden ampliar a un maacuteximo de 6984 a 14319 El solicitante deberaacute justificar que la
variabilidad intraindividual calculada es una estimacioacuten fiable y que no es el resultado de los
valores extremos
Edicioacuten 49836
12 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
El alcance de la ampliacioacuten del intervalo de aceptacioacuten de Cmax es definido basado en la variabilidad intraindividual observada en el estudio de bioequivalencia (BE) mediante escala media-bioequivalencia (BE) de acuerdo con [U L] = exp [plusmn ksWR] donde U es el liacutemite superior del rango de aceptacioacuten L es el liacutemite inferior del rango de aceptacioacuten k es
la constante de regulacioacuten de 0760 y la sWR es la desviacioacuten estaacutendar intrasujeto de los
valores log-transformados de Cmax del producto de referencia La Tabla 2 da ejemplos de coacutemo los diferentes niveles de variabilidad conducen a diferentes liacutemites de aceptacioacuten utilizando esta metodologiacutea
Tabla 2 Liacutemites de aceptacioacuten para diferentes niveles de variabilidad
CV () Intrasujeto Liacutemite inferior Liacutemite superior
30 8000 12500
35 7723 12948
40 7462 13402
45 7215 13859
ge50 6984 14319
La media geomeacutetrica (GMR) para Cmax debe estar dentro del rango de aceptacioacuten convencional 8000 a 12500
El criterio de aceptacioacuten estaacutendar de bioequivalencia (BE) para AUC debe ser mantenido sin escala Si la variabilidad intraindividual de la Cmax siguiendo administracioacuten replicada del producto de referencia se encuentra que es lt30 los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) deben aplicarse tanto a las AUC y la Cmax sin escala
Para los estudios de dosis muacuteltiples se puede aplicar un enfoque similar a los siguientes paraacutemetros si la variabilidad intrasujeto es gt 30 Cmax Ctau y AUC parciales si es necesario El criterio de bioequivalencia (BE) estaacutendar de aceptacioacuten se aplicaraacute a AUCT sin escala El enfoque a emplear debe estar claramente definido prospectivamente en el protocolo de estudio
8 Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos
Los estudios en voluntarios sanos o pacientes utilizando mediciones farmacodinaacutemicas pueden utilizarse para establecer la equivalencia entre dos productos farmaceacuteuticos cuando el enfoque farmacocineacutetico no es factible Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos pueden llegar a ser necesarios si el anaacutelisis cuantitativo del IFA yo metabolito(s) en sangre suero plasma u orina no se puede hacer con la precisioacuten y sensibilidad suficientes sin embargo esto es muy poco probable teniendo en cuenta la tecnologiacutea actual Ademaacutes se requieren estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos en seres humanos si las mediciones de las concentraciones del IFA no se pueden utilizar como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de la eficacia y seguridad del producto farmaceacuteutico particular como es el caso de los productos farmaceacuteuticos disentildeados para actuar localmente Sin embargo los estudios sobre la disponibilidad local basados en estudios farmacocineacuteticos solos o en combinacioacuten con estudios de disolucioacuten in vitro estaacuten siendo considerados como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de calidad biofarmaceacuteutica equivalente y liberacioacuten en el sitio de accioacuten de algunos productos que actuacutean a nivel local Ademaacutes tambieacuten se requieren estudios de bioequivalencia (BE) con el fin de demostrar la exposicioacuten sisteacutemica equivalente para los propoacutesitos de seguridad
No se recomiendan estudios farmacodinaacutemicos para productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral para accioacuten sisteacutemica cuando el IFA se absorbe en la circulacioacuten y se debe emplear el enfoque farmacocineacutetico para evaluar la exposicioacuten sisteacutemica y establecer la bioequivalencia (BE) Esto es porque la sensibilidad para detectar diferencias entre los productos en su calidad biofarmaceacuteutica liberacioacuten y absorcioacuten es menor con puntos finales farmacodinaacutemicos o cliacutenicos Como la curva de dosis-respuesta para la farmacodinaacutemica o los puntos finales cliacutenicos son generalmente maacutes planos que la relacioacuten entre los paraacutemetros farmacocineacuteticos de dosis es esencial para asegurar la validez interna del estudio demostrar la sensibilidad del ensayo es decir la capacidad de distinguir la respuesta obtenida por dosis adyacentes (dos veces o incluso diferencias de cuatro veces en la dosis) Es esencial llevar a cabo la comparacioacuten en el nivel de dosis a la que la respuesta es maacutes pronunciada lo cual puede requerir hacer un estudio piloto previo para su identificacioacuten Ademaacutes la variabilidad en las medidas farmacodinaacutemicas es generalmente mayor que en las medidas farmacocineacuteticas Las medidas farmacodinaacutemicas son a menudo objeto de un efecto placebo significativo que se suman a la variabilidad y complican el disentildeo experimental El resultado suele ser que un gran nuacutemero de pacientes tendriacutean que estar involucrados en un estudio farmacodinaacutemico para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Si se van a utilizar estudios farmacodinaacutemicos estos deben ser realizados tan rigurosamente como los estudios de bioequivalencia (BE) y deben seguirse los lineamientos establecidos por la Resolucioacuten nuacutemero 8430 de 1993
Los siguientes requisitos deben ser considerados en la planificacioacuten realizacioacuten y eva-
luacioacuten de los resultados de un estudio destinado a demostrar la equivalencia mediante la medicioacuten de respuestas farmacodinaacutemicas
bull La respuesta medida debe ser un efecto farmacoloacutegico o terapeacuteutico que es relevante para demostrar eficacia yo seguridad
bull La metodologiacutea debe ser validada por la precisioacuten exactitud reproducibilidad y especificidad
bull Ni el producto multifuente ni el producto de referencia deben producir una respuesta maacutexima durante el curso del estudio ya que puede ser imposible detectar diferencias entre formulaciones dadas en dosis que producen el maacuteximo o estaacuten cerca de
los maacuteximos efectos Una investigacioacuten de la relacioacuten dosis-respuesta puede ser necesaria como parte del disentildeo
bull La respuesta deberiacutea medirse cuantitativamente preferiblemente en condiciones de enmascaramiento doble ciego y por medio de un instrumento que registre los eventos farmacodinaacutemicos que son sustitutos de las mediciones de las concentraciones plasmaacuteticas Cuando tales medidas no son posibles se pueden utilizar las grabaciones en las escalas analoacutegicas visuales Cuando los datos se limitan a mediciones cualitativas (categorizadas) se requeriraacute un anaacutelisis estadiacutestico especial apropiado
bull Los participantes deben ser examinados antes del estudio para excluir a los no res-pondedores Los criterios frente a los cuales respondieron y que los diferencian de los no respondedores deben ser estipulados en el protocolo
bull En situaciones donde pueda presentarse un efecto placebo importante la compara-cioacuten entre los productos farmaceacuteuticos solo puede hacerse por una consideracioacuten a priori del efecto placebo potencial en el disentildeo del estudio Esto puede conseguirse mediante la adicioacuten de una tercera fase con el tratamiento con placebo durante el disentildeo del estudio
bull La patologiacutea subyacente y la historia natural de la enfermedad deben ser consideradas en el disentildeo del estudio Debe haber una confirmacioacuten de que las condiciones de base son reproducibles
bull Se puede utilizar un disentildeo cruzado Cuando esto no sea posible se debe elegir un disentildeo de grupos paralelos
La base para la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y los de referencia deben ser los mismos descritos en la seccioacuten 73
En los estudios en los que se pueden registrar las variables continuas el curso de tiempo de la intensidad de la accioacuten puede ser descrita de la misma manera que en un estudio en el cual las concentraciones del plasma son medidas y los paraacutemetros pueden derivarse a describir el aacuterea bajo el efecto-curva de tiempo la respuesta maacutexima y el tiempo al cual esa respuesta maacutexima ocurre
La comparacioacuten entre el multifuente y el producto de referencia se puede realizar de dos maneras diferentes
a) Anaacutelisis de dosis escala o potencia relativa esta se define como la relacioacuten de la
poten-
cia del producto multifuente vs la del producto de comparacioacuten Es una manera de resumir la relacioacuten entre las curvas de dosis-respuesta del producto multifuente y el de referencia
b) Anaacutelisis de la respuesta a gran escala consiste en la demostracioacuten de la
equivalencia
(por lo menos dos niveles de dosis) en el punto final farmacodinaacutemico
Para que uno u otro enfoque sea aceptable un requisito miacutenimo es que el estudio tenga sensibilidad de ensayo Para cumplir con este requisito al menos dos niveles distintos de cero deben ser estudiados y un nivel de dosis debe demostrar ser superior al otro Por lo tanto se recomienda que al menos que lo justifique de otro modo se estudie maacutes de una dosis tanto del producto multifuente como el de referencia Sin embargo es esencial que se estudien dosis en la parte vertical de la curva de dosis-respuesta Si la dosis elegida es demasiado baja en la curva de dosis-respuesta demostrar la equivalencia entre dos productos no es convincente ya que estas podriacutean ser dosis subterapeacuteuticas Igualmente si una dosis en la parte superior de la curva de dosis-respuesta se incluye se observaraacuten efectos similares para dosis mucho maacutes altas de las que se estudiaron y por lo tanto demostrar la equivalencia a este nivel de dosis tambieacuten no seriacutea convincente
Los resultados obtenidos usando ambas aproximaciones deben ser proporcionados En los dos casos los intervalos de confianza observados comparando el producto de fuentes muacuteltiples y el de referencia deben estar dentro de los maacutergenes de equivalencia elegidos para proporcionar pruebas convincentes de la equivalencia En cuanto a los estudios de
bioequivalencia (BE) los intervalos de confianza del 90 deben ser calculados para potencia
relativa mientras que intervalos de confianza del 95 deben calcularse para el anaacutelisis de la
respuesta a gran escala Cabe sentildealar que el rango de aceptacioacuten tal como se aplica para la
evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) puede no ser apropiado Para ambos enfoques los
rangos de equivalencia elegidos deben ser especificados previamente y adecuadamente
justificados en el protocolo
9 Estudios cliacutenicos de equivalencia
En algunos casos (veacutease el ejemplo en la seccioacuten 51 Estudios in vivo) los datos del perfil de concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo pueden no ser adecuados para la evaluacioacuten de la equivalencia entre dos formulaciones Aunque en situaciones particulares los estudios farmacodinaacutemicos pueden ser un instrumento adecuado para establecer la equivalencia en otros este tipo de estudio no puede realizarse debido a la falta de paraacutemetros farmacodinaacutemicos significativos que se puedan medir en estos casos tiene que ser realizado un ensayo cliacutenico comparativo para demostrar la equivalencia entre dos formulaciones Sin embargo es preferible evaluar la equivalencia mediante la realizacioacuten de un estudio farmacocineacutetico en lugar de un ensayo cliacutenico que es menos sensible y requeririacutea un gran nuacutemero de sujetos para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado Por ejemplo se ha calculado que 8600 pacientes tendriacutean que emplearse para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado para detectar una mejora del 20 en respuesta al IFA de estudio en comparacioacuten con el placebo (1819) Del mismo modo se calculoacute que 2600 pacientes con infarto de miocardio se requeririacutean para
mostrar una reduccioacuten del 16 en el riesgo Una comparacioacuten de dos formulaciones de
la misma IFA basados en tales puntos finales requeririacutea un nuacutemero auacuten mayor de sujetos
(19)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 13
Si se considera llevar a cabo un estudio de equivalencia cliacutenica para demostrar la equivalencia se aplican los mismos principios estadiacutesticos que para los estudios de bioequi- valencia (BE) aunque podriacutea ser necesario un intervalo de confianza del 95 para los puntos finales farmacodinaacutemicos y cliacutenicos en contraste con el nivel de confianza del 90 empleado convencionalmente para los estudios farmacocineacuteticos El nuacutemero de pacientes que se incluyan en el estudio dependeraacute de la variabilidad de los paraacutemetros objetivo y el intervalo de aceptacioacuten y es generalmente mucho mayor que el nuacutemero de sujetos necesarios en estudios de bioequivalencia (BE)
La metodologiacutea para establecer la equivalencia entre los productos farmaceacuteuticos por medio de un ensayo cliacutenico con un punto final terapeacuteutico realizado en pacientes no estaacute todaviacutea tan avanzado como para los estudios de bioequivalencia (BE) Sin embargo algunos elementos importantes que deben ser definidos en el protocolo se pueden identificar de la siguiente manera
bull Los paraacutemetros blanco que por lo general representan puntos finales cliacutenicos relevantes de los cuales el inicio si es relevante y pertinente y la intensidad de la respuesta deben ser evaluados
bull El tamantildeo del rango de aceptacioacuten debe ser determinado caso por caso
teniendo en
cuenta las condiciones cliacutenicas especiacuteficas Estos incluyen entre otros el curso natural de la enfermedad la eficacia de los tratamientos disponibles y el paraacutemetro objetivo elegido En contraste con los estudios de bioequivalencia (donde se aplica un intervalo de aceptacioacuten convencional) el tamantildeo del rango de aceptacioacuten en los ensayos cliacutenicos debe establecerse individualmente de acuerdo a la clase terapeacuteutica y a la indicacioacuten (s)
bull El meacutetodo estadiacutestico utilizado actualmente es el enfoque de intervalos
de confianza
bull Los intervalos de confianza se pueden derivar de cualquiera de los
meacutetodos parameacute-
tricos o no parameacutetricos
bull Cuando sea conveniente el disentildeo debe incluir un brazo de placebo
bull En algunos casos es relevante incluir puntos finales de seguridad en las
evaluaciones comparativas finales
La base de la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten debe ser la misma descrita en el apartado 73
10 Estudios de equivalencia in vitro
Durante las uacuteltimas tres deacutecadas las pruebas de disolucioacuten se han convertido en una poderosa herramienta para la caracterizacioacuten de la calidad de los productos farmaceacuteuticos orales El ensayo de disolucioacuten en un principio exclusivamente una prueba de control de calidad estaacute emergiendo como una prueba de equivalencia sustituta para ciertas categoriacuteas de productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral Para estos productos (tiacutepicamente
formas de dosificacioacuten oral soacutelidas que contienen sustancias activas con propiedades
adecuadas) la similitud en los perfiles de disolucioacuten in vitro ademaacutes de comparaciones
de excipientes y un anaacutelisis riesgo-beneficio se puede utilizar para documentar la
equivalencia de un producto multifuente frente a un producto de referencia
Cabe sentildealar que aunque las pruebas de disolucioacuten recomendadas en la Farmacopea Internacional (PhInt) (20) para control de calidad han sido disentildeados para ser compatibles con los ensayos de disolucioacuten para bioexencioacuten no cumplen todos los requisitos para la evaluacioacuten de la equivalencia de los productos de fuentes muacuteltiples frente a los productos
de referencia Los ensayos de disolucioacuten para fines de control de calidad incluyendo los
descritos en otras farmacopeas no se refieren a todas las condiciones de prueba
necesarias para la evaluacioacuten de la equivalencia de productos de fuentes muacuteltiples y no
debe ser aplicado para este propoacutesito
101 Pruebas de equivalencia in vitro en el contexto del Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutico
1011 Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica
El Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica se basa en la solubilidad en agua y la
permeabilidad intestinal del faacutermaco Permite clasificar el ingrediente farmaceacuteutico
activo en cuatro categoriacuteas
bull Clase 1 alta solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 2 baja solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 3 alta solubilidad baja permeabilidad
bull Clase 4 baja solubilidad baja permeabilidad
La combinacioacuten de los resultados de disolucioacuten y un examen criacutetico de los excipientes del producto farmaceacuteutico con estas dos propiedades del IFA son los cuatro factores principales que rigen la tasa y grado de absorcioacuten del IFA en las preparaciones soacutelidas de liberacioacuten inmediata
(21) Con base en sus propiedades de disolucioacuten las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten
inmediata pueden ser clasificadas como de disolucioacuten ldquomuy raacutepidardquo ldquoraacutepidardquo o ldquoNo
raacutepidardquo
Sobre la base de la solubilidad y permeabilidad del ingrediente farmaceacuteutico activo la naturaleza de los excipientes y las caracteriacutesticas de disolucioacuten de la formulacioacuten farmaceacuteutica el enfoque seguacuten el Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica ofrece la posibilidad de eximir al producto de la necesidad de comprobar la bioequivalencia (BE) farmacocineacutetica in vivo de ciertas categoriacuteas de medicamentos de liberacioacuten inmediata PFT
orales que contienen un IFA que posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho no son elegibles para un bioexencioacuten basada en el enfoque de BCS
10111 Alta solubilidad
Un IFA se considera altamente soluble cuando la dosis maacutes alta de una formulacioacuten farmaceacuteutica soacutelida de administracioacuten por viacutea oral (seguacuten lo determinado por la autoridad
reguladora competente normalmente definida por el producto de referencia) es soluble en
250 mL o menos de medio acuoso en el rango de pH de 12 a 68 El perfil de solubilidad vs
pH del IFA debe determinarse a 37 plusmn 1deg C en medios acuosos Se recomienda un miacutenimo de
tres determinaciones repetidas de solubilidad a cada condicioacuten de pH Si esto no es posible
deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
10112 Alta permeabilidad
Un IFA se considera altamente permeable cuando el grado de absorcioacuten en seres humanos es 85 o maacutes sobre la base de una determinacioacuten del balance de masa o en comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia Idealmente el estudio de balance de masas o comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia se llevaraacuten a cabo a la misma dosis que la utilizada para la clasificacioacuten de solubilidad Si esto no es posible deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
Los datos de biodisponibilidad (BD) absoluta o del estudio de balance de masa obtenidos de la literatura publicada pueden ser aceptados como prueba si se puede establecer claramente que los datos se obtuvieron de estudios disentildeados adecuadamente
La perfusioacuten intestinal in vivo en humanos es un meacutetodo alternativo aceptable
Cuando se utiliza este meacutetodo para los estudios de permeacioacuten la idoneidad de la metodologiacutea debe ser demostrada incluyendo la determinacioacuten de la permeabilidad relativa a la de un compuesto de referencia cuya fraccioacuten de la dosis absorbida se ha documentado que es al menos 85 asiacute como el uso de un control negativo
Los datos de apoyo pueden ser proporcionados por los siguientes meacutetodos de ensayo adicionales
a) perfusioacuten intestinal in vivo o in situ utilizando modelos animales
b) permeacioacuten in vitro a traveacutes de una monocapa de ceacutelulas epiteliales cultivadas (por ejemplo Caco-2) utilizando un meacutetodo validado e IFAs con permeabilidades conocidas aunque los datos de ninguno de los meacutetodos (a) ni (b) se considerariacutean aceptables sobre una base independiente
En estos experimentos la alta permeabilidad se determina con respecto a la alta permeabilidad de una serie de compuestos de referencia con permeabilidades y los valores documentados de la fraccioacuten absorbida incluyendo algunos para los que la fraccioacuten de la dosis absorbida es al menos 85 (22)
1012 Determinacioacuten de las caracteriacutesticas de disolucioacuten de productos de fuentes
muacuteltiples en la consideracioacuten de un bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica (BCS)
Para la exencioacuten de un estudio de bioequivalencia (BE) in vivo para un producto de liberacioacuten inmediata el producto multifuente debe exhibir caracteriacutesticas muy raacutepidas o raacutepidas de disolucioacuten in vitro (ver secciones 10121 y 10122) dependiendo de las propiedades de BCS del IFA Los datos in vitro tambieacuten deben demostrar la similitud de perfiles de disolucioacuten entre los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten
10121 IFAs de disolucioacuten muy raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten muy raacutepida cuando no menos del 85 de la cantidad declarada del IFA se disuelve en 15 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull PH 12 solucioacuten de HCl o tampoacuten
bull Un tampoacuten de acetato pH 45
bull Un tampoacuten de fosfato pH 68
Se recomiendan tampones farmacopeicos (por ejemplo PhInt) para su uso en estos tres valores de pH Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento (Veacutease tambieacuten la seccioacuten 102 perfiles de disolucioacuten comparativos) 10122 IFAs de disolucioacuten raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten raacutepida cuando no menos del
85 de la cantidad declarada de la IFA se disuelve en 30 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull pH 12 solucioacuten de HCI o tampoacuten
bull pH 45 tampoacuten de acetato
bull pH 68 tampoacuten de fosfato
Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento
102 Calificacioacuten para una bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica BCS
Un bioexencioacuten basada en el BCS considera
a) La solubilidad y la permeabilidad intestinal del IFA (ver seccioacuten 101)
b) La similitud de los perfiles de disolucioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de
comparacioacuten en medios de pH 12 45 y 68 (veacutease maacutes adelante)
Edicioacuten 49836
14 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
c) Los excipientes utilizados en la formulacioacuten (veacutease maacutes adelante)
d) Los riesgos de una decisioacuten de bioexencioacuten incorrecta en teacuterminos del iacutendice tera-
peacuteutico e indicaciones cliacutenicas para el IFA (ver seccioacuten 51 para los casos en que se requiere un estudio in vivo para demostrar la bioequivalencia)
Solo cuando hay una relacioacuten beneficio-riesgo aceptable en teacuterminos de salud puacuteblica se pueden aplicar meacutetodos in vitro como los descritos en esta seccioacuten como una prueba de la equivalencia del producto
La reduccioacuten del riesgo y la evaluacioacuten de excipientes
El riesgo de llegar a una decisioacuten incorrecta de que el producto multifuente es equivalente
al producto de referencia puede ser reducido por la correcta clasificacioacuten del IFA y siguiendo las recomendaciones para las pruebas de disolucioacuten y la comparacioacuten de los perfiles de disolucioacuten En todos los casos se deberaacute demostrar ademaacutes que el uso de los excipientes incluidos en la formulacioacuten del producto multifuente estaacuten bien establecidos en productos que contienen ese IFA y que los excipientes utilizados no conduciraacuten a diferencias entre el producto de referencia y el multifuente con respecto a los procesos que afectan la absorcioacuten (por ejemplo por los efectos sobre la motilidad GI o interacciones con los procesos de transporte) o que puedan dar lugar a interacciones que alteren la farmacocineacutetica del IFA
En todos los casos deben ser utilizados excipientes usuales en cantidades bien establecidas en productos multifuente Se deben identificar los excipientes que pueden afectar la biodisponibilidad (BD) del IFA por ejemplo manitol sorbitol o surfactantes deben ser identificados y su impacto debe ser evaluado Estos excipientes criacuteticos no deben diferir cualitativamente y deben ser cuantitativamente similares entre el producto de prueba y el producto de comparacioacuten
Hay cierta flexibilidad en cuanto a las bioxenciones para productos que contienen IFAs clase 1 con respecto a los excipientes empleados exceptuando los excipientes criacuteticos como se discutioacute anteriormente Se recomienda que los excipientes empleados esteacuten presentes en el producto de referencia o en otros productos que contienen el mismo IFA que el producto multifuente y que tienen las autorizaciones de comercializacioacuten en los paiacuteses de referencia
Para optar a una bioexencioacuten los productos que contienen un IFA clase 3 todos los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto debe ser cualitativamente iguales y cuantitativamente similares a los del producto de comparacioacuten seguacuten la definicioacuten de los liacutemites de calidad de la OMS sobre los cambios cuantitativos permitidos en excipientes para una variacioacuten (23)
Como regla general cuanto maacutes similar es la composicioacuten del producto multifuente a la del producto de comparacioacuten con respecto a los excipientes menor es el riesgo de tomar una decisioacuten inadecuada sobre la equivalencia utilizando una bioexencioacuten basada en BCS
Productos sub y suprabiodisponibles
Una consideracioacuten adicional es el riesgo potencial para la salud puacuteblica y para el paciente individual debido a una decisioacuten inapropiada con respecto a la bioequivalencia (BE) Esencialmente hay dos posibles resultados negativos
El primero surge cuando el producto multifuente es sub-biodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a una
eficacia terapeacuteutica reducida Los IFAs que deben alcanzar una cierta concentracioacuten para ser
eficaces (por ejemplo antibioacuteticos) son los maacutes susceptibles a los problemas de
subbiodisponibilidad
El segundo resultado negativo surge cuando el producto multifuente es suprabiodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a la toxicidad Los IFAs que exhiben efectos toacutexicos a concentraciones cercanas al rango terapeacuteutico son los maacutes susceptibles a problemas de suprabiodisponibilidad Por estas razones el iacutendice terapeacuteutico es una consideracioacuten importante en la determinacioacuten de si se puede aplicar o no una bioexencioacuten basada en el BCS Comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten
La aprobacioacuten de formulaciones multifuente utilizando estudios de disolucioacuten comparativos in vitro debe basarse en la generacioacuten de perfiles de disolucioacuten comparativos en lugar de un ensayo de disolucioacuten de un solo punto Para maacutes detalles consultar el numeral 106
1021 Criterios de disolucioacuten para bioexenciones basado en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica seguacuten las propiedades de los ingredientes farmaceacuteuticos
activos
La principal aplicacioacuten del BCS es proporcionar criterios para bioexencioacuten de productos multifuente Los productos que tengan IFAs de las siguientes clases de BCS pueden ser elegibles para un bioexencioacuten
bull IFAs Clase 1 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
bull IFAs Clase 3 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
En resumen las bioexenciones para formas de dosificacioacuten soacutelidas orales basadas en
BCS pueden ser considerados bajo las siguientes condiciones
I Las formas de dosificacioacuten de IFA que son altamente solubles altamente
permeable (BCS Clase 1) con un contenido de excipientes aceptable y un anaacutelisis de
riesgo-beneficio favorable y que se disuelve raacutepidamente son elegibles para un
bioexencioacuten basado en la BCS demostrando que
II La forma de dosificacioacuten se disuelve raacutepidamente (tal como se define en la
seccioacuten 10122) y el perfil de disolucioacuten del producto multifuente es similar al del
producto de comparacioacuten en tampones acuosos a pH 12 pH 45 y pH 68 usando el
meacutetodo de paletas a 75 rpm o el meacutetodo de la canastilla a 100 rpm y cumple con los
criterios de disolucioacuten perfil similitud f2 ge 50 (o criterio estadiacutestico equivalente)
III Si tanto el producto de referencia como el producto multifuente se disuelven
muy raacutepidamente (como se define en la seccioacuten 10121) los dos productos se consideran
equivalentes y una comparacioacuten del perfil no es necesaria
IV Las formas de dosificacioacuten para IFA que son muy solubles y tienen baja
permeabilidad (Clase 3 en el BCS) son elegibles si cumplen todos los criterios (a-d) que
figuran en la seccioacuten 102 y si la evaluacioacuten riesgo-beneficio es favorable en teacuterminos de
la extensioacuten el sitio y el mecanismo de absorcioacuten
En general los riesgos de llegar a una decisioacuten bioexencioacuten inapropiada necesitan ser evaluados de manera maacutes criacutetica cuando el grado de absorcioacuten es menor (especialmente si biodisponibilidad absoluta lt50) por lo tanto es esencial que los excipientes de la formulacioacuten del producto propuesto sean examinadas cuidadosamente Con el fin de minimizar el riesgo de una decisioacuten inapropiada los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto deben ser cualitativamente la misma y cuantitativamente similar a la del de referencia
Si se considera que el riesgo de llegar a una decisioacuten inapropiada y los riesgos asociados para la salud puacuteblica y para los pacientes individuales es aceptable el producto multifuente seraacute elegible para un bioexencioacuten basada en BCS cuando tanto el producto de referencia como el producto multifuente sean de muy raacutepida disolucioacuten (85 de disolucioacuten en 15 minutos como se describe en la seccioacuten 10121)
103 Pruebas de equivalencia in vitro con en base en la proporcionalidad de la dosis de formulaciones
Bajo ciertas condiciones la aprobacioacuten de las diferentes dosis de un producto de origen muacuteltiple se puede considerar sobre la base de perfiles de disolucioacuten si las formulaciones tienen composiciones proporcionalmente similares
Para el propoacutesito de esta guiacutea las formulaciones proporcionales pueden definirse de dos
maneras teniendo en cuenta las concentraciones de las formas de dosificacioacuten
1031 Formulaciones proporcionales
i) Todos los ingredientes activos e inactivos estaacuten exactamente en las mismas propor-
ciones en las diferentes dosis (por ejemplo una tableta de 50 mg tiene exactamente la mitad de todos los ingredientes activos e inactivos contenidos en una tableta de 100 mg y el doble de lo que estariacutea contenida en un comprimido de 25 mg) Para los productos de liberacioacuten inmediata los componentes de recubrimiento cubierta de la caacutepsula colorantes y sabores no necesariamente deben satisfacer este requisito ii) Para una PFT donde la cantidad de la IFA en la forma de dosificacioacuten es relativa-
mente baja (hasta 10 mg por unidad de dosificacioacuten o no maacutes de 5 del peso de la forma
de dosificacioacuten) el peso total de la forma de dosificacioacuten sigue siendo similar para todas
las concentraciones implicadas
Para una bioexencioacuten se considera
bull Si las cantidades de los diferentes excipientes o contenido de la caacutepsula son los mismos para las concentraciones comparadas y solo ha cambiado la cantidad del IFA bull Si la cantidad de diluente se modifica para tener en cuenta el cambio en la cantidad de IFA las cantidades de otros excipientes nuacutecleo o contenido de la caacutepsula debe ser el mismo para las dosis implicadas
1032 La clasificacioacuten de bioexenciones basadas en la proporcionalidad de dosis de
las formulaciones
10321 Comprimidos de liberacioacuten inmediata
Una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de las formulaciones para una serie de concentraciones de un producto de origen muacuteltiple cuando los productos farmaceacuteuticos son fabricados con el mismo proceso de fabricacioacuten se podraacute conceder cuando
i) Un estudio de equivalencia in vivo ha sido realizado para al menos una de las con-
centraciones de la formulacioacuten Como se describe en la seccioacuten 741 la concentracioacuten estudiada suele ser la mayor a menos que se elija una menor por razones de seguridad y el IFA sea altamente soluble y muestre una farmacocineacutetica lineal
ii) Todas las dosis son proporcionalmente similares en la formulacioacuten a la
de la dosis
estudiada
iii) Los perfiles de disolucioacuten para las diferentes dosis son similares a pH 12
45 68 y en el medios de control de calidad (QC) a menos que se justifique por la
ausencia de condiciones de inmersioacuten Si las diferentes dosis del producto de prueba no
mues-
tran perfiles de disolucioacuten similares debido a la ausencia de condiciones de inmersioacuten en cualquiera de los medios anteriores esto debe ser justificado mostrando perfiles de disolucioacuten similares al probar la misma dosis por vaso (por ejemplo dos comprimidos de 5 mg frente a un comprimido de 10 mg) o mostrando el mismo comportamiento en el producto de referencia
En cuanto a la bioexencioacuten basada en BCS si ambas dosis liberan 85 o maacutes de la
cantidad etiquetada del IFA en 15 minutos utilizando todos los medios de disolucioacuten
como se recomienda en la seccioacuten 102 la comparacioacuten del perfil con una prueba fprop es
innecesaria
En el caso de una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata con varias dosis que se desviacutea de la proporcionalidad es posible emplear bracketing de modo que solo las dos concentraciones que representan los extremos necesitan ser estudiadas in vivo
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 15
Si la aprobacioacuten de una dosis de un producto se fundamenta en una bioexencioacuten basada en el BCS en lugar de un estudio de equivalencia in vivo otras dosis de la serie tambieacuten deben ser evaluadas basadas en bioexenciones seguacuten BCS en comparacioacuten con una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis
10322 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten retardada
Para los comprimidos de liberacioacuten retardada para una serie de dosis de un producto multifuente donde las dosis son proporcionalmente similares a la formulacioacuten estudiada in vivo se puede conceder una bioexencioacuten para una concentracioacuten menor si demuestra
que los perfiles de disolucioacuten son similares (f 2
ge 50) en las condiciones de prueba
recomendadas para el producto de liberacioacuten retardada por ejemplo ensayo de disolucioacuten en medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas seguido por disolucioacuten a pH 68 Al evaluar la proporcionalidad en la composicioacuten se recomienda considerar la proporcionalidad de recubrimiento gastrorresistente con respecto a la superficie (no al
peso del nuacutecleo) para tener la misma gastrorresistencia (mg cm2)
Para caacutepsulas de liberacioacuten retardada donde diferentes dosis han sido alcanzadas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de microesferas que contienen el IFA la similitud en el perfil de disolucioacuten de la nueva concentracioacuten (inferior) a la de la concentracioacuten
aprobada (f 2
gt 50) bajo las condiciones recomendadas para los productos de liberacioacuten
retardada (veacutease maacutes arriba) es suficiente para una bioexencioacuten 10323 Comprimidos
y caacutepsulas de liberacioacuten extendida
a) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida cuando hay una serie de dosis de un producto multifuente que son proporcionalmente similares en sus ingredientes activos e inactivos y tienen el mismo mecanismo de liberacioacuten del IFA los estudios de bioequivalencia (BE) in vivo deben llevarse a cabo con la mayor concentracioacuten propuesta Posteriormente a las concentraciones inferiores de la serie se les puede conceder una bioexencioacuten si presentan perfiles de disolucioacuten similares a los de la mayor
concentracioacuten f 2 ge 50 en tres tampones de pH diferentes (entre pH 12 y 75) y en los
medios de control de calidad establecidos por el meacutetodo de prueba recomendado
b) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida con un mecanismo de liberacioacuten de
bomba osmoacutetica la comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten (f 2
ge 50) a las condiciones de
prueba recomendadas es suficiente para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad
de dosis de la formulacioacuten
c) En el caso las caacutepsulas de liberacioacuten extendida donde las diferentes dosis han sido obtenidas ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una comparacioacuten
de perfiles de disolucioacuten (f 2 ge 50) a la condicioacuten de prueba recomendada es suficiente
para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de la formulacioacuten
1033 Perfiles de disolucioacuten comparativos para bioexenciones basadas en la
proporcionalidad de dosis de las formulaciones
En cuanto a las bioexenciones basadas en el BCS un modelo matemaacutetico
independiente (por ejemplo la prueba f 2
) puede ser utilizado para comparar los perfiles
de disolucioacuten de dos productos
El perfil de disolucioacuten de los dos productos (la dosis de referencia y la concentracioacuten
adicional) debe ser determinado bajo las mismas condiciones de ensayo
Los tiempos de muestreo para los perfiles de disolucioacuten tanto para la concentracioacuten
de referencia como para las concentraciones adicionales deben ser el mismo Por ejemplo
bull Para los productos de liberacioacuten inmediata 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 12 horas 1 2 4 6 8 y 12 horas
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 24 horas 1 2 4 6 8 16 y 24 horas
Para la aplicacioacuten del valor f 2
veacutease el Numeral 106
104 Pruebas de equivalencia in vitro para las formas de dosificacioacuten no orales
En el caso de soluciones intravenosas micelares con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa del agente tensioactivo pero con cambios significativos en otros excipientes una comparacioacuten in vitro podriacutea evitar la necesidad de estudios in vivo si se garantiza la liberacioacuten de IFA desde la micela despueacutes de la dilucioacuten del PFT o administracioacuten IFA en el sistema sanguiacuteneo (24)
Los productos de accioacuten y de aplicacioacuten local en forma de suspensiones acuosas que contienen el mismo IFA (s) en la misma concentracioacuten molar y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables podriacutean eximirse de la demostracioacuten de la equivalencia por medio de la disponibilidad local farmacodinaacutemica o estudios cliacutenicos si la
caracterizacioacuten in vitro es capaz de asegurar una estructura cristalograacutefica y distribucioacuten
de tamantildeo de partiacutecula similares asiacute como cualquier otra prueba in vitro especiacutefica para
cada forma de dosificacioacuten por ejemplo disolucioacuten Los detalles metodoloacutegicos de las
teacutecnicas mencionadas a continuacioacuten no estaacuten cubiertos en estas directrices Informacioacuten
adicional acerca de estas teacutecnicas debe buscarse a partir de directrices elaboradas por
agencias reguladoras de referencia o de la literatura
a) Las suspensiones para nebulizacioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa que el producto de comparacioacuten pueden eximirse de presentar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en las suspensiones tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula que las del producto de comparacioacuten asiacute como la comparabilidad en cualquier otro adecuado ensayo in vitro por ejemplo disolucioacuten Ademaacutes las microgotas nebulizadas deben exhibir una
distribucioacuten similar de tamantildeo de partiacutecula aerodinaacutemico a la del producto de comparacioacuten
b) Las suspensiones para nebulizacioacuten con diferente composicioacuten cualitativa y cuantitativa pueden aplicar a una exencioacuten si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en a la diferencia en la composicioacuten de los excipientes no altera la eficiencia nebulizador (por ejemplo por la presencia o ausencia de un tensioactivo o conservante diferente) y la distribucioacuten aerodinaacutemica del tamantildeo de partiacutecula (por ejemplo alteracioacuten higroscopicidad del producto por la presencia de una cantidad diferente de sal como agente isotoacutenico) Para ello el estado de la teacutecnica apropiada ensayo in vitro debe llevarse a cabo un ensayo apropiado de acuerdo con el estado del arte para asegurar la equivalencia del producto
Cualquier diferencia en excipientes debe revisarse criacuteticamente porque ciertos excipientes que se consideran irrelevantes en otra dosis formas (por ejemplo conservantes sustancias para ajustar la tonicidad o engrosamiento agente) puede afectar a la seguridad y o eficacia del producto
c) Las gotas nasales donde el IFA estaacute en suspensioacuten con la misma composicioacuten cua-
litativa y cuantitativa que el producto de referencia podriacutean no necesitar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar a la del producto de referencia asiacute como comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
d) Gotas nasales donde el IFA se encuentra en suspensioacuten con diferencias cualitativas o cuantitativas en la composicioacuten de excipientes con respecto al producto de comparacioacuten
podriacutean no requerir estudios in vivo si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en
c la diferencia en la composicioacuten de excipientes no afecta a la eficacia ni a la seguridad (por
ejemplo un conservante diferente puede afectar el perfil de seguridad debido a una mayor
irritacioacuten de las fosas nasales y una viscosidad diferente o tixotropiacutea pueden afectar el tiempo
de permanencia en el sitio de accioacuten) Por tanto cualquier diferencia en excipientes debe
revisarse criacuteticamente
e) Los aerosoles nasales de solucioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa en excipientes se pueden conceder exenciones sobre la base de una bateriacutea de ensayos in vitro como se define por agencias reguladoras de referencia (18 25)
f) Aerosoles nasales en solucioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes pueden no necesitarse si ademaacutes de demostrar similitud en la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
g) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuan-
titativa en excipientes pueden no aplicarse si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro que se hace referencia maacutes arriba en e) las partiacuteculas en suspensioacuten se demuestra que tienen la misma estructura cristalograacutefica y distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
h) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes podriacutean optar a bioexencioacuten si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) y g) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
i) En el caso de los inhaladores en solucioacuten o suspensioacuten de dosis medida a presioacuten los estudios in vivo podriacutean no ser necesarios si se demuestra similitud en una bateriacutea de ensayos in vitro como se describe en las directrices especiacuteficas emitidas por agencias de referencia (26) Una exencioacuten a los estudios in vivo de un inhalador de polvo seco (DPI) no se considera viable a menos que el dispositivo para la DPI sea ideacutentico al de la referencia j) Para los geles toacutepicos farmaceacuteuticamente equivalentes la equivalencia puede demos-
trarse por medio de estudios de difusioacuten de membrana in vitro de cuando los productos contienen esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables y el IFA (s) estaacuten en solucioacuten (27)
k) Suspensiones oftaacutelmicas y oacuteticas con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa en excipientes pueden aplicar a una exencioacuten si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten que tienen la misma estructura cristalograacutefica y una distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad de cualquier otra prueba in vitro adecuada por ejemplo disolucioacuten
l) Los productos que actuacutean localmente en el tracto gastrointestinal que contiene IFA
altamente solubles (como se define por BCS) en formas de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata pueden ser eximidos de la presentacioacuten de estudios de equivalencia in vivo con base en los mismos requisitos de disolucioacuten que se aplican para la bioexencioacuten basada en BCS 105 Pruebas de equivalencia in vitro para escalonamiento y cambios posteriores
a la aprobacioacuten
Aunque estas directrices se refieren principalmente a los requisitos de registro para los productos farmaceacuteuticos multifuente hay que sentildealar que en determinadas condiciones a raiacutez de los cambios permisibles a la formulacioacuten o fabricacioacuten despueacutes de la aprobacioacuten del PFT las pruebas de disolucioacuten in vitro tambieacuten pueden ser adecuadas para confirmar la similitud de las caracteriacutesticas de calidad y rendimiento del producto Informacioacuten adicional sobre cuaacutendo se pueden emplear pruebas de disolucioacuten para apoyar las variaciones del producto se proporciona en la guiacutea de la OMS sobre variaciones de los productos farmaceacuteuticos
106 Recomendaciones para la realizacioacuten y evaluacioacuten de perfiles de disolucioacuten
comparativos
Las mediciones de disolucioacuten de dos productos farmaceacuteuticos terminados (PFT) (por ejemplo test y comparador o dos concentraciones diferentes) deben hacerse en las mismas condiciones de prueba Un miacutenimo de tres puntos de tiempo (excluyendo cero) deben ser incluidos los puntos de tiempo tanto para el comparador y el producto test deben ser los
Edicioacuten 49836
16 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
mismos Los intervalos de muestreo deben ser cortos para una comparacioacuten de los perfiles (por ejemplo 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos para una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata) El punto de tiempo de 15 minutos es fundamental para determinar si un producto se disuelve muy raacutepidamente y para determinar si fprop debe calcularse Para productos de liberacioacuten extendida los puntos de tiempo deben establecerse para cubrir toda la duracioacuten de la liberacioacuten esperada por ejemplo ademaacutes de los anteriores puntos de tiempo se debe recoger muestras a 1 2 3 5 y 8 horas para productos de liberacioacuten de 12 horas y los intervalos de prueba adicionales seriacutean necesarios en caso de mayor duracioacuten de la liberacioacuten
Los estudios deben ser realizados en al menos tres medios de pH que cubren el rango fisioloacutegico incluyendo aacutecido clorhiacutedrico pH 12 tampoacuten pH 45 y tampoacuten pH 68 Se recomiendan los tampones de la farmacopea internacional Tambieacuten se aceptan otros tampones farmacopeicos con el mismo pH y la capacidad amortiguadora El agua puede ser considerada como un medio adicional especialmente cuando el IFA es inestable en los medios tamponados en la medida en que los datos son inutilizables
Si tanto el producto de prueba (test) como el de referencia (comparador) muestran maacutes 85 de disolucioacuten en 15 minutos los perfiles son considerados similares (no se requieren caacutelculos) De lo contrario es necesario
bull Calcular la similitud de los perfiles de disolucioacuten comparativos mediante la siguiente
ecuacioacuten que define un factor de similitud (f 2
)
f 2 = 50 log [1 + 1 n Σnt = 1 (Rt - Tt) 2]
-05 times 100
Donde Rt y Tt son la media porcentual del IFA disuelto para la referencia (comparador)
y el producto de prueba por cada punto de tiempo Un valor f 2
entre 50 y 100 sugiere que
los dos perfiles de disolucioacuten son similares
bull Un maacuteximo de un punto de tiempo se debe considerar despueacutes de que el 85 de
disolucioacuten se ha alcanzado en el producto de referencia (comparador)
bull En el caso en el que 85 de disolucioacuten no pueda ser alcanzada debido a la mala
solubilidad del IFA o el mecanismo de liberacioacuten de la forma de dosificacioacuten la
disolucioacuten debe llevarse a cabo hasta que se ha alcanzado una asiacutentota (meseta)
bull Al menos 12 unidades deben ser utilizadas para la determinacioacuten de cada perfil
Valo-
res de disolucioacuten media pueden usarse para estimar la similitud factor de f 2 Para utilizar
datos medios del coeficiente de porcentaje de variacioacuten en los puntos de tiempo de hasta 10
minutos deben ser no maacutes de 20 y en otros puntos de tiempo no deberiacutean ser maacutes de 10
bull Cuando son productos de liberacioacuten retardada (por ejemplo con recubrimiento enteacuterico) las condiciones recomendadas son medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas y tampoacuten de pH 68
bull Cuando se comparan caacutepsulas de liberacioacuten extendida de micrograacutenulos donde las diferentes concentraciones han sido obtenidas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una condicioacuten (por lo general la condicioacuten de liberacioacuten) seraacute suficiente
bull Se debe evitar el uso de tensioactivos en las pruebas de disolucioacuten comparativa
Una declaracioacuten de que el IFA no es soluble en cualquiera de los medios no es suficiente
y deben presentarse los perfiles en ausencia de surfactante La justificacioacuten de la eleccioacuten y
la concentracioacuten de surfactante deben ser proporcionadas La concentracioacuten del tensioactivo
debe ser tal que el poder discriminatorio de la prueba no se vea comprometido
Referencias
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2 HHSFDA Guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for orally administered medicine products ndash general considerations Rockville (MD) Department of Health and Human Services US Food and Drug Administration 2003 (httpwwwfdagov downloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInformationGuidancesucm070124pdf accessed 20 February 2015)
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4 Guidelines for good clinical practice for trials on pharmaceutical products In WHO Expert Committee on the Selection and use of Essential Medicines sixth report Geneva World Health Organization 1995 Annex 3 (WHO Technical Report Series No 850)97-137
5 Handbook Good laboratory practice (GLP) Quality practices for regulated non- clinical research and development second edition Geneva World Health Organization on behalf of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases 2009
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7 Julious SA Sample sizes for clinical trials with normal data Stat Med 2004 23(12)1921-86
8 Revisionupdate of the guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products In WHO
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992) 9 Midha KK Rawson MJ Hubbard JW Commentary the role of metabolites in
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10 Schuirmann DJ A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability J Pharmacokinet Biopharm 1987 15(6)657-80
11 Westlake WJ Bioavailability and bioequivalence of pharmaceutical formulations
In Peace KE editor Biopharmaceutical statistics for drug development New York Marcel
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12 Pocock SJ Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials Biometrika 1977 64(2)191-99
13 ICH E3 Structure and content of clinical study reports Geneva International Conference on Harmonisation (ICH) SecretariatIFPMA 1995
14 Blume HH Midha KK Bio-International 92 Conference on bioavailability
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Endrenyi L Midha KK Rawson MJ Hubbard JW Evaluation of
bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2001 18(6)728ndash33
16 Tothfalusi L Endrenyi L Midha KK Scaling or wider bioequivalence limits for highly variable drugs and for the special case of C (max) Int J Clin Pharmacol Ther 2003 41(5)217-25
17 Tothfalusi L Endrenyi L Limits for scaled average bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2003 20(3)382-9
18 Yusuf S Wittes J Friedman L Overview of results of randomized clinical trials in heart disease II Unstable angina heart failure primary prevention with aspirin and risk factor modification JAMA 1988 260(15)2259-63
19 The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Investigators Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure N Engl J Med 1991 325293-302 DOI 101056NEJM199108013250501
20 The International Pharmacopoeia Geneva World Health Organization (wwwwhointmedicinespublicationspharmacopoeia accessed 5 January 2015)
21 Amidon GL Lennernaumls H Shah VP Crison JR A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 1995 12413-20
22 Yu LX Amidon GL Polli JE Zhao H Mehta MU Conner DP et al Biopharmaceutics Classification System The scientific basis for biowaiver extensions Pharm Res 2002 19921-5
23 WHO guidelines on variations to a prequalified product In WHO Expert
Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations forty-seventh report
Geneva World Health Organization 2013 (WHO Technical Report Series No 981)
154
24 Guideline on the investigation of bioequivalence London Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) European Medicines Agency 2010 (httpwwwema europaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201001WC500070039 pdf accessed 5 January 2015)
25 European Medicines Agency ndash Compilation of individual product specific gui-
dance on demonstration of bioequivalence London European Medicines Agency 2014 (httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201412 WC500179395pdf accessed 20 February 2015)
26 HHSFDA Draft guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for nasal aerosols and nasal sprays for local action Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 2003
27 HHSFDA Guidance for industry nonsterile semisolid dosage forms scale-up and postapproval changes chemistry manufacturing and controls in vitro release testing and in vivo bioequivalence documentation Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 1997
ANEXO TEacuteCNICO 2
LISTADO DE MEDICAMENTOS PARA LOS CUALES ES EXIGIBLE LA PRESEN-
TACIOacuteN DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA (BE) CON SUS RESPECTIVOS
PRODUCTOS DE REFERENCIA
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
1 Aacutecido valproico Valcote
Abbott Depakene
2 Abiraterona Zytiga Janssen Cilag
3 Alprazolam Xanax Pfizer
4 Amiodarona Cordarone Sanofi Aventis
5 Anastrozol Arimidex Astrazeneca
6 Apixabaacuten Eliquis Bristol Myers Squibb
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 17
7 Atenolol Tenormiacuten Astrazeneca
8 Axitinib Inlyta Pfizer
9 Azatioprina Imuran Excella GMBH
10 Azacitidina Vidaza Celgene
11 Bicalutamida Casodex Astrazeneca
12 Biperideno Akineton Abbott
13 Bromocriptina Parlodel Novartis
14 Busulfan
15 Capecitabina Xeloda Roche
16 Carbamazepina Tegretol Novartis
17 Carbonato de litio Eskalit SR GlaxoSmithKline
Theralite Sanofi Aventis
18 Ciclosporina Sandimmun neoral Novartis
19 Ciproterona Androcur Bayer
20 Clobazan Urbadan Sanofi Aventis
21 Clonazepan Rivotril Roche
22 Ciclofosfamida Endoxan Baxter Oncology
23 Clorambucilo Leukeran Aspen Global
24 Crizotinib Xalkori Pfizer
25 Dabigatraacuten Pradaxa Boehringer Ingelheim
26 Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb
27 Diazepam Valium Roche
28 Dronedarona Multaq Sanofi Aventis
29 Erlotinib Tarceva Roche
30 Estramustina Estracyt Pfizer
31 Everolimus Afinitor Novartis
32 Exemestano Aromasin Pfizer
33 Fenitoiacutena soacutedica Epamin
Epamin XR Pfizer
34 Flutamida Flutamida Teva
35 Gabapentina Neurontin Pfizer
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
36 Gefitinib Iressa Astrazeneca 37 Glimepirida Amaryl Sanofi Aventis 38 Goserelina Zoladex Astrazeneca 39 Hidroxiuacuterea
(hidroxicarbamida) Hydrea Bristol Myers Squibb
40 Imatinib Glivec Novartis 41 Ibrutinib Imbruvica Janssen Cilag 42 Lamivudina 3TC GlaxoSmithKline 43 Lamotrigina Lamictal GlaxoSmithKline 44 Lapatinib Tykerb Novartis 45 Levetiracetam Keppra UCB Pharma 46 Letrozol Femara Novartis 47 Levodopa + carbidopa Sinemet Merck Sharp and
Dohme 48 Levotiroxina Eutirox Merck
Synthroid Abbott 49 Leflunomida Arava Sanofi Aventis 50 Lenalidomida Revlimid Celgene 51 Linagliptina Trayenta Boehringer
Ingelheim 52 Melfalaacuten Alkeran GlaxoSmithKline 53 Metildigoxina Lanitop Roche 54 Metformina Glucophage Merck 55 Metotrexato Metotrexato Ebewe Pharma 56 Metoprolol Betalol Astrazeneca
57 Micofenolato de mofetilo Cellcept Roche
Myfortic Novartis 58 Nilotinib Tasigna Novartis 59 Octeotrida Sandostatina Novartis 60 Oxcarbazepina Trileptal Novartis 61 Pazopanib Votrient Novartis 62 Pioglitazona Actos Takeda 63 Pramipexol Mirapex Boehringer
Ingelheim 64 Pregabalina Lyrica Pfizer 64 Propafenona GlaxoSmithKline
65 Propranolol Inderal Astrazeneca 66 Rasagilina Azilect Teva
pharmaceuticals 67 Rotigotina Neupro UCB Inc 68 Rivaroxaban Xarelto Bayer 69 Ruxolitinib Jakavi Novartis 70 Selegilina Eldepryl Somerset
71 Sitagliptina Januvia Merck Sharp amp
Dohme 72 Sirolimus Rapamune Pfizer 73 Sorafenib Nexavar Bayer 74 Sunitinib Sutent Pfizer 75 Talidomida Thalomid Celgene
76 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 77 Temozolomida Temodal Merck Sharp and
Dohme 78 Tofacitinib Xeljanz Pfizer 79 Topiramato Topamac Janssen 80 Topotecan Hycamtin Novartis 81 Tretinoiacutena Vesanoid Cheplapharm 82 Triptorelina Trelstar Actavis 83 Vemurafenib Zelboraf Roche 84 Vismodegib Erivedge Roche 85 Vorinostat Zolinza Merck Sharp and
Dohme 86 Tacrolimus Prograf Janssen 87 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 88 Verapamilo Isoptin Abbott 89 Warfarina Coumadin Bristol-Myers 90 Zidovudina Retrovir GlaxoSmithKline
Adicionalmente requieren estudios de Bioequivalencia (BE) los productos que se presenten en las siguientes formas farmaceacuteuticas
ndash Tabletas o caacutepsulas de liberacioacuten programada
ndash Nuevas formas farmaceacuteuticas orales diferentes a las ya aceptadas
ndash Liacutequidos orales de liberacioacuten programada
ndash Formas farmaceacuteuticas para otras viacuteas de administracioacuten (piel mucosa etc) que busquen efectos sisteacutemicos
ndash Parenterales de liberacioacuten prolongada
ANEXO TEacuteCNICO 3
BUENAS PRAacuteCTICAS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA
(BE) Guiacutea de inspeccioacuten de centros de
BD y BE
1 ETAPA CLIacuteNICA
11 Instalaciones ndash Condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
111 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica destinada a hospitalizacioacuten de los participantes
112 INF iquestExisten fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten
113 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
114 R En cuanto al aspecto externo iquestlos edificios presentan buena conservacioacuten (libre
de grietas filtraciones etc)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 12
Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
115 N Los pisos paredes y techos iquestson apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
116 N iquestLas instalaciones estaacuten construidas de tal forma que impidan la entrada de
insectos y otros animales
117 R iquestLa iluminacioacuten es apropiada
Ndeg Tipo Iacutetem
121 R iquestExisten vestieres en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar
aacuterea y nuacutemero de empleados)
122 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
123 R iquestExisten bantildeos en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar el
aacuterea y la cantidad de funcionarios)
124 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
125 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas destinadas a internar a los
participantes
126 N iquestExiste generador de energiacutea eleacutectrica para los casos de emergencia
Edicioacuten 49836
18 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 13 Aacuterea
de hospitalizacioacuten
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 14
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
15 ConsultorioEnfermeriacutea
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 16
Carro de paro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
17 Sala de preparacioacuten de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
175 R iquestHay un congelador
176 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores iquestLos termoacutemetros
utilizados son calibrados por un laboratorio acreditado
177 R iquestHay un refrigerador
178 N iquestExiste un registro de temperatura de los refrigeradores
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
18 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
181 N iquestHay registros cliacutenicos del estudio teniendo en cuenta sus particularidades
182 N iquestLas fichas cliacutenicas de los voluntarios contienen todos los datos necesarios
(edad sexo direccioacuten etc)
183 I iquestLos datos personales de los voluntarios son manejados guardando el secreto
meacutedico
184 INF iquestEl sistema de entrada de datos es computarizado o manual
185 N iquestExisten controles para los medicamentos dispensados
186 I iquestLos registros meacutedicos de los voluntarios son mantenidos por un periacuteodo
miacutenimo de cinco antildeos
187 R iquestExiste banco de datos de voluntarios
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
19 Buenas praacutecticas cliacutenicas para efectos de los estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
191 I iquestEl protocolo del estudio y las enmiendas son sometidos a un Comiteacute de Eacutetica
en Investigacioacuten (CEI)
192 I iquestTodos los protocolos son aprobados por un CEI
193 I iquestLos estudios son conducidos en conformidad con un protocolo previamente
aprobado
194 INF iquestLa institucioacuten posee un CEI
195 INF iquestUn investigador o alguacuten miembro de su equipo hace parte del CEI En caso
afirmativo iquestse abstiene de evaluar sus propias investigaciones
196 I iquestEl CEI hace parte de una institucioacuten certificada
197 I iquestEl consentimiento informado estaacute fechado y firmado antes del inicio del
estudio
198 INF iquestQuieacuten es el responsable del proceso de obtencioacuten del consentimiento
informado
199 N iquestLos estudios son conducidos de acuerdo con las normas nacionales e
internacionales vigentes
1910 N iquestToda la informacioacuten generada en el estudio cliacutenico se registra y almacena para
asegurar informes precisos
1911 N iquestExiste un campo especiacutefico para el registro de eventos adversos en las fichas
cliacutenicas
1912 N iquestLos eventos adversos serios estaacuten siendo notificados ante el CEI e Invima
1913 I iquestLa confidencialidad de los registros de voluntarios se mantiene
correctamente 1914 N iquestLos medicamentos de los estudios son almacenados en un lugar apropiado de
temperatura y humedad
1915 N iquestLos medicamentos de los estudios son dispensados de acuerdo con las normas
del estudio
1916 N iquestA los voluntarios se les garantiza el cubrimiento integral en salud relacionado
con la investigacioacuten y las posibles consecuencias derivadas de la misma
1917 N iquestHay una compensacioacuten para los voluntarios que participaron en los estudios
1918 R iquestExiste procedimiento de monitorizacioacuten del estudio por parte del
patrocinador
1919 N iquestHay procedimiento de remisioacuten meacutedica para los voluntarios en los que se
detecte una enfermedad en los exaacutemenes preestudio 1920 N iquestExiste un compromiso de tratamiento meacutedico continuado en caso de secuelas
causadas por efectos adversos de los medicamentos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
110 Cuerpo teacutecnico
Ndeg Tipo Iacutetem
1101 N iquestEl investigador principal tiene experiencia en la realizacioacuten de estudios
cliacutenicos 1102 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un cuerpo meacutedico
1103 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un equipo de enfermeriacutea
1104 N iquestExiste un programa de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1105 N iquestExisten registros de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1106 N iquestEl personal estaacute uniformado
1107 N iquestLos uniformes se encuentran limpios y en buen estado
1108 N iquestEl nuacutemero de encargados de la recoleccioacuten de las muestras es suficiente para
la cantidad de voluntarios hospitalizados en cada periacuteodo
1109 R En el caso de que la hospitalizacioacuten de voluntarios realizada en una unidad no
hospitalaria iquestel meacutedico que acompantildea el estudio cuenta con la certificacioacuten
en atencioacuten de emergencias
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
111 Procedimientos
Ndeg Tipo Iacutetem
1111 INF iquestCuaacuteles son los exaacutemenes realizados a los voluntarios
1112 INF iquestCuaacutel es el periacuteodo de validez de los exaacutemenes realizados a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
131 I iquestHay un aacuterea exclusiva para los voluntarios en el periodo de hospitalizacioacuten
132 N iquestLa iluminacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
133 N iquestLa ventilacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
134 INF iquestCoacutemo es la distribucioacuten de las camas iquestEn una enfermeriacutea o en varias
habitaciones
135 INF iquestCuaacuteles son los muebles y el equipamiento de las aacutereas donde estaacuten las camas
136 N iquestExiste un nuacutemero suficiente de bantildeos
137 N iquestLos bantildeos estaacuten en condiciones higieacutenicas y cuentan con agua caliente y friacutea
toallas jabones y secadores
138 N iquestHay puesto de enfermeriacutea
139 INF iquestCuaacutel es el aacuterea de la enfermeriacutea
1310 R iquestExiste aacuterea de descanso para el personal de enfermeriacutea
1311 I iquestCuenta con un meacutedico de planta en el lugar del estudio
1312 R iquestExiste un aacuterea de descanso para el meacutedico
1313 N iquestHay consultorio para la evaluacioacuten de los voluntarios
1314 I iquestLa unidad cliacutenica dispone de UCI
1315 INF iquestEl sistema de UCI es parte de la unidad cliacutenica o se cuenta con un transporte
asistencial medicalizado
1316 I En el caso del transporte asistencial medicalizado iquestestaacute disponible en el lugar
de detencioacuten en el periacuteodo de mayor riesgo de eventos adversos graves
1317 I En el caso de transporte asistencial medicalizado iquestestaacuten preestablecidas
unidades fijas para transferir al voluntario
1318 INF iquestCuaacutel es la distancia entre el aacuterea de hospitalizacioacuten y la UCI
1319 INF iquestHay cafeteriacutea
1320 N iquestExiste una zona de recreacioacuten para los voluntarios
1321 INF iquestQueacute equipos y muebles dispone el aacuterea recreativa
Ndeg Tipo Iacutetem
141 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten ordenados de forma racional
142 R iquestHay disponible un sistema de alimentacioacuten ininterrumpida para los equipos de
emergencia
Ndeg Tipo Iacutetem
151 I iquestTienen esfingomanoacutemetro iquestEn queacute condiciones
152 N iquestSon calibrados periodicamente
153 I iquestTienen estetoscopio iquestEn queacute condiciones
154 I iquestTienen termoacutemetros iquestEn queacute condiciones
Ndeg Tipo Iacutetem
161 I iquestTienen maacutescara de oxiacutegeno
162 I iquestTiene ambuacute
163 I iquestPosee laringoscopio
164 I iquestPosee caacutenula de intubacioacuten con manguito en buenas condiciones
165 I iquestPosee jeringas desechables
166 I iquestHay medicamentos para emergencias iquestCuaacuteles
Ndeg Tipo Iacutetem
171 INF iquestLas muestras son preparadas en unidad cliacutenica o son enviadas a otra unidad
172 R iquestExiste una sala reservada para la preparacioacuten de muestras
173 N iquestExiste una centriacutefuga iquesttiene sistema de refrigeracioacuten iquestestaacute calibrada
174 N iquestExiste un procedimiento de limpieza y descontaminacioacuten de la centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 19
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
112 Procedimientos Operativos Estandarizados (POE)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 113
Disentildeo del estudio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
114 Procesamiento de datos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
115 Anaacutelisis estadiacutestico
Ndeg Tipo Iacutetem
1151 R iquestSe realiza un anaacutelisis preliminar (exploratorio) de los datos antes de proceder
a la evaluacioacuten estadiacutestica
1152 INF iquestCuaacuteles son los puntos abordados en el anaacutelisis preliminar iquestrealizan
representacioacuten graacutefica
1153 N iquestCuaacuteles son los criterios adoptados para la deteccioacuten de datos atiacutepicos o valores
discrepantes
1154 INF iquestCuaacuteles son las medidas adoptadas por la deteccioacuten de observaciones atiacutepicas
1155 N iquestLos datos son transformados antes de realizar el ANOVA
1156 I iquestEl anaacutelisis de varianza consideroacute los efectos de la secuencia (grupo) de los
voluntarios dentro de la secuencia el periacuteodo y el tratamiento
1157 I iquestEl anaacutelisis ANOVA se realiza con base en el disentildeo experimental adoptado en
el estudio evaluado
1158 INF iquestEl anaacutelisis se llevoacute a cabo despueacutes de la evaluacioacuten de los residuos
1159 R iquestSe utiliza alguna metodologiacutea para verificar la presencia de un efecto de
interaccioacuten entre el tiempo y el tratamiento (efecto residual)
11510 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos utilizados para la determinacioacuten de los intervalos de
confianza
11511 N iquestLos softwares empleados en el anaacutelisis estadiacutestico son apropiados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
2 ETAPA BIOANALIacuteTICA
21 Instalaciones-condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
211 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica del laboratorio
212 INF iquestHay fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten ambiental cercanas a la empresa
213 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
214 N En cuanto al aspecto externo iquestlo(s) edificio(s) tiene(n) buena conservacioacuten (sin
grietas filtraciones etc)
215 N iquestLas instalaciones se construyeron para permitir la proteccioacuten contra la entrada
de insectos y otros animales
216 N iquestLos pisos paredes y techos son apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
217 INF iquestLa zona es exclusiva para el anaacutelisis de material bioloacutegico
218 N iquestEl acceso estaacute restringido a los empleados
219 N iquestLa iluminacioacuten es adecuada
2110 N iquestEl aire acondicionado es adecuado iquestSe realiza el control y registro de
temperatura y humedad con termoacutemetros certificados por un laboratorio
acreditado
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
22 Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
221 R iquestHay vestuarios en cantidad suficiente en relacioacuten con el aacuterea y el nuacutemero de
empleados
222 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
223 R iquestHay bantildeos en cantidad suficiente (se refieren a la zona y el nuacutemero de
empleados)
224 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
225 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas teacutecnicas de laboratorio
226 INF iquestHay generador de electricidad para casos de emergencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
23 Organizacioacuten del ambiente laboral
Ndeg Tipo Iacutetem
231 R iquestEl espacio fiacutesico estaacute distribuido adecuadamente para llevar a cabo las
actividades de laboratorio
232 R iquestEl posicionamiento de los mesones con respecto a los armarios y equipo es
funcional
233 R iquestLa posicioacuten de congeladores y refrigeradores es funcional
234 R iquestEl aacuterea de circulacioacuten teacutecnica es buena
235 R iquestHay un lugar adecuado para colocar el material de vidrio de uso inmediato
236 R iquestEl acceso a la corriente eleacutectrica es faacutecil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
24 Organizacioacuten de los mesones de trabajo
Ndeg Tipo Iacutetem
241 N iquestLos mesones son adecuados (en relacioacuten con el material de construccioacuten)
242 N iquestEstaacuten limpios
243 N iquestLos POEs son accesibles a los teacutecnicos
244 R iquestExisten soportes para las pipetas automaacuteticas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
25 Buenas praacutecticas de laboratorio para efectos de los estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
251 N iquestExiste un sistema de calidad con personal designado para asegurar que las
responsabilidades se llevan a cabo de conformidad con los principios de las
normas teacutecnicas existentes 252 N iquestEl Programa de calidad es divulgado a todos los empleados
253 N iquestEl laboratorio cuenta con un responsable de calidad
Ndeg Tipo Iacutetem
1113 N La inclusioacuten de los voluntarios en el estudio iquestse hace respetando dentro del
plazo de validez del examen de un maacuteximo de tres meses
1114 INF iquestCoacutemo es el procedimiento de hospitalizacioacuten de los voluntarios
1115 INF iquestQuieacuten recibe a los voluntarios en el lugar de hospitalizacioacuten
1116 R iquestAl ingreso se realiza el inventario de las pertenencias de los voluntarios con
el fin de asegurarse de que no estaacuten trayendo alimentos medicinas y otros
1117 R iquestLos voluntarios reciben un uniforme y un kit que contiene artiacuteculos de higiene
personal para su uso durante la hospitalizacioacuten
1118 R iquestHay una pre-consulta inmediatamente antes de la admisioacuten de voluntarios
1119 N iquestLos voluntarios son hospitalizados el diacutea antes de ingerir el producto
11110 INF iquestQuieacuten es el encargado de recibir guardar y almacenar los medicamentos del
estudio
11111 N iquestEl procedimiento de preparacioacuten y limpieza de camas de hospitalizacioacuten es
apropiado
11112 INF iquestQuieacuten acompantildea a los voluntarios en la administracioacuten e ingesta de los
medicamentos
11113 I iquestLa primera muestra de sangre se realiza antes de la ingestioacuten del
medicamento 11114 I iquestLos tiempos de recogida se respeten de acuerdo con las disposiciones del
protocolo
11115 INF iquestQueacute tipo de material se utiliza en la recoleccioacuten de muestras (tubos jeringas
etc)
11116 N iquestSe realiza control de tensioacuten arterial y temperatura a los voluntarios en el
periacuteodo de hospitalizacioacuten
11117 I iquestEl menuacute es preparado por un nutricionista de acuerdo con las especificaciones
de cada estudio
11118 INF iquestCuaacutel es procedimiento establecido para la alimentacioacuten de los voluntarios
11119 I iquestSe realizan exaacutemenes cliacutenicos y de laboratorio despueacutes de la realizacioacuten del
estudio
11120 N iquestSe registran las complicaciones durante la hospitalizacioacuten de los voluntarios
11121 INF En caso de eventos adversos iquestcuaacutel es el procedimiento adoptado
11122 INF iquestCuaacutel es el procedimiento para dar de alta a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
1121 N iquestExiste un POE para el reclutamiento o seleccioacuten de los voluntarios
1122 N iquestExiste un POE para la recoleccioacuten de muestras durante la hospitalizacioacuten
1123 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten y preparacioacuten de las muestras
1124 N iquestExiste un POE para el almacenamiento y transporte de las muestras
1125 N iquestExiste un POE para la hospitalizacioacuten de los voluntarios
1126 N iquestExiste un POE para la atencioacuten de emergencias de los voluntarios
1127 N iquestExiste un POE para la limpieza y preparacioacuten de las aacutereas de hospitalizacioacuten
de los voluntarios
1128 N iquestExiste un POE para el descarte de material bioloacutegico y no bioloacutegico
1129 N iquestExiste un POE para recibir y controlar los medicamentos en estudio
Ndeg Tipo Iacutetem
1131 N iquestEl responsable de la etapa tiene calificacioacuten en estadiacutestica
1132 INF iquestEl centro cuenta con asesoriacutea de un estadiacutestico
1133 N iquestEl responsable participa en la planeacioacuten del estudio (disentildeo experimental
tamantildeo de muestra etc) 1134 N iquestExisten criterios para definir el disentildeo de un experimento iquestcuaacuteles
1135 I iquestEl meacutetodo de asignacioacuten de los voluntarios a la secuencia de la ingesta de
medicamentos es al azar iquestqueacute procedimiento se utilizoacute 1136 INF iquestCuaacuteles son los softwares utilizados
Ndeg Tipo Iacutetem
1141 N iquestExiste un POE en la aplicacioacuten de la Fase de Estadiacutestica yo en la obtencioacuten
de los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1142 N iquestExiste un procedimiento para la revisioacuten de los datos obtenidos en los
tiempos de recoleccioacuten de muestras
1143 INF iquestCoacutemo se hace la transcripcioacuten de los datos de los cromatogramas a las hojas
de caacutelculo de trabajo
1144 INF iquestCuaacutel es el procedimiento adoptado en el caso de muestras faltantes yo
problemas con los cromatogramas
1145 N iquestLos acontecimientos de los pasos anteriores se documentan
1146 N iquestEl responsable recibe informacioacuten sobre los eventos ocurridos en los pasos
anteriores
1147 INF iquestCoacutemo se obtienen los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1148 INF iquestCuantas transcripciones de datos se realizan hasta el teacutermino de la corrida
analiacutetica de los datos de los voluntarios
1149 N iquestHay un registro de fechado y firmado para comprobar los datos transcritos
11410 INF iquestLas transcripciones de datos se realizan manualmente o a traveacutes de una
interfaz digital
11411 INF iquestCuaacuteles son los medios para la presentacioacuten de la informacioacuten generada en el
proceso
Edicioacuten 49836
20 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
26 Procedimientos Operativos Estandarizados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 27
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
28 Sistemas cromatograacuteficos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
29 Sistemas de refrigeracioacuten o climatizacioacuten
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
210 Sistemas de agua
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 211 Balanza
analiacutetica
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
212 Potencioacutemetro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
213 Centriacutefuga
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
254 INF iquestEl responsable de calidad tiene otras obligaciones de rutina en el laboratorio 255 N iquestLa gestioacuten de la calidad acostumbra a hacer la auditoriacutea interna 256 N iquestLa periodicidad de la auditoriacutea interna es por lo menos anual 257 N iquestExisten registros de auditoriacuteas internas 258 I iquestEl jefe de la etapa analiacutetica tiene calificaciones y experiencia en relacioacuten con
las actividades que realiza 259 R iquestExiste un programa de capacitacioacuten para los funcionarios 2511 N iquestEl personal estaacute capacitado y orientado a fin de garantizar la ejecucioacuten
adecuada y cabal de los procesos y procedimientos definidos 2512 N iquestLos nuevos procedimientos de laboratorio se implementan solo despueacutes de una
minuciosa evaluacioacuten y de la aprobacioacuten de Garantiacutea de la Calidad 2513 N iquestEl laboratorio posee organigrama 2514 I iquestExisten POES 2515 N iquestLos procedimientos son apropiados y utilizados por las diferentes aacutereas 2516 N iquestEl laboratorio posee registros en las diferentes aacutereas 2517 N iquestExiste manual de calidad 2518 R iquestEl manual de calidad es de faacutecil acceso para el cuerpo teacutecnico del
laboratorio 2519 N iquestEl Manual de Calidad incluye las responsabilidades individuales del personal
teacutecnico y de gestioacuten 2520 INF iquestEl laboratorio posee certificacioacuten de alguna entidad competente
Ndeg Tipo Iacutetem
261 N iquestExiste un POE para el transporte y la recepcioacuten de muestras
262 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de las muestras
263 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten de muestras
264 N iquestExiste un POE para el lavado de material de vidrio
265 N iquestExiste un POE para el uso mantenimiento y validacioacuten de sistemas
cromatograacuteficos
266 N iquestExiste un POE para la validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
267 N iquestExiste un POE para estudios de estabilidad de faacutermacos en fluidos bioloacutegicos
268 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del medidor de pH
269 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de los sistemas de refrigeracioacuten
2610 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de las balanzas
2611 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del sistema de agua
2612 N iquestExiste un POE para establecer las secuencias en las corridas analiacuteticas
2613 N iquestExiste un POE para el manejo de las pipetas
2614 N iquestExiste un POE para desinfeccioacuten y descarte de material bioloacutegico y no
bioloacutegico 2615 N iquestExiste un POE para la evaluacioacuten de calidad de los cromatogramas
2616 N iquestExiste un POE para establecer los criterios para el reanaacutelisis de muestras
2617 N iquestExiste un POE para la preparacioacuten de soluciones y patrones
2618 N iquestExiste un POE para el anaacutelisis farmacocineacutetico de los datos obtenidos
2619 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de la documentacioacuten de los estudios
Ndeg Tipo Iacutetem
271 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados para el anaacutelisis de las muestras
272 R iquestExiste un procedimiento de desinfeccioacuten de equipos
273 R iquestUn manual de operacioacuten de cada equipo estaacute disponible en el laboratorio
274 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten distribuidos de forma racional
275 R iquestExiste estabilizador de corriente eleacutectrica
276 N iquestExiste un sistema ininterrumpido de corriente eleacutectrica (UPS) para los equipos
de laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
281 I iquestLos equipos cromatograacuteficos son calificadoscertificados perioacutedicamente
282 INF iquestCuaacutel es la periodicidad
283 INF iquestCuaacutel es la fecha de la uacuteltima calificacioacutencertificacioacuten realizada a los equipos
cromatograacuteficos
284 N iquestLa calificacioacutencertificacioacuten fue realizada por una empresa calificada
285 N iquestPoseen un programa de mantenimiento preventivo y correctivo para esos
equipos
286 N iquestExisten registros de mantenimiento preventivo y correctivo para esos equipos
287 N iquestLos equipos cromatograacuteficos estaacuten instalados adecuadamente
288 N iquestPoseen procedimiento para uso mantenimiento y almacenamiento de
columnas cromatograacuteficas
289 INF iquestLas columnas son utilizadas para maacutes de un estudio
2810 I iquestSe respeta el rango de temperatura ideal para el funcionamiento de los
equipos
Ndeg Tipo Iacutetem
291 INF iquestCuaacuteles son las especificaciones de temperatura de los congeladores
292 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores
Ndeg Tipo Iacutetem
293 INF iquestLos congeladores estaacuten identificados
294 N iquestSe respeta la capacidad de almacenamiento de los congeladores
295 N iquestExiste registro de temperatura de los refrigeradores
296 I iquestExisten procedimientos alternos en caso de falla de energiacutea para preservar el
contenido de los refrigeradores
297 N iquestExisten termoacutemetros instalados adecuadamente en los sistemas de
refrigeracioacuten 298 N iquestExiste registro de la temperatura ambiente
299 N iquestTienen higroacutemetro y registro de humedad ambiental
2910 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de climatizacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2101 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados en la purificacioacuten de agua
2102 INF iquestExiste depoacutesito para almacenamiento del agua purificada
2103 INF En caso de que exista iquestpor cuaacutento tiempo permanece almacenada
2104 N iquestAl agua utilizada se le realiza control de calidad
2105 INF iquestCon queacute frecuencia
2106 N iquestExiste registro de control de calidad del agua
2107 R iquestExiste procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de purificacioacuten de agua
2108 N iquestExiste un registro del mantenimiento del sistema de tratamiento de agua
Ndeg Tipo Iacutetem
2111 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra certificada por una entidad acreditada
2112 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2113 N iquestExiste un procedimiento operativo estandarizado para el uso de la balanza
analiacutetica
2114 INF iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de la
balanza analiacutetica
2115 INF iquestEl procedimiento de verificacioacuten de la calibracioacuten es efectuado diariamente
2116 N iquestExiste registro de las calibraciones realizadas
Ndeg Tipo Iacutetem
2121 I iquestEl laboratorio analiacutetico posee un potencioacutemetro
2122 N iquestExiste un procedimiento para el uso del potencioacutemetro
2123 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo del
potencioacutemetro 2124 N iquestExiste un registro de las calibraciones del potencioacutemetro
2125 N iquestEl potencioacutemetro es revisado usando por lo menos dos puntos de pH
2126 N iquestLos tampones de chequeo son almacenados de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
Ndeg Tipo Iacutetem
2131 N iquestLa centriacutefuga se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2132 R iquestLa centriacutefuga posee sistema de refrigeracioacuten
2133 R iquestExiste un POE para el uso de la centriacutefuga
2134 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo
de la centriacutefuga
2135 R iquestExiste un registro del mantenimiento de la centriacutefuga
2136 N iquestExiste un procedimiento para la limpieza y descontaminacioacuten de la
centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 21
214 Vidrieriacutea y pipetas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 215
Reactivos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 216
Fase moacutevil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 217
Sustancias quiacutemicas de referencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 218
Muestras
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
219 Transporte externo de muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
220 Transporte interno de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
2201 INF iquestCoacutemo es el transporte interno de las muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
221 Validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
Ndeg Tipo Iacutetem
2211 I iquestEl laboratorio posee registros completos de las validaciones
2212 I iquestSe realizan estudios exactitud y precisioacuten dentro de liacutemites aceptables
2213 N iquestSe realizan anaacutelisis para la determinacioacuten del liacutemite de cuantificacioacuten
2214 N iquestSe determina el nivel de recuperacioacuten del meacutetodo
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
222 Estabilidad
Ndeg Tipo Iacutetem
2221 I iquestSe realizan estudios de estabilidad en los ciclos de congelamiento y
descongelamiento de las muestras
2222 I iquestSe realizan estudios de estabilidad de corta duracioacuten
2223 I iquestLos estudios de estabilidad contemplan el periacuteodo entre la recoleccioacuten de las
muestras y el anaacutelisis de la uacuteltima muestra del estudio (estabilidad de larga
duracioacuten) 2224 I iquestSe llevoacute a cabo el estudio de la estabilidad del faacutermaco en las soluciones
madre
2225 I iquestSe realiza el estudio de estabilidad posprocesamiento
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
223 Bioseguridad-proteccioacuten colectiva
Ndeg Tipo Iacutetem
2231 R iquestExiste un comiteacute de bioseguidad
2232 R iquestEl cuerpo teacutecnico del laboratorio es sometido perioacutedicamente a exaacutemenes de
seguridad
2233 R iquestExiste un programa de vacunacioacuten para los funcionarios
2234 N iquestExiste programa de tratamiento de desechos
2235 N iquestSe realiza descontaminacioacuten de residuos bioloacutegicos producidos durante las
actividades del laboratorio
2236 N iquestQueacute cuidados se toman en el acondicionamiento y descarte final de los
residuos quiacutemicos
2237 R iquestSe utilizan los recipientes adecuados para el descarte del material de vidrio
roto
2238 N iquestHay una ducha de emergencia y un lavaojos
2239 N iquestEstaacuten disponibles extintores de incendios y arena o granulados absorbentes
22310 N iquestSe realiza prevencioacuten y notificacioacuten de accidentes
22311 R iquestExiste sentildealizacioacuten educativa para prevenir riesgos
22312 N iquestExiste informacioacuten disponible en caso de emergencia asiacute como teleacutefonos de
hospitales primeros auxilios y bomberos
22313 R iquestHay un botiquiacuten de primeros auxilios en caso de accidente
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
2141 R iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
2142 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica estaacute certificada por un laboratorio acreditado
2143 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica es mantenida en un lugar adecuado
2144 INF iquestCuaacutel es el material de los viales usados para las corridas analiacuteticas
2145 N iquestLos viales utilizados son descartados
2146 N iquestLas pipetas automaacuteticas son certificadas
2147 R iquestExiste un procedimiento para el uso de las pipetas automaacuteticas
2148 INF iquestLa periodicidad del mantenimiento y calibracioacuten de las pipetas automaacuteticas es
miacutenimo anual
2149 N iquestExisten registros de mantenimientocalibracioacuten de las pipetas automaacuteticas
21410 N iquestExiste un procedimiento para la limpiezadescontaminacioacuten de las pipetas y
micropipetas
21411 I iquestLas puntas utilizadas son descartadas
21412 I iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
Ndeg Tipo Iacutetem
2151 I iquestLos reactivos tienen nuacutemero de lote concentracioacuten e impurezas
2152 I iquestLos reactivos estaacuten dentro del periacuteodo de validez
2153 N iquestEl almacenamiento de los reactivos es hecho de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2154 N iquestEl laboratorio cuenta con registro de temperatura y humedad en los locales de
almacenamiento
2155 R iquestEl laboratorio realiza control de inventario
2156 R iquestLos reactivos se separan en clases (inflamables no inflamables oxidantes
aacutecidos y bases)
2157 N iquestEl laboratorio cuenta con cabina de seguridad para el manejo de reactivos
toacutexicos
2158 N iquestEstaacuten bien rotuladas las soluciones preparadas en el laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
2161 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los solventes utilizados para preparar la fase
moacutevil
2162 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los aditivos para preparar la fase moacutevil (sales
aacutecidos tampones etc)
2163 I iquestEl agua utilizada en la preparacioacuten de la fase moacutevil es Tipo 1
2164 R iquestLa fase moacutevil es preparada diariamente
2165 INF iquestEl pH de la fase moacutevil es previamente verificado para la realizacioacuten de las
corridas analiacuteticas
2166 R iquestSe realiza filtracioacuten de la fase moacutevil
2167 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos para filtrar la fase moacutevil
2168 R iquestSe realiza proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
2169 INF iquestCuaacutel es el proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
21610 INF iquestCuaacutel es el procedimiento de limpieza adoptado para la limpieza del filtro del
reservorio de fase moacutevil
Ndeg Tipo Iacutetem
2171 INF iquestUtilizan sustancias quiacutemicas de referencia farmacopeicas
2172 I iquestLas sustancias quiacutemicas de trabajo (patrones secundarios) poseen certificado
de anaacutelisis
2173 INF iquestLos patrones secundarios son proporcionados por una institucioacuten
independiente de la empresa contratante
2174 N iquestLos patrones de referencia son almacenados en un lugar adecuado
2175 R iquestExiste un registro de control de inventario para las sustancias de referencia
2176 N iquestExiste procedimiento de descarte de patrones vencidos
Ndeg Tipo Iacutetem
2181 N iquestExiste un registro de recepcioacuten de muestras
2182 R iquestEl laboratorio cuenta con una lista de verificacioacuten para la recepcioacuten de
muestras (datos de temperatura histoacuterica e identificacioacuten de muestras
condiciones de envasado etc)
2183 INF iquestCuaacutel es la temperatura de almacenamiento de las muestras bioloacutegicas
2184 I iquestLas muestras bioloacutegicas estaacuten almacenadas de forma adecuada en los
congeladores iquestExisten controles de temperatura utilizando termoacutemetros
certificados por un laboratorio acreditado
2185 I iquestLas muestras estaacuten adecuadamente rotuladas conteniendo todos los datos
necesarios para su identificacioacuten
2186 INF iquestLas muestras bioloacutegicas se disponen en aliacutecuotas iquestCuaacutel es el procedimiento
adoptado
2187 N iquestEn el caso de reanaacutelisis de muestras estaacute debidamente justificado y
registrado
2188 N iquestEn el caso de peacuterdida de muestras estaacuten debidamente justificadas y
registradas
Ndeg Tipo Iacutetem
2191 INF iquestExiste transporte interno de muestras bioloacutegicas
2192 INF iquestLas muestras bioloacutegicas son procesadas en su lugar de origen
2193 N iquestExiste un conocimiento previo de las fechas de despacho aeacutereo o terrestre
2194 N iquestSe usan cajas teacutermicas con material de refrigeracioacuten adecuado para el tiempo
de transporte de las muestras bioloacutegicas
2195 R iquestLas muestras bioloacutegicas se acompantildean de un dispositivo registrador de
temperatura durante el trayecto
2196 INF iquestCuaacutel es el medio empleado para el transporte externo de muestras
2197 INF iquestCuaacutel es el tiempo promedio de duracioacuten del transporte externo de las
muestras
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)
Edicioacuten 49836
2 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
como beneficiarios a las EPS de los Regiacutemenes Contributivo y Subsidiado que tengan afiliados maacutes del 2 del total de la poblacioacuten afiliada al Sistema General de Seguridad Social en Salud y a las IPS de naturaleza puacuteblica privadas y mixtas que cumplan con las condiciones alliacute dispuestas y que esteacuten habilitadas e inscritas en el Registro Especial de Prestadores de Servicios de Salud (REPS)
Que posteriormente se expidioacute la Resolucioacuten nuacutemero 5588 de 2015 modificatoria de la Resolucioacuten 3460 de 2015 en cuanto a los beneficiarios de la Liacutenea de Creacutedito con Tasa Compensada de la Financiera de Desarrollo Territorial S A (Findeter) y al monto estimado ampliaacutendolo en trescientos treinta y cuatro mil millones de pesos ($334000000000)
Que dada la gran demanda de solicitudes de certificados de Potencial Beneficiario de la Liacutenea de Creacutedito referida por parte de las Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud (IPS) que cumplen los lineamientos establecidos en las Resoluciones nuacutemeros 3460 y 5588 de 2015 resulta insuficiente el monto estimado dada la priorizacioacuten realizada en cumplimiento de lo dispuesto en dichos actos administrativos
Que considerando lo anteriormente sentildealado se hace necesario adicionar la liacutenea de creacutedito en un monto de ciento ochenta mil millones de pesos ($180000000000) y definir el mes de mayo de 2016 como plazo para que aquellas Instituciones Prestadoras de Ser-
vicios de Salud que no han accedido a este beneficio soliciten la certificacioacuten de
potencial beneficiario
En meacuterito de lo expuesto
RESUELVE
Artiacuteculo 1deg Adicioacuten del artiacuteculo 2B a la Resolucioacuten nuacutemero 3460 de 2015 Adicioacutenese el artiacuteculo 2B a la Resolucioacuten nuacutemero 3460 de 2015 adicionada por la Resolucioacuten nuacutemero 5588 de 2015 asiacute
ldquoArtiacuteculo 2B Condiciones a la adicioacuten de recursos de la liacutenea de redescuento Las
condiciones de la adicioacuten de recursos de la liacutenea de redescuento con tasa compensada
de Findeter para las Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud son las siguientes
Monto estimado de la liacutenea de redescuento $180000000000
Compensacioacuten tasa ndash recursos del Ministerio de Salud y Proteccioacuten
Social $ 20000000000
Financiacioacuten 100 del creacutedito
Tasa de redescuento IBR+ 0 MV
Tasa final maacutexima IBR + 4 MV
Plazo de amortizacioacuten Hasta 5 antildeos
Periodo de gracia Hasta 1 antildeo
Vigencia Hasta el 31 de diciembre de
2018
Paraacutegrafo 1deg El monto estimado de la adicioacuten de recursos a la liacutenea de redescuento con tasa compensada para las Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud seraacute de ciento ochenta mil millones de pesos ($180000000000) moneda corriente Sin embargo el monto estimado de la liacutenea de redescuento seraacute el que resulte de la colocacioacuten efectiva bajo las condiciones financieras aplicables a cada redescuento
Paraacutegrafo 2deg Las Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud que cumplan con las condiciones establecidas en el artiacuteculo 3deg de la presente resolucioacuten y que soliciten acceder a la liacutenea de redescuento con tasa compensada conforme a las condiciones establecidas en este artiacuteculo solo podraacuten presentar hasta el mes de mayo de 2016 el Formato nuacutemero
1 ldquoSolicitud de Certificacioacuten de Potencial Beneficiario de la Liacutenea de Creacutedito con Tasa
Compensadardquo ante la Direccioacuten de Financiamiento Sectorial de este Ministerio
Aquellas Instituciones Prestadores de Servicios de Salud que recibieron certificacioacuten de Potencial Beneficiario de la Liacutenea de Creacutedito de tasa Compensada de acuerdo con los artiacuteculos 2 y 2A de la presente resolucioacuten y que no hayan accedido anteriormente a esta liacutenea de creacutedito no deberaacuten presentar nuevamente la solicitud salvo en los casos que se requiera actualizacioacuten de la certificacioacuten debido al vencimiento de la mismardquo
Artiacuteculo 2deg Vigencia y derogatorias La presente resolucioacuten rige a partir de la fecha de su publicacioacuten y adiciona el artiacuteculo 2deg de la Resolucioacuten nuacutemero 3460 de 2015 modificada por la Resolucioacuten nuacutemero 5588 de 2015
Publiacutequese y cuacutemplase
Dada en Bogotaacute D C a 5 de abril de 2016
El Ministro de Salud y Proteccioacuten Social
Alejandro Gaviria Uribe
(C F)
RESOLUCIOacuteN NUacuteMERO 00001124 DE 2016
(abril 5)
por la cual se establece la guiacutea que contiene los criterios y requisitos para el estudio de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia de medicamentos se define el listado de los que deben
presentarlos y se establecen las condiciones de las Instituciones que los realicen
El Ministro de Salud y Proteccioacuten Social en ejercicio de sus facultades legales en especial las conferidas en el numeral 9 del artiacuteculo 2deg del Decreto-ley 4107 de 2011 y en desarrollo de los Decretos nuacutemeros 677 de 1995 y 1505 de 2014 y
CONSIDERANDO
Que el artiacuteculo 245 de la Ley 100 de 1993 creoacute el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (Invima) cuyo objeto es la ejecucioacuten de las poliacuteticas en materia de vigilancia sanitaria y de control de calidad de productos de su competencia entre los cuales se incluyen los medicamentos
Que el artiacuteculo 22 del Decreto nuacutemero 677 de 1995 modificado por el Decreto nuacutemero 1505 de 2014 exige a los interesados dentro del traacutemite de expedicioacuten de registros sanitarios de medicamentos en la etapa de evaluacioacuten farmaceacuteutica aportar los resultados de los estudios de Biodisponibilidad y de Bioequivalencia
Que el Ministerio de Salud hoy Ministerio de Salud y Proteccioacuten Social mediante
Resolucioacuten nuacutemero 1400 de 2001 modificada por la Resolucioacuten nuacutemero 1890 del mismo antildeo establecioacute la Guiacutea de Biodisponibilidad y de Bioequivalencia de Medicamentos
Que el artiacuteculo 2deg de la Resolucioacuten nuacutemero 1890 de 2001 determinoacute que la presentacioacuten
de estudios de Biodisponibilidad absoluta o Bioequivalencia se definiraacute por parte del
Invima previo concepto de la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisioacuten Revisora
Que la Resolucioacuten nuacutemero 3619 de 2013 ldquopor la cual se expide el Manual de Buenas Praacutecticas de Laboratorio de Control de Calidad de Productos Farmaceacuteuticos se establece la Guiacutea de Evaluacioacuten y se dictan otras disposicionesrdquo dispuso en el numeral 2 y en el paraacutegrafo 1ordm del artiacuteculo 3deg como parte de las actividades de control de calidad de productos farmaceacuteuticos a desarrollar por los laboratorios la realizacioacuten el anaacutelisis cuali-cuantitativos de principios activos en muestras procedentes de estudios de biodisponibilidadbioequivalencia por lo que es necesario que se adapten a los requisitos aquiacute previstos
Que la Poliacutetica Farmaceacuteutica Nacional formulada en el Conpes-155 de 2012 establece
un diagnoacutestico nacional sobre la situacioacuten real de nuestro paiacutes en este aspecto indicando en
su aparte sobre las dificultades en la rectoriacutea y en la vigilancia que ldquose han identificado
debilidades en los procesos de registro y en las herramientas y metodologiacuteas de evaluacioacuten
de la seguridad y la eficacia de los medicamentos y en la exigencia de pruebas de
biodisponibilidad y bioequivalencia comparativa como parte de los procesos de registro
sanitario La norma vigente no establece el proceso para la presentacioacuten de estos estudios
ni criterios taxativos para identificar los productos que las requieran Adicionalmente los
desarrollos cientiacuteficos y tecnoloacutegicos asociados a la produccioacuten de los medicamentos
bioloacutegicos y las teacutecnicas analiacuteticas para su caracterizacioacuten avanzan aceleradamente y
deben ser incorporados a la normatividad sobre registro sanitario y vigilanciardquo
Que el Decreto nuacutemero 1505 de 2014 modificoacute el literal ntilde) del artiacuteculo 22 del Decreto nuacutemero 677 de 1995 sentildealando que el Ministerio de Salud y Proteccioacuten Social estableceraacute los criterios y requisitos de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia y definiraacute los medicamentos que deberaacuten presentarlos asiacute como los requisitos que deben acatar las instituciones que realicen dichos estudios quienes deberaacuten obtener previamente una certificacioacuten de cumplimiento por parte del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (Invima)
Que la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Bioloacutegicos de la Comisioacuten Revisora del Invima en conceptos contenidos en las Actas nuacutemeros 19 de 2002 numeral 2313 05 de 2014 numeral 3111 y 10 de 2015 numeral 3111 recomendoacute las formas farmaceacuteuticas grupos terapeacuteuticos y principios activos que deben presentar estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Que la Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) en 2015 actualizoacute la guiacutea con recomendaciones para productos farmaceacuteuticos multifuente (geneacutericos) Anexo 7 del informe 40 la cual se tuvo como base en la realizacioacuten de la Guiacutea contenida en el Anexo 1 de la presente resolucioacuten
Que en atencioacuten a las recomendaciones del Conpes efectuadas en la Poliacutetica Farmaceacuteu-
tica Nacional y con el fin de contar con una normativa actual que regule el proceso para la presentacioacuten de estos estudios y criterios para identificar los productos que requieran pruebas de Biodisponibilidad y Bioequivalencia se hace necesario establecer las guiacuteas para la presentacioacuten de estudios de biodisponibilidad (BD) y bioequivalencia (BE) los requisitos que deben cumplir las instituciones interesadas en desarrollar los estudios de biodisponibilidad (BD) y bioequivalencia (BE) asiacute como definir los medicamentos que seraacuten objeto de presentacioacuten de estudios de biodisponibilidad (BD) y bioequivalencia (BE)
Que se emitioacute el concepto de abogaciacutea de la competencia de que trata el artiacuteculo 222302 del Decreto nuacutemero 1074 de 2015 por parte del Superintendente Delegado para la Proteccioacuten de la Competencia de la Superintendencia de Industria y Comercio mediante radicado de esa Entidad 16-44209 del 28 de marzo de 2016 en el que recomendoacute ldquoEvaluar la posibilidad de ampliar el alcance del artiacuteculo 5ordm del proyecto de resolucioacuten remitido con
DIARIO OFICIAL
Fundado el 30 de abril de 1864 Por el Presidente Manuel Murillo Toro
Tarifa postal reducida No 56
Directora D ioselina P arra De r incoacuten
MINISTERIO DEL INTERIOR
i mPrenta n acional De c olombia
D ioselina P arra De r incoacuten
Gerente General
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Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 3
el fin de permitir al Invima que acepte estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de paiacuteses diferentes de los listados que demuestren sus altos estaacutendares de vigilancia en niveles similares a los de Colombiardquo
Que frente a lo anterior es del caso sentildealar que este Ministerio se aparta de la recomendacioacuten toda vez que las agencias sanitarias listadas en el artiacuteculo 5deg de la presente resolucioacuten cuentan con guiacuteas de verificacioacuten para los centros que adelantan estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) que han sido desarrolladas conforme con los paraacutemetros establecidos por la Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) al igual que por lo que se consideran de alta vigilancia sanitaria y de referencia para Colombia en esta materia permitiendo el desarrollo de dichos estudios en centros certificados yo reconocidos por estas Agencias Sanitarias
Que igual situacioacuten se da con las Agencias Sanitarias que certifica la Organizacioacuten Pana-
mericana de la Salud (OPS) como Agencias de Referencia Nacional nivel IV toda vez que
la
herramienta que se utiliza para la certificacioacuten de estos paiacuteses por parte de ese Organismo
verifica la existencia de normatividad relacionada con estudios de Biodisponibilidad (BD) y
Bioequivalencia (BE) de medicamentos
Que en tal contexto aquellos paiacuteses diferentes a los que refieren los anteriores consi-
derandos podraacuten adelantar estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) certificaacutendose con las Agencias listadas en el presente acto administrativo (Artiacuteculo 5deg) o ante la Organizacioacuten Panamericana de la Salud (OPS) o directamente ante el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (Invima) en el marco de sus competencias vigentes
En meacuterito de lo expuesto
RESUELVE
CAPIacuteTULO I
Disposiciones generales
Artiacuteculo 1deg Objeto La presente resolucioacuten tiene por objeto establecer la Guiacutea de Presentacioacuten de Estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) los requisitos que deben cumplir las instituciones interesadas en desarrollar los estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) y definir los medicamentos que seraacuten objeto de presentacioacuten de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE)
Artiacuteculo 2deg Aacutembito de aplicacioacuten Las disposiciones previstas en la presente resolucioacuten se deberaacuten cumplir por parte de los interesados que adelanten traacutemites de registro sanitario para los medicamentos que requieran pruebas de biodisponibilidad y bioequivalencia al momento de la evaluacioacuten farmaceacuteutica y por las Instituciones que realicen estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) igualmente a los medicamentos de siacutentesis quiacutemica que contengan al menos uno de los principios activos sentildealados en el anexo teacutecnico 2 que hace parte integral de la presente resolucioacuten y esteacuten en traacutemite de renovacioacuten o presenten solicitudes de registro sanitario nuevo renovaciones yo modificaciones que puedan afectar el comportamiento farmacocineacutetico
Paraacutegrafo Quedan excluidos de los contenidos de la presente resolucioacuten los medicamentos de origen bioloacutegico tales como vacunas sueros de origen animal productos derivados de la sangre humana y de plasma y productos fabricados por biotecnologiacutea
Artiacuteculo 3deg Definiciones Para efectos de la aplicacioacuten de la presente resolucioacuten se adoptan las siguientes definiciones
Biodisponibilidad (BD) La velocidad y extensioacuten a la que la fraccioacuten activa se absorbe
a partir de una forma de dosificacioacuten farmaceacuteutica y se convierte en disponible en el sitio(s) de accioacuten Por lo general no es posible realizar una medicioacuten fiable de la concentracioacuten de un ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) en el sitio(s) de accioacuten Sin embargo se considera que la sustancia en la circulacioacuten sisteacutemica estaacute en equilibrio con la sustancia en el sitio (s) de accioacuten Por lo tanto la biodisponibilidad (BD) puede ser definida como la velocidad y extensioacuten a la que el IFA o fraccioacuten activa se absorbe a partir de una forma de dosificacioacuten farmaceacuteutica y se encuentra disponible en la circulacioacuten sisteacutemica Con base en consideraciones farmacocineacuteticas y cliacutenicas en general se acepta que en el mismo sujeto una concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo esencialmente similar resultaraacute en una concentracioacuten vs tiempo similar en el sitio(s) de accioacuten
Bioequivalencia (BE) Dos productos farmaceacuteuticos son bioequivalentes si son equivalentes farmaceacuteuticos o alternativas farmaceacuteuticas (equivalentes farmaceacuteuticos) y sus biodisponibilidades en teacuterminos de tasa (Cmax y Tmax) y extensioacuten de la absorcioacuten (aacuterea bajo la curva (AUC) despueacutes de la administracioacuten de la misma dosis molar en las mismas condiciones son similares a un grado tal que se puede esperar que sus efectos sean esencialmente similares
Certificado de cumplimiento de Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Es el acto administrativo que expide el Invima a las instituciones que desarrollen los estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) en el que consta que cumple con las condiciones para la realizacioacuten de dichos estudios Instituciones
donde se realizan estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Instituciones responsables del desarrollo de al menos una de las siguientes etapas i) la cliacutenica o ii) la analiacutetica de un estudio de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE)
CAPIacuteTULO II
Guiacutea de presentacioacuten de Estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Artiacuteculo 4deg Guiacutea de Estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Adoacuteptese la Guiacutea de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) de Productos Farmaceacuteuticos que se encuentra dispuesta en el Anexo Teacutecnico nuacutemero 1 que hace parte integral de la presente resolucioacuten
Artiacuteculo 5deg Aceptacioacuten de Estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Se aceptaraacuten estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) desarrollados en centros certificados por el Invima o en centros certificados yo reconocidos por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y sus paiacuteses miembros la Administracioacuten de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) Departamento Federal de Canadaacute (Health Canadaacute) la Agencia Farmaceacuteutica y de Dispositivos Meacutedicos de Japoacuten (PMDA) la Agencia Meacutedica Suiza (Swiss Medic) y la Administracioacuten de Bienes Terapeacuteuticos de Australia (TGA)
Paraacutegrafo Se aceptaraacuten estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE)
desarrollados en centros certificados por aquellas Agencias Sanitarias que certifique la
Organizacioacuten Panamericana de la Salud (OPS) como Agencias de Referencia Nacional nivel
IV
Artiacuteculo 6deg Estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Todo estudio in vivo que se vaya a desarrollar en Colombia para cumplir con lo dispuesto en la presente resolucioacuten debe ser aprobado por el Invima previo concepto del Comiteacute de Eacutetica de las instituciones investigadoras y de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Bioloacutegicos de la Comisioacuten Revisora
Paraacutegrafo 1deg Cualquier cambio o enmienda en el estudio inicialmente presentado debe ser previamente autorizado por el Comiteacute de Eacutetica de la institucioacuten investigadora responsable y aprobado por la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Bioloacutegicos del Invima antes de su implementacioacuten excepto cuando sea necesario para eliminar un peligro inmediato que pueda afectar a un sujeto del ensayo Igualmente dicho cambio deberaacute ser reportado al Invima
Paraacutegrafo 2deg El Invima se reservaraacute el derecho de verificar el desarrollo de los estudios
en las instalaciones de las instituciones Investigadoras cuando asiacute lo estime conveniente
Artiacuteculo 7deg Interrupcioacuten de estudios El Invima en cualquier momento podraacute ordenar el cese de la realizacioacuten de un estudio o exigir la introduccioacuten de modificaciones en su proyecto en los siguientes casos
71 Alteracioacuten de las condiciones de autorizacioacuten
72 Incumplimiento de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y
Bioequivalencia (BE) previstas en la Guiacutea de Biodisponiblidad y Bioequivalencia y de
las normas relacionadas con el tema
73 Como medida de proteccioacuten a los voluntarios participantes del estudio
Artiacuteculo 8deg Comunicacioacuten de resultados de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Los resultados de los estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) deberaacuten ser comunicados al Invima cuando estos lleguen a su fin o cuando se abandonen dentro de los 30 diacuteas calendario siguiente a la fecha de su finalizacioacuten o abandono Esta comunicacioacuten deberaacute suscribirse por parte del investigador y radicarse ante el Invima
Artiacuteculo 9deg Responsabilidad respecto a la participacioacuten de voluntarios en los estudios El patrocinador es responsable de garantizar la seguridad del voluntario que se encuentre participando en el estudio dentro de los teacuterminos establecidos por la Resolucioacuten nuacutemero 8430 de 1993 de este Ministerio o la norma que la modifique o sustituya CAPIacuteTULO III
Listado de los medicamentos que deben presentar estudios de Bioequivalencia
(BE) y comparadores de referencia
Artiacuteculo 10 Listado de medicamentos que deben presentar estudios de Bioequivalencia (BE) Los medicamentos que deben presentar estudios de Bioequivalencia (BE) son los sentildealados en el Anexo Teacutecnico nuacutemero 2 el cual se adopta en la presente resolucioacuten
Artiacuteculo 11 Productos comparadores de referencia Los comparadores de referencia son los que se encuentran establecidos en el Anexo Teacutecnico nuacutemero 2 que hace parte integral de la presente resolucioacuten
Artiacuteculo 12 Revisioacuten y Actualizacioacuten del listado de medicamentos que deben presentar estudios de Bioequivalencia (BE) y comparadores de referencia El Invima previo concepto de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Bioloacutegicos de la Comisioacuten Revisora actualizaraacute de forma gradual el listado de medicamentos que deben presentar estudios de Bioequivalencia (BE) y comparadores de referencia dispuestos en el Anexo Teacutecnico nuacutemero 2 que hace parte integral de la presente resolucioacuten de acuerdo con la evaluacioacuten del nivel del riesgo sanitario para lo cual tendraacute en cuenta las recomendaciones de la OPS y la Red Panamericana para la Armonizacioacuten de la Reglamentacioacuten Farmaceacuteutica (RedPARF)
CAPIacuteTULO IV
Certificacioacuten de instituciones en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y
Bioequivalencia (BE)
Artiacuteculo 13 Certificacioacuten de instituciones en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad
(BD) y Bioequivalencia (BE) Las instituciones donde se realicen estudios de Biodisponi-
bilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) deberaacuten contar con el certificado de Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) previo cumplimiento de los requisitos exigidos en la presente resolucioacuten especialmente los sentildealados en el anexo teacutecnico No 3 el cual se adopta en la presente resolucioacuten Dicha certificacioacuten deberaacute ser solicitada ante el Invima de acuerdo con el procedimiento que para el efecto establezca el mencionado Instituto
Paraacutegrafo 1deg El certificado de cumplimiento de Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) tendraacute una vigencia de tres (3) antildeos contados a partir de la ejecutoria del acto que lo concede
Edicioacuten 49836
4 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
Paraacutegrafo 2deg No les seraacute exigible obtener el Certificado en Buenas Praacutecticas
Cliacutenicas a aquellas instituciones interesadas en certificarse exclusivamente en Buenas
Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE)
Artiacuteculo 14 Renovacioacuten de la certificacioacuten en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad
(BD) y Bioequivalencia (BE) La renovacioacuten de la certificacioacuten en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) se realizaraacute siguiendo el mismo procedimiento de su expedicioacuten por primera vez La solicitud de renovacioacuten deberaacute
presentarse ante
el Invima con al menos tres (3) meses de anterioridad al vencimiento de la certificacioacuten
Artiacuteculo 15 Cancelacioacuten de la certificacioacuten en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Si el Invima en uso de las facultades de inspeccioacuten vigilancia y control encuentra que el establecimiento al cual se le otorgoacute la certificacioacuten de Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) ha incumplido los requisitos con los cuales se le otorgoacute dicha certificacioacuten se procederaacute a la cancelacioacuten de la misma mediante acto administrativo debidamente motivado contra el cual procederaacute recurso de reposicioacuten de acuerdo con lo previsto en el Coacutedigo de Procedimiento Administrativo y de lo Contencioso Administrativo sin perjuicio de la aplicacioacuten de las medidas sanitarias de seguridad y sanciones a que haya lugar
CAPIacuteTULO V
Disposiciones finales
Artiacuteculo 16 Medidas sanitarias de seguridad y sanciones El incumplimiento de lo dispuesto en la presente resolucioacuten daraacute lugar a la aplicacioacuten de las medidas sanitarias de seguridad y sanciones contenidas en el Decreto nuacutemero 677 de 1995 o la norma que lo modifique o sustituya
Artiacuteculo 17 Transitorio Aquellos titulares de registros sanitarios cuya renovacioacuten sea tramitada y otorgada dentro los seis (6) meses siguientes a la entrada en vigencia de la presente resolucioacuten contaraacuten con un plazo de dieciocho (18) meses contados a partir de la ejecutoria del acto administrativo que otorgue la renovacioacuten para la presentacioacuten de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Vencido el plazo otorgado en el presente inciso sin que se presenten los estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) el registro sanitario se suspenderaacute mediante acto administrativo por parte del Invima Aquellas solicitudes de registro sanitario nuevo que se tramiten dentro de los seis (6) meses siguientes a la entrada en vigencia de la presente resolucioacuten contaraacuten con un plazo de dieciocho (18) meses contados a partir de la radicacioacuten del traacutemite para la presentacioacuten de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) sin que dicho requisito sea requerido en el traacutemite de registro sanitario durante el teacutermino descrito Vencido el plazo otorgado en el presente inciso sin que se presenten los estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) si se ha otorgado el registro sanitario respectivo eacuteste se suspenderaacute mediante acto administrativo motivado por parte del Invima
Las instituciones investigadoras en Colombia que a la entrada en vigencia de la presente resolucioacuten se encuentren realizando estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) tendraacuten un plazo de dieciocho (18) meses contados a partir de la fecha de entrada en vigencia de la presente resolucioacuten para obtener la certificacioacuten en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE)
Artiacuteculo 18 Vigencia y derogatorias La presente resolucioacuten rige a partir de la fecha de su publicacioacuten y deroga las Resoluciones nuacutemeros 1400 de 2001 1890 de 2001 y el numeral 2 y el paraacutegrafo 1deg del artiacuteculo 3deg de la Resolucioacuten nuacutemero 3619 de 2013
Publiacutequese y cuacutemplase
Dada en Bogotaacute D C a 5 de abril de 2016
El Ministro de Salud y Proteccioacuten Social
Alejandro Gaviria Uribe
ANEXO TEacuteCNICO 1
GUIacuteA DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA (BE)
DE PRODUCTOS FARMACEacuteUTICOS1
1 Introduccioacuten
2 Glosario
3 Documentacioacuten de equivalencia para autorizacioacuten de comercializacioacuten
4 Cuando no son necesarios los estudios de bioequivalencia (BE)
5 Cuando son necesarios los estudios de equivalencia y queacute tipos de estudios son empleados
51 Estudios in vivo
52 Estudios in vitro
6 Estudios de equivalencia en humanos
61 Consideraciones generales
611 Consideraciones para estudios en humanos
612 Justificacioacuten de los estudios de bioequivalencia (BE)
en humanos
613 Seleccioacuten de los investigadores
614 Protocolo del estudio
1 Esta guiacutea fue adaptada del documento ldquoMultisource (generic) pharmaceutical products guidelines on
registration requirements to establish interchangeability Annex 7 WHO Technical Report Series
992 2015rdquo
7 Estudios farmacocineacuteticos de biodisponibilidad (BD) comparativa (bioequivalencia) en humanos
71 Disentildeo de los estudios farmacocineacuteticos
711 Disentildeos alternativos para estudios en pacientes
712 Consideraciones para ingredientes farmaceacuteuticos activos con vidas medias de eliminacioacuten prolongadas
713 Consideraciones para estudios de dosis muacuteltiples
714 Consideraciones para productos de liberacioacuten
modificada
72 Sujetosparticipantes
721 Nuacutemero de sujetos
722 Abandonos y retiros
723 Exclusioacuten de datos
724 Seleccioacuten de los sujetos
725 Monitoreo de la salud de los sujetos durante el estudio
726 Consideraciones para fenotificacioacuten geneacutetica
73 Producto en investigacioacuten
731 Producto farmaceacuteutico multifuente
732 Eleccioacuten del producto de referencia
74 Desarrollo del estudio
741 Seleccioacuten de la concentracioacuten
7411 Farmacocineacutetica no lineal
742 Estandarizacioacuten del estudio
743 Co-administracioacuten de alimentos y liacutequidos con la dosis
7431 Formulaciones de liberacioacuten inmediata
7432 Formulaciones de liberacioacuten modificada
744 Periacuteodo de lavado
745 Tiempos de muestreo
746 Recoleccioacuten de muestras
747 Paraacutemetros a ser evaluados
748 Estudios de metabolitos
749 Determinacioacuten de enantioacutemeros individuales
75 Cuantificacioacuten del ingrediente farmaceacuteutico activo
76 Anaacutelisis estadiacutestico
761 Disentildeos secuenciales de dos etapas
77 Rangos de aceptacioacuten
78 Informe de resultados
79 Consideraciones especiales
791 Productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF)
792 Variaciones cliacutenicas importantes en biodisponibilidad (BD)
793 Ingredientes farmaceacuteuticos activos altamente variables
8 Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos
9 Estudios cliacutenicos de equivalencia
10 Estudios de equivalencia in vitro
101 Pruebas de equivalencia in vitro en el contexto del Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica
1011 Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica
10111 Alta solubilidad
10112 Alta permeabilidad
1012 Determinacioacuten de las caracteriacutesticas de disolucioacuten de productos de fuentes muacuteltiples en la consideracioacuten de un bioexencioacuten basada en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica BCS
10121 IFAs de disolucioacuten muy raacutepida
10122 IFAs de disolucioacuten raacutepida
102 Calificacioacuten para una bioexencioacuten basada en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica BCS
1021 Criterios de disolucioacuten para bioexenciones basado en
el Sistema de Clasi-
ficacioacuten Biofarmaceacuteutica BCS seguacuten las propiedades de los ingredientes
farmaceacuteuticos activos
103 Pruebas de equivalencia in vitro con en base en la proporcionalidad de la dosis de formulaciones
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 5
1031 Formulaciones proporcionales
1032 La clasificacioacuten de bioexenciones basadas en la
proporcionalidad de dosis de las formulaciones
10321 Comprimidos de liberacioacuten inmediata
10322 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten retardada
10323 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten
extendida
1033 Perfiles de disolucioacuten comparativos para
bioxenciones basadas en proporcionalidad de dosis de
las formulaciones
104 Pruebas de equivalencia in vitro para formas de dosificacioacuten no
orales
105 Pruebas de bioequivalencia in vitro para escalonamiento y para
modificaciones post aprobacioacuten
106 Recomendaciones para la realizacioacuten y evaluacioacuten perfiles de
disolucioacuten comparativos
Referencias
1 Introduccioacuten
Esta guiacutea proporciona requisitos para estudios in vivo e in vitro para asegurar bioequivalencia de productos multifuente sin comprometer la seguridad calidad y eficacia del producto farmaceacuteutico
El punto de partida es asegurar que todos los productos farmaceacuteuticos se ajusten a las
normas aceptables de seguridad eficacia y calidad y que todas las premisas y las praacutecticas
empleadas en la fabricacioacuten almacenamiento y distribucioacuten de estos productos cumplen con
las normas de Buenas Praacutecticas de Manufactura (BPM) con el fin de garantizar la
conformidad continua de los productos hasta que se entregan al usuario final
La OMS recomienda que las autoridades reguladoras exijan la documentacioacuten de un producto farmaceacuteutico multifuente para cumplir con lo siguiente
bull Buenas Praacutecticas de Manufactura
bull Especificaciones de control de calidad
bull Intercambiabilidad del producto farmaceacuteutico
Los productos farmaceacuteuticos multifuentes tienen que cumplir con los mismos estaacutendares de calidad eficacia y seguridad requeridos para el producto de innovador (de referencia) Ademaacutes debe existir evidencia razonable de que el producto multifuente es terapeacuteuticamente equivalente con el producto de referencia Para algunas clases de productos entre ellos las soluciones parenterales acuosas la bioequivalencia se puede garantizar adecuadamente por la evaluacioacuten de la composicioacuten la implementacioacuten de las BPM y la evidencia del cumplimiento de las especificaciones apropiadas incluidas las de la farmacopea Para una amplia gama de productos farmaceacuteuticos los conceptos y enfoques cubiertos por estas directrices permitiraacuten decidir si un producto multifuente puede ser aprobado
Las recomendaciones contenidas en esta guiacutea son aplicables a productos multifuentes administrados por viacutea oral asiacute como a los productos farmaceacuteuticos administrados por otras viacuteas que requieran demostrar bioequivalencia (BE) (por ejemplo sistemas de entrega transdeacutermicos y ciertos parenterales productos farmaceacuteuticos rectales y nasales) Parte de la informacioacuten de este documento tambieacuten es aplicable para productos de accioacuten local
Para otras clases de productos entre ellos productos bioloacutegicos tales como vacunas sueros de origen animal productos derivados de la sangre humana y de plasma y productos fabricados por biotecnologiacutea asiacute como productos complejos no bioloacutegicos el concepto de bioequivalencia plantea cuestiones que estaacuten fuera del alcance de este documento y estos productos son en consecuencia excluidos de consideracioacuten
Entre los tipos de estudios comparativos de equivalencia in vivo se incluyen estudios farmacocineacuteticos estudios farmacodinaacutemicos y estudios cliacutenicos
La demostracioacuten directa de la equivalencia terapeacuteutica a traveacutes de un ensayo cliacutenico comparativo es raramente una opcioacuten praacutectica ya que estos ensayos tienden a ser insensibles a las diferencias en la formulacioacuten y por lo general requieren un nuacutemero muy grande de pacientes Ademaacutes este tipo de estudios en humanos son costosos a menudo innecesarios y pueden ser poco eacuteticos Por estas razones la ciencia de las pruebas de bioequivalencia (BE) se ha desarrollado en los uacuteltimos 50 antildeos De acuerdo con los principios de esta ciencia la equivalencia terapeacuteutica puede ser asegurada cuando el producto multifuente es a la vez farmaceacuteuticamente equivalente y bioequivalente
Suponiendo que en el mismo sujeto una concentracioacuten plasmaacutetica similar en el curso del tiempo resultaraacute en concentraciones esencialmente similares en el sitio(s) de accioacuten y por lo tanto en un resultado terapeacuteutico similar los datos farmacocineacuteticos se pueden usar
en lugar de los resultados terapeacuteuticos Ademaacutes en casos especiacuteficos una comparacioacuten in
vitro de los perfiles de disolucioacuten del producto multifuente con los del producto de referencia
puede ser suficiente para establecer la equivalencia
Cabe sentildealar que el teacutermino bioequivalencia incluye la equivalencia en la forma de dosificacioacuten asiacute como de las indicaciones e instrucciones de uso
2 Glosario
Alternativas farmaceacuteuticas Los productos son alternativa farmaceacuteutica(s) si contienen el mismo IFA pero difieren en forma de dosificacioacuten (por ejemplo tabletas frente caacutepsulas) la concentracioacuten o la especie quiacutemica (por ejemplo diferentes sales o eacutesteres) Ellos pueden o no ser bioequivalente o terapeacuteuticamente equivalente al producto de comparacioacuten
Bioexencioacuten El teacutermino bioexencioacuten hace referencia a la demostracioacuten de bioequivalencia (BE) basado en evidencia diferente a una prueba in vivo
Cantidades cuantitativamente similares (concentraciones) de excipientes Se considera que la cantidad relativa de excipientes presente en dos productos farmaceacuteuticos soacutelidos orales es cuantitativamente similar si las diferencias en la cantidad se encuentran dentro de los liacutemites que se muestran en la Tabla 1
Si un excipiente tiene muacuteltiples funciones (por ejemplo celulosa microcristalina como diluente y como disgregante) entonces se recomienda aplicar el liacutemite maacutes conservador
(en este caso se deberiacutea aplicar plusmn 10 para la celulosa microcristalina) La concentracioacuten
relativa de un excipiente presente en dos soluciones acuosas en un producto farmaceacuteutico
se considera similar si la diferencia es le 10
Tipo de excipiente de diferencia pp fuera de producto total
Diluente 50
Desintegrante Almidoacuten
Otro 30 10
Aglutinante 05
Lubricante Estearato de calcio o magnesio
Otro 025 10
Deslizante Talco Otro
10 01
Tabla 1 Liacutemites sobre la diferencia relativa en la cantidad de excipiente en dos produc-
tos farmaceacuteuticos terminados (soacutelidos orales) para los productos que se deben considerar cuantitativamente similar en esos excipientes
Combinacioacuten en dosis fijas Una combinacioacuten de dos o maacutes IFA(s) en una relacioacuten de dosis fijas Estas combinaciones corresponden a productos independientes administrados concomitantemente o como un producto farmaceacuteutico terminado (PFT) Ensayo de
disolucioacuten para equivalencia in vitro Un ensayo de equivalencia in vitro es una prueba que incluye la comparacioacuten del perfil de disolucioacuten entre el producto multifuente y el producto de referencia tiacutepicamente en al menos tres soluciones tampoacuten pH 12 pH 45 y pH 68
Ensayo de disolucioacuten in vitro para control de calidad Un procedimiento de ensayo de disolucioacuten identificado en la farmacopea para control de calidad de rutina de los lotes de productos Generalmente es un ensayo de disolucioacuten de un punto de tiempo para productos de liberacioacuten inmediata y un ensayo de disolucioacuten de tres maacutes puntos de tiempo para los
productos de liberacioacuten modificada
Equivalencia farmaceacuteutica Dos productos son equivalentes farmaceacuteuticos si contienen la misma cantidad molar de los mismos IFAs en la misma forma farmaceacuteutica si cumplen con los estaacutendares de comparacioacuten y si estaacuten destinados a ser administrados por la misma viacutea Equivalencia farmaceacuteutica no implica necesariamente una equivalencia terapeacuteutica ya que las diferencias en las propiedades de estado soacutelido del IFA los excipientes yo en el proceso de fabricacioacuten y otras variables puede dar lugar a diferencias en el desempentildeo del producto
Equivalencia terapeacuteutica Dos productos farmaceacuteuticos se consideran terapeacuteutica-
mente equivalentes si son farmaceacuteuticamente equivalentes o alternativas farmaceacuteuticas y si despueacutes de la administracioacuten de la misma dosis molar sus efectos con respecto tanto a
la eficacia y como a la seguridad son esencialmente los mismos cuando se administra
por la misma ruta en las condiciones especificadas en el etiquetado Esto puede ser
demostrado por estudios de equivalencia apropiados tales como farmacocineacutetica
farmacodinaacutemica cliacutenica o en estudios in vitro
Forma farmaceacuteutica La forma del producto farmaceacuteutico terminado por ejemplo
tableta caacutepsula elixir o supositorio
Producto de referencia El producto de referencia seraacute normalmente el producto innovador para el cual se ha establecido eficacia seguridad (por medio de estudios cliacutenicos) y calidad y frente al cual debe compararse el producto multifuente
Producto farmaceacuteutico terminado en combinacioacuten de dosis fijas Un producto far-
maceacuteutico que contiene dos o maacutes IFAs (CDF)
Producto farmaceacuteutico innovador Generalmente el producto farmaceacuteutico innovador
es el que fue autorizado por primera vez para la comercializacioacuten con base de la documen-
tacioacuten completa de calidad seguridad y eficacia
Productos farmaceacuteuticos multifuentes Equivalentes farmaceacuteuticos o alternativas
farmaceacuteuticas que pueden o no ser terapeacuteuticamente equivalentes
Requisitos de equivalencia Requerimientos de evaluacioacuten de estudios in vivo yo in vitro para la autorizacioacuten de comercializacioacuten de un producto farmaceacuteutico multifuente
Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica El Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica (BCS por sus siglas en ingleacutes) es un marco cientiacutefico para la clasificacioacuten de un IFA con base en su solubilidad en agua y su permeabilidad intestinal El BCS tiene en cuenta los principales factores que determinan la tasa y grado de absorcioacuten del IFA (exposicioacuten) a partir de las formas de dosificacioacuten soacutelidas orales de liberacioacuten inmediata los excipientes la disolucioacuten la solubilidad y la permeabilidad intestinal
3 Documentacioacuten de equivalencia para autorizacioacuten de comercializacioacuten
La equivalencia terapeacuteutica de los productos farmaceacuteuticos de origen muacuteltiple puede demostrarse directa o indirectamente Los meacutetodos maacutes usuales son
Edicioacuten 49836
6 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
bull Los estudios farmacocineacuteticos comparativos en seres humanos en los que el IFA yo su metabolito(s) se miden como una funcioacuten del tiempo en un fluido bioloacutegico accesible tal como sangre plasma suero u orina para obtener medidas farmacocineacuteticas como AUC y Cmax que reflejan la exposicioacuten sisteacutemica
bull Estudios farmacodinaacutemicos comparativos en seres humanosbull Ensayos cliacutenicos
comparativos
bull Ensayos comparativos in vitro
La aplicabilidad de cada uno de estos cuatro meacutetodos se discute a continuacioacuten Se presenta informacioacuten detallada sobre la evaluacioacuten de los estudios utilizando mediciones farmacocineacuteticas y meacutetodos in vitro que actualmente son los meacutetodos maacutes utilizados para documentar equivalencia para la mayoriacutea de productos administrados por viacutea oral para exposicioacuten sisteacutemica
La aceptacioacuten de un procedimiento de evaluacioacuten de la equivalencia entre dos productos farmaceacuteuticos depende de muchos factores incluyendo las caracteriacutesticas del IFA y el producto farmaceacuteutico Cuando un IFA produce concentraciones medibles en un fluido bioloacutegico accesible como el plasma se pueden realizar estudios farmacocineacuteticos comparativos Este tipo de estudio se considera el estaacutendar de oro en las pruebas de equivalencia sin embargo las pruebas in vitro por ejemplo bioexenciones basados en BCS para productos farmaceacuteuticos de liberacioacuten inmediata tambieacuten pueden asegurar la equivalencia entre el producto multifuente y el producto de referencia en casos especiacuteficos (ver secciones 5 y 10) Cuando un IFA no produce concentraciones medibles en un fluido bioloacutegico accesible y una bioexencioacuten basado en BCS no es una opcioacuten los estudios farmacodinaacutemicos comparativos pueden ser un meacutetodo alternativo para la documentacioacuten de equivalencia Ademaacutes en ciertos casos cuando no es posible evaluar la equivalencia a traveacutes de otros meacutetodos los ensayos cliacutenicos comparativos se pueden considerar apropiados
Los criterios que indican cuaacutendo son necesarios los estudios de equivalencia se discuten en las secciones 4 y 5 de esta guiacutea
4 Cuaacutendo no son necesarios los estudios de equivalencia
En las siguientes circunstancias los productos farmaceacuteuticos multifuente se consideran equivalentes sin necesidad de una documentacioacuten adicional
a) Cuando el producto farmaceacuteutico estaacute disentildeado para ser administrado por viacutea pa-
renteral (por ejemplo intravenosa subcutaacutenea o intramuscular) como una solucioacuten acuosa que contiene el mismo IFA en la misma concentracioacuten molar que el producto de referencia y los mismos o similares excipientes en concentraciones comparables a los del producto de referencia Ciertos excipientes (por ejemplo tampones conservantes y antioxidantes) pueden ser diferentes siempre que se pueda demostrar que el cambio en estos excipientes no afectariacutea la seguridad yo eficacia del producto farmaceacuteutico Los mismos principios son aplicables para soluciones oleosas parenterales pero en este caso es esencial el uso del mismo vehiacuteculo oleoso Del mismo modo para las soluciones micelares las soluciones que contienen agentes acomplejantes o soluciones que contienen cosolventes deben tener la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa de los excipientes funcionales con el fin de evitar un estudio de equivalencia el cambio de otros excipientes deben ser revisados criacuteticamente
b) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son soluciones para uso oral (por ejemplo jarabes elixires y tinturas) contienen el IFA en la misma concentracioacuten molar que el producto de referencia los mismos excipientes funcionales en concentraciones similares (si el IFA es BCS Clase I) y los mismos excipientes (no solo el funcional) en concentraciones similares (para IFAs de otras clases del BCS)
c) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes estaacuten en forma de polvos para reconstitucioacuten a solucioacuten acuosa y la solucioacuten resultante cumple con cualquiera de los criterios (a) (b) anteriores
d) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son gases
e) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son productos oacuteticos u oftaacutel-micos preparados como soluciones acuosas y contienen el mismo IFA(s) en la misma concentracioacuten molar y los mismos excipientes en concentraciones similares Ciertos excipientes (por ejemplo conservante tampoacuten sustancia para ajustar la tonicidad o agente viscosante) puede ser diferente siempre que no se espere que su uso para afectar a la biodisponibilidad (BD) la seguridad yo eficacia del producto
f) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son productos toacutepicos
prepa-
rados como soluciones acuosas y contienen el mismo IFA(s) en la misma concentracioacuten molar y los mismos excipientes en concentraciones similares (tenga en cuenta que una exencioacuten no seriacutea aplicable a otras formas de dosificacioacuten toacutepicas como geles emulsiones o suspensiones pero podriacutea ser aplicable a soluciones oleosas si la composicioacuten del vehiacuteculo es suficientemente similar)
g) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son soluciones acuosas para nebulizacioacuten o gotas nasales destinadas a ser administradas con esencialmente el mismo dispositivo contienen el mismo IFA (s) en la misma concentracioacuten y contienen los mismos excipientes en concentraciones similares (noacutetese que esta bioexencioacuten no se aplica a otras formas de dosificacioacuten como suspensiones para nebulizacioacuten gotas nasales donde el IFA se encuentra en suspensioacuten aerosoles nasales en solucioacuten o suspensioacuten inhaladores de polvo seco o inhaladores presurizados de dosis medida en solucioacuten o suspensiones) El producto farmaceacuteutico puede incluir diferentes excipientes si demuestra que no afectan la biodisponibilidad (BD) la seguridad yo eficacia del producto
Para las situaciones b c e f y g descritas anteriormente corresponde al solicitante demostrar que los excipientes en el producto equivalente farmaceacuteutico son los mismos y que se encuentran en concentraciones similares a aquellos en el producto de referencia o en su caso (es decir a e y g) que no se espera que su uso pueda afectar a la biodisponibilidad (BD) la seguridad yo eficacia del producto En el caso de que el solicitante no pueda proporcionar esta informacioacuten o no tenga acceso a los datos pertinentes corresponde al solicitante llevar a cabo los estudios apropiados para demostrar que las diferencias en los excipientes o dispositivos no afectan el desempentildeo del producto
5 Cuaacutendo son necesarios los estudios de equivalencia y queacute tipos de estudios son
empleados
A excepcioacuten de los casos discutidos en la seccioacuten 4 todos los productos multifuente deben demostrar equivalencia frente al producto de la referencia Los estudios deben llevarse a cabo utilizando el producto destinado a la comercializacioacuten (ver tambieacuten la seccioacuten 73)
51 Estudios in vivo
Para ciertos IFA(s) y formas de dosificacioacuten la documentacioacuten de equivalencia in vivo se considera especialmente importante ya sea a traveacutes de un estudio farmacocineacutetico de biodisponibilidad (BD) comparativa [bioequivalencia (BE)] un estudio farmacodinaacutemico comparativo o un ensayo cliacutenico comparativo La demostracioacuten de bioequivalencia (BE) in vivo es necesaria cuando hay un riesgo de que posibles diferencias en la biodisponibilidad (BD) pueden resultar en falta de equivalencia terapeacuteutica (2) A continuacioacuten se presentan algunos ejemplos
a) Productos farmaceacuteuticos orales de liberacioacuten inmediata con accioacuten
sisteacutemica a ex-
cepcioacuten de las condiciones establecidas en el numeral 10
b) Productos farmaceacuteuticos no orales y no parenterales disentildeados para
actuar sisteacutemi-
camente (tal como parches transdeacutermicos supositorios goma de mascar de nicotina el
gel de testosterona y anticonceptivos insertados en la piel)
c) Los productos farmaceacuteuticos de liberacioacuten modificada disentildeados para
actuar sisteacute-
micamente a excepcioacuten de las condiciones establecidas en el numeral 10
d) Productos de combinacioacuten de dosis fija con accioacuten sisteacutemica (FDC) en
el que al
menos uno de los IFA requiere un estudio in vivo (3)
e) Los productos farmaceacuteuticos que no son soluciones disentildeados para uso no sisteacutemico (por ejemplo para la administracioacuten oral nasal ocular deacutermica aplicacioacuten rectal o vaginal) destinados a actuar sin absorcioacuten sisteacutemica
En el caso de los productos farmaceacuteuticos no soluciones para uso no sisteacutemico la equivalencia se establece por ejemplo a traveacutes de estudios cliacutenicos o farmacodinaacutemicos comparativos estudios sobre la disponibilidad local yo en estudios in vitro
En ciertos casos la medicioacuten de la concentracioacuten del IFA puede ser necesaria por razones de seguridad es decir a fin de evaluar la absorcioacuten sisteacutemica no deseada
52 Estudios in vitro
Para ciertos IFAs y formas farmaceacuteuticas la demostracioacuten de equivalencia in vitro puede ser apropiada Los requisitos para productos orales de accioacuten sisteacutemica se presentan en la seccioacuten 10
6 Estudios de bioequivalencia (BE) in vivo en humanos
61 Consideraciones generales
611 Consideraciones para estudios en humanos
Los estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos y los ensayos cliacutenicos comparativos son estudios en humanos y por lo tanto deben ser llevados a cabo de conformidad con las disposiciones y requisitos que sean establecidas para este tipo de estudios (4 5)
Toda la investigacioacuten en seres humanos debe llevarse a cabo de acuerdo con los principios eacuteticos contenidos en la versioacuten actual de la Declaracioacuten de Helsinki incluyendo el respeto por las personas beneficencia (ldquomaximizar los beneficios y minimizar los dantildeos y malesrdquo) y no maleficencia (ldquono hacer dantildeordquo) tal como se definen en las Directrices Eacuteticas Internacionales para la Investigacioacuten Biomeacutedica en Seres Humanos emitidas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Meacutedicas (CIOMS) y lo establecido en la Resolucioacuten nuacutemero 8430 de 1993 para investigacioacuten en humanos 612 Justificacioacuten de los estudios de bioequivalencia (BE) humanos
La mayoriacutea de los estudios de farmacocineacutetica y farmacodinaacutemica de equivalencia son
estudios no terapeacuteuticos en los que el sujeto no recibe ninguacuten beneficio cliacutenico directo
En la preparacioacuten de cualquier ensayo de un medicamento con seres humanos es
importante que los objetivos especiacuteficos los problemas riesgos y beneficios propuestos en
el estudio se consideren a fondo y que el disentildeo tenga unas bases cientiacuteficas y eacuteticas
plenamente justificadas
Las personas involucradas en la planificacioacuten de un estudio deben conocer las teoriacuteas farmacocineacuteticas subyacentes de biodisponibilidad (BD) y de estudios de bioequivalencia (BE) El disentildeo general del estudio de bioequivalencia (BE) debe basarse en el conocimiento de la farmacocineacutetica la farmacodinaacutemica y la terapeacuteutica del IFA Ademaacutes es necesario establecer si el producto investigado tiene la calidad adecuada a traveacutes de la informacioacuten
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 7
sobre los procedimientos de fabricacioacuten y los datos de prueba realizados en el lote de producto para ser utilizado en el estudio
613 Seleccioacuten de los investigadores
El investigador debe tener la formacioacuten y conocimientos adecuados la experiencia y las competencias necesarias para llevar a cabo el estudio propuesto Antes del ensayo el investigador y el patrocinador deben llegar a un acuerdo sobre el protocolo el seguimiento la auditoriacutea los procedimientos operativos estaacutendar y la asignacioacuten de responsabilidades relacionadas Se deben establecer las responsabilidades individuales en el estudio y la seguridad de los sujetos participantes en el estudio La logiacutestica y el sitio del centro de ensayo deben cumplir con los requisitos para la realizacioacuten segura y eficiente del mismo 614
Protocolo del estudio
Un estudio de bioequivalencia (BE) debe llevarse a cabo seguacuten un protocolo acordado y estar firmado por el investigador y el patrocinador El protocolo y sus anexos yo apeacutendices deben indicar el objetivo del estudio y los procedimientos que se realizaraacuten los motivos para proponer el estudio en seres humanos la naturaleza y grado de los riesgos conocidos la metodologiacutea de evaluacioacuten los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) los grupos de los que se propone que se seleccionaraacuten los sujetos del ensayo y los medios para garantizar que esteacuten debidamente informados antes de dar su consentimiento El investigador es responsable de asegurar que el protocolo se siga estrictamente Cualquier cambio requerido debe ser acordado y firmado por el investigador y el patrocinador y se adjuntaraacute como enmienda excepto cuando sea necesario para eliminar un peligro inmediato o peligro aparente que pueda afectar a un sujeto del ensayo
El protocolo archivos adjuntos y apeacutendices deben ser evaluados cientiacutefica y eacuteticamente por uno o maacutes oacuterganos de revisioacuten (por ejemplo junta de revisioacuten el comiteacute de revisioacuten de pares los comiteacutes de eacutetica institucional o quien haga sus veces) constituidos adecuadamente para estos fines e independiente del investigador y el patrocinador
El protocolo del estudio fechado y firmado debe ser aprobado por el Invima antes de
comenzar el estudio
7 Estudios farmacocineacuteticos de biodisponibilidad (BD) comparativa
(bioequivalencia) en humanos
71 Disentildeo de los estudios farmacocineacuteticos
Los estudios de bioequivalencia (BE) estaacuten disentildeados para comparar el desempentildeo in vivo de un producto multifuente con el de un producto de referencia Tales estudios sirven para dos propoacutesitos
bull Como sustituto (subrogado) de la evidencia cliacutenica de la seguridad y la eficacia del
producto multifuente
bull Como una medida in vivo de calidad farmaceacuteutica
El disentildeo del estudio debe maximizar la sensibilidad para detectar cualquier diferencia entre los productos minimizar la variabilidad que no es causada por los efectos de formulacioacuten y en la medida de lo posible eliminar sesgos Las condiciones del ensayo deben reducir la variabilidad dentro y entre los sujetos En general para un estudio de bioequivalencia (BE) que implica un producto multifuente y un producto de referencia el disentildeo maacutes comuacuten corresponde a uno de dos periodos de dos secuencias de dosis uacutenica aleatorizado y cruzado realizado con voluntarios sanos En este disentildeo cada sujeto recibe el producto multifuente y el producto de referencia en un orden aleatorio
Debe existir un periacuteodo de lavado adecuado entre la administracioacuten de cada producto
Cabe sentildealar sin embargo que bajo ciertas circunstancias bien establecidas disentildeos alternativos estadiacutesticamente apropiados pueden ser maacutes adecuados
711 Disentildeos alternativos para estudios en pacientes
Para IFAs que son muy potentes o muy toacutexicos para ser administrados en la mayor dosis a voluntarios sanos (por ejemplo debido al potencial de producir eventos adversos graves o debido a que el ensayo requiere una dosis alta) se recomienda que el estudio se lleve a cabo utilizando el IFA en una dosis menor en voluntarios sanos Para los IFA(s) que muestran efectos farmacoloacutegicos inaceptables en voluntarios sanos incluso a dosis menores puede ser necesario un estudio realizado en pacientes Dependiendo de la posologiacutea de dosificacioacuten puede requerirse de un estudio de dosis muacuteltiple es decir un estudio en el estado estacionario Como el anterior en este tipo de estudios debe emplearse un disentildeo cruzado si es posible Sin embargo en algunas situaciones un disentildeo de grupos paralelos puede ser necesario El uso de un disentildeo de estudio alternativo debe estar plenamente justificado por el patrocinador y debe incluir pacientes cuyo proceso de la enfermedad sea estable durante la duracioacuten del estudio de bioequivalencia (BE) en la medida de lo posible
712 Consideraciones para ingredientes farmaceacuteuticos activos con vidas medias de
eliminacioacuten prolongadas
Para un producto administrado por viacutea oral con una vida media de eliminacioacuten prolongada se prefiere un estudio de bioequivalencia (BE) cruzado y de dosis uacutenica asegurando un periacuteodo de lavado adecuado entre las administraciones de los tratamientos El intervalo entre las jornadas del estudio debe ser lo suficientemente largo para permitir la eliminacioacuten de la totalidad de la dosis anterior
Idealmente el intervalo no debe ser inferior a cinco vidas medias de eliminacioacuten del compuesto activo o metabolito si se mide este uacuteltimo Si el estudio cruzado es problemaacutetico debido a que el IFA tiene una vida media de eliminacioacuten muy larga puede ser maacutes apropiado un disentildeo de bioequivalencia (BE) paralelo Este disentildeo paralelo tambieacuten puede ser necesario cuando se comparan formulaciones de depoacutesito
En el disentildeo tanto de los estudios cruzados como en los estudios paralelos para productos orales el tiempo de recoleccioacuten de la muestra debe ser adecuado para garantizar el traacutensito del producto farmaceacuteutico a traveacutes del tracto gastrointestinal (GI) (aproximadamente 2-3 diacuteas) y la absorcioacuten del IFA La recoleccioacuten de las muestras de sangre debe llevarse a cabo
hasta 72 horas despueacutes de la administracioacuten Para los productos de liberacioacuten inmediata generalmente no es necesario un muestreo maacutes allaacute de este tiempo
El nuacutemero de sujetos debe ser derivado de caacutelculos estadiacutesticos pero en general se necesitan maacutes sujetos para un disentildeo de estudio paralelo que para un disentildeo de estudio cruzado
713 Consideraciones para estudios de dosis muacuteltiple
En ciertas situaciones los estudios de dosis muacuteltiple pueden ser apropiados Los estudios de dosis muacuteltiples en pacientes son maacutes uacutetiles en los casos en los que el IFA que se estaacute estudiando es demasiado potente yo toacutexico para ser administrado en voluntarios sanos incluso en dosis uacutenicas (veacutease tambieacuten la seccioacuten 711) En este caso puede llevarse a cabo un estudio cruzado de dosis muacuteltiples en pacientes sin interrumpir la terapia
El reacutegimen de dosificacioacuten utilizado en los estudios de dosis muacuteltiples debe seguir las
recomendaciones de dosificacioacuten habituales Otras situaciones en las que pueden ser
apropiados estudios de dosis muacuteltiples son los siguientes
bull Los casos en los cuales la sensibilidad analiacutetica es demasiado baja para caracterizar adecuadamente el perfil farmacocineacutetico despueacutes de una sola dosis
bull Para las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten extendida con una tendencia a
acumular (en adicioacuten a los estudios de dosis uacutenica)
En los estudios en el estado estacionario el lavado de la uacuteltima dosis del tratamiento previo puede enmascararse con el estado estacionario del segundo tratamiento por eso el periacuteodo de lavado debe ser suficientemente largo (al menos 5 veces la vida media terminal) Se debe administrar una dosis adecuada y el muestreo debe llevarse a cabo de tal forma que permita asegurar que se alcanzoacute el estado de equilibrio
714 Consideraciones para productos de liberacioacuten modificada
Los productos de liberacioacuten modificada incluyen las formas farmaceacuteuticas de libera-
cioacuten extendida y las de liberacioacuten retardada Los productos de liberacioacuten extendida son conocidos indistintamente como de liberacioacuten controlada de liberacioacuten prolongada y de liberacioacuten sostenida
Debido a que los productos de liberacioacuten modificada tienen una naturaleza maacutes compleja
que productos de liberacioacuten inmediata se requieren datos adicionales para asegurar la
bioequi-
valencia (BE) de dos productos de liberacioacuten modificada Deben tenerse en cuenta factores
como la coadministracioacuten de los alimentos lo que influye en la biodisponibilidad (BD) del
IFA y en algunos casos en la bioequivalencia (BE) La presencia de alimentos puede afectar
el rendimiento del producto por influir en la liberacioacuten de la IFA de la formulacioacuten y
causando cambios fisioloacutegicos en el tracto GI En este sentido una preocupacioacuten es la
posibilidad de que los alimentos pueden desencadenar una liberacioacuten repentina y brusca del
IFA que lleva a ldquoliberacioacuten abrupta (dose dumping)rdquo Esto podriacutea manifestarse como un
aumento prematuro e
irregular en el perfil de concentracioacuten plasmaacutetica Por lo tanto para los productos de
liberacioacuten modificada de administracioacuten oral se requieren estudios de bioequivalencia (BE)
realizados tanto en condiciones de ayuno como en condiciones posprandiales
A menos que estudios de dosis uacutenica no sean posibles por razones tales como las discutidas en la seccioacuten 711 se pueden llevar a cabo estudios de bioequivalencia (BE) cruzados bajo las dos condiciones (ayuno y con alimento) y con la mayor dosis Se prefieren los estudios de dosis uacutenica frente a los de dosis muacuteltiples porque proporcionan una medicioacuten maacutes sensible de la liberacioacuten de IFA desde el producto farmaceacuteutico a la circulacioacuten sisteacutemica Ademaacutes de los estudios de dosis uacutenica los estudios de dosis muacuteltiples pueden ser considerados para las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten extendida con una tendencia a acumular por ejemplo cuando despueacutes de una sola dosis de la concentracioacuten maacutes alta la
AUC extrapolada hasta el infinito cubre menos del 90
El producto de comparacioacuten en estos estudios debe un ser producto de liberacioacuten modifi-
cada equivalente farmaceacuteutico Los criterios de bioequivalencia para productos de liberacioacuten modificada son esencialmente los mismos que para las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten convencional excepto que dentro de los criterios de aceptacioacuten tambieacuten se debe aplicar Cmin (Ctau) en el caso de estudios de dosis muacuteltiple Cuando los mecanismos de liberacioacuten de los productos farmaceacuteuticos se vuelven maacutes complejos por ejemplo productos con una liberacioacuten
inmediata y el componente de liberacioacuten modificada paraacutemetros adicionales tales como medidas de AUC parciales pueden ser necesarias para asegurar la bioequivalencia de dos productos
El estudio de bioequivalencia en condiciones posprandiales debe llevarse a cabo despueacutes de la administracioacuten de una comida estaacutendar adecuada en un momento determinado (por lo general no maacutes de 30 minutos) antes de tomar el producto farmaceacuteutico Se debe administrar una comida que promueva el mayor cambio en las condiciones del tracto gastrointestinal en relacioacuten con el estado de ayuno Vea la seccioacuten 743 para maacutes recomendaciones sobre el contenido de la comida La composicioacuten de la comida debe considerar la dieta y costumbres locales La composicioacuten y el contenido caloacuterico de la comida deberaacuten indicarse el protocolo del estudio e informe
72 Sujetos
721 Nuacutemero de sujetos
El nuacutemero de sujetos necesarios para un estudio de bioequivalencia (BE) se determina por
bull La varianza del error (coeficiente de variacioacuten) asociado con los paraacutemetros primarios a estudiar y estimado a partir de un experimento piloto a partir de estudios previos o de los datos publicados
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bull El nivel de significancia elegido (5)
bull La potencia estadiacutestica deseada
bull La desviacioacuten media del producto de comparacioacuten compatible con bioequivalencia
(BE) y con seguridad y eficacia
bull La necesidad de que el intervalo de confianza del 90 alrededor de la relacioacuten
media geomeacutetrica esteacute dentro de los liacutemites de bioequivalencia (BE) normalmente 80-
125 para los datos transformados logariacutetmicamente
El nuacutemero de sujetos a ser reclutados para el estudio debe ser estimado considerando las normas que se deben cumplir usando un meacutetodo adecuado [vea por ejemplo Julious 2004 (7)] Ademaacutes una serie de individuos adicionales debe ser reclutada y dosificada (y sus muestras analizadas) con base en la tasa de abandonos y retiradas que a su vez depende
del perfil de seguridad y tolerabilidad del IFA El nuacutemero de sujetos reclutados siempre
debe ser justificado por el caacutelculo de tamantildeo de muestra previsto en el protocolo de
estudio Como miacutenimo se requiere de 12 sujetos
En algunas situaciones puede no estar disponible informacioacuten fiable relativa a la va-
riabilidad esperada en los paraacutemetros a estimar En tales situaciones un disentildeo de estudio secuencial de dos etapas puede ser empleado como una alternativa a la realizacioacuten de un estudio piloto (veacutease la seccioacuten 761 para maacutes informacioacuten)
722 Abandonos y retiros
Los patrocinadores deben seleccionar un nuacutemero suficiente de sujetos de estudio con-
siderando posibles abandonos o retiros Debido a que la sustitucioacuten de los sujetos durante el estudio podriacutea complicar el modelo estadiacutestico y el anaacutelisis en general no se deben reemplazar los abandonos y deben ser reportadas las razones de la retirada (por ejemplo reacciones adversas o razones personales) Si un sujeto se retira debido a un evento adverso despueacutes de recibir al menos una dosis de la medicacioacuten los datos de concentracioacuten de plasma suero del sujeto deben ser proporcionados
Los perfiles de concentracioacuten-tiempo de los sujetos que en la predosificacioacuten exhiban
concentraciones superiores al 5 de la correspondiente Cmax deben excluirse del
anaacutelisis estadiacutestico Los perfiles de concentracioacuten-tiempo de los sujetos que exhiban
concentraciones predosis igual o menor que 5 de la correspondiente Cmax deben ser
incluidos en el anaacutelisis estadiacutestico sin correccioacuten
723 Exclusioacuten de datos
Los valores extremos pueden tener un impacto significativo en los datos del estudio de bioequivalencia (BE) debido al nuacutemero relativamente pequentildeo de sujetos normalmente involucrados sin embargo rara vez es aceptable excluir los datos Las razones potenciales para la exclusioacuten de los datos y el procedimiento a seguir deben ser incluidas en el protocolo de estudio La exclusioacuten de los datos por razones estadiacutesticas o farmacocineacuteticas por siacute sola no es aceptable No se recomienda la repeticioacuten del anaacutelisis de las muestras de los sujetos
724 Seleccioacuten de los sujetos
Los estudios de bioequivalencia (BE) en general se deben realizar con voluntarios sanos En el protocolo del estudio se deben establecer criterios claros para la inclusioacuten y la exclusioacuten Si el producto farmaceacuteutico estaacute destinado al uso en ambos sexos el promotor debe incluir hombres y mujeres en el estudio El riesgo potencial de las mujeres debe ser considerado en forma individual y si es necesario deben ser advertidas de los posibles peligros para el feto si queda embarazada
Los investigadores deben asegurarse de que las voluntarias no estaacuten embarazadas o que no puedan quedar embarazadas durante el estudio La confirmacioacuten debe obtenerse por pruebas de orina justo antes de la administracioacuten de la primera y uacuteltima dosis del producto en estudio
Generalmente los sujetos deben estar entre los 18 y los 55 antildeos de edad y su peso debe estar dentro del rango normal con un iacutendice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30
kgm2 Los sujetos no deben tener antecedentes de problemas de alcoholismo o abuso de
drogas y deben ser preferiblemente no fumadores
Los voluntarios deben ser examinados mediante pruebas de laboratorio estaacutendar historia cliacutenica y un examen fiacutesico Si es necesario investigaciones meacutedicas especiales pueden llevarse a cabo antes y durante los estudios en funcioacuten de la farmacologiacutea del IFA que estaacute siendo investigado por ejemplo un electrocardiograma si tiene un efecto cardiacuteaco La capacidad de los voluntarios para entender y cumplir con el protocolo de estudio tiene que ser evaluada Los sujetos que estaacuten siendo o han sido previamente tratados por problemas gastrointestinales o trastornos convulsivos depresivos o hepaacuteticos y en los que existe un riesgo de una recurrencia durante el periacuteodo de estudio deben ser excluidos
Si se planea un estudio de disentildeo paralelo la normalizacioacuten de los dos grupos de sujetos es importante con el fin de minimizar la variacioacuten no atribuible a los productos de investigacioacuten (ver apartado 726)
Si el objetivo del estudio de bioequivalencia (BE) es abordar cuestiones especiacuteficas [por ejemplo la bioequivalencia (BE) en una poblacioacuten especial] los criterios de seleccioacuten deben ser ajustados de acuerdo a lo planteado
725 Monitoreo de la salud de los sujetos durante el estudio
De acuerdo con las BPC (4) la salud de los voluntarios debe ser monitoreada durante el estudio por lo que la aparicioacuten de efectos secundarios toxicidad o cualquier enfermedad debe ser registrada y tomar las medidas adecuadas Hay que indicar la incidencia la gravedad y la duracioacuten de cualquier evento adverso observado durante el estudio La probabilidad de que un evento adverso se deba al medicamento debe ser evaluada por el investigador
Antes durante y despueacutes del estudio debe llevarse a cabo monitoreo de los participantes bajo la supervisioacuten de un meacutedico calificado con licencia en el paiacutes
726 Consideraciones para la fenotipificacioacuten geneacutetica
La fenotipificacioacuten de la actividad metaboacutelica puede ser importante para los estudios
de IFAs con altas tasas de aclaramiento que son metabolizados por enzimas sujetas a polimorfismo geneacutetico por ejemplo propranolol En tales casos los metabolizadores lentos tendraacuten una mayor biodisponibilidad (BD) del IFA mientras que la biodisponibilidad
(BD) de los posibles metabolitos activos seraacute menor La fenotipificacioacuten de los individuos puede ser considerada para el estudio de los IFA que muestran el metabolismo ligado al fenotipo y cuando se va a utilizar un disentildeo de grupos paralelos ya que permite que los metabolizadores raacutepidos y lentos sean distribuidos en partes iguales entre los dos grupos de sujetos La fenotipificacioacuten tambieacuten podriacutea ser importante por razones de seguridad en la determinacioacuten de tiempos de muestreo y para establecer periacuteodos de lavado en los estudios cruzados
73 Producto en investigacioacuten
731 Producto farmaceacuteutico multifuente
El producto farmaceacuteutico multifuente utilizado en los estudios de bioequivalencia (BE) debe ser ideacutentico al producto farmaceacuteutico comercial previsto Por lo tanto no solo la composicioacuten y caracteriacutesticas de calidad (incluyendo la estabilidad) sino tambieacuten los meacutetodos de fabricacioacuten (incluyendo equipos y procedimientos) deben ser los mismos que los que se utilizaraacute en los futuros ciclos de produccioacuten de rutina Los productos deben ser fabricados siguiendo las normas de BPM Se deben presentar los resultados de control de lote (certificado de anaacutelisis de lote) nuacutemero de lote fecha de fabricacioacuten y la fecha de caducidad del producto multifuente
Las muestras idealmente deben ser tomadas de lotes de escala industrial Cuando esto no es posible se pueden utilizar lotes piloto o lotes de produccioacuten de pequentildea escala siempre que su tamantildeo no sea menor al 10 del tamantildeo de los lotes de produccioacuten esperado o 100000 unidades lo que sea mayor y que se fabriquen con la misma formulacioacuten equipos similares y procesos previstos para los lotes de produccioacuten industrial Un lote de menos de 100000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamantildeo del lote de produccioacuten propuesto entendiendo que a futuro no seraacute aceptada la ampliacioacuten del tamantildeo de lotes industriales sin el estudio in vitro yo datos in vivo seguacuten corresponda
732 Eleccioacuten del producto de comparacioacuten
El producto farmaceacuteutico innovador suele ser el producto de comparacioacuten maacutes loacutegico para un producto farmaceacuteutico multifuente porque su calidad seguridad y eficacia deben haber sido bien evaluadas y documentadas en los estudios previos a la comercializacioacuten y
a traveacutes de esquemas de monitoreo posmercadeo Se prefiere el producto innovador disponible en el mercado en el estudio de productos de fuentes muacuteltiples para la aprobacioacuten nacional y regional Sin embargo cuando esto no sea factible seraacute necesario importar el producto de referencia
Se recomienda evaluar la potencia y las caracteriacutesticas de disolucioacuten del producto multifuente y del producto de referencia antes de la realizacioacuten de un estudio de equivalencia El contenido del IFA(s) del producto de referencia debe estar cerca de lo declarado en la etiqueta y la diferencia entre dos productos comparados no debe ser maacutes de plusmn 5 Si debido a la falta de disponibilidad de los distintos lotes del producto de comparacioacuten no es posible encontrar lotes con potencias de plusmn 5 de diferencia puede ser necesaria la correccioacuten de la potencia en los resultados estadiacutesticos del estudio de bioequivalencia (BE)
74 Desarrollo del estudio
741 Seleccioacuten de la dosis
En los estudios de bioequivalencia (BE) se debe utilizar una dosis molar equivalente para el producto multifuente y para el de referencia
En el estudio de bioequivalencia (BE) de una serie de dosis que se pueden considerar proporcionales (veacutease el numeral 103) se debe administrar la dosis que permita la mayor sensibilidad para determinar la bioequivalencia (BE) Esta es usualmente la dosis maacutes
alta comercializada Cuando existen dificultades analiacuteticas se puede emplear maacutes de una
unidad de dosificacioacuten En este caso la dosis total no debe exceder la dosis diaria
maacutexima del reacutegimen de dosificacioacuten En ciertos casos un estudio realizado con una
concentracioacuten inferior puede considerarse aceptable por razones de seguridad o si el IFA
es altamente soluble y su farmacocineacutetica es lineal en el rango terapeacuteutico
7411 Farmacocineacutetica no lineal
Cuando en una serie de dosis de formulaciones proporcionales el IFA(s) exhibe una farmacocineacutetica no lineal en ese rango de concentraciones es necesaria una consideracioacuten especial para la seleccioacuten de la o las concentraciones a las cuales se debe realizar el estudio
Para los IFAs que exhiben una farmacocineacutetica no lineal en el rango de dosis que resultan en aumentos maacutes que proporcionales en AUC con el aumento de la dosis el estudio de biodisponibilidad (BD) comparativa debe realizarse en al menos la dosis maacutes alta comercializada
Para los IFA con una farmacocineacutetica no lineal en el rango de dosis debido a la absorcioacuten saturable y resultando en incrementos menos que proporcionales en la AUC con aumento de la dosis el estudio de bioequivalencia (BE) debe llevarse a cabo en por lo menos la concentracioacuten maacutes baja (o una dosis en el rango lineal)
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742 Estandarizacioacuten del estudio
La estandarizacioacuten de las condiciones de estudio es importante para minimizar la variabilidad debida a factores externos a los productos farmaceacuteuticos La estandarizacioacuten de las condiciones de los diferentes periacuteodos del estudio es fundamental y debe cubrir condiciones como el ejercicio la dieta la ingesta de liacutequidos y la postura asiacute como la restriccioacuten de la ingesta de alcohol cafeiacutena ciertos jugos de frutas y medicamentos concomitantes durante un periacuteodo determinado antes y durante el estudio
Los voluntarios no deben tomar ninguacuten otro medicamento bebidas alcohoacutelicas y suplementos dietarios durante un periacuteodo establecido antes o durante el estudio En caso de emergencia el uso de cualquier medicamento diferente al evaluado debe ser reportado (dosis y tiempo de administracioacuten)
La actividad fiacutesica y la postura deben estar estandarizados tanto como sea posible para
limitar sus efectos sobre el flujo sanguiacuteneo y la motilidad gastrointestinal El mismo
patroacuten de postura y de actividad debe mantenerse durante cada diacutea del estudio Se debe
especificar la hora del diacutea a la que el producto de estudio se va a administrar
743 Coadministracioacuten de alimentos y liacutequidos con la dosis
El medicamento es generalmente administrado despueacutes de un ayuno nocturno de al menos 10 horas y a los participantes se les permite el acceso libre al agua En la mantildeana del estudio se restringe el consumo de agua durante una hora antes de la administracioacuten del medicamento La dosis se debe tomar con un volumen estaacutendar de agua (por lo general 150 a 250 mL) Dos horas despueacutes de la administracioacuten del medicamento el agua se permite de nuevo tantas veces como se desee Cuatro horas despueacutes de la administracioacuten se recibe una comida estaacutendar Todas las comidas deben ser estandarizadas y la composicioacuten declarada en el protocolo del estudio e informe
Hay situaciones en las que los productos en investigacioacuten deben administrarse tras el consumo de una comida (en condiciones posprandiales) Estas situaciones se describen a continuacioacuten
7431 Formulaciones de liberacioacuten inmediata
Los estudios en estado de ayuno son los maacutes comunes sin embargo cuando se conoce que el producto causa alteraciones gastrointestinales si se administra en ayunas o si el etiquetado del producto de referencia restringe la administracioacuten a sujetos en el estado posprandial el estudio debe realizarse en estas uacuteltimas condiciones
Para los productos con caracteriacutesticas especiacuteficas de formulacioacuten (por ejemplo microe-
mulsiones dispersiones soacutelidas) se requieren estudios de bioequivalencia (BE) realizados tanto en condiciones de ayuno y como posprandiales a menos que el producto solo sea administrado en una de las dos condiciones (ayuno o alimentacioacuten)
Normalmente las recomendaciones composicioacuten de la comida identificados en la sec-
cioacuten 7432 debe ser empleado en estudios en condiciones posprandiales La composicioacuten exacta de la comida puede depender de la dieta y costumbres locales
Para los estudios llevados a cabo con productos de liberacioacuten inmediata puede haber situaciones en las que sea necesario administrar una comida predosis con un contenido caloacutericograsa diferente a lo descrito en la seccioacuten 7432 La comida de prueba debe ser consumida 30 minutos antes de la administracioacuten del medicamento en evaluacioacuten
7432 Formulaciones de liberacioacuten modificada
Para las formulaciones de liberacioacuten modificada ademaacutes de un estudio llevado a cabo en condiciones de ayuno se necesitan estudios para evaluar el efecto de los alimentos con el fin de asegurar que la interaccioacuten entre las condiciones variables en el tracto gastrointestinal y las formulaciones de productos no producen un impacto diferencial entre el desempentildeo del producto multifuente y el producto de comparacioacuten La presencia de alimentos puede
afectar el rendimiento del producto por influir en la liberacioacuten del IFA de la formulacioacuten y
por causar cambios fisioloacutegicos en el tracto GI Una preocupacioacuten importante con respecto
a los productos de liberacioacuten modificada es la posibilidad de que los alimentos pueden
desencadenar una liberacioacuten repentina y brusca del IFA que lleva a ldquodose dumpingrdquo o
liberacioacuten abrupta
En estos casos el objetivo es seleccionar una comida que desafiacutee la solidez de la nueva formulacioacuten multifuente frente a los efectos prandiales sobre la biodisponibilidad (BD) Para lograr esto se emplea una comida que ocasione la maacutexima perturbacioacuten al tracto GI en relacioacuten con el estado de ayuno Se recomienda por ejemplo una comida con alto contenido de grasa (aproximadamente 50 del contenido caloacuterico total de la comida) o alta en caloriacuteas (aproximadamente 800 a 1000 kilocaloriacuteas) La comida seleccionada debe tener en cuenta las costumbres y la dieta local El desglose caloacuterico de la comida empleada debe ser proporcionado en el informe del estudio
El sujeto debe empezar a comer 30 minutos antes de la administracioacuten del medicamento y terminar la comida antes de recibir el producto
744 Periacuteodo de lavado
El intervalo entre las dosis (periacuteodo de lavado) de cada formulacioacuten debe ser lo suficien-
temente largo para permitir la eliminacioacuten de la totalidad de la dosis anterior del cuerpo El periacuteodo de lavado debe ser el mismo para todos los sujetos y normalmente deberiacutea ser maacutes de cinco veces la vida media del IFA En algunas situaciones se deberiacutea considerar la posibilidad de ampliar este periodo por ejemplo si se producen metabolitos activos con vidas medias maacutes prolongadas o si la velocidad de eliminacioacuten del IFA tiene una alta variabilidad entre los sujetos
En este segundo caso un periacuteodo de lavado maacutes largo debe ser considerado para permitir la eliminacioacuten en sujetos con tasas de eliminacioacuten maacutes bajas Justo antes de la administracioacuten
del tratamiento durante el segundo periacuteodo de estudio se recogen muestras de sangre y se analizan para determinar la concentracioacuten del IFA o sus metabolitos El periacuteodo miacutenimo de lavado debe ser de siete diacuteas a menos que se justifique un periacuteodo maacutes corto si el IFA tiene una vida media corta El periacuteodo de lavado puede estimarse a partir de las concentraciones predosis del IFA en el segundo periacuteodo de estudio y la concentracioacuten encontrada debe ser inferior a 5 de la Cmax observada
745 Tiempos de muestreo
de la dosis por lo menos 1 a 2 puntos antes de Cmax 2 puntos alrededor de la Cmaacutex y 3 o 4 puntos en la fase de eliminacioacuten En consecuencia seraacuten necesarios al menos siete puntos de muestreo para la estimacioacuten de los paraacutemetros farmacocineacuteticos necesarios
Para la mayoriacutea de IFAs el nuacutemero de muestras necesarias seraacute mayor para compensar diferencias entre sujetos en la absorcioacuten y la velocidad de eliminacioacuten y de este modo permitir la determinacioacuten precisa de la concentracioacuten maacutexima de la IFA en la sangre (Cmax) y la velocidad de eliminacioacuten en todos los sujetos En general el muestreo debe continuar
durante el tiempo suficiente para asegurar que el 80 de las AUC 0-infin pueda ser determinado pero generalmente no es necesario tomar muestras por maacutes de 72 horas La duracioacuten exacta de la recogida de muestras depende de la naturaleza del IFA y la funcioacuten de entrada de la forma de dosificacioacuten administrada
746 Recoleccioacuten de muestras
En circunstancias normales la sangre debe ser el fluido bioloacutegico muestreado para me-
dir las concentraciones del IFA En la mayoriacutea de los casos el IFA o sus metabolitos son determinados en suero o plasma Si no es posible medir el IFA en la sangre plasma o suero el IFA se excreta sin cambios en la orina y existe una relacioacuten proporcional entre las concentraciones en plasma y orina la orina puede ser muestreada con el propoacutesito de estimar la exposicioacuten El volumen de cada muestra de orina debe ser medido inmediatamente despueacutes de la recoleccioacuten y las medidas deben ser incluidas en el informe El nuacutemero de muestras debe ser suficiente para permitir la estimacioacuten de los paraacutemetros farmacocineacuteticos Sin embargo en la mayoriacutea de los casos el uso exclusivo de los datos de excrecioacuten de orina se debe evitar ya que no permite la estimacioacuten de la tmax y la concentracioacuten maacutexima Sangre plasma suero y muestras de orina deben ser procesados y almacenados en condiciones que han demostrado no causar la degradacioacuten de los analitos Los detalles de estas condiciones deben ser incluidos en el informe de validacioacuten analiacutetica (ver seccioacuten 75) La metodologiacutea de recogida de muestras se debe especificar en el protocolo de estudio
747 Paraacutemetros a ser evaluados
En estudios de biodisponibilidad (BD) la forma y el aacuterea bajo la curva de la concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo se utilizan principalmente para evaluar la tasa (Cmax tmax) y la extensioacuten (AUC) de la exposicioacuten Los puntos de muestreo deben ser elegidos de tal manera que la concentracioacuten frente al perfil de tiempo esteacute suficientemente definido para permitir el caacutelculo de los paraacutemetros pertinentes Para los estudios de dosis uacutenica los siguientes paraacutemetros deben ser medidos o calculados
bull Aacuterea bajo la curva de concentracioacuten-tiempo en sangre plasma o suero desde tiempo cero hasta el tiempo t (AUC0-t) donde t es el uacuteltimo punto de muestreo con una concentracioacuten medible del IFA en la formulacioacuten evaluada El meacutetodo de caacutelculo de los valores de AUC se debe especificar Los meacutetodos no compartimentales se deben utilizar para los caacutelculos farmacocineacuteticos en los estudios de bioequivalencia (BE)
bull Cmax es la concentracioacuten maacutexima que representa la exposicioacuten pico del IFA (o me-tabolito) en el plasma suero o sangre total entera
Por lo general AUC0-t y Cmax se consideran los paraacutemetros maacutes pertinentes para la evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) Ademaacutes se recomienda que se estimen los siguientes paraacutemetros
bull El aacuterea bajo la curva de la graacutefica concentracioacuten vs tiempo de plasma suero o
sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo infinito (AUC 0-infin) que representa la
exposicioacuten total donde AUC 0-infin = AUC 0-t + clast Ke Clast es la uacuteltima concentracioacuten
medible de analito y Ke es la constante de velocidad de eliminacioacuten terminal o calculado
de acuerdo con un meacutetodo apropiado
bull tmax es el tiempo despueacutes de la administracioacuten del PFT en la que Cmax se observaPara obtener informacioacuten adicional de los paraacutemetros de eliminacioacuten se pueden
calcular t12 es la vida media en el plasma (suero sangre completa)
Para los estudios de dosis muacuteltiples realizados con productos de liberacioacuten modificada
se deben calcular los siguientes paraacutemetros
bull AUCT es AUC en uno de los intervalos de dosificacioacuten (T) en estado estacionario
bull Cmax
bull Cmin (Ctau) es la concentracioacuten al final de un intervalo de dosificacioacutenbull
fluctuacioacuten pico-valle es la diferencia porcentual entre Cmax y Cmin
Cuando los mecanismos de liberacioacuten de los productos farmaceacuteuticos se vuelven maacutes complejos por ejemplo productos con una liberacioacuten inmediata y un componente de liberacioacuten modificada pueden ser necesarios paraacutemetros adicionales tales como medidas parciales de AUC para asegurar la bioequivalencia (BE) de dos productos
Cuando se utilizan muestras de orina la recuperacioacuten urinaria acumulativa (Ae) y la tasa maacutexima de excrecioacuten urinaria se emplean en lugar de AUC y Cmax
748 Estudios de metabolitos
Generalmente la evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) se basaraacute en la medida de concentracioacuten del IFA liberado de la forma farmaceacuteutica en lugar de determinar concentraciones del metabolito El perfil de concentracioacuten vs tiempo del IFA es maacutes
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sensible a cambios en el desempentildeo de la formulacioacuten que el de un metabolito ya que este uacuteltimo es maacutes un reflejo de su formacioacuten y de los procesos de distribucioacuten y eliminacioacuten
En casos raros puede ser necesario medir las concentraciones de un metabolito activo primario en lugar de las del IFA si las concentraciones del IFA son demasiado bajas para permitir una medicioacuten analiacutetica fiable en sangre plasma o suero durante un periacuteodo adecuado de tiempo o cuando el compuesto original es inestable en la matriz bioloacutegica
Es importante decidir de antemano y registrar en el protocolo del estudio cuaacuteles entidades quiacutemicas se analizaraacuten (IFA o metabolito) en las muestras e identificar el analito cuyos datos se utilizaraacuten para evaluar bioequivalencia (BE)
Hay que tener en cuenta que la medicioacuten de un analito IFA o metabolito conlleva el riesgo de cometer un error tipo-1 (riesgo del consumidor) para mantener el nivel del 5 Sin embargo si la seleccioacuten de uno o maacutes analitos se realiza retrospectivamente como determinante de bioequivalencia (BE) entonces los riesgos tanto para el consumidor como para el productor cambian (9) por tanto el analito cuyos datos se utilizaraacuten para evaluar la bioequivalencia (BE) no se puede cambiar de forma retrospectiva Al medir los metabolitos activos el lavado del periodo y los tiempos de muestreo puede necesitar ser ajustado para permitir la caracterizacioacuten adecuada del perfil farmacocineacutetico del metabolito
749 Determinacioacuten de enantioacutemeros individuales
Un ensayo no estereoselectivo es aceptable para la mayoriacutea de los estudios de bioequi-
valencia (BE) Un ensayo estereoespeciacutefico para la medicioacuten de los enantioacutemeros individuales se debe emplear cuando los enantioacutemeros exhiben propiedades farmacocineacuteticas y farmacodinaacutemicas diferentes y la exposicioacuten de los enantioacutemeros estimado por su relacioacuten AUC o la relacioacuten de Cmax cambia cuando hay un cambio en la velocidad de absorcioacuten
75 Cuantificacioacuten del ingrediente farmaceacuteutico activo
Para la medicioacuten de concentraciones del compuesto yo metabolitos activos en matrices bioloacutegicas tales como suero plasma sangre y orina el meacutetodo bioanaliacutetico aplicado debe estar bien caracterizado totalmente validado y documentado a un nivel satisfactorio con el fin de producir resultados fiables
La validacioacuten de los meacutetodos bioanaliacuteticos y el anaacutelisis de las muestras sometidas a los ensayos cliacutenicos en seres humanos deben realizarse siguiendo los principios de las Buenas Praacutecticas Cliacutenicas (BPC) las Buenas Praacutecticas de Laboratorio (BPL) y las disposiciones vigentes emitidas por autoridades reguladoras de referencia sobre el tema de la validacioacuten de meacutetodos bioanaliacuteticos
Deben ser empleados los principios y procedimientos actuales para la validacioacuten de meacutetodos bioanaliacuteticos y el anaacutelisis de muestras de estudio
Las caracteriacutesticas principales de un meacutetodo bioanaliacutetico que son esenciales para
garantizar la aceptabilidad del desempentildeo y la fiabilidad de los resultados analiacuteticos son
bull Selectividadbull Liacutemite inferior de cuantificacioacuten
bull La funcioacuten de respuesta y el rango de calibracioacuten (desempentildeo de la curva de calibracioacuten)
bull Exactitud
bull Precisioacuten
bull Efecto de la matriz
bull Estabilidad del analito(s) en la matriz bioloacutegica
bull Estabilidad del analito(s) y del patroacuten interno en las soluciones stock y de trabajo y en las muestras durante todo el periacuteodo de almacenamiento y las condiciones de procesamiento
En general
bull El meacutetodo analiacutetico debe ser capaz de diferenciar el analito(s) de intereacutes y si es empleado el estaacutendar interno (IS) de los componentes endoacutegenos en la matriz u otros componentes en la muestra
bull El liacutemite inferior de cuantificacioacuten (LLOQ) siendo la concentracioacuten maacutes baja
de analito en una muestra debe ser estimado para demostrar que el analito a esta
concentracioacuten se puede cuantificar de manera fiable con una exactitud y precisioacuten
aceptables
bull La respuesta del instrumento con respecto a la concentracioacuten del analito debe ser establecida y evaluada en un rango de concentraciones determinada La curva de calibracioacuten se debe preparar en la misma matriz de las muestras de los sujetos esta matriz blanco debe ser enriquecida con concentraciones conocidas del analito La curva de calibracioacuten debe estar constituida por una muestra blanco una muestra cero y entre 6 y 8 muestras que cubran el rango esperado
bull Se debe evaluar la precisioacuten y la exactitud intraensayo e interensayo en muestras enriquecidas con cantidades conocidas de analito las muestras de control de calidad QC a un miacutenimo de tres concentraciones diferentes
bull Cuando se utilizan meacutetodos de espectrometriacutea de masas el efecto matriz debe ser evaluado
bull La estabilidad del analito en la solucioacuten madre y en la matriz debe ser evaluada en cada paso de la preparacioacuten y el anaacutelisis de la muestra y considerar las condiciones de almacenamiento utilizadas
bull Cuando hay maacutes de un analito presente en las muestras de los sujetos se recomienda demostrar la estabilidad de los analitos en la matriz en presencia de los otros analitos en condiciones estaacutendar tales como las pruebas de congelacioacuten-descongelacioacuten almacenamiento a corto y largo plazo a temperatura ambiente almacenamiento a largo plazo en condiciones de congelacioacuten
bull Cuando se realizan cambios en un meacutetodo analiacutetico que ya ha sido validado podriacutea ser aceptable una validacioacuten parcial dependiendo de la naturaleza de los cambios implementados bull Una validacioacuten cruzada es necesaria cuando los datos se obtienen por diferentes meacutetodos dentro y entre estudios o cuando los datos se obtienen dentro de un estudio realizado por diferentes laboratorios que aplican el mismo meacutetodo
bull El anaacutelisis de las muestras debe llevarse a cabo despueacutes de la validacioacuten del meacutetodo analiacutetico Antes del inicio del anaacutelisis de las muestras de los sujetos el desempentildeo del meacutetodo bioanaliacutetico debe haber sido verificado
bull Los estaacutendares de calibracioacuten y control de calidad deben ser procesados de una manera ideacutentica y al mismo tiempo que las muestras de los sujetos del mismo ensayo
bull Las razones de reanaacutelisis reinyeccioacuten y la reintegracioacuten de las muestras de los sujetos deben ser predefinidos en el protocolo el plan de estudios o procedimientos operativos estaacutendar - POE La reinyeccioacuten de una serie completa o de muestras estaacutendar de calibracioacuten individuales o muestras de control de calidad simplemente porque la calibracioacuten o QC fracasaron sin ninguna causa analiacutetica identificada se considera inaceptable Para los estudios de bioequivalencia (BE) el reanaacutelisis la reinyeccioacuten o la reintegracioacuten de las muestras por razones relacionadas con ajuste farmacocineacutetico normalmente no son aceptables ya que esto puede afectar y sesgar los resultados de dicho estudio
bull En el anaacutelisis de las muestras de los sujetos la precisioacuten y la exactitud del meacutetodo deben ser confirmados por reanaacutelisis en una corrida analiacutetica realizada en un diacutea diferente (incurred samples reanalysis ISR) ISR debe realizarse para cada ensayo de bioequivalencia (BE) La extensioacuten de las pruebas debe basarse en un conocimiento profundo del meacutetodo analiacutetico y del analito utilizados
bull Las muestras provenientes de un sujeto en todos los periacuteodos deben ser analizados en la misma serie de anaacutelisis si es posible
Los procedimientos de validacioacuten metodologiacutea y criterios de aceptacioacuten deben ser especificados en el protocolo de anaacutelisis yo el POE Todos los experimentos usados para soportar la solicitud y sacar conclusiones acerca de la validez del meacutetodo deben ser descritos en el informe de la validacioacuten del meacutetodo
Los resultados de la determinacioacuten de la muestra se deben describir en el informe analiacutetico junto con la calibracioacuten y los resultados de la muestra de control de calidad reinyecciones y reintegraciones (si existen) y un nuacutemero representativo de cromatogramas de muestra
76 Anaacutelisis estadiacutestico
La principal preocupacioacuten en la evaluacioacuten de bioequivalencia (BE) es limitar el riesgo de una falsa declaracioacuten de equivalencia El anaacutelisis estadiacutestico de la prueba de bioequivalencia (BE) debe demostrar que es poco probable que existan diferencias cliacutenicamente
significativas entre la biodisponibilidad (BD) del producto multifuente y del producto de
referencia Los procedimientos estadiacutesticos deben ser especificados en el protocolo antes
de que comience la etapa de recogida de datos
El meacutetodo estadiacutestico para las pruebas de bioequivalencia (BE) se basa en la
determinacioacuten
del intervalo de confianza del 90 alrededor de la relacioacuten de las medias de poblacioacuten
transformadas logariacutetmicamente (multifuentereferencia) para los paraacutemetros
farmacocineacuteticos
en consideracioacuten y llevando a cabo dos ensayos de una cola en un nivel de significa del 5 Para establecer bioequivalencia (BE) el intervalo de confianza calculado debe caer dentro del liacutemite preestablecido de bioequivalencia (BE) Los procedimientos deben conducir a un esquema de decisioacuten que es simeacutetrica con respecto a las formulaciones que se comparan (es decir que conduce a la misma decisioacuten si la formulacioacuten multifuente se compara con el producto de referencia o el producto de referencia frente a la formulacioacuten multifuente)
Todos los paraacutemetros farmacocineacuteticos dependientes de la dosis (por ejemplo AUC y Cmax) deben transformarse logariacutetmicamente ya sea utilizando logaritmos comunes o logaritmos naturales La eleccioacuten de cualquiera de ellos debe ser consistente y deberaacute ser mencionado en el informe del estudio
Los paraacutemetros farmacocineacuteticos dependientes de la dosis transformados logariacutetmicamente deben ser analizados mediante anaacutelisis de varianza (ANOVA) Normalmente el modelo ANOVA debe incluir la formulacioacuten periacuteodo secuencia y factores dependientes de los sujetos
Los meacutetodos parameacutetricos es decir aquellos basados en la teoriacutea de la distribucioacuten normal son recomendados para el anaacutelisis de las medidas de bioequivalencia (BE) transformadas logariacutetmicamente
El enfoque general es construir un intervalo de confianza del 90 para la magnitud microT- microR (donde T test R referencia) y llegar a una conclusioacuten de la equivalencia farmaco-
cineacutetica si este intervalo de confianza estaacute dentro de los liacutemites establecidos La
naturaleza parameacutetrica de los intervalos de confianza significa que este procedimiento
es equivalente a la realizacioacuten de dos pruebas de la hipoacutetesis unilaterales con un nivel de
significancia de 5 Los antilogaritmos de los liacutemites de confianza obtenidos
constituyen el intervalo de confianza del 90 para la relacioacuten de las medias geomeacutetricas
entre los paraacutemetros del producto de fuentes muacuteltiples frente al de referencia
El mismo procedimiento se debe utilizar para el anaacutelisis de los paraacutemetros en ensayos en el estado estacionario o recuperacioacuten urinaria acumulativa si es necesario
Para tmax se debe presentar la estadiacutestica descriptiva Cuando tmax se considere cliacutenicamente relevante se debe realizar comparacioacuten para la mediana y el rango de tmax
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 11
entre el producto de prueba y el de referencia para excluir diferencias numeacutericas con importancia cliacutenica La comparacioacuten estadiacutestica formal rara vez es necesaria
Generalmente no es necesario calcular el tamantildeo de muestra para establecer si el poder estadiacutestico es suficiente para tmax Sin embargo si tmax debe ser sometido a un anaacutelisis estadiacutestico este debe basarse en meacutetodos no parameacutetricos y se debe aplicar a los datos no
transformados Se debe tener un nuacutemero suficiente de muestras alrededor de la concentracioacuten maacutexima para mejorar la precisioacuten de la estimacioacuten de tmax Para los
paraacutemetros que describen la fase de eliminacioacuten (t12) solo se requiere estadiacutestica
descriptiva
Vea la seccioacuten 723 para obtener informacioacuten sobre el tratamiento de los datos
extremos
La exclusioacuten de los datos solo por razones estadiacutesticas o farmacocineacuteticas no es aceptable
761 Disentildeos secuenciales de dos etapas
En algunos casos puede no haber informacioacuten fiable relativa a la variabilidad esperada en los paraacutemetros a estimar En tales situaciones un estudio de disentildeo secuencial de dos etapas se puede emplear de tal manera que se pueda estimar la variabilidad en la primera etapa del estudio El nuacutemero de sujetos empleados en la primera etapa se basa generalmente en la estimacioacuten de la varianza intrasujeto con algunos sujetos adicionales para compensar
abandonos El anaacutelisis realizado al final de la primera etapa se toma como un anaacutelisis intermedio Si se demuestra bioequivalencia (BE) en este punto el estudio puede ser terminado
Si no se ha demostrado la bioequivalencia (BE) al final de la primera etapa la segunda etapa se debe llevar a cabo empleando un nuacutemero adecuado de sujetos adicionales de acuerdo con estimaciones de la varianza y la varianza calculada a partir de los datos de la etapa 1
Al final de la segunda etapa los resultados de ambos grupos combinados se utilizan en
el anaacutelisis final Para utilizar un disentildeo de dos etapas deben hacerse ajustes para proteger
el error Tipo 1 tasa de error global y mantener al 5 Para ello tanto los anaacutelisis
intermedios y finales deben llevarse a cabo en los niveles ajustados de significacioacuten con
los intervalos de confianza calculados utilizando los valores ajustados
Se recomienda que se emplee el mismo alfa (prop) para ambas etapas Esto da un alfa de 00294 para este caso (12) sin embargo la cantidad de alfa que se gasta en el momento del anaacutelisis intermedio se puede ajustar a discrecioacuten del disentildeador del estudio Por ejemplo la primera etapa puede ser planificada como un anaacutelisis donde no se gasta alfa en el anaacutelisis intermedio ya que el objetivo es obtener informacioacuten sobre la diferencia estimacioacuten puntual
y la variabilidad y donde todo el alfa se gasta en el anaacutelisis final con el intervalo de
confianza del 90 convencional En este caso no se hace ninguna prueba en contra de
los criterios de aceptacioacuten durante el anaacutelisis intermedio y no se puede probar
bioequivalencia (BE) en ese punto El plan estadiacutestico propuesto debe estar claramente
definido en el protocolo del estudio incluyendo el nivel de significacioacuten ajustado que se
va a emplear en cada anaacutelisis Un factor para la etapa debe ser incluido en el modelo de
ANOVA para el anaacutelisis final
de los datos combinados de las dos etapas
Este enfoque puede ser empleado tanto en estudios de disentildeos cruzados como en disentildeos paralelos
77 Rangos de aceptacioacuten Relacioacuten
AUC 0-t
El intervalo de confianza del 90 para esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa
debe estar dentro de un rango de bioequivalencia (BE) de 8000 a 12500 Si el IFA posee
un iacutendice terapeacuteutico estrecho (NTI) el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) debe
restringirse de 9000 a 11111
El mismo criterio se aplica al paraacutemetro AUCT en estudios de dosis muacuteltiples y para
AUC parciales cuando sean necesarias para la realizacioacuten de ensayos comparativos de un producto de liberacioacuten modificada
Relacioacuten de Cmax
Para los datos de concentracioacuten maacutexima el liacutemite de aceptacioacuten de 8000 a 12500 se debe aplicar al intervalo de confianza del 90 para la relacioacuten de medias de Cmax Sin embargo esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa es inherentemente maacutes variable que por ejemplo la relacioacuten de AUC y en ciertos casos esta variabilidad puede hacer demostrar que la bioequivalencia (BE) sea un desafiacuteo Vea la seccioacuten 793 para obtener informacioacuten sobre una aproximacioacuten para demostrar la bioequivalencia (BE) cuando la variabilidad intraindividual para Cmax es alta Si el IFA posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho puede ser necesario restringir a 9000 a 11111 el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) El mismo criterio se aplica a los paraacutemetros de Cmax y Ctau en estudios de dosis muacuteltiple
Diferencia para tmax
La evaluacioacuten estadiacutestica de tmax solo tiene sentido si hay informacioacuten cliacutenicamente relevante de que el IFA tiene un inicio de accioacuten raacutepido o si existe preocupacioacuten sobre los efectos adversos En tal caso se debe realizar la comparacioacuten de los datos de la mediana y el rango de cada producto Para otros paraacutemetros farmacocineacuteticos se aplican las mismas consideraciones que se describen arriba 78 Informe de resultados
El informe de un estudio de bioequivalencia (BE) debe proporcionar la documentacioacuten completa incluyendo protocolo realizacioacuten y evaluacioacuten diligenciando el formato que el
Invima establezca para la presentacioacuten del informe teniendo en cuenta las directrices de las guiacuteas emitidas por ICH para la preparacioacuten del informe del estudio El investigador
responsable(s) debe firmar las respectivas secciones del informe Se deben establecer los
nombres y afiliaciones del investigador responsable(s) sitio del estudio y el periacuteodo de su
ejecucioacuten
Se deben proporcionar los nombres y los nuacutemeros de lote de los productos farmaceacuteuticos utilizados en el estudio asiacute como la composicioacuten(s) del producto(s) en evaluacioacuten Ademaacutes es necesario reportar los resultados de los ensayos de disolucioacuten in vitro realizados a pH 12 45 y 68 y en el medio de control de calidad QC si es diferente Ademaacutes el solicitante debe presentar una declaracioacuten firmada que confirme que el producto de prueba es ideacutentico al producto farmaceacuteutico que se presenta para su registro
El informe de validacioacuten bioanaliacutetico debe adjuntarse Este reporte debe incluir la informacioacuten requerida por el Invima como se encuentra en el numeral 75
Todos los resultados deben ser presentados con claridad Las concentraciones medidas en cada sujeto y el tiempo de muestreo deben ser tabulados para cada formulacioacuten Los resultados tabulados de las concentraciones del IFA analizadas en cada serie de anaacutelisis (incluyendo las corridas excluidas de los caacutelculos posteriores junto con todos los estaacutendares de calibracioacuten y las muestras de control de calidad de la respectiva corrida) tambieacuten deben adjuntarse Los resultados tabulados deben presentar la fecha de ejecucioacuten sujeto periacuteodo de estudio producto administrado (multifuente o de referencia) y el tiempo transcurrido entre la administracioacuten del producto farmaceacuteutico y la toma de muestras de sangre en un formato claro El procedimiento para el caacutelculo de los paraacutemetros utilizados (por ejemplo AUC) de los datos primarios debe indicarse Cualquier eliminacioacuten de los datos debe ser documentada y justificada
Se deben graficar las curvas concentracioacuten sanguiacutenea individual vs tiempo debe ser
trazado en escala lineallineal y escala loglineal Todos los datos y los resultados individuales se deben presentar incluyendo la informacioacuten sobre los sujetos que abandonaron Los abandonos yo las retiradas de sujetos deben ser reportados Todos los eventos adversos ocurridos durante el estudio se comunicaraacuten junto con la clasificacioacuten de los acontecimientos realizada por el meacutedico Ademaacutes se debe reportar cualquier tratamiento dado para hacer frente a eventos adversos
Los resultados de todos los paraacutemetros farmacocineacuteticos medidos y calculados deben ser tabulados para cada combinacioacuten sujeto-formulacioacuten junto con la estadiacutestica descriptiva El
informe estadiacutestico debe ser lo suficientemente detallado para repetir los anaacutelisis estadiacutesticos
si es necesario Si los meacutetodos estadiacutesticos aplicados se desviacutean de los especificados en el
protocolo de estudio las razones de las desviaciones deben explicarse
79 Consideraciones especiales
791 Productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF)
Si la bioequivalencia (BE) de los productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF) se evaluacutea mediante estudios in vivo el disentildeo del estudio debe seguir los mismos principios generales como se describe en las secciones anteriores El producto multifuente CDF debe compararse con el de referencia farmaceacuteuticamente equivalente CDF En ciertos casos (por ejemplo cuando el producto de referencia CDF no estaacute disponible en el mercado) productos separados administrados en combinacioacuten libre se pueden utilizar como referencia (3) Se deben elegir los tiempos de muestreo para que los paraacutemetros farmacocineacuteticos de todas los IFAs sean evaluados adecuadamente El meacutetodo bioanaliacutetico debe ser validado con respecto a todos los analitos medidos en presencia de los otros analitos Los anaacutelisis estadiacutesticos se deben realizar con los datos farmacocineacuteticos recogidos para todos los principios activos los intervalos de confianza del 90 de la relacioacuten pruebareferencia de todos los ingredientes activos deben estar dentro de los liacutemites de aceptacioacuten
792 Variaciones cliacutenicas importantes en biodisponibilidad (BD)
Los innovadores deben hacer todo lo posible para proporcionar formulaciones con buenas caracteriacutesticas de biodisponibilidad (BD) Si el innovador desarrolla una mejor formulacioacuten esta entonces debe servir como producto de comparacioacuten Por definicioacuten una nueva formulacioacuten con una biodisponibilidad (BD) fuera del rango de aceptacioacuten para un producto farmaceacuteutico existente no es bioequivalente
793 Ingredientes farmaceacuteuticos activos altamente variables
Un ldquoIFA altamente variablerdquo ha sido definido como un IFA con una variabilidad intraindividual mayor al 30 en teacuterminos del coeficiente de variacioacuten para ANOVA (ANOVA-CV) (14) La demostracioacuten de la bioequivalencia (BE) del producto farmaceacuteutico terminado - PFT que contienen IFA muy variables puede ser problemaacutetica debido a que entre maacutes alto es el ANOVA-CV mayor seraacute el intervalo de confianza del 90 Por lo tanto un gran nuacutemero de sujetos deben incluirse en estudios con IFAs muy variables para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Existen diferentes enfoques para abordar el estudio de IFAs de alta variabilidad uno de ellos implica la ampliacioacuten de los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) basado en la desviacioacuten tiacutepica intrasujetos observada en los paraacutemetros relevantes para el producto de referencia (15-17) De los dos paraacutemetros de evaluacioacuten maacutes comunes Cmax es el que estaacute sujeto a la mayor variabilidad y por lo tanto es el paraacutemetro para el que maacutes se necesita un enfoque modificado
Para PFT altamente variables se recomienda que se lleve a cabo un estudio replicado parcial de tres viacuteas (donde se administra el producto de referencia dos veces) o un estudio cruzado de cuatro viacuteas completamente replicado para ampliar el intervalo de aceptacioacuten para Cmax si la variabilidad intraindividual de la Cmax tras administraciones repetidas del
producto de referencia es gt 30 Si este es el caso los criterios de aceptacioacuten para Cmax se
pueden ampliar a un maacuteximo de 6984 a 14319 El solicitante deberaacute justificar que la
variabilidad intraindividual calculada es una estimacioacuten fiable y que no es el resultado de los
valores extremos
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12 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
El alcance de la ampliacioacuten del intervalo de aceptacioacuten de Cmax es definido basado en la variabilidad intraindividual observada en el estudio de bioequivalencia (BE) mediante escala media-bioequivalencia (BE) de acuerdo con [U L] = exp [plusmn ksWR] donde U es el liacutemite superior del rango de aceptacioacuten L es el liacutemite inferior del rango de aceptacioacuten k es
la constante de regulacioacuten de 0760 y la sWR es la desviacioacuten estaacutendar intrasujeto de los
valores log-transformados de Cmax del producto de referencia La Tabla 2 da ejemplos de coacutemo los diferentes niveles de variabilidad conducen a diferentes liacutemites de aceptacioacuten utilizando esta metodologiacutea
Tabla 2 Liacutemites de aceptacioacuten para diferentes niveles de variabilidad
CV () Intrasujeto Liacutemite inferior Liacutemite superior
30 8000 12500
35 7723 12948
40 7462 13402
45 7215 13859
ge50 6984 14319
La media geomeacutetrica (GMR) para Cmax debe estar dentro del rango de aceptacioacuten convencional 8000 a 12500
El criterio de aceptacioacuten estaacutendar de bioequivalencia (BE) para AUC debe ser mantenido sin escala Si la variabilidad intraindividual de la Cmax siguiendo administracioacuten replicada del producto de referencia se encuentra que es lt30 los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) deben aplicarse tanto a las AUC y la Cmax sin escala
Para los estudios de dosis muacuteltiples se puede aplicar un enfoque similar a los siguientes paraacutemetros si la variabilidad intrasujeto es gt 30 Cmax Ctau y AUC parciales si es necesario El criterio de bioequivalencia (BE) estaacutendar de aceptacioacuten se aplicaraacute a AUCT sin escala El enfoque a emplear debe estar claramente definido prospectivamente en el protocolo de estudio
8 Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos
Los estudios en voluntarios sanos o pacientes utilizando mediciones farmacodinaacutemicas pueden utilizarse para establecer la equivalencia entre dos productos farmaceacuteuticos cuando el enfoque farmacocineacutetico no es factible Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos pueden llegar a ser necesarios si el anaacutelisis cuantitativo del IFA yo metabolito(s) en sangre suero plasma u orina no se puede hacer con la precisioacuten y sensibilidad suficientes sin embargo esto es muy poco probable teniendo en cuenta la tecnologiacutea actual Ademaacutes se requieren estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos en seres humanos si las mediciones de las concentraciones del IFA no se pueden utilizar como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de la eficacia y seguridad del producto farmaceacuteutico particular como es el caso de los productos farmaceacuteuticos disentildeados para actuar localmente Sin embargo los estudios sobre la disponibilidad local basados en estudios farmacocineacuteticos solos o en combinacioacuten con estudios de disolucioacuten in vitro estaacuten siendo considerados como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de calidad biofarmaceacuteutica equivalente y liberacioacuten en el sitio de accioacuten de algunos productos que actuacutean a nivel local Ademaacutes tambieacuten se requieren estudios de bioequivalencia (BE) con el fin de demostrar la exposicioacuten sisteacutemica equivalente para los propoacutesitos de seguridad
No se recomiendan estudios farmacodinaacutemicos para productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral para accioacuten sisteacutemica cuando el IFA se absorbe en la circulacioacuten y se debe emplear el enfoque farmacocineacutetico para evaluar la exposicioacuten sisteacutemica y establecer la bioequivalencia (BE) Esto es porque la sensibilidad para detectar diferencias entre los productos en su calidad biofarmaceacuteutica liberacioacuten y absorcioacuten es menor con puntos finales farmacodinaacutemicos o cliacutenicos Como la curva de dosis-respuesta para la farmacodinaacutemica o los puntos finales cliacutenicos son generalmente maacutes planos que la relacioacuten entre los paraacutemetros farmacocineacuteticos de dosis es esencial para asegurar la validez interna del estudio demostrar la sensibilidad del ensayo es decir la capacidad de distinguir la respuesta obtenida por dosis adyacentes (dos veces o incluso diferencias de cuatro veces en la dosis) Es esencial llevar a cabo la comparacioacuten en el nivel de dosis a la que la respuesta es maacutes pronunciada lo cual puede requerir hacer un estudio piloto previo para su identificacioacuten Ademaacutes la variabilidad en las medidas farmacodinaacutemicas es generalmente mayor que en las medidas farmacocineacuteticas Las medidas farmacodinaacutemicas son a menudo objeto de un efecto placebo significativo que se suman a la variabilidad y complican el disentildeo experimental El resultado suele ser que un gran nuacutemero de pacientes tendriacutean que estar involucrados en un estudio farmacodinaacutemico para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Si se van a utilizar estudios farmacodinaacutemicos estos deben ser realizados tan rigurosamente como los estudios de bioequivalencia (BE) y deben seguirse los lineamientos establecidos por la Resolucioacuten nuacutemero 8430 de 1993
Los siguientes requisitos deben ser considerados en la planificacioacuten realizacioacuten y eva-
luacioacuten de los resultados de un estudio destinado a demostrar la equivalencia mediante la medicioacuten de respuestas farmacodinaacutemicas
bull La respuesta medida debe ser un efecto farmacoloacutegico o terapeacuteutico que es relevante para demostrar eficacia yo seguridad
bull La metodologiacutea debe ser validada por la precisioacuten exactitud reproducibilidad y especificidad
bull Ni el producto multifuente ni el producto de referencia deben producir una respuesta maacutexima durante el curso del estudio ya que puede ser imposible detectar diferencias entre formulaciones dadas en dosis que producen el maacuteximo o estaacuten cerca de
los maacuteximos efectos Una investigacioacuten de la relacioacuten dosis-respuesta puede ser necesaria como parte del disentildeo
bull La respuesta deberiacutea medirse cuantitativamente preferiblemente en condiciones de enmascaramiento doble ciego y por medio de un instrumento que registre los eventos farmacodinaacutemicos que son sustitutos de las mediciones de las concentraciones plasmaacuteticas Cuando tales medidas no son posibles se pueden utilizar las grabaciones en las escalas analoacutegicas visuales Cuando los datos se limitan a mediciones cualitativas (categorizadas) se requeriraacute un anaacutelisis estadiacutestico especial apropiado
bull Los participantes deben ser examinados antes del estudio para excluir a los no res-pondedores Los criterios frente a los cuales respondieron y que los diferencian de los no respondedores deben ser estipulados en el protocolo
bull En situaciones donde pueda presentarse un efecto placebo importante la compara-cioacuten entre los productos farmaceacuteuticos solo puede hacerse por una consideracioacuten a priori del efecto placebo potencial en el disentildeo del estudio Esto puede conseguirse mediante la adicioacuten de una tercera fase con el tratamiento con placebo durante el disentildeo del estudio
bull La patologiacutea subyacente y la historia natural de la enfermedad deben ser consideradas en el disentildeo del estudio Debe haber una confirmacioacuten de que las condiciones de base son reproducibles
bull Se puede utilizar un disentildeo cruzado Cuando esto no sea posible se debe elegir un disentildeo de grupos paralelos
La base para la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y los de referencia deben ser los mismos descritos en la seccioacuten 73
En los estudios en los que se pueden registrar las variables continuas el curso de tiempo de la intensidad de la accioacuten puede ser descrita de la misma manera que en un estudio en el cual las concentraciones del plasma son medidas y los paraacutemetros pueden derivarse a describir el aacuterea bajo el efecto-curva de tiempo la respuesta maacutexima y el tiempo al cual esa respuesta maacutexima ocurre
La comparacioacuten entre el multifuente y el producto de referencia se puede realizar de dos maneras diferentes
a) Anaacutelisis de dosis escala o potencia relativa esta se define como la relacioacuten de la
poten-
cia del producto multifuente vs la del producto de comparacioacuten Es una manera de resumir la relacioacuten entre las curvas de dosis-respuesta del producto multifuente y el de referencia
b) Anaacutelisis de la respuesta a gran escala consiste en la demostracioacuten de la
equivalencia
(por lo menos dos niveles de dosis) en el punto final farmacodinaacutemico
Para que uno u otro enfoque sea aceptable un requisito miacutenimo es que el estudio tenga sensibilidad de ensayo Para cumplir con este requisito al menos dos niveles distintos de cero deben ser estudiados y un nivel de dosis debe demostrar ser superior al otro Por lo tanto se recomienda que al menos que lo justifique de otro modo se estudie maacutes de una dosis tanto del producto multifuente como el de referencia Sin embargo es esencial que se estudien dosis en la parte vertical de la curva de dosis-respuesta Si la dosis elegida es demasiado baja en la curva de dosis-respuesta demostrar la equivalencia entre dos productos no es convincente ya que estas podriacutean ser dosis subterapeacuteuticas Igualmente si una dosis en la parte superior de la curva de dosis-respuesta se incluye se observaraacuten efectos similares para dosis mucho maacutes altas de las que se estudiaron y por lo tanto demostrar la equivalencia a este nivel de dosis tambieacuten no seriacutea convincente
Los resultados obtenidos usando ambas aproximaciones deben ser proporcionados En los dos casos los intervalos de confianza observados comparando el producto de fuentes muacuteltiples y el de referencia deben estar dentro de los maacutergenes de equivalencia elegidos para proporcionar pruebas convincentes de la equivalencia En cuanto a los estudios de
bioequivalencia (BE) los intervalos de confianza del 90 deben ser calculados para potencia
relativa mientras que intervalos de confianza del 95 deben calcularse para el anaacutelisis de la
respuesta a gran escala Cabe sentildealar que el rango de aceptacioacuten tal como se aplica para la
evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) puede no ser apropiado Para ambos enfoques los
rangos de equivalencia elegidos deben ser especificados previamente y adecuadamente
justificados en el protocolo
9 Estudios cliacutenicos de equivalencia
En algunos casos (veacutease el ejemplo en la seccioacuten 51 Estudios in vivo) los datos del perfil de concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo pueden no ser adecuados para la evaluacioacuten de la equivalencia entre dos formulaciones Aunque en situaciones particulares los estudios farmacodinaacutemicos pueden ser un instrumento adecuado para establecer la equivalencia en otros este tipo de estudio no puede realizarse debido a la falta de paraacutemetros farmacodinaacutemicos significativos que se puedan medir en estos casos tiene que ser realizado un ensayo cliacutenico comparativo para demostrar la equivalencia entre dos formulaciones Sin embargo es preferible evaluar la equivalencia mediante la realizacioacuten de un estudio farmacocineacutetico en lugar de un ensayo cliacutenico que es menos sensible y requeririacutea un gran nuacutemero de sujetos para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado Por ejemplo se ha calculado que 8600 pacientes tendriacutean que emplearse para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado para detectar una mejora del 20 en respuesta al IFA de estudio en comparacioacuten con el placebo (1819) Del mismo modo se calculoacute que 2600 pacientes con infarto de miocardio se requeririacutean para
mostrar una reduccioacuten del 16 en el riesgo Una comparacioacuten de dos formulaciones de
la misma IFA basados en tales puntos finales requeririacutea un nuacutemero auacuten mayor de sujetos
(19)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 13
Si se considera llevar a cabo un estudio de equivalencia cliacutenica para demostrar la equivalencia se aplican los mismos principios estadiacutesticos que para los estudios de bioequi- valencia (BE) aunque podriacutea ser necesario un intervalo de confianza del 95 para los puntos finales farmacodinaacutemicos y cliacutenicos en contraste con el nivel de confianza del 90 empleado convencionalmente para los estudios farmacocineacuteticos El nuacutemero de pacientes que se incluyan en el estudio dependeraacute de la variabilidad de los paraacutemetros objetivo y el intervalo de aceptacioacuten y es generalmente mucho mayor que el nuacutemero de sujetos necesarios en estudios de bioequivalencia (BE)
La metodologiacutea para establecer la equivalencia entre los productos farmaceacuteuticos por medio de un ensayo cliacutenico con un punto final terapeacuteutico realizado en pacientes no estaacute todaviacutea tan avanzado como para los estudios de bioequivalencia (BE) Sin embargo algunos elementos importantes que deben ser definidos en el protocolo se pueden identificar de la siguiente manera
bull Los paraacutemetros blanco que por lo general representan puntos finales cliacutenicos relevantes de los cuales el inicio si es relevante y pertinente y la intensidad de la respuesta deben ser evaluados
bull El tamantildeo del rango de aceptacioacuten debe ser determinado caso por caso
teniendo en
cuenta las condiciones cliacutenicas especiacuteficas Estos incluyen entre otros el curso natural de la enfermedad la eficacia de los tratamientos disponibles y el paraacutemetro objetivo elegido En contraste con los estudios de bioequivalencia (donde se aplica un intervalo de aceptacioacuten convencional) el tamantildeo del rango de aceptacioacuten en los ensayos cliacutenicos debe establecerse individualmente de acuerdo a la clase terapeacuteutica y a la indicacioacuten (s)
bull El meacutetodo estadiacutestico utilizado actualmente es el enfoque de intervalos
de confianza
bull Los intervalos de confianza se pueden derivar de cualquiera de los
meacutetodos parameacute-
tricos o no parameacutetricos
bull Cuando sea conveniente el disentildeo debe incluir un brazo de placebo
bull En algunos casos es relevante incluir puntos finales de seguridad en las
evaluaciones comparativas finales
La base de la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten debe ser la misma descrita en el apartado 73
10 Estudios de equivalencia in vitro
Durante las uacuteltimas tres deacutecadas las pruebas de disolucioacuten se han convertido en una poderosa herramienta para la caracterizacioacuten de la calidad de los productos farmaceacuteuticos orales El ensayo de disolucioacuten en un principio exclusivamente una prueba de control de calidad estaacute emergiendo como una prueba de equivalencia sustituta para ciertas categoriacuteas de productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral Para estos productos (tiacutepicamente
formas de dosificacioacuten oral soacutelidas que contienen sustancias activas con propiedades
adecuadas) la similitud en los perfiles de disolucioacuten in vitro ademaacutes de comparaciones
de excipientes y un anaacutelisis riesgo-beneficio se puede utilizar para documentar la
equivalencia de un producto multifuente frente a un producto de referencia
Cabe sentildealar que aunque las pruebas de disolucioacuten recomendadas en la Farmacopea Internacional (PhInt) (20) para control de calidad han sido disentildeados para ser compatibles con los ensayos de disolucioacuten para bioexencioacuten no cumplen todos los requisitos para la evaluacioacuten de la equivalencia de los productos de fuentes muacuteltiples frente a los productos
de referencia Los ensayos de disolucioacuten para fines de control de calidad incluyendo los
descritos en otras farmacopeas no se refieren a todas las condiciones de prueba
necesarias para la evaluacioacuten de la equivalencia de productos de fuentes muacuteltiples y no
debe ser aplicado para este propoacutesito
101 Pruebas de equivalencia in vitro en el contexto del Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutico
1011 Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica
El Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica se basa en la solubilidad en agua y la
permeabilidad intestinal del faacutermaco Permite clasificar el ingrediente farmaceacuteutico
activo en cuatro categoriacuteas
bull Clase 1 alta solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 2 baja solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 3 alta solubilidad baja permeabilidad
bull Clase 4 baja solubilidad baja permeabilidad
La combinacioacuten de los resultados de disolucioacuten y un examen criacutetico de los excipientes del producto farmaceacuteutico con estas dos propiedades del IFA son los cuatro factores principales que rigen la tasa y grado de absorcioacuten del IFA en las preparaciones soacutelidas de liberacioacuten inmediata
(21) Con base en sus propiedades de disolucioacuten las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten
inmediata pueden ser clasificadas como de disolucioacuten ldquomuy raacutepidardquo ldquoraacutepidardquo o ldquoNo
raacutepidardquo
Sobre la base de la solubilidad y permeabilidad del ingrediente farmaceacuteutico activo la naturaleza de los excipientes y las caracteriacutesticas de disolucioacuten de la formulacioacuten farmaceacuteutica el enfoque seguacuten el Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica ofrece la posibilidad de eximir al producto de la necesidad de comprobar la bioequivalencia (BE) farmacocineacutetica in vivo de ciertas categoriacuteas de medicamentos de liberacioacuten inmediata PFT
orales que contienen un IFA que posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho no son elegibles para un bioexencioacuten basada en el enfoque de BCS
10111 Alta solubilidad
Un IFA se considera altamente soluble cuando la dosis maacutes alta de una formulacioacuten farmaceacuteutica soacutelida de administracioacuten por viacutea oral (seguacuten lo determinado por la autoridad
reguladora competente normalmente definida por el producto de referencia) es soluble en
250 mL o menos de medio acuoso en el rango de pH de 12 a 68 El perfil de solubilidad vs
pH del IFA debe determinarse a 37 plusmn 1deg C en medios acuosos Se recomienda un miacutenimo de
tres determinaciones repetidas de solubilidad a cada condicioacuten de pH Si esto no es posible
deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
10112 Alta permeabilidad
Un IFA se considera altamente permeable cuando el grado de absorcioacuten en seres humanos es 85 o maacutes sobre la base de una determinacioacuten del balance de masa o en comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia Idealmente el estudio de balance de masas o comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia se llevaraacuten a cabo a la misma dosis que la utilizada para la clasificacioacuten de solubilidad Si esto no es posible deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
Los datos de biodisponibilidad (BD) absoluta o del estudio de balance de masa obtenidos de la literatura publicada pueden ser aceptados como prueba si se puede establecer claramente que los datos se obtuvieron de estudios disentildeados adecuadamente
La perfusioacuten intestinal in vivo en humanos es un meacutetodo alternativo aceptable
Cuando se utiliza este meacutetodo para los estudios de permeacioacuten la idoneidad de la metodologiacutea debe ser demostrada incluyendo la determinacioacuten de la permeabilidad relativa a la de un compuesto de referencia cuya fraccioacuten de la dosis absorbida se ha documentado que es al menos 85 asiacute como el uso de un control negativo
Los datos de apoyo pueden ser proporcionados por los siguientes meacutetodos de ensayo adicionales
a) perfusioacuten intestinal in vivo o in situ utilizando modelos animales
b) permeacioacuten in vitro a traveacutes de una monocapa de ceacutelulas epiteliales cultivadas (por ejemplo Caco-2) utilizando un meacutetodo validado e IFAs con permeabilidades conocidas aunque los datos de ninguno de los meacutetodos (a) ni (b) se considerariacutean aceptables sobre una base independiente
En estos experimentos la alta permeabilidad se determina con respecto a la alta permeabilidad de una serie de compuestos de referencia con permeabilidades y los valores documentados de la fraccioacuten absorbida incluyendo algunos para los que la fraccioacuten de la dosis absorbida es al menos 85 (22)
1012 Determinacioacuten de las caracteriacutesticas de disolucioacuten de productos de fuentes
muacuteltiples en la consideracioacuten de un bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica (BCS)
Para la exencioacuten de un estudio de bioequivalencia (BE) in vivo para un producto de liberacioacuten inmediata el producto multifuente debe exhibir caracteriacutesticas muy raacutepidas o raacutepidas de disolucioacuten in vitro (ver secciones 10121 y 10122) dependiendo de las propiedades de BCS del IFA Los datos in vitro tambieacuten deben demostrar la similitud de perfiles de disolucioacuten entre los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten
10121 IFAs de disolucioacuten muy raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten muy raacutepida cuando no menos del 85 de la cantidad declarada del IFA se disuelve en 15 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull PH 12 solucioacuten de HCl o tampoacuten
bull Un tampoacuten de acetato pH 45
bull Un tampoacuten de fosfato pH 68
Se recomiendan tampones farmacopeicos (por ejemplo PhInt) para su uso en estos tres valores de pH Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento (Veacutease tambieacuten la seccioacuten 102 perfiles de disolucioacuten comparativos) 10122 IFAs de disolucioacuten raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten raacutepida cuando no menos del
85 de la cantidad declarada de la IFA se disuelve en 30 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull pH 12 solucioacuten de HCI o tampoacuten
bull pH 45 tampoacuten de acetato
bull pH 68 tampoacuten de fosfato
Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento
102 Calificacioacuten para una bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica BCS
Un bioexencioacuten basada en el BCS considera
a) La solubilidad y la permeabilidad intestinal del IFA (ver seccioacuten 101)
b) La similitud de los perfiles de disolucioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de
comparacioacuten en medios de pH 12 45 y 68 (veacutease maacutes adelante)
Edicioacuten 49836
14 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
c) Los excipientes utilizados en la formulacioacuten (veacutease maacutes adelante)
d) Los riesgos de una decisioacuten de bioexencioacuten incorrecta en teacuterminos del iacutendice tera-
peacuteutico e indicaciones cliacutenicas para el IFA (ver seccioacuten 51 para los casos en que se requiere un estudio in vivo para demostrar la bioequivalencia)
Solo cuando hay una relacioacuten beneficio-riesgo aceptable en teacuterminos de salud puacuteblica se pueden aplicar meacutetodos in vitro como los descritos en esta seccioacuten como una prueba de la equivalencia del producto
La reduccioacuten del riesgo y la evaluacioacuten de excipientes
El riesgo de llegar a una decisioacuten incorrecta de que el producto multifuente es equivalente
al producto de referencia puede ser reducido por la correcta clasificacioacuten del IFA y siguiendo las recomendaciones para las pruebas de disolucioacuten y la comparacioacuten de los perfiles de disolucioacuten En todos los casos se deberaacute demostrar ademaacutes que el uso de los excipientes incluidos en la formulacioacuten del producto multifuente estaacuten bien establecidos en productos que contienen ese IFA y que los excipientes utilizados no conduciraacuten a diferencias entre el producto de referencia y el multifuente con respecto a los procesos que afectan la absorcioacuten (por ejemplo por los efectos sobre la motilidad GI o interacciones con los procesos de transporte) o que puedan dar lugar a interacciones que alteren la farmacocineacutetica del IFA
En todos los casos deben ser utilizados excipientes usuales en cantidades bien establecidas en productos multifuente Se deben identificar los excipientes que pueden afectar la biodisponibilidad (BD) del IFA por ejemplo manitol sorbitol o surfactantes deben ser identificados y su impacto debe ser evaluado Estos excipientes criacuteticos no deben diferir cualitativamente y deben ser cuantitativamente similares entre el producto de prueba y el producto de comparacioacuten
Hay cierta flexibilidad en cuanto a las bioxenciones para productos que contienen IFAs clase 1 con respecto a los excipientes empleados exceptuando los excipientes criacuteticos como se discutioacute anteriormente Se recomienda que los excipientes empleados esteacuten presentes en el producto de referencia o en otros productos que contienen el mismo IFA que el producto multifuente y que tienen las autorizaciones de comercializacioacuten en los paiacuteses de referencia
Para optar a una bioexencioacuten los productos que contienen un IFA clase 3 todos los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto debe ser cualitativamente iguales y cuantitativamente similares a los del producto de comparacioacuten seguacuten la definicioacuten de los liacutemites de calidad de la OMS sobre los cambios cuantitativos permitidos en excipientes para una variacioacuten (23)
Como regla general cuanto maacutes similar es la composicioacuten del producto multifuente a la del producto de comparacioacuten con respecto a los excipientes menor es el riesgo de tomar una decisioacuten inadecuada sobre la equivalencia utilizando una bioexencioacuten basada en BCS
Productos sub y suprabiodisponibles
Una consideracioacuten adicional es el riesgo potencial para la salud puacuteblica y para el paciente individual debido a una decisioacuten inapropiada con respecto a la bioequivalencia (BE) Esencialmente hay dos posibles resultados negativos
El primero surge cuando el producto multifuente es sub-biodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a una
eficacia terapeacuteutica reducida Los IFAs que deben alcanzar una cierta concentracioacuten para ser
eficaces (por ejemplo antibioacuteticos) son los maacutes susceptibles a los problemas de
subbiodisponibilidad
El segundo resultado negativo surge cuando el producto multifuente es suprabiodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a la toxicidad Los IFAs que exhiben efectos toacutexicos a concentraciones cercanas al rango terapeacuteutico son los maacutes susceptibles a problemas de suprabiodisponibilidad Por estas razones el iacutendice terapeacuteutico es una consideracioacuten importante en la determinacioacuten de si se puede aplicar o no una bioexencioacuten basada en el BCS Comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten
La aprobacioacuten de formulaciones multifuente utilizando estudios de disolucioacuten comparativos in vitro debe basarse en la generacioacuten de perfiles de disolucioacuten comparativos en lugar de un ensayo de disolucioacuten de un solo punto Para maacutes detalles consultar el numeral 106
1021 Criterios de disolucioacuten para bioexenciones basado en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica seguacuten las propiedades de los ingredientes farmaceacuteuticos
activos
La principal aplicacioacuten del BCS es proporcionar criterios para bioexencioacuten de productos multifuente Los productos que tengan IFAs de las siguientes clases de BCS pueden ser elegibles para un bioexencioacuten
bull IFAs Clase 1 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
bull IFAs Clase 3 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
En resumen las bioexenciones para formas de dosificacioacuten soacutelidas orales basadas en
BCS pueden ser considerados bajo las siguientes condiciones
I Las formas de dosificacioacuten de IFA que son altamente solubles altamente
permeable (BCS Clase 1) con un contenido de excipientes aceptable y un anaacutelisis de
riesgo-beneficio favorable y que se disuelve raacutepidamente son elegibles para un
bioexencioacuten basado en la BCS demostrando que
II La forma de dosificacioacuten se disuelve raacutepidamente (tal como se define en la
seccioacuten 10122) y el perfil de disolucioacuten del producto multifuente es similar al del
producto de comparacioacuten en tampones acuosos a pH 12 pH 45 y pH 68 usando el
meacutetodo de paletas a 75 rpm o el meacutetodo de la canastilla a 100 rpm y cumple con los
criterios de disolucioacuten perfil similitud f2 ge 50 (o criterio estadiacutestico equivalente)
III Si tanto el producto de referencia como el producto multifuente se disuelven
muy raacutepidamente (como se define en la seccioacuten 10121) los dos productos se consideran
equivalentes y una comparacioacuten del perfil no es necesaria
IV Las formas de dosificacioacuten para IFA que son muy solubles y tienen baja
permeabilidad (Clase 3 en el BCS) son elegibles si cumplen todos los criterios (a-d) que
figuran en la seccioacuten 102 y si la evaluacioacuten riesgo-beneficio es favorable en teacuterminos de
la extensioacuten el sitio y el mecanismo de absorcioacuten
En general los riesgos de llegar a una decisioacuten bioexencioacuten inapropiada necesitan ser evaluados de manera maacutes criacutetica cuando el grado de absorcioacuten es menor (especialmente si biodisponibilidad absoluta lt50) por lo tanto es esencial que los excipientes de la formulacioacuten del producto propuesto sean examinadas cuidadosamente Con el fin de minimizar el riesgo de una decisioacuten inapropiada los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto deben ser cualitativamente la misma y cuantitativamente similar a la del de referencia
Si se considera que el riesgo de llegar a una decisioacuten inapropiada y los riesgos asociados para la salud puacuteblica y para los pacientes individuales es aceptable el producto multifuente seraacute elegible para un bioexencioacuten basada en BCS cuando tanto el producto de referencia como el producto multifuente sean de muy raacutepida disolucioacuten (85 de disolucioacuten en 15 minutos como se describe en la seccioacuten 10121)
103 Pruebas de equivalencia in vitro con en base en la proporcionalidad de la dosis de formulaciones
Bajo ciertas condiciones la aprobacioacuten de las diferentes dosis de un producto de origen muacuteltiple se puede considerar sobre la base de perfiles de disolucioacuten si las formulaciones tienen composiciones proporcionalmente similares
Para el propoacutesito de esta guiacutea las formulaciones proporcionales pueden definirse de dos
maneras teniendo en cuenta las concentraciones de las formas de dosificacioacuten
1031 Formulaciones proporcionales
i) Todos los ingredientes activos e inactivos estaacuten exactamente en las mismas propor-
ciones en las diferentes dosis (por ejemplo una tableta de 50 mg tiene exactamente la mitad de todos los ingredientes activos e inactivos contenidos en una tableta de 100 mg y el doble de lo que estariacutea contenida en un comprimido de 25 mg) Para los productos de liberacioacuten inmediata los componentes de recubrimiento cubierta de la caacutepsula colorantes y sabores no necesariamente deben satisfacer este requisito ii) Para una PFT donde la cantidad de la IFA en la forma de dosificacioacuten es relativa-
mente baja (hasta 10 mg por unidad de dosificacioacuten o no maacutes de 5 del peso de la forma
de dosificacioacuten) el peso total de la forma de dosificacioacuten sigue siendo similar para todas
las concentraciones implicadas
Para una bioexencioacuten se considera
bull Si las cantidades de los diferentes excipientes o contenido de la caacutepsula son los mismos para las concentraciones comparadas y solo ha cambiado la cantidad del IFA bull Si la cantidad de diluente se modifica para tener en cuenta el cambio en la cantidad de IFA las cantidades de otros excipientes nuacutecleo o contenido de la caacutepsula debe ser el mismo para las dosis implicadas
1032 La clasificacioacuten de bioexenciones basadas en la proporcionalidad de dosis de
las formulaciones
10321 Comprimidos de liberacioacuten inmediata
Una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de las formulaciones para una serie de concentraciones de un producto de origen muacuteltiple cuando los productos farmaceacuteuticos son fabricados con el mismo proceso de fabricacioacuten se podraacute conceder cuando
i) Un estudio de equivalencia in vivo ha sido realizado para al menos una de las con-
centraciones de la formulacioacuten Como se describe en la seccioacuten 741 la concentracioacuten estudiada suele ser la mayor a menos que se elija una menor por razones de seguridad y el IFA sea altamente soluble y muestre una farmacocineacutetica lineal
ii) Todas las dosis son proporcionalmente similares en la formulacioacuten a la
de la dosis
estudiada
iii) Los perfiles de disolucioacuten para las diferentes dosis son similares a pH 12
45 68 y en el medios de control de calidad (QC) a menos que se justifique por la
ausencia de condiciones de inmersioacuten Si las diferentes dosis del producto de prueba no
mues-
tran perfiles de disolucioacuten similares debido a la ausencia de condiciones de inmersioacuten en cualquiera de los medios anteriores esto debe ser justificado mostrando perfiles de disolucioacuten similares al probar la misma dosis por vaso (por ejemplo dos comprimidos de 5 mg frente a un comprimido de 10 mg) o mostrando el mismo comportamiento en el producto de referencia
En cuanto a la bioexencioacuten basada en BCS si ambas dosis liberan 85 o maacutes de la
cantidad etiquetada del IFA en 15 minutos utilizando todos los medios de disolucioacuten
como se recomienda en la seccioacuten 102 la comparacioacuten del perfil con una prueba fprop es
innecesaria
En el caso de una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata con varias dosis que se desviacutea de la proporcionalidad es posible emplear bracketing de modo que solo las dos concentraciones que representan los extremos necesitan ser estudiadas in vivo
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 15
Si la aprobacioacuten de una dosis de un producto se fundamenta en una bioexencioacuten basada en el BCS en lugar de un estudio de equivalencia in vivo otras dosis de la serie tambieacuten deben ser evaluadas basadas en bioexenciones seguacuten BCS en comparacioacuten con una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis
10322 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten retardada
Para los comprimidos de liberacioacuten retardada para una serie de dosis de un producto multifuente donde las dosis son proporcionalmente similares a la formulacioacuten estudiada in vivo se puede conceder una bioexencioacuten para una concentracioacuten menor si demuestra
que los perfiles de disolucioacuten son similares (f 2
ge 50) en las condiciones de prueba
recomendadas para el producto de liberacioacuten retardada por ejemplo ensayo de disolucioacuten en medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas seguido por disolucioacuten a pH 68 Al evaluar la proporcionalidad en la composicioacuten se recomienda considerar la proporcionalidad de recubrimiento gastrorresistente con respecto a la superficie (no al
peso del nuacutecleo) para tener la misma gastrorresistencia (mg cm2)
Para caacutepsulas de liberacioacuten retardada donde diferentes dosis han sido alcanzadas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de microesferas que contienen el IFA la similitud en el perfil de disolucioacuten de la nueva concentracioacuten (inferior) a la de la concentracioacuten
aprobada (f 2
gt 50) bajo las condiciones recomendadas para los productos de liberacioacuten
retardada (veacutease maacutes arriba) es suficiente para una bioexencioacuten 10323 Comprimidos
y caacutepsulas de liberacioacuten extendida
a) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida cuando hay una serie de dosis de un producto multifuente que son proporcionalmente similares en sus ingredientes activos e inactivos y tienen el mismo mecanismo de liberacioacuten del IFA los estudios de bioequivalencia (BE) in vivo deben llevarse a cabo con la mayor concentracioacuten propuesta Posteriormente a las concentraciones inferiores de la serie se les puede conceder una bioexencioacuten si presentan perfiles de disolucioacuten similares a los de la mayor
concentracioacuten f 2 ge 50 en tres tampones de pH diferentes (entre pH 12 y 75) y en los
medios de control de calidad establecidos por el meacutetodo de prueba recomendado
b) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida con un mecanismo de liberacioacuten de
bomba osmoacutetica la comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten (f 2
ge 50) a las condiciones de
prueba recomendadas es suficiente para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad
de dosis de la formulacioacuten
c) En el caso las caacutepsulas de liberacioacuten extendida donde las diferentes dosis han sido obtenidas ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una comparacioacuten
de perfiles de disolucioacuten (f 2 ge 50) a la condicioacuten de prueba recomendada es suficiente
para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de la formulacioacuten
1033 Perfiles de disolucioacuten comparativos para bioexenciones basadas en la
proporcionalidad de dosis de las formulaciones
En cuanto a las bioexenciones basadas en el BCS un modelo matemaacutetico
independiente (por ejemplo la prueba f 2
) puede ser utilizado para comparar los perfiles
de disolucioacuten de dos productos
El perfil de disolucioacuten de los dos productos (la dosis de referencia y la concentracioacuten
adicional) debe ser determinado bajo las mismas condiciones de ensayo
Los tiempos de muestreo para los perfiles de disolucioacuten tanto para la concentracioacuten
de referencia como para las concentraciones adicionales deben ser el mismo Por ejemplo
bull Para los productos de liberacioacuten inmediata 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 12 horas 1 2 4 6 8 y 12 horas
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 24 horas 1 2 4 6 8 16 y 24 horas
Para la aplicacioacuten del valor f 2
veacutease el Numeral 106
104 Pruebas de equivalencia in vitro para las formas de dosificacioacuten no orales
En el caso de soluciones intravenosas micelares con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa del agente tensioactivo pero con cambios significativos en otros excipientes una comparacioacuten in vitro podriacutea evitar la necesidad de estudios in vivo si se garantiza la liberacioacuten de IFA desde la micela despueacutes de la dilucioacuten del PFT o administracioacuten IFA en el sistema sanguiacuteneo (24)
Los productos de accioacuten y de aplicacioacuten local en forma de suspensiones acuosas que contienen el mismo IFA (s) en la misma concentracioacuten molar y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables podriacutean eximirse de la demostracioacuten de la equivalencia por medio de la disponibilidad local farmacodinaacutemica o estudios cliacutenicos si la
caracterizacioacuten in vitro es capaz de asegurar una estructura cristalograacutefica y distribucioacuten
de tamantildeo de partiacutecula similares asiacute como cualquier otra prueba in vitro especiacutefica para
cada forma de dosificacioacuten por ejemplo disolucioacuten Los detalles metodoloacutegicos de las
teacutecnicas mencionadas a continuacioacuten no estaacuten cubiertos en estas directrices Informacioacuten
adicional acerca de estas teacutecnicas debe buscarse a partir de directrices elaboradas por
agencias reguladoras de referencia o de la literatura
a) Las suspensiones para nebulizacioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa que el producto de comparacioacuten pueden eximirse de presentar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en las suspensiones tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula que las del producto de comparacioacuten asiacute como la comparabilidad en cualquier otro adecuado ensayo in vitro por ejemplo disolucioacuten Ademaacutes las microgotas nebulizadas deben exhibir una
distribucioacuten similar de tamantildeo de partiacutecula aerodinaacutemico a la del producto de comparacioacuten
b) Las suspensiones para nebulizacioacuten con diferente composicioacuten cualitativa y cuantitativa pueden aplicar a una exencioacuten si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en a la diferencia en la composicioacuten de los excipientes no altera la eficiencia nebulizador (por ejemplo por la presencia o ausencia de un tensioactivo o conservante diferente) y la distribucioacuten aerodinaacutemica del tamantildeo de partiacutecula (por ejemplo alteracioacuten higroscopicidad del producto por la presencia de una cantidad diferente de sal como agente isotoacutenico) Para ello el estado de la teacutecnica apropiada ensayo in vitro debe llevarse a cabo un ensayo apropiado de acuerdo con el estado del arte para asegurar la equivalencia del producto
Cualquier diferencia en excipientes debe revisarse criacuteticamente porque ciertos excipientes que se consideran irrelevantes en otra dosis formas (por ejemplo conservantes sustancias para ajustar la tonicidad o engrosamiento agente) puede afectar a la seguridad y o eficacia del producto
c) Las gotas nasales donde el IFA estaacute en suspensioacuten con la misma composicioacuten cua-
litativa y cuantitativa que el producto de referencia podriacutean no necesitar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar a la del producto de referencia asiacute como comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
d) Gotas nasales donde el IFA se encuentra en suspensioacuten con diferencias cualitativas o cuantitativas en la composicioacuten de excipientes con respecto al producto de comparacioacuten
podriacutean no requerir estudios in vivo si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en
c la diferencia en la composicioacuten de excipientes no afecta a la eficacia ni a la seguridad (por
ejemplo un conservante diferente puede afectar el perfil de seguridad debido a una mayor
irritacioacuten de las fosas nasales y una viscosidad diferente o tixotropiacutea pueden afectar el tiempo
de permanencia en el sitio de accioacuten) Por tanto cualquier diferencia en excipientes debe
revisarse criacuteticamente
e) Los aerosoles nasales de solucioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa en excipientes se pueden conceder exenciones sobre la base de una bateriacutea de ensayos in vitro como se define por agencias reguladoras de referencia (18 25)
f) Aerosoles nasales en solucioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes pueden no necesitarse si ademaacutes de demostrar similitud en la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
g) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuan-
titativa en excipientes pueden no aplicarse si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro que se hace referencia maacutes arriba en e) las partiacuteculas en suspensioacuten se demuestra que tienen la misma estructura cristalograacutefica y distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
h) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes podriacutean optar a bioexencioacuten si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) y g) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
i) En el caso de los inhaladores en solucioacuten o suspensioacuten de dosis medida a presioacuten los estudios in vivo podriacutean no ser necesarios si se demuestra similitud en una bateriacutea de ensayos in vitro como se describe en las directrices especiacuteficas emitidas por agencias de referencia (26) Una exencioacuten a los estudios in vivo de un inhalador de polvo seco (DPI) no se considera viable a menos que el dispositivo para la DPI sea ideacutentico al de la referencia j) Para los geles toacutepicos farmaceacuteuticamente equivalentes la equivalencia puede demos-
trarse por medio de estudios de difusioacuten de membrana in vitro de cuando los productos contienen esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables y el IFA (s) estaacuten en solucioacuten (27)
k) Suspensiones oftaacutelmicas y oacuteticas con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa en excipientes pueden aplicar a una exencioacuten si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten que tienen la misma estructura cristalograacutefica y una distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad de cualquier otra prueba in vitro adecuada por ejemplo disolucioacuten
l) Los productos que actuacutean localmente en el tracto gastrointestinal que contiene IFA
altamente solubles (como se define por BCS) en formas de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata pueden ser eximidos de la presentacioacuten de estudios de equivalencia in vivo con base en los mismos requisitos de disolucioacuten que se aplican para la bioexencioacuten basada en BCS 105 Pruebas de equivalencia in vitro para escalonamiento y cambios posteriores
a la aprobacioacuten
Aunque estas directrices se refieren principalmente a los requisitos de registro para los productos farmaceacuteuticos multifuente hay que sentildealar que en determinadas condiciones a raiacutez de los cambios permisibles a la formulacioacuten o fabricacioacuten despueacutes de la aprobacioacuten del PFT las pruebas de disolucioacuten in vitro tambieacuten pueden ser adecuadas para confirmar la similitud de las caracteriacutesticas de calidad y rendimiento del producto Informacioacuten adicional sobre cuaacutendo se pueden emplear pruebas de disolucioacuten para apoyar las variaciones del producto se proporciona en la guiacutea de la OMS sobre variaciones de los productos farmaceacuteuticos
106 Recomendaciones para la realizacioacuten y evaluacioacuten de perfiles de disolucioacuten
comparativos
Las mediciones de disolucioacuten de dos productos farmaceacuteuticos terminados (PFT) (por ejemplo test y comparador o dos concentraciones diferentes) deben hacerse en las mismas condiciones de prueba Un miacutenimo de tres puntos de tiempo (excluyendo cero) deben ser incluidos los puntos de tiempo tanto para el comparador y el producto test deben ser los
Edicioacuten 49836
16 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
mismos Los intervalos de muestreo deben ser cortos para una comparacioacuten de los perfiles (por ejemplo 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos para una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata) El punto de tiempo de 15 minutos es fundamental para determinar si un producto se disuelve muy raacutepidamente y para determinar si fprop debe calcularse Para productos de liberacioacuten extendida los puntos de tiempo deben establecerse para cubrir toda la duracioacuten de la liberacioacuten esperada por ejemplo ademaacutes de los anteriores puntos de tiempo se debe recoger muestras a 1 2 3 5 y 8 horas para productos de liberacioacuten de 12 horas y los intervalos de prueba adicionales seriacutean necesarios en caso de mayor duracioacuten de la liberacioacuten
Los estudios deben ser realizados en al menos tres medios de pH que cubren el rango fisioloacutegico incluyendo aacutecido clorhiacutedrico pH 12 tampoacuten pH 45 y tampoacuten pH 68 Se recomiendan los tampones de la farmacopea internacional Tambieacuten se aceptan otros tampones farmacopeicos con el mismo pH y la capacidad amortiguadora El agua puede ser considerada como un medio adicional especialmente cuando el IFA es inestable en los medios tamponados en la medida en que los datos son inutilizables
Si tanto el producto de prueba (test) como el de referencia (comparador) muestran maacutes 85 de disolucioacuten en 15 minutos los perfiles son considerados similares (no se requieren caacutelculos) De lo contrario es necesario
bull Calcular la similitud de los perfiles de disolucioacuten comparativos mediante la siguiente
ecuacioacuten que define un factor de similitud (f 2
)
f 2 = 50 log [1 + 1 n Σnt = 1 (Rt - Tt) 2]
-05 times 100
Donde Rt y Tt son la media porcentual del IFA disuelto para la referencia (comparador)
y el producto de prueba por cada punto de tiempo Un valor f 2
entre 50 y 100 sugiere que
los dos perfiles de disolucioacuten son similares
bull Un maacuteximo de un punto de tiempo se debe considerar despueacutes de que el 85 de
disolucioacuten se ha alcanzado en el producto de referencia (comparador)
bull En el caso en el que 85 de disolucioacuten no pueda ser alcanzada debido a la mala
solubilidad del IFA o el mecanismo de liberacioacuten de la forma de dosificacioacuten la
disolucioacuten debe llevarse a cabo hasta que se ha alcanzado una asiacutentota (meseta)
bull Al menos 12 unidades deben ser utilizadas para la determinacioacuten de cada perfil
Valo-
res de disolucioacuten media pueden usarse para estimar la similitud factor de f 2 Para utilizar
datos medios del coeficiente de porcentaje de variacioacuten en los puntos de tiempo de hasta 10
minutos deben ser no maacutes de 20 y en otros puntos de tiempo no deberiacutean ser maacutes de 10
bull Cuando son productos de liberacioacuten retardada (por ejemplo con recubrimiento enteacuterico) las condiciones recomendadas son medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas y tampoacuten de pH 68
bull Cuando se comparan caacutepsulas de liberacioacuten extendida de micrograacutenulos donde las diferentes concentraciones han sido obtenidas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una condicioacuten (por lo general la condicioacuten de liberacioacuten) seraacute suficiente
bull Se debe evitar el uso de tensioactivos en las pruebas de disolucioacuten comparativa
Una declaracioacuten de que el IFA no es soluble en cualquiera de los medios no es suficiente
y deben presentarse los perfiles en ausencia de surfactante La justificacioacuten de la eleccioacuten y
la concentracioacuten de surfactante deben ser proporcionadas La concentracioacuten del tensioactivo
debe ser tal que el poder discriminatorio de la prueba no se vea comprometido
Referencias
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2 HHSFDA Guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for orally administered medicine products ndash general considerations Rockville (MD) Department of Health and Human Services US Food and Drug Administration 2003 (httpwwwfdagov downloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInformationGuidancesucm070124pdf accessed 20 February 2015)
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5 Handbook Good laboratory practice (GLP) Quality practices for regulated non- clinical research and development second edition Geneva World Health Organization on behalf of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases 2009
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8 Revisionupdate of the guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products In WHO
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992) 9 Midha KK Rawson MJ Hubbard JW Commentary the role of metabolites in
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11 Westlake WJ Bioavailability and bioequivalence of pharmaceutical formulations
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12 Pocock SJ Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials Biometrika 1977 64(2)191-99
13 ICH E3 Structure and content of clinical study reports Geneva International Conference on Harmonisation (ICH) SecretariatIFPMA 1995
14 Blume HH Midha KK Bio-International 92 Conference on bioavailability
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Endrenyi L Midha KK Rawson MJ Hubbard JW Evaluation of
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16 Tothfalusi L Endrenyi L Midha KK Scaling or wider bioequivalence limits for highly variable drugs and for the special case of C (max) Int J Clin Pharmacol Ther 2003 41(5)217-25
17 Tothfalusi L Endrenyi L Limits for scaled average bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2003 20(3)382-9
18 Yusuf S Wittes J Friedman L Overview of results of randomized clinical trials in heart disease II Unstable angina heart failure primary prevention with aspirin and risk factor modification JAMA 1988 260(15)2259-63
19 The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Investigators Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure N Engl J Med 1991 325293-302 DOI 101056NEJM199108013250501
20 The International Pharmacopoeia Geneva World Health Organization (wwwwhointmedicinespublicationspharmacopoeia accessed 5 January 2015)
21 Amidon GL Lennernaumls H Shah VP Crison JR A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 1995 12413-20
22 Yu LX Amidon GL Polli JE Zhao H Mehta MU Conner DP et al Biopharmaceutics Classification System The scientific basis for biowaiver extensions Pharm Res 2002 19921-5
23 WHO guidelines on variations to a prequalified product In WHO Expert
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Geneva World Health Organization 2013 (WHO Technical Report Series No 981)
154
24 Guideline on the investigation of bioequivalence London Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) European Medicines Agency 2010 (httpwwwema europaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201001WC500070039 pdf accessed 5 January 2015)
25 European Medicines Agency ndash Compilation of individual product specific gui-
dance on demonstration of bioequivalence London European Medicines Agency 2014 (httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201412 WC500179395pdf accessed 20 February 2015)
26 HHSFDA Draft guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for nasal aerosols and nasal sprays for local action Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 2003
27 HHSFDA Guidance for industry nonsterile semisolid dosage forms scale-up and postapproval changes chemistry manufacturing and controls in vitro release testing and in vivo bioequivalence documentation Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 1997
ANEXO TEacuteCNICO 2
LISTADO DE MEDICAMENTOS PARA LOS CUALES ES EXIGIBLE LA PRESEN-
TACIOacuteN DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA (BE) CON SUS RESPECTIVOS
PRODUCTOS DE REFERENCIA
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
1 Aacutecido valproico Valcote
Abbott Depakene
2 Abiraterona Zytiga Janssen Cilag
3 Alprazolam Xanax Pfizer
4 Amiodarona Cordarone Sanofi Aventis
5 Anastrozol Arimidex Astrazeneca
6 Apixabaacuten Eliquis Bristol Myers Squibb
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 17
7 Atenolol Tenormiacuten Astrazeneca
8 Axitinib Inlyta Pfizer
9 Azatioprina Imuran Excella GMBH
10 Azacitidina Vidaza Celgene
11 Bicalutamida Casodex Astrazeneca
12 Biperideno Akineton Abbott
13 Bromocriptina Parlodel Novartis
14 Busulfan
15 Capecitabina Xeloda Roche
16 Carbamazepina Tegretol Novartis
17 Carbonato de litio Eskalit SR GlaxoSmithKline
Theralite Sanofi Aventis
18 Ciclosporina Sandimmun neoral Novartis
19 Ciproterona Androcur Bayer
20 Clobazan Urbadan Sanofi Aventis
21 Clonazepan Rivotril Roche
22 Ciclofosfamida Endoxan Baxter Oncology
23 Clorambucilo Leukeran Aspen Global
24 Crizotinib Xalkori Pfizer
25 Dabigatraacuten Pradaxa Boehringer Ingelheim
26 Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb
27 Diazepam Valium Roche
28 Dronedarona Multaq Sanofi Aventis
29 Erlotinib Tarceva Roche
30 Estramustina Estracyt Pfizer
31 Everolimus Afinitor Novartis
32 Exemestano Aromasin Pfizer
33 Fenitoiacutena soacutedica Epamin
Epamin XR Pfizer
34 Flutamida Flutamida Teva
35 Gabapentina Neurontin Pfizer
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
36 Gefitinib Iressa Astrazeneca 37 Glimepirida Amaryl Sanofi Aventis 38 Goserelina Zoladex Astrazeneca 39 Hidroxiuacuterea
(hidroxicarbamida) Hydrea Bristol Myers Squibb
40 Imatinib Glivec Novartis 41 Ibrutinib Imbruvica Janssen Cilag 42 Lamivudina 3TC GlaxoSmithKline 43 Lamotrigina Lamictal GlaxoSmithKline 44 Lapatinib Tykerb Novartis 45 Levetiracetam Keppra UCB Pharma 46 Letrozol Femara Novartis 47 Levodopa + carbidopa Sinemet Merck Sharp and
Dohme 48 Levotiroxina Eutirox Merck
Synthroid Abbott 49 Leflunomida Arava Sanofi Aventis 50 Lenalidomida Revlimid Celgene 51 Linagliptina Trayenta Boehringer
Ingelheim 52 Melfalaacuten Alkeran GlaxoSmithKline 53 Metildigoxina Lanitop Roche 54 Metformina Glucophage Merck 55 Metotrexato Metotrexato Ebewe Pharma 56 Metoprolol Betalol Astrazeneca
57 Micofenolato de mofetilo Cellcept Roche
Myfortic Novartis 58 Nilotinib Tasigna Novartis 59 Octeotrida Sandostatina Novartis 60 Oxcarbazepina Trileptal Novartis 61 Pazopanib Votrient Novartis 62 Pioglitazona Actos Takeda 63 Pramipexol Mirapex Boehringer
Ingelheim 64 Pregabalina Lyrica Pfizer 64 Propafenona GlaxoSmithKline
65 Propranolol Inderal Astrazeneca 66 Rasagilina Azilect Teva
pharmaceuticals 67 Rotigotina Neupro UCB Inc 68 Rivaroxaban Xarelto Bayer 69 Ruxolitinib Jakavi Novartis 70 Selegilina Eldepryl Somerset
71 Sitagliptina Januvia Merck Sharp amp
Dohme 72 Sirolimus Rapamune Pfizer 73 Sorafenib Nexavar Bayer 74 Sunitinib Sutent Pfizer 75 Talidomida Thalomid Celgene
76 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 77 Temozolomida Temodal Merck Sharp and
Dohme 78 Tofacitinib Xeljanz Pfizer 79 Topiramato Topamac Janssen 80 Topotecan Hycamtin Novartis 81 Tretinoiacutena Vesanoid Cheplapharm 82 Triptorelina Trelstar Actavis 83 Vemurafenib Zelboraf Roche 84 Vismodegib Erivedge Roche 85 Vorinostat Zolinza Merck Sharp and
Dohme 86 Tacrolimus Prograf Janssen 87 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 88 Verapamilo Isoptin Abbott 89 Warfarina Coumadin Bristol-Myers 90 Zidovudina Retrovir GlaxoSmithKline
Adicionalmente requieren estudios de Bioequivalencia (BE) los productos que se presenten en las siguientes formas farmaceacuteuticas
ndash Tabletas o caacutepsulas de liberacioacuten programada
ndash Nuevas formas farmaceacuteuticas orales diferentes a las ya aceptadas
ndash Liacutequidos orales de liberacioacuten programada
ndash Formas farmaceacuteuticas para otras viacuteas de administracioacuten (piel mucosa etc) que busquen efectos sisteacutemicos
ndash Parenterales de liberacioacuten prolongada
ANEXO TEacuteCNICO 3
BUENAS PRAacuteCTICAS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA
(BE) Guiacutea de inspeccioacuten de centros de
BD y BE
1 ETAPA CLIacuteNICA
11 Instalaciones ndash Condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
111 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica destinada a hospitalizacioacuten de los participantes
112 INF iquestExisten fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten
113 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
114 R En cuanto al aspecto externo iquestlos edificios presentan buena conservacioacuten (libre
de grietas filtraciones etc)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 12
Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
115 N Los pisos paredes y techos iquestson apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
116 N iquestLas instalaciones estaacuten construidas de tal forma que impidan la entrada de
insectos y otros animales
117 R iquestLa iluminacioacuten es apropiada
Ndeg Tipo Iacutetem
121 R iquestExisten vestieres en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar
aacuterea y nuacutemero de empleados)
122 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
123 R iquestExisten bantildeos en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar el
aacuterea y la cantidad de funcionarios)
124 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
125 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas destinadas a internar a los
participantes
126 N iquestExiste generador de energiacutea eleacutectrica para los casos de emergencia
Edicioacuten 49836
18 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 13 Aacuterea
de hospitalizacioacuten
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 14
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
15 ConsultorioEnfermeriacutea
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 16
Carro de paro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
17 Sala de preparacioacuten de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
175 R iquestHay un congelador
176 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores iquestLos termoacutemetros
utilizados son calibrados por un laboratorio acreditado
177 R iquestHay un refrigerador
178 N iquestExiste un registro de temperatura de los refrigeradores
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
18 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
181 N iquestHay registros cliacutenicos del estudio teniendo en cuenta sus particularidades
182 N iquestLas fichas cliacutenicas de los voluntarios contienen todos los datos necesarios
(edad sexo direccioacuten etc)
183 I iquestLos datos personales de los voluntarios son manejados guardando el secreto
meacutedico
184 INF iquestEl sistema de entrada de datos es computarizado o manual
185 N iquestExisten controles para los medicamentos dispensados
186 I iquestLos registros meacutedicos de los voluntarios son mantenidos por un periacuteodo
miacutenimo de cinco antildeos
187 R iquestExiste banco de datos de voluntarios
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
19 Buenas praacutecticas cliacutenicas para efectos de los estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
191 I iquestEl protocolo del estudio y las enmiendas son sometidos a un Comiteacute de Eacutetica
en Investigacioacuten (CEI)
192 I iquestTodos los protocolos son aprobados por un CEI
193 I iquestLos estudios son conducidos en conformidad con un protocolo previamente
aprobado
194 INF iquestLa institucioacuten posee un CEI
195 INF iquestUn investigador o alguacuten miembro de su equipo hace parte del CEI En caso
afirmativo iquestse abstiene de evaluar sus propias investigaciones
196 I iquestEl CEI hace parte de una institucioacuten certificada
197 I iquestEl consentimiento informado estaacute fechado y firmado antes del inicio del
estudio
198 INF iquestQuieacuten es el responsable del proceso de obtencioacuten del consentimiento
informado
199 N iquestLos estudios son conducidos de acuerdo con las normas nacionales e
internacionales vigentes
1910 N iquestToda la informacioacuten generada en el estudio cliacutenico se registra y almacena para
asegurar informes precisos
1911 N iquestExiste un campo especiacutefico para el registro de eventos adversos en las fichas
cliacutenicas
1912 N iquestLos eventos adversos serios estaacuten siendo notificados ante el CEI e Invima
1913 I iquestLa confidencialidad de los registros de voluntarios se mantiene
correctamente 1914 N iquestLos medicamentos de los estudios son almacenados en un lugar apropiado de
temperatura y humedad
1915 N iquestLos medicamentos de los estudios son dispensados de acuerdo con las normas
del estudio
1916 N iquestA los voluntarios se les garantiza el cubrimiento integral en salud relacionado
con la investigacioacuten y las posibles consecuencias derivadas de la misma
1917 N iquestHay una compensacioacuten para los voluntarios que participaron en los estudios
1918 R iquestExiste procedimiento de monitorizacioacuten del estudio por parte del
patrocinador
1919 N iquestHay procedimiento de remisioacuten meacutedica para los voluntarios en los que se
detecte una enfermedad en los exaacutemenes preestudio 1920 N iquestExiste un compromiso de tratamiento meacutedico continuado en caso de secuelas
causadas por efectos adversos de los medicamentos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
110 Cuerpo teacutecnico
Ndeg Tipo Iacutetem
1101 N iquestEl investigador principal tiene experiencia en la realizacioacuten de estudios
cliacutenicos 1102 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un cuerpo meacutedico
1103 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un equipo de enfermeriacutea
1104 N iquestExiste un programa de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1105 N iquestExisten registros de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1106 N iquestEl personal estaacute uniformado
1107 N iquestLos uniformes se encuentran limpios y en buen estado
1108 N iquestEl nuacutemero de encargados de la recoleccioacuten de las muestras es suficiente para
la cantidad de voluntarios hospitalizados en cada periacuteodo
1109 R En el caso de que la hospitalizacioacuten de voluntarios realizada en una unidad no
hospitalaria iquestel meacutedico que acompantildea el estudio cuenta con la certificacioacuten
en atencioacuten de emergencias
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
111 Procedimientos
Ndeg Tipo Iacutetem
1111 INF iquestCuaacuteles son los exaacutemenes realizados a los voluntarios
1112 INF iquestCuaacutel es el periacuteodo de validez de los exaacutemenes realizados a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
131 I iquestHay un aacuterea exclusiva para los voluntarios en el periodo de hospitalizacioacuten
132 N iquestLa iluminacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
133 N iquestLa ventilacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
134 INF iquestCoacutemo es la distribucioacuten de las camas iquestEn una enfermeriacutea o en varias
habitaciones
135 INF iquestCuaacuteles son los muebles y el equipamiento de las aacutereas donde estaacuten las camas
136 N iquestExiste un nuacutemero suficiente de bantildeos
137 N iquestLos bantildeos estaacuten en condiciones higieacutenicas y cuentan con agua caliente y friacutea
toallas jabones y secadores
138 N iquestHay puesto de enfermeriacutea
139 INF iquestCuaacutel es el aacuterea de la enfermeriacutea
1310 R iquestExiste aacuterea de descanso para el personal de enfermeriacutea
1311 I iquestCuenta con un meacutedico de planta en el lugar del estudio
1312 R iquestExiste un aacuterea de descanso para el meacutedico
1313 N iquestHay consultorio para la evaluacioacuten de los voluntarios
1314 I iquestLa unidad cliacutenica dispone de UCI
1315 INF iquestEl sistema de UCI es parte de la unidad cliacutenica o se cuenta con un transporte
asistencial medicalizado
1316 I En el caso del transporte asistencial medicalizado iquestestaacute disponible en el lugar
de detencioacuten en el periacuteodo de mayor riesgo de eventos adversos graves
1317 I En el caso de transporte asistencial medicalizado iquestestaacuten preestablecidas
unidades fijas para transferir al voluntario
1318 INF iquestCuaacutel es la distancia entre el aacuterea de hospitalizacioacuten y la UCI
1319 INF iquestHay cafeteriacutea
1320 N iquestExiste una zona de recreacioacuten para los voluntarios
1321 INF iquestQueacute equipos y muebles dispone el aacuterea recreativa
Ndeg Tipo Iacutetem
141 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten ordenados de forma racional
142 R iquestHay disponible un sistema de alimentacioacuten ininterrumpida para los equipos de
emergencia
Ndeg Tipo Iacutetem
151 I iquestTienen esfingomanoacutemetro iquestEn queacute condiciones
152 N iquestSon calibrados periodicamente
153 I iquestTienen estetoscopio iquestEn queacute condiciones
154 I iquestTienen termoacutemetros iquestEn queacute condiciones
Ndeg Tipo Iacutetem
161 I iquestTienen maacutescara de oxiacutegeno
162 I iquestTiene ambuacute
163 I iquestPosee laringoscopio
164 I iquestPosee caacutenula de intubacioacuten con manguito en buenas condiciones
165 I iquestPosee jeringas desechables
166 I iquestHay medicamentos para emergencias iquestCuaacuteles
Ndeg Tipo Iacutetem
171 INF iquestLas muestras son preparadas en unidad cliacutenica o son enviadas a otra unidad
172 R iquestExiste una sala reservada para la preparacioacuten de muestras
173 N iquestExiste una centriacutefuga iquesttiene sistema de refrigeracioacuten iquestestaacute calibrada
174 N iquestExiste un procedimiento de limpieza y descontaminacioacuten de la centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 19
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
112 Procedimientos Operativos Estandarizados (POE)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 113
Disentildeo del estudio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
114 Procesamiento de datos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
115 Anaacutelisis estadiacutestico
Ndeg Tipo Iacutetem
1151 R iquestSe realiza un anaacutelisis preliminar (exploratorio) de los datos antes de proceder
a la evaluacioacuten estadiacutestica
1152 INF iquestCuaacuteles son los puntos abordados en el anaacutelisis preliminar iquestrealizan
representacioacuten graacutefica
1153 N iquestCuaacuteles son los criterios adoptados para la deteccioacuten de datos atiacutepicos o valores
discrepantes
1154 INF iquestCuaacuteles son las medidas adoptadas por la deteccioacuten de observaciones atiacutepicas
1155 N iquestLos datos son transformados antes de realizar el ANOVA
1156 I iquestEl anaacutelisis de varianza consideroacute los efectos de la secuencia (grupo) de los
voluntarios dentro de la secuencia el periacuteodo y el tratamiento
1157 I iquestEl anaacutelisis ANOVA se realiza con base en el disentildeo experimental adoptado en
el estudio evaluado
1158 INF iquestEl anaacutelisis se llevoacute a cabo despueacutes de la evaluacioacuten de los residuos
1159 R iquestSe utiliza alguna metodologiacutea para verificar la presencia de un efecto de
interaccioacuten entre el tiempo y el tratamiento (efecto residual)
11510 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos utilizados para la determinacioacuten de los intervalos de
confianza
11511 N iquestLos softwares empleados en el anaacutelisis estadiacutestico son apropiados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
2 ETAPA BIOANALIacuteTICA
21 Instalaciones-condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
211 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica del laboratorio
212 INF iquestHay fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten ambiental cercanas a la empresa
213 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
214 N En cuanto al aspecto externo iquestlo(s) edificio(s) tiene(n) buena conservacioacuten (sin
grietas filtraciones etc)
215 N iquestLas instalaciones se construyeron para permitir la proteccioacuten contra la entrada
de insectos y otros animales
216 N iquestLos pisos paredes y techos son apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
217 INF iquestLa zona es exclusiva para el anaacutelisis de material bioloacutegico
218 N iquestEl acceso estaacute restringido a los empleados
219 N iquestLa iluminacioacuten es adecuada
2110 N iquestEl aire acondicionado es adecuado iquestSe realiza el control y registro de
temperatura y humedad con termoacutemetros certificados por un laboratorio
acreditado
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
22 Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
221 R iquestHay vestuarios en cantidad suficiente en relacioacuten con el aacuterea y el nuacutemero de
empleados
222 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
223 R iquestHay bantildeos en cantidad suficiente (se refieren a la zona y el nuacutemero de
empleados)
224 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
225 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas teacutecnicas de laboratorio
226 INF iquestHay generador de electricidad para casos de emergencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
23 Organizacioacuten del ambiente laboral
Ndeg Tipo Iacutetem
231 R iquestEl espacio fiacutesico estaacute distribuido adecuadamente para llevar a cabo las
actividades de laboratorio
232 R iquestEl posicionamiento de los mesones con respecto a los armarios y equipo es
funcional
233 R iquestLa posicioacuten de congeladores y refrigeradores es funcional
234 R iquestEl aacuterea de circulacioacuten teacutecnica es buena
235 R iquestHay un lugar adecuado para colocar el material de vidrio de uso inmediato
236 R iquestEl acceso a la corriente eleacutectrica es faacutecil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
24 Organizacioacuten de los mesones de trabajo
Ndeg Tipo Iacutetem
241 N iquestLos mesones son adecuados (en relacioacuten con el material de construccioacuten)
242 N iquestEstaacuten limpios
243 N iquestLos POEs son accesibles a los teacutecnicos
244 R iquestExisten soportes para las pipetas automaacuteticas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
25 Buenas praacutecticas de laboratorio para efectos de los estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
251 N iquestExiste un sistema de calidad con personal designado para asegurar que las
responsabilidades se llevan a cabo de conformidad con los principios de las
normas teacutecnicas existentes 252 N iquestEl Programa de calidad es divulgado a todos los empleados
253 N iquestEl laboratorio cuenta con un responsable de calidad
Ndeg Tipo Iacutetem
1113 N La inclusioacuten de los voluntarios en el estudio iquestse hace respetando dentro del
plazo de validez del examen de un maacuteximo de tres meses
1114 INF iquestCoacutemo es el procedimiento de hospitalizacioacuten de los voluntarios
1115 INF iquestQuieacuten recibe a los voluntarios en el lugar de hospitalizacioacuten
1116 R iquestAl ingreso se realiza el inventario de las pertenencias de los voluntarios con
el fin de asegurarse de que no estaacuten trayendo alimentos medicinas y otros
1117 R iquestLos voluntarios reciben un uniforme y un kit que contiene artiacuteculos de higiene
personal para su uso durante la hospitalizacioacuten
1118 R iquestHay una pre-consulta inmediatamente antes de la admisioacuten de voluntarios
1119 N iquestLos voluntarios son hospitalizados el diacutea antes de ingerir el producto
11110 INF iquestQuieacuten es el encargado de recibir guardar y almacenar los medicamentos del
estudio
11111 N iquestEl procedimiento de preparacioacuten y limpieza de camas de hospitalizacioacuten es
apropiado
11112 INF iquestQuieacuten acompantildea a los voluntarios en la administracioacuten e ingesta de los
medicamentos
11113 I iquestLa primera muestra de sangre se realiza antes de la ingestioacuten del
medicamento 11114 I iquestLos tiempos de recogida se respeten de acuerdo con las disposiciones del
protocolo
11115 INF iquestQueacute tipo de material se utiliza en la recoleccioacuten de muestras (tubos jeringas
etc)
11116 N iquestSe realiza control de tensioacuten arterial y temperatura a los voluntarios en el
periacuteodo de hospitalizacioacuten
11117 I iquestEl menuacute es preparado por un nutricionista de acuerdo con las especificaciones
de cada estudio
11118 INF iquestCuaacutel es procedimiento establecido para la alimentacioacuten de los voluntarios
11119 I iquestSe realizan exaacutemenes cliacutenicos y de laboratorio despueacutes de la realizacioacuten del
estudio
11120 N iquestSe registran las complicaciones durante la hospitalizacioacuten de los voluntarios
11121 INF En caso de eventos adversos iquestcuaacutel es el procedimiento adoptado
11122 INF iquestCuaacutel es el procedimiento para dar de alta a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
1121 N iquestExiste un POE para el reclutamiento o seleccioacuten de los voluntarios
1122 N iquestExiste un POE para la recoleccioacuten de muestras durante la hospitalizacioacuten
1123 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten y preparacioacuten de las muestras
1124 N iquestExiste un POE para el almacenamiento y transporte de las muestras
1125 N iquestExiste un POE para la hospitalizacioacuten de los voluntarios
1126 N iquestExiste un POE para la atencioacuten de emergencias de los voluntarios
1127 N iquestExiste un POE para la limpieza y preparacioacuten de las aacutereas de hospitalizacioacuten
de los voluntarios
1128 N iquestExiste un POE para el descarte de material bioloacutegico y no bioloacutegico
1129 N iquestExiste un POE para recibir y controlar los medicamentos en estudio
Ndeg Tipo Iacutetem
1131 N iquestEl responsable de la etapa tiene calificacioacuten en estadiacutestica
1132 INF iquestEl centro cuenta con asesoriacutea de un estadiacutestico
1133 N iquestEl responsable participa en la planeacioacuten del estudio (disentildeo experimental
tamantildeo de muestra etc) 1134 N iquestExisten criterios para definir el disentildeo de un experimento iquestcuaacuteles
1135 I iquestEl meacutetodo de asignacioacuten de los voluntarios a la secuencia de la ingesta de
medicamentos es al azar iquestqueacute procedimiento se utilizoacute 1136 INF iquestCuaacuteles son los softwares utilizados
Ndeg Tipo Iacutetem
1141 N iquestExiste un POE en la aplicacioacuten de la Fase de Estadiacutestica yo en la obtencioacuten
de los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1142 N iquestExiste un procedimiento para la revisioacuten de los datos obtenidos en los
tiempos de recoleccioacuten de muestras
1143 INF iquestCoacutemo se hace la transcripcioacuten de los datos de los cromatogramas a las hojas
de caacutelculo de trabajo
1144 INF iquestCuaacutel es el procedimiento adoptado en el caso de muestras faltantes yo
problemas con los cromatogramas
1145 N iquestLos acontecimientos de los pasos anteriores se documentan
1146 N iquestEl responsable recibe informacioacuten sobre los eventos ocurridos en los pasos
anteriores
1147 INF iquestCoacutemo se obtienen los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1148 INF iquestCuantas transcripciones de datos se realizan hasta el teacutermino de la corrida
analiacutetica de los datos de los voluntarios
1149 N iquestHay un registro de fechado y firmado para comprobar los datos transcritos
11410 INF iquestLas transcripciones de datos se realizan manualmente o a traveacutes de una
interfaz digital
11411 INF iquestCuaacuteles son los medios para la presentacioacuten de la informacioacuten generada en el
proceso
Edicioacuten 49836
20 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
26 Procedimientos Operativos Estandarizados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 27
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
28 Sistemas cromatograacuteficos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
29 Sistemas de refrigeracioacuten o climatizacioacuten
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
210 Sistemas de agua
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 211 Balanza
analiacutetica
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
212 Potencioacutemetro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
213 Centriacutefuga
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
254 INF iquestEl responsable de calidad tiene otras obligaciones de rutina en el laboratorio 255 N iquestLa gestioacuten de la calidad acostumbra a hacer la auditoriacutea interna 256 N iquestLa periodicidad de la auditoriacutea interna es por lo menos anual 257 N iquestExisten registros de auditoriacuteas internas 258 I iquestEl jefe de la etapa analiacutetica tiene calificaciones y experiencia en relacioacuten con
las actividades que realiza 259 R iquestExiste un programa de capacitacioacuten para los funcionarios 2511 N iquestEl personal estaacute capacitado y orientado a fin de garantizar la ejecucioacuten
adecuada y cabal de los procesos y procedimientos definidos 2512 N iquestLos nuevos procedimientos de laboratorio se implementan solo despueacutes de una
minuciosa evaluacioacuten y de la aprobacioacuten de Garantiacutea de la Calidad 2513 N iquestEl laboratorio posee organigrama 2514 I iquestExisten POES 2515 N iquestLos procedimientos son apropiados y utilizados por las diferentes aacutereas 2516 N iquestEl laboratorio posee registros en las diferentes aacutereas 2517 N iquestExiste manual de calidad 2518 R iquestEl manual de calidad es de faacutecil acceso para el cuerpo teacutecnico del
laboratorio 2519 N iquestEl Manual de Calidad incluye las responsabilidades individuales del personal
teacutecnico y de gestioacuten 2520 INF iquestEl laboratorio posee certificacioacuten de alguna entidad competente
Ndeg Tipo Iacutetem
261 N iquestExiste un POE para el transporte y la recepcioacuten de muestras
262 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de las muestras
263 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten de muestras
264 N iquestExiste un POE para el lavado de material de vidrio
265 N iquestExiste un POE para el uso mantenimiento y validacioacuten de sistemas
cromatograacuteficos
266 N iquestExiste un POE para la validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
267 N iquestExiste un POE para estudios de estabilidad de faacutermacos en fluidos bioloacutegicos
268 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del medidor de pH
269 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de los sistemas de refrigeracioacuten
2610 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de las balanzas
2611 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del sistema de agua
2612 N iquestExiste un POE para establecer las secuencias en las corridas analiacuteticas
2613 N iquestExiste un POE para el manejo de las pipetas
2614 N iquestExiste un POE para desinfeccioacuten y descarte de material bioloacutegico y no
bioloacutegico 2615 N iquestExiste un POE para la evaluacioacuten de calidad de los cromatogramas
2616 N iquestExiste un POE para establecer los criterios para el reanaacutelisis de muestras
2617 N iquestExiste un POE para la preparacioacuten de soluciones y patrones
2618 N iquestExiste un POE para el anaacutelisis farmacocineacutetico de los datos obtenidos
2619 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de la documentacioacuten de los estudios
Ndeg Tipo Iacutetem
271 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados para el anaacutelisis de las muestras
272 R iquestExiste un procedimiento de desinfeccioacuten de equipos
273 R iquestUn manual de operacioacuten de cada equipo estaacute disponible en el laboratorio
274 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten distribuidos de forma racional
275 R iquestExiste estabilizador de corriente eleacutectrica
276 N iquestExiste un sistema ininterrumpido de corriente eleacutectrica (UPS) para los equipos
de laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
281 I iquestLos equipos cromatograacuteficos son calificadoscertificados perioacutedicamente
282 INF iquestCuaacutel es la periodicidad
283 INF iquestCuaacutel es la fecha de la uacuteltima calificacioacutencertificacioacuten realizada a los equipos
cromatograacuteficos
284 N iquestLa calificacioacutencertificacioacuten fue realizada por una empresa calificada
285 N iquestPoseen un programa de mantenimiento preventivo y correctivo para esos
equipos
286 N iquestExisten registros de mantenimiento preventivo y correctivo para esos equipos
287 N iquestLos equipos cromatograacuteficos estaacuten instalados adecuadamente
288 N iquestPoseen procedimiento para uso mantenimiento y almacenamiento de
columnas cromatograacuteficas
289 INF iquestLas columnas son utilizadas para maacutes de un estudio
2810 I iquestSe respeta el rango de temperatura ideal para el funcionamiento de los
equipos
Ndeg Tipo Iacutetem
291 INF iquestCuaacuteles son las especificaciones de temperatura de los congeladores
292 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores
Ndeg Tipo Iacutetem
293 INF iquestLos congeladores estaacuten identificados
294 N iquestSe respeta la capacidad de almacenamiento de los congeladores
295 N iquestExiste registro de temperatura de los refrigeradores
296 I iquestExisten procedimientos alternos en caso de falla de energiacutea para preservar el
contenido de los refrigeradores
297 N iquestExisten termoacutemetros instalados adecuadamente en los sistemas de
refrigeracioacuten 298 N iquestExiste registro de la temperatura ambiente
299 N iquestTienen higroacutemetro y registro de humedad ambiental
2910 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de climatizacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2101 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados en la purificacioacuten de agua
2102 INF iquestExiste depoacutesito para almacenamiento del agua purificada
2103 INF En caso de que exista iquestpor cuaacutento tiempo permanece almacenada
2104 N iquestAl agua utilizada se le realiza control de calidad
2105 INF iquestCon queacute frecuencia
2106 N iquestExiste registro de control de calidad del agua
2107 R iquestExiste procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de purificacioacuten de agua
2108 N iquestExiste un registro del mantenimiento del sistema de tratamiento de agua
Ndeg Tipo Iacutetem
2111 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra certificada por una entidad acreditada
2112 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2113 N iquestExiste un procedimiento operativo estandarizado para el uso de la balanza
analiacutetica
2114 INF iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de la
balanza analiacutetica
2115 INF iquestEl procedimiento de verificacioacuten de la calibracioacuten es efectuado diariamente
2116 N iquestExiste registro de las calibraciones realizadas
Ndeg Tipo Iacutetem
2121 I iquestEl laboratorio analiacutetico posee un potencioacutemetro
2122 N iquestExiste un procedimiento para el uso del potencioacutemetro
2123 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo del
potencioacutemetro 2124 N iquestExiste un registro de las calibraciones del potencioacutemetro
2125 N iquestEl potencioacutemetro es revisado usando por lo menos dos puntos de pH
2126 N iquestLos tampones de chequeo son almacenados de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
Ndeg Tipo Iacutetem
2131 N iquestLa centriacutefuga se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2132 R iquestLa centriacutefuga posee sistema de refrigeracioacuten
2133 R iquestExiste un POE para el uso de la centriacutefuga
2134 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo
de la centriacutefuga
2135 R iquestExiste un registro del mantenimiento de la centriacutefuga
2136 N iquestExiste un procedimiento para la limpieza y descontaminacioacuten de la
centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 21
214 Vidrieriacutea y pipetas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 215
Reactivos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 216
Fase moacutevil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 217
Sustancias quiacutemicas de referencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 218
Muestras
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
219 Transporte externo de muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
220 Transporte interno de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
2201 INF iquestCoacutemo es el transporte interno de las muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
221 Validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
Ndeg Tipo Iacutetem
2211 I iquestEl laboratorio posee registros completos de las validaciones
2212 I iquestSe realizan estudios exactitud y precisioacuten dentro de liacutemites aceptables
2213 N iquestSe realizan anaacutelisis para la determinacioacuten del liacutemite de cuantificacioacuten
2214 N iquestSe determina el nivel de recuperacioacuten del meacutetodo
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
222 Estabilidad
Ndeg Tipo Iacutetem
2221 I iquestSe realizan estudios de estabilidad en los ciclos de congelamiento y
descongelamiento de las muestras
2222 I iquestSe realizan estudios de estabilidad de corta duracioacuten
2223 I iquestLos estudios de estabilidad contemplan el periacuteodo entre la recoleccioacuten de las
muestras y el anaacutelisis de la uacuteltima muestra del estudio (estabilidad de larga
duracioacuten) 2224 I iquestSe llevoacute a cabo el estudio de la estabilidad del faacutermaco en las soluciones
madre
2225 I iquestSe realiza el estudio de estabilidad posprocesamiento
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
223 Bioseguridad-proteccioacuten colectiva
Ndeg Tipo Iacutetem
2231 R iquestExiste un comiteacute de bioseguidad
2232 R iquestEl cuerpo teacutecnico del laboratorio es sometido perioacutedicamente a exaacutemenes de
seguridad
2233 R iquestExiste un programa de vacunacioacuten para los funcionarios
2234 N iquestExiste programa de tratamiento de desechos
2235 N iquestSe realiza descontaminacioacuten de residuos bioloacutegicos producidos durante las
actividades del laboratorio
2236 N iquestQueacute cuidados se toman en el acondicionamiento y descarte final de los
residuos quiacutemicos
2237 R iquestSe utilizan los recipientes adecuados para el descarte del material de vidrio
roto
2238 N iquestHay una ducha de emergencia y un lavaojos
2239 N iquestEstaacuten disponibles extintores de incendios y arena o granulados absorbentes
22310 N iquestSe realiza prevencioacuten y notificacioacuten de accidentes
22311 R iquestExiste sentildealizacioacuten educativa para prevenir riesgos
22312 N iquestExiste informacioacuten disponible en caso de emergencia asiacute como teleacutefonos de
hospitales primeros auxilios y bomberos
22313 R iquestHay un botiquiacuten de primeros auxilios en caso de accidente
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
2141 R iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
2142 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica estaacute certificada por un laboratorio acreditado
2143 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica es mantenida en un lugar adecuado
2144 INF iquestCuaacutel es el material de los viales usados para las corridas analiacuteticas
2145 N iquestLos viales utilizados son descartados
2146 N iquestLas pipetas automaacuteticas son certificadas
2147 R iquestExiste un procedimiento para el uso de las pipetas automaacuteticas
2148 INF iquestLa periodicidad del mantenimiento y calibracioacuten de las pipetas automaacuteticas es
miacutenimo anual
2149 N iquestExisten registros de mantenimientocalibracioacuten de las pipetas automaacuteticas
21410 N iquestExiste un procedimiento para la limpiezadescontaminacioacuten de las pipetas y
micropipetas
21411 I iquestLas puntas utilizadas son descartadas
21412 I iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
Ndeg Tipo Iacutetem
2151 I iquestLos reactivos tienen nuacutemero de lote concentracioacuten e impurezas
2152 I iquestLos reactivos estaacuten dentro del periacuteodo de validez
2153 N iquestEl almacenamiento de los reactivos es hecho de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2154 N iquestEl laboratorio cuenta con registro de temperatura y humedad en los locales de
almacenamiento
2155 R iquestEl laboratorio realiza control de inventario
2156 R iquestLos reactivos se separan en clases (inflamables no inflamables oxidantes
aacutecidos y bases)
2157 N iquestEl laboratorio cuenta con cabina de seguridad para el manejo de reactivos
toacutexicos
2158 N iquestEstaacuten bien rotuladas las soluciones preparadas en el laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
2161 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los solventes utilizados para preparar la fase
moacutevil
2162 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los aditivos para preparar la fase moacutevil (sales
aacutecidos tampones etc)
2163 I iquestEl agua utilizada en la preparacioacuten de la fase moacutevil es Tipo 1
2164 R iquestLa fase moacutevil es preparada diariamente
2165 INF iquestEl pH de la fase moacutevil es previamente verificado para la realizacioacuten de las
corridas analiacuteticas
2166 R iquestSe realiza filtracioacuten de la fase moacutevil
2167 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos para filtrar la fase moacutevil
2168 R iquestSe realiza proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
2169 INF iquestCuaacutel es el proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
21610 INF iquestCuaacutel es el procedimiento de limpieza adoptado para la limpieza del filtro del
reservorio de fase moacutevil
Ndeg Tipo Iacutetem
2171 INF iquestUtilizan sustancias quiacutemicas de referencia farmacopeicas
2172 I iquestLas sustancias quiacutemicas de trabajo (patrones secundarios) poseen certificado
de anaacutelisis
2173 INF iquestLos patrones secundarios son proporcionados por una institucioacuten
independiente de la empresa contratante
2174 N iquestLos patrones de referencia son almacenados en un lugar adecuado
2175 R iquestExiste un registro de control de inventario para las sustancias de referencia
2176 N iquestExiste procedimiento de descarte de patrones vencidos
Ndeg Tipo Iacutetem
2181 N iquestExiste un registro de recepcioacuten de muestras
2182 R iquestEl laboratorio cuenta con una lista de verificacioacuten para la recepcioacuten de
muestras (datos de temperatura histoacuterica e identificacioacuten de muestras
condiciones de envasado etc)
2183 INF iquestCuaacutel es la temperatura de almacenamiento de las muestras bioloacutegicas
2184 I iquestLas muestras bioloacutegicas estaacuten almacenadas de forma adecuada en los
congeladores iquestExisten controles de temperatura utilizando termoacutemetros
certificados por un laboratorio acreditado
2185 I iquestLas muestras estaacuten adecuadamente rotuladas conteniendo todos los datos
necesarios para su identificacioacuten
2186 INF iquestLas muestras bioloacutegicas se disponen en aliacutecuotas iquestCuaacutel es el procedimiento
adoptado
2187 N iquestEn el caso de reanaacutelisis de muestras estaacute debidamente justificado y
registrado
2188 N iquestEn el caso de peacuterdida de muestras estaacuten debidamente justificadas y
registradas
Ndeg Tipo Iacutetem
2191 INF iquestExiste transporte interno de muestras bioloacutegicas
2192 INF iquestLas muestras bioloacutegicas son procesadas en su lugar de origen
2193 N iquestExiste un conocimiento previo de las fechas de despacho aeacutereo o terrestre
2194 N iquestSe usan cajas teacutermicas con material de refrigeracioacuten adecuado para el tiempo
de transporte de las muestras bioloacutegicas
2195 R iquestLas muestras bioloacutegicas se acompantildean de un dispositivo registrador de
temperatura durante el trayecto
2196 INF iquestCuaacutel es el medio empleado para el transporte externo de muestras
2197 INF iquestCuaacutel es el tiempo promedio de duracioacuten del transporte externo de las
muestras
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 3
el fin de permitir al Invima que acepte estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de paiacuteses diferentes de los listados que demuestren sus altos estaacutendares de vigilancia en niveles similares a los de Colombiardquo
Que frente a lo anterior es del caso sentildealar que este Ministerio se aparta de la recomendacioacuten toda vez que las agencias sanitarias listadas en el artiacuteculo 5deg de la presente resolucioacuten cuentan con guiacuteas de verificacioacuten para los centros que adelantan estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) que han sido desarrolladas conforme con los paraacutemetros establecidos por la Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) al igual que por lo que se consideran de alta vigilancia sanitaria y de referencia para Colombia en esta materia permitiendo el desarrollo de dichos estudios en centros certificados yo reconocidos por estas Agencias Sanitarias
Que igual situacioacuten se da con las Agencias Sanitarias que certifica la Organizacioacuten Pana-
mericana de la Salud (OPS) como Agencias de Referencia Nacional nivel IV toda vez que
la
herramienta que se utiliza para la certificacioacuten de estos paiacuteses por parte de ese Organismo
verifica la existencia de normatividad relacionada con estudios de Biodisponibilidad (BD) y
Bioequivalencia (BE) de medicamentos
Que en tal contexto aquellos paiacuteses diferentes a los que refieren los anteriores consi-
derandos podraacuten adelantar estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) certificaacutendose con las Agencias listadas en el presente acto administrativo (Artiacuteculo 5deg) o ante la Organizacioacuten Panamericana de la Salud (OPS) o directamente ante el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (Invima) en el marco de sus competencias vigentes
En meacuterito de lo expuesto
RESUELVE
CAPIacuteTULO I
Disposiciones generales
Artiacuteculo 1deg Objeto La presente resolucioacuten tiene por objeto establecer la Guiacutea de Presentacioacuten de Estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) los requisitos que deben cumplir las instituciones interesadas en desarrollar los estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) y definir los medicamentos que seraacuten objeto de presentacioacuten de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE)
Artiacuteculo 2deg Aacutembito de aplicacioacuten Las disposiciones previstas en la presente resolucioacuten se deberaacuten cumplir por parte de los interesados que adelanten traacutemites de registro sanitario para los medicamentos que requieran pruebas de biodisponibilidad y bioequivalencia al momento de la evaluacioacuten farmaceacuteutica y por las Instituciones que realicen estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) igualmente a los medicamentos de siacutentesis quiacutemica que contengan al menos uno de los principios activos sentildealados en el anexo teacutecnico 2 que hace parte integral de la presente resolucioacuten y esteacuten en traacutemite de renovacioacuten o presenten solicitudes de registro sanitario nuevo renovaciones yo modificaciones que puedan afectar el comportamiento farmacocineacutetico
Paraacutegrafo Quedan excluidos de los contenidos de la presente resolucioacuten los medicamentos de origen bioloacutegico tales como vacunas sueros de origen animal productos derivados de la sangre humana y de plasma y productos fabricados por biotecnologiacutea
Artiacuteculo 3deg Definiciones Para efectos de la aplicacioacuten de la presente resolucioacuten se adoptan las siguientes definiciones
Biodisponibilidad (BD) La velocidad y extensioacuten a la que la fraccioacuten activa se absorbe
a partir de una forma de dosificacioacuten farmaceacuteutica y se convierte en disponible en el sitio(s) de accioacuten Por lo general no es posible realizar una medicioacuten fiable de la concentracioacuten de un ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) en el sitio(s) de accioacuten Sin embargo se considera que la sustancia en la circulacioacuten sisteacutemica estaacute en equilibrio con la sustancia en el sitio (s) de accioacuten Por lo tanto la biodisponibilidad (BD) puede ser definida como la velocidad y extensioacuten a la que el IFA o fraccioacuten activa se absorbe a partir de una forma de dosificacioacuten farmaceacuteutica y se encuentra disponible en la circulacioacuten sisteacutemica Con base en consideraciones farmacocineacuteticas y cliacutenicas en general se acepta que en el mismo sujeto una concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo esencialmente similar resultaraacute en una concentracioacuten vs tiempo similar en el sitio(s) de accioacuten
Bioequivalencia (BE) Dos productos farmaceacuteuticos son bioequivalentes si son equivalentes farmaceacuteuticos o alternativas farmaceacuteuticas (equivalentes farmaceacuteuticos) y sus biodisponibilidades en teacuterminos de tasa (Cmax y Tmax) y extensioacuten de la absorcioacuten (aacuterea bajo la curva (AUC) despueacutes de la administracioacuten de la misma dosis molar en las mismas condiciones son similares a un grado tal que se puede esperar que sus efectos sean esencialmente similares
Certificado de cumplimiento de Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Es el acto administrativo que expide el Invima a las instituciones que desarrollen los estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) en el que consta que cumple con las condiciones para la realizacioacuten de dichos estudios Instituciones
donde se realizan estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Instituciones responsables del desarrollo de al menos una de las siguientes etapas i) la cliacutenica o ii) la analiacutetica de un estudio de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE)
CAPIacuteTULO II
Guiacutea de presentacioacuten de Estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Artiacuteculo 4deg Guiacutea de Estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Adoacuteptese la Guiacutea de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) de Productos Farmaceacuteuticos que se encuentra dispuesta en el Anexo Teacutecnico nuacutemero 1 que hace parte integral de la presente resolucioacuten
Artiacuteculo 5deg Aceptacioacuten de Estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Se aceptaraacuten estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) desarrollados en centros certificados por el Invima o en centros certificados yo reconocidos por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y sus paiacuteses miembros la Administracioacuten de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) Departamento Federal de Canadaacute (Health Canadaacute) la Agencia Farmaceacuteutica y de Dispositivos Meacutedicos de Japoacuten (PMDA) la Agencia Meacutedica Suiza (Swiss Medic) y la Administracioacuten de Bienes Terapeacuteuticos de Australia (TGA)
Paraacutegrafo Se aceptaraacuten estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE)
desarrollados en centros certificados por aquellas Agencias Sanitarias que certifique la
Organizacioacuten Panamericana de la Salud (OPS) como Agencias de Referencia Nacional nivel
IV
Artiacuteculo 6deg Estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Todo estudio in vivo que se vaya a desarrollar en Colombia para cumplir con lo dispuesto en la presente resolucioacuten debe ser aprobado por el Invima previo concepto del Comiteacute de Eacutetica de las instituciones investigadoras y de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Bioloacutegicos de la Comisioacuten Revisora
Paraacutegrafo 1deg Cualquier cambio o enmienda en el estudio inicialmente presentado debe ser previamente autorizado por el Comiteacute de Eacutetica de la institucioacuten investigadora responsable y aprobado por la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Bioloacutegicos del Invima antes de su implementacioacuten excepto cuando sea necesario para eliminar un peligro inmediato que pueda afectar a un sujeto del ensayo Igualmente dicho cambio deberaacute ser reportado al Invima
Paraacutegrafo 2deg El Invima se reservaraacute el derecho de verificar el desarrollo de los estudios
en las instalaciones de las instituciones Investigadoras cuando asiacute lo estime conveniente
Artiacuteculo 7deg Interrupcioacuten de estudios El Invima en cualquier momento podraacute ordenar el cese de la realizacioacuten de un estudio o exigir la introduccioacuten de modificaciones en su proyecto en los siguientes casos
71 Alteracioacuten de las condiciones de autorizacioacuten
72 Incumplimiento de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y
Bioequivalencia (BE) previstas en la Guiacutea de Biodisponiblidad y Bioequivalencia y de
las normas relacionadas con el tema
73 Como medida de proteccioacuten a los voluntarios participantes del estudio
Artiacuteculo 8deg Comunicacioacuten de resultados de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Los resultados de los estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) deberaacuten ser comunicados al Invima cuando estos lleguen a su fin o cuando se abandonen dentro de los 30 diacuteas calendario siguiente a la fecha de su finalizacioacuten o abandono Esta comunicacioacuten deberaacute suscribirse por parte del investigador y radicarse ante el Invima
Artiacuteculo 9deg Responsabilidad respecto a la participacioacuten de voluntarios en los estudios El patrocinador es responsable de garantizar la seguridad del voluntario que se encuentre participando en el estudio dentro de los teacuterminos establecidos por la Resolucioacuten nuacutemero 8430 de 1993 de este Ministerio o la norma que la modifique o sustituya CAPIacuteTULO III
Listado de los medicamentos que deben presentar estudios de Bioequivalencia
(BE) y comparadores de referencia
Artiacuteculo 10 Listado de medicamentos que deben presentar estudios de Bioequivalencia (BE) Los medicamentos que deben presentar estudios de Bioequivalencia (BE) son los sentildealados en el Anexo Teacutecnico nuacutemero 2 el cual se adopta en la presente resolucioacuten
Artiacuteculo 11 Productos comparadores de referencia Los comparadores de referencia son los que se encuentran establecidos en el Anexo Teacutecnico nuacutemero 2 que hace parte integral de la presente resolucioacuten
Artiacuteculo 12 Revisioacuten y Actualizacioacuten del listado de medicamentos que deben presentar estudios de Bioequivalencia (BE) y comparadores de referencia El Invima previo concepto de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Bioloacutegicos de la Comisioacuten Revisora actualizaraacute de forma gradual el listado de medicamentos que deben presentar estudios de Bioequivalencia (BE) y comparadores de referencia dispuestos en el Anexo Teacutecnico nuacutemero 2 que hace parte integral de la presente resolucioacuten de acuerdo con la evaluacioacuten del nivel del riesgo sanitario para lo cual tendraacute en cuenta las recomendaciones de la OPS y la Red Panamericana para la Armonizacioacuten de la Reglamentacioacuten Farmaceacuteutica (RedPARF)
CAPIacuteTULO IV
Certificacioacuten de instituciones en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y
Bioequivalencia (BE)
Artiacuteculo 13 Certificacioacuten de instituciones en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad
(BD) y Bioequivalencia (BE) Las instituciones donde se realicen estudios de Biodisponi-
bilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) deberaacuten contar con el certificado de Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) previo cumplimiento de los requisitos exigidos en la presente resolucioacuten especialmente los sentildealados en el anexo teacutecnico No 3 el cual se adopta en la presente resolucioacuten Dicha certificacioacuten deberaacute ser solicitada ante el Invima de acuerdo con el procedimiento que para el efecto establezca el mencionado Instituto
Paraacutegrafo 1deg El certificado de cumplimiento de Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) tendraacute una vigencia de tres (3) antildeos contados a partir de la ejecutoria del acto que lo concede
Edicioacuten 49836
4 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
Paraacutegrafo 2deg No les seraacute exigible obtener el Certificado en Buenas Praacutecticas
Cliacutenicas a aquellas instituciones interesadas en certificarse exclusivamente en Buenas
Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE)
Artiacuteculo 14 Renovacioacuten de la certificacioacuten en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad
(BD) y Bioequivalencia (BE) La renovacioacuten de la certificacioacuten en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) se realizaraacute siguiendo el mismo procedimiento de su expedicioacuten por primera vez La solicitud de renovacioacuten deberaacute
presentarse ante
el Invima con al menos tres (3) meses de anterioridad al vencimiento de la certificacioacuten
Artiacuteculo 15 Cancelacioacuten de la certificacioacuten en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Si el Invima en uso de las facultades de inspeccioacuten vigilancia y control encuentra que el establecimiento al cual se le otorgoacute la certificacioacuten de Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) ha incumplido los requisitos con los cuales se le otorgoacute dicha certificacioacuten se procederaacute a la cancelacioacuten de la misma mediante acto administrativo debidamente motivado contra el cual procederaacute recurso de reposicioacuten de acuerdo con lo previsto en el Coacutedigo de Procedimiento Administrativo y de lo Contencioso Administrativo sin perjuicio de la aplicacioacuten de las medidas sanitarias de seguridad y sanciones a que haya lugar
CAPIacuteTULO V
Disposiciones finales
Artiacuteculo 16 Medidas sanitarias de seguridad y sanciones El incumplimiento de lo dispuesto en la presente resolucioacuten daraacute lugar a la aplicacioacuten de las medidas sanitarias de seguridad y sanciones contenidas en el Decreto nuacutemero 677 de 1995 o la norma que lo modifique o sustituya
Artiacuteculo 17 Transitorio Aquellos titulares de registros sanitarios cuya renovacioacuten sea tramitada y otorgada dentro los seis (6) meses siguientes a la entrada en vigencia de la presente resolucioacuten contaraacuten con un plazo de dieciocho (18) meses contados a partir de la ejecutoria del acto administrativo que otorgue la renovacioacuten para la presentacioacuten de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Vencido el plazo otorgado en el presente inciso sin que se presenten los estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) el registro sanitario se suspenderaacute mediante acto administrativo por parte del Invima Aquellas solicitudes de registro sanitario nuevo que se tramiten dentro de los seis (6) meses siguientes a la entrada en vigencia de la presente resolucioacuten contaraacuten con un plazo de dieciocho (18) meses contados a partir de la radicacioacuten del traacutemite para la presentacioacuten de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) sin que dicho requisito sea requerido en el traacutemite de registro sanitario durante el teacutermino descrito Vencido el plazo otorgado en el presente inciso sin que se presenten los estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) si se ha otorgado el registro sanitario respectivo eacuteste se suspenderaacute mediante acto administrativo motivado por parte del Invima
Las instituciones investigadoras en Colombia que a la entrada en vigencia de la presente resolucioacuten se encuentren realizando estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) tendraacuten un plazo de dieciocho (18) meses contados a partir de la fecha de entrada en vigencia de la presente resolucioacuten para obtener la certificacioacuten en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE)
Artiacuteculo 18 Vigencia y derogatorias La presente resolucioacuten rige a partir de la fecha de su publicacioacuten y deroga las Resoluciones nuacutemeros 1400 de 2001 1890 de 2001 y el numeral 2 y el paraacutegrafo 1deg del artiacuteculo 3deg de la Resolucioacuten nuacutemero 3619 de 2013
Publiacutequese y cuacutemplase
Dada en Bogotaacute D C a 5 de abril de 2016
El Ministro de Salud y Proteccioacuten Social
Alejandro Gaviria Uribe
ANEXO TEacuteCNICO 1
GUIacuteA DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA (BE)
DE PRODUCTOS FARMACEacuteUTICOS1
1 Introduccioacuten
2 Glosario
3 Documentacioacuten de equivalencia para autorizacioacuten de comercializacioacuten
4 Cuando no son necesarios los estudios de bioequivalencia (BE)
5 Cuando son necesarios los estudios de equivalencia y queacute tipos de estudios son empleados
51 Estudios in vivo
52 Estudios in vitro
6 Estudios de equivalencia en humanos
61 Consideraciones generales
611 Consideraciones para estudios en humanos
612 Justificacioacuten de los estudios de bioequivalencia (BE)
en humanos
613 Seleccioacuten de los investigadores
614 Protocolo del estudio
1 Esta guiacutea fue adaptada del documento ldquoMultisource (generic) pharmaceutical products guidelines on
registration requirements to establish interchangeability Annex 7 WHO Technical Report Series
992 2015rdquo
7 Estudios farmacocineacuteticos de biodisponibilidad (BD) comparativa (bioequivalencia) en humanos
71 Disentildeo de los estudios farmacocineacuteticos
711 Disentildeos alternativos para estudios en pacientes
712 Consideraciones para ingredientes farmaceacuteuticos activos con vidas medias de eliminacioacuten prolongadas
713 Consideraciones para estudios de dosis muacuteltiples
714 Consideraciones para productos de liberacioacuten
modificada
72 Sujetosparticipantes
721 Nuacutemero de sujetos
722 Abandonos y retiros
723 Exclusioacuten de datos
724 Seleccioacuten de los sujetos
725 Monitoreo de la salud de los sujetos durante el estudio
726 Consideraciones para fenotificacioacuten geneacutetica
73 Producto en investigacioacuten
731 Producto farmaceacuteutico multifuente
732 Eleccioacuten del producto de referencia
74 Desarrollo del estudio
741 Seleccioacuten de la concentracioacuten
7411 Farmacocineacutetica no lineal
742 Estandarizacioacuten del estudio
743 Co-administracioacuten de alimentos y liacutequidos con la dosis
7431 Formulaciones de liberacioacuten inmediata
7432 Formulaciones de liberacioacuten modificada
744 Periacuteodo de lavado
745 Tiempos de muestreo
746 Recoleccioacuten de muestras
747 Paraacutemetros a ser evaluados
748 Estudios de metabolitos
749 Determinacioacuten de enantioacutemeros individuales
75 Cuantificacioacuten del ingrediente farmaceacuteutico activo
76 Anaacutelisis estadiacutestico
761 Disentildeos secuenciales de dos etapas
77 Rangos de aceptacioacuten
78 Informe de resultados
79 Consideraciones especiales
791 Productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF)
792 Variaciones cliacutenicas importantes en biodisponibilidad (BD)
793 Ingredientes farmaceacuteuticos activos altamente variables
8 Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos
9 Estudios cliacutenicos de equivalencia
10 Estudios de equivalencia in vitro
101 Pruebas de equivalencia in vitro en el contexto del Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica
1011 Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica
10111 Alta solubilidad
10112 Alta permeabilidad
1012 Determinacioacuten de las caracteriacutesticas de disolucioacuten de productos de fuentes muacuteltiples en la consideracioacuten de un bioexencioacuten basada en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica BCS
10121 IFAs de disolucioacuten muy raacutepida
10122 IFAs de disolucioacuten raacutepida
102 Calificacioacuten para una bioexencioacuten basada en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica BCS
1021 Criterios de disolucioacuten para bioexenciones basado en
el Sistema de Clasi-
ficacioacuten Biofarmaceacuteutica BCS seguacuten las propiedades de los ingredientes
farmaceacuteuticos activos
103 Pruebas de equivalencia in vitro con en base en la proporcionalidad de la dosis de formulaciones
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 5
1031 Formulaciones proporcionales
1032 La clasificacioacuten de bioexenciones basadas en la
proporcionalidad de dosis de las formulaciones
10321 Comprimidos de liberacioacuten inmediata
10322 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten retardada
10323 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten
extendida
1033 Perfiles de disolucioacuten comparativos para
bioxenciones basadas en proporcionalidad de dosis de
las formulaciones
104 Pruebas de equivalencia in vitro para formas de dosificacioacuten no
orales
105 Pruebas de bioequivalencia in vitro para escalonamiento y para
modificaciones post aprobacioacuten
106 Recomendaciones para la realizacioacuten y evaluacioacuten perfiles de
disolucioacuten comparativos
Referencias
1 Introduccioacuten
Esta guiacutea proporciona requisitos para estudios in vivo e in vitro para asegurar bioequivalencia de productos multifuente sin comprometer la seguridad calidad y eficacia del producto farmaceacuteutico
El punto de partida es asegurar que todos los productos farmaceacuteuticos se ajusten a las
normas aceptables de seguridad eficacia y calidad y que todas las premisas y las praacutecticas
empleadas en la fabricacioacuten almacenamiento y distribucioacuten de estos productos cumplen con
las normas de Buenas Praacutecticas de Manufactura (BPM) con el fin de garantizar la
conformidad continua de los productos hasta que se entregan al usuario final
La OMS recomienda que las autoridades reguladoras exijan la documentacioacuten de un producto farmaceacuteutico multifuente para cumplir con lo siguiente
bull Buenas Praacutecticas de Manufactura
bull Especificaciones de control de calidad
bull Intercambiabilidad del producto farmaceacuteutico
Los productos farmaceacuteuticos multifuentes tienen que cumplir con los mismos estaacutendares de calidad eficacia y seguridad requeridos para el producto de innovador (de referencia) Ademaacutes debe existir evidencia razonable de que el producto multifuente es terapeacuteuticamente equivalente con el producto de referencia Para algunas clases de productos entre ellos las soluciones parenterales acuosas la bioequivalencia se puede garantizar adecuadamente por la evaluacioacuten de la composicioacuten la implementacioacuten de las BPM y la evidencia del cumplimiento de las especificaciones apropiadas incluidas las de la farmacopea Para una amplia gama de productos farmaceacuteuticos los conceptos y enfoques cubiertos por estas directrices permitiraacuten decidir si un producto multifuente puede ser aprobado
Las recomendaciones contenidas en esta guiacutea son aplicables a productos multifuentes administrados por viacutea oral asiacute como a los productos farmaceacuteuticos administrados por otras viacuteas que requieran demostrar bioequivalencia (BE) (por ejemplo sistemas de entrega transdeacutermicos y ciertos parenterales productos farmaceacuteuticos rectales y nasales) Parte de la informacioacuten de este documento tambieacuten es aplicable para productos de accioacuten local
Para otras clases de productos entre ellos productos bioloacutegicos tales como vacunas sueros de origen animal productos derivados de la sangre humana y de plasma y productos fabricados por biotecnologiacutea asiacute como productos complejos no bioloacutegicos el concepto de bioequivalencia plantea cuestiones que estaacuten fuera del alcance de este documento y estos productos son en consecuencia excluidos de consideracioacuten
Entre los tipos de estudios comparativos de equivalencia in vivo se incluyen estudios farmacocineacuteticos estudios farmacodinaacutemicos y estudios cliacutenicos
La demostracioacuten directa de la equivalencia terapeacuteutica a traveacutes de un ensayo cliacutenico comparativo es raramente una opcioacuten praacutectica ya que estos ensayos tienden a ser insensibles a las diferencias en la formulacioacuten y por lo general requieren un nuacutemero muy grande de pacientes Ademaacutes este tipo de estudios en humanos son costosos a menudo innecesarios y pueden ser poco eacuteticos Por estas razones la ciencia de las pruebas de bioequivalencia (BE) se ha desarrollado en los uacuteltimos 50 antildeos De acuerdo con los principios de esta ciencia la equivalencia terapeacuteutica puede ser asegurada cuando el producto multifuente es a la vez farmaceacuteuticamente equivalente y bioequivalente
Suponiendo que en el mismo sujeto una concentracioacuten plasmaacutetica similar en el curso del tiempo resultaraacute en concentraciones esencialmente similares en el sitio(s) de accioacuten y por lo tanto en un resultado terapeacuteutico similar los datos farmacocineacuteticos se pueden usar
en lugar de los resultados terapeacuteuticos Ademaacutes en casos especiacuteficos una comparacioacuten in
vitro de los perfiles de disolucioacuten del producto multifuente con los del producto de referencia
puede ser suficiente para establecer la equivalencia
Cabe sentildealar que el teacutermino bioequivalencia incluye la equivalencia en la forma de dosificacioacuten asiacute como de las indicaciones e instrucciones de uso
2 Glosario
Alternativas farmaceacuteuticas Los productos son alternativa farmaceacuteutica(s) si contienen el mismo IFA pero difieren en forma de dosificacioacuten (por ejemplo tabletas frente caacutepsulas) la concentracioacuten o la especie quiacutemica (por ejemplo diferentes sales o eacutesteres) Ellos pueden o no ser bioequivalente o terapeacuteuticamente equivalente al producto de comparacioacuten
Bioexencioacuten El teacutermino bioexencioacuten hace referencia a la demostracioacuten de bioequivalencia (BE) basado en evidencia diferente a una prueba in vivo
Cantidades cuantitativamente similares (concentraciones) de excipientes Se considera que la cantidad relativa de excipientes presente en dos productos farmaceacuteuticos soacutelidos orales es cuantitativamente similar si las diferencias en la cantidad se encuentran dentro de los liacutemites que se muestran en la Tabla 1
Si un excipiente tiene muacuteltiples funciones (por ejemplo celulosa microcristalina como diluente y como disgregante) entonces se recomienda aplicar el liacutemite maacutes conservador
(en este caso se deberiacutea aplicar plusmn 10 para la celulosa microcristalina) La concentracioacuten
relativa de un excipiente presente en dos soluciones acuosas en un producto farmaceacuteutico
se considera similar si la diferencia es le 10
Tipo de excipiente de diferencia pp fuera de producto total
Diluente 50
Desintegrante Almidoacuten
Otro 30 10
Aglutinante 05
Lubricante Estearato de calcio o magnesio
Otro 025 10
Deslizante Talco Otro
10 01
Tabla 1 Liacutemites sobre la diferencia relativa en la cantidad de excipiente en dos produc-
tos farmaceacuteuticos terminados (soacutelidos orales) para los productos que se deben considerar cuantitativamente similar en esos excipientes
Combinacioacuten en dosis fijas Una combinacioacuten de dos o maacutes IFA(s) en una relacioacuten de dosis fijas Estas combinaciones corresponden a productos independientes administrados concomitantemente o como un producto farmaceacuteutico terminado (PFT) Ensayo de
disolucioacuten para equivalencia in vitro Un ensayo de equivalencia in vitro es una prueba que incluye la comparacioacuten del perfil de disolucioacuten entre el producto multifuente y el producto de referencia tiacutepicamente en al menos tres soluciones tampoacuten pH 12 pH 45 y pH 68
Ensayo de disolucioacuten in vitro para control de calidad Un procedimiento de ensayo de disolucioacuten identificado en la farmacopea para control de calidad de rutina de los lotes de productos Generalmente es un ensayo de disolucioacuten de un punto de tiempo para productos de liberacioacuten inmediata y un ensayo de disolucioacuten de tres maacutes puntos de tiempo para los
productos de liberacioacuten modificada
Equivalencia farmaceacuteutica Dos productos son equivalentes farmaceacuteuticos si contienen la misma cantidad molar de los mismos IFAs en la misma forma farmaceacuteutica si cumplen con los estaacutendares de comparacioacuten y si estaacuten destinados a ser administrados por la misma viacutea Equivalencia farmaceacuteutica no implica necesariamente una equivalencia terapeacuteutica ya que las diferencias en las propiedades de estado soacutelido del IFA los excipientes yo en el proceso de fabricacioacuten y otras variables puede dar lugar a diferencias en el desempentildeo del producto
Equivalencia terapeacuteutica Dos productos farmaceacuteuticos se consideran terapeacuteutica-
mente equivalentes si son farmaceacuteuticamente equivalentes o alternativas farmaceacuteuticas y si despueacutes de la administracioacuten de la misma dosis molar sus efectos con respecto tanto a
la eficacia y como a la seguridad son esencialmente los mismos cuando se administra
por la misma ruta en las condiciones especificadas en el etiquetado Esto puede ser
demostrado por estudios de equivalencia apropiados tales como farmacocineacutetica
farmacodinaacutemica cliacutenica o en estudios in vitro
Forma farmaceacuteutica La forma del producto farmaceacuteutico terminado por ejemplo
tableta caacutepsula elixir o supositorio
Producto de referencia El producto de referencia seraacute normalmente el producto innovador para el cual se ha establecido eficacia seguridad (por medio de estudios cliacutenicos) y calidad y frente al cual debe compararse el producto multifuente
Producto farmaceacuteutico terminado en combinacioacuten de dosis fijas Un producto far-
maceacuteutico que contiene dos o maacutes IFAs (CDF)
Producto farmaceacuteutico innovador Generalmente el producto farmaceacuteutico innovador
es el que fue autorizado por primera vez para la comercializacioacuten con base de la documen-
tacioacuten completa de calidad seguridad y eficacia
Productos farmaceacuteuticos multifuentes Equivalentes farmaceacuteuticos o alternativas
farmaceacuteuticas que pueden o no ser terapeacuteuticamente equivalentes
Requisitos de equivalencia Requerimientos de evaluacioacuten de estudios in vivo yo in vitro para la autorizacioacuten de comercializacioacuten de un producto farmaceacuteutico multifuente
Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica El Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica (BCS por sus siglas en ingleacutes) es un marco cientiacutefico para la clasificacioacuten de un IFA con base en su solubilidad en agua y su permeabilidad intestinal El BCS tiene en cuenta los principales factores que determinan la tasa y grado de absorcioacuten del IFA (exposicioacuten) a partir de las formas de dosificacioacuten soacutelidas orales de liberacioacuten inmediata los excipientes la disolucioacuten la solubilidad y la permeabilidad intestinal
3 Documentacioacuten de equivalencia para autorizacioacuten de comercializacioacuten
La equivalencia terapeacuteutica de los productos farmaceacuteuticos de origen muacuteltiple puede demostrarse directa o indirectamente Los meacutetodos maacutes usuales son
Edicioacuten 49836
6 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
bull Los estudios farmacocineacuteticos comparativos en seres humanos en los que el IFA yo su metabolito(s) se miden como una funcioacuten del tiempo en un fluido bioloacutegico accesible tal como sangre plasma suero u orina para obtener medidas farmacocineacuteticas como AUC y Cmax que reflejan la exposicioacuten sisteacutemica
bull Estudios farmacodinaacutemicos comparativos en seres humanosbull Ensayos cliacutenicos
comparativos
bull Ensayos comparativos in vitro
La aplicabilidad de cada uno de estos cuatro meacutetodos se discute a continuacioacuten Se presenta informacioacuten detallada sobre la evaluacioacuten de los estudios utilizando mediciones farmacocineacuteticas y meacutetodos in vitro que actualmente son los meacutetodos maacutes utilizados para documentar equivalencia para la mayoriacutea de productos administrados por viacutea oral para exposicioacuten sisteacutemica
La aceptacioacuten de un procedimiento de evaluacioacuten de la equivalencia entre dos productos farmaceacuteuticos depende de muchos factores incluyendo las caracteriacutesticas del IFA y el producto farmaceacuteutico Cuando un IFA produce concentraciones medibles en un fluido bioloacutegico accesible como el plasma se pueden realizar estudios farmacocineacuteticos comparativos Este tipo de estudio se considera el estaacutendar de oro en las pruebas de equivalencia sin embargo las pruebas in vitro por ejemplo bioexenciones basados en BCS para productos farmaceacuteuticos de liberacioacuten inmediata tambieacuten pueden asegurar la equivalencia entre el producto multifuente y el producto de referencia en casos especiacuteficos (ver secciones 5 y 10) Cuando un IFA no produce concentraciones medibles en un fluido bioloacutegico accesible y una bioexencioacuten basado en BCS no es una opcioacuten los estudios farmacodinaacutemicos comparativos pueden ser un meacutetodo alternativo para la documentacioacuten de equivalencia Ademaacutes en ciertos casos cuando no es posible evaluar la equivalencia a traveacutes de otros meacutetodos los ensayos cliacutenicos comparativos se pueden considerar apropiados
Los criterios que indican cuaacutendo son necesarios los estudios de equivalencia se discuten en las secciones 4 y 5 de esta guiacutea
4 Cuaacutendo no son necesarios los estudios de equivalencia
En las siguientes circunstancias los productos farmaceacuteuticos multifuente se consideran equivalentes sin necesidad de una documentacioacuten adicional
a) Cuando el producto farmaceacuteutico estaacute disentildeado para ser administrado por viacutea pa-
renteral (por ejemplo intravenosa subcutaacutenea o intramuscular) como una solucioacuten acuosa que contiene el mismo IFA en la misma concentracioacuten molar que el producto de referencia y los mismos o similares excipientes en concentraciones comparables a los del producto de referencia Ciertos excipientes (por ejemplo tampones conservantes y antioxidantes) pueden ser diferentes siempre que se pueda demostrar que el cambio en estos excipientes no afectariacutea la seguridad yo eficacia del producto farmaceacuteutico Los mismos principios son aplicables para soluciones oleosas parenterales pero en este caso es esencial el uso del mismo vehiacuteculo oleoso Del mismo modo para las soluciones micelares las soluciones que contienen agentes acomplejantes o soluciones que contienen cosolventes deben tener la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa de los excipientes funcionales con el fin de evitar un estudio de equivalencia el cambio de otros excipientes deben ser revisados criacuteticamente
b) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son soluciones para uso oral (por ejemplo jarabes elixires y tinturas) contienen el IFA en la misma concentracioacuten molar que el producto de referencia los mismos excipientes funcionales en concentraciones similares (si el IFA es BCS Clase I) y los mismos excipientes (no solo el funcional) en concentraciones similares (para IFAs de otras clases del BCS)
c) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes estaacuten en forma de polvos para reconstitucioacuten a solucioacuten acuosa y la solucioacuten resultante cumple con cualquiera de los criterios (a) (b) anteriores
d) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son gases
e) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son productos oacuteticos u oftaacutel-micos preparados como soluciones acuosas y contienen el mismo IFA(s) en la misma concentracioacuten molar y los mismos excipientes en concentraciones similares Ciertos excipientes (por ejemplo conservante tampoacuten sustancia para ajustar la tonicidad o agente viscosante) puede ser diferente siempre que no se espere que su uso para afectar a la biodisponibilidad (BD) la seguridad yo eficacia del producto
f) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son productos toacutepicos
prepa-
rados como soluciones acuosas y contienen el mismo IFA(s) en la misma concentracioacuten molar y los mismos excipientes en concentraciones similares (tenga en cuenta que una exencioacuten no seriacutea aplicable a otras formas de dosificacioacuten toacutepicas como geles emulsiones o suspensiones pero podriacutea ser aplicable a soluciones oleosas si la composicioacuten del vehiacuteculo es suficientemente similar)
g) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son soluciones acuosas para nebulizacioacuten o gotas nasales destinadas a ser administradas con esencialmente el mismo dispositivo contienen el mismo IFA (s) en la misma concentracioacuten y contienen los mismos excipientes en concentraciones similares (noacutetese que esta bioexencioacuten no se aplica a otras formas de dosificacioacuten como suspensiones para nebulizacioacuten gotas nasales donde el IFA se encuentra en suspensioacuten aerosoles nasales en solucioacuten o suspensioacuten inhaladores de polvo seco o inhaladores presurizados de dosis medida en solucioacuten o suspensiones) El producto farmaceacuteutico puede incluir diferentes excipientes si demuestra que no afectan la biodisponibilidad (BD) la seguridad yo eficacia del producto
Para las situaciones b c e f y g descritas anteriormente corresponde al solicitante demostrar que los excipientes en el producto equivalente farmaceacuteutico son los mismos y que se encuentran en concentraciones similares a aquellos en el producto de referencia o en su caso (es decir a e y g) que no se espera que su uso pueda afectar a la biodisponibilidad (BD) la seguridad yo eficacia del producto En el caso de que el solicitante no pueda proporcionar esta informacioacuten o no tenga acceso a los datos pertinentes corresponde al solicitante llevar a cabo los estudios apropiados para demostrar que las diferencias en los excipientes o dispositivos no afectan el desempentildeo del producto
5 Cuaacutendo son necesarios los estudios de equivalencia y queacute tipos de estudios son
empleados
A excepcioacuten de los casos discutidos en la seccioacuten 4 todos los productos multifuente deben demostrar equivalencia frente al producto de la referencia Los estudios deben llevarse a cabo utilizando el producto destinado a la comercializacioacuten (ver tambieacuten la seccioacuten 73)
51 Estudios in vivo
Para ciertos IFA(s) y formas de dosificacioacuten la documentacioacuten de equivalencia in vivo se considera especialmente importante ya sea a traveacutes de un estudio farmacocineacutetico de biodisponibilidad (BD) comparativa [bioequivalencia (BE)] un estudio farmacodinaacutemico comparativo o un ensayo cliacutenico comparativo La demostracioacuten de bioequivalencia (BE) in vivo es necesaria cuando hay un riesgo de que posibles diferencias en la biodisponibilidad (BD) pueden resultar en falta de equivalencia terapeacuteutica (2) A continuacioacuten se presentan algunos ejemplos
a) Productos farmaceacuteuticos orales de liberacioacuten inmediata con accioacuten
sisteacutemica a ex-
cepcioacuten de las condiciones establecidas en el numeral 10
b) Productos farmaceacuteuticos no orales y no parenterales disentildeados para
actuar sisteacutemi-
camente (tal como parches transdeacutermicos supositorios goma de mascar de nicotina el
gel de testosterona y anticonceptivos insertados en la piel)
c) Los productos farmaceacuteuticos de liberacioacuten modificada disentildeados para
actuar sisteacute-
micamente a excepcioacuten de las condiciones establecidas en el numeral 10
d) Productos de combinacioacuten de dosis fija con accioacuten sisteacutemica (FDC) en
el que al
menos uno de los IFA requiere un estudio in vivo (3)
e) Los productos farmaceacuteuticos que no son soluciones disentildeados para uso no sisteacutemico (por ejemplo para la administracioacuten oral nasal ocular deacutermica aplicacioacuten rectal o vaginal) destinados a actuar sin absorcioacuten sisteacutemica
En el caso de los productos farmaceacuteuticos no soluciones para uso no sisteacutemico la equivalencia se establece por ejemplo a traveacutes de estudios cliacutenicos o farmacodinaacutemicos comparativos estudios sobre la disponibilidad local yo en estudios in vitro
En ciertos casos la medicioacuten de la concentracioacuten del IFA puede ser necesaria por razones de seguridad es decir a fin de evaluar la absorcioacuten sisteacutemica no deseada
52 Estudios in vitro
Para ciertos IFAs y formas farmaceacuteuticas la demostracioacuten de equivalencia in vitro puede ser apropiada Los requisitos para productos orales de accioacuten sisteacutemica se presentan en la seccioacuten 10
6 Estudios de bioequivalencia (BE) in vivo en humanos
61 Consideraciones generales
611 Consideraciones para estudios en humanos
Los estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos y los ensayos cliacutenicos comparativos son estudios en humanos y por lo tanto deben ser llevados a cabo de conformidad con las disposiciones y requisitos que sean establecidas para este tipo de estudios (4 5)
Toda la investigacioacuten en seres humanos debe llevarse a cabo de acuerdo con los principios eacuteticos contenidos en la versioacuten actual de la Declaracioacuten de Helsinki incluyendo el respeto por las personas beneficencia (ldquomaximizar los beneficios y minimizar los dantildeos y malesrdquo) y no maleficencia (ldquono hacer dantildeordquo) tal como se definen en las Directrices Eacuteticas Internacionales para la Investigacioacuten Biomeacutedica en Seres Humanos emitidas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Meacutedicas (CIOMS) y lo establecido en la Resolucioacuten nuacutemero 8430 de 1993 para investigacioacuten en humanos 612 Justificacioacuten de los estudios de bioequivalencia (BE) humanos
La mayoriacutea de los estudios de farmacocineacutetica y farmacodinaacutemica de equivalencia son
estudios no terapeacuteuticos en los que el sujeto no recibe ninguacuten beneficio cliacutenico directo
En la preparacioacuten de cualquier ensayo de un medicamento con seres humanos es
importante que los objetivos especiacuteficos los problemas riesgos y beneficios propuestos en
el estudio se consideren a fondo y que el disentildeo tenga unas bases cientiacuteficas y eacuteticas
plenamente justificadas
Las personas involucradas en la planificacioacuten de un estudio deben conocer las teoriacuteas farmacocineacuteticas subyacentes de biodisponibilidad (BD) y de estudios de bioequivalencia (BE) El disentildeo general del estudio de bioequivalencia (BE) debe basarse en el conocimiento de la farmacocineacutetica la farmacodinaacutemica y la terapeacuteutica del IFA Ademaacutes es necesario establecer si el producto investigado tiene la calidad adecuada a traveacutes de la informacioacuten
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sobre los procedimientos de fabricacioacuten y los datos de prueba realizados en el lote de producto para ser utilizado en el estudio
613 Seleccioacuten de los investigadores
El investigador debe tener la formacioacuten y conocimientos adecuados la experiencia y las competencias necesarias para llevar a cabo el estudio propuesto Antes del ensayo el investigador y el patrocinador deben llegar a un acuerdo sobre el protocolo el seguimiento la auditoriacutea los procedimientos operativos estaacutendar y la asignacioacuten de responsabilidades relacionadas Se deben establecer las responsabilidades individuales en el estudio y la seguridad de los sujetos participantes en el estudio La logiacutestica y el sitio del centro de ensayo deben cumplir con los requisitos para la realizacioacuten segura y eficiente del mismo 614
Protocolo del estudio
Un estudio de bioequivalencia (BE) debe llevarse a cabo seguacuten un protocolo acordado y estar firmado por el investigador y el patrocinador El protocolo y sus anexos yo apeacutendices deben indicar el objetivo del estudio y los procedimientos que se realizaraacuten los motivos para proponer el estudio en seres humanos la naturaleza y grado de los riesgos conocidos la metodologiacutea de evaluacioacuten los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) los grupos de los que se propone que se seleccionaraacuten los sujetos del ensayo y los medios para garantizar que esteacuten debidamente informados antes de dar su consentimiento El investigador es responsable de asegurar que el protocolo se siga estrictamente Cualquier cambio requerido debe ser acordado y firmado por el investigador y el patrocinador y se adjuntaraacute como enmienda excepto cuando sea necesario para eliminar un peligro inmediato o peligro aparente que pueda afectar a un sujeto del ensayo
El protocolo archivos adjuntos y apeacutendices deben ser evaluados cientiacutefica y eacuteticamente por uno o maacutes oacuterganos de revisioacuten (por ejemplo junta de revisioacuten el comiteacute de revisioacuten de pares los comiteacutes de eacutetica institucional o quien haga sus veces) constituidos adecuadamente para estos fines e independiente del investigador y el patrocinador
El protocolo del estudio fechado y firmado debe ser aprobado por el Invima antes de
comenzar el estudio
7 Estudios farmacocineacuteticos de biodisponibilidad (BD) comparativa
(bioequivalencia) en humanos
71 Disentildeo de los estudios farmacocineacuteticos
Los estudios de bioequivalencia (BE) estaacuten disentildeados para comparar el desempentildeo in vivo de un producto multifuente con el de un producto de referencia Tales estudios sirven para dos propoacutesitos
bull Como sustituto (subrogado) de la evidencia cliacutenica de la seguridad y la eficacia del
producto multifuente
bull Como una medida in vivo de calidad farmaceacuteutica
El disentildeo del estudio debe maximizar la sensibilidad para detectar cualquier diferencia entre los productos minimizar la variabilidad que no es causada por los efectos de formulacioacuten y en la medida de lo posible eliminar sesgos Las condiciones del ensayo deben reducir la variabilidad dentro y entre los sujetos En general para un estudio de bioequivalencia (BE) que implica un producto multifuente y un producto de referencia el disentildeo maacutes comuacuten corresponde a uno de dos periodos de dos secuencias de dosis uacutenica aleatorizado y cruzado realizado con voluntarios sanos En este disentildeo cada sujeto recibe el producto multifuente y el producto de referencia en un orden aleatorio
Debe existir un periacuteodo de lavado adecuado entre la administracioacuten de cada producto
Cabe sentildealar sin embargo que bajo ciertas circunstancias bien establecidas disentildeos alternativos estadiacutesticamente apropiados pueden ser maacutes adecuados
711 Disentildeos alternativos para estudios en pacientes
Para IFAs que son muy potentes o muy toacutexicos para ser administrados en la mayor dosis a voluntarios sanos (por ejemplo debido al potencial de producir eventos adversos graves o debido a que el ensayo requiere una dosis alta) se recomienda que el estudio se lleve a cabo utilizando el IFA en una dosis menor en voluntarios sanos Para los IFA(s) que muestran efectos farmacoloacutegicos inaceptables en voluntarios sanos incluso a dosis menores puede ser necesario un estudio realizado en pacientes Dependiendo de la posologiacutea de dosificacioacuten puede requerirse de un estudio de dosis muacuteltiple es decir un estudio en el estado estacionario Como el anterior en este tipo de estudios debe emplearse un disentildeo cruzado si es posible Sin embargo en algunas situaciones un disentildeo de grupos paralelos puede ser necesario El uso de un disentildeo de estudio alternativo debe estar plenamente justificado por el patrocinador y debe incluir pacientes cuyo proceso de la enfermedad sea estable durante la duracioacuten del estudio de bioequivalencia (BE) en la medida de lo posible
712 Consideraciones para ingredientes farmaceacuteuticos activos con vidas medias de
eliminacioacuten prolongadas
Para un producto administrado por viacutea oral con una vida media de eliminacioacuten prolongada se prefiere un estudio de bioequivalencia (BE) cruzado y de dosis uacutenica asegurando un periacuteodo de lavado adecuado entre las administraciones de los tratamientos El intervalo entre las jornadas del estudio debe ser lo suficientemente largo para permitir la eliminacioacuten de la totalidad de la dosis anterior
Idealmente el intervalo no debe ser inferior a cinco vidas medias de eliminacioacuten del compuesto activo o metabolito si se mide este uacuteltimo Si el estudio cruzado es problemaacutetico debido a que el IFA tiene una vida media de eliminacioacuten muy larga puede ser maacutes apropiado un disentildeo de bioequivalencia (BE) paralelo Este disentildeo paralelo tambieacuten puede ser necesario cuando se comparan formulaciones de depoacutesito
En el disentildeo tanto de los estudios cruzados como en los estudios paralelos para productos orales el tiempo de recoleccioacuten de la muestra debe ser adecuado para garantizar el traacutensito del producto farmaceacuteutico a traveacutes del tracto gastrointestinal (GI) (aproximadamente 2-3 diacuteas) y la absorcioacuten del IFA La recoleccioacuten de las muestras de sangre debe llevarse a cabo
hasta 72 horas despueacutes de la administracioacuten Para los productos de liberacioacuten inmediata generalmente no es necesario un muestreo maacutes allaacute de este tiempo
El nuacutemero de sujetos debe ser derivado de caacutelculos estadiacutesticos pero en general se necesitan maacutes sujetos para un disentildeo de estudio paralelo que para un disentildeo de estudio cruzado
713 Consideraciones para estudios de dosis muacuteltiple
En ciertas situaciones los estudios de dosis muacuteltiple pueden ser apropiados Los estudios de dosis muacuteltiples en pacientes son maacutes uacutetiles en los casos en los que el IFA que se estaacute estudiando es demasiado potente yo toacutexico para ser administrado en voluntarios sanos incluso en dosis uacutenicas (veacutease tambieacuten la seccioacuten 711) En este caso puede llevarse a cabo un estudio cruzado de dosis muacuteltiples en pacientes sin interrumpir la terapia
El reacutegimen de dosificacioacuten utilizado en los estudios de dosis muacuteltiples debe seguir las
recomendaciones de dosificacioacuten habituales Otras situaciones en las que pueden ser
apropiados estudios de dosis muacuteltiples son los siguientes
bull Los casos en los cuales la sensibilidad analiacutetica es demasiado baja para caracterizar adecuadamente el perfil farmacocineacutetico despueacutes de una sola dosis
bull Para las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten extendida con una tendencia a
acumular (en adicioacuten a los estudios de dosis uacutenica)
En los estudios en el estado estacionario el lavado de la uacuteltima dosis del tratamiento previo puede enmascararse con el estado estacionario del segundo tratamiento por eso el periacuteodo de lavado debe ser suficientemente largo (al menos 5 veces la vida media terminal) Se debe administrar una dosis adecuada y el muestreo debe llevarse a cabo de tal forma que permita asegurar que se alcanzoacute el estado de equilibrio
714 Consideraciones para productos de liberacioacuten modificada
Los productos de liberacioacuten modificada incluyen las formas farmaceacuteuticas de libera-
cioacuten extendida y las de liberacioacuten retardada Los productos de liberacioacuten extendida son conocidos indistintamente como de liberacioacuten controlada de liberacioacuten prolongada y de liberacioacuten sostenida
Debido a que los productos de liberacioacuten modificada tienen una naturaleza maacutes compleja
que productos de liberacioacuten inmediata se requieren datos adicionales para asegurar la
bioequi-
valencia (BE) de dos productos de liberacioacuten modificada Deben tenerse en cuenta factores
como la coadministracioacuten de los alimentos lo que influye en la biodisponibilidad (BD) del
IFA y en algunos casos en la bioequivalencia (BE) La presencia de alimentos puede afectar
el rendimiento del producto por influir en la liberacioacuten de la IFA de la formulacioacuten y
causando cambios fisioloacutegicos en el tracto GI En este sentido una preocupacioacuten es la
posibilidad de que los alimentos pueden desencadenar una liberacioacuten repentina y brusca del
IFA que lleva a ldquoliberacioacuten abrupta (dose dumping)rdquo Esto podriacutea manifestarse como un
aumento prematuro e
irregular en el perfil de concentracioacuten plasmaacutetica Por lo tanto para los productos de
liberacioacuten modificada de administracioacuten oral se requieren estudios de bioequivalencia (BE)
realizados tanto en condiciones de ayuno como en condiciones posprandiales
A menos que estudios de dosis uacutenica no sean posibles por razones tales como las discutidas en la seccioacuten 711 se pueden llevar a cabo estudios de bioequivalencia (BE) cruzados bajo las dos condiciones (ayuno y con alimento) y con la mayor dosis Se prefieren los estudios de dosis uacutenica frente a los de dosis muacuteltiples porque proporcionan una medicioacuten maacutes sensible de la liberacioacuten de IFA desde el producto farmaceacuteutico a la circulacioacuten sisteacutemica Ademaacutes de los estudios de dosis uacutenica los estudios de dosis muacuteltiples pueden ser considerados para las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten extendida con una tendencia a acumular por ejemplo cuando despueacutes de una sola dosis de la concentracioacuten maacutes alta la
AUC extrapolada hasta el infinito cubre menos del 90
El producto de comparacioacuten en estos estudios debe un ser producto de liberacioacuten modifi-
cada equivalente farmaceacuteutico Los criterios de bioequivalencia para productos de liberacioacuten modificada son esencialmente los mismos que para las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten convencional excepto que dentro de los criterios de aceptacioacuten tambieacuten se debe aplicar Cmin (Ctau) en el caso de estudios de dosis muacuteltiple Cuando los mecanismos de liberacioacuten de los productos farmaceacuteuticos se vuelven maacutes complejos por ejemplo productos con una liberacioacuten
inmediata y el componente de liberacioacuten modificada paraacutemetros adicionales tales como medidas de AUC parciales pueden ser necesarias para asegurar la bioequivalencia de dos productos
El estudio de bioequivalencia en condiciones posprandiales debe llevarse a cabo despueacutes de la administracioacuten de una comida estaacutendar adecuada en un momento determinado (por lo general no maacutes de 30 minutos) antes de tomar el producto farmaceacuteutico Se debe administrar una comida que promueva el mayor cambio en las condiciones del tracto gastrointestinal en relacioacuten con el estado de ayuno Vea la seccioacuten 743 para maacutes recomendaciones sobre el contenido de la comida La composicioacuten de la comida debe considerar la dieta y costumbres locales La composicioacuten y el contenido caloacuterico de la comida deberaacuten indicarse el protocolo del estudio e informe
72 Sujetos
721 Nuacutemero de sujetos
El nuacutemero de sujetos necesarios para un estudio de bioequivalencia (BE) se determina por
bull La varianza del error (coeficiente de variacioacuten) asociado con los paraacutemetros primarios a estudiar y estimado a partir de un experimento piloto a partir de estudios previos o de los datos publicados
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bull El nivel de significancia elegido (5)
bull La potencia estadiacutestica deseada
bull La desviacioacuten media del producto de comparacioacuten compatible con bioequivalencia
(BE) y con seguridad y eficacia
bull La necesidad de que el intervalo de confianza del 90 alrededor de la relacioacuten
media geomeacutetrica esteacute dentro de los liacutemites de bioequivalencia (BE) normalmente 80-
125 para los datos transformados logariacutetmicamente
El nuacutemero de sujetos a ser reclutados para el estudio debe ser estimado considerando las normas que se deben cumplir usando un meacutetodo adecuado [vea por ejemplo Julious 2004 (7)] Ademaacutes una serie de individuos adicionales debe ser reclutada y dosificada (y sus muestras analizadas) con base en la tasa de abandonos y retiradas que a su vez depende
del perfil de seguridad y tolerabilidad del IFA El nuacutemero de sujetos reclutados siempre
debe ser justificado por el caacutelculo de tamantildeo de muestra previsto en el protocolo de
estudio Como miacutenimo se requiere de 12 sujetos
En algunas situaciones puede no estar disponible informacioacuten fiable relativa a la va-
riabilidad esperada en los paraacutemetros a estimar En tales situaciones un disentildeo de estudio secuencial de dos etapas puede ser empleado como una alternativa a la realizacioacuten de un estudio piloto (veacutease la seccioacuten 761 para maacutes informacioacuten)
722 Abandonos y retiros
Los patrocinadores deben seleccionar un nuacutemero suficiente de sujetos de estudio con-
siderando posibles abandonos o retiros Debido a que la sustitucioacuten de los sujetos durante el estudio podriacutea complicar el modelo estadiacutestico y el anaacutelisis en general no se deben reemplazar los abandonos y deben ser reportadas las razones de la retirada (por ejemplo reacciones adversas o razones personales) Si un sujeto se retira debido a un evento adverso despueacutes de recibir al menos una dosis de la medicacioacuten los datos de concentracioacuten de plasma suero del sujeto deben ser proporcionados
Los perfiles de concentracioacuten-tiempo de los sujetos que en la predosificacioacuten exhiban
concentraciones superiores al 5 de la correspondiente Cmax deben excluirse del
anaacutelisis estadiacutestico Los perfiles de concentracioacuten-tiempo de los sujetos que exhiban
concentraciones predosis igual o menor que 5 de la correspondiente Cmax deben ser
incluidos en el anaacutelisis estadiacutestico sin correccioacuten
723 Exclusioacuten de datos
Los valores extremos pueden tener un impacto significativo en los datos del estudio de bioequivalencia (BE) debido al nuacutemero relativamente pequentildeo de sujetos normalmente involucrados sin embargo rara vez es aceptable excluir los datos Las razones potenciales para la exclusioacuten de los datos y el procedimiento a seguir deben ser incluidas en el protocolo de estudio La exclusioacuten de los datos por razones estadiacutesticas o farmacocineacuteticas por siacute sola no es aceptable No se recomienda la repeticioacuten del anaacutelisis de las muestras de los sujetos
724 Seleccioacuten de los sujetos
Los estudios de bioequivalencia (BE) en general se deben realizar con voluntarios sanos En el protocolo del estudio se deben establecer criterios claros para la inclusioacuten y la exclusioacuten Si el producto farmaceacuteutico estaacute destinado al uso en ambos sexos el promotor debe incluir hombres y mujeres en el estudio El riesgo potencial de las mujeres debe ser considerado en forma individual y si es necesario deben ser advertidas de los posibles peligros para el feto si queda embarazada
Los investigadores deben asegurarse de que las voluntarias no estaacuten embarazadas o que no puedan quedar embarazadas durante el estudio La confirmacioacuten debe obtenerse por pruebas de orina justo antes de la administracioacuten de la primera y uacuteltima dosis del producto en estudio
Generalmente los sujetos deben estar entre los 18 y los 55 antildeos de edad y su peso debe estar dentro del rango normal con un iacutendice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30
kgm2 Los sujetos no deben tener antecedentes de problemas de alcoholismo o abuso de
drogas y deben ser preferiblemente no fumadores
Los voluntarios deben ser examinados mediante pruebas de laboratorio estaacutendar historia cliacutenica y un examen fiacutesico Si es necesario investigaciones meacutedicas especiales pueden llevarse a cabo antes y durante los estudios en funcioacuten de la farmacologiacutea del IFA que estaacute siendo investigado por ejemplo un electrocardiograma si tiene un efecto cardiacuteaco La capacidad de los voluntarios para entender y cumplir con el protocolo de estudio tiene que ser evaluada Los sujetos que estaacuten siendo o han sido previamente tratados por problemas gastrointestinales o trastornos convulsivos depresivos o hepaacuteticos y en los que existe un riesgo de una recurrencia durante el periacuteodo de estudio deben ser excluidos
Si se planea un estudio de disentildeo paralelo la normalizacioacuten de los dos grupos de sujetos es importante con el fin de minimizar la variacioacuten no atribuible a los productos de investigacioacuten (ver apartado 726)
Si el objetivo del estudio de bioequivalencia (BE) es abordar cuestiones especiacuteficas [por ejemplo la bioequivalencia (BE) en una poblacioacuten especial] los criterios de seleccioacuten deben ser ajustados de acuerdo a lo planteado
725 Monitoreo de la salud de los sujetos durante el estudio
De acuerdo con las BPC (4) la salud de los voluntarios debe ser monitoreada durante el estudio por lo que la aparicioacuten de efectos secundarios toxicidad o cualquier enfermedad debe ser registrada y tomar las medidas adecuadas Hay que indicar la incidencia la gravedad y la duracioacuten de cualquier evento adverso observado durante el estudio La probabilidad de que un evento adverso se deba al medicamento debe ser evaluada por el investigador
Antes durante y despueacutes del estudio debe llevarse a cabo monitoreo de los participantes bajo la supervisioacuten de un meacutedico calificado con licencia en el paiacutes
726 Consideraciones para la fenotipificacioacuten geneacutetica
La fenotipificacioacuten de la actividad metaboacutelica puede ser importante para los estudios
de IFAs con altas tasas de aclaramiento que son metabolizados por enzimas sujetas a polimorfismo geneacutetico por ejemplo propranolol En tales casos los metabolizadores lentos tendraacuten una mayor biodisponibilidad (BD) del IFA mientras que la biodisponibilidad
(BD) de los posibles metabolitos activos seraacute menor La fenotipificacioacuten de los individuos puede ser considerada para el estudio de los IFA que muestran el metabolismo ligado al fenotipo y cuando se va a utilizar un disentildeo de grupos paralelos ya que permite que los metabolizadores raacutepidos y lentos sean distribuidos en partes iguales entre los dos grupos de sujetos La fenotipificacioacuten tambieacuten podriacutea ser importante por razones de seguridad en la determinacioacuten de tiempos de muestreo y para establecer periacuteodos de lavado en los estudios cruzados
73 Producto en investigacioacuten
731 Producto farmaceacuteutico multifuente
El producto farmaceacuteutico multifuente utilizado en los estudios de bioequivalencia (BE) debe ser ideacutentico al producto farmaceacuteutico comercial previsto Por lo tanto no solo la composicioacuten y caracteriacutesticas de calidad (incluyendo la estabilidad) sino tambieacuten los meacutetodos de fabricacioacuten (incluyendo equipos y procedimientos) deben ser los mismos que los que se utilizaraacute en los futuros ciclos de produccioacuten de rutina Los productos deben ser fabricados siguiendo las normas de BPM Se deben presentar los resultados de control de lote (certificado de anaacutelisis de lote) nuacutemero de lote fecha de fabricacioacuten y la fecha de caducidad del producto multifuente
Las muestras idealmente deben ser tomadas de lotes de escala industrial Cuando esto no es posible se pueden utilizar lotes piloto o lotes de produccioacuten de pequentildea escala siempre que su tamantildeo no sea menor al 10 del tamantildeo de los lotes de produccioacuten esperado o 100000 unidades lo que sea mayor y que se fabriquen con la misma formulacioacuten equipos similares y procesos previstos para los lotes de produccioacuten industrial Un lote de menos de 100000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamantildeo del lote de produccioacuten propuesto entendiendo que a futuro no seraacute aceptada la ampliacioacuten del tamantildeo de lotes industriales sin el estudio in vitro yo datos in vivo seguacuten corresponda
732 Eleccioacuten del producto de comparacioacuten
El producto farmaceacuteutico innovador suele ser el producto de comparacioacuten maacutes loacutegico para un producto farmaceacuteutico multifuente porque su calidad seguridad y eficacia deben haber sido bien evaluadas y documentadas en los estudios previos a la comercializacioacuten y
a traveacutes de esquemas de monitoreo posmercadeo Se prefiere el producto innovador disponible en el mercado en el estudio de productos de fuentes muacuteltiples para la aprobacioacuten nacional y regional Sin embargo cuando esto no sea factible seraacute necesario importar el producto de referencia
Se recomienda evaluar la potencia y las caracteriacutesticas de disolucioacuten del producto multifuente y del producto de referencia antes de la realizacioacuten de un estudio de equivalencia El contenido del IFA(s) del producto de referencia debe estar cerca de lo declarado en la etiqueta y la diferencia entre dos productos comparados no debe ser maacutes de plusmn 5 Si debido a la falta de disponibilidad de los distintos lotes del producto de comparacioacuten no es posible encontrar lotes con potencias de plusmn 5 de diferencia puede ser necesaria la correccioacuten de la potencia en los resultados estadiacutesticos del estudio de bioequivalencia (BE)
74 Desarrollo del estudio
741 Seleccioacuten de la dosis
En los estudios de bioequivalencia (BE) se debe utilizar una dosis molar equivalente para el producto multifuente y para el de referencia
En el estudio de bioequivalencia (BE) de una serie de dosis que se pueden considerar proporcionales (veacutease el numeral 103) se debe administrar la dosis que permita la mayor sensibilidad para determinar la bioequivalencia (BE) Esta es usualmente la dosis maacutes
alta comercializada Cuando existen dificultades analiacuteticas se puede emplear maacutes de una
unidad de dosificacioacuten En este caso la dosis total no debe exceder la dosis diaria
maacutexima del reacutegimen de dosificacioacuten En ciertos casos un estudio realizado con una
concentracioacuten inferior puede considerarse aceptable por razones de seguridad o si el IFA
es altamente soluble y su farmacocineacutetica es lineal en el rango terapeacuteutico
7411 Farmacocineacutetica no lineal
Cuando en una serie de dosis de formulaciones proporcionales el IFA(s) exhibe una farmacocineacutetica no lineal en ese rango de concentraciones es necesaria una consideracioacuten especial para la seleccioacuten de la o las concentraciones a las cuales se debe realizar el estudio
Para los IFAs que exhiben una farmacocineacutetica no lineal en el rango de dosis que resultan en aumentos maacutes que proporcionales en AUC con el aumento de la dosis el estudio de biodisponibilidad (BD) comparativa debe realizarse en al menos la dosis maacutes alta comercializada
Para los IFA con una farmacocineacutetica no lineal en el rango de dosis debido a la absorcioacuten saturable y resultando en incrementos menos que proporcionales en la AUC con aumento de la dosis el estudio de bioequivalencia (BE) debe llevarse a cabo en por lo menos la concentracioacuten maacutes baja (o una dosis en el rango lineal)
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742 Estandarizacioacuten del estudio
La estandarizacioacuten de las condiciones de estudio es importante para minimizar la variabilidad debida a factores externos a los productos farmaceacuteuticos La estandarizacioacuten de las condiciones de los diferentes periacuteodos del estudio es fundamental y debe cubrir condiciones como el ejercicio la dieta la ingesta de liacutequidos y la postura asiacute como la restriccioacuten de la ingesta de alcohol cafeiacutena ciertos jugos de frutas y medicamentos concomitantes durante un periacuteodo determinado antes y durante el estudio
Los voluntarios no deben tomar ninguacuten otro medicamento bebidas alcohoacutelicas y suplementos dietarios durante un periacuteodo establecido antes o durante el estudio En caso de emergencia el uso de cualquier medicamento diferente al evaluado debe ser reportado (dosis y tiempo de administracioacuten)
La actividad fiacutesica y la postura deben estar estandarizados tanto como sea posible para
limitar sus efectos sobre el flujo sanguiacuteneo y la motilidad gastrointestinal El mismo
patroacuten de postura y de actividad debe mantenerse durante cada diacutea del estudio Se debe
especificar la hora del diacutea a la que el producto de estudio se va a administrar
743 Coadministracioacuten de alimentos y liacutequidos con la dosis
El medicamento es generalmente administrado despueacutes de un ayuno nocturno de al menos 10 horas y a los participantes se les permite el acceso libre al agua En la mantildeana del estudio se restringe el consumo de agua durante una hora antes de la administracioacuten del medicamento La dosis se debe tomar con un volumen estaacutendar de agua (por lo general 150 a 250 mL) Dos horas despueacutes de la administracioacuten del medicamento el agua se permite de nuevo tantas veces como se desee Cuatro horas despueacutes de la administracioacuten se recibe una comida estaacutendar Todas las comidas deben ser estandarizadas y la composicioacuten declarada en el protocolo del estudio e informe
Hay situaciones en las que los productos en investigacioacuten deben administrarse tras el consumo de una comida (en condiciones posprandiales) Estas situaciones se describen a continuacioacuten
7431 Formulaciones de liberacioacuten inmediata
Los estudios en estado de ayuno son los maacutes comunes sin embargo cuando se conoce que el producto causa alteraciones gastrointestinales si se administra en ayunas o si el etiquetado del producto de referencia restringe la administracioacuten a sujetos en el estado posprandial el estudio debe realizarse en estas uacuteltimas condiciones
Para los productos con caracteriacutesticas especiacuteficas de formulacioacuten (por ejemplo microe-
mulsiones dispersiones soacutelidas) se requieren estudios de bioequivalencia (BE) realizados tanto en condiciones de ayuno y como posprandiales a menos que el producto solo sea administrado en una de las dos condiciones (ayuno o alimentacioacuten)
Normalmente las recomendaciones composicioacuten de la comida identificados en la sec-
cioacuten 7432 debe ser empleado en estudios en condiciones posprandiales La composicioacuten exacta de la comida puede depender de la dieta y costumbres locales
Para los estudios llevados a cabo con productos de liberacioacuten inmediata puede haber situaciones en las que sea necesario administrar una comida predosis con un contenido caloacutericograsa diferente a lo descrito en la seccioacuten 7432 La comida de prueba debe ser consumida 30 minutos antes de la administracioacuten del medicamento en evaluacioacuten
7432 Formulaciones de liberacioacuten modificada
Para las formulaciones de liberacioacuten modificada ademaacutes de un estudio llevado a cabo en condiciones de ayuno se necesitan estudios para evaluar el efecto de los alimentos con el fin de asegurar que la interaccioacuten entre las condiciones variables en el tracto gastrointestinal y las formulaciones de productos no producen un impacto diferencial entre el desempentildeo del producto multifuente y el producto de comparacioacuten La presencia de alimentos puede
afectar el rendimiento del producto por influir en la liberacioacuten del IFA de la formulacioacuten y
por causar cambios fisioloacutegicos en el tracto GI Una preocupacioacuten importante con respecto
a los productos de liberacioacuten modificada es la posibilidad de que los alimentos pueden
desencadenar una liberacioacuten repentina y brusca del IFA que lleva a ldquodose dumpingrdquo o
liberacioacuten abrupta
En estos casos el objetivo es seleccionar una comida que desafiacutee la solidez de la nueva formulacioacuten multifuente frente a los efectos prandiales sobre la biodisponibilidad (BD) Para lograr esto se emplea una comida que ocasione la maacutexima perturbacioacuten al tracto GI en relacioacuten con el estado de ayuno Se recomienda por ejemplo una comida con alto contenido de grasa (aproximadamente 50 del contenido caloacuterico total de la comida) o alta en caloriacuteas (aproximadamente 800 a 1000 kilocaloriacuteas) La comida seleccionada debe tener en cuenta las costumbres y la dieta local El desglose caloacuterico de la comida empleada debe ser proporcionado en el informe del estudio
El sujeto debe empezar a comer 30 minutos antes de la administracioacuten del medicamento y terminar la comida antes de recibir el producto
744 Periacuteodo de lavado
El intervalo entre las dosis (periacuteodo de lavado) de cada formulacioacuten debe ser lo suficien-
temente largo para permitir la eliminacioacuten de la totalidad de la dosis anterior del cuerpo El periacuteodo de lavado debe ser el mismo para todos los sujetos y normalmente deberiacutea ser maacutes de cinco veces la vida media del IFA En algunas situaciones se deberiacutea considerar la posibilidad de ampliar este periodo por ejemplo si se producen metabolitos activos con vidas medias maacutes prolongadas o si la velocidad de eliminacioacuten del IFA tiene una alta variabilidad entre los sujetos
En este segundo caso un periacuteodo de lavado maacutes largo debe ser considerado para permitir la eliminacioacuten en sujetos con tasas de eliminacioacuten maacutes bajas Justo antes de la administracioacuten
del tratamiento durante el segundo periacuteodo de estudio se recogen muestras de sangre y se analizan para determinar la concentracioacuten del IFA o sus metabolitos El periacuteodo miacutenimo de lavado debe ser de siete diacuteas a menos que se justifique un periacuteodo maacutes corto si el IFA tiene una vida media corta El periacuteodo de lavado puede estimarse a partir de las concentraciones predosis del IFA en el segundo periacuteodo de estudio y la concentracioacuten encontrada debe ser inferior a 5 de la Cmax observada
745 Tiempos de muestreo
de la dosis por lo menos 1 a 2 puntos antes de Cmax 2 puntos alrededor de la Cmaacutex y 3 o 4 puntos en la fase de eliminacioacuten En consecuencia seraacuten necesarios al menos siete puntos de muestreo para la estimacioacuten de los paraacutemetros farmacocineacuteticos necesarios
Para la mayoriacutea de IFAs el nuacutemero de muestras necesarias seraacute mayor para compensar diferencias entre sujetos en la absorcioacuten y la velocidad de eliminacioacuten y de este modo permitir la determinacioacuten precisa de la concentracioacuten maacutexima de la IFA en la sangre (Cmax) y la velocidad de eliminacioacuten en todos los sujetos En general el muestreo debe continuar
durante el tiempo suficiente para asegurar que el 80 de las AUC 0-infin pueda ser determinado pero generalmente no es necesario tomar muestras por maacutes de 72 horas La duracioacuten exacta de la recogida de muestras depende de la naturaleza del IFA y la funcioacuten de entrada de la forma de dosificacioacuten administrada
746 Recoleccioacuten de muestras
En circunstancias normales la sangre debe ser el fluido bioloacutegico muestreado para me-
dir las concentraciones del IFA En la mayoriacutea de los casos el IFA o sus metabolitos son determinados en suero o plasma Si no es posible medir el IFA en la sangre plasma o suero el IFA se excreta sin cambios en la orina y existe una relacioacuten proporcional entre las concentraciones en plasma y orina la orina puede ser muestreada con el propoacutesito de estimar la exposicioacuten El volumen de cada muestra de orina debe ser medido inmediatamente despueacutes de la recoleccioacuten y las medidas deben ser incluidas en el informe El nuacutemero de muestras debe ser suficiente para permitir la estimacioacuten de los paraacutemetros farmacocineacuteticos Sin embargo en la mayoriacutea de los casos el uso exclusivo de los datos de excrecioacuten de orina se debe evitar ya que no permite la estimacioacuten de la tmax y la concentracioacuten maacutexima Sangre plasma suero y muestras de orina deben ser procesados y almacenados en condiciones que han demostrado no causar la degradacioacuten de los analitos Los detalles de estas condiciones deben ser incluidos en el informe de validacioacuten analiacutetica (ver seccioacuten 75) La metodologiacutea de recogida de muestras se debe especificar en el protocolo de estudio
747 Paraacutemetros a ser evaluados
En estudios de biodisponibilidad (BD) la forma y el aacuterea bajo la curva de la concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo se utilizan principalmente para evaluar la tasa (Cmax tmax) y la extensioacuten (AUC) de la exposicioacuten Los puntos de muestreo deben ser elegidos de tal manera que la concentracioacuten frente al perfil de tiempo esteacute suficientemente definido para permitir el caacutelculo de los paraacutemetros pertinentes Para los estudios de dosis uacutenica los siguientes paraacutemetros deben ser medidos o calculados
bull Aacuterea bajo la curva de concentracioacuten-tiempo en sangre plasma o suero desde tiempo cero hasta el tiempo t (AUC0-t) donde t es el uacuteltimo punto de muestreo con una concentracioacuten medible del IFA en la formulacioacuten evaluada El meacutetodo de caacutelculo de los valores de AUC se debe especificar Los meacutetodos no compartimentales se deben utilizar para los caacutelculos farmacocineacuteticos en los estudios de bioequivalencia (BE)
bull Cmax es la concentracioacuten maacutexima que representa la exposicioacuten pico del IFA (o me-tabolito) en el plasma suero o sangre total entera
Por lo general AUC0-t y Cmax se consideran los paraacutemetros maacutes pertinentes para la evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) Ademaacutes se recomienda que se estimen los siguientes paraacutemetros
bull El aacuterea bajo la curva de la graacutefica concentracioacuten vs tiempo de plasma suero o
sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo infinito (AUC 0-infin) que representa la
exposicioacuten total donde AUC 0-infin = AUC 0-t + clast Ke Clast es la uacuteltima concentracioacuten
medible de analito y Ke es la constante de velocidad de eliminacioacuten terminal o calculado
de acuerdo con un meacutetodo apropiado
bull tmax es el tiempo despueacutes de la administracioacuten del PFT en la que Cmax se observaPara obtener informacioacuten adicional de los paraacutemetros de eliminacioacuten se pueden
calcular t12 es la vida media en el plasma (suero sangre completa)
Para los estudios de dosis muacuteltiples realizados con productos de liberacioacuten modificada
se deben calcular los siguientes paraacutemetros
bull AUCT es AUC en uno de los intervalos de dosificacioacuten (T) en estado estacionario
bull Cmax
bull Cmin (Ctau) es la concentracioacuten al final de un intervalo de dosificacioacutenbull
fluctuacioacuten pico-valle es la diferencia porcentual entre Cmax y Cmin
Cuando los mecanismos de liberacioacuten de los productos farmaceacuteuticos se vuelven maacutes complejos por ejemplo productos con una liberacioacuten inmediata y un componente de liberacioacuten modificada pueden ser necesarios paraacutemetros adicionales tales como medidas parciales de AUC para asegurar la bioequivalencia (BE) de dos productos
Cuando se utilizan muestras de orina la recuperacioacuten urinaria acumulativa (Ae) y la tasa maacutexima de excrecioacuten urinaria se emplean en lugar de AUC y Cmax
748 Estudios de metabolitos
Generalmente la evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) se basaraacute en la medida de concentracioacuten del IFA liberado de la forma farmaceacuteutica en lugar de determinar concentraciones del metabolito El perfil de concentracioacuten vs tiempo del IFA es maacutes
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10 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
sensible a cambios en el desempentildeo de la formulacioacuten que el de un metabolito ya que este uacuteltimo es maacutes un reflejo de su formacioacuten y de los procesos de distribucioacuten y eliminacioacuten
En casos raros puede ser necesario medir las concentraciones de un metabolito activo primario en lugar de las del IFA si las concentraciones del IFA son demasiado bajas para permitir una medicioacuten analiacutetica fiable en sangre plasma o suero durante un periacuteodo adecuado de tiempo o cuando el compuesto original es inestable en la matriz bioloacutegica
Es importante decidir de antemano y registrar en el protocolo del estudio cuaacuteles entidades quiacutemicas se analizaraacuten (IFA o metabolito) en las muestras e identificar el analito cuyos datos se utilizaraacuten para evaluar bioequivalencia (BE)
Hay que tener en cuenta que la medicioacuten de un analito IFA o metabolito conlleva el riesgo de cometer un error tipo-1 (riesgo del consumidor) para mantener el nivel del 5 Sin embargo si la seleccioacuten de uno o maacutes analitos se realiza retrospectivamente como determinante de bioequivalencia (BE) entonces los riesgos tanto para el consumidor como para el productor cambian (9) por tanto el analito cuyos datos se utilizaraacuten para evaluar la bioequivalencia (BE) no se puede cambiar de forma retrospectiva Al medir los metabolitos activos el lavado del periodo y los tiempos de muestreo puede necesitar ser ajustado para permitir la caracterizacioacuten adecuada del perfil farmacocineacutetico del metabolito
749 Determinacioacuten de enantioacutemeros individuales
Un ensayo no estereoselectivo es aceptable para la mayoriacutea de los estudios de bioequi-
valencia (BE) Un ensayo estereoespeciacutefico para la medicioacuten de los enantioacutemeros individuales se debe emplear cuando los enantioacutemeros exhiben propiedades farmacocineacuteticas y farmacodinaacutemicas diferentes y la exposicioacuten de los enantioacutemeros estimado por su relacioacuten AUC o la relacioacuten de Cmax cambia cuando hay un cambio en la velocidad de absorcioacuten
75 Cuantificacioacuten del ingrediente farmaceacuteutico activo
Para la medicioacuten de concentraciones del compuesto yo metabolitos activos en matrices bioloacutegicas tales como suero plasma sangre y orina el meacutetodo bioanaliacutetico aplicado debe estar bien caracterizado totalmente validado y documentado a un nivel satisfactorio con el fin de producir resultados fiables
La validacioacuten de los meacutetodos bioanaliacuteticos y el anaacutelisis de las muestras sometidas a los ensayos cliacutenicos en seres humanos deben realizarse siguiendo los principios de las Buenas Praacutecticas Cliacutenicas (BPC) las Buenas Praacutecticas de Laboratorio (BPL) y las disposiciones vigentes emitidas por autoridades reguladoras de referencia sobre el tema de la validacioacuten de meacutetodos bioanaliacuteticos
Deben ser empleados los principios y procedimientos actuales para la validacioacuten de meacutetodos bioanaliacuteticos y el anaacutelisis de muestras de estudio
Las caracteriacutesticas principales de un meacutetodo bioanaliacutetico que son esenciales para
garantizar la aceptabilidad del desempentildeo y la fiabilidad de los resultados analiacuteticos son
bull Selectividadbull Liacutemite inferior de cuantificacioacuten
bull La funcioacuten de respuesta y el rango de calibracioacuten (desempentildeo de la curva de calibracioacuten)
bull Exactitud
bull Precisioacuten
bull Efecto de la matriz
bull Estabilidad del analito(s) en la matriz bioloacutegica
bull Estabilidad del analito(s) y del patroacuten interno en las soluciones stock y de trabajo y en las muestras durante todo el periacuteodo de almacenamiento y las condiciones de procesamiento
En general
bull El meacutetodo analiacutetico debe ser capaz de diferenciar el analito(s) de intereacutes y si es empleado el estaacutendar interno (IS) de los componentes endoacutegenos en la matriz u otros componentes en la muestra
bull El liacutemite inferior de cuantificacioacuten (LLOQ) siendo la concentracioacuten maacutes baja
de analito en una muestra debe ser estimado para demostrar que el analito a esta
concentracioacuten se puede cuantificar de manera fiable con una exactitud y precisioacuten
aceptables
bull La respuesta del instrumento con respecto a la concentracioacuten del analito debe ser establecida y evaluada en un rango de concentraciones determinada La curva de calibracioacuten se debe preparar en la misma matriz de las muestras de los sujetos esta matriz blanco debe ser enriquecida con concentraciones conocidas del analito La curva de calibracioacuten debe estar constituida por una muestra blanco una muestra cero y entre 6 y 8 muestras que cubran el rango esperado
bull Se debe evaluar la precisioacuten y la exactitud intraensayo e interensayo en muestras enriquecidas con cantidades conocidas de analito las muestras de control de calidad QC a un miacutenimo de tres concentraciones diferentes
bull Cuando se utilizan meacutetodos de espectrometriacutea de masas el efecto matriz debe ser evaluado
bull La estabilidad del analito en la solucioacuten madre y en la matriz debe ser evaluada en cada paso de la preparacioacuten y el anaacutelisis de la muestra y considerar las condiciones de almacenamiento utilizadas
bull Cuando hay maacutes de un analito presente en las muestras de los sujetos se recomienda demostrar la estabilidad de los analitos en la matriz en presencia de los otros analitos en condiciones estaacutendar tales como las pruebas de congelacioacuten-descongelacioacuten almacenamiento a corto y largo plazo a temperatura ambiente almacenamiento a largo plazo en condiciones de congelacioacuten
bull Cuando se realizan cambios en un meacutetodo analiacutetico que ya ha sido validado podriacutea ser aceptable una validacioacuten parcial dependiendo de la naturaleza de los cambios implementados bull Una validacioacuten cruzada es necesaria cuando los datos se obtienen por diferentes meacutetodos dentro y entre estudios o cuando los datos se obtienen dentro de un estudio realizado por diferentes laboratorios que aplican el mismo meacutetodo
bull El anaacutelisis de las muestras debe llevarse a cabo despueacutes de la validacioacuten del meacutetodo analiacutetico Antes del inicio del anaacutelisis de las muestras de los sujetos el desempentildeo del meacutetodo bioanaliacutetico debe haber sido verificado
bull Los estaacutendares de calibracioacuten y control de calidad deben ser procesados de una manera ideacutentica y al mismo tiempo que las muestras de los sujetos del mismo ensayo
bull Las razones de reanaacutelisis reinyeccioacuten y la reintegracioacuten de las muestras de los sujetos deben ser predefinidos en el protocolo el plan de estudios o procedimientos operativos estaacutendar - POE La reinyeccioacuten de una serie completa o de muestras estaacutendar de calibracioacuten individuales o muestras de control de calidad simplemente porque la calibracioacuten o QC fracasaron sin ninguna causa analiacutetica identificada se considera inaceptable Para los estudios de bioequivalencia (BE) el reanaacutelisis la reinyeccioacuten o la reintegracioacuten de las muestras por razones relacionadas con ajuste farmacocineacutetico normalmente no son aceptables ya que esto puede afectar y sesgar los resultados de dicho estudio
bull En el anaacutelisis de las muestras de los sujetos la precisioacuten y la exactitud del meacutetodo deben ser confirmados por reanaacutelisis en una corrida analiacutetica realizada en un diacutea diferente (incurred samples reanalysis ISR) ISR debe realizarse para cada ensayo de bioequivalencia (BE) La extensioacuten de las pruebas debe basarse en un conocimiento profundo del meacutetodo analiacutetico y del analito utilizados
bull Las muestras provenientes de un sujeto en todos los periacuteodos deben ser analizados en la misma serie de anaacutelisis si es posible
Los procedimientos de validacioacuten metodologiacutea y criterios de aceptacioacuten deben ser especificados en el protocolo de anaacutelisis yo el POE Todos los experimentos usados para soportar la solicitud y sacar conclusiones acerca de la validez del meacutetodo deben ser descritos en el informe de la validacioacuten del meacutetodo
Los resultados de la determinacioacuten de la muestra se deben describir en el informe analiacutetico junto con la calibracioacuten y los resultados de la muestra de control de calidad reinyecciones y reintegraciones (si existen) y un nuacutemero representativo de cromatogramas de muestra
76 Anaacutelisis estadiacutestico
La principal preocupacioacuten en la evaluacioacuten de bioequivalencia (BE) es limitar el riesgo de una falsa declaracioacuten de equivalencia El anaacutelisis estadiacutestico de la prueba de bioequivalencia (BE) debe demostrar que es poco probable que existan diferencias cliacutenicamente
significativas entre la biodisponibilidad (BD) del producto multifuente y del producto de
referencia Los procedimientos estadiacutesticos deben ser especificados en el protocolo antes
de que comience la etapa de recogida de datos
El meacutetodo estadiacutestico para las pruebas de bioequivalencia (BE) se basa en la
determinacioacuten
del intervalo de confianza del 90 alrededor de la relacioacuten de las medias de poblacioacuten
transformadas logariacutetmicamente (multifuentereferencia) para los paraacutemetros
farmacocineacuteticos
en consideracioacuten y llevando a cabo dos ensayos de una cola en un nivel de significa del 5 Para establecer bioequivalencia (BE) el intervalo de confianza calculado debe caer dentro del liacutemite preestablecido de bioequivalencia (BE) Los procedimientos deben conducir a un esquema de decisioacuten que es simeacutetrica con respecto a las formulaciones que se comparan (es decir que conduce a la misma decisioacuten si la formulacioacuten multifuente se compara con el producto de referencia o el producto de referencia frente a la formulacioacuten multifuente)
Todos los paraacutemetros farmacocineacuteticos dependientes de la dosis (por ejemplo AUC y Cmax) deben transformarse logariacutetmicamente ya sea utilizando logaritmos comunes o logaritmos naturales La eleccioacuten de cualquiera de ellos debe ser consistente y deberaacute ser mencionado en el informe del estudio
Los paraacutemetros farmacocineacuteticos dependientes de la dosis transformados logariacutetmicamente deben ser analizados mediante anaacutelisis de varianza (ANOVA) Normalmente el modelo ANOVA debe incluir la formulacioacuten periacuteodo secuencia y factores dependientes de los sujetos
Los meacutetodos parameacutetricos es decir aquellos basados en la teoriacutea de la distribucioacuten normal son recomendados para el anaacutelisis de las medidas de bioequivalencia (BE) transformadas logariacutetmicamente
El enfoque general es construir un intervalo de confianza del 90 para la magnitud microT- microR (donde T test R referencia) y llegar a una conclusioacuten de la equivalencia farmaco-
cineacutetica si este intervalo de confianza estaacute dentro de los liacutemites establecidos La
naturaleza parameacutetrica de los intervalos de confianza significa que este procedimiento
es equivalente a la realizacioacuten de dos pruebas de la hipoacutetesis unilaterales con un nivel de
significancia de 5 Los antilogaritmos de los liacutemites de confianza obtenidos
constituyen el intervalo de confianza del 90 para la relacioacuten de las medias geomeacutetricas
entre los paraacutemetros del producto de fuentes muacuteltiples frente al de referencia
El mismo procedimiento se debe utilizar para el anaacutelisis de los paraacutemetros en ensayos en el estado estacionario o recuperacioacuten urinaria acumulativa si es necesario
Para tmax se debe presentar la estadiacutestica descriptiva Cuando tmax se considere cliacutenicamente relevante se debe realizar comparacioacuten para la mediana y el rango de tmax
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 11
entre el producto de prueba y el de referencia para excluir diferencias numeacutericas con importancia cliacutenica La comparacioacuten estadiacutestica formal rara vez es necesaria
Generalmente no es necesario calcular el tamantildeo de muestra para establecer si el poder estadiacutestico es suficiente para tmax Sin embargo si tmax debe ser sometido a un anaacutelisis estadiacutestico este debe basarse en meacutetodos no parameacutetricos y se debe aplicar a los datos no
transformados Se debe tener un nuacutemero suficiente de muestras alrededor de la concentracioacuten maacutexima para mejorar la precisioacuten de la estimacioacuten de tmax Para los
paraacutemetros que describen la fase de eliminacioacuten (t12) solo se requiere estadiacutestica
descriptiva
Vea la seccioacuten 723 para obtener informacioacuten sobre el tratamiento de los datos
extremos
La exclusioacuten de los datos solo por razones estadiacutesticas o farmacocineacuteticas no es aceptable
761 Disentildeos secuenciales de dos etapas
En algunos casos puede no haber informacioacuten fiable relativa a la variabilidad esperada en los paraacutemetros a estimar En tales situaciones un estudio de disentildeo secuencial de dos etapas se puede emplear de tal manera que se pueda estimar la variabilidad en la primera etapa del estudio El nuacutemero de sujetos empleados en la primera etapa se basa generalmente en la estimacioacuten de la varianza intrasujeto con algunos sujetos adicionales para compensar
abandonos El anaacutelisis realizado al final de la primera etapa se toma como un anaacutelisis intermedio Si se demuestra bioequivalencia (BE) en este punto el estudio puede ser terminado
Si no se ha demostrado la bioequivalencia (BE) al final de la primera etapa la segunda etapa se debe llevar a cabo empleando un nuacutemero adecuado de sujetos adicionales de acuerdo con estimaciones de la varianza y la varianza calculada a partir de los datos de la etapa 1
Al final de la segunda etapa los resultados de ambos grupos combinados se utilizan en
el anaacutelisis final Para utilizar un disentildeo de dos etapas deben hacerse ajustes para proteger
el error Tipo 1 tasa de error global y mantener al 5 Para ello tanto los anaacutelisis
intermedios y finales deben llevarse a cabo en los niveles ajustados de significacioacuten con
los intervalos de confianza calculados utilizando los valores ajustados
Se recomienda que se emplee el mismo alfa (prop) para ambas etapas Esto da un alfa de 00294 para este caso (12) sin embargo la cantidad de alfa que se gasta en el momento del anaacutelisis intermedio se puede ajustar a discrecioacuten del disentildeador del estudio Por ejemplo la primera etapa puede ser planificada como un anaacutelisis donde no se gasta alfa en el anaacutelisis intermedio ya que el objetivo es obtener informacioacuten sobre la diferencia estimacioacuten puntual
y la variabilidad y donde todo el alfa se gasta en el anaacutelisis final con el intervalo de
confianza del 90 convencional En este caso no se hace ninguna prueba en contra de
los criterios de aceptacioacuten durante el anaacutelisis intermedio y no se puede probar
bioequivalencia (BE) en ese punto El plan estadiacutestico propuesto debe estar claramente
definido en el protocolo del estudio incluyendo el nivel de significacioacuten ajustado que se
va a emplear en cada anaacutelisis Un factor para la etapa debe ser incluido en el modelo de
ANOVA para el anaacutelisis final
de los datos combinados de las dos etapas
Este enfoque puede ser empleado tanto en estudios de disentildeos cruzados como en disentildeos paralelos
77 Rangos de aceptacioacuten Relacioacuten
AUC 0-t
El intervalo de confianza del 90 para esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa
debe estar dentro de un rango de bioequivalencia (BE) de 8000 a 12500 Si el IFA posee
un iacutendice terapeacuteutico estrecho (NTI) el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) debe
restringirse de 9000 a 11111
El mismo criterio se aplica al paraacutemetro AUCT en estudios de dosis muacuteltiples y para
AUC parciales cuando sean necesarias para la realizacioacuten de ensayos comparativos de un producto de liberacioacuten modificada
Relacioacuten de Cmax
Para los datos de concentracioacuten maacutexima el liacutemite de aceptacioacuten de 8000 a 12500 se debe aplicar al intervalo de confianza del 90 para la relacioacuten de medias de Cmax Sin embargo esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa es inherentemente maacutes variable que por ejemplo la relacioacuten de AUC y en ciertos casos esta variabilidad puede hacer demostrar que la bioequivalencia (BE) sea un desafiacuteo Vea la seccioacuten 793 para obtener informacioacuten sobre una aproximacioacuten para demostrar la bioequivalencia (BE) cuando la variabilidad intraindividual para Cmax es alta Si el IFA posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho puede ser necesario restringir a 9000 a 11111 el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) El mismo criterio se aplica a los paraacutemetros de Cmax y Ctau en estudios de dosis muacuteltiple
Diferencia para tmax
La evaluacioacuten estadiacutestica de tmax solo tiene sentido si hay informacioacuten cliacutenicamente relevante de que el IFA tiene un inicio de accioacuten raacutepido o si existe preocupacioacuten sobre los efectos adversos En tal caso se debe realizar la comparacioacuten de los datos de la mediana y el rango de cada producto Para otros paraacutemetros farmacocineacuteticos se aplican las mismas consideraciones que se describen arriba 78 Informe de resultados
El informe de un estudio de bioequivalencia (BE) debe proporcionar la documentacioacuten completa incluyendo protocolo realizacioacuten y evaluacioacuten diligenciando el formato que el
Invima establezca para la presentacioacuten del informe teniendo en cuenta las directrices de las guiacuteas emitidas por ICH para la preparacioacuten del informe del estudio El investigador
responsable(s) debe firmar las respectivas secciones del informe Se deben establecer los
nombres y afiliaciones del investigador responsable(s) sitio del estudio y el periacuteodo de su
ejecucioacuten
Se deben proporcionar los nombres y los nuacutemeros de lote de los productos farmaceacuteuticos utilizados en el estudio asiacute como la composicioacuten(s) del producto(s) en evaluacioacuten Ademaacutes es necesario reportar los resultados de los ensayos de disolucioacuten in vitro realizados a pH 12 45 y 68 y en el medio de control de calidad QC si es diferente Ademaacutes el solicitante debe presentar una declaracioacuten firmada que confirme que el producto de prueba es ideacutentico al producto farmaceacuteutico que se presenta para su registro
El informe de validacioacuten bioanaliacutetico debe adjuntarse Este reporte debe incluir la informacioacuten requerida por el Invima como se encuentra en el numeral 75
Todos los resultados deben ser presentados con claridad Las concentraciones medidas en cada sujeto y el tiempo de muestreo deben ser tabulados para cada formulacioacuten Los resultados tabulados de las concentraciones del IFA analizadas en cada serie de anaacutelisis (incluyendo las corridas excluidas de los caacutelculos posteriores junto con todos los estaacutendares de calibracioacuten y las muestras de control de calidad de la respectiva corrida) tambieacuten deben adjuntarse Los resultados tabulados deben presentar la fecha de ejecucioacuten sujeto periacuteodo de estudio producto administrado (multifuente o de referencia) y el tiempo transcurrido entre la administracioacuten del producto farmaceacuteutico y la toma de muestras de sangre en un formato claro El procedimiento para el caacutelculo de los paraacutemetros utilizados (por ejemplo AUC) de los datos primarios debe indicarse Cualquier eliminacioacuten de los datos debe ser documentada y justificada
Se deben graficar las curvas concentracioacuten sanguiacutenea individual vs tiempo debe ser
trazado en escala lineallineal y escala loglineal Todos los datos y los resultados individuales se deben presentar incluyendo la informacioacuten sobre los sujetos que abandonaron Los abandonos yo las retiradas de sujetos deben ser reportados Todos los eventos adversos ocurridos durante el estudio se comunicaraacuten junto con la clasificacioacuten de los acontecimientos realizada por el meacutedico Ademaacutes se debe reportar cualquier tratamiento dado para hacer frente a eventos adversos
Los resultados de todos los paraacutemetros farmacocineacuteticos medidos y calculados deben ser tabulados para cada combinacioacuten sujeto-formulacioacuten junto con la estadiacutestica descriptiva El
informe estadiacutestico debe ser lo suficientemente detallado para repetir los anaacutelisis estadiacutesticos
si es necesario Si los meacutetodos estadiacutesticos aplicados se desviacutean de los especificados en el
protocolo de estudio las razones de las desviaciones deben explicarse
79 Consideraciones especiales
791 Productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF)
Si la bioequivalencia (BE) de los productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF) se evaluacutea mediante estudios in vivo el disentildeo del estudio debe seguir los mismos principios generales como se describe en las secciones anteriores El producto multifuente CDF debe compararse con el de referencia farmaceacuteuticamente equivalente CDF En ciertos casos (por ejemplo cuando el producto de referencia CDF no estaacute disponible en el mercado) productos separados administrados en combinacioacuten libre se pueden utilizar como referencia (3) Se deben elegir los tiempos de muestreo para que los paraacutemetros farmacocineacuteticos de todas los IFAs sean evaluados adecuadamente El meacutetodo bioanaliacutetico debe ser validado con respecto a todos los analitos medidos en presencia de los otros analitos Los anaacutelisis estadiacutesticos se deben realizar con los datos farmacocineacuteticos recogidos para todos los principios activos los intervalos de confianza del 90 de la relacioacuten pruebareferencia de todos los ingredientes activos deben estar dentro de los liacutemites de aceptacioacuten
792 Variaciones cliacutenicas importantes en biodisponibilidad (BD)
Los innovadores deben hacer todo lo posible para proporcionar formulaciones con buenas caracteriacutesticas de biodisponibilidad (BD) Si el innovador desarrolla una mejor formulacioacuten esta entonces debe servir como producto de comparacioacuten Por definicioacuten una nueva formulacioacuten con una biodisponibilidad (BD) fuera del rango de aceptacioacuten para un producto farmaceacuteutico existente no es bioequivalente
793 Ingredientes farmaceacuteuticos activos altamente variables
Un ldquoIFA altamente variablerdquo ha sido definido como un IFA con una variabilidad intraindividual mayor al 30 en teacuterminos del coeficiente de variacioacuten para ANOVA (ANOVA-CV) (14) La demostracioacuten de la bioequivalencia (BE) del producto farmaceacuteutico terminado - PFT que contienen IFA muy variables puede ser problemaacutetica debido a que entre maacutes alto es el ANOVA-CV mayor seraacute el intervalo de confianza del 90 Por lo tanto un gran nuacutemero de sujetos deben incluirse en estudios con IFAs muy variables para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Existen diferentes enfoques para abordar el estudio de IFAs de alta variabilidad uno de ellos implica la ampliacioacuten de los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) basado en la desviacioacuten tiacutepica intrasujetos observada en los paraacutemetros relevantes para el producto de referencia (15-17) De los dos paraacutemetros de evaluacioacuten maacutes comunes Cmax es el que estaacute sujeto a la mayor variabilidad y por lo tanto es el paraacutemetro para el que maacutes se necesita un enfoque modificado
Para PFT altamente variables se recomienda que se lleve a cabo un estudio replicado parcial de tres viacuteas (donde se administra el producto de referencia dos veces) o un estudio cruzado de cuatro viacuteas completamente replicado para ampliar el intervalo de aceptacioacuten para Cmax si la variabilidad intraindividual de la Cmax tras administraciones repetidas del
producto de referencia es gt 30 Si este es el caso los criterios de aceptacioacuten para Cmax se
pueden ampliar a un maacuteximo de 6984 a 14319 El solicitante deberaacute justificar que la
variabilidad intraindividual calculada es una estimacioacuten fiable y que no es el resultado de los
valores extremos
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12 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
El alcance de la ampliacioacuten del intervalo de aceptacioacuten de Cmax es definido basado en la variabilidad intraindividual observada en el estudio de bioequivalencia (BE) mediante escala media-bioequivalencia (BE) de acuerdo con [U L] = exp [plusmn ksWR] donde U es el liacutemite superior del rango de aceptacioacuten L es el liacutemite inferior del rango de aceptacioacuten k es
la constante de regulacioacuten de 0760 y la sWR es la desviacioacuten estaacutendar intrasujeto de los
valores log-transformados de Cmax del producto de referencia La Tabla 2 da ejemplos de coacutemo los diferentes niveles de variabilidad conducen a diferentes liacutemites de aceptacioacuten utilizando esta metodologiacutea
Tabla 2 Liacutemites de aceptacioacuten para diferentes niveles de variabilidad
CV () Intrasujeto Liacutemite inferior Liacutemite superior
30 8000 12500
35 7723 12948
40 7462 13402
45 7215 13859
ge50 6984 14319
La media geomeacutetrica (GMR) para Cmax debe estar dentro del rango de aceptacioacuten convencional 8000 a 12500
El criterio de aceptacioacuten estaacutendar de bioequivalencia (BE) para AUC debe ser mantenido sin escala Si la variabilidad intraindividual de la Cmax siguiendo administracioacuten replicada del producto de referencia se encuentra que es lt30 los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) deben aplicarse tanto a las AUC y la Cmax sin escala
Para los estudios de dosis muacuteltiples se puede aplicar un enfoque similar a los siguientes paraacutemetros si la variabilidad intrasujeto es gt 30 Cmax Ctau y AUC parciales si es necesario El criterio de bioequivalencia (BE) estaacutendar de aceptacioacuten se aplicaraacute a AUCT sin escala El enfoque a emplear debe estar claramente definido prospectivamente en el protocolo de estudio
8 Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos
Los estudios en voluntarios sanos o pacientes utilizando mediciones farmacodinaacutemicas pueden utilizarse para establecer la equivalencia entre dos productos farmaceacuteuticos cuando el enfoque farmacocineacutetico no es factible Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos pueden llegar a ser necesarios si el anaacutelisis cuantitativo del IFA yo metabolito(s) en sangre suero plasma u orina no se puede hacer con la precisioacuten y sensibilidad suficientes sin embargo esto es muy poco probable teniendo en cuenta la tecnologiacutea actual Ademaacutes se requieren estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos en seres humanos si las mediciones de las concentraciones del IFA no se pueden utilizar como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de la eficacia y seguridad del producto farmaceacuteutico particular como es el caso de los productos farmaceacuteuticos disentildeados para actuar localmente Sin embargo los estudios sobre la disponibilidad local basados en estudios farmacocineacuteticos solos o en combinacioacuten con estudios de disolucioacuten in vitro estaacuten siendo considerados como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de calidad biofarmaceacuteutica equivalente y liberacioacuten en el sitio de accioacuten de algunos productos que actuacutean a nivel local Ademaacutes tambieacuten se requieren estudios de bioequivalencia (BE) con el fin de demostrar la exposicioacuten sisteacutemica equivalente para los propoacutesitos de seguridad
No se recomiendan estudios farmacodinaacutemicos para productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral para accioacuten sisteacutemica cuando el IFA se absorbe en la circulacioacuten y se debe emplear el enfoque farmacocineacutetico para evaluar la exposicioacuten sisteacutemica y establecer la bioequivalencia (BE) Esto es porque la sensibilidad para detectar diferencias entre los productos en su calidad biofarmaceacuteutica liberacioacuten y absorcioacuten es menor con puntos finales farmacodinaacutemicos o cliacutenicos Como la curva de dosis-respuesta para la farmacodinaacutemica o los puntos finales cliacutenicos son generalmente maacutes planos que la relacioacuten entre los paraacutemetros farmacocineacuteticos de dosis es esencial para asegurar la validez interna del estudio demostrar la sensibilidad del ensayo es decir la capacidad de distinguir la respuesta obtenida por dosis adyacentes (dos veces o incluso diferencias de cuatro veces en la dosis) Es esencial llevar a cabo la comparacioacuten en el nivel de dosis a la que la respuesta es maacutes pronunciada lo cual puede requerir hacer un estudio piloto previo para su identificacioacuten Ademaacutes la variabilidad en las medidas farmacodinaacutemicas es generalmente mayor que en las medidas farmacocineacuteticas Las medidas farmacodinaacutemicas son a menudo objeto de un efecto placebo significativo que se suman a la variabilidad y complican el disentildeo experimental El resultado suele ser que un gran nuacutemero de pacientes tendriacutean que estar involucrados en un estudio farmacodinaacutemico para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Si se van a utilizar estudios farmacodinaacutemicos estos deben ser realizados tan rigurosamente como los estudios de bioequivalencia (BE) y deben seguirse los lineamientos establecidos por la Resolucioacuten nuacutemero 8430 de 1993
Los siguientes requisitos deben ser considerados en la planificacioacuten realizacioacuten y eva-
luacioacuten de los resultados de un estudio destinado a demostrar la equivalencia mediante la medicioacuten de respuestas farmacodinaacutemicas
bull La respuesta medida debe ser un efecto farmacoloacutegico o terapeacuteutico que es relevante para demostrar eficacia yo seguridad
bull La metodologiacutea debe ser validada por la precisioacuten exactitud reproducibilidad y especificidad
bull Ni el producto multifuente ni el producto de referencia deben producir una respuesta maacutexima durante el curso del estudio ya que puede ser imposible detectar diferencias entre formulaciones dadas en dosis que producen el maacuteximo o estaacuten cerca de
los maacuteximos efectos Una investigacioacuten de la relacioacuten dosis-respuesta puede ser necesaria como parte del disentildeo
bull La respuesta deberiacutea medirse cuantitativamente preferiblemente en condiciones de enmascaramiento doble ciego y por medio de un instrumento que registre los eventos farmacodinaacutemicos que son sustitutos de las mediciones de las concentraciones plasmaacuteticas Cuando tales medidas no son posibles se pueden utilizar las grabaciones en las escalas analoacutegicas visuales Cuando los datos se limitan a mediciones cualitativas (categorizadas) se requeriraacute un anaacutelisis estadiacutestico especial apropiado
bull Los participantes deben ser examinados antes del estudio para excluir a los no res-pondedores Los criterios frente a los cuales respondieron y que los diferencian de los no respondedores deben ser estipulados en el protocolo
bull En situaciones donde pueda presentarse un efecto placebo importante la compara-cioacuten entre los productos farmaceacuteuticos solo puede hacerse por una consideracioacuten a priori del efecto placebo potencial en el disentildeo del estudio Esto puede conseguirse mediante la adicioacuten de una tercera fase con el tratamiento con placebo durante el disentildeo del estudio
bull La patologiacutea subyacente y la historia natural de la enfermedad deben ser consideradas en el disentildeo del estudio Debe haber una confirmacioacuten de que las condiciones de base son reproducibles
bull Se puede utilizar un disentildeo cruzado Cuando esto no sea posible se debe elegir un disentildeo de grupos paralelos
La base para la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y los de referencia deben ser los mismos descritos en la seccioacuten 73
En los estudios en los que se pueden registrar las variables continuas el curso de tiempo de la intensidad de la accioacuten puede ser descrita de la misma manera que en un estudio en el cual las concentraciones del plasma son medidas y los paraacutemetros pueden derivarse a describir el aacuterea bajo el efecto-curva de tiempo la respuesta maacutexima y el tiempo al cual esa respuesta maacutexima ocurre
La comparacioacuten entre el multifuente y el producto de referencia se puede realizar de dos maneras diferentes
a) Anaacutelisis de dosis escala o potencia relativa esta se define como la relacioacuten de la
poten-
cia del producto multifuente vs la del producto de comparacioacuten Es una manera de resumir la relacioacuten entre las curvas de dosis-respuesta del producto multifuente y el de referencia
b) Anaacutelisis de la respuesta a gran escala consiste en la demostracioacuten de la
equivalencia
(por lo menos dos niveles de dosis) en el punto final farmacodinaacutemico
Para que uno u otro enfoque sea aceptable un requisito miacutenimo es que el estudio tenga sensibilidad de ensayo Para cumplir con este requisito al menos dos niveles distintos de cero deben ser estudiados y un nivel de dosis debe demostrar ser superior al otro Por lo tanto se recomienda que al menos que lo justifique de otro modo se estudie maacutes de una dosis tanto del producto multifuente como el de referencia Sin embargo es esencial que se estudien dosis en la parte vertical de la curva de dosis-respuesta Si la dosis elegida es demasiado baja en la curva de dosis-respuesta demostrar la equivalencia entre dos productos no es convincente ya que estas podriacutean ser dosis subterapeacuteuticas Igualmente si una dosis en la parte superior de la curva de dosis-respuesta se incluye se observaraacuten efectos similares para dosis mucho maacutes altas de las que se estudiaron y por lo tanto demostrar la equivalencia a este nivel de dosis tambieacuten no seriacutea convincente
Los resultados obtenidos usando ambas aproximaciones deben ser proporcionados En los dos casos los intervalos de confianza observados comparando el producto de fuentes muacuteltiples y el de referencia deben estar dentro de los maacutergenes de equivalencia elegidos para proporcionar pruebas convincentes de la equivalencia En cuanto a los estudios de
bioequivalencia (BE) los intervalos de confianza del 90 deben ser calculados para potencia
relativa mientras que intervalos de confianza del 95 deben calcularse para el anaacutelisis de la
respuesta a gran escala Cabe sentildealar que el rango de aceptacioacuten tal como se aplica para la
evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) puede no ser apropiado Para ambos enfoques los
rangos de equivalencia elegidos deben ser especificados previamente y adecuadamente
justificados en el protocolo
9 Estudios cliacutenicos de equivalencia
En algunos casos (veacutease el ejemplo en la seccioacuten 51 Estudios in vivo) los datos del perfil de concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo pueden no ser adecuados para la evaluacioacuten de la equivalencia entre dos formulaciones Aunque en situaciones particulares los estudios farmacodinaacutemicos pueden ser un instrumento adecuado para establecer la equivalencia en otros este tipo de estudio no puede realizarse debido a la falta de paraacutemetros farmacodinaacutemicos significativos que se puedan medir en estos casos tiene que ser realizado un ensayo cliacutenico comparativo para demostrar la equivalencia entre dos formulaciones Sin embargo es preferible evaluar la equivalencia mediante la realizacioacuten de un estudio farmacocineacutetico en lugar de un ensayo cliacutenico que es menos sensible y requeririacutea un gran nuacutemero de sujetos para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado Por ejemplo se ha calculado que 8600 pacientes tendriacutean que emplearse para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado para detectar una mejora del 20 en respuesta al IFA de estudio en comparacioacuten con el placebo (1819) Del mismo modo se calculoacute que 2600 pacientes con infarto de miocardio se requeririacutean para
mostrar una reduccioacuten del 16 en el riesgo Una comparacioacuten de dos formulaciones de
la misma IFA basados en tales puntos finales requeririacutea un nuacutemero auacuten mayor de sujetos
(19)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 13
Si se considera llevar a cabo un estudio de equivalencia cliacutenica para demostrar la equivalencia se aplican los mismos principios estadiacutesticos que para los estudios de bioequi- valencia (BE) aunque podriacutea ser necesario un intervalo de confianza del 95 para los puntos finales farmacodinaacutemicos y cliacutenicos en contraste con el nivel de confianza del 90 empleado convencionalmente para los estudios farmacocineacuteticos El nuacutemero de pacientes que se incluyan en el estudio dependeraacute de la variabilidad de los paraacutemetros objetivo y el intervalo de aceptacioacuten y es generalmente mucho mayor que el nuacutemero de sujetos necesarios en estudios de bioequivalencia (BE)
La metodologiacutea para establecer la equivalencia entre los productos farmaceacuteuticos por medio de un ensayo cliacutenico con un punto final terapeacuteutico realizado en pacientes no estaacute todaviacutea tan avanzado como para los estudios de bioequivalencia (BE) Sin embargo algunos elementos importantes que deben ser definidos en el protocolo se pueden identificar de la siguiente manera
bull Los paraacutemetros blanco que por lo general representan puntos finales cliacutenicos relevantes de los cuales el inicio si es relevante y pertinente y la intensidad de la respuesta deben ser evaluados
bull El tamantildeo del rango de aceptacioacuten debe ser determinado caso por caso
teniendo en
cuenta las condiciones cliacutenicas especiacuteficas Estos incluyen entre otros el curso natural de la enfermedad la eficacia de los tratamientos disponibles y el paraacutemetro objetivo elegido En contraste con los estudios de bioequivalencia (donde se aplica un intervalo de aceptacioacuten convencional) el tamantildeo del rango de aceptacioacuten en los ensayos cliacutenicos debe establecerse individualmente de acuerdo a la clase terapeacuteutica y a la indicacioacuten (s)
bull El meacutetodo estadiacutestico utilizado actualmente es el enfoque de intervalos
de confianza
bull Los intervalos de confianza se pueden derivar de cualquiera de los
meacutetodos parameacute-
tricos o no parameacutetricos
bull Cuando sea conveniente el disentildeo debe incluir un brazo de placebo
bull En algunos casos es relevante incluir puntos finales de seguridad en las
evaluaciones comparativas finales
La base de la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten debe ser la misma descrita en el apartado 73
10 Estudios de equivalencia in vitro
Durante las uacuteltimas tres deacutecadas las pruebas de disolucioacuten se han convertido en una poderosa herramienta para la caracterizacioacuten de la calidad de los productos farmaceacuteuticos orales El ensayo de disolucioacuten en un principio exclusivamente una prueba de control de calidad estaacute emergiendo como una prueba de equivalencia sustituta para ciertas categoriacuteas de productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral Para estos productos (tiacutepicamente
formas de dosificacioacuten oral soacutelidas que contienen sustancias activas con propiedades
adecuadas) la similitud en los perfiles de disolucioacuten in vitro ademaacutes de comparaciones
de excipientes y un anaacutelisis riesgo-beneficio se puede utilizar para documentar la
equivalencia de un producto multifuente frente a un producto de referencia
Cabe sentildealar que aunque las pruebas de disolucioacuten recomendadas en la Farmacopea Internacional (PhInt) (20) para control de calidad han sido disentildeados para ser compatibles con los ensayos de disolucioacuten para bioexencioacuten no cumplen todos los requisitos para la evaluacioacuten de la equivalencia de los productos de fuentes muacuteltiples frente a los productos
de referencia Los ensayos de disolucioacuten para fines de control de calidad incluyendo los
descritos en otras farmacopeas no se refieren a todas las condiciones de prueba
necesarias para la evaluacioacuten de la equivalencia de productos de fuentes muacuteltiples y no
debe ser aplicado para este propoacutesito
101 Pruebas de equivalencia in vitro en el contexto del Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutico
1011 Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica
El Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica se basa en la solubilidad en agua y la
permeabilidad intestinal del faacutermaco Permite clasificar el ingrediente farmaceacuteutico
activo en cuatro categoriacuteas
bull Clase 1 alta solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 2 baja solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 3 alta solubilidad baja permeabilidad
bull Clase 4 baja solubilidad baja permeabilidad
La combinacioacuten de los resultados de disolucioacuten y un examen criacutetico de los excipientes del producto farmaceacuteutico con estas dos propiedades del IFA son los cuatro factores principales que rigen la tasa y grado de absorcioacuten del IFA en las preparaciones soacutelidas de liberacioacuten inmediata
(21) Con base en sus propiedades de disolucioacuten las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten
inmediata pueden ser clasificadas como de disolucioacuten ldquomuy raacutepidardquo ldquoraacutepidardquo o ldquoNo
raacutepidardquo
Sobre la base de la solubilidad y permeabilidad del ingrediente farmaceacuteutico activo la naturaleza de los excipientes y las caracteriacutesticas de disolucioacuten de la formulacioacuten farmaceacuteutica el enfoque seguacuten el Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica ofrece la posibilidad de eximir al producto de la necesidad de comprobar la bioequivalencia (BE) farmacocineacutetica in vivo de ciertas categoriacuteas de medicamentos de liberacioacuten inmediata PFT
orales que contienen un IFA que posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho no son elegibles para un bioexencioacuten basada en el enfoque de BCS
10111 Alta solubilidad
Un IFA se considera altamente soluble cuando la dosis maacutes alta de una formulacioacuten farmaceacuteutica soacutelida de administracioacuten por viacutea oral (seguacuten lo determinado por la autoridad
reguladora competente normalmente definida por el producto de referencia) es soluble en
250 mL o menos de medio acuoso en el rango de pH de 12 a 68 El perfil de solubilidad vs
pH del IFA debe determinarse a 37 plusmn 1deg C en medios acuosos Se recomienda un miacutenimo de
tres determinaciones repetidas de solubilidad a cada condicioacuten de pH Si esto no es posible
deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
10112 Alta permeabilidad
Un IFA se considera altamente permeable cuando el grado de absorcioacuten en seres humanos es 85 o maacutes sobre la base de una determinacioacuten del balance de masa o en comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia Idealmente el estudio de balance de masas o comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia se llevaraacuten a cabo a la misma dosis que la utilizada para la clasificacioacuten de solubilidad Si esto no es posible deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
Los datos de biodisponibilidad (BD) absoluta o del estudio de balance de masa obtenidos de la literatura publicada pueden ser aceptados como prueba si se puede establecer claramente que los datos se obtuvieron de estudios disentildeados adecuadamente
La perfusioacuten intestinal in vivo en humanos es un meacutetodo alternativo aceptable
Cuando se utiliza este meacutetodo para los estudios de permeacioacuten la idoneidad de la metodologiacutea debe ser demostrada incluyendo la determinacioacuten de la permeabilidad relativa a la de un compuesto de referencia cuya fraccioacuten de la dosis absorbida se ha documentado que es al menos 85 asiacute como el uso de un control negativo
Los datos de apoyo pueden ser proporcionados por los siguientes meacutetodos de ensayo adicionales
a) perfusioacuten intestinal in vivo o in situ utilizando modelos animales
b) permeacioacuten in vitro a traveacutes de una monocapa de ceacutelulas epiteliales cultivadas (por ejemplo Caco-2) utilizando un meacutetodo validado e IFAs con permeabilidades conocidas aunque los datos de ninguno de los meacutetodos (a) ni (b) se considerariacutean aceptables sobre una base independiente
En estos experimentos la alta permeabilidad se determina con respecto a la alta permeabilidad de una serie de compuestos de referencia con permeabilidades y los valores documentados de la fraccioacuten absorbida incluyendo algunos para los que la fraccioacuten de la dosis absorbida es al menos 85 (22)
1012 Determinacioacuten de las caracteriacutesticas de disolucioacuten de productos de fuentes
muacuteltiples en la consideracioacuten de un bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica (BCS)
Para la exencioacuten de un estudio de bioequivalencia (BE) in vivo para un producto de liberacioacuten inmediata el producto multifuente debe exhibir caracteriacutesticas muy raacutepidas o raacutepidas de disolucioacuten in vitro (ver secciones 10121 y 10122) dependiendo de las propiedades de BCS del IFA Los datos in vitro tambieacuten deben demostrar la similitud de perfiles de disolucioacuten entre los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten
10121 IFAs de disolucioacuten muy raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten muy raacutepida cuando no menos del 85 de la cantidad declarada del IFA se disuelve en 15 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull PH 12 solucioacuten de HCl o tampoacuten
bull Un tampoacuten de acetato pH 45
bull Un tampoacuten de fosfato pH 68
Se recomiendan tampones farmacopeicos (por ejemplo PhInt) para su uso en estos tres valores de pH Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento (Veacutease tambieacuten la seccioacuten 102 perfiles de disolucioacuten comparativos) 10122 IFAs de disolucioacuten raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten raacutepida cuando no menos del
85 de la cantidad declarada de la IFA se disuelve en 30 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull pH 12 solucioacuten de HCI o tampoacuten
bull pH 45 tampoacuten de acetato
bull pH 68 tampoacuten de fosfato
Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento
102 Calificacioacuten para una bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica BCS
Un bioexencioacuten basada en el BCS considera
a) La solubilidad y la permeabilidad intestinal del IFA (ver seccioacuten 101)
b) La similitud de los perfiles de disolucioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de
comparacioacuten en medios de pH 12 45 y 68 (veacutease maacutes adelante)
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14 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
c) Los excipientes utilizados en la formulacioacuten (veacutease maacutes adelante)
d) Los riesgos de una decisioacuten de bioexencioacuten incorrecta en teacuterminos del iacutendice tera-
peacuteutico e indicaciones cliacutenicas para el IFA (ver seccioacuten 51 para los casos en que se requiere un estudio in vivo para demostrar la bioequivalencia)
Solo cuando hay una relacioacuten beneficio-riesgo aceptable en teacuterminos de salud puacuteblica se pueden aplicar meacutetodos in vitro como los descritos en esta seccioacuten como una prueba de la equivalencia del producto
La reduccioacuten del riesgo y la evaluacioacuten de excipientes
El riesgo de llegar a una decisioacuten incorrecta de que el producto multifuente es equivalente
al producto de referencia puede ser reducido por la correcta clasificacioacuten del IFA y siguiendo las recomendaciones para las pruebas de disolucioacuten y la comparacioacuten de los perfiles de disolucioacuten En todos los casos se deberaacute demostrar ademaacutes que el uso de los excipientes incluidos en la formulacioacuten del producto multifuente estaacuten bien establecidos en productos que contienen ese IFA y que los excipientes utilizados no conduciraacuten a diferencias entre el producto de referencia y el multifuente con respecto a los procesos que afectan la absorcioacuten (por ejemplo por los efectos sobre la motilidad GI o interacciones con los procesos de transporte) o que puedan dar lugar a interacciones que alteren la farmacocineacutetica del IFA
En todos los casos deben ser utilizados excipientes usuales en cantidades bien establecidas en productos multifuente Se deben identificar los excipientes que pueden afectar la biodisponibilidad (BD) del IFA por ejemplo manitol sorbitol o surfactantes deben ser identificados y su impacto debe ser evaluado Estos excipientes criacuteticos no deben diferir cualitativamente y deben ser cuantitativamente similares entre el producto de prueba y el producto de comparacioacuten
Hay cierta flexibilidad en cuanto a las bioxenciones para productos que contienen IFAs clase 1 con respecto a los excipientes empleados exceptuando los excipientes criacuteticos como se discutioacute anteriormente Se recomienda que los excipientes empleados esteacuten presentes en el producto de referencia o en otros productos que contienen el mismo IFA que el producto multifuente y que tienen las autorizaciones de comercializacioacuten en los paiacuteses de referencia
Para optar a una bioexencioacuten los productos que contienen un IFA clase 3 todos los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto debe ser cualitativamente iguales y cuantitativamente similares a los del producto de comparacioacuten seguacuten la definicioacuten de los liacutemites de calidad de la OMS sobre los cambios cuantitativos permitidos en excipientes para una variacioacuten (23)
Como regla general cuanto maacutes similar es la composicioacuten del producto multifuente a la del producto de comparacioacuten con respecto a los excipientes menor es el riesgo de tomar una decisioacuten inadecuada sobre la equivalencia utilizando una bioexencioacuten basada en BCS
Productos sub y suprabiodisponibles
Una consideracioacuten adicional es el riesgo potencial para la salud puacuteblica y para el paciente individual debido a una decisioacuten inapropiada con respecto a la bioequivalencia (BE) Esencialmente hay dos posibles resultados negativos
El primero surge cuando el producto multifuente es sub-biodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a una
eficacia terapeacuteutica reducida Los IFAs que deben alcanzar una cierta concentracioacuten para ser
eficaces (por ejemplo antibioacuteticos) son los maacutes susceptibles a los problemas de
subbiodisponibilidad
El segundo resultado negativo surge cuando el producto multifuente es suprabiodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a la toxicidad Los IFAs que exhiben efectos toacutexicos a concentraciones cercanas al rango terapeacuteutico son los maacutes susceptibles a problemas de suprabiodisponibilidad Por estas razones el iacutendice terapeacuteutico es una consideracioacuten importante en la determinacioacuten de si se puede aplicar o no una bioexencioacuten basada en el BCS Comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten
La aprobacioacuten de formulaciones multifuente utilizando estudios de disolucioacuten comparativos in vitro debe basarse en la generacioacuten de perfiles de disolucioacuten comparativos en lugar de un ensayo de disolucioacuten de un solo punto Para maacutes detalles consultar el numeral 106
1021 Criterios de disolucioacuten para bioexenciones basado en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica seguacuten las propiedades de los ingredientes farmaceacuteuticos
activos
La principal aplicacioacuten del BCS es proporcionar criterios para bioexencioacuten de productos multifuente Los productos que tengan IFAs de las siguientes clases de BCS pueden ser elegibles para un bioexencioacuten
bull IFAs Clase 1 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
bull IFAs Clase 3 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
En resumen las bioexenciones para formas de dosificacioacuten soacutelidas orales basadas en
BCS pueden ser considerados bajo las siguientes condiciones
I Las formas de dosificacioacuten de IFA que son altamente solubles altamente
permeable (BCS Clase 1) con un contenido de excipientes aceptable y un anaacutelisis de
riesgo-beneficio favorable y que se disuelve raacutepidamente son elegibles para un
bioexencioacuten basado en la BCS demostrando que
II La forma de dosificacioacuten se disuelve raacutepidamente (tal como se define en la
seccioacuten 10122) y el perfil de disolucioacuten del producto multifuente es similar al del
producto de comparacioacuten en tampones acuosos a pH 12 pH 45 y pH 68 usando el
meacutetodo de paletas a 75 rpm o el meacutetodo de la canastilla a 100 rpm y cumple con los
criterios de disolucioacuten perfil similitud f2 ge 50 (o criterio estadiacutestico equivalente)
III Si tanto el producto de referencia como el producto multifuente se disuelven
muy raacutepidamente (como se define en la seccioacuten 10121) los dos productos se consideran
equivalentes y una comparacioacuten del perfil no es necesaria
IV Las formas de dosificacioacuten para IFA que son muy solubles y tienen baja
permeabilidad (Clase 3 en el BCS) son elegibles si cumplen todos los criterios (a-d) que
figuran en la seccioacuten 102 y si la evaluacioacuten riesgo-beneficio es favorable en teacuterminos de
la extensioacuten el sitio y el mecanismo de absorcioacuten
En general los riesgos de llegar a una decisioacuten bioexencioacuten inapropiada necesitan ser evaluados de manera maacutes criacutetica cuando el grado de absorcioacuten es menor (especialmente si biodisponibilidad absoluta lt50) por lo tanto es esencial que los excipientes de la formulacioacuten del producto propuesto sean examinadas cuidadosamente Con el fin de minimizar el riesgo de una decisioacuten inapropiada los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto deben ser cualitativamente la misma y cuantitativamente similar a la del de referencia
Si se considera que el riesgo de llegar a una decisioacuten inapropiada y los riesgos asociados para la salud puacuteblica y para los pacientes individuales es aceptable el producto multifuente seraacute elegible para un bioexencioacuten basada en BCS cuando tanto el producto de referencia como el producto multifuente sean de muy raacutepida disolucioacuten (85 de disolucioacuten en 15 minutos como se describe en la seccioacuten 10121)
103 Pruebas de equivalencia in vitro con en base en la proporcionalidad de la dosis de formulaciones
Bajo ciertas condiciones la aprobacioacuten de las diferentes dosis de un producto de origen muacuteltiple se puede considerar sobre la base de perfiles de disolucioacuten si las formulaciones tienen composiciones proporcionalmente similares
Para el propoacutesito de esta guiacutea las formulaciones proporcionales pueden definirse de dos
maneras teniendo en cuenta las concentraciones de las formas de dosificacioacuten
1031 Formulaciones proporcionales
i) Todos los ingredientes activos e inactivos estaacuten exactamente en las mismas propor-
ciones en las diferentes dosis (por ejemplo una tableta de 50 mg tiene exactamente la mitad de todos los ingredientes activos e inactivos contenidos en una tableta de 100 mg y el doble de lo que estariacutea contenida en un comprimido de 25 mg) Para los productos de liberacioacuten inmediata los componentes de recubrimiento cubierta de la caacutepsula colorantes y sabores no necesariamente deben satisfacer este requisito ii) Para una PFT donde la cantidad de la IFA en la forma de dosificacioacuten es relativa-
mente baja (hasta 10 mg por unidad de dosificacioacuten o no maacutes de 5 del peso de la forma
de dosificacioacuten) el peso total de la forma de dosificacioacuten sigue siendo similar para todas
las concentraciones implicadas
Para una bioexencioacuten se considera
bull Si las cantidades de los diferentes excipientes o contenido de la caacutepsula son los mismos para las concentraciones comparadas y solo ha cambiado la cantidad del IFA bull Si la cantidad de diluente se modifica para tener en cuenta el cambio en la cantidad de IFA las cantidades de otros excipientes nuacutecleo o contenido de la caacutepsula debe ser el mismo para las dosis implicadas
1032 La clasificacioacuten de bioexenciones basadas en la proporcionalidad de dosis de
las formulaciones
10321 Comprimidos de liberacioacuten inmediata
Una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de las formulaciones para una serie de concentraciones de un producto de origen muacuteltiple cuando los productos farmaceacuteuticos son fabricados con el mismo proceso de fabricacioacuten se podraacute conceder cuando
i) Un estudio de equivalencia in vivo ha sido realizado para al menos una de las con-
centraciones de la formulacioacuten Como se describe en la seccioacuten 741 la concentracioacuten estudiada suele ser la mayor a menos que se elija una menor por razones de seguridad y el IFA sea altamente soluble y muestre una farmacocineacutetica lineal
ii) Todas las dosis son proporcionalmente similares en la formulacioacuten a la
de la dosis
estudiada
iii) Los perfiles de disolucioacuten para las diferentes dosis son similares a pH 12
45 68 y en el medios de control de calidad (QC) a menos que se justifique por la
ausencia de condiciones de inmersioacuten Si las diferentes dosis del producto de prueba no
mues-
tran perfiles de disolucioacuten similares debido a la ausencia de condiciones de inmersioacuten en cualquiera de los medios anteriores esto debe ser justificado mostrando perfiles de disolucioacuten similares al probar la misma dosis por vaso (por ejemplo dos comprimidos de 5 mg frente a un comprimido de 10 mg) o mostrando el mismo comportamiento en el producto de referencia
En cuanto a la bioexencioacuten basada en BCS si ambas dosis liberan 85 o maacutes de la
cantidad etiquetada del IFA en 15 minutos utilizando todos los medios de disolucioacuten
como se recomienda en la seccioacuten 102 la comparacioacuten del perfil con una prueba fprop es
innecesaria
En el caso de una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata con varias dosis que se desviacutea de la proporcionalidad es posible emplear bracketing de modo que solo las dos concentraciones que representan los extremos necesitan ser estudiadas in vivo
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 15
Si la aprobacioacuten de una dosis de un producto se fundamenta en una bioexencioacuten basada en el BCS en lugar de un estudio de equivalencia in vivo otras dosis de la serie tambieacuten deben ser evaluadas basadas en bioexenciones seguacuten BCS en comparacioacuten con una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis
10322 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten retardada
Para los comprimidos de liberacioacuten retardada para una serie de dosis de un producto multifuente donde las dosis son proporcionalmente similares a la formulacioacuten estudiada in vivo se puede conceder una bioexencioacuten para una concentracioacuten menor si demuestra
que los perfiles de disolucioacuten son similares (f 2
ge 50) en las condiciones de prueba
recomendadas para el producto de liberacioacuten retardada por ejemplo ensayo de disolucioacuten en medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas seguido por disolucioacuten a pH 68 Al evaluar la proporcionalidad en la composicioacuten se recomienda considerar la proporcionalidad de recubrimiento gastrorresistente con respecto a la superficie (no al
peso del nuacutecleo) para tener la misma gastrorresistencia (mg cm2)
Para caacutepsulas de liberacioacuten retardada donde diferentes dosis han sido alcanzadas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de microesferas que contienen el IFA la similitud en el perfil de disolucioacuten de la nueva concentracioacuten (inferior) a la de la concentracioacuten
aprobada (f 2
gt 50) bajo las condiciones recomendadas para los productos de liberacioacuten
retardada (veacutease maacutes arriba) es suficiente para una bioexencioacuten 10323 Comprimidos
y caacutepsulas de liberacioacuten extendida
a) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida cuando hay una serie de dosis de un producto multifuente que son proporcionalmente similares en sus ingredientes activos e inactivos y tienen el mismo mecanismo de liberacioacuten del IFA los estudios de bioequivalencia (BE) in vivo deben llevarse a cabo con la mayor concentracioacuten propuesta Posteriormente a las concentraciones inferiores de la serie se les puede conceder una bioexencioacuten si presentan perfiles de disolucioacuten similares a los de la mayor
concentracioacuten f 2 ge 50 en tres tampones de pH diferentes (entre pH 12 y 75) y en los
medios de control de calidad establecidos por el meacutetodo de prueba recomendado
b) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida con un mecanismo de liberacioacuten de
bomba osmoacutetica la comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten (f 2
ge 50) a las condiciones de
prueba recomendadas es suficiente para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad
de dosis de la formulacioacuten
c) En el caso las caacutepsulas de liberacioacuten extendida donde las diferentes dosis han sido obtenidas ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una comparacioacuten
de perfiles de disolucioacuten (f 2 ge 50) a la condicioacuten de prueba recomendada es suficiente
para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de la formulacioacuten
1033 Perfiles de disolucioacuten comparativos para bioexenciones basadas en la
proporcionalidad de dosis de las formulaciones
En cuanto a las bioexenciones basadas en el BCS un modelo matemaacutetico
independiente (por ejemplo la prueba f 2
) puede ser utilizado para comparar los perfiles
de disolucioacuten de dos productos
El perfil de disolucioacuten de los dos productos (la dosis de referencia y la concentracioacuten
adicional) debe ser determinado bajo las mismas condiciones de ensayo
Los tiempos de muestreo para los perfiles de disolucioacuten tanto para la concentracioacuten
de referencia como para las concentraciones adicionales deben ser el mismo Por ejemplo
bull Para los productos de liberacioacuten inmediata 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 12 horas 1 2 4 6 8 y 12 horas
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 24 horas 1 2 4 6 8 16 y 24 horas
Para la aplicacioacuten del valor f 2
veacutease el Numeral 106
104 Pruebas de equivalencia in vitro para las formas de dosificacioacuten no orales
En el caso de soluciones intravenosas micelares con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa del agente tensioactivo pero con cambios significativos en otros excipientes una comparacioacuten in vitro podriacutea evitar la necesidad de estudios in vivo si se garantiza la liberacioacuten de IFA desde la micela despueacutes de la dilucioacuten del PFT o administracioacuten IFA en el sistema sanguiacuteneo (24)
Los productos de accioacuten y de aplicacioacuten local en forma de suspensiones acuosas que contienen el mismo IFA (s) en la misma concentracioacuten molar y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables podriacutean eximirse de la demostracioacuten de la equivalencia por medio de la disponibilidad local farmacodinaacutemica o estudios cliacutenicos si la
caracterizacioacuten in vitro es capaz de asegurar una estructura cristalograacutefica y distribucioacuten
de tamantildeo de partiacutecula similares asiacute como cualquier otra prueba in vitro especiacutefica para
cada forma de dosificacioacuten por ejemplo disolucioacuten Los detalles metodoloacutegicos de las
teacutecnicas mencionadas a continuacioacuten no estaacuten cubiertos en estas directrices Informacioacuten
adicional acerca de estas teacutecnicas debe buscarse a partir de directrices elaboradas por
agencias reguladoras de referencia o de la literatura
a) Las suspensiones para nebulizacioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa que el producto de comparacioacuten pueden eximirse de presentar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en las suspensiones tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula que las del producto de comparacioacuten asiacute como la comparabilidad en cualquier otro adecuado ensayo in vitro por ejemplo disolucioacuten Ademaacutes las microgotas nebulizadas deben exhibir una
distribucioacuten similar de tamantildeo de partiacutecula aerodinaacutemico a la del producto de comparacioacuten
b) Las suspensiones para nebulizacioacuten con diferente composicioacuten cualitativa y cuantitativa pueden aplicar a una exencioacuten si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en a la diferencia en la composicioacuten de los excipientes no altera la eficiencia nebulizador (por ejemplo por la presencia o ausencia de un tensioactivo o conservante diferente) y la distribucioacuten aerodinaacutemica del tamantildeo de partiacutecula (por ejemplo alteracioacuten higroscopicidad del producto por la presencia de una cantidad diferente de sal como agente isotoacutenico) Para ello el estado de la teacutecnica apropiada ensayo in vitro debe llevarse a cabo un ensayo apropiado de acuerdo con el estado del arte para asegurar la equivalencia del producto
Cualquier diferencia en excipientes debe revisarse criacuteticamente porque ciertos excipientes que se consideran irrelevantes en otra dosis formas (por ejemplo conservantes sustancias para ajustar la tonicidad o engrosamiento agente) puede afectar a la seguridad y o eficacia del producto
c) Las gotas nasales donde el IFA estaacute en suspensioacuten con la misma composicioacuten cua-
litativa y cuantitativa que el producto de referencia podriacutean no necesitar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar a la del producto de referencia asiacute como comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
d) Gotas nasales donde el IFA se encuentra en suspensioacuten con diferencias cualitativas o cuantitativas en la composicioacuten de excipientes con respecto al producto de comparacioacuten
podriacutean no requerir estudios in vivo si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en
c la diferencia en la composicioacuten de excipientes no afecta a la eficacia ni a la seguridad (por
ejemplo un conservante diferente puede afectar el perfil de seguridad debido a una mayor
irritacioacuten de las fosas nasales y una viscosidad diferente o tixotropiacutea pueden afectar el tiempo
de permanencia en el sitio de accioacuten) Por tanto cualquier diferencia en excipientes debe
revisarse criacuteticamente
e) Los aerosoles nasales de solucioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa en excipientes se pueden conceder exenciones sobre la base de una bateriacutea de ensayos in vitro como se define por agencias reguladoras de referencia (18 25)
f) Aerosoles nasales en solucioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes pueden no necesitarse si ademaacutes de demostrar similitud en la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
g) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuan-
titativa en excipientes pueden no aplicarse si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro que se hace referencia maacutes arriba en e) las partiacuteculas en suspensioacuten se demuestra que tienen la misma estructura cristalograacutefica y distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
h) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes podriacutean optar a bioexencioacuten si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) y g) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
i) En el caso de los inhaladores en solucioacuten o suspensioacuten de dosis medida a presioacuten los estudios in vivo podriacutean no ser necesarios si se demuestra similitud en una bateriacutea de ensayos in vitro como se describe en las directrices especiacuteficas emitidas por agencias de referencia (26) Una exencioacuten a los estudios in vivo de un inhalador de polvo seco (DPI) no se considera viable a menos que el dispositivo para la DPI sea ideacutentico al de la referencia j) Para los geles toacutepicos farmaceacuteuticamente equivalentes la equivalencia puede demos-
trarse por medio de estudios de difusioacuten de membrana in vitro de cuando los productos contienen esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables y el IFA (s) estaacuten en solucioacuten (27)
k) Suspensiones oftaacutelmicas y oacuteticas con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa en excipientes pueden aplicar a una exencioacuten si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten que tienen la misma estructura cristalograacutefica y una distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad de cualquier otra prueba in vitro adecuada por ejemplo disolucioacuten
l) Los productos que actuacutean localmente en el tracto gastrointestinal que contiene IFA
altamente solubles (como se define por BCS) en formas de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata pueden ser eximidos de la presentacioacuten de estudios de equivalencia in vivo con base en los mismos requisitos de disolucioacuten que se aplican para la bioexencioacuten basada en BCS 105 Pruebas de equivalencia in vitro para escalonamiento y cambios posteriores
a la aprobacioacuten
Aunque estas directrices se refieren principalmente a los requisitos de registro para los productos farmaceacuteuticos multifuente hay que sentildealar que en determinadas condiciones a raiacutez de los cambios permisibles a la formulacioacuten o fabricacioacuten despueacutes de la aprobacioacuten del PFT las pruebas de disolucioacuten in vitro tambieacuten pueden ser adecuadas para confirmar la similitud de las caracteriacutesticas de calidad y rendimiento del producto Informacioacuten adicional sobre cuaacutendo se pueden emplear pruebas de disolucioacuten para apoyar las variaciones del producto se proporciona en la guiacutea de la OMS sobre variaciones de los productos farmaceacuteuticos
106 Recomendaciones para la realizacioacuten y evaluacioacuten de perfiles de disolucioacuten
comparativos
Las mediciones de disolucioacuten de dos productos farmaceacuteuticos terminados (PFT) (por ejemplo test y comparador o dos concentraciones diferentes) deben hacerse en las mismas condiciones de prueba Un miacutenimo de tres puntos de tiempo (excluyendo cero) deben ser incluidos los puntos de tiempo tanto para el comparador y el producto test deben ser los
Edicioacuten 49836
16 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
mismos Los intervalos de muestreo deben ser cortos para una comparacioacuten de los perfiles (por ejemplo 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos para una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata) El punto de tiempo de 15 minutos es fundamental para determinar si un producto se disuelve muy raacutepidamente y para determinar si fprop debe calcularse Para productos de liberacioacuten extendida los puntos de tiempo deben establecerse para cubrir toda la duracioacuten de la liberacioacuten esperada por ejemplo ademaacutes de los anteriores puntos de tiempo se debe recoger muestras a 1 2 3 5 y 8 horas para productos de liberacioacuten de 12 horas y los intervalos de prueba adicionales seriacutean necesarios en caso de mayor duracioacuten de la liberacioacuten
Los estudios deben ser realizados en al menos tres medios de pH que cubren el rango fisioloacutegico incluyendo aacutecido clorhiacutedrico pH 12 tampoacuten pH 45 y tampoacuten pH 68 Se recomiendan los tampones de la farmacopea internacional Tambieacuten se aceptan otros tampones farmacopeicos con el mismo pH y la capacidad amortiguadora El agua puede ser considerada como un medio adicional especialmente cuando el IFA es inestable en los medios tamponados en la medida en que los datos son inutilizables
Si tanto el producto de prueba (test) como el de referencia (comparador) muestran maacutes 85 de disolucioacuten en 15 minutos los perfiles son considerados similares (no se requieren caacutelculos) De lo contrario es necesario
bull Calcular la similitud de los perfiles de disolucioacuten comparativos mediante la siguiente
ecuacioacuten que define un factor de similitud (f 2
)
f 2 = 50 log [1 + 1 n Σnt = 1 (Rt - Tt) 2]
-05 times 100
Donde Rt y Tt son la media porcentual del IFA disuelto para la referencia (comparador)
y el producto de prueba por cada punto de tiempo Un valor f 2
entre 50 y 100 sugiere que
los dos perfiles de disolucioacuten son similares
bull Un maacuteximo de un punto de tiempo se debe considerar despueacutes de que el 85 de
disolucioacuten se ha alcanzado en el producto de referencia (comparador)
bull En el caso en el que 85 de disolucioacuten no pueda ser alcanzada debido a la mala
solubilidad del IFA o el mecanismo de liberacioacuten de la forma de dosificacioacuten la
disolucioacuten debe llevarse a cabo hasta que se ha alcanzado una asiacutentota (meseta)
bull Al menos 12 unidades deben ser utilizadas para la determinacioacuten de cada perfil
Valo-
res de disolucioacuten media pueden usarse para estimar la similitud factor de f 2 Para utilizar
datos medios del coeficiente de porcentaje de variacioacuten en los puntos de tiempo de hasta 10
minutos deben ser no maacutes de 20 y en otros puntos de tiempo no deberiacutean ser maacutes de 10
bull Cuando son productos de liberacioacuten retardada (por ejemplo con recubrimiento enteacuterico) las condiciones recomendadas son medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas y tampoacuten de pH 68
bull Cuando se comparan caacutepsulas de liberacioacuten extendida de micrograacutenulos donde las diferentes concentraciones han sido obtenidas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una condicioacuten (por lo general la condicioacuten de liberacioacuten) seraacute suficiente
bull Se debe evitar el uso de tensioactivos en las pruebas de disolucioacuten comparativa
Una declaracioacuten de que el IFA no es soluble en cualquiera de los medios no es suficiente
y deben presentarse los perfiles en ausencia de surfactante La justificacioacuten de la eleccioacuten y
la concentracioacuten de surfactante deben ser proporcionadas La concentracioacuten del tensioactivo
debe ser tal que el poder discriminatorio de la prueba no se vea comprometido
Referencias
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2 HHSFDA Guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for orally administered medicine products ndash general considerations Rockville (MD) Department of Health and Human Services US Food and Drug Administration 2003 (httpwwwfdagov downloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInformationGuidancesucm070124pdf accessed 20 February 2015)
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4 Guidelines for good clinical practice for trials on pharmaceutical products In WHO Expert Committee on the Selection and use of Essential Medicines sixth report Geneva World Health Organization 1995 Annex 3 (WHO Technical Report Series No 850)97-137
5 Handbook Good laboratory practice (GLP) Quality practices for regulated non- clinical research and development second edition Geneva World Health Organization on behalf of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases 2009
6 Guidelines for organizations performing in vivo bioequivalence studies In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations Fortieth report Geneva World Health Organization 2006 Annex 9 (WHO Technical Report Series No 937)
7 Julious SA Sample sizes for clinical trials with normal data Stat Med 2004 23(12)1921-86
8 Revisionupdate of the guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products In WHO
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992) 9 Midha KK Rawson MJ Hubbard JW Commentary the role of metabolites in
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10 Schuirmann DJ A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability J Pharmacokinet Biopharm 1987 15(6)657-80
11 Westlake WJ Bioavailability and bioequivalence of pharmaceutical formulations
In Peace KE editor Biopharmaceutical statistics for drug development New York Marcel
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12 Pocock SJ Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials Biometrika 1977 64(2)191-99
13 ICH E3 Structure and content of clinical study reports Geneva International Conference on Harmonisation (ICH) SecretariatIFPMA 1995
14 Blume HH Midha KK Bio-International 92 Conference on bioavailability
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Endrenyi L Midha KK Rawson MJ Hubbard JW Evaluation of
bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2001 18(6)728ndash33
16 Tothfalusi L Endrenyi L Midha KK Scaling or wider bioequivalence limits for highly variable drugs and for the special case of C (max) Int J Clin Pharmacol Ther 2003 41(5)217-25
17 Tothfalusi L Endrenyi L Limits for scaled average bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2003 20(3)382-9
18 Yusuf S Wittes J Friedman L Overview of results of randomized clinical trials in heart disease II Unstable angina heart failure primary prevention with aspirin and risk factor modification JAMA 1988 260(15)2259-63
19 The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Investigators Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure N Engl J Med 1991 325293-302 DOI 101056NEJM199108013250501
20 The International Pharmacopoeia Geneva World Health Organization (wwwwhointmedicinespublicationspharmacopoeia accessed 5 January 2015)
21 Amidon GL Lennernaumls H Shah VP Crison JR A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 1995 12413-20
22 Yu LX Amidon GL Polli JE Zhao H Mehta MU Conner DP et al Biopharmaceutics Classification System The scientific basis for biowaiver extensions Pharm Res 2002 19921-5
23 WHO guidelines on variations to a prequalified product In WHO Expert
Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations forty-seventh report
Geneva World Health Organization 2013 (WHO Technical Report Series No 981)
154
24 Guideline on the investigation of bioequivalence London Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) European Medicines Agency 2010 (httpwwwema europaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201001WC500070039 pdf accessed 5 January 2015)
25 European Medicines Agency ndash Compilation of individual product specific gui-
dance on demonstration of bioequivalence London European Medicines Agency 2014 (httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201412 WC500179395pdf accessed 20 February 2015)
26 HHSFDA Draft guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for nasal aerosols and nasal sprays for local action Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 2003
27 HHSFDA Guidance for industry nonsterile semisolid dosage forms scale-up and postapproval changes chemistry manufacturing and controls in vitro release testing and in vivo bioequivalence documentation Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 1997
ANEXO TEacuteCNICO 2
LISTADO DE MEDICAMENTOS PARA LOS CUALES ES EXIGIBLE LA PRESEN-
TACIOacuteN DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA (BE) CON SUS RESPECTIVOS
PRODUCTOS DE REFERENCIA
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
1 Aacutecido valproico Valcote
Abbott Depakene
2 Abiraterona Zytiga Janssen Cilag
3 Alprazolam Xanax Pfizer
4 Amiodarona Cordarone Sanofi Aventis
5 Anastrozol Arimidex Astrazeneca
6 Apixabaacuten Eliquis Bristol Myers Squibb
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 17
7 Atenolol Tenormiacuten Astrazeneca
8 Axitinib Inlyta Pfizer
9 Azatioprina Imuran Excella GMBH
10 Azacitidina Vidaza Celgene
11 Bicalutamida Casodex Astrazeneca
12 Biperideno Akineton Abbott
13 Bromocriptina Parlodel Novartis
14 Busulfan
15 Capecitabina Xeloda Roche
16 Carbamazepina Tegretol Novartis
17 Carbonato de litio Eskalit SR GlaxoSmithKline
Theralite Sanofi Aventis
18 Ciclosporina Sandimmun neoral Novartis
19 Ciproterona Androcur Bayer
20 Clobazan Urbadan Sanofi Aventis
21 Clonazepan Rivotril Roche
22 Ciclofosfamida Endoxan Baxter Oncology
23 Clorambucilo Leukeran Aspen Global
24 Crizotinib Xalkori Pfizer
25 Dabigatraacuten Pradaxa Boehringer Ingelheim
26 Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb
27 Diazepam Valium Roche
28 Dronedarona Multaq Sanofi Aventis
29 Erlotinib Tarceva Roche
30 Estramustina Estracyt Pfizer
31 Everolimus Afinitor Novartis
32 Exemestano Aromasin Pfizer
33 Fenitoiacutena soacutedica Epamin
Epamin XR Pfizer
34 Flutamida Flutamida Teva
35 Gabapentina Neurontin Pfizer
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
36 Gefitinib Iressa Astrazeneca 37 Glimepirida Amaryl Sanofi Aventis 38 Goserelina Zoladex Astrazeneca 39 Hidroxiuacuterea
(hidroxicarbamida) Hydrea Bristol Myers Squibb
40 Imatinib Glivec Novartis 41 Ibrutinib Imbruvica Janssen Cilag 42 Lamivudina 3TC GlaxoSmithKline 43 Lamotrigina Lamictal GlaxoSmithKline 44 Lapatinib Tykerb Novartis 45 Levetiracetam Keppra UCB Pharma 46 Letrozol Femara Novartis 47 Levodopa + carbidopa Sinemet Merck Sharp and
Dohme 48 Levotiroxina Eutirox Merck
Synthroid Abbott 49 Leflunomida Arava Sanofi Aventis 50 Lenalidomida Revlimid Celgene 51 Linagliptina Trayenta Boehringer
Ingelheim 52 Melfalaacuten Alkeran GlaxoSmithKline 53 Metildigoxina Lanitop Roche 54 Metformina Glucophage Merck 55 Metotrexato Metotrexato Ebewe Pharma 56 Metoprolol Betalol Astrazeneca
57 Micofenolato de mofetilo Cellcept Roche
Myfortic Novartis 58 Nilotinib Tasigna Novartis 59 Octeotrida Sandostatina Novartis 60 Oxcarbazepina Trileptal Novartis 61 Pazopanib Votrient Novartis 62 Pioglitazona Actos Takeda 63 Pramipexol Mirapex Boehringer
Ingelheim 64 Pregabalina Lyrica Pfizer 64 Propafenona GlaxoSmithKline
65 Propranolol Inderal Astrazeneca 66 Rasagilina Azilect Teva
pharmaceuticals 67 Rotigotina Neupro UCB Inc 68 Rivaroxaban Xarelto Bayer 69 Ruxolitinib Jakavi Novartis 70 Selegilina Eldepryl Somerset
71 Sitagliptina Januvia Merck Sharp amp
Dohme 72 Sirolimus Rapamune Pfizer 73 Sorafenib Nexavar Bayer 74 Sunitinib Sutent Pfizer 75 Talidomida Thalomid Celgene
76 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 77 Temozolomida Temodal Merck Sharp and
Dohme 78 Tofacitinib Xeljanz Pfizer 79 Topiramato Topamac Janssen 80 Topotecan Hycamtin Novartis 81 Tretinoiacutena Vesanoid Cheplapharm 82 Triptorelina Trelstar Actavis 83 Vemurafenib Zelboraf Roche 84 Vismodegib Erivedge Roche 85 Vorinostat Zolinza Merck Sharp and
Dohme 86 Tacrolimus Prograf Janssen 87 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 88 Verapamilo Isoptin Abbott 89 Warfarina Coumadin Bristol-Myers 90 Zidovudina Retrovir GlaxoSmithKline
Adicionalmente requieren estudios de Bioequivalencia (BE) los productos que se presenten en las siguientes formas farmaceacuteuticas
ndash Tabletas o caacutepsulas de liberacioacuten programada
ndash Nuevas formas farmaceacuteuticas orales diferentes a las ya aceptadas
ndash Liacutequidos orales de liberacioacuten programada
ndash Formas farmaceacuteuticas para otras viacuteas de administracioacuten (piel mucosa etc) que busquen efectos sisteacutemicos
ndash Parenterales de liberacioacuten prolongada
ANEXO TEacuteCNICO 3
BUENAS PRAacuteCTICAS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA
(BE) Guiacutea de inspeccioacuten de centros de
BD y BE
1 ETAPA CLIacuteNICA
11 Instalaciones ndash Condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
111 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica destinada a hospitalizacioacuten de los participantes
112 INF iquestExisten fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten
113 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
114 R En cuanto al aspecto externo iquestlos edificios presentan buena conservacioacuten (libre
de grietas filtraciones etc)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 12
Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
115 N Los pisos paredes y techos iquestson apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
116 N iquestLas instalaciones estaacuten construidas de tal forma que impidan la entrada de
insectos y otros animales
117 R iquestLa iluminacioacuten es apropiada
Ndeg Tipo Iacutetem
121 R iquestExisten vestieres en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar
aacuterea y nuacutemero de empleados)
122 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
123 R iquestExisten bantildeos en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar el
aacuterea y la cantidad de funcionarios)
124 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
125 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas destinadas a internar a los
participantes
126 N iquestExiste generador de energiacutea eleacutectrica para los casos de emergencia
Edicioacuten 49836
18 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 13 Aacuterea
de hospitalizacioacuten
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 14
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
15 ConsultorioEnfermeriacutea
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 16
Carro de paro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
17 Sala de preparacioacuten de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
175 R iquestHay un congelador
176 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores iquestLos termoacutemetros
utilizados son calibrados por un laboratorio acreditado
177 R iquestHay un refrigerador
178 N iquestExiste un registro de temperatura de los refrigeradores
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
18 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
181 N iquestHay registros cliacutenicos del estudio teniendo en cuenta sus particularidades
182 N iquestLas fichas cliacutenicas de los voluntarios contienen todos los datos necesarios
(edad sexo direccioacuten etc)
183 I iquestLos datos personales de los voluntarios son manejados guardando el secreto
meacutedico
184 INF iquestEl sistema de entrada de datos es computarizado o manual
185 N iquestExisten controles para los medicamentos dispensados
186 I iquestLos registros meacutedicos de los voluntarios son mantenidos por un periacuteodo
miacutenimo de cinco antildeos
187 R iquestExiste banco de datos de voluntarios
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
19 Buenas praacutecticas cliacutenicas para efectos de los estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
191 I iquestEl protocolo del estudio y las enmiendas son sometidos a un Comiteacute de Eacutetica
en Investigacioacuten (CEI)
192 I iquestTodos los protocolos son aprobados por un CEI
193 I iquestLos estudios son conducidos en conformidad con un protocolo previamente
aprobado
194 INF iquestLa institucioacuten posee un CEI
195 INF iquestUn investigador o alguacuten miembro de su equipo hace parte del CEI En caso
afirmativo iquestse abstiene de evaluar sus propias investigaciones
196 I iquestEl CEI hace parte de una institucioacuten certificada
197 I iquestEl consentimiento informado estaacute fechado y firmado antes del inicio del
estudio
198 INF iquestQuieacuten es el responsable del proceso de obtencioacuten del consentimiento
informado
199 N iquestLos estudios son conducidos de acuerdo con las normas nacionales e
internacionales vigentes
1910 N iquestToda la informacioacuten generada en el estudio cliacutenico se registra y almacena para
asegurar informes precisos
1911 N iquestExiste un campo especiacutefico para el registro de eventos adversos en las fichas
cliacutenicas
1912 N iquestLos eventos adversos serios estaacuten siendo notificados ante el CEI e Invima
1913 I iquestLa confidencialidad de los registros de voluntarios se mantiene
correctamente 1914 N iquestLos medicamentos de los estudios son almacenados en un lugar apropiado de
temperatura y humedad
1915 N iquestLos medicamentos de los estudios son dispensados de acuerdo con las normas
del estudio
1916 N iquestA los voluntarios se les garantiza el cubrimiento integral en salud relacionado
con la investigacioacuten y las posibles consecuencias derivadas de la misma
1917 N iquestHay una compensacioacuten para los voluntarios que participaron en los estudios
1918 R iquestExiste procedimiento de monitorizacioacuten del estudio por parte del
patrocinador
1919 N iquestHay procedimiento de remisioacuten meacutedica para los voluntarios en los que se
detecte una enfermedad en los exaacutemenes preestudio 1920 N iquestExiste un compromiso de tratamiento meacutedico continuado en caso de secuelas
causadas por efectos adversos de los medicamentos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
110 Cuerpo teacutecnico
Ndeg Tipo Iacutetem
1101 N iquestEl investigador principal tiene experiencia en la realizacioacuten de estudios
cliacutenicos 1102 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un cuerpo meacutedico
1103 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un equipo de enfermeriacutea
1104 N iquestExiste un programa de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1105 N iquestExisten registros de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1106 N iquestEl personal estaacute uniformado
1107 N iquestLos uniformes se encuentran limpios y en buen estado
1108 N iquestEl nuacutemero de encargados de la recoleccioacuten de las muestras es suficiente para
la cantidad de voluntarios hospitalizados en cada periacuteodo
1109 R En el caso de que la hospitalizacioacuten de voluntarios realizada en una unidad no
hospitalaria iquestel meacutedico que acompantildea el estudio cuenta con la certificacioacuten
en atencioacuten de emergencias
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
111 Procedimientos
Ndeg Tipo Iacutetem
1111 INF iquestCuaacuteles son los exaacutemenes realizados a los voluntarios
1112 INF iquestCuaacutel es el periacuteodo de validez de los exaacutemenes realizados a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
131 I iquestHay un aacuterea exclusiva para los voluntarios en el periodo de hospitalizacioacuten
132 N iquestLa iluminacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
133 N iquestLa ventilacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
134 INF iquestCoacutemo es la distribucioacuten de las camas iquestEn una enfermeriacutea o en varias
habitaciones
135 INF iquestCuaacuteles son los muebles y el equipamiento de las aacutereas donde estaacuten las camas
136 N iquestExiste un nuacutemero suficiente de bantildeos
137 N iquestLos bantildeos estaacuten en condiciones higieacutenicas y cuentan con agua caliente y friacutea
toallas jabones y secadores
138 N iquestHay puesto de enfermeriacutea
139 INF iquestCuaacutel es el aacuterea de la enfermeriacutea
1310 R iquestExiste aacuterea de descanso para el personal de enfermeriacutea
1311 I iquestCuenta con un meacutedico de planta en el lugar del estudio
1312 R iquestExiste un aacuterea de descanso para el meacutedico
1313 N iquestHay consultorio para la evaluacioacuten de los voluntarios
1314 I iquestLa unidad cliacutenica dispone de UCI
1315 INF iquestEl sistema de UCI es parte de la unidad cliacutenica o se cuenta con un transporte
asistencial medicalizado
1316 I En el caso del transporte asistencial medicalizado iquestestaacute disponible en el lugar
de detencioacuten en el periacuteodo de mayor riesgo de eventos adversos graves
1317 I En el caso de transporte asistencial medicalizado iquestestaacuten preestablecidas
unidades fijas para transferir al voluntario
1318 INF iquestCuaacutel es la distancia entre el aacuterea de hospitalizacioacuten y la UCI
1319 INF iquestHay cafeteriacutea
1320 N iquestExiste una zona de recreacioacuten para los voluntarios
1321 INF iquestQueacute equipos y muebles dispone el aacuterea recreativa
Ndeg Tipo Iacutetem
141 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten ordenados de forma racional
142 R iquestHay disponible un sistema de alimentacioacuten ininterrumpida para los equipos de
emergencia
Ndeg Tipo Iacutetem
151 I iquestTienen esfingomanoacutemetro iquestEn queacute condiciones
152 N iquestSon calibrados periodicamente
153 I iquestTienen estetoscopio iquestEn queacute condiciones
154 I iquestTienen termoacutemetros iquestEn queacute condiciones
Ndeg Tipo Iacutetem
161 I iquestTienen maacutescara de oxiacutegeno
162 I iquestTiene ambuacute
163 I iquestPosee laringoscopio
164 I iquestPosee caacutenula de intubacioacuten con manguito en buenas condiciones
165 I iquestPosee jeringas desechables
166 I iquestHay medicamentos para emergencias iquestCuaacuteles
Ndeg Tipo Iacutetem
171 INF iquestLas muestras son preparadas en unidad cliacutenica o son enviadas a otra unidad
172 R iquestExiste una sala reservada para la preparacioacuten de muestras
173 N iquestExiste una centriacutefuga iquesttiene sistema de refrigeracioacuten iquestestaacute calibrada
174 N iquestExiste un procedimiento de limpieza y descontaminacioacuten de la centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 19
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
112 Procedimientos Operativos Estandarizados (POE)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 113
Disentildeo del estudio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
114 Procesamiento de datos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
115 Anaacutelisis estadiacutestico
Ndeg Tipo Iacutetem
1151 R iquestSe realiza un anaacutelisis preliminar (exploratorio) de los datos antes de proceder
a la evaluacioacuten estadiacutestica
1152 INF iquestCuaacuteles son los puntos abordados en el anaacutelisis preliminar iquestrealizan
representacioacuten graacutefica
1153 N iquestCuaacuteles son los criterios adoptados para la deteccioacuten de datos atiacutepicos o valores
discrepantes
1154 INF iquestCuaacuteles son las medidas adoptadas por la deteccioacuten de observaciones atiacutepicas
1155 N iquestLos datos son transformados antes de realizar el ANOVA
1156 I iquestEl anaacutelisis de varianza consideroacute los efectos de la secuencia (grupo) de los
voluntarios dentro de la secuencia el periacuteodo y el tratamiento
1157 I iquestEl anaacutelisis ANOVA se realiza con base en el disentildeo experimental adoptado en
el estudio evaluado
1158 INF iquestEl anaacutelisis se llevoacute a cabo despueacutes de la evaluacioacuten de los residuos
1159 R iquestSe utiliza alguna metodologiacutea para verificar la presencia de un efecto de
interaccioacuten entre el tiempo y el tratamiento (efecto residual)
11510 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos utilizados para la determinacioacuten de los intervalos de
confianza
11511 N iquestLos softwares empleados en el anaacutelisis estadiacutestico son apropiados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
2 ETAPA BIOANALIacuteTICA
21 Instalaciones-condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
211 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica del laboratorio
212 INF iquestHay fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten ambiental cercanas a la empresa
213 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
214 N En cuanto al aspecto externo iquestlo(s) edificio(s) tiene(n) buena conservacioacuten (sin
grietas filtraciones etc)
215 N iquestLas instalaciones se construyeron para permitir la proteccioacuten contra la entrada
de insectos y otros animales
216 N iquestLos pisos paredes y techos son apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
217 INF iquestLa zona es exclusiva para el anaacutelisis de material bioloacutegico
218 N iquestEl acceso estaacute restringido a los empleados
219 N iquestLa iluminacioacuten es adecuada
2110 N iquestEl aire acondicionado es adecuado iquestSe realiza el control y registro de
temperatura y humedad con termoacutemetros certificados por un laboratorio
acreditado
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
22 Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
221 R iquestHay vestuarios en cantidad suficiente en relacioacuten con el aacuterea y el nuacutemero de
empleados
222 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
223 R iquestHay bantildeos en cantidad suficiente (se refieren a la zona y el nuacutemero de
empleados)
224 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
225 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas teacutecnicas de laboratorio
226 INF iquestHay generador de electricidad para casos de emergencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
23 Organizacioacuten del ambiente laboral
Ndeg Tipo Iacutetem
231 R iquestEl espacio fiacutesico estaacute distribuido adecuadamente para llevar a cabo las
actividades de laboratorio
232 R iquestEl posicionamiento de los mesones con respecto a los armarios y equipo es
funcional
233 R iquestLa posicioacuten de congeladores y refrigeradores es funcional
234 R iquestEl aacuterea de circulacioacuten teacutecnica es buena
235 R iquestHay un lugar adecuado para colocar el material de vidrio de uso inmediato
236 R iquestEl acceso a la corriente eleacutectrica es faacutecil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
24 Organizacioacuten de los mesones de trabajo
Ndeg Tipo Iacutetem
241 N iquestLos mesones son adecuados (en relacioacuten con el material de construccioacuten)
242 N iquestEstaacuten limpios
243 N iquestLos POEs son accesibles a los teacutecnicos
244 R iquestExisten soportes para las pipetas automaacuteticas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
25 Buenas praacutecticas de laboratorio para efectos de los estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
251 N iquestExiste un sistema de calidad con personal designado para asegurar que las
responsabilidades se llevan a cabo de conformidad con los principios de las
normas teacutecnicas existentes 252 N iquestEl Programa de calidad es divulgado a todos los empleados
253 N iquestEl laboratorio cuenta con un responsable de calidad
Ndeg Tipo Iacutetem
1113 N La inclusioacuten de los voluntarios en el estudio iquestse hace respetando dentro del
plazo de validez del examen de un maacuteximo de tres meses
1114 INF iquestCoacutemo es el procedimiento de hospitalizacioacuten de los voluntarios
1115 INF iquestQuieacuten recibe a los voluntarios en el lugar de hospitalizacioacuten
1116 R iquestAl ingreso se realiza el inventario de las pertenencias de los voluntarios con
el fin de asegurarse de que no estaacuten trayendo alimentos medicinas y otros
1117 R iquestLos voluntarios reciben un uniforme y un kit que contiene artiacuteculos de higiene
personal para su uso durante la hospitalizacioacuten
1118 R iquestHay una pre-consulta inmediatamente antes de la admisioacuten de voluntarios
1119 N iquestLos voluntarios son hospitalizados el diacutea antes de ingerir el producto
11110 INF iquestQuieacuten es el encargado de recibir guardar y almacenar los medicamentos del
estudio
11111 N iquestEl procedimiento de preparacioacuten y limpieza de camas de hospitalizacioacuten es
apropiado
11112 INF iquestQuieacuten acompantildea a los voluntarios en la administracioacuten e ingesta de los
medicamentos
11113 I iquestLa primera muestra de sangre se realiza antes de la ingestioacuten del
medicamento 11114 I iquestLos tiempos de recogida se respeten de acuerdo con las disposiciones del
protocolo
11115 INF iquestQueacute tipo de material se utiliza en la recoleccioacuten de muestras (tubos jeringas
etc)
11116 N iquestSe realiza control de tensioacuten arterial y temperatura a los voluntarios en el
periacuteodo de hospitalizacioacuten
11117 I iquestEl menuacute es preparado por un nutricionista de acuerdo con las especificaciones
de cada estudio
11118 INF iquestCuaacutel es procedimiento establecido para la alimentacioacuten de los voluntarios
11119 I iquestSe realizan exaacutemenes cliacutenicos y de laboratorio despueacutes de la realizacioacuten del
estudio
11120 N iquestSe registran las complicaciones durante la hospitalizacioacuten de los voluntarios
11121 INF En caso de eventos adversos iquestcuaacutel es el procedimiento adoptado
11122 INF iquestCuaacutel es el procedimiento para dar de alta a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
1121 N iquestExiste un POE para el reclutamiento o seleccioacuten de los voluntarios
1122 N iquestExiste un POE para la recoleccioacuten de muestras durante la hospitalizacioacuten
1123 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten y preparacioacuten de las muestras
1124 N iquestExiste un POE para el almacenamiento y transporte de las muestras
1125 N iquestExiste un POE para la hospitalizacioacuten de los voluntarios
1126 N iquestExiste un POE para la atencioacuten de emergencias de los voluntarios
1127 N iquestExiste un POE para la limpieza y preparacioacuten de las aacutereas de hospitalizacioacuten
de los voluntarios
1128 N iquestExiste un POE para el descarte de material bioloacutegico y no bioloacutegico
1129 N iquestExiste un POE para recibir y controlar los medicamentos en estudio
Ndeg Tipo Iacutetem
1131 N iquestEl responsable de la etapa tiene calificacioacuten en estadiacutestica
1132 INF iquestEl centro cuenta con asesoriacutea de un estadiacutestico
1133 N iquestEl responsable participa en la planeacioacuten del estudio (disentildeo experimental
tamantildeo de muestra etc) 1134 N iquestExisten criterios para definir el disentildeo de un experimento iquestcuaacuteles
1135 I iquestEl meacutetodo de asignacioacuten de los voluntarios a la secuencia de la ingesta de
medicamentos es al azar iquestqueacute procedimiento se utilizoacute 1136 INF iquestCuaacuteles son los softwares utilizados
Ndeg Tipo Iacutetem
1141 N iquestExiste un POE en la aplicacioacuten de la Fase de Estadiacutestica yo en la obtencioacuten
de los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1142 N iquestExiste un procedimiento para la revisioacuten de los datos obtenidos en los
tiempos de recoleccioacuten de muestras
1143 INF iquestCoacutemo se hace la transcripcioacuten de los datos de los cromatogramas a las hojas
de caacutelculo de trabajo
1144 INF iquestCuaacutel es el procedimiento adoptado en el caso de muestras faltantes yo
problemas con los cromatogramas
1145 N iquestLos acontecimientos de los pasos anteriores se documentan
1146 N iquestEl responsable recibe informacioacuten sobre los eventos ocurridos en los pasos
anteriores
1147 INF iquestCoacutemo se obtienen los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1148 INF iquestCuantas transcripciones de datos se realizan hasta el teacutermino de la corrida
analiacutetica de los datos de los voluntarios
1149 N iquestHay un registro de fechado y firmado para comprobar los datos transcritos
11410 INF iquestLas transcripciones de datos se realizan manualmente o a traveacutes de una
interfaz digital
11411 INF iquestCuaacuteles son los medios para la presentacioacuten de la informacioacuten generada en el
proceso
Edicioacuten 49836
20 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
26 Procedimientos Operativos Estandarizados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 27
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
28 Sistemas cromatograacuteficos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
29 Sistemas de refrigeracioacuten o climatizacioacuten
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
210 Sistemas de agua
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 211 Balanza
analiacutetica
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
212 Potencioacutemetro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
213 Centriacutefuga
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
254 INF iquestEl responsable de calidad tiene otras obligaciones de rutina en el laboratorio 255 N iquestLa gestioacuten de la calidad acostumbra a hacer la auditoriacutea interna 256 N iquestLa periodicidad de la auditoriacutea interna es por lo menos anual 257 N iquestExisten registros de auditoriacuteas internas 258 I iquestEl jefe de la etapa analiacutetica tiene calificaciones y experiencia en relacioacuten con
las actividades que realiza 259 R iquestExiste un programa de capacitacioacuten para los funcionarios 2511 N iquestEl personal estaacute capacitado y orientado a fin de garantizar la ejecucioacuten
adecuada y cabal de los procesos y procedimientos definidos 2512 N iquestLos nuevos procedimientos de laboratorio se implementan solo despueacutes de una
minuciosa evaluacioacuten y de la aprobacioacuten de Garantiacutea de la Calidad 2513 N iquestEl laboratorio posee organigrama 2514 I iquestExisten POES 2515 N iquestLos procedimientos son apropiados y utilizados por las diferentes aacutereas 2516 N iquestEl laboratorio posee registros en las diferentes aacutereas 2517 N iquestExiste manual de calidad 2518 R iquestEl manual de calidad es de faacutecil acceso para el cuerpo teacutecnico del
laboratorio 2519 N iquestEl Manual de Calidad incluye las responsabilidades individuales del personal
teacutecnico y de gestioacuten 2520 INF iquestEl laboratorio posee certificacioacuten de alguna entidad competente
Ndeg Tipo Iacutetem
261 N iquestExiste un POE para el transporte y la recepcioacuten de muestras
262 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de las muestras
263 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten de muestras
264 N iquestExiste un POE para el lavado de material de vidrio
265 N iquestExiste un POE para el uso mantenimiento y validacioacuten de sistemas
cromatograacuteficos
266 N iquestExiste un POE para la validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
267 N iquestExiste un POE para estudios de estabilidad de faacutermacos en fluidos bioloacutegicos
268 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del medidor de pH
269 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de los sistemas de refrigeracioacuten
2610 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de las balanzas
2611 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del sistema de agua
2612 N iquestExiste un POE para establecer las secuencias en las corridas analiacuteticas
2613 N iquestExiste un POE para el manejo de las pipetas
2614 N iquestExiste un POE para desinfeccioacuten y descarte de material bioloacutegico y no
bioloacutegico 2615 N iquestExiste un POE para la evaluacioacuten de calidad de los cromatogramas
2616 N iquestExiste un POE para establecer los criterios para el reanaacutelisis de muestras
2617 N iquestExiste un POE para la preparacioacuten de soluciones y patrones
2618 N iquestExiste un POE para el anaacutelisis farmacocineacutetico de los datos obtenidos
2619 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de la documentacioacuten de los estudios
Ndeg Tipo Iacutetem
271 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados para el anaacutelisis de las muestras
272 R iquestExiste un procedimiento de desinfeccioacuten de equipos
273 R iquestUn manual de operacioacuten de cada equipo estaacute disponible en el laboratorio
274 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten distribuidos de forma racional
275 R iquestExiste estabilizador de corriente eleacutectrica
276 N iquestExiste un sistema ininterrumpido de corriente eleacutectrica (UPS) para los equipos
de laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
281 I iquestLos equipos cromatograacuteficos son calificadoscertificados perioacutedicamente
282 INF iquestCuaacutel es la periodicidad
283 INF iquestCuaacutel es la fecha de la uacuteltima calificacioacutencertificacioacuten realizada a los equipos
cromatograacuteficos
284 N iquestLa calificacioacutencertificacioacuten fue realizada por una empresa calificada
285 N iquestPoseen un programa de mantenimiento preventivo y correctivo para esos
equipos
286 N iquestExisten registros de mantenimiento preventivo y correctivo para esos equipos
287 N iquestLos equipos cromatograacuteficos estaacuten instalados adecuadamente
288 N iquestPoseen procedimiento para uso mantenimiento y almacenamiento de
columnas cromatograacuteficas
289 INF iquestLas columnas son utilizadas para maacutes de un estudio
2810 I iquestSe respeta el rango de temperatura ideal para el funcionamiento de los
equipos
Ndeg Tipo Iacutetem
291 INF iquestCuaacuteles son las especificaciones de temperatura de los congeladores
292 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores
Ndeg Tipo Iacutetem
293 INF iquestLos congeladores estaacuten identificados
294 N iquestSe respeta la capacidad de almacenamiento de los congeladores
295 N iquestExiste registro de temperatura de los refrigeradores
296 I iquestExisten procedimientos alternos en caso de falla de energiacutea para preservar el
contenido de los refrigeradores
297 N iquestExisten termoacutemetros instalados adecuadamente en los sistemas de
refrigeracioacuten 298 N iquestExiste registro de la temperatura ambiente
299 N iquestTienen higroacutemetro y registro de humedad ambiental
2910 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de climatizacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2101 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados en la purificacioacuten de agua
2102 INF iquestExiste depoacutesito para almacenamiento del agua purificada
2103 INF En caso de que exista iquestpor cuaacutento tiempo permanece almacenada
2104 N iquestAl agua utilizada se le realiza control de calidad
2105 INF iquestCon queacute frecuencia
2106 N iquestExiste registro de control de calidad del agua
2107 R iquestExiste procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de purificacioacuten de agua
2108 N iquestExiste un registro del mantenimiento del sistema de tratamiento de agua
Ndeg Tipo Iacutetem
2111 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra certificada por una entidad acreditada
2112 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2113 N iquestExiste un procedimiento operativo estandarizado para el uso de la balanza
analiacutetica
2114 INF iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de la
balanza analiacutetica
2115 INF iquestEl procedimiento de verificacioacuten de la calibracioacuten es efectuado diariamente
2116 N iquestExiste registro de las calibraciones realizadas
Ndeg Tipo Iacutetem
2121 I iquestEl laboratorio analiacutetico posee un potencioacutemetro
2122 N iquestExiste un procedimiento para el uso del potencioacutemetro
2123 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo del
potencioacutemetro 2124 N iquestExiste un registro de las calibraciones del potencioacutemetro
2125 N iquestEl potencioacutemetro es revisado usando por lo menos dos puntos de pH
2126 N iquestLos tampones de chequeo son almacenados de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
Ndeg Tipo Iacutetem
2131 N iquestLa centriacutefuga se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2132 R iquestLa centriacutefuga posee sistema de refrigeracioacuten
2133 R iquestExiste un POE para el uso de la centriacutefuga
2134 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo
de la centriacutefuga
2135 R iquestExiste un registro del mantenimiento de la centriacutefuga
2136 N iquestExiste un procedimiento para la limpieza y descontaminacioacuten de la
centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 21
214 Vidrieriacutea y pipetas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 215
Reactivos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 216
Fase moacutevil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 217
Sustancias quiacutemicas de referencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 218
Muestras
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
219 Transporte externo de muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
220 Transporte interno de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
2201 INF iquestCoacutemo es el transporte interno de las muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
221 Validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
Ndeg Tipo Iacutetem
2211 I iquestEl laboratorio posee registros completos de las validaciones
2212 I iquestSe realizan estudios exactitud y precisioacuten dentro de liacutemites aceptables
2213 N iquestSe realizan anaacutelisis para la determinacioacuten del liacutemite de cuantificacioacuten
2214 N iquestSe determina el nivel de recuperacioacuten del meacutetodo
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
222 Estabilidad
Ndeg Tipo Iacutetem
2221 I iquestSe realizan estudios de estabilidad en los ciclos de congelamiento y
descongelamiento de las muestras
2222 I iquestSe realizan estudios de estabilidad de corta duracioacuten
2223 I iquestLos estudios de estabilidad contemplan el periacuteodo entre la recoleccioacuten de las
muestras y el anaacutelisis de la uacuteltima muestra del estudio (estabilidad de larga
duracioacuten) 2224 I iquestSe llevoacute a cabo el estudio de la estabilidad del faacutermaco en las soluciones
madre
2225 I iquestSe realiza el estudio de estabilidad posprocesamiento
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
223 Bioseguridad-proteccioacuten colectiva
Ndeg Tipo Iacutetem
2231 R iquestExiste un comiteacute de bioseguidad
2232 R iquestEl cuerpo teacutecnico del laboratorio es sometido perioacutedicamente a exaacutemenes de
seguridad
2233 R iquestExiste un programa de vacunacioacuten para los funcionarios
2234 N iquestExiste programa de tratamiento de desechos
2235 N iquestSe realiza descontaminacioacuten de residuos bioloacutegicos producidos durante las
actividades del laboratorio
2236 N iquestQueacute cuidados se toman en el acondicionamiento y descarte final de los
residuos quiacutemicos
2237 R iquestSe utilizan los recipientes adecuados para el descarte del material de vidrio
roto
2238 N iquestHay una ducha de emergencia y un lavaojos
2239 N iquestEstaacuten disponibles extintores de incendios y arena o granulados absorbentes
22310 N iquestSe realiza prevencioacuten y notificacioacuten de accidentes
22311 R iquestExiste sentildealizacioacuten educativa para prevenir riesgos
22312 N iquestExiste informacioacuten disponible en caso de emergencia asiacute como teleacutefonos de
hospitales primeros auxilios y bomberos
22313 R iquestHay un botiquiacuten de primeros auxilios en caso de accidente
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
2141 R iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
2142 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica estaacute certificada por un laboratorio acreditado
2143 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica es mantenida en un lugar adecuado
2144 INF iquestCuaacutel es el material de los viales usados para las corridas analiacuteticas
2145 N iquestLos viales utilizados son descartados
2146 N iquestLas pipetas automaacuteticas son certificadas
2147 R iquestExiste un procedimiento para el uso de las pipetas automaacuteticas
2148 INF iquestLa periodicidad del mantenimiento y calibracioacuten de las pipetas automaacuteticas es
miacutenimo anual
2149 N iquestExisten registros de mantenimientocalibracioacuten de las pipetas automaacuteticas
21410 N iquestExiste un procedimiento para la limpiezadescontaminacioacuten de las pipetas y
micropipetas
21411 I iquestLas puntas utilizadas son descartadas
21412 I iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
Ndeg Tipo Iacutetem
2151 I iquestLos reactivos tienen nuacutemero de lote concentracioacuten e impurezas
2152 I iquestLos reactivos estaacuten dentro del periacuteodo de validez
2153 N iquestEl almacenamiento de los reactivos es hecho de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2154 N iquestEl laboratorio cuenta con registro de temperatura y humedad en los locales de
almacenamiento
2155 R iquestEl laboratorio realiza control de inventario
2156 R iquestLos reactivos se separan en clases (inflamables no inflamables oxidantes
aacutecidos y bases)
2157 N iquestEl laboratorio cuenta con cabina de seguridad para el manejo de reactivos
toacutexicos
2158 N iquestEstaacuten bien rotuladas las soluciones preparadas en el laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
2161 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los solventes utilizados para preparar la fase
moacutevil
2162 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los aditivos para preparar la fase moacutevil (sales
aacutecidos tampones etc)
2163 I iquestEl agua utilizada en la preparacioacuten de la fase moacutevil es Tipo 1
2164 R iquestLa fase moacutevil es preparada diariamente
2165 INF iquestEl pH de la fase moacutevil es previamente verificado para la realizacioacuten de las
corridas analiacuteticas
2166 R iquestSe realiza filtracioacuten de la fase moacutevil
2167 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos para filtrar la fase moacutevil
2168 R iquestSe realiza proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
2169 INF iquestCuaacutel es el proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
21610 INF iquestCuaacutel es el procedimiento de limpieza adoptado para la limpieza del filtro del
reservorio de fase moacutevil
Ndeg Tipo Iacutetem
2171 INF iquestUtilizan sustancias quiacutemicas de referencia farmacopeicas
2172 I iquestLas sustancias quiacutemicas de trabajo (patrones secundarios) poseen certificado
de anaacutelisis
2173 INF iquestLos patrones secundarios son proporcionados por una institucioacuten
independiente de la empresa contratante
2174 N iquestLos patrones de referencia son almacenados en un lugar adecuado
2175 R iquestExiste un registro de control de inventario para las sustancias de referencia
2176 N iquestExiste procedimiento de descarte de patrones vencidos
Ndeg Tipo Iacutetem
2181 N iquestExiste un registro de recepcioacuten de muestras
2182 R iquestEl laboratorio cuenta con una lista de verificacioacuten para la recepcioacuten de
muestras (datos de temperatura histoacuterica e identificacioacuten de muestras
condiciones de envasado etc)
2183 INF iquestCuaacutel es la temperatura de almacenamiento de las muestras bioloacutegicas
2184 I iquestLas muestras bioloacutegicas estaacuten almacenadas de forma adecuada en los
congeladores iquestExisten controles de temperatura utilizando termoacutemetros
certificados por un laboratorio acreditado
2185 I iquestLas muestras estaacuten adecuadamente rotuladas conteniendo todos los datos
necesarios para su identificacioacuten
2186 INF iquestLas muestras bioloacutegicas se disponen en aliacutecuotas iquestCuaacutel es el procedimiento
adoptado
2187 N iquestEn el caso de reanaacutelisis de muestras estaacute debidamente justificado y
registrado
2188 N iquestEn el caso de peacuterdida de muestras estaacuten debidamente justificadas y
registradas
Ndeg Tipo Iacutetem
2191 INF iquestExiste transporte interno de muestras bioloacutegicas
2192 INF iquestLas muestras bioloacutegicas son procesadas en su lugar de origen
2193 N iquestExiste un conocimiento previo de las fechas de despacho aeacutereo o terrestre
2194 N iquestSe usan cajas teacutermicas con material de refrigeracioacuten adecuado para el tiempo
de transporte de las muestras bioloacutegicas
2195 R iquestLas muestras bioloacutegicas se acompantildean de un dispositivo registrador de
temperatura durante el trayecto
2196 INF iquestCuaacutel es el medio empleado para el transporte externo de muestras
2197 INF iquestCuaacutel es el tiempo promedio de duracioacuten del transporte externo de las
muestras
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)
Edicioacuten 49836
4 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
Paraacutegrafo 2deg No les seraacute exigible obtener el Certificado en Buenas Praacutecticas
Cliacutenicas a aquellas instituciones interesadas en certificarse exclusivamente en Buenas
Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE)
Artiacuteculo 14 Renovacioacuten de la certificacioacuten en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad
(BD) y Bioequivalencia (BE) La renovacioacuten de la certificacioacuten en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) se realizaraacute siguiendo el mismo procedimiento de su expedicioacuten por primera vez La solicitud de renovacioacuten deberaacute
presentarse ante
el Invima con al menos tres (3) meses de anterioridad al vencimiento de la certificacioacuten
Artiacuteculo 15 Cancelacioacuten de la certificacioacuten en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Si el Invima en uso de las facultades de inspeccioacuten vigilancia y control encuentra que el establecimiento al cual se le otorgoacute la certificacioacuten de Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) ha incumplido los requisitos con los cuales se le otorgoacute dicha certificacioacuten se procederaacute a la cancelacioacuten de la misma mediante acto administrativo debidamente motivado contra el cual procederaacute recurso de reposicioacuten de acuerdo con lo previsto en el Coacutedigo de Procedimiento Administrativo y de lo Contencioso Administrativo sin perjuicio de la aplicacioacuten de las medidas sanitarias de seguridad y sanciones a que haya lugar
CAPIacuteTULO V
Disposiciones finales
Artiacuteculo 16 Medidas sanitarias de seguridad y sanciones El incumplimiento de lo dispuesto en la presente resolucioacuten daraacute lugar a la aplicacioacuten de las medidas sanitarias de seguridad y sanciones contenidas en el Decreto nuacutemero 677 de 1995 o la norma que lo modifique o sustituya
Artiacuteculo 17 Transitorio Aquellos titulares de registros sanitarios cuya renovacioacuten sea tramitada y otorgada dentro los seis (6) meses siguientes a la entrada en vigencia de la presente resolucioacuten contaraacuten con un plazo de dieciocho (18) meses contados a partir de la ejecutoria del acto administrativo que otorgue la renovacioacuten para la presentacioacuten de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Vencido el plazo otorgado en el presente inciso sin que se presenten los estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) el registro sanitario se suspenderaacute mediante acto administrativo por parte del Invima Aquellas solicitudes de registro sanitario nuevo que se tramiten dentro de los seis (6) meses siguientes a la entrada en vigencia de la presente resolucioacuten contaraacuten con un plazo de dieciocho (18) meses contados a partir de la radicacioacuten del traacutemite para la presentacioacuten de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) sin que dicho requisito sea requerido en el traacutemite de registro sanitario durante el teacutermino descrito Vencido el plazo otorgado en el presente inciso sin que se presenten los estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) si se ha otorgado el registro sanitario respectivo eacuteste se suspenderaacute mediante acto administrativo motivado por parte del Invima
Las instituciones investigadoras en Colombia que a la entrada en vigencia de la presente resolucioacuten se encuentren realizando estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) tendraacuten un plazo de dieciocho (18) meses contados a partir de la fecha de entrada en vigencia de la presente resolucioacuten para obtener la certificacioacuten en Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE)
Artiacuteculo 18 Vigencia y derogatorias La presente resolucioacuten rige a partir de la fecha de su publicacioacuten y deroga las Resoluciones nuacutemeros 1400 de 2001 1890 de 2001 y el numeral 2 y el paraacutegrafo 1deg del artiacuteculo 3deg de la Resolucioacuten nuacutemero 3619 de 2013
Publiacutequese y cuacutemplase
Dada en Bogotaacute D C a 5 de abril de 2016
El Ministro de Salud y Proteccioacuten Social
Alejandro Gaviria Uribe
ANEXO TEacuteCNICO 1
GUIacuteA DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA (BE)
DE PRODUCTOS FARMACEacuteUTICOS1
1 Introduccioacuten
2 Glosario
3 Documentacioacuten de equivalencia para autorizacioacuten de comercializacioacuten
4 Cuando no son necesarios los estudios de bioequivalencia (BE)
5 Cuando son necesarios los estudios de equivalencia y queacute tipos de estudios son empleados
51 Estudios in vivo
52 Estudios in vitro
6 Estudios de equivalencia en humanos
61 Consideraciones generales
611 Consideraciones para estudios en humanos
612 Justificacioacuten de los estudios de bioequivalencia (BE)
en humanos
613 Seleccioacuten de los investigadores
614 Protocolo del estudio
1 Esta guiacutea fue adaptada del documento ldquoMultisource (generic) pharmaceutical products guidelines on
registration requirements to establish interchangeability Annex 7 WHO Technical Report Series
992 2015rdquo
7 Estudios farmacocineacuteticos de biodisponibilidad (BD) comparativa (bioequivalencia) en humanos
71 Disentildeo de los estudios farmacocineacuteticos
711 Disentildeos alternativos para estudios en pacientes
712 Consideraciones para ingredientes farmaceacuteuticos activos con vidas medias de eliminacioacuten prolongadas
713 Consideraciones para estudios de dosis muacuteltiples
714 Consideraciones para productos de liberacioacuten
modificada
72 Sujetosparticipantes
721 Nuacutemero de sujetos
722 Abandonos y retiros
723 Exclusioacuten de datos
724 Seleccioacuten de los sujetos
725 Monitoreo de la salud de los sujetos durante el estudio
726 Consideraciones para fenotificacioacuten geneacutetica
73 Producto en investigacioacuten
731 Producto farmaceacuteutico multifuente
732 Eleccioacuten del producto de referencia
74 Desarrollo del estudio
741 Seleccioacuten de la concentracioacuten
7411 Farmacocineacutetica no lineal
742 Estandarizacioacuten del estudio
743 Co-administracioacuten de alimentos y liacutequidos con la dosis
7431 Formulaciones de liberacioacuten inmediata
7432 Formulaciones de liberacioacuten modificada
744 Periacuteodo de lavado
745 Tiempos de muestreo
746 Recoleccioacuten de muestras
747 Paraacutemetros a ser evaluados
748 Estudios de metabolitos
749 Determinacioacuten de enantioacutemeros individuales
75 Cuantificacioacuten del ingrediente farmaceacuteutico activo
76 Anaacutelisis estadiacutestico
761 Disentildeos secuenciales de dos etapas
77 Rangos de aceptacioacuten
78 Informe de resultados
79 Consideraciones especiales
791 Productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF)
792 Variaciones cliacutenicas importantes en biodisponibilidad (BD)
793 Ingredientes farmaceacuteuticos activos altamente variables
8 Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos
9 Estudios cliacutenicos de equivalencia
10 Estudios de equivalencia in vitro
101 Pruebas de equivalencia in vitro en el contexto del Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica
1011 Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica
10111 Alta solubilidad
10112 Alta permeabilidad
1012 Determinacioacuten de las caracteriacutesticas de disolucioacuten de productos de fuentes muacuteltiples en la consideracioacuten de un bioexencioacuten basada en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica BCS
10121 IFAs de disolucioacuten muy raacutepida
10122 IFAs de disolucioacuten raacutepida
102 Calificacioacuten para una bioexencioacuten basada en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica BCS
1021 Criterios de disolucioacuten para bioexenciones basado en
el Sistema de Clasi-
ficacioacuten Biofarmaceacuteutica BCS seguacuten las propiedades de los ingredientes
farmaceacuteuticos activos
103 Pruebas de equivalencia in vitro con en base en la proporcionalidad de la dosis de formulaciones
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 5
1031 Formulaciones proporcionales
1032 La clasificacioacuten de bioexenciones basadas en la
proporcionalidad de dosis de las formulaciones
10321 Comprimidos de liberacioacuten inmediata
10322 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten retardada
10323 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten
extendida
1033 Perfiles de disolucioacuten comparativos para
bioxenciones basadas en proporcionalidad de dosis de
las formulaciones
104 Pruebas de equivalencia in vitro para formas de dosificacioacuten no
orales
105 Pruebas de bioequivalencia in vitro para escalonamiento y para
modificaciones post aprobacioacuten
106 Recomendaciones para la realizacioacuten y evaluacioacuten perfiles de
disolucioacuten comparativos
Referencias
1 Introduccioacuten
Esta guiacutea proporciona requisitos para estudios in vivo e in vitro para asegurar bioequivalencia de productos multifuente sin comprometer la seguridad calidad y eficacia del producto farmaceacuteutico
El punto de partida es asegurar que todos los productos farmaceacuteuticos se ajusten a las
normas aceptables de seguridad eficacia y calidad y que todas las premisas y las praacutecticas
empleadas en la fabricacioacuten almacenamiento y distribucioacuten de estos productos cumplen con
las normas de Buenas Praacutecticas de Manufactura (BPM) con el fin de garantizar la
conformidad continua de los productos hasta que se entregan al usuario final
La OMS recomienda que las autoridades reguladoras exijan la documentacioacuten de un producto farmaceacuteutico multifuente para cumplir con lo siguiente
bull Buenas Praacutecticas de Manufactura
bull Especificaciones de control de calidad
bull Intercambiabilidad del producto farmaceacuteutico
Los productos farmaceacuteuticos multifuentes tienen que cumplir con los mismos estaacutendares de calidad eficacia y seguridad requeridos para el producto de innovador (de referencia) Ademaacutes debe existir evidencia razonable de que el producto multifuente es terapeacuteuticamente equivalente con el producto de referencia Para algunas clases de productos entre ellos las soluciones parenterales acuosas la bioequivalencia se puede garantizar adecuadamente por la evaluacioacuten de la composicioacuten la implementacioacuten de las BPM y la evidencia del cumplimiento de las especificaciones apropiadas incluidas las de la farmacopea Para una amplia gama de productos farmaceacuteuticos los conceptos y enfoques cubiertos por estas directrices permitiraacuten decidir si un producto multifuente puede ser aprobado
Las recomendaciones contenidas en esta guiacutea son aplicables a productos multifuentes administrados por viacutea oral asiacute como a los productos farmaceacuteuticos administrados por otras viacuteas que requieran demostrar bioequivalencia (BE) (por ejemplo sistemas de entrega transdeacutermicos y ciertos parenterales productos farmaceacuteuticos rectales y nasales) Parte de la informacioacuten de este documento tambieacuten es aplicable para productos de accioacuten local
Para otras clases de productos entre ellos productos bioloacutegicos tales como vacunas sueros de origen animal productos derivados de la sangre humana y de plasma y productos fabricados por biotecnologiacutea asiacute como productos complejos no bioloacutegicos el concepto de bioequivalencia plantea cuestiones que estaacuten fuera del alcance de este documento y estos productos son en consecuencia excluidos de consideracioacuten
Entre los tipos de estudios comparativos de equivalencia in vivo se incluyen estudios farmacocineacuteticos estudios farmacodinaacutemicos y estudios cliacutenicos
La demostracioacuten directa de la equivalencia terapeacuteutica a traveacutes de un ensayo cliacutenico comparativo es raramente una opcioacuten praacutectica ya que estos ensayos tienden a ser insensibles a las diferencias en la formulacioacuten y por lo general requieren un nuacutemero muy grande de pacientes Ademaacutes este tipo de estudios en humanos son costosos a menudo innecesarios y pueden ser poco eacuteticos Por estas razones la ciencia de las pruebas de bioequivalencia (BE) se ha desarrollado en los uacuteltimos 50 antildeos De acuerdo con los principios de esta ciencia la equivalencia terapeacuteutica puede ser asegurada cuando el producto multifuente es a la vez farmaceacuteuticamente equivalente y bioequivalente
Suponiendo que en el mismo sujeto una concentracioacuten plasmaacutetica similar en el curso del tiempo resultaraacute en concentraciones esencialmente similares en el sitio(s) de accioacuten y por lo tanto en un resultado terapeacuteutico similar los datos farmacocineacuteticos se pueden usar
en lugar de los resultados terapeacuteuticos Ademaacutes en casos especiacuteficos una comparacioacuten in
vitro de los perfiles de disolucioacuten del producto multifuente con los del producto de referencia
puede ser suficiente para establecer la equivalencia
Cabe sentildealar que el teacutermino bioequivalencia incluye la equivalencia en la forma de dosificacioacuten asiacute como de las indicaciones e instrucciones de uso
2 Glosario
Alternativas farmaceacuteuticas Los productos son alternativa farmaceacuteutica(s) si contienen el mismo IFA pero difieren en forma de dosificacioacuten (por ejemplo tabletas frente caacutepsulas) la concentracioacuten o la especie quiacutemica (por ejemplo diferentes sales o eacutesteres) Ellos pueden o no ser bioequivalente o terapeacuteuticamente equivalente al producto de comparacioacuten
Bioexencioacuten El teacutermino bioexencioacuten hace referencia a la demostracioacuten de bioequivalencia (BE) basado en evidencia diferente a una prueba in vivo
Cantidades cuantitativamente similares (concentraciones) de excipientes Se considera que la cantidad relativa de excipientes presente en dos productos farmaceacuteuticos soacutelidos orales es cuantitativamente similar si las diferencias en la cantidad se encuentran dentro de los liacutemites que se muestran en la Tabla 1
Si un excipiente tiene muacuteltiples funciones (por ejemplo celulosa microcristalina como diluente y como disgregante) entonces se recomienda aplicar el liacutemite maacutes conservador
(en este caso se deberiacutea aplicar plusmn 10 para la celulosa microcristalina) La concentracioacuten
relativa de un excipiente presente en dos soluciones acuosas en un producto farmaceacuteutico
se considera similar si la diferencia es le 10
Tipo de excipiente de diferencia pp fuera de producto total
Diluente 50
Desintegrante Almidoacuten
Otro 30 10
Aglutinante 05
Lubricante Estearato de calcio o magnesio
Otro 025 10
Deslizante Talco Otro
10 01
Tabla 1 Liacutemites sobre la diferencia relativa en la cantidad de excipiente en dos produc-
tos farmaceacuteuticos terminados (soacutelidos orales) para los productos que se deben considerar cuantitativamente similar en esos excipientes
Combinacioacuten en dosis fijas Una combinacioacuten de dos o maacutes IFA(s) en una relacioacuten de dosis fijas Estas combinaciones corresponden a productos independientes administrados concomitantemente o como un producto farmaceacuteutico terminado (PFT) Ensayo de
disolucioacuten para equivalencia in vitro Un ensayo de equivalencia in vitro es una prueba que incluye la comparacioacuten del perfil de disolucioacuten entre el producto multifuente y el producto de referencia tiacutepicamente en al menos tres soluciones tampoacuten pH 12 pH 45 y pH 68
Ensayo de disolucioacuten in vitro para control de calidad Un procedimiento de ensayo de disolucioacuten identificado en la farmacopea para control de calidad de rutina de los lotes de productos Generalmente es un ensayo de disolucioacuten de un punto de tiempo para productos de liberacioacuten inmediata y un ensayo de disolucioacuten de tres maacutes puntos de tiempo para los
productos de liberacioacuten modificada
Equivalencia farmaceacuteutica Dos productos son equivalentes farmaceacuteuticos si contienen la misma cantidad molar de los mismos IFAs en la misma forma farmaceacuteutica si cumplen con los estaacutendares de comparacioacuten y si estaacuten destinados a ser administrados por la misma viacutea Equivalencia farmaceacuteutica no implica necesariamente una equivalencia terapeacuteutica ya que las diferencias en las propiedades de estado soacutelido del IFA los excipientes yo en el proceso de fabricacioacuten y otras variables puede dar lugar a diferencias en el desempentildeo del producto
Equivalencia terapeacuteutica Dos productos farmaceacuteuticos se consideran terapeacuteutica-
mente equivalentes si son farmaceacuteuticamente equivalentes o alternativas farmaceacuteuticas y si despueacutes de la administracioacuten de la misma dosis molar sus efectos con respecto tanto a
la eficacia y como a la seguridad son esencialmente los mismos cuando se administra
por la misma ruta en las condiciones especificadas en el etiquetado Esto puede ser
demostrado por estudios de equivalencia apropiados tales como farmacocineacutetica
farmacodinaacutemica cliacutenica o en estudios in vitro
Forma farmaceacuteutica La forma del producto farmaceacuteutico terminado por ejemplo
tableta caacutepsula elixir o supositorio
Producto de referencia El producto de referencia seraacute normalmente el producto innovador para el cual se ha establecido eficacia seguridad (por medio de estudios cliacutenicos) y calidad y frente al cual debe compararse el producto multifuente
Producto farmaceacuteutico terminado en combinacioacuten de dosis fijas Un producto far-
maceacuteutico que contiene dos o maacutes IFAs (CDF)
Producto farmaceacuteutico innovador Generalmente el producto farmaceacuteutico innovador
es el que fue autorizado por primera vez para la comercializacioacuten con base de la documen-
tacioacuten completa de calidad seguridad y eficacia
Productos farmaceacuteuticos multifuentes Equivalentes farmaceacuteuticos o alternativas
farmaceacuteuticas que pueden o no ser terapeacuteuticamente equivalentes
Requisitos de equivalencia Requerimientos de evaluacioacuten de estudios in vivo yo in vitro para la autorizacioacuten de comercializacioacuten de un producto farmaceacuteutico multifuente
Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica El Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica (BCS por sus siglas en ingleacutes) es un marco cientiacutefico para la clasificacioacuten de un IFA con base en su solubilidad en agua y su permeabilidad intestinal El BCS tiene en cuenta los principales factores que determinan la tasa y grado de absorcioacuten del IFA (exposicioacuten) a partir de las formas de dosificacioacuten soacutelidas orales de liberacioacuten inmediata los excipientes la disolucioacuten la solubilidad y la permeabilidad intestinal
3 Documentacioacuten de equivalencia para autorizacioacuten de comercializacioacuten
La equivalencia terapeacuteutica de los productos farmaceacuteuticos de origen muacuteltiple puede demostrarse directa o indirectamente Los meacutetodos maacutes usuales son
Edicioacuten 49836
6 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
bull Los estudios farmacocineacuteticos comparativos en seres humanos en los que el IFA yo su metabolito(s) se miden como una funcioacuten del tiempo en un fluido bioloacutegico accesible tal como sangre plasma suero u orina para obtener medidas farmacocineacuteticas como AUC y Cmax que reflejan la exposicioacuten sisteacutemica
bull Estudios farmacodinaacutemicos comparativos en seres humanosbull Ensayos cliacutenicos
comparativos
bull Ensayos comparativos in vitro
La aplicabilidad de cada uno de estos cuatro meacutetodos se discute a continuacioacuten Se presenta informacioacuten detallada sobre la evaluacioacuten de los estudios utilizando mediciones farmacocineacuteticas y meacutetodos in vitro que actualmente son los meacutetodos maacutes utilizados para documentar equivalencia para la mayoriacutea de productos administrados por viacutea oral para exposicioacuten sisteacutemica
La aceptacioacuten de un procedimiento de evaluacioacuten de la equivalencia entre dos productos farmaceacuteuticos depende de muchos factores incluyendo las caracteriacutesticas del IFA y el producto farmaceacuteutico Cuando un IFA produce concentraciones medibles en un fluido bioloacutegico accesible como el plasma se pueden realizar estudios farmacocineacuteticos comparativos Este tipo de estudio se considera el estaacutendar de oro en las pruebas de equivalencia sin embargo las pruebas in vitro por ejemplo bioexenciones basados en BCS para productos farmaceacuteuticos de liberacioacuten inmediata tambieacuten pueden asegurar la equivalencia entre el producto multifuente y el producto de referencia en casos especiacuteficos (ver secciones 5 y 10) Cuando un IFA no produce concentraciones medibles en un fluido bioloacutegico accesible y una bioexencioacuten basado en BCS no es una opcioacuten los estudios farmacodinaacutemicos comparativos pueden ser un meacutetodo alternativo para la documentacioacuten de equivalencia Ademaacutes en ciertos casos cuando no es posible evaluar la equivalencia a traveacutes de otros meacutetodos los ensayos cliacutenicos comparativos se pueden considerar apropiados
Los criterios que indican cuaacutendo son necesarios los estudios de equivalencia se discuten en las secciones 4 y 5 de esta guiacutea
4 Cuaacutendo no son necesarios los estudios de equivalencia
En las siguientes circunstancias los productos farmaceacuteuticos multifuente se consideran equivalentes sin necesidad de una documentacioacuten adicional
a) Cuando el producto farmaceacuteutico estaacute disentildeado para ser administrado por viacutea pa-
renteral (por ejemplo intravenosa subcutaacutenea o intramuscular) como una solucioacuten acuosa que contiene el mismo IFA en la misma concentracioacuten molar que el producto de referencia y los mismos o similares excipientes en concentraciones comparables a los del producto de referencia Ciertos excipientes (por ejemplo tampones conservantes y antioxidantes) pueden ser diferentes siempre que se pueda demostrar que el cambio en estos excipientes no afectariacutea la seguridad yo eficacia del producto farmaceacuteutico Los mismos principios son aplicables para soluciones oleosas parenterales pero en este caso es esencial el uso del mismo vehiacuteculo oleoso Del mismo modo para las soluciones micelares las soluciones que contienen agentes acomplejantes o soluciones que contienen cosolventes deben tener la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa de los excipientes funcionales con el fin de evitar un estudio de equivalencia el cambio de otros excipientes deben ser revisados criacuteticamente
b) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son soluciones para uso oral (por ejemplo jarabes elixires y tinturas) contienen el IFA en la misma concentracioacuten molar que el producto de referencia los mismos excipientes funcionales en concentraciones similares (si el IFA es BCS Clase I) y los mismos excipientes (no solo el funcional) en concentraciones similares (para IFAs de otras clases del BCS)
c) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes estaacuten en forma de polvos para reconstitucioacuten a solucioacuten acuosa y la solucioacuten resultante cumple con cualquiera de los criterios (a) (b) anteriores
d) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son gases
e) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son productos oacuteticos u oftaacutel-micos preparados como soluciones acuosas y contienen el mismo IFA(s) en la misma concentracioacuten molar y los mismos excipientes en concentraciones similares Ciertos excipientes (por ejemplo conservante tampoacuten sustancia para ajustar la tonicidad o agente viscosante) puede ser diferente siempre que no se espere que su uso para afectar a la biodisponibilidad (BD) la seguridad yo eficacia del producto
f) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son productos toacutepicos
prepa-
rados como soluciones acuosas y contienen el mismo IFA(s) en la misma concentracioacuten molar y los mismos excipientes en concentraciones similares (tenga en cuenta que una exencioacuten no seriacutea aplicable a otras formas de dosificacioacuten toacutepicas como geles emulsiones o suspensiones pero podriacutea ser aplicable a soluciones oleosas si la composicioacuten del vehiacuteculo es suficientemente similar)
g) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son soluciones acuosas para nebulizacioacuten o gotas nasales destinadas a ser administradas con esencialmente el mismo dispositivo contienen el mismo IFA (s) en la misma concentracioacuten y contienen los mismos excipientes en concentraciones similares (noacutetese que esta bioexencioacuten no se aplica a otras formas de dosificacioacuten como suspensiones para nebulizacioacuten gotas nasales donde el IFA se encuentra en suspensioacuten aerosoles nasales en solucioacuten o suspensioacuten inhaladores de polvo seco o inhaladores presurizados de dosis medida en solucioacuten o suspensiones) El producto farmaceacuteutico puede incluir diferentes excipientes si demuestra que no afectan la biodisponibilidad (BD) la seguridad yo eficacia del producto
Para las situaciones b c e f y g descritas anteriormente corresponde al solicitante demostrar que los excipientes en el producto equivalente farmaceacuteutico son los mismos y que se encuentran en concentraciones similares a aquellos en el producto de referencia o en su caso (es decir a e y g) que no se espera que su uso pueda afectar a la biodisponibilidad (BD) la seguridad yo eficacia del producto En el caso de que el solicitante no pueda proporcionar esta informacioacuten o no tenga acceso a los datos pertinentes corresponde al solicitante llevar a cabo los estudios apropiados para demostrar que las diferencias en los excipientes o dispositivos no afectan el desempentildeo del producto
5 Cuaacutendo son necesarios los estudios de equivalencia y queacute tipos de estudios son
empleados
A excepcioacuten de los casos discutidos en la seccioacuten 4 todos los productos multifuente deben demostrar equivalencia frente al producto de la referencia Los estudios deben llevarse a cabo utilizando el producto destinado a la comercializacioacuten (ver tambieacuten la seccioacuten 73)
51 Estudios in vivo
Para ciertos IFA(s) y formas de dosificacioacuten la documentacioacuten de equivalencia in vivo se considera especialmente importante ya sea a traveacutes de un estudio farmacocineacutetico de biodisponibilidad (BD) comparativa [bioequivalencia (BE)] un estudio farmacodinaacutemico comparativo o un ensayo cliacutenico comparativo La demostracioacuten de bioequivalencia (BE) in vivo es necesaria cuando hay un riesgo de que posibles diferencias en la biodisponibilidad (BD) pueden resultar en falta de equivalencia terapeacuteutica (2) A continuacioacuten se presentan algunos ejemplos
a) Productos farmaceacuteuticos orales de liberacioacuten inmediata con accioacuten
sisteacutemica a ex-
cepcioacuten de las condiciones establecidas en el numeral 10
b) Productos farmaceacuteuticos no orales y no parenterales disentildeados para
actuar sisteacutemi-
camente (tal como parches transdeacutermicos supositorios goma de mascar de nicotina el
gel de testosterona y anticonceptivos insertados en la piel)
c) Los productos farmaceacuteuticos de liberacioacuten modificada disentildeados para
actuar sisteacute-
micamente a excepcioacuten de las condiciones establecidas en el numeral 10
d) Productos de combinacioacuten de dosis fija con accioacuten sisteacutemica (FDC) en
el que al
menos uno de los IFA requiere un estudio in vivo (3)
e) Los productos farmaceacuteuticos que no son soluciones disentildeados para uso no sisteacutemico (por ejemplo para la administracioacuten oral nasal ocular deacutermica aplicacioacuten rectal o vaginal) destinados a actuar sin absorcioacuten sisteacutemica
En el caso de los productos farmaceacuteuticos no soluciones para uso no sisteacutemico la equivalencia se establece por ejemplo a traveacutes de estudios cliacutenicos o farmacodinaacutemicos comparativos estudios sobre la disponibilidad local yo en estudios in vitro
En ciertos casos la medicioacuten de la concentracioacuten del IFA puede ser necesaria por razones de seguridad es decir a fin de evaluar la absorcioacuten sisteacutemica no deseada
52 Estudios in vitro
Para ciertos IFAs y formas farmaceacuteuticas la demostracioacuten de equivalencia in vitro puede ser apropiada Los requisitos para productos orales de accioacuten sisteacutemica se presentan en la seccioacuten 10
6 Estudios de bioequivalencia (BE) in vivo en humanos
61 Consideraciones generales
611 Consideraciones para estudios en humanos
Los estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos y los ensayos cliacutenicos comparativos son estudios en humanos y por lo tanto deben ser llevados a cabo de conformidad con las disposiciones y requisitos que sean establecidas para este tipo de estudios (4 5)
Toda la investigacioacuten en seres humanos debe llevarse a cabo de acuerdo con los principios eacuteticos contenidos en la versioacuten actual de la Declaracioacuten de Helsinki incluyendo el respeto por las personas beneficencia (ldquomaximizar los beneficios y minimizar los dantildeos y malesrdquo) y no maleficencia (ldquono hacer dantildeordquo) tal como se definen en las Directrices Eacuteticas Internacionales para la Investigacioacuten Biomeacutedica en Seres Humanos emitidas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Meacutedicas (CIOMS) y lo establecido en la Resolucioacuten nuacutemero 8430 de 1993 para investigacioacuten en humanos 612 Justificacioacuten de los estudios de bioequivalencia (BE) humanos
La mayoriacutea de los estudios de farmacocineacutetica y farmacodinaacutemica de equivalencia son
estudios no terapeacuteuticos en los que el sujeto no recibe ninguacuten beneficio cliacutenico directo
En la preparacioacuten de cualquier ensayo de un medicamento con seres humanos es
importante que los objetivos especiacuteficos los problemas riesgos y beneficios propuestos en
el estudio se consideren a fondo y que el disentildeo tenga unas bases cientiacuteficas y eacuteticas
plenamente justificadas
Las personas involucradas en la planificacioacuten de un estudio deben conocer las teoriacuteas farmacocineacuteticas subyacentes de biodisponibilidad (BD) y de estudios de bioequivalencia (BE) El disentildeo general del estudio de bioequivalencia (BE) debe basarse en el conocimiento de la farmacocineacutetica la farmacodinaacutemica y la terapeacuteutica del IFA Ademaacutes es necesario establecer si el producto investigado tiene la calidad adecuada a traveacutes de la informacioacuten
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sobre los procedimientos de fabricacioacuten y los datos de prueba realizados en el lote de producto para ser utilizado en el estudio
613 Seleccioacuten de los investigadores
El investigador debe tener la formacioacuten y conocimientos adecuados la experiencia y las competencias necesarias para llevar a cabo el estudio propuesto Antes del ensayo el investigador y el patrocinador deben llegar a un acuerdo sobre el protocolo el seguimiento la auditoriacutea los procedimientos operativos estaacutendar y la asignacioacuten de responsabilidades relacionadas Se deben establecer las responsabilidades individuales en el estudio y la seguridad de los sujetos participantes en el estudio La logiacutestica y el sitio del centro de ensayo deben cumplir con los requisitos para la realizacioacuten segura y eficiente del mismo 614
Protocolo del estudio
Un estudio de bioequivalencia (BE) debe llevarse a cabo seguacuten un protocolo acordado y estar firmado por el investigador y el patrocinador El protocolo y sus anexos yo apeacutendices deben indicar el objetivo del estudio y los procedimientos que se realizaraacuten los motivos para proponer el estudio en seres humanos la naturaleza y grado de los riesgos conocidos la metodologiacutea de evaluacioacuten los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) los grupos de los que se propone que se seleccionaraacuten los sujetos del ensayo y los medios para garantizar que esteacuten debidamente informados antes de dar su consentimiento El investigador es responsable de asegurar que el protocolo se siga estrictamente Cualquier cambio requerido debe ser acordado y firmado por el investigador y el patrocinador y se adjuntaraacute como enmienda excepto cuando sea necesario para eliminar un peligro inmediato o peligro aparente que pueda afectar a un sujeto del ensayo
El protocolo archivos adjuntos y apeacutendices deben ser evaluados cientiacutefica y eacuteticamente por uno o maacutes oacuterganos de revisioacuten (por ejemplo junta de revisioacuten el comiteacute de revisioacuten de pares los comiteacutes de eacutetica institucional o quien haga sus veces) constituidos adecuadamente para estos fines e independiente del investigador y el patrocinador
El protocolo del estudio fechado y firmado debe ser aprobado por el Invima antes de
comenzar el estudio
7 Estudios farmacocineacuteticos de biodisponibilidad (BD) comparativa
(bioequivalencia) en humanos
71 Disentildeo de los estudios farmacocineacuteticos
Los estudios de bioequivalencia (BE) estaacuten disentildeados para comparar el desempentildeo in vivo de un producto multifuente con el de un producto de referencia Tales estudios sirven para dos propoacutesitos
bull Como sustituto (subrogado) de la evidencia cliacutenica de la seguridad y la eficacia del
producto multifuente
bull Como una medida in vivo de calidad farmaceacuteutica
El disentildeo del estudio debe maximizar la sensibilidad para detectar cualquier diferencia entre los productos minimizar la variabilidad que no es causada por los efectos de formulacioacuten y en la medida de lo posible eliminar sesgos Las condiciones del ensayo deben reducir la variabilidad dentro y entre los sujetos En general para un estudio de bioequivalencia (BE) que implica un producto multifuente y un producto de referencia el disentildeo maacutes comuacuten corresponde a uno de dos periodos de dos secuencias de dosis uacutenica aleatorizado y cruzado realizado con voluntarios sanos En este disentildeo cada sujeto recibe el producto multifuente y el producto de referencia en un orden aleatorio
Debe existir un periacuteodo de lavado adecuado entre la administracioacuten de cada producto
Cabe sentildealar sin embargo que bajo ciertas circunstancias bien establecidas disentildeos alternativos estadiacutesticamente apropiados pueden ser maacutes adecuados
711 Disentildeos alternativos para estudios en pacientes
Para IFAs que son muy potentes o muy toacutexicos para ser administrados en la mayor dosis a voluntarios sanos (por ejemplo debido al potencial de producir eventos adversos graves o debido a que el ensayo requiere una dosis alta) se recomienda que el estudio se lleve a cabo utilizando el IFA en una dosis menor en voluntarios sanos Para los IFA(s) que muestran efectos farmacoloacutegicos inaceptables en voluntarios sanos incluso a dosis menores puede ser necesario un estudio realizado en pacientes Dependiendo de la posologiacutea de dosificacioacuten puede requerirse de un estudio de dosis muacuteltiple es decir un estudio en el estado estacionario Como el anterior en este tipo de estudios debe emplearse un disentildeo cruzado si es posible Sin embargo en algunas situaciones un disentildeo de grupos paralelos puede ser necesario El uso de un disentildeo de estudio alternativo debe estar plenamente justificado por el patrocinador y debe incluir pacientes cuyo proceso de la enfermedad sea estable durante la duracioacuten del estudio de bioequivalencia (BE) en la medida de lo posible
712 Consideraciones para ingredientes farmaceacuteuticos activos con vidas medias de
eliminacioacuten prolongadas
Para un producto administrado por viacutea oral con una vida media de eliminacioacuten prolongada se prefiere un estudio de bioequivalencia (BE) cruzado y de dosis uacutenica asegurando un periacuteodo de lavado adecuado entre las administraciones de los tratamientos El intervalo entre las jornadas del estudio debe ser lo suficientemente largo para permitir la eliminacioacuten de la totalidad de la dosis anterior
Idealmente el intervalo no debe ser inferior a cinco vidas medias de eliminacioacuten del compuesto activo o metabolito si se mide este uacuteltimo Si el estudio cruzado es problemaacutetico debido a que el IFA tiene una vida media de eliminacioacuten muy larga puede ser maacutes apropiado un disentildeo de bioequivalencia (BE) paralelo Este disentildeo paralelo tambieacuten puede ser necesario cuando se comparan formulaciones de depoacutesito
En el disentildeo tanto de los estudios cruzados como en los estudios paralelos para productos orales el tiempo de recoleccioacuten de la muestra debe ser adecuado para garantizar el traacutensito del producto farmaceacuteutico a traveacutes del tracto gastrointestinal (GI) (aproximadamente 2-3 diacuteas) y la absorcioacuten del IFA La recoleccioacuten de las muestras de sangre debe llevarse a cabo
hasta 72 horas despueacutes de la administracioacuten Para los productos de liberacioacuten inmediata generalmente no es necesario un muestreo maacutes allaacute de este tiempo
El nuacutemero de sujetos debe ser derivado de caacutelculos estadiacutesticos pero en general se necesitan maacutes sujetos para un disentildeo de estudio paralelo que para un disentildeo de estudio cruzado
713 Consideraciones para estudios de dosis muacuteltiple
En ciertas situaciones los estudios de dosis muacuteltiple pueden ser apropiados Los estudios de dosis muacuteltiples en pacientes son maacutes uacutetiles en los casos en los que el IFA que se estaacute estudiando es demasiado potente yo toacutexico para ser administrado en voluntarios sanos incluso en dosis uacutenicas (veacutease tambieacuten la seccioacuten 711) En este caso puede llevarse a cabo un estudio cruzado de dosis muacuteltiples en pacientes sin interrumpir la terapia
El reacutegimen de dosificacioacuten utilizado en los estudios de dosis muacuteltiples debe seguir las
recomendaciones de dosificacioacuten habituales Otras situaciones en las que pueden ser
apropiados estudios de dosis muacuteltiples son los siguientes
bull Los casos en los cuales la sensibilidad analiacutetica es demasiado baja para caracterizar adecuadamente el perfil farmacocineacutetico despueacutes de una sola dosis
bull Para las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten extendida con una tendencia a
acumular (en adicioacuten a los estudios de dosis uacutenica)
En los estudios en el estado estacionario el lavado de la uacuteltima dosis del tratamiento previo puede enmascararse con el estado estacionario del segundo tratamiento por eso el periacuteodo de lavado debe ser suficientemente largo (al menos 5 veces la vida media terminal) Se debe administrar una dosis adecuada y el muestreo debe llevarse a cabo de tal forma que permita asegurar que se alcanzoacute el estado de equilibrio
714 Consideraciones para productos de liberacioacuten modificada
Los productos de liberacioacuten modificada incluyen las formas farmaceacuteuticas de libera-
cioacuten extendida y las de liberacioacuten retardada Los productos de liberacioacuten extendida son conocidos indistintamente como de liberacioacuten controlada de liberacioacuten prolongada y de liberacioacuten sostenida
Debido a que los productos de liberacioacuten modificada tienen una naturaleza maacutes compleja
que productos de liberacioacuten inmediata se requieren datos adicionales para asegurar la
bioequi-
valencia (BE) de dos productos de liberacioacuten modificada Deben tenerse en cuenta factores
como la coadministracioacuten de los alimentos lo que influye en la biodisponibilidad (BD) del
IFA y en algunos casos en la bioequivalencia (BE) La presencia de alimentos puede afectar
el rendimiento del producto por influir en la liberacioacuten de la IFA de la formulacioacuten y
causando cambios fisioloacutegicos en el tracto GI En este sentido una preocupacioacuten es la
posibilidad de que los alimentos pueden desencadenar una liberacioacuten repentina y brusca del
IFA que lleva a ldquoliberacioacuten abrupta (dose dumping)rdquo Esto podriacutea manifestarse como un
aumento prematuro e
irregular en el perfil de concentracioacuten plasmaacutetica Por lo tanto para los productos de
liberacioacuten modificada de administracioacuten oral se requieren estudios de bioequivalencia (BE)
realizados tanto en condiciones de ayuno como en condiciones posprandiales
A menos que estudios de dosis uacutenica no sean posibles por razones tales como las discutidas en la seccioacuten 711 se pueden llevar a cabo estudios de bioequivalencia (BE) cruzados bajo las dos condiciones (ayuno y con alimento) y con la mayor dosis Se prefieren los estudios de dosis uacutenica frente a los de dosis muacuteltiples porque proporcionan una medicioacuten maacutes sensible de la liberacioacuten de IFA desde el producto farmaceacuteutico a la circulacioacuten sisteacutemica Ademaacutes de los estudios de dosis uacutenica los estudios de dosis muacuteltiples pueden ser considerados para las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten extendida con una tendencia a acumular por ejemplo cuando despueacutes de una sola dosis de la concentracioacuten maacutes alta la
AUC extrapolada hasta el infinito cubre menos del 90
El producto de comparacioacuten en estos estudios debe un ser producto de liberacioacuten modifi-
cada equivalente farmaceacuteutico Los criterios de bioequivalencia para productos de liberacioacuten modificada son esencialmente los mismos que para las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten convencional excepto que dentro de los criterios de aceptacioacuten tambieacuten se debe aplicar Cmin (Ctau) en el caso de estudios de dosis muacuteltiple Cuando los mecanismos de liberacioacuten de los productos farmaceacuteuticos se vuelven maacutes complejos por ejemplo productos con una liberacioacuten
inmediata y el componente de liberacioacuten modificada paraacutemetros adicionales tales como medidas de AUC parciales pueden ser necesarias para asegurar la bioequivalencia de dos productos
El estudio de bioequivalencia en condiciones posprandiales debe llevarse a cabo despueacutes de la administracioacuten de una comida estaacutendar adecuada en un momento determinado (por lo general no maacutes de 30 minutos) antes de tomar el producto farmaceacuteutico Se debe administrar una comida que promueva el mayor cambio en las condiciones del tracto gastrointestinal en relacioacuten con el estado de ayuno Vea la seccioacuten 743 para maacutes recomendaciones sobre el contenido de la comida La composicioacuten de la comida debe considerar la dieta y costumbres locales La composicioacuten y el contenido caloacuterico de la comida deberaacuten indicarse el protocolo del estudio e informe
72 Sujetos
721 Nuacutemero de sujetos
El nuacutemero de sujetos necesarios para un estudio de bioequivalencia (BE) se determina por
bull La varianza del error (coeficiente de variacioacuten) asociado con los paraacutemetros primarios a estudiar y estimado a partir de un experimento piloto a partir de estudios previos o de los datos publicados
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bull El nivel de significancia elegido (5)
bull La potencia estadiacutestica deseada
bull La desviacioacuten media del producto de comparacioacuten compatible con bioequivalencia
(BE) y con seguridad y eficacia
bull La necesidad de que el intervalo de confianza del 90 alrededor de la relacioacuten
media geomeacutetrica esteacute dentro de los liacutemites de bioequivalencia (BE) normalmente 80-
125 para los datos transformados logariacutetmicamente
El nuacutemero de sujetos a ser reclutados para el estudio debe ser estimado considerando las normas que se deben cumplir usando un meacutetodo adecuado [vea por ejemplo Julious 2004 (7)] Ademaacutes una serie de individuos adicionales debe ser reclutada y dosificada (y sus muestras analizadas) con base en la tasa de abandonos y retiradas que a su vez depende
del perfil de seguridad y tolerabilidad del IFA El nuacutemero de sujetos reclutados siempre
debe ser justificado por el caacutelculo de tamantildeo de muestra previsto en el protocolo de
estudio Como miacutenimo se requiere de 12 sujetos
En algunas situaciones puede no estar disponible informacioacuten fiable relativa a la va-
riabilidad esperada en los paraacutemetros a estimar En tales situaciones un disentildeo de estudio secuencial de dos etapas puede ser empleado como una alternativa a la realizacioacuten de un estudio piloto (veacutease la seccioacuten 761 para maacutes informacioacuten)
722 Abandonos y retiros
Los patrocinadores deben seleccionar un nuacutemero suficiente de sujetos de estudio con-
siderando posibles abandonos o retiros Debido a que la sustitucioacuten de los sujetos durante el estudio podriacutea complicar el modelo estadiacutestico y el anaacutelisis en general no se deben reemplazar los abandonos y deben ser reportadas las razones de la retirada (por ejemplo reacciones adversas o razones personales) Si un sujeto se retira debido a un evento adverso despueacutes de recibir al menos una dosis de la medicacioacuten los datos de concentracioacuten de plasma suero del sujeto deben ser proporcionados
Los perfiles de concentracioacuten-tiempo de los sujetos que en la predosificacioacuten exhiban
concentraciones superiores al 5 de la correspondiente Cmax deben excluirse del
anaacutelisis estadiacutestico Los perfiles de concentracioacuten-tiempo de los sujetos que exhiban
concentraciones predosis igual o menor que 5 de la correspondiente Cmax deben ser
incluidos en el anaacutelisis estadiacutestico sin correccioacuten
723 Exclusioacuten de datos
Los valores extremos pueden tener un impacto significativo en los datos del estudio de bioequivalencia (BE) debido al nuacutemero relativamente pequentildeo de sujetos normalmente involucrados sin embargo rara vez es aceptable excluir los datos Las razones potenciales para la exclusioacuten de los datos y el procedimiento a seguir deben ser incluidas en el protocolo de estudio La exclusioacuten de los datos por razones estadiacutesticas o farmacocineacuteticas por siacute sola no es aceptable No se recomienda la repeticioacuten del anaacutelisis de las muestras de los sujetos
724 Seleccioacuten de los sujetos
Los estudios de bioequivalencia (BE) en general se deben realizar con voluntarios sanos En el protocolo del estudio se deben establecer criterios claros para la inclusioacuten y la exclusioacuten Si el producto farmaceacuteutico estaacute destinado al uso en ambos sexos el promotor debe incluir hombres y mujeres en el estudio El riesgo potencial de las mujeres debe ser considerado en forma individual y si es necesario deben ser advertidas de los posibles peligros para el feto si queda embarazada
Los investigadores deben asegurarse de que las voluntarias no estaacuten embarazadas o que no puedan quedar embarazadas durante el estudio La confirmacioacuten debe obtenerse por pruebas de orina justo antes de la administracioacuten de la primera y uacuteltima dosis del producto en estudio
Generalmente los sujetos deben estar entre los 18 y los 55 antildeos de edad y su peso debe estar dentro del rango normal con un iacutendice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30
kgm2 Los sujetos no deben tener antecedentes de problemas de alcoholismo o abuso de
drogas y deben ser preferiblemente no fumadores
Los voluntarios deben ser examinados mediante pruebas de laboratorio estaacutendar historia cliacutenica y un examen fiacutesico Si es necesario investigaciones meacutedicas especiales pueden llevarse a cabo antes y durante los estudios en funcioacuten de la farmacologiacutea del IFA que estaacute siendo investigado por ejemplo un electrocardiograma si tiene un efecto cardiacuteaco La capacidad de los voluntarios para entender y cumplir con el protocolo de estudio tiene que ser evaluada Los sujetos que estaacuten siendo o han sido previamente tratados por problemas gastrointestinales o trastornos convulsivos depresivos o hepaacuteticos y en los que existe un riesgo de una recurrencia durante el periacuteodo de estudio deben ser excluidos
Si se planea un estudio de disentildeo paralelo la normalizacioacuten de los dos grupos de sujetos es importante con el fin de minimizar la variacioacuten no atribuible a los productos de investigacioacuten (ver apartado 726)
Si el objetivo del estudio de bioequivalencia (BE) es abordar cuestiones especiacuteficas [por ejemplo la bioequivalencia (BE) en una poblacioacuten especial] los criterios de seleccioacuten deben ser ajustados de acuerdo a lo planteado
725 Monitoreo de la salud de los sujetos durante el estudio
De acuerdo con las BPC (4) la salud de los voluntarios debe ser monitoreada durante el estudio por lo que la aparicioacuten de efectos secundarios toxicidad o cualquier enfermedad debe ser registrada y tomar las medidas adecuadas Hay que indicar la incidencia la gravedad y la duracioacuten de cualquier evento adverso observado durante el estudio La probabilidad de que un evento adverso se deba al medicamento debe ser evaluada por el investigador
Antes durante y despueacutes del estudio debe llevarse a cabo monitoreo de los participantes bajo la supervisioacuten de un meacutedico calificado con licencia en el paiacutes
726 Consideraciones para la fenotipificacioacuten geneacutetica
La fenotipificacioacuten de la actividad metaboacutelica puede ser importante para los estudios
de IFAs con altas tasas de aclaramiento que son metabolizados por enzimas sujetas a polimorfismo geneacutetico por ejemplo propranolol En tales casos los metabolizadores lentos tendraacuten una mayor biodisponibilidad (BD) del IFA mientras que la biodisponibilidad
(BD) de los posibles metabolitos activos seraacute menor La fenotipificacioacuten de los individuos puede ser considerada para el estudio de los IFA que muestran el metabolismo ligado al fenotipo y cuando se va a utilizar un disentildeo de grupos paralelos ya que permite que los metabolizadores raacutepidos y lentos sean distribuidos en partes iguales entre los dos grupos de sujetos La fenotipificacioacuten tambieacuten podriacutea ser importante por razones de seguridad en la determinacioacuten de tiempos de muestreo y para establecer periacuteodos de lavado en los estudios cruzados
73 Producto en investigacioacuten
731 Producto farmaceacuteutico multifuente
El producto farmaceacuteutico multifuente utilizado en los estudios de bioequivalencia (BE) debe ser ideacutentico al producto farmaceacuteutico comercial previsto Por lo tanto no solo la composicioacuten y caracteriacutesticas de calidad (incluyendo la estabilidad) sino tambieacuten los meacutetodos de fabricacioacuten (incluyendo equipos y procedimientos) deben ser los mismos que los que se utilizaraacute en los futuros ciclos de produccioacuten de rutina Los productos deben ser fabricados siguiendo las normas de BPM Se deben presentar los resultados de control de lote (certificado de anaacutelisis de lote) nuacutemero de lote fecha de fabricacioacuten y la fecha de caducidad del producto multifuente
Las muestras idealmente deben ser tomadas de lotes de escala industrial Cuando esto no es posible se pueden utilizar lotes piloto o lotes de produccioacuten de pequentildea escala siempre que su tamantildeo no sea menor al 10 del tamantildeo de los lotes de produccioacuten esperado o 100000 unidades lo que sea mayor y que se fabriquen con la misma formulacioacuten equipos similares y procesos previstos para los lotes de produccioacuten industrial Un lote de menos de 100000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamantildeo del lote de produccioacuten propuesto entendiendo que a futuro no seraacute aceptada la ampliacioacuten del tamantildeo de lotes industriales sin el estudio in vitro yo datos in vivo seguacuten corresponda
732 Eleccioacuten del producto de comparacioacuten
El producto farmaceacuteutico innovador suele ser el producto de comparacioacuten maacutes loacutegico para un producto farmaceacuteutico multifuente porque su calidad seguridad y eficacia deben haber sido bien evaluadas y documentadas en los estudios previos a la comercializacioacuten y
a traveacutes de esquemas de monitoreo posmercadeo Se prefiere el producto innovador disponible en el mercado en el estudio de productos de fuentes muacuteltiples para la aprobacioacuten nacional y regional Sin embargo cuando esto no sea factible seraacute necesario importar el producto de referencia
Se recomienda evaluar la potencia y las caracteriacutesticas de disolucioacuten del producto multifuente y del producto de referencia antes de la realizacioacuten de un estudio de equivalencia El contenido del IFA(s) del producto de referencia debe estar cerca de lo declarado en la etiqueta y la diferencia entre dos productos comparados no debe ser maacutes de plusmn 5 Si debido a la falta de disponibilidad de los distintos lotes del producto de comparacioacuten no es posible encontrar lotes con potencias de plusmn 5 de diferencia puede ser necesaria la correccioacuten de la potencia en los resultados estadiacutesticos del estudio de bioequivalencia (BE)
74 Desarrollo del estudio
741 Seleccioacuten de la dosis
En los estudios de bioequivalencia (BE) se debe utilizar una dosis molar equivalente para el producto multifuente y para el de referencia
En el estudio de bioequivalencia (BE) de una serie de dosis que se pueden considerar proporcionales (veacutease el numeral 103) se debe administrar la dosis que permita la mayor sensibilidad para determinar la bioequivalencia (BE) Esta es usualmente la dosis maacutes
alta comercializada Cuando existen dificultades analiacuteticas se puede emplear maacutes de una
unidad de dosificacioacuten En este caso la dosis total no debe exceder la dosis diaria
maacutexima del reacutegimen de dosificacioacuten En ciertos casos un estudio realizado con una
concentracioacuten inferior puede considerarse aceptable por razones de seguridad o si el IFA
es altamente soluble y su farmacocineacutetica es lineal en el rango terapeacuteutico
7411 Farmacocineacutetica no lineal
Cuando en una serie de dosis de formulaciones proporcionales el IFA(s) exhibe una farmacocineacutetica no lineal en ese rango de concentraciones es necesaria una consideracioacuten especial para la seleccioacuten de la o las concentraciones a las cuales se debe realizar el estudio
Para los IFAs que exhiben una farmacocineacutetica no lineal en el rango de dosis que resultan en aumentos maacutes que proporcionales en AUC con el aumento de la dosis el estudio de biodisponibilidad (BD) comparativa debe realizarse en al menos la dosis maacutes alta comercializada
Para los IFA con una farmacocineacutetica no lineal en el rango de dosis debido a la absorcioacuten saturable y resultando en incrementos menos que proporcionales en la AUC con aumento de la dosis el estudio de bioequivalencia (BE) debe llevarse a cabo en por lo menos la concentracioacuten maacutes baja (o una dosis en el rango lineal)
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742 Estandarizacioacuten del estudio
La estandarizacioacuten de las condiciones de estudio es importante para minimizar la variabilidad debida a factores externos a los productos farmaceacuteuticos La estandarizacioacuten de las condiciones de los diferentes periacuteodos del estudio es fundamental y debe cubrir condiciones como el ejercicio la dieta la ingesta de liacutequidos y la postura asiacute como la restriccioacuten de la ingesta de alcohol cafeiacutena ciertos jugos de frutas y medicamentos concomitantes durante un periacuteodo determinado antes y durante el estudio
Los voluntarios no deben tomar ninguacuten otro medicamento bebidas alcohoacutelicas y suplementos dietarios durante un periacuteodo establecido antes o durante el estudio En caso de emergencia el uso de cualquier medicamento diferente al evaluado debe ser reportado (dosis y tiempo de administracioacuten)
La actividad fiacutesica y la postura deben estar estandarizados tanto como sea posible para
limitar sus efectos sobre el flujo sanguiacuteneo y la motilidad gastrointestinal El mismo
patroacuten de postura y de actividad debe mantenerse durante cada diacutea del estudio Se debe
especificar la hora del diacutea a la que el producto de estudio se va a administrar
743 Coadministracioacuten de alimentos y liacutequidos con la dosis
El medicamento es generalmente administrado despueacutes de un ayuno nocturno de al menos 10 horas y a los participantes se les permite el acceso libre al agua En la mantildeana del estudio se restringe el consumo de agua durante una hora antes de la administracioacuten del medicamento La dosis se debe tomar con un volumen estaacutendar de agua (por lo general 150 a 250 mL) Dos horas despueacutes de la administracioacuten del medicamento el agua se permite de nuevo tantas veces como se desee Cuatro horas despueacutes de la administracioacuten se recibe una comida estaacutendar Todas las comidas deben ser estandarizadas y la composicioacuten declarada en el protocolo del estudio e informe
Hay situaciones en las que los productos en investigacioacuten deben administrarse tras el consumo de una comida (en condiciones posprandiales) Estas situaciones se describen a continuacioacuten
7431 Formulaciones de liberacioacuten inmediata
Los estudios en estado de ayuno son los maacutes comunes sin embargo cuando se conoce que el producto causa alteraciones gastrointestinales si se administra en ayunas o si el etiquetado del producto de referencia restringe la administracioacuten a sujetos en el estado posprandial el estudio debe realizarse en estas uacuteltimas condiciones
Para los productos con caracteriacutesticas especiacuteficas de formulacioacuten (por ejemplo microe-
mulsiones dispersiones soacutelidas) se requieren estudios de bioequivalencia (BE) realizados tanto en condiciones de ayuno y como posprandiales a menos que el producto solo sea administrado en una de las dos condiciones (ayuno o alimentacioacuten)
Normalmente las recomendaciones composicioacuten de la comida identificados en la sec-
cioacuten 7432 debe ser empleado en estudios en condiciones posprandiales La composicioacuten exacta de la comida puede depender de la dieta y costumbres locales
Para los estudios llevados a cabo con productos de liberacioacuten inmediata puede haber situaciones en las que sea necesario administrar una comida predosis con un contenido caloacutericograsa diferente a lo descrito en la seccioacuten 7432 La comida de prueba debe ser consumida 30 minutos antes de la administracioacuten del medicamento en evaluacioacuten
7432 Formulaciones de liberacioacuten modificada
Para las formulaciones de liberacioacuten modificada ademaacutes de un estudio llevado a cabo en condiciones de ayuno se necesitan estudios para evaluar el efecto de los alimentos con el fin de asegurar que la interaccioacuten entre las condiciones variables en el tracto gastrointestinal y las formulaciones de productos no producen un impacto diferencial entre el desempentildeo del producto multifuente y el producto de comparacioacuten La presencia de alimentos puede
afectar el rendimiento del producto por influir en la liberacioacuten del IFA de la formulacioacuten y
por causar cambios fisioloacutegicos en el tracto GI Una preocupacioacuten importante con respecto
a los productos de liberacioacuten modificada es la posibilidad de que los alimentos pueden
desencadenar una liberacioacuten repentina y brusca del IFA que lleva a ldquodose dumpingrdquo o
liberacioacuten abrupta
En estos casos el objetivo es seleccionar una comida que desafiacutee la solidez de la nueva formulacioacuten multifuente frente a los efectos prandiales sobre la biodisponibilidad (BD) Para lograr esto se emplea una comida que ocasione la maacutexima perturbacioacuten al tracto GI en relacioacuten con el estado de ayuno Se recomienda por ejemplo una comida con alto contenido de grasa (aproximadamente 50 del contenido caloacuterico total de la comida) o alta en caloriacuteas (aproximadamente 800 a 1000 kilocaloriacuteas) La comida seleccionada debe tener en cuenta las costumbres y la dieta local El desglose caloacuterico de la comida empleada debe ser proporcionado en el informe del estudio
El sujeto debe empezar a comer 30 minutos antes de la administracioacuten del medicamento y terminar la comida antes de recibir el producto
744 Periacuteodo de lavado
El intervalo entre las dosis (periacuteodo de lavado) de cada formulacioacuten debe ser lo suficien-
temente largo para permitir la eliminacioacuten de la totalidad de la dosis anterior del cuerpo El periacuteodo de lavado debe ser el mismo para todos los sujetos y normalmente deberiacutea ser maacutes de cinco veces la vida media del IFA En algunas situaciones se deberiacutea considerar la posibilidad de ampliar este periodo por ejemplo si se producen metabolitos activos con vidas medias maacutes prolongadas o si la velocidad de eliminacioacuten del IFA tiene una alta variabilidad entre los sujetos
En este segundo caso un periacuteodo de lavado maacutes largo debe ser considerado para permitir la eliminacioacuten en sujetos con tasas de eliminacioacuten maacutes bajas Justo antes de la administracioacuten
del tratamiento durante el segundo periacuteodo de estudio se recogen muestras de sangre y se analizan para determinar la concentracioacuten del IFA o sus metabolitos El periacuteodo miacutenimo de lavado debe ser de siete diacuteas a menos que se justifique un periacuteodo maacutes corto si el IFA tiene una vida media corta El periacuteodo de lavado puede estimarse a partir de las concentraciones predosis del IFA en el segundo periacuteodo de estudio y la concentracioacuten encontrada debe ser inferior a 5 de la Cmax observada
745 Tiempos de muestreo
de la dosis por lo menos 1 a 2 puntos antes de Cmax 2 puntos alrededor de la Cmaacutex y 3 o 4 puntos en la fase de eliminacioacuten En consecuencia seraacuten necesarios al menos siete puntos de muestreo para la estimacioacuten de los paraacutemetros farmacocineacuteticos necesarios
Para la mayoriacutea de IFAs el nuacutemero de muestras necesarias seraacute mayor para compensar diferencias entre sujetos en la absorcioacuten y la velocidad de eliminacioacuten y de este modo permitir la determinacioacuten precisa de la concentracioacuten maacutexima de la IFA en la sangre (Cmax) y la velocidad de eliminacioacuten en todos los sujetos En general el muestreo debe continuar
durante el tiempo suficiente para asegurar que el 80 de las AUC 0-infin pueda ser determinado pero generalmente no es necesario tomar muestras por maacutes de 72 horas La duracioacuten exacta de la recogida de muestras depende de la naturaleza del IFA y la funcioacuten de entrada de la forma de dosificacioacuten administrada
746 Recoleccioacuten de muestras
En circunstancias normales la sangre debe ser el fluido bioloacutegico muestreado para me-
dir las concentraciones del IFA En la mayoriacutea de los casos el IFA o sus metabolitos son determinados en suero o plasma Si no es posible medir el IFA en la sangre plasma o suero el IFA se excreta sin cambios en la orina y existe una relacioacuten proporcional entre las concentraciones en plasma y orina la orina puede ser muestreada con el propoacutesito de estimar la exposicioacuten El volumen de cada muestra de orina debe ser medido inmediatamente despueacutes de la recoleccioacuten y las medidas deben ser incluidas en el informe El nuacutemero de muestras debe ser suficiente para permitir la estimacioacuten de los paraacutemetros farmacocineacuteticos Sin embargo en la mayoriacutea de los casos el uso exclusivo de los datos de excrecioacuten de orina se debe evitar ya que no permite la estimacioacuten de la tmax y la concentracioacuten maacutexima Sangre plasma suero y muestras de orina deben ser procesados y almacenados en condiciones que han demostrado no causar la degradacioacuten de los analitos Los detalles de estas condiciones deben ser incluidos en el informe de validacioacuten analiacutetica (ver seccioacuten 75) La metodologiacutea de recogida de muestras se debe especificar en el protocolo de estudio
747 Paraacutemetros a ser evaluados
En estudios de biodisponibilidad (BD) la forma y el aacuterea bajo la curva de la concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo se utilizan principalmente para evaluar la tasa (Cmax tmax) y la extensioacuten (AUC) de la exposicioacuten Los puntos de muestreo deben ser elegidos de tal manera que la concentracioacuten frente al perfil de tiempo esteacute suficientemente definido para permitir el caacutelculo de los paraacutemetros pertinentes Para los estudios de dosis uacutenica los siguientes paraacutemetros deben ser medidos o calculados
bull Aacuterea bajo la curva de concentracioacuten-tiempo en sangre plasma o suero desde tiempo cero hasta el tiempo t (AUC0-t) donde t es el uacuteltimo punto de muestreo con una concentracioacuten medible del IFA en la formulacioacuten evaluada El meacutetodo de caacutelculo de los valores de AUC se debe especificar Los meacutetodos no compartimentales se deben utilizar para los caacutelculos farmacocineacuteticos en los estudios de bioequivalencia (BE)
bull Cmax es la concentracioacuten maacutexima que representa la exposicioacuten pico del IFA (o me-tabolito) en el plasma suero o sangre total entera
Por lo general AUC0-t y Cmax se consideran los paraacutemetros maacutes pertinentes para la evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) Ademaacutes se recomienda que se estimen los siguientes paraacutemetros
bull El aacuterea bajo la curva de la graacutefica concentracioacuten vs tiempo de plasma suero o
sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo infinito (AUC 0-infin) que representa la
exposicioacuten total donde AUC 0-infin = AUC 0-t + clast Ke Clast es la uacuteltima concentracioacuten
medible de analito y Ke es la constante de velocidad de eliminacioacuten terminal o calculado
de acuerdo con un meacutetodo apropiado
bull tmax es el tiempo despueacutes de la administracioacuten del PFT en la que Cmax se observaPara obtener informacioacuten adicional de los paraacutemetros de eliminacioacuten se pueden
calcular t12 es la vida media en el plasma (suero sangre completa)
Para los estudios de dosis muacuteltiples realizados con productos de liberacioacuten modificada
se deben calcular los siguientes paraacutemetros
bull AUCT es AUC en uno de los intervalos de dosificacioacuten (T) en estado estacionario
bull Cmax
bull Cmin (Ctau) es la concentracioacuten al final de un intervalo de dosificacioacutenbull
fluctuacioacuten pico-valle es la diferencia porcentual entre Cmax y Cmin
Cuando los mecanismos de liberacioacuten de los productos farmaceacuteuticos se vuelven maacutes complejos por ejemplo productos con una liberacioacuten inmediata y un componente de liberacioacuten modificada pueden ser necesarios paraacutemetros adicionales tales como medidas parciales de AUC para asegurar la bioequivalencia (BE) de dos productos
Cuando se utilizan muestras de orina la recuperacioacuten urinaria acumulativa (Ae) y la tasa maacutexima de excrecioacuten urinaria se emplean en lugar de AUC y Cmax
748 Estudios de metabolitos
Generalmente la evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) se basaraacute en la medida de concentracioacuten del IFA liberado de la forma farmaceacuteutica en lugar de determinar concentraciones del metabolito El perfil de concentracioacuten vs tiempo del IFA es maacutes
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10 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
sensible a cambios en el desempentildeo de la formulacioacuten que el de un metabolito ya que este uacuteltimo es maacutes un reflejo de su formacioacuten y de los procesos de distribucioacuten y eliminacioacuten
En casos raros puede ser necesario medir las concentraciones de un metabolito activo primario en lugar de las del IFA si las concentraciones del IFA son demasiado bajas para permitir una medicioacuten analiacutetica fiable en sangre plasma o suero durante un periacuteodo adecuado de tiempo o cuando el compuesto original es inestable en la matriz bioloacutegica
Es importante decidir de antemano y registrar en el protocolo del estudio cuaacuteles entidades quiacutemicas se analizaraacuten (IFA o metabolito) en las muestras e identificar el analito cuyos datos se utilizaraacuten para evaluar bioequivalencia (BE)
Hay que tener en cuenta que la medicioacuten de un analito IFA o metabolito conlleva el riesgo de cometer un error tipo-1 (riesgo del consumidor) para mantener el nivel del 5 Sin embargo si la seleccioacuten de uno o maacutes analitos se realiza retrospectivamente como determinante de bioequivalencia (BE) entonces los riesgos tanto para el consumidor como para el productor cambian (9) por tanto el analito cuyos datos se utilizaraacuten para evaluar la bioequivalencia (BE) no se puede cambiar de forma retrospectiva Al medir los metabolitos activos el lavado del periodo y los tiempos de muestreo puede necesitar ser ajustado para permitir la caracterizacioacuten adecuada del perfil farmacocineacutetico del metabolito
749 Determinacioacuten de enantioacutemeros individuales
Un ensayo no estereoselectivo es aceptable para la mayoriacutea de los estudios de bioequi-
valencia (BE) Un ensayo estereoespeciacutefico para la medicioacuten de los enantioacutemeros individuales se debe emplear cuando los enantioacutemeros exhiben propiedades farmacocineacuteticas y farmacodinaacutemicas diferentes y la exposicioacuten de los enantioacutemeros estimado por su relacioacuten AUC o la relacioacuten de Cmax cambia cuando hay un cambio en la velocidad de absorcioacuten
75 Cuantificacioacuten del ingrediente farmaceacuteutico activo
Para la medicioacuten de concentraciones del compuesto yo metabolitos activos en matrices bioloacutegicas tales como suero plasma sangre y orina el meacutetodo bioanaliacutetico aplicado debe estar bien caracterizado totalmente validado y documentado a un nivel satisfactorio con el fin de producir resultados fiables
La validacioacuten de los meacutetodos bioanaliacuteticos y el anaacutelisis de las muestras sometidas a los ensayos cliacutenicos en seres humanos deben realizarse siguiendo los principios de las Buenas Praacutecticas Cliacutenicas (BPC) las Buenas Praacutecticas de Laboratorio (BPL) y las disposiciones vigentes emitidas por autoridades reguladoras de referencia sobre el tema de la validacioacuten de meacutetodos bioanaliacuteticos
Deben ser empleados los principios y procedimientos actuales para la validacioacuten de meacutetodos bioanaliacuteticos y el anaacutelisis de muestras de estudio
Las caracteriacutesticas principales de un meacutetodo bioanaliacutetico que son esenciales para
garantizar la aceptabilidad del desempentildeo y la fiabilidad de los resultados analiacuteticos son
bull Selectividadbull Liacutemite inferior de cuantificacioacuten
bull La funcioacuten de respuesta y el rango de calibracioacuten (desempentildeo de la curva de calibracioacuten)
bull Exactitud
bull Precisioacuten
bull Efecto de la matriz
bull Estabilidad del analito(s) en la matriz bioloacutegica
bull Estabilidad del analito(s) y del patroacuten interno en las soluciones stock y de trabajo y en las muestras durante todo el periacuteodo de almacenamiento y las condiciones de procesamiento
En general
bull El meacutetodo analiacutetico debe ser capaz de diferenciar el analito(s) de intereacutes y si es empleado el estaacutendar interno (IS) de los componentes endoacutegenos en la matriz u otros componentes en la muestra
bull El liacutemite inferior de cuantificacioacuten (LLOQ) siendo la concentracioacuten maacutes baja
de analito en una muestra debe ser estimado para demostrar que el analito a esta
concentracioacuten se puede cuantificar de manera fiable con una exactitud y precisioacuten
aceptables
bull La respuesta del instrumento con respecto a la concentracioacuten del analito debe ser establecida y evaluada en un rango de concentraciones determinada La curva de calibracioacuten se debe preparar en la misma matriz de las muestras de los sujetos esta matriz blanco debe ser enriquecida con concentraciones conocidas del analito La curva de calibracioacuten debe estar constituida por una muestra blanco una muestra cero y entre 6 y 8 muestras que cubran el rango esperado
bull Se debe evaluar la precisioacuten y la exactitud intraensayo e interensayo en muestras enriquecidas con cantidades conocidas de analito las muestras de control de calidad QC a un miacutenimo de tres concentraciones diferentes
bull Cuando se utilizan meacutetodos de espectrometriacutea de masas el efecto matriz debe ser evaluado
bull La estabilidad del analito en la solucioacuten madre y en la matriz debe ser evaluada en cada paso de la preparacioacuten y el anaacutelisis de la muestra y considerar las condiciones de almacenamiento utilizadas
bull Cuando hay maacutes de un analito presente en las muestras de los sujetos se recomienda demostrar la estabilidad de los analitos en la matriz en presencia de los otros analitos en condiciones estaacutendar tales como las pruebas de congelacioacuten-descongelacioacuten almacenamiento a corto y largo plazo a temperatura ambiente almacenamiento a largo plazo en condiciones de congelacioacuten
bull Cuando se realizan cambios en un meacutetodo analiacutetico que ya ha sido validado podriacutea ser aceptable una validacioacuten parcial dependiendo de la naturaleza de los cambios implementados bull Una validacioacuten cruzada es necesaria cuando los datos se obtienen por diferentes meacutetodos dentro y entre estudios o cuando los datos se obtienen dentro de un estudio realizado por diferentes laboratorios que aplican el mismo meacutetodo
bull El anaacutelisis de las muestras debe llevarse a cabo despueacutes de la validacioacuten del meacutetodo analiacutetico Antes del inicio del anaacutelisis de las muestras de los sujetos el desempentildeo del meacutetodo bioanaliacutetico debe haber sido verificado
bull Los estaacutendares de calibracioacuten y control de calidad deben ser procesados de una manera ideacutentica y al mismo tiempo que las muestras de los sujetos del mismo ensayo
bull Las razones de reanaacutelisis reinyeccioacuten y la reintegracioacuten de las muestras de los sujetos deben ser predefinidos en el protocolo el plan de estudios o procedimientos operativos estaacutendar - POE La reinyeccioacuten de una serie completa o de muestras estaacutendar de calibracioacuten individuales o muestras de control de calidad simplemente porque la calibracioacuten o QC fracasaron sin ninguna causa analiacutetica identificada se considera inaceptable Para los estudios de bioequivalencia (BE) el reanaacutelisis la reinyeccioacuten o la reintegracioacuten de las muestras por razones relacionadas con ajuste farmacocineacutetico normalmente no son aceptables ya que esto puede afectar y sesgar los resultados de dicho estudio
bull En el anaacutelisis de las muestras de los sujetos la precisioacuten y la exactitud del meacutetodo deben ser confirmados por reanaacutelisis en una corrida analiacutetica realizada en un diacutea diferente (incurred samples reanalysis ISR) ISR debe realizarse para cada ensayo de bioequivalencia (BE) La extensioacuten de las pruebas debe basarse en un conocimiento profundo del meacutetodo analiacutetico y del analito utilizados
bull Las muestras provenientes de un sujeto en todos los periacuteodos deben ser analizados en la misma serie de anaacutelisis si es posible
Los procedimientos de validacioacuten metodologiacutea y criterios de aceptacioacuten deben ser especificados en el protocolo de anaacutelisis yo el POE Todos los experimentos usados para soportar la solicitud y sacar conclusiones acerca de la validez del meacutetodo deben ser descritos en el informe de la validacioacuten del meacutetodo
Los resultados de la determinacioacuten de la muestra se deben describir en el informe analiacutetico junto con la calibracioacuten y los resultados de la muestra de control de calidad reinyecciones y reintegraciones (si existen) y un nuacutemero representativo de cromatogramas de muestra
76 Anaacutelisis estadiacutestico
La principal preocupacioacuten en la evaluacioacuten de bioequivalencia (BE) es limitar el riesgo de una falsa declaracioacuten de equivalencia El anaacutelisis estadiacutestico de la prueba de bioequivalencia (BE) debe demostrar que es poco probable que existan diferencias cliacutenicamente
significativas entre la biodisponibilidad (BD) del producto multifuente y del producto de
referencia Los procedimientos estadiacutesticos deben ser especificados en el protocolo antes
de que comience la etapa de recogida de datos
El meacutetodo estadiacutestico para las pruebas de bioequivalencia (BE) se basa en la
determinacioacuten
del intervalo de confianza del 90 alrededor de la relacioacuten de las medias de poblacioacuten
transformadas logariacutetmicamente (multifuentereferencia) para los paraacutemetros
farmacocineacuteticos
en consideracioacuten y llevando a cabo dos ensayos de una cola en un nivel de significa del 5 Para establecer bioequivalencia (BE) el intervalo de confianza calculado debe caer dentro del liacutemite preestablecido de bioequivalencia (BE) Los procedimientos deben conducir a un esquema de decisioacuten que es simeacutetrica con respecto a las formulaciones que se comparan (es decir que conduce a la misma decisioacuten si la formulacioacuten multifuente se compara con el producto de referencia o el producto de referencia frente a la formulacioacuten multifuente)
Todos los paraacutemetros farmacocineacuteticos dependientes de la dosis (por ejemplo AUC y Cmax) deben transformarse logariacutetmicamente ya sea utilizando logaritmos comunes o logaritmos naturales La eleccioacuten de cualquiera de ellos debe ser consistente y deberaacute ser mencionado en el informe del estudio
Los paraacutemetros farmacocineacuteticos dependientes de la dosis transformados logariacutetmicamente deben ser analizados mediante anaacutelisis de varianza (ANOVA) Normalmente el modelo ANOVA debe incluir la formulacioacuten periacuteodo secuencia y factores dependientes de los sujetos
Los meacutetodos parameacutetricos es decir aquellos basados en la teoriacutea de la distribucioacuten normal son recomendados para el anaacutelisis de las medidas de bioequivalencia (BE) transformadas logariacutetmicamente
El enfoque general es construir un intervalo de confianza del 90 para la magnitud microT- microR (donde T test R referencia) y llegar a una conclusioacuten de la equivalencia farmaco-
cineacutetica si este intervalo de confianza estaacute dentro de los liacutemites establecidos La
naturaleza parameacutetrica de los intervalos de confianza significa que este procedimiento
es equivalente a la realizacioacuten de dos pruebas de la hipoacutetesis unilaterales con un nivel de
significancia de 5 Los antilogaritmos de los liacutemites de confianza obtenidos
constituyen el intervalo de confianza del 90 para la relacioacuten de las medias geomeacutetricas
entre los paraacutemetros del producto de fuentes muacuteltiples frente al de referencia
El mismo procedimiento se debe utilizar para el anaacutelisis de los paraacutemetros en ensayos en el estado estacionario o recuperacioacuten urinaria acumulativa si es necesario
Para tmax se debe presentar la estadiacutestica descriptiva Cuando tmax se considere cliacutenicamente relevante se debe realizar comparacioacuten para la mediana y el rango de tmax
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 11
entre el producto de prueba y el de referencia para excluir diferencias numeacutericas con importancia cliacutenica La comparacioacuten estadiacutestica formal rara vez es necesaria
Generalmente no es necesario calcular el tamantildeo de muestra para establecer si el poder estadiacutestico es suficiente para tmax Sin embargo si tmax debe ser sometido a un anaacutelisis estadiacutestico este debe basarse en meacutetodos no parameacutetricos y se debe aplicar a los datos no
transformados Se debe tener un nuacutemero suficiente de muestras alrededor de la concentracioacuten maacutexima para mejorar la precisioacuten de la estimacioacuten de tmax Para los
paraacutemetros que describen la fase de eliminacioacuten (t12) solo se requiere estadiacutestica
descriptiva
Vea la seccioacuten 723 para obtener informacioacuten sobre el tratamiento de los datos
extremos
La exclusioacuten de los datos solo por razones estadiacutesticas o farmacocineacuteticas no es aceptable
761 Disentildeos secuenciales de dos etapas
En algunos casos puede no haber informacioacuten fiable relativa a la variabilidad esperada en los paraacutemetros a estimar En tales situaciones un estudio de disentildeo secuencial de dos etapas se puede emplear de tal manera que se pueda estimar la variabilidad en la primera etapa del estudio El nuacutemero de sujetos empleados en la primera etapa se basa generalmente en la estimacioacuten de la varianza intrasujeto con algunos sujetos adicionales para compensar
abandonos El anaacutelisis realizado al final de la primera etapa se toma como un anaacutelisis intermedio Si se demuestra bioequivalencia (BE) en este punto el estudio puede ser terminado
Si no se ha demostrado la bioequivalencia (BE) al final de la primera etapa la segunda etapa se debe llevar a cabo empleando un nuacutemero adecuado de sujetos adicionales de acuerdo con estimaciones de la varianza y la varianza calculada a partir de los datos de la etapa 1
Al final de la segunda etapa los resultados de ambos grupos combinados se utilizan en
el anaacutelisis final Para utilizar un disentildeo de dos etapas deben hacerse ajustes para proteger
el error Tipo 1 tasa de error global y mantener al 5 Para ello tanto los anaacutelisis
intermedios y finales deben llevarse a cabo en los niveles ajustados de significacioacuten con
los intervalos de confianza calculados utilizando los valores ajustados
Se recomienda que se emplee el mismo alfa (prop) para ambas etapas Esto da un alfa de 00294 para este caso (12) sin embargo la cantidad de alfa que se gasta en el momento del anaacutelisis intermedio se puede ajustar a discrecioacuten del disentildeador del estudio Por ejemplo la primera etapa puede ser planificada como un anaacutelisis donde no se gasta alfa en el anaacutelisis intermedio ya que el objetivo es obtener informacioacuten sobre la diferencia estimacioacuten puntual
y la variabilidad y donde todo el alfa se gasta en el anaacutelisis final con el intervalo de
confianza del 90 convencional En este caso no se hace ninguna prueba en contra de
los criterios de aceptacioacuten durante el anaacutelisis intermedio y no se puede probar
bioequivalencia (BE) en ese punto El plan estadiacutestico propuesto debe estar claramente
definido en el protocolo del estudio incluyendo el nivel de significacioacuten ajustado que se
va a emplear en cada anaacutelisis Un factor para la etapa debe ser incluido en el modelo de
ANOVA para el anaacutelisis final
de los datos combinados de las dos etapas
Este enfoque puede ser empleado tanto en estudios de disentildeos cruzados como en disentildeos paralelos
77 Rangos de aceptacioacuten Relacioacuten
AUC 0-t
El intervalo de confianza del 90 para esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa
debe estar dentro de un rango de bioequivalencia (BE) de 8000 a 12500 Si el IFA posee
un iacutendice terapeacuteutico estrecho (NTI) el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) debe
restringirse de 9000 a 11111
El mismo criterio se aplica al paraacutemetro AUCT en estudios de dosis muacuteltiples y para
AUC parciales cuando sean necesarias para la realizacioacuten de ensayos comparativos de un producto de liberacioacuten modificada
Relacioacuten de Cmax
Para los datos de concentracioacuten maacutexima el liacutemite de aceptacioacuten de 8000 a 12500 se debe aplicar al intervalo de confianza del 90 para la relacioacuten de medias de Cmax Sin embargo esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa es inherentemente maacutes variable que por ejemplo la relacioacuten de AUC y en ciertos casos esta variabilidad puede hacer demostrar que la bioequivalencia (BE) sea un desafiacuteo Vea la seccioacuten 793 para obtener informacioacuten sobre una aproximacioacuten para demostrar la bioequivalencia (BE) cuando la variabilidad intraindividual para Cmax es alta Si el IFA posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho puede ser necesario restringir a 9000 a 11111 el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) El mismo criterio se aplica a los paraacutemetros de Cmax y Ctau en estudios de dosis muacuteltiple
Diferencia para tmax
La evaluacioacuten estadiacutestica de tmax solo tiene sentido si hay informacioacuten cliacutenicamente relevante de que el IFA tiene un inicio de accioacuten raacutepido o si existe preocupacioacuten sobre los efectos adversos En tal caso se debe realizar la comparacioacuten de los datos de la mediana y el rango de cada producto Para otros paraacutemetros farmacocineacuteticos se aplican las mismas consideraciones que se describen arriba 78 Informe de resultados
El informe de un estudio de bioequivalencia (BE) debe proporcionar la documentacioacuten completa incluyendo protocolo realizacioacuten y evaluacioacuten diligenciando el formato que el
Invima establezca para la presentacioacuten del informe teniendo en cuenta las directrices de las guiacuteas emitidas por ICH para la preparacioacuten del informe del estudio El investigador
responsable(s) debe firmar las respectivas secciones del informe Se deben establecer los
nombres y afiliaciones del investigador responsable(s) sitio del estudio y el periacuteodo de su
ejecucioacuten
Se deben proporcionar los nombres y los nuacutemeros de lote de los productos farmaceacuteuticos utilizados en el estudio asiacute como la composicioacuten(s) del producto(s) en evaluacioacuten Ademaacutes es necesario reportar los resultados de los ensayos de disolucioacuten in vitro realizados a pH 12 45 y 68 y en el medio de control de calidad QC si es diferente Ademaacutes el solicitante debe presentar una declaracioacuten firmada que confirme que el producto de prueba es ideacutentico al producto farmaceacuteutico que se presenta para su registro
El informe de validacioacuten bioanaliacutetico debe adjuntarse Este reporte debe incluir la informacioacuten requerida por el Invima como se encuentra en el numeral 75
Todos los resultados deben ser presentados con claridad Las concentraciones medidas en cada sujeto y el tiempo de muestreo deben ser tabulados para cada formulacioacuten Los resultados tabulados de las concentraciones del IFA analizadas en cada serie de anaacutelisis (incluyendo las corridas excluidas de los caacutelculos posteriores junto con todos los estaacutendares de calibracioacuten y las muestras de control de calidad de la respectiva corrida) tambieacuten deben adjuntarse Los resultados tabulados deben presentar la fecha de ejecucioacuten sujeto periacuteodo de estudio producto administrado (multifuente o de referencia) y el tiempo transcurrido entre la administracioacuten del producto farmaceacuteutico y la toma de muestras de sangre en un formato claro El procedimiento para el caacutelculo de los paraacutemetros utilizados (por ejemplo AUC) de los datos primarios debe indicarse Cualquier eliminacioacuten de los datos debe ser documentada y justificada
Se deben graficar las curvas concentracioacuten sanguiacutenea individual vs tiempo debe ser
trazado en escala lineallineal y escala loglineal Todos los datos y los resultados individuales se deben presentar incluyendo la informacioacuten sobre los sujetos que abandonaron Los abandonos yo las retiradas de sujetos deben ser reportados Todos los eventos adversos ocurridos durante el estudio se comunicaraacuten junto con la clasificacioacuten de los acontecimientos realizada por el meacutedico Ademaacutes se debe reportar cualquier tratamiento dado para hacer frente a eventos adversos
Los resultados de todos los paraacutemetros farmacocineacuteticos medidos y calculados deben ser tabulados para cada combinacioacuten sujeto-formulacioacuten junto con la estadiacutestica descriptiva El
informe estadiacutestico debe ser lo suficientemente detallado para repetir los anaacutelisis estadiacutesticos
si es necesario Si los meacutetodos estadiacutesticos aplicados se desviacutean de los especificados en el
protocolo de estudio las razones de las desviaciones deben explicarse
79 Consideraciones especiales
791 Productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF)
Si la bioequivalencia (BE) de los productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF) se evaluacutea mediante estudios in vivo el disentildeo del estudio debe seguir los mismos principios generales como se describe en las secciones anteriores El producto multifuente CDF debe compararse con el de referencia farmaceacuteuticamente equivalente CDF En ciertos casos (por ejemplo cuando el producto de referencia CDF no estaacute disponible en el mercado) productos separados administrados en combinacioacuten libre se pueden utilizar como referencia (3) Se deben elegir los tiempos de muestreo para que los paraacutemetros farmacocineacuteticos de todas los IFAs sean evaluados adecuadamente El meacutetodo bioanaliacutetico debe ser validado con respecto a todos los analitos medidos en presencia de los otros analitos Los anaacutelisis estadiacutesticos se deben realizar con los datos farmacocineacuteticos recogidos para todos los principios activos los intervalos de confianza del 90 de la relacioacuten pruebareferencia de todos los ingredientes activos deben estar dentro de los liacutemites de aceptacioacuten
792 Variaciones cliacutenicas importantes en biodisponibilidad (BD)
Los innovadores deben hacer todo lo posible para proporcionar formulaciones con buenas caracteriacutesticas de biodisponibilidad (BD) Si el innovador desarrolla una mejor formulacioacuten esta entonces debe servir como producto de comparacioacuten Por definicioacuten una nueva formulacioacuten con una biodisponibilidad (BD) fuera del rango de aceptacioacuten para un producto farmaceacuteutico existente no es bioequivalente
793 Ingredientes farmaceacuteuticos activos altamente variables
Un ldquoIFA altamente variablerdquo ha sido definido como un IFA con una variabilidad intraindividual mayor al 30 en teacuterminos del coeficiente de variacioacuten para ANOVA (ANOVA-CV) (14) La demostracioacuten de la bioequivalencia (BE) del producto farmaceacuteutico terminado - PFT que contienen IFA muy variables puede ser problemaacutetica debido a que entre maacutes alto es el ANOVA-CV mayor seraacute el intervalo de confianza del 90 Por lo tanto un gran nuacutemero de sujetos deben incluirse en estudios con IFAs muy variables para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Existen diferentes enfoques para abordar el estudio de IFAs de alta variabilidad uno de ellos implica la ampliacioacuten de los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) basado en la desviacioacuten tiacutepica intrasujetos observada en los paraacutemetros relevantes para el producto de referencia (15-17) De los dos paraacutemetros de evaluacioacuten maacutes comunes Cmax es el que estaacute sujeto a la mayor variabilidad y por lo tanto es el paraacutemetro para el que maacutes se necesita un enfoque modificado
Para PFT altamente variables se recomienda que se lleve a cabo un estudio replicado parcial de tres viacuteas (donde se administra el producto de referencia dos veces) o un estudio cruzado de cuatro viacuteas completamente replicado para ampliar el intervalo de aceptacioacuten para Cmax si la variabilidad intraindividual de la Cmax tras administraciones repetidas del
producto de referencia es gt 30 Si este es el caso los criterios de aceptacioacuten para Cmax se
pueden ampliar a un maacuteximo de 6984 a 14319 El solicitante deberaacute justificar que la
variabilidad intraindividual calculada es una estimacioacuten fiable y que no es el resultado de los
valores extremos
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12 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
El alcance de la ampliacioacuten del intervalo de aceptacioacuten de Cmax es definido basado en la variabilidad intraindividual observada en el estudio de bioequivalencia (BE) mediante escala media-bioequivalencia (BE) de acuerdo con [U L] = exp [plusmn ksWR] donde U es el liacutemite superior del rango de aceptacioacuten L es el liacutemite inferior del rango de aceptacioacuten k es
la constante de regulacioacuten de 0760 y la sWR es la desviacioacuten estaacutendar intrasujeto de los
valores log-transformados de Cmax del producto de referencia La Tabla 2 da ejemplos de coacutemo los diferentes niveles de variabilidad conducen a diferentes liacutemites de aceptacioacuten utilizando esta metodologiacutea
Tabla 2 Liacutemites de aceptacioacuten para diferentes niveles de variabilidad
CV () Intrasujeto Liacutemite inferior Liacutemite superior
30 8000 12500
35 7723 12948
40 7462 13402
45 7215 13859
ge50 6984 14319
La media geomeacutetrica (GMR) para Cmax debe estar dentro del rango de aceptacioacuten convencional 8000 a 12500
El criterio de aceptacioacuten estaacutendar de bioequivalencia (BE) para AUC debe ser mantenido sin escala Si la variabilidad intraindividual de la Cmax siguiendo administracioacuten replicada del producto de referencia se encuentra que es lt30 los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) deben aplicarse tanto a las AUC y la Cmax sin escala
Para los estudios de dosis muacuteltiples se puede aplicar un enfoque similar a los siguientes paraacutemetros si la variabilidad intrasujeto es gt 30 Cmax Ctau y AUC parciales si es necesario El criterio de bioequivalencia (BE) estaacutendar de aceptacioacuten se aplicaraacute a AUCT sin escala El enfoque a emplear debe estar claramente definido prospectivamente en el protocolo de estudio
8 Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos
Los estudios en voluntarios sanos o pacientes utilizando mediciones farmacodinaacutemicas pueden utilizarse para establecer la equivalencia entre dos productos farmaceacuteuticos cuando el enfoque farmacocineacutetico no es factible Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos pueden llegar a ser necesarios si el anaacutelisis cuantitativo del IFA yo metabolito(s) en sangre suero plasma u orina no se puede hacer con la precisioacuten y sensibilidad suficientes sin embargo esto es muy poco probable teniendo en cuenta la tecnologiacutea actual Ademaacutes se requieren estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos en seres humanos si las mediciones de las concentraciones del IFA no se pueden utilizar como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de la eficacia y seguridad del producto farmaceacuteutico particular como es el caso de los productos farmaceacuteuticos disentildeados para actuar localmente Sin embargo los estudios sobre la disponibilidad local basados en estudios farmacocineacuteticos solos o en combinacioacuten con estudios de disolucioacuten in vitro estaacuten siendo considerados como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de calidad biofarmaceacuteutica equivalente y liberacioacuten en el sitio de accioacuten de algunos productos que actuacutean a nivel local Ademaacutes tambieacuten se requieren estudios de bioequivalencia (BE) con el fin de demostrar la exposicioacuten sisteacutemica equivalente para los propoacutesitos de seguridad
No se recomiendan estudios farmacodinaacutemicos para productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral para accioacuten sisteacutemica cuando el IFA se absorbe en la circulacioacuten y se debe emplear el enfoque farmacocineacutetico para evaluar la exposicioacuten sisteacutemica y establecer la bioequivalencia (BE) Esto es porque la sensibilidad para detectar diferencias entre los productos en su calidad biofarmaceacuteutica liberacioacuten y absorcioacuten es menor con puntos finales farmacodinaacutemicos o cliacutenicos Como la curva de dosis-respuesta para la farmacodinaacutemica o los puntos finales cliacutenicos son generalmente maacutes planos que la relacioacuten entre los paraacutemetros farmacocineacuteticos de dosis es esencial para asegurar la validez interna del estudio demostrar la sensibilidad del ensayo es decir la capacidad de distinguir la respuesta obtenida por dosis adyacentes (dos veces o incluso diferencias de cuatro veces en la dosis) Es esencial llevar a cabo la comparacioacuten en el nivel de dosis a la que la respuesta es maacutes pronunciada lo cual puede requerir hacer un estudio piloto previo para su identificacioacuten Ademaacutes la variabilidad en las medidas farmacodinaacutemicas es generalmente mayor que en las medidas farmacocineacuteticas Las medidas farmacodinaacutemicas son a menudo objeto de un efecto placebo significativo que se suman a la variabilidad y complican el disentildeo experimental El resultado suele ser que un gran nuacutemero de pacientes tendriacutean que estar involucrados en un estudio farmacodinaacutemico para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Si se van a utilizar estudios farmacodinaacutemicos estos deben ser realizados tan rigurosamente como los estudios de bioequivalencia (BE) y deben seguirse los lineamientos establecidos por la Resolucioacuten nuacutemero 8430 de 1993
Los siguientes requisitos deben ser considerados en la planificacioacuten realizacioacuten y eva-
luacioacuten de los resultados de un estudio destinado a demostrar la equivalencia mediante la medicioacuten de respuestas farmacodinaacutemicas
bull La respuesta medida debe ser un efecto farmacoloacutegico o terapeacuteutico que es relevante para demostrar eficacia yo seguridad
bull La metodologiacutea debe ser validada por la precisioacuten exactitud reproducibilidad y especificidad
bull Ni el producto multifuente ni el producto de referencia deben producir una respuesta maacutexima durante el curso del estudio ya que puede ser imposible detectar diferencias entre formulaciones dadas en dosis que producen el maacuteximo o estaacuten cerca de
los maacuteximos efectos Una investigacioacuten de la relacioacuten dosis-respuesta puede ser necesaria como parte del disentildeo
bull La respuesta deberiacutea medirse cuantitativamente preferiblemente en condiciones de enmascaramiento doble ciego y por medio de un instrumento que registre los eventos farmacodinaacutemicos que son sustitutos de las mediciones de las concentraciones plasmaacuteticas Cuando tales medidas no son posibles se pueden utilizar las grabaciones en las escalas analoacutegicas visuales Cuando los datos se limitan a mediciones cualitativas (categorizadas) se requeriraacute un anaacutelisis estadiacutestico especial apropiado
bull Los participantes deben ser examinados antes del estudio para excluir a los no res-pondedores Los criterios frente a los cuales respondieron y que los diferencian de los no respondedores deben ser estipulados en el protocolo
bull En situaciones donde pueda presentarse un efecto placebo importante la compara-cioacuten entre los productos farmaceacuteuticos solo puede hacerse por una consideracioacuten a priori del efecto placebo potencial en el disentildeo del estudio Esto puede conseguirse mediante la adicioacuten de una tercera fase con el tratamiento con placebo durante el disentildeo del estudio
bull La patologiacutea subyacente y la historia natural de la enfermedad deben ser consideradas en el disentildeo del estudio Debe haber una confirmacioacuten de que las condiciones de base son reproducibles
bull Se puede utilizar un disentildeo cruzado Cuando esto no sea posible se debe elegir un disentildeo de grupos paralelos
La base para la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y los de referencia deben ser los mismos descritos en la seccioacuten 73
En los estudios en los que se pueden registrar las variables continuas el curso de tiempo de la intensidad de la accioacuten puede ser descrita de la misma manera que en un estudio en el cual las concentraciones del plasma son medidas y los paraacutemetros pueden derivarse a describir el aacuterea bajo el efecto-curva de tiempo la respuesta maacutexima y el tiempo al cual esa respuesta maacutexima ocurre
La comparacioacuten entre el multifuente y el producto de referencia se puede realizar de dos maneras diferentes
a) Anaacutelisis de dosis escala o potencia relativa esta se define como la relacioacuten de la
poten-
cia del producto multifuente vs la del producto de comparacioacuten Es una manera de resumir la relacioacuten entre las curvas de dosis-respuesta del producto multifuente y el de referencia
b) Anaacutelisis de la respuesta a gran escala consiste en la demostracioacuten de la
equivalencia
(por lo menos dos niveles de dosis) en el punto final farmacodinaacutemico
Para que uno u otro enfoque sea aceptable un requisito miacutenimo es que el estudio tenga sensibilidad de ensayo Para cumplir con este requisito al menos dos niveles distintos de cero deben ser estudiados y un nivel de dosis debe demostrar ser superior al otro Por lo tanto se recomienda que al menos que lo justifique de otro modo se estudie maacutes de una dosis tanto del producto multifuente como el de referencia Sin embargo es esencial que se estudien dosis en la parte vertical de la curva de dosis-respuesta Si la dosis elegida es demasiado baja en la curva de dosis-respuesta demostrar la equivalencia entre dos productos no es convincente ya que estas podriacutean ser dosis subterapeacuteuticas Igualmente si una dosis en la parte superior de la curva de dosis-respuesta se incluye se observaraacuten efectos similares para dosis mucho maacutes altas de las que se estudiaron y por lo tanto demostrar la equivalencia a este nivel de dosis tambieacuten no seriacutea convincente
Los resultados obtenidos usando ambas aproximaciones deben ser proporcionados En los dos casos los intervalos de confianza observados comparando el producto de fuentes muacuteltiples y el de referencia deben estar dentro de los maacutergenes de equivalencia elegidos para proporcionar pruebas convincentes de la equivalencia En cuanto a los estudios de
bioequivalencia (BE) los intervalos de confianza del 90 deben ser calculados para potencia
relativa mientras que intervalos de confianza del 95 deben calcularse para el anaacutelisis de la
respuesta a gran escala Cabe sentildealar que el rango de aceptacioacuten tal como se aplica para la
evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) puede no ser apropiado Para ambos enfoques los
rangos de equivalencia elegidos deben ser especificados previamente y adecuadamente
justificados en el protocolo
9 Estudios cliacutenicos de equivalencia
En algunos casos (veacutease el ejemplo en la seccioacuten 51 Estudios in vivo) los datos del perfil de concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo pueden no ser adecuados para la evaluacioacuten de la equivalencia entre dos formulaciones Aunque en situaciones particulares los estudios farmacodinaacutemicos pueden ser un instrumento adecuado para establecer la equivalencia en otros este tipo de estudio no puede realizarse debido a la falta de paraacutemetros farmacodinaacutemicos significativos que se puedan medir en estos casos tiene que ser realizado un ensayo cliacutenico comparativo para demostrar la equivalencia entre dos formulaciones Sin embargo es preferible evaluar la equivalencia mediante la realizacioacuten de un estudio farmacocineacutetico en lugar de un ensayo cliacutenico que es menos sensible y requeririacutea un gran nuacutemero de sujetos para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado Por ejemplo se ha calculado que 8600 pacientes tendriacutean que emplearse para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado para detectar una mejora del 20 en respuesta al IFA de estudio en comparacioacuten con el placebo (1819) Del mismo modo se calculoacute que 2600 pacientes con infarto de miocardio se requeririacutean para
mostrar una reduccioacuten del 16 en el riesgo Una comparacioacuten de dos formulaciones de
la misma IFA basados en tales puntos finales requeririacutea un nuacutemero auacuten mayor de sujetos
(19)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 13
Si se considera llevar a cabo un estudio de equivalencia cliacutenica para demostrar la equivalencia se aplican los mismos principios estadiacutesticos que para los estudios de bioequi- valencia (BE) aunque podriacutea ser necesario un intervalo de confianza del 95 para los puntos finales farmacodinaacutemicos y cliacutenicos en contraste con el nivel de confianza del 90 empleado convencionalmente para los estudios farmacocineacuteticos El nuacutemero de pacientes que se incluyan en el estudio dependeraacute de la variabilidad de los paraacutemetros objetivo y el intervalo de aceptacioacuten y es generalmente mucho mayor que el nuacutemero de sujetos necesarios en estudios de bioequivalencia (BE)
La metodologiacutea para establecer la equivalencia entre los productos farmaceacuteuticos por medio de un ensayo cliacutenico con un punto final terapeacuteutico realizado en pacientes no estaacute todaviacutea tan avanzado como para los estudios de bioequivalencia (BE) Sin embargo algunos elementos importantes que deben ser definidos en el protocolo se pueden identificar de la siguiente manera
bull Los paraacutemetros blanco que por lo general representan puntos finales cliacutenicos relevantes de los cuales el inicio si es relevante y pertinente y la intensidad de la respuesta deben ser evaluados
bull El tamantildeo del rango de aceptacioacuten debe ser determinado caso por caso
teniendo en
cuenta las condiciones cliacutenicas especiacuteficas Estos incluyen entre otros el curso natural de la enfermedad la eficacia de los tratamientos disponibles y el paraacutemetro objetivo elegido En contraste con los estudios de bioequivalencia (donde se aplica un intervalo de aceptacioacuten convencional) el tamantildeo del rango de aceptacioacuten en los ensayos cliacutenicos debe establecerse individualmente de acuerdo a la clase terapeacuteutica y a la indicacioacuten (s)
bull El meacutetodo estadiacutestico utilizado actualmente es el enfoque de intervalos
de confianza
bull Los intervalos de confianza se pueden derivar de cualquiera de los
meacutetodos parameacute-
tricos o no parameacutetricos
bull Cuando sea conveniente el disentildeo debe incluir un brazo de placebo
bull En algunos casos es relevante incluir puntos finales de seguridad en las
evaluaciones comparativas finales
La base de la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten debe ser la misma descrita en el apartado 73
10 Estudios de equivalencia in vitro
Durante las uacuteltimas tres deacutecadas las pruebas de disolucioacuten se han convertido en una poderosa herramienta para la caracterizacioacuten de la calidad de los productos farmaceacuteuticos orales El ensayo de disolucioacuten en un principio exclusivamente una prueba de control de calidad estaacute emergiendo como una prueba de equivalencia sustituta para ciertas categoriacuteas de productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral Para estos productos (tiacutepicamente
formas de dosificacioacuten oral soacutelidas que contienen sustancias activas con propiedades
adecuadas) la similitud en los perfiles de disolucioacuten in vitro ademaacutes de comparaciones
de excipientes y un anaacutelisis riesgo-beneficio se puede utilizar para documentar la
equivalencia de un producto multifuente frente a un producto de referencia
Cabe sentildealar que aunque las pruebas de disolucioacuten recomendadas en la Farmacopea Internacional (PhInt) (20) para control de calidad han sido disentildeados para ser compatibles con los ensayos de disolucioacuten para bioexencioacuten no cumplen todos los requisitos para la evaluacioacuten de la equivalencia de los productos de fuentes muacuteltiples frente a los productos
de referencia Los ensayos de disolucioacuten para fines de control de calidad incluyendo los
descritos en otras farmacopeas no se refieren a todas las condiciones de prueba
necesarias para la evaluacioacuten de la equivalencia de productos de fuentes muacuteltiples y no
debe ser aplicado para este propoacutesito
101 Pruebas de equivalencia in vitro en el contexto del Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutico
1011 Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica
El Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica se basa en la solubilidad en agua y la
permeabilidad intestinal del faacutermaco Permite clasificar el ingrediente farmaceacuteutico
activo en cuatro categoriacuteas
bull Clase 1 alta solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 2 baja solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 3 alta solubilidad baja permeabilidad
bull Clase 4 baja solubilidad baja permeabilidad
La combinacioacuten de los resultados de disolucioacuten y un examen criacutetico de los excipientes del producto farmaceacuteutico con estas dos propiedades del IFA son los cuatro factores principales que rigen la tasa y grado de absorcioacuten del IFA en las preparaciones soacutelidas de liberacioacuten inmediata
(21) Con base en sus propiedades de disolucioacuten las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten
inmediata pueden ser clasificadas como de disolucioacuten ldquomuy raacutepidardquo ldquoraacutepidardquo o ldquoNo
raacutepidardquo
Sobre la base de la solubilidad y permeabilidad del ingrediente farmaceacuteutico activo la naturaleza de los excipientes y las caracteriacutesticas de disolucioacuten de la formulacioacuten farmaceacuteutica el enfoque seguacuten el Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica ofrece la posibilidad de eximir al producto de la necesidad de comprobar la bioequivalencia (BE) farmacocineacutetica in vivo de ciertas categoriacuteas de medicamentos de liberacioacuten inmediata PFT
orales que contienen un IFA que posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho no son elegibles para un bioexencioacuten basada en el enfoque de BCS
10111 Alta solubilidad
Un IFA se considera altamente soluble cuando la dosis maacutes alta de una formulacioacuten farmaceacuteutica soacutelida de administracioacuten por viacutea oral (seguacuten lo determinado por la autoridad
reguladora competente normalmente definida por el producto de referencia) es soluble en
250 mL o menos de medio acuoso en el rango de pH de 12 a 68 El perfil de solubilidad vs
pH del IFA debe determinarse a 37 plusmn 1deg C en medios acuosos Se recomienda un miacutenimo de
tres determinaciones repetidas de solubilidad a cada condicioacuten de pH Si esto no es posible
deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
10112 Alta permeabilidad
Un IFA se considera altamente permeable cuando el grado de absorcioacuten en seres humanos es 85 o maacutes sobre la base de una determinacioacuten del balance de masa o en comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia Idealmente el estudio de balance de masas o comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia se llevaraacuten a cabo a la misma dosis que la utilizada para la clasificacioacuten de solubilidad Si esto no es posible deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
Los datos de biodisponibilidad (BD) absoluta o del estudio de balance de masa obtenidos de la literatura publicada pueden ser aceptados como prueba si se puede establecer claramente que los datos se obtuvieron de estudios disentildeados adecuadamente
La perfusioacuten intestinal in vivo en humanos es un meacutetodo alternativo aceptable
Cuando se utiliza este meacutetodo para los estudios de permeacioacuten la idoneidad de la metodologiacutea debe ser demostrada incluyendo la determinacioacuten de la permeabilidad relativa a la de un compuesto de referencia cuya fraccioacuten de la dosis absorbida se ha documentado que es al menos 85 asiacute como el uso de un control negativo
Los datos de apoyo pueden ser proporcionados por los siguientes meacutetodos de ensayo adicionales
a) perfusioacuten intestinal in vivo o in situ utilizando modelos animales
b) permeacioacuten in vitro a traveacutes de una monocapa de ceacutelulas epiteliales cultivadas (por ejemplo Caco-2) utilizando un meacutetodo validado e IFAs con permeabilidades conocidas aunque los datos de ninguno de los meacutetodos (a) ni (b) se considerariacutean aceptables sobre una base independiente
En estos experimentos la alta permeabilidad se determina con respecto a la alta permeabilidad de una serie de compuestos de referencia con permeabilidades y los valores documentados de la fraccioacuten absorbida incluyendo algunos para los que la fraccioacuten de la dosis absorbida es al menos 85 (22)
1012 Determinacioacuten de las caracteriacutesticas de disolucioacuten de productos de fuentes
muacuteltiples en la consideracioacuten de un bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica (BCS)
Para la exencioacuten de un estudio de bioequivalencia (BE) in vivo para un producto de liberacioacuten inmediata el producto multifuente debe exhibir caracteriacutesticas muy raacutepidas o raacutepidas de disolucioacuten in vitro (ver secciones 10121 y 10122) dependiendo de las propiedades de BCS del IFA Los datos in vitro tambieacuten deben demostrar la similitud de perfiles de disolucioacuten entre los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten
10121 IFAs de disolucioacuten muy raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten muy raacutepida cuando no menos del 85 de la cantidad declarada del IFA se disuelve en 15 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull PH 12 solucioacuten de HCl o tampoacuten
bull Un tampoacuten de acetato pH 45
bull Un tampoacuten de fosfato pH 68
Se recomiendan tampones farmacopeicos (por ejemplo PhInt) para su uso en estos tres valores de pH Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento (Veacutease tambieacuten la seccioacuten 102 perfiles de disolucioacuten comparativos) 10122 IFAs de disolucioacuten raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten raacutepida cuando no menos del
85 de la cantidad declarada de la IFA se disuelve en 30 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull pH 12 solucioacuten de HCI o tampoacuten
bull pH 45 tampoacuten de acetato
bull pH 68 tampoacuten de fosfato
Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento
102 Calificacioacuten para una bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica BCS
Un bioexencioacuten basada en el BCS considera
a) La solubilidad y la permeabilidad intestinal del IFA (ver seccioacuten 101)
b) La similitud de los perfiles de disolucioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de
comparacioacuten en medios de pH 12 45 y 68 (veacutease maacutes adelante)
Edicioacuten 49836
14 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
c) Los excipientes utilizados en la formulacioacuten (veacutease maacutes adelante)
d) Los riesgos de una decisioacuten de bioexencioacuten incorrecta en teacuterminos del iacutendice tera-
peacuteutico e indicaciones cliacutenicas para el IFA (ver seccioacuten 51 para los casos en que se requiere un estudio in vivo para demostrar la bioequivalencia)
Solo cuando hay una relacioacuten beneficio-riesgo aceptable en teacuterminos de salud puacuteblica se pueden aplicar meacutetodos in vitro como los descritos en esta seccioacuten como una prueba de la equivalencia del producto
La reduccioacuten del riesgo y la evaluacioacuten de excipientes
El riesgo de llegar a una decisioacuten incorrecta de que el producto multifuente es equivalente
al producto de referencia puede ser reducido por la correcta clasificacioacuten del IFA y siguiendo las recomendaciones para las pruebas de disolucioacuten y la comparacioacuten de los perfiles de disolucioacuten En todos los casos se deberaacute demostrar ademaacutes que el uso de los excipientes incluidos en la formulacioacuten del producto multifuente estaacuten bien establecidos en productos que contienen ese IFA y que los excipientes utilizados no conduciraacuten a diferencias entre el producto de referencia y el multifuente con respecto a los procesos que afectan la absorcioacuten (por ejemplo por los efectos sobre la motilidad GI o interacciones con los procesos de transporte) o que puedan dar lugar a interacciones que alteren la farmacocineacutetica del IFA
En todos los casos deben ser utilizados excipientes usuales en cantidades bien establecidas en productos multifuente Se deben identificar los excipientes que pueden afectar la biodisponibilidad (BD) del IFA por ejemplo manitol sorbitol o surfactantes deben ser identificados y su impacto debe ser evaluado Estos excipientes criacuteticos no deben diferir cualitativamente y deben ser cuantitativamente similares entre el producto de prueba y el producto de comparacioacuten
Hay cierta flexibilidad en cuanto a las bioxenciones para productos que contienen IFAs clase 1 con respecto a los excipientes empleados exceptuando los excipientes criacuteticos como se discutioacute anteriormente Se recomienda que los excipientes empleados esteacuten presentes en el producto de referencia o en otros productos que contienen el mismo IFA que el producto multifuente y que tienen las autorizaciones de comercializacioacuten en los paiacuteses de referencia
Para optar a una bioexencioacuten los productos que contienen un IFA clase 3 todos los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto debe ser cualitativamente iguales y cuantitativamente similares a los del producto de comparacioacuten seguacuten la definicioacuten de los liacutemites de calidad de la OMS sobre los cambios cuantitativos permitidos en excipientes para una variacioacuten (23)
Como regla general cuanto maacutes similar es la composicioacuten del producto multifuente a la del producto de comparacioacuten con respecto a los excipientes menor es el riesgo de tomar una decisioacuten inadecuada sobre la equivalencia utilizando una bioexencioacuten basada en BCS
Productos sub y suprabiodisponibles
Una consideracioacuten adicional es el riesgo potencial para la salud puacuteblica y para el paciente individual debido a una decisioacuten inapropiada con respecto a la bioequivalencia (BE) Esencialmente hay dos posibles resultados negativos
El primero surge cuando el producto multifuente es sub-biodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a una
eficacia terapeacuteutica reducida Los IFAs que deben alcanzar una cierta concentracioacuten para ser
eficaces (por ejemplo antibioacuteticos) son los maacutes susceptibles a los problemas de
subbiodisponibilidad
El segundo resultado negativo surge cuando el producto multifuente es suprabiodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a la toxicidad Los IFAs que exhiben efectos toacutexicos a concentraciones cercanas al rango terapeacuteutico son los maacutes susceptibles a problemas de suprabiodisponibilidad Por estas razones el iacutendice terapeacuteutico es una consideracioacuten importante en la determinacioacuten de si se puede aplicar o no una bioexencioacuten basada en el BCS Comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten
La aprobacioacuten de formulaciones multifuente utilizando estudios de disolucioacuten comparativos in vitro debe basarse en la generacioacuten de perfiles de disolucioacuten comparativos en lugar de un ensayo de disolucioacuten de un solo punto Para maacutes detalles consultar el numeral 106
1021 Criterios de disolucioacuten para bioexenciones basado en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica seguacuten las propiedades de los ingredientes farmaceacuteuticos
activos
La principal aplicacioacuten del BCS es proporcionar criterios para bioexencioacuten de productos multifuente Los productos que tengan IFAs de las siguientes clases de BCS pueden ser elegibles para un bioexencioacuten
bull IFAs Clase 1 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
bull IFAs Clase 3 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
En resumen las bioexenciones para formas de dosificacioacuten soacutelidas orales basadas en
BCS pueden ser considerados bajo las siguientes condiciones
I Las formas de dosificacioacuten de IFA que son altamente solubles altamente
permeable (BCS Clase 1) con un contenido de excipientes aceptable y un anaacutelisis de
riesgo-beneficio favorable y que se disuelve raacutepidamente son elegibles para un
bioexencioacuten basado en la BCS demostrando que
II La forma de dosificacioacuten se disuelve raacutepidamente (tal como se define en la
seccioacuten 10122) y el perfil de disolucioacuten del producto multifuente es similar al del
producto de comparacioacuten en tampones acuosos a pH 12 pH 45 y pH 68 usando el
meacutetodo de paletas a 75 rpm o el meacutetodo de la canastilla a 100 rpm y cumple con los
criterios de disolucioacuten perfil similitud f2 ge 50 (o criterio estadiacutestico equivalente)
III Si tanto el producto de referencia como el producto multifuente se disuelven
muy raacutepidamente (como se define en la seccioacuten 10121) los dos productos se consideran
equivalentes y una comparacioacuten del perfil no es necesaria
IV Las formas de dosificacioacuten para IFA que son muy solubles y tienen baja
permeabilidad (Clase 3 en el BCS) son elegibles si cumplen todos los criterios (a-d) que
figuran en la seccioacuten 102 y si la evaluacioacuten riesgo-beneficio es favorable en teacuterminos de
la extensioacuten el sitio y el mecanismo de absorcioacuten
En general los riesgos de llegar a una decisioacuten bioexencioacuten inapropiada necesitan ser evaluados de manera maacutes criacutetica cuando el grado de absorcioacuten es menor (especialmente si biodisponibilidad absoluta lt50) por lo tanto es esencial que los excipientes de la formulacioacuten del producto propuesto sean examinadas cuidadosamente Con el fin de minimizar el riesgo de una decisioacuten inapropiada los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto deben ser cualitativamente la misma y cuantitativamente similar a la del de referencia
Si se considera que el riesgo de llegar a una decisioacuten inapropiada y los riesgos asociados para la salud puacuteblica y para los pacientes individuales es aceptable el producto multifuente seraacute elegible para un bioexencioacuten basada en BCS cuando tanto el producto de referencia como el producto multifuente sean de muy raacutepida disolucioacuten (85 de disolucioacuten en 15 minutos como se describe en la seccioacuten 10121)
103 Pruebas de equivalencia in vitro con en base en la proporcionalidad de la dosis de formulaciones
Bajo ciertas condiciones la aprobacioacuten de las diferentes dosis de un producto de origen muacuteltiple se puede considerar sobre la base de perfiles de disolucioacuten si las formulaciones tienen composiciones proporcionalmente similares
Para el propoacutesito de esta guiacutea las formulaciones proporcionales pueden definirse de dos
maneras teniendo en cuenta las concentraciones de las formas de dosificacioacuten
1031 Formulaciones proporcionales
i) Todos los ingredientes activos e inactivos estaacuten exactamente en las mismas propor-
ciones en las diferentes dosis (por ejemplo una tableta de 50 mg tiene exactamente la mitad de todos los ingredientes activos e inactivos contenidos en una tableta de 100 mg y el doble de lo que estariacutea contenida en un comprimido de 25 mg) Para los productos de liberacioacuten inmediata los componentes de recubrimiento cubierta de la caacutepsula colorantes y sabores no necesariamente deben satisfacer este requisito ii) Para una PFT donde la cantidad de la IFA en la forma de dosificacioacuten es relativa-
mente baja (hasta 10 mg por unidad de dosificacioacuten o no maacutes de 5 del peso de la forma
de dosificacioacuten) el peso total de la forma de dosificacioacuten sigue siendo similar para todas
las concentraciones implicadas
Para una bioexencioacuten se considera
bull Si las cantidades de los diferentes excipientes o contenido de la caacutepsula son los mismos para las concentraciones comparadas y solo ha cambiado la cantidad del IFA bull Si la cantidad de diluente se modifica para tener en cuenta el cambio en la cantidad de IFA las cantidades de otros excipientes nuacutecleo o contenido de la caacutepsula debe ser el mismo para las dosis implicadas
1032 La clasificacioacuten de bioexenciones basadas en la proporcionalidad de dosis de
las formulaciones
10321 Comprimidos de liberacioacuten inmediata
Una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de las formulaciones para una serie de concentraciones de un producto de origen muacuteltiple cuando los productos farmaceacuteuticos son fabricados con el mismo proceso de fabricacioacuten se podraacute conceder cuando
i) Un estudio de equivalencia in vivo ha sido realizado para al menos una de las con-
centraciones de la formulacioacuten Como se describe en la seccioacuten 741 la concentracioacuten estudiada suele ser la mayor a menos que se elija una menor por razones de seguridad y el IFA sea altamente soluble y muestre una farmacocineacutetica lineal
ii) Todas las dosis son proporcionalmente similares en la formulacioacuten a la
de la dosis
estudiada
iii) Los perfiles de disolucioacuten para las diferentes dosis son similares a pH 12
45 68 y en el medios de control de calidad (QC) a menos que se justifique por la
ausencia de condiciones de inmersioacuten Si las diferentes dosis del producto de prueba no
mues-
tran perfiles de disolucioacuten similares debido a la ausencia de condiciones de inmersioacuten en cualquiera de los medios anteriores esto debe ser justificado mostrando perfiles de disolucioacuten similares al probar la misma dosis por vaso (por ejemplo dos comprimidos de 5 mg frente a un comprimido de 10 mg) o mostrando el mismo comportamiento en el producto de referencia
En cuanto a la bioexencioacuten basada en BCS si ambas dosis liberan 85 o maacutes de la
cantidad etiquetada del IFA en 15 minutos utilizando todos los medios de disolucioacuten
como se recomienda en la seccioacuten 102 la comparacioacuten del perfil con una prueba fprop es
innecesaria
En el caso de una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata con varias dosis que se desviacutea de la proporcionalidad es posible emplear bracketing de modo que solo las dos concentraciones que representan los extremos necesitan ser estudiadas in vivo
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 15
Si la aprobacioacuten de una dosis de un producto se fundamenta en una bioexencioacuten basada en el BCS en lugar de un estudio de equivalencia in vivo otras dosis de la serie tambieacuten deben ser evaluadas basadas en bioexenciones seguacuten BCS en comparacioacuten con una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis
10322 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten retardada
Para los comprimidos de liberacioacuten retardada para una serie de dosis de un producto multifuente donde las dosis son proporcionalmente similares a la formulacioacuten estudiada in vivo se puede conceder una bioexencioacuten para una concentracioacuten menor si demuestra
que los perfiles de disolucioacuten son similares (f 2
ge 50) en las condiciones de prueba
recomendadas para el producto de liberacioacuten retardada por ejemplo ensayo de disolucioacuten en medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas seguido por disolucioacuten a pH 68 Al evaluar la proporcionalidad en la composicioacuten se recomienda considerar la proporcionalidad de recubrimiento gastrorresistente con respecto a la superficie (no al
peso del nuacutecleo) para tener la misma gastrorresistencia (mg cm2)
Para caacutepsulas de liberacioacuten retardada donde diferentes dosis han sido alcanzadas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de microesferas que contienen el IFA la similitud en el perfil de disolucioacuten de la nueva concentracioacuten (inferior) a la de la concentracioacuten
aprobada (f 2
gt 50) bajo las condiciones recomendadas para los productos de liberacioacuten
retardada (veacutease maacutes arriba) es suficiente para una bioexencioacuten 10323 Comprimidos
y caacutepsulas de liberacioacuten extendida
a) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida cuando hay una serie de dosis de un producto multifuente que son proporcionalmente similares en sus ingredientes activos e inactivos y tienen el mismo mecanismo de liberacioacuten del IFA los estudios de bioequivalencia (BE) in vivo deben llevarse a cabo con la mayor concentracioacuten propuesta Posteriormente a las concentraciones inferiores de la serie se les puede conceder una bioexencioacuten si presentan perfiles de disolucioacuten similares a los de la mayor
concentracioacuten f 2 ge 50 en tres tampones de pH diferentes (entre pH 12 y 75) y en los
medios de control de calidad establecidos por el meacutetodo de prueba recomendado
b) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida con un mecanismo de liberacioacuten de
bomba osmoacutetica la comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten (f 2
ge 50) a las condiciones de
prueba recomendadas es suficiente para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad
de dosis de la formulacioacuten
c) En el caso las caacutepsulas de liberacioacuten extendida donde las diferentes dosis han sido obtenidas ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una comparacioacuten
de perfiles de disolucioacuten (f 2 ge 50) a la condicioacuten de prueba recomendada es suficiente
para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de la formulacioacuten
1033 Perfiles de disolucioacuten comparativos para bioexenciones basadas en la
proporcionalidad de dosis de las formulaciones
En cuanto a las bioexenciones basadas en el BCS un modelo matemaacutetico
independiente (por ejemplo la prueba f 2
) puede ser utilizado para comparar los perfiles
de disolucioacuten de dos productos
El perfil de disolucioacuten de los dos productos (la dosis de referencia y la concentracioacuten
adicional) debe ser determinado bajo las mismas condiciones de ensayo
Los tiempos de muestreo para los perfiles de disolucioacuten tanto para la concentracioacuten
de referencia como para las concentraciones adicionales deben ser el mismo Por ejemplo
bull Para los productos de liberacioacuten inmediata 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 12 horas 1 2 4 6 8 y 12 horas
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 24 horas 1 2 4 6 8 16 y 24 horas
Para la aplicacioacuten del valor f 2
veacutease el Numeral 106
104 Pruebas de equivalencia in vitro para las formas de dosificacioacuten no orales
En el caso de soluciones intravenosas micelares con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa del agente tensioactivo pero con cambios significativos en otros excipientes una comparacioacuten in vitro podriacutea evitar la necesidad de estudios in vivo si se garantiza la liberacioacuten de IFA desde la micela despueacutes de la dilucioacuten del PFT o administracioacuten IFA en el sistema sanguiacuteneo (24)
Los productos de accioacuten y de aplicacioacuten local en forma de suspensiones acuosas que contienen el mismo IFA (s) en la misma concentracioacuten molar y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables podriacutean eximirse de la demostracioacuten de la equivalencia por medio de la disponibilidad local farmacodinaacutemica o estudios cliacutenicos si la
caracterizacioacuten in vitro es capaz de asegurar una estructura cristalograacutefica y distribucioacuten
de tamantildeo de partiacutecula similares asiacute como cualquier otra prueba in vitro especiacutefica para
cada forma de dosificacioacuten por ejemplo disolucioacuten Los detalles metodoloacutegicos de las
teacutecnicas mencionadas a continuacioacuten no estaacuten cubiertos en estas directrices Informacioacuten
adicional acerca de estas teacutecnicas debe buscarse a partir de directrices elaboradas por
agencias reguladoras de referencia o de la literatura
a) Las suspensiones para nebulizacioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa que el producto de comparacioacuten pueden eximirse de presentar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en las suspensiones tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula que las del producto de comparacioacuten asiacute como la comparabilidad en cualquier otro adecuado ensayo in vitro por ejemplo disolucioacuten Ademaacutes las microgotas nebulizadas deben exhibir una
distribucioacuten similar de tamantildeo de partiacutecula aerodinaacutemico a la del producto de comparacioacuten
b) Las suspensiones para nebulizacioacuten con diferente composicioacuten cualitativa y cuantitativa pueden aplicar a una exencioacuten si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en a la diferencia en la composicioacuten de los excipientes no altera la eficiencia nebulizador (por ejemplo por la presencia o ausencia de un tensioactivo o conservante diferente) y la distribucioacuten aerodinaacutemica del tamantildeo de partiacutecula (por ejemplo alteracioacuten higroscopicidad del producto por la presencia de una cantidad diferente de sal como agente isotoacutenico) Para ello el estado de la teacutecnica apropiada ensayo in vitro debe llevarse a cabo un ensayo apropiado de acuerdo con el estado del arte para asegurar la equivalencia del producto
Cualquier diferencia en excipientes debe revisarse criacuteticamente porque ciertos excipientes que se consideran irrelevantes en otra dosis formas (por ejemplo conservantes sustancias para ajustar la tonicidad o engrosamiento agente) puede afectar a la seguridad y o eficacia del producto
c) Las gotas nasales donde el IFA estaacute en suspensioacuten con la misma composicioacuten cua-
litativa y cuantitativa que el producto de referencia podriacutean no necesitar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar a la del producto de referencia asiacute como comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
d) Gotas nasales donde el IFA se encuentra en suspensioacuten con diferencias cualitativas o cuantitativas en la composicioacuten de excipientes con respecto al producto de comparacioacuten
podriacutean no requerir estudios in vivo si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en
c la diferencia en la composicioacuten de excipientes no afecta a la eficacia ni a la seguridad (por
ejemplo un conservante diferente puede afectar el perfil de seguridad debido a una mayor
irritacioacuten de las fosas nasales y una viscosidad diferente o tixotropiacutea pueden afectar el tiempo
de permanencia en el sitio de accioacuten) Por tanto cualquier diferencia en excipientes debe
revisarse criacuteticamente
e) Los aerosoles nasales de solucioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa en excipientes se pueden conceder exenciones sobre la base de una bateriacutea de ensayos in vitro como se define por agencias reguladoras de referencia (18 25)
f) Aerosoles nasales en solucioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes pueden no necesitarse si ademaacutes de demostrar similitud en la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
g) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuan-
titativa en excipientes pueden no aplicarse si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro que se hace referencia maacutes arriba en e) las partiacuteculas en suspensioacuten se demuestra que tienen la misma estructura cristalograacutefica y distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
h) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes podriacutean optar a bioexencioacuten si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) y g) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
i) En el caso de los inhaladores en solucioacuten o suspensioacuten de dosis medida a presioacuten los estudios in vivo podriacutean no ser necesarios si se demuestra similitud en una bateriacutea de ensayos in vitro como se describe en las directrices especiacuteficas emitidas por agencias de referencia (26) Una exencioacuten a los estudios in vivo de un inhalador de polvo seco (DPI) no se considera viable a menos que el dispositivo para la DPI sea ideacutentico al de la referencia j) Para los geles toacutepicos farmaceacuteuticamente equivalentes la equivalencia puede demos-
trarse por medio de estudios de difusioacuten de membrana in vitro de cuando los productos contienen esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables y el IFA (s) estaacuten en solucioacuten (27)
k) Suspensiones oftaacutelmicas y oacuteticas con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa en excipientes pueden aplicar a una exencioacuten si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten que tienen la misma estructura cristalograacutefica y una distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad de cualquier otra prueba in vitro adecuada por ejemplo disolucioacuten
l) Los productos que actuacutean localmente en el tracto gastrointestinal que contiene IFA
altamente solubles (como se define por BCS) en formas de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata pueden ser eximidos de la presentacioacuten de estudios de equivalencia in vivo con base en los mismos requisitos de disolucioacuten que se aplican para la bioexencioacuten basada en BCS 105 Pruebas de equivalencia in vitro para escalonamiento y cambios posteriores
a la aprobacioacuten
Aunque estas directrices se refieren principalmente a los requisitos de registro para los productos farmaceacuteuticos multifuente hay que sentildealar que en determinadas condiciones a raiacutez de los cambios permisibles a la formulacioacuten o fabricacioacuten despueacutes de la aprobacioacuten del PFT las pruebas de disolucioacuten in vitro tambieacuten pueden ser adecuadas para confirmar la similitud de las caracteriacutesticas de calidad y rendimiento del producto Informacioacuten adicional sobre cuaacutendo se pueden emplear pruebas de disolucioacuten para apoyar las variaciones del producto se proporciona en la guiacutea de la OMS sobre variaciones de los productos farmaceacuteuticos
106 Recomendaciones para la realizacioacuten y evaluacioacuten de perfiles de disolucioacuten
comparativos
Las mediciones de disolucioacuten de dos productos farmaceacuteuticos terminados (PFT) (por ejemplo test y comparador o dos concentraciones diferentes) deben hacerse en las mismas condiciones de prueba Un miacutenimo de tres puntos de tiempo (excluyendo cero) deben ser incluidos los puntos de tiempo tanto para el comparador y el producto test deben ser los
Edicioacuten 49836
16 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
mismos Los intervalos de muestreo deben ser cortos para una comparacioacuten de los perfiles (por ejemplo 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos para una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata) El punto de tiempo de 15 minutos es fundamental para determinar si un producto se disuelve muy raacutepidamente y para determinar si fprop debe calcularse Para productos de liberacioacuten extendida los puntos de tiempo deben establecerse para cubrir toda la duracioacuten de la liberacioacuten esperada por ejemplo ademaacutes de los anteriores puntos de tiempo se debe recoger muestras a 1 2 3 5 y 8 horas para productos de liberacioacuten de 12 horas y los intervalos de prueba adicionales seriacutean necesarios en caso de mayor duracioacuten de la liberacioacuten
Los estudios deben ser realizados en al menos tres medios de pH que cubren el rango fisioloacutegico incluyendo aacutecido clorhiacutedrico pH 12 tampoacuten pH 45 y tampoacuten pH 68 Se recomiendan los tampones de la farmacopea internacional Tambieacuten se aceptan otros tampones farmacopeicos con el mismo pH y la capacidad amortiguadora El agua puede ser considerada como un medio adicional especialmente cuando el IFA es inestable en los medios tamponados en la medida en que los datos son inutilizables
Si tanto el producto de prueba (test) como el de referencia (comparador) muestran maacutes 85 de disolucioacuten en 15 minutos los perfiles son considerados similares (no se requieren caacutelculos) De lo contrario es necesario
bull Calcular la similitud de los perfiles de disolucioacuten comparativos mediante la siguiente
ecuacioacuten que define un factor de similitud (f 2
)
f 2 = 50 log [1 + 1 n Σnt = 1 (Rt - Tt) 2]
-05 times 100
Donde Rt y Tt son la media porcentual del IFA disuelto para la referencia (comparador)
y el producto de prueba por cada punto de tiempo Un valor f 2
entre 50 y 100 sugiere que
los dos perfiles de disolucioacuten son similares
bull Un maacuteximo de un punto de tiempo se debe considerar despueacutes de que el 85 de
disolucioacuten se ha alcanzado en el producto de referencia (comparador)
bull En el caso en el que 85 de disolucioacuten no pueda ser alcanzada debido a la mala
solubilidad del IFA o el mecanismo de liberacioacuten de la forma de dosificacioacuten la
disolucioacuten debe llevarse a cabo hasta que se ha alcanzado una asiacutentota (meseta)
bull Al menos 12 unidades deben ser utilizadas para la determinacioacuten de cada perfil
Valo-
res de disolucioacuten media pueden usarse para estimar la similitud factor de f 2 Para utilizar
datos medios del coeficiente de porcentaje de variacioacuten en los puntos de tiempo de hasta 10
minutos deben ser no maacutes de 20 y en otros puntos de tiempo no deberiacutean ser maacutes de 10
bull Cuando son productos de liberacioacuten retardada (por ejemplo con recubrimiento enteacuterico) las condiciones recomendadas son medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas y tampoacuten de pH 68
bull Cuando se comparan caacutepsulas de liberacioacuten extendida de micrograacutenulos donde las diferentes concentraciones han sido obtenidas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una condicioacuten (por lo general la condicioacuten de liberacioacuten) seraacute suficiente
bull Se debe evitar el uso de tensioactivos en las pruebas de disolucioacuten comparativa
Una declaracioacuten de que el IFA no es soluble en cualquiera de los medios no es suficiente
y deben presentarse los perfiles en ausencia de surfactante La justificacioacuten de la eleccioacuten y
la concentracioacuten de surfactante deben ser proporcionadas La concentracioacuten del tensioactivo
debe ser tal que el poder discriminatorio de la prueba no se vea comprometido
Referencias
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5 Handbook Good laboratory practice (GLP) Quality practices for regulated non- clinical research and development second edition Geneva World Health Organization on behalf of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases 2009
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7 Julious SA Sample sizes for clinical trials with normal data Stat Med 2004 23(12)1921-86
8 Revisionupdate of the guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products In WHO
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11 Westlake WJ Bioavailability and bioequivalence of pharmaceutical formulations
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12 Pocock SJ Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials Biometrika 1977 64(2)191-99
13 ICH E3 Structure and content of clinical study reports Geneva International Conference on Harmonisation (ICH) SecretariatIFPMA 1995
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Endrenyi L Midha KK Rawson MJ Hubbard JW Evaluation of
bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2001 18(6)728ndash33
16 Tothfalusi L Endrenyi L Midha KK Scaling or wider bioequivalence limits for highly variable drugs and for the special case of C (max) Int J Clin Pharmacol Ther 2003 41(5)217-25
17 Tothfalusi L Endrenyi L Limits for scaled average bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2003 20(3)382-9
18 Yusuf S Wittes J Friedman L Overview of results of randomized clinical trials in heart disease II Unstable angina heart failure primary prevention with aspirin and risk factor modification JAMA 1988 260(15)2259-63
19 The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Investigators Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure N Engl J Med 1991 325293-302 DOI 101056NEJM199108013250501
20 The International Pharmacopoeia Geneva World Health Organization (wwwwhointmedicinespublicationspharmacopoeia accessed 5 January 2015)
21 Amidon GL Lennernaumls H Shah VP Crison JR A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 1995 12413-20
22 Yu LX Amidon GL Polli JE Zhao H Mehta MU Conner DP et al Biopharmaceutics Classification System The scientific basis for biowaiver extensions Pharm Res 2002 19921-5
23 WHO guidelines on variations to a prequalified product In WHO Expert
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Geneva World Health Organization 2013 (WHO Technical Report Series No 981)
154
24 Guideline on the investigation of bioequivalence London Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) European Medicines Agency 2010 (httpwwwema europaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201001WC500070039 pdf accessed 5 January 2015)
25 European Medicines Agency ndash Compilation of individual product specific gui-
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26 HHSFDA Draft guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for nasal aerosols and nasal sprays for local action Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 2003
27 HHSFDA Guidance for industry nonsterile semisolid dosage forms scale-up and postapproval changes chemistry manufacturing and controls in vitro release testing and in vivo bioequivalence documentation Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 1997
ANEXO TEacuteCNICO 2
LISTADO DE MEDICAMENTOS PARA LOS CUALES ES EXIGIBLE LA PRESEN-
TACIOacuteN DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA (BE) CON SUS RESPECTIVOS
PRODUCTOS DE REFERENCIA
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
1 Aacutecido valproico Valcote
Abbott Depakene
2 Abiraterona Zytiga Janssen Cilag
3 Alprazolam Xanax Pfizer
4 Amiodarona Cordarone Sanofi Aventis
5 Anastrozol Arimidex Astrazeneca
6 Apixabaacuten Eliquis Bristol Myers Squibb
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 17
7 Atenolol Tenormiacuten Astrazeneca
8 Axitinib Inlyta Pfizer
9 Azatioprina Imuran Excella GMBH
10 Azacitidina Vidaza Celgene
11 Bicalutamida Casodex Astrazeneca
12 Biperideno Akineton Abbott
13 Bromocriptina Parlodel Novartis
14 Busulfan
15 Capecitabina Xeloda Roche
16 Carbamazepina Tegretol Novartis
17 Carbonato de litio Eskalit SR GlaxoSmithKline
Theralite Sanofi Aventis
18 Ciclosporina Sandimmun neoral Novartis
19 Ciproterona Androcur Bayer
20 Clobazan Urbadan Sanofi Aventis
21 Clonazepan Rivotril Roche
22 Ciclofosfamida Endoxan Baxter Oncology
23 Clorambucilo Leukeran Aspen Global
24 Crizotinib Xalkori Pfizer
25 Dabigatraacuten Pradaxa Boehringer Ingelheim
26 Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb
27 Diazepam Valium Roche
28 Dronedarona Multaq Sanofi Aventis
29 Erlotinib Tarceva Roche
30 Estramustina Estracyt Pfizer
31 Everolimus Afinitor Novartis
32 Exemestano Aromasin Pfizer
33 Fenitoiacutena soacutedica Epamin
Epamin XR Pfizer
34 Flutamida Flutamida Teva
35 Gabapentina Neurontin Pfizer
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
36 Gefitinib Iressa Astrazeneca 37 Glimepirida Amaryl Sanofi Aventis 38 Goserelina Zoladex Astrazeneca 39 Hidroxiuacuterea
(hidroxicarbamida) Hydrea Bristol Myers Squibb
40 Imatinib Glivec Novartis 41 Ibrutinib Imbruvica Janssen Cilag 42 Lamivudina 3TC GlaxoSmithKline 43 Lamotrigina Lamictal GlaxoSmithKline 44 Lapatinib Tykerb Novartis 45 Levetiracetam Keppra UCB Pharma 46 Letrozol Femara Novartis 47 Levodopa + carbidopa Sinemet Merck Sharp and
Dohme 48 Levotiroxina Eutirox Merck
Synthroid Abbott 49 Leflunomida Arava Sanofi Aventis 50 Lenalidomida Revlimid Celgene 51 Linagliptina Trayenta Boehringer
Ingelheim 52 Melfalaacuten Alkeran GlaxoSmithKline 53 Metildigoxina Lanitop Roche 54 Metformina Glucophage Merck 55 Metotrexato Metotrexato Ebewe Pharma 56 Metoprolol Betalol Astrazeneca
57 Micofenolato de mofetilo Cellcept Roche
Myfortic Novartis 58 Nilotinib Tasigna Novartis 59 Octeotrida Sandostatina Novartis 60 Oxcarbazepina Trileptal Novartis 61 Pazopanib Votrient Novartis 62 Pioglitazona Actos Takeda 63 Pramipexol Mirapex Boehringer
Ingelheim 64 Pregabalina Lyrica Pfizer 64 Propafenona GlaxoSmithKline
65 Propranolol Inderal Astrazeneca 66 Rasagilina Azilect Teva
pharmaceuticals 67 Rotigotina Neupro UCB Inc 68 Rivaroxaban Xarelto Bayer 69 Ruxolitinib Jakavi Novartis 70 Selegilina Eldepryl Somerset
71 Sitagliptina Januvia Merck Sharp amp
Dohme 72 Sirolimus Rapamune Pfizer 73 Sorafenib Nexavar Bayer 74 Sunitinib Sutent Pfizer 75 Talidomida Thalomid Celgene
76 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 77 Temozolomida Temodal Merck Sharp and
Dohme 78 Tofacitinib Xeljanz Pfizer 79 Topiramato Topamac Janssen 80 Topotecan Hycamtin Novartis 81 Tretinoiacutena Vesanoid Cheplapharm 82 Triptorelina Trelstar Actavis 83 Vemurafenib Zelboraf Roche 84 Vismodegib Erivedge Roche 85 Vorinostat Zolinza Merck Sharp and
Dohme 86 Tacrolimus Prograf Janssen 87 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 88 Verapamilo Isoptin Abbott 89 Warfarina Coumadin Bristol-Myers 90 Zidovudina Retrovir GlaxoSmithKline
Adicionalmente requieren estudios de Bioequivalencia (BE) los productos que se presenten en las siguientes formas farmaceacuteuticas
ndash Tabletas o caacutepsulas de liberacioacuten programada
ndash Nuevas formas farmaceacuteuticas orales diferentes a las ya aceptadas
ndash Liacutequidos orales de liberacioacuten programada
ndash Formas farmaceacuteuticas para otras viacuteas de administracioacuten (piel mucosa etc) que busquen efectos sisteacutemicos
ndash Parenterales de liberacioacuten prolongada
ANEXO TEacuteCNICO 3
BUENAS PRAacuteCTICAS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA
(BE) Guiacutea de inspeccioacuten de centros de
BD y BE
1 ETAPA CLIacuteNICA
11 Instalaciones ndash Condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
111 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica destinada a hospitalizacioacuten de los participantes
112 INF iquestExisten fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten
113 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
114 R En cuanto al aspecto externo iquestlos edificios presentan buena conservacioacuten (libre
de grietas filtraciones etc)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 12
Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
115 N Los pisos paredes y techos iquestson apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
116 N iquestLas instalaciones estaacuten construidas de tal forma que impidan la entrada de
insectos y otros animales
117 R iquestLa iluminacioacuten es apropiada
Ndeg Tipo Iacutetem
121 R iquestExisten vestieres en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar
aacuterea y nuacutemero de empleados)
122 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
123 R iquestExisten bantildeos en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar el
aacuterea y la cantidad de funcionarios)
124 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
125 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas destinadas a internar a los
participantes
126 N iquestExiste generador de energiacutea eleacutectrica para los casos de emergencia
Edicioacuten 49836
18 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 13 Aacuterea
de hospitalizacioacuten
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 14
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
15 ConsultorioEnfermeriacutea
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 16
Carro de paro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
17 Sala de preparacioacuten de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
175 R iquestHay un congelador
176 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores iquestLos termoacutemetros
utilizados son calibrados por un laboratorio acreditado
177 R iquestHay un refrigerador
178 N iquestExiste un registro de temperatura de los refrigeradores
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
18 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
181 N iquestHay registros cliacutenicos del estudio teniendo en cuenta sus particularidades
182 N iquestLas fichas cliacutenicas de los voluntarios contienen todos los datos necesarios
(edad sexo direccioacuten etc)
183 I iquestLos datos personales de los voluntarios son manejados guardando el secreto
meacutedico
184 INF iquestEl sistema de entrada de datos es computarizado o manual
185 N iquestExisten controles para los medicamentos dispensados
186 I iquestLos registros meacutedicos de los voluntarios son mantenidos por un periacuteodo
miacutenimo de cinco antildeos
187 R iquestExiste banco de datos de voluntarios
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
19 Buenas praacutecticas cliacutenicas para efectos de los estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
191 I iquestEl protocolo del estudio y las enmiendas son sometidos a un Comiteacute de Eacutetica
en Investigacioacuten (CEI)
192 I iquestTodos los protocolos son aprobados por un CEI
193 I iquestLos estudios son conducidos en conformidad con un protocolo previamente
aprobado
194 INF iquestLa institucioacuten posee un CEI
195 INF iquestUn investigador o alguacuten miembro de su equipo hace parte del CEI En caso
afirmativo iquestse abstiene de evaluar sus propias investigaciones
196 I iquestEl CEI hace parte de una institucioacuten certificada
197 I iquestEl consentimiento informado estaacute fechado y firmado antes del inicio del
estudio
198 INF iquestQuieacuten es el responsable del proceso de obtencioacuten del consentimiento
informado
199 N iquestLos estudios son conducidos de acuerdo con las normas nacionales e
internacionales vigentes
1910 N iquestToda la informacioacuten generada en el estudio cliacutenico se registra y almacena para
asegurar informes precisos
1911 N iquestExiste un campo especiacutefico para el registro de eventos adversos en las fichas
cliacutenicas
1912 N iquestLos eventos adversos serios estaacuten siendo notificados ante el CEI e Invima
1913 I iquestLa confidencialidad de los registros de voluntarios se mantiene
correctamente 1914 N iquestLos medicamentos de los estudios son almacenados en un lugar apropiado de
temperatura y humedad
1915 N iquestLos medicamentos de los estudios son dispensados de acuerdo con las normas
del estudio
1916 N iquestA los voluntarios se les garantiza el cubrimiento integral en salud relacionado
con la investigacioacuten y las posibles consecuencias derivadas de la misma
1917 N iquestHay una compensacioacuten para los voluntarios que participaron en los estudios
1918 R iquestExiste procedimiento de monitorizacioacuten del estudio por parte del
patrocinador
1919 N iquestHay procedimiento de remisioacuten meacutedica para los voluntarios en los que se
detecte una enfermedad en los exaacutemenes preestudio 1920 N iquestExiste un compromiso de tratamiento meacutedico continuado en caso de secuelas
causadas por efectos adversos de los medicamentos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
110 Cuerpo teacutecnico
Ndeg Tipo Iacutetem
1101 N iquestEl investigador principal tiene experiencia en la realizacioacuten de estudios
cliacutenicos 1102 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un cuerpo meacutedico
1103 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un equipo de enfermeriacutea
1104 N iquestExiste un programa de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1105 N iquestExisten registros de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1106 N iquestEl personal estaacute uniformado
1107 N iquestLos uniformes se encuentran limpios y en buen estado
1108 N iquestEl nuacutemero de encargados de la recoleccioacuten de las muestras es suficiente para
la cantidad de voluntarios hospitalizados en cada periacuteodo
1109 R En el caso de que la hospitalizacioacuten de voluntarios realizada en una unidad no
hospitalaria iquestel meacutedico que acompantildea el estudio cuenta con la certificacioacuten
en atencioacuten de emergencias
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
111 Procedimientos
Ndeg Tipo Iacutetem
1111 INF iquestCuaacuteles son los exaacutemenes realizados a los voluntarios
1112 INF iquestCuaacutel es el periacuteodo de validez de los exaacutemenes realizados a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
131 I iquestHay un aacuterea exclusiva para los voluntarios en el periodo de hospitalizacioacuten
132 N iquestLa iluminacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
133 N iquestLa ventilacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
134 INF iquestCoacutemo es la distribucioacuten de las camas iquestEn una enfermeriacutea o en varias
habitaciones
135 INF iquestCuaacuteles son los muebles y el equipamiento de las aacutereas donde estaacuten las camas
136 N iquestExiste un nuacutemero suficiente de bantildeos
137 N iquestLos bantildeos estaacuten en condiciones higieacutenicas y cuentan con agua caliente y friacutea
toallas jabones y secadores
138 N iquestHay puesto de enfermeriacutea
139 INF iquestCuaacutel es el aacuterea de la enfermeriacutea
1310 R iquestExiste aacuterea de descanso para el personal de enfermeriacutea
1311 I iquestCuenta con un meacutedico de planta en el lugar del estudio
1312 R iquestExiste un aacuterea de descanso para el meacutedico
1313 N iquestHay consultorio para la evaluacioacuten de los voluntarios
1314 I iquestLa unidad cliacutenica dispone de UCI
1315 INF iquestEl sistema de UCI es parte de la unidad cliacutenica o se cuenta con un transporte
asistencial medicalizado
1316 I En el caso del transporte asistencial medicalizado iquestestaacute disponible en el lugar
de detencioacuten en el periacuteodo de mayor riesgo de eventos adversos graves
1317 I En el caso de transporte asistencial medicalizado iquestestaacuten preestablecidas
unidades fijas para transferir al voluntario
1318 INF iquestCuaacutel es la distancia entre el aacuterea de hospitalizacioacuten y la UCI
1319 INF iquestHay cafeteriacutea
1320 N iquestExiste una zona de recreacioacuten para los voluntarios
1321 INF iquestQueacute equipos y muebles dispone el aacuterea recreativa
Ndeg Tipo Iacutetem
141 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten ordenados de forma racional
142 R iquestHay disponible un sistema de alimentacioacuten ininterrumpida para los equipos de
emergencia
Ndeg Tipo Iacutetem
151 I iquestTienen esfingomanoacutemetro iquestEn queacute condiciones
152 N iquestSon calibrados periodicamente
153 I iquestTienen estetoscopio iquestEn queacute condiciones
154 I iquestTienen termoacutemetros iquestEn queacute condiciones
Ndeg Tipo Iacutetem
161 I iquestTienen maacutescara de oxiacutegeno
162 I iquestTiene ambuacute
163 I iquestPosee laringoscopio
164 I iquestPosee caacutenula de intubacioacuten con manguito en buenas condiciones
165 I iquestPosee jeringas desechables
166 I iquestHay medicamentos para emergencias iquestCuaacuteles
Ndeg Tipo Iacutetem
171 INF iquestLas muestras son preparadas en unidad cliacutenica o son enviadas a otra unidad
172 R iquestExiste una sala reservada para la preparacioacuten de muestras
173 N iquestExiste una centriacutefuga iquesttiene sistema de refrigeracioacuten iquestestaacute calibrada
174 N iquestExiste un procedimiento de limpieza y descontaminacioacuten de la centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 19
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
112 Procedimientos Operativos Estandarizados (POE)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 113
Disentildeo del estudio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
114 Procesamiento de datos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
115 Anaacutelisis estadiacutestico
Ndeg Tipo Iacutetem
1151 R iquestSe realiza un anaacutelisis preliminar (exploratorio) de los datos antes de proceder
a la evaluacioacuten estadiacutestica
1152 INF iquestCuaacuteles son los puntos abordados en el anaacutelisis preliminar iquestrealizan
representacioacuten graacutefica
1153 N iquestCuaacuteles son los criterios adoptados para la deteccioacuten de datos atiacutepicos o valores
discrepantes
1154 INF iquestCuaacuteles son las medidas adoptadas por la deteccioacuten de observaciones atiacutepicas
1155 N iquestLos datos son transformados antes de realizar el ANOVA
1156 I iquestEl anaacutelisis de varianza consideroacute los efectos de la secuencia (grupo) de los
voluntarios dentro de la secuencia el periacuteodo y el tratamiento
1157 I iquestEl anaacutelisis ANOVA se realiza con base en el disentildeo experimental adoptado en
el estudio evaluado
1158 INF iquestEl anaacutelisis se llevoacute a cabo despueacutes de la evaluacioacuten de los residuos
1159 R iquestSe utiliza alguna metodologiacutea para verificar la presencia de un efecto de
interaccioacuten entre el tiempo y el tratamiento (efecto residual)
11510 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos utilizados para la determinacioacuten de los intervalos de
confianza
11511 N iquestLos softwares empleados en el anaacutelisis estadiacutestico son apropiados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
2 ETAPA BIOANALIacuteTICA
21 Instalaciones-condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
211 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica del laboratorio
212 INF iquestHay fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten ambiental cercanas a la empresa
213 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
214 N En cuanto al aspecto externo iquestlo(s) edificio(s) tiene(n) buena conservacioacuten (sin
grietas filtraciones etc)
215 N iquestLas instalaciones se construyeron para permitir la proteccioacuten contra la entrada
de insectos y otros animales
216 N iquestLos pisos paredes y techos son apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
217 INF iquestLa zona es exclusiva para el anaacutelisis de material bioloacutegico
218 N iquestEl acceso estaacute restringido a los empleados
219 N iquestLa iluminacioacuten es adecuada
2110 N iquestEl aire acondicionado es adecuado iquestSe realiza el control y registro de
temperatura y humedad con termoacutemetros certificados por un laboratorio
acreditado
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
22 Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
221 R iquestHay vestuarios en cantidad suficiente en relacioacuten con el aacuterea y el nuacutemero de
empleados
222 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
223 R iquestHay bantildeos en cantidad suficiente (se refieren a la zona y el nuacutemero de
empleados)
224 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
225 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas teacutecnicas de laboratorio
226 INF iquestHay generador de electricidad para casos de emergencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
23 Organizacioacuten del ambiente laboral
Ndeg Tipo Iacutetem
231 R iquestEl espacio fiacutesico estaacute distribuido adecuadamente para llevar a cabo las
actividades de laboratorio
232 R iquestEl posicionamiento de los mesones con respecto a los armarios y equipo es
funcional
233 R iquestLa posicioacuten de congeladores y refrigeradores es funcional
234 R iquestEl aacuterea de circulacioacuten teacutecnica es buena
235 R iquestHay un lugar adecuado para colocar el material de vidrio de uso inmediato
236 R iquestEl acceso a la corriente eleacutectrica es faacutecil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
24 Organizacioacuten de los mesones de trabajo
Ndeg Tipo Iacutetem
241 N iquestLos mesones son adecuados (en relacioacuten con el material de construccioacuten)
242 N iquestEstaacuten limpios
243 N iquestLos POEs son accesibles a los teacutecnicos
244 R iquestExisten soportes para las pipetas automaacuteticas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
25 Buenas praacutecticas de laboratorio para efectos de los estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
251 N iquestExiste un sistema de calidad con personal designado para asegurar que las
responsabilidades se llevan a cabo de conformidad con los principios de las
normas teacutecnicas existentes 252 N iquestEl Programa de calidad es divulgado a todos los empleados
253 N iquestEl laboratorio cuenta con un responsable de calidad
Ndeg Tipo Iacutetem
1113 N La inclusioacuten de los voluntarios en el estudio iquestse hace respetando dentro del
plazo de validez del examen de un maacuteximo de tres meses
1114 INF iquestCoacutemo es el procedimiento de hospitalizacioacuten de los voluntarios
1115 INF iquestQuieacuten recibe a los voluntarios en el lugar de hospitalizacioacuten
1116 R iquestAl ingreso se realiza el inventario de las pertenencias de los voluntarios con
el fin de asegurarse de que no estaacuten trayendo alimentos medicinas y otros
1117 R iquestLos voluntarios reciben un uniforme y un kit que contiene artiacuteculos de higiene
personal para su uso durante la hospitalizacioacuten
1118 R iquestHay una pre-consulta inmediatamente antes de la admisioacuten de voluntarios
1119 N iquestLos voluntarios son hospitalizados el diacutea antes de ingerir el producto
11110 INF iquestQuieacuten es el encargado de recibir guardar y almacenar los medicamentos del
estudio
11111 N iquestEl procedimiento de preparacioacuten y limpieza de camas de hospitalizacioacuten es
apropiado
11112 INF iquestQuieacuten acompantildea a los voluntarios en la administracioacuten e ingesta de los
medicamentos
11113 I iquestLa primera muestra de sangre se realiza antes de la ingestioacuten del
medicamento 11114 I iquestLos tiempos de recogida se respeten de acuerdo con las disposiciones del
protocolo
11115 INF iquestQueacute tipo de material se utiliza en la recoleccioacuten de muestras (tubos jeringas
etc)
11116 N iquestSe realiza control de tensioacuten arterial y temperatura a los voluntarios en el
periacuteodo de hospitalizacioacuten
11117 I iquestEl menuacute es preparado por un nutricionista de acuerdo con las especificaciones
de cada estudio
11118 INF iquestCuaacutel es procedimiento establecido para la alimentacioacuten de los voluntarios
11119 I iquestSe realizan exaacutemenes cliacutenicos y de laboratorio despueacutes de la realizacioacuten del
estudio
11120 N iquestSe registran las complicaciones durante la hospitalizacioacuten de los voluntarios
11121 INF En caso de eventos adversos iquestcuaacutel es el procedimiento adoptado
11122 INF iquestCuaacutel es el procedimiento para dar de alta a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
1121 N iquestExiste un POE para el reclutamiento o seleccioacuten de los voluntarios
1122 N iquestExiste un POE para la recoleccioacuten de muestras durante la hospitalizacioacuten
1123 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten y preparacioacuten de las muestras
1124 N iquestExiste un POE para el almacenamiento y transporte de las muestras
1125 N iquestExiste un POE para la hospitalizacioacuten de los voluntarios
1126 N iquestExiste un POE para la atencioacuten de emergencias de los voluntarios
1127 N iquestExiste un POE para la limpieza y preparacioacuten de las aacutereas de hospitalizacioacuten
de los voluntarios
1128 N iquestExiste un POE para el descarte de material bioloacutegico y no bioloacutegico
1129 N iquestExiste un POE para recibir y controlar los medicamentos en estudio
Ndeg Tipo Iacutetem
1131 N iquestEl responsable de la etapa tiene calificacioacuten en estadiacutestica
1132 INF iquestEl centro cuenta con asesoriacutea de un estadiacutestico
1133 N iquestEl responsable participa en la planeacioacuten del estudio (disentildeo experimental
tamantildeo de muestra etc) 1134 N iquestExisten criterios para definir el disentildeo de un experimento iquestcuaacuteles
1135 I iquestEl meacutetodo de asignacioacuten de los voluntarios a la secuencia de la ingesta de
medicamentos es al azar iquestqueacute procedimiento se utilizoacute 1136 INF iquestCuaacuteles son los softwares utilizados
Ndeg Tipo Iacutetem
1141 N iquestExiste un POE en la aplicacioacuten de la Fase de Estadiacutestica yo en la obtencioacuten
de los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1142 N iquestExiste un procedimiento para la revisioacuten de los datos obtenidos en los
tiempos de recoleccioacuten de muestras
1143 INF iquestCoacutemo se hace la transcripcioacuten de los datos de los cromatogramas a las hojas
de caacutelculo de trabajo
1144 INF iquestCuaacutel es el procedimiento adoptado en el caso de muestras faltantes yo
problemas con los cromatogramas
1145 N iquestLos acontecimientos de los pasos anteriores se documentan
1146 N iquestEl responsable recibe informacioacuten sobre los eventos ocurridos en los pasos
anteriores
1147 INF iquestCoacutemo se obtienen los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1148 INF iquestCuantas transcripciones de datos se realizan hasta el teacutermino de la corrida
analiacutetica de los datos de los voluntarios
1149 N iquestHay un registro de fechado y firmado para comprobar los datos transcritos
11410 INF iquestLas transcripciones de datos se realizan manualmente o a traveacutes de una
interfaz digital
11411 INF iquestCuaacuteles son los medios para la presentacioacuten de la informacioacuten generada en el
proceso
Edicioacuten 49836
20 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
26 Procedimientos Operativos Estandarizados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 27
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
28 Sistemas cromatograacuteficos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
29 Sistemas de refrigeracioacuten o climatizacioacuten
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
210 Sistemas de agua
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 211 Balanza
analiacutetica
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
212 Potencioacutemetro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
213 Centriacutefuga
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
254 INF iquestEl responsable de calidad tiene otras obligaciones de rutina en el laboratorio 255 N iquestLa gestioacuten de la calidad acostumbra a hacer la auditoriacutea interna 256 N iquestLa periodicidad de la auditoriacutea interna es por lo menos anual 257 N iquestExisten registros de auditoriacuteas internas 258 I iquestEl jefe de la etapa analiacutetica tiene calificaciones y experiencia en relacioacuten con
las actividades que realiza 259 R iquestExiste un programa de capacitacioacuten para los funcionarios 2511 N iquestEl personal estaacute capacitado y orientado a fin de garantizar la ejecucioacuten
adecuada y cabal de los procesos y procedimientos definidos 2512 N iquestLos nuevos procedimientos de laboratorio se implementan solo despueacutes de una
minuciosa evaluacioacuten y de la aprobacioacuten de Garantiacutea de la Calidad 2513 N iquestEl laboratorio posee organigrama 2514 I iquestExisten POES 2515 N iquestLos procedimientos son apropiados y utilizados por las diferentes aacutereas 2516 N iquestEl laboratorio posee registros en las diferentes aacutereas 2517 N iquestExiste manual de calidad 2518 R iquestEl manual de calidad es de faacutecil acceso para el cuerpo teacutecnico del
laboratorio 2519 N iquestEl Manual de Calidad incluye las responsabilidades individuales del personal
teacutecnico y de gestioacuten 2520 INF iquestEl laboratorio posee certificacioacuten de alguna entidad competente
Ndeg Tipo Iacutetem
261 N iquestExiste un POE para el transporte y la recepcioacuten de muestras
262 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de las muestras
263 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten de muestras
264 N iquestExiste un POE para el lavado de material de vidrio
265 N iquestExiste un POE para el uso mantenimiento y validacioacuten de sistemas
cromatograacuteficos
266 N iquestExiste un POE para la validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
267 N iquestExiste un POE para estudios de estabilidad de faacutermacos en fluidos bioloacutegicos
268 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del medidor de pH
269 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de los sistemas de refrigeracioacuten
2610 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de las balanzas
2611 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del sistema de agua
2612 N iquestExiste un POE para establecer las secuencias en las corridas analiacuteticas
2613 N iquestExiste un POE para el manejo de las pipetas
2614 N iquestExiste un POE para desinfeccioacuten y descarte de material bioloacutegico y no
bioloacutegico 2615 N iquestExiste un POE para la evaluacioacuten de calidad de los cromatogramas
2616 N iquestExiste un POE para establecer los criterios para el reanaacutelisis de muestras
2617 N iquestExiste un POE para la preparacioacuten de soluciones y patrones
2618 N iquestExiste un POE para el anaacutelisis farmacocineacutetico de los datos obtenidos
2619 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de la documentacioacuten de los estudios
Ndeg Tipo Iacutetem
271 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados para el anaacutelisis de las muestras
272 R iquestExiste un procedimiento de desinfeccioacuten de equipos
273 R iquestUn manual de operacioacuten de cada equipo estaacute disponible en el laboratorio
274 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten distribuidos de forma racional
275 R iquestExiste estabilizador de corriente eleacutectrica
276 N iquestExiste un sistema ininterrumpido de corriente eleacutectrica (UPS) para los equipos
de laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
281 I iquestLos equipos cromatograacuteficos son calificadoscertificados perioacutedicamente
282 INF iquestCuaacutel es la periodicidad
283 INF iquestCuaacutel es la fecha de la uacuteltima calificacioacutencertificacioacuten realizada a los equipos
cromatograacuteficos
284 N iquestLa calificacioacutencertificacioacuten fue realizada por una empresa calificada
285 N iquestPoseen un programa de mantenimiento preventivo y correctivo para esos
equipos
286 N iquestExisten registros de mantenimiento preventivo y correctivo para esos equipos
287 N iquestLos equipos cromatograacuteficos estaacuten instalados adecuadamente
288 N iquestPoseen procedimiento para uso mantenimiento y almacenamiento de
columnas cromatograacuteficas
289 INF iquestLas columnas son utilizadas para maacutes de un estudio
2810 I iquestSe respeta el rango de temperatura ideal para el funcionamiento de los
equipos
Ndeg Tipo Iacutetem
291 INF iquestCuaacuteles son las especificaciones de temperatura de los congeladores
292 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores
Ndeg Tipo Iacutetem
293 INF iquestLos congeladores estaacuten identificados
294 N iquestSe respeta la capacidad de almacenamiento de los congeladores
295 N iquestExiste registro de temperatura de los refrigeradores
296 I iquestExisten procedimientos alternos en caso de falla de energiacutea para preservar el
contenido de los refrigeradores
297 N iquestExisten termoacutemetros instalados adecuadamente en los sistemas de
refrigeracioacuten 298 N iquestExiste registro de la temperatura ambiente
299 N iquestTienen higroacutemetro y registro de humedad ambiental
2910 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de climatizacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2101 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados en la purificacioacuten de agua
2102 INF iquestExiste depoacutesito para almacenamiento del agua purificada
2103 INF En caso de que exista iquestpor cuaacutento tiempo permanece almacenada
2104 N iquestAl agua utilizada se le realiza control de calidad
2105 INF iquestCon queacute frecuencia
2106 N iquestExiste registro de control de calidad del agua
2107 R iquestExiste procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de purificacioacuten de agua
2108 N iquestExiste un registro del mantenimiento del sistema de tratamiento de agua
Ndeg Tipo Iacutetem
2111 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra certificada por una entidad acreditada
2112 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2113 N iquestExiste un procedimiento operativo estandarizado para el uso de la balanza
analiacutetica
2114 INF iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de la
balanza analiacutetica
2115 INF iquestEl procedimiento de verificacioacuten de la calibracioacuten es efectuado diariamente
2116 N iquestExiste registro de las calibraciones realizadas
Ndeg Tipo Iacutetem
2121 I iquestEl laboratorio analiacutetico posee un potencioacutemetro
2122 N iquestExiste un procedimiento para el uso del potencioacutemetro
2123 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo del
potencioacutemetro 2124 N iquestExiste un registro de las calibraciones del potencioacutemetro
2125 N iquestEl potencioacutemetro es revisado usando por lo menos dos puntos de pH
2126 N iquestLos tampones de chequeo son almacenados de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
Ndeg Tipo Iacutetem
2131 N iquestLa centriacutefuga se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2132 R iquestLa centriacutefuga posee sistema de refrigeracioacuten
2133 R iquestExiste un POE para el uso de la centriacutefuga
2134 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo
de la centriacutefuga
2135 R iquestExiste un registro del mantenimiento de la centriacutefuga
2136 N iquestExiste un procedimiento para la limpieza y descontaminacioacuten de la
centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 21
214 Vidrieriacutea y pipetas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 215
Reactivos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 216
Fase moacutevil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 217
Sustancias quiacutemicas de referencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 218
Muestras
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
219 Transporte externo de muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
220 Transporte interno de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
2201 INF iquestCoacutemo es el transporte interno de las muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
221 Validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
Ndeg Tipo Iacutetem
2211 I iquestEl laboratorio posee registros completos de las validaciones
2212 I iquestSe realizan estudios exactitud y precisioacuten dentro de liacutemites aceptables
2213 N iquestSe realizan anaacutelisis para la determinacioacuten del liacutemite de cuantificacioacuten
2214 N iquestSe determina el nivel de recuperacioacuten del meacutetodo
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
222 Estabilidad
Ndeg Tipo Iacutetem
2221 I iquestSe realizan estudios de estabilidad en los ciclos de congelamiento y
descongelamiento de las muestras
2222 I iquestSe realizan estudios de estabilidad de corta duracioacuten
2223 I iquestLos estudios de estabilidad contemplan el periacuteodo entre la recoleccioacuten de las
muestras y el anaacutelisis de la uacuteltima muestra del estudio (estabilidad de larga
duracioacuten) 2224 I iquestSe llevoacute a cabo el estudio de la estabilidad del faacutermaco en las soluciones
madre
2225 I iquestSe realiza el estudio de estabilidad posprocesamiento
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
223 Bioseguridad-proteccioacuten colectiva
Ndeg Tipo Iacutetem
2231 R iquestExiste un comiteacute de bioseguidad
2232 R iquestEl cuerpo teacutecnico del laboratorio es sometido perioacutedicamente a exaacutemenes de
seguridad
2233 R iquestExiste un programa de vacunacioacuten para los funcionarios
2234 N iquestExiste programa de tratamiento de desechos
2235 N iquestSe realiza descontaminacioacuten de residuos bioloacutegicos producidos durante las
actividades del laboratorio
2236 N iquestQueacute cuidados se toman en el acondicionamiento y descarte final de los
residuos quiacutemicos
2237 R iquestSe utilizan los recipientes adecuados para el descarte del material de vidrio
roto
2238 N iquestHay una ducha de emergencia y un lavaojos
2239 N iquestEstaacuten disponibles extintores de incendios y arena o granulados absorbentes
22310 N iquestSe realiza prevencioacuten y notificacioacuten de accidentes
22311 R iquestExiste sentildealizacioacuten educativa para prevenir riesgos
22312 N iquestExiste informacioacuten disponible en caso de emergencia asiacute como teleacutefonos de
hospitales primeros auxilios y bomberos
22313 R iquestHay un botiquiacuten de primeros auxilios en caso de accidente
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
2141 R iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
2142 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica estaacute certificada por un laboratorio acreditado
2143 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica es mantenida en un lugar adecuado
2144 INF iquestCuaacutel es el material de los viales usados para las corridas analiacuteticas
2145 N iquestLos viales utilizados son descartados
2146 N iquestLas pipetas automaacuteticas son certificadas
2147 R iquestExiste un procedimiento para el uso de las pipetas automaacuteticas
2148 INF iquestLa periodicidad del mantenimiento y calibracioacuten de las pipetas automaacuteticas es
miacutenimo anual
2149 N iquestExisten registros de mantenimientocalibracioacuten de las pipetas automaacuteticas
21410 N iquestExiste un procedimiento para la limpiezadescontaminacioacuten de las pipetas y
micropipetas
21411 I iquestLas puntas utilizadas son descartadas
21412 I iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
Ndeg Tipo Iacutetem
2151 I iquestLos reactivos tienen nuacutemero de lote concentracioacuten e impurezas
2152 I iquestLos reactivos estaacuten dentro del periacuteodo de validez
2153 N iquestEl almacenamiento de los reactivos es hecho de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2154 N iquestEl laboratorio cuenta con registro de temperatura y humedad en los locales de
almacenamiento
2155 R iquestEl laboratorio realiza control de inventario
2156 R iquestLos reactivos se separan en clases (inflamables no inflamables oxidantes
aacutecidos y bases)
2157 N iquestEl laboratorio cuenta con cabina de seguridad para el manejo de reactivos
toacutexicos
2158 N iquestEstaacuten bien rotuladas las soluciones preparadas en el laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
2161 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los solventes utilizados para preparar la fase
moacutevil
2162 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los aditivos para preparar la fase moacutevil (sales
aacutecidos tampones etc)
2163 I iquestEl agua utilizada en la preparacioacuten de la fase moacutevil es Tipo 1
2164 R iquestLa fase moacutevil es preparada diariamente
2165 INF iquestEl pH de la fase moacutevil es previamente verificado para la realizacioacuten de las
corridas analiacuteticas
2166 R iquestSe realiza filtracioacuten de la fase moacutevil
2167 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos para filtrar la fase moacutevil
2168 R iquestSe realiza proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
2169 INF iquestCuaacutel es el proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
21610 INF iquestCuaacutel es el procedimiento de limpieza adoptado para la limpieza del filtro del
reservorio de fase moacutevil
Ndeg Tipo Iacutetem
2171 INF iquestUtilizan sustancias quiacutemicas de referencia farmacopeicas
2172 I iquestLas sustancias quiacutemicas de trabajo (patrones secundarios) poseen certificado
de anaacutelisis
2173 INF iquestLos patrones secundarios son proporcionados por una institucioacuten
independiente de la empresa contratante
2174 N iquestLos patrones de referencia son almacenados en un lugar adecuado
2175 R iquestExiste un registro de control de inventario para las sustancias de referencia
2176 N iquestExiste procedimiento de descarte de patrones vencidos
Ndeg Tipo Iacutetem
2181 N iquestExiste un registro de recepcioacuten de muestras
2182 R iquestEl laboratorio cuenta con una lista de verificacioacuten para la recepcioacuten de
muestras (datos de temperatura histoacuterica e identificacioacuten de muestras
condiciones de envasado etc)
2183 INF iquestCuaacutel es la temperatura de almacenamiento de las muestras bioloacutegicas
2184 I iquestLas muestras bioloacutegicas estaacuten almacenadas de forma adecuada en los
congeladores iquestExisten controles de temperatura utilizando termoacutemetros
certificados por un laboratorio acreditado
2185 I iquestLas muestras estaacuten adecuadamente rotuladas conteniendo todos los datos
necesarios para su identificacioacuten
2186 INF iquestLas muestras bioloacutegicas se disponen en aliacutecuotas iquestCuaacutel es el procedimiento
adoptado
2187 N iquestEn el caso de reanaacutelisis de muestras estaacute debidamente justificado y
registrado
2188 N iquestEn el caso de peacuterdida de muestras estaacuten debidamente justificadas y
registradas
Ndeg Tipo Iacutetem
2191 INF iquestExiste transporte interno de muestras bioloacutegicas
2192 INF iquestLas muestras bioloacutegicas son procesadas en su lugar de origen
2193 N iquestExiste un conocimiento previo de las fechas de despacho aeacutereo o terrestre
2194 N iquestSe usan cajas teacutermicas con material de refrigeracioacuten adecuado para el tiempo
de transporte de las muestras bioloacutegicas
2195 R iquestLas muestras bioloacutegicas se acompantildean de un dispositivo registrador de
temperatura durante el trayecto
2196 INF iquestCuaacutel es el medio empleado para el transporte externo de muestras
2197 INF iquestCuaacutel es el tiempo promedio de duracioacuten del transporte externo de las
muestras
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 5
1031 Formulaciones proporcionales
1032 La clasificacioacuten de bioexenciones basadas en la
proporcionalidad de dosis de las formulaciones
10321 Comprimidos de liberacioacuten inmediata
10322 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten retardada
10323 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten
extendida
1033 Perfiles de disolucioacuten comparativos para
bioxenciones basadas en proporcionalidad de dosis de
las formulaciones
104 Pruebas de equivalencia in vitro para formas de dosificacioacuten no
orales
105 Pruebas de bioequivalencia in vitro para escalonamiento y para
modificaciones post aprobacioacuten
106 Recomendaciones para la realizacioacuten y evaluacioacuten perfiles de
disolucioacuten comparativos
Referencias
1 Introduccioacuten
Esta guiacutea proporciona requisitos para estudios in vivo e in vitro para asegurar bioequivalencia de productos multifuente sin comprometer la seguridad calidad y eficacia del producto farmaceacuteutico
El punto de partida es asegurar que todos los productos farmaceacuteuticos se ajusten a las
normas aceptables de seguridad eficacia y calidad y que todas las premisas y las praacutecticas
empleadas en la fabricacioacuten almacenamiento y distribucioacuten de estos productos cumplen con
las normas de Buenas Praacutecticas de Manufactura (BPM) con el fin de garantizar la
conformidad continua de los productos hasta que se entregan al usuario final
La OMS recomienda que las autoridades reguladoras exijan la documentacioacuten de un producto farmaceacuteutico multifuente para cumplir con lo siguiente
bull Buenas Praacutecticas de Manufactura
bull Especificaciones de control de calidad
bull Intercambiabilidad del producto farmaceacuteutico
Los productos farmaceacuteuticos multifuentes tienen que cumplir con los mismos estaacutendares de calidad eficacia y seguridad requeridos para el producto de innovador (de referencia) Ademaacutes debe existir evidencia razonable de que el producto multifuente es terapeacuteuticamente equivalente con el producto de referencia Para algunas clases de productos entre ellos las soluciones parenterales acuosas la bioequivalencia se puede garantizar adecuadamente por la evaluacioacuten de la composicioacuten la implementacioacuten de las BPM y la evidencia del cumplimiento de las especificaciones apropiadas incluidas las de la farmacopea Para una amplia gama de productos farmaceacuteuticos los conceptos y enfoques cubiertos por estas directrices permitiraacuten decidir si un producto multifuente puede ser aprobado
Las recomendaciones contenidas en esta guiacutea son aplicables a productos multifuentes administrados por viacutea oral asiacute como a los productos farmaceacuteuticos administrados por otras viacuteas que requieran demostrar bioequivalencia (BE) (por ejemplo sistemas de entrega transdeacutermicos y ciertos parenterales productos farmaceacuteuticos rectales y nasales) Parte de la informacioacuten de este documento tambieacuten es aplicable para productos de accioacuten local
Para otras clases de productos entre ellos productos bioloacutegicos tales como vacunas sueros de origen animal productos derivados de la sangre humana y de plasma y productos fabricados por biotecnologiacutea asiacute como productos complejos no bioloacutegicos el concepto de bioequivalencia plantea cuestiones que estaacuten fuera del alcance de este documento y estos productos son en consecuencia excluidos de consideracioacuten
Entre los tipos de estudios comparativos de equivalencia in vivo se incluyen estudios farmacocineacuteticos estudios farmacodinaacutemicos y estudios cliacutenicos
La demostracioacuten directa de la equivalencia terapeacuteutica a traveacutes de un ensayo cliacutenico comparativo es raramente una opcioacuten praacutectica ya que estos ensayos tienden a ser insensibles a las diferencias en la formulacioacuten y por lo general requieren un nuacutemero muy grande de pacientes Ademaacutes este tipo de estudios en humanos son costosos a menudo innecesarios y pueden ser poco eacuteticos Por estas razones la ciencia de las pruebas de bioequivalencia (BE) se ha desarrollado en los uacuteltimos 50 antildeos De acuerdo con los principios de esta ciencia la equivalencia terapeacuteutica puede ser asegurada cuando el producto multifuente es a la vez farmaceacuteuticamente equivalente y bioequivalente
Suponiendo que en el mismo sujeto una concentracioacuten plasmaacutetica similar en el curso del tiempo resultaraacute en concentraciones esencialmente similares en el sitio(s) de accioacuten y por lo tanto en un resultado terapeacuteutico similar los datos farmacocineacuteticos se pueden usar
en lugar de los resultados terapeacuteuticos Ademaacutes en casos especiacuteficos una comparacioacuten in
vitro de los perfiles de disolucioacuten del producto multifuente con los del producto de referencia
puede ser suficiente para establecer la equivalencia
Cabe sentildealar que el teacutermino bioequivalencia incluye la equivalencia en la forma de dosificacioacuten asiacute como de las indicaciones e instrucciones de uso
2 Glosario
Alternativas farmaceacuteuticas Los productos son alternativa farmaceacuteutica(s) si contienen el mismo IFA pero difieren en forma de dosificacioacuten (por ejemplo tabletas frente caacutepsulas) la concentracioacuten o la especie quiacutemica (por ejemplo diferentes sales o eacutesteres) Ellos pueden o no ser bioequivalente o terapeacuteuticamente equivalente al producto de comparacioacuten
Bioexencioacuten El teacutermino bioexencioacuten hace referencia a la demostracioacuten de bioequivalencia (BE) basado en evidencia diferente a una prueba in vivo
Cantidades cuantitativamente similares (concentraciones) de excipientes Se considera que la cantidad relativa de excipientes presente en dos productos farmaceacuteuticos soacutelidos orales es cuantitativamente similar si las diferencias en la cantidad se encuentran dentro de los liacutemites que se muestran en la Tabla 1
Si un excipiente tiene muacuteltiples funciones (por ejemplo celulosa microcristalina como diluente y como disgregante) entonces se recomienda aplicar el liacutemite maacutes conservador
(en este caso se deberiacutea aplicar plusmn 10 para la celulosa microcristalina) La concentracioacuten
relativa de un excipiente presente en dos soluciones acuosas en un producto farmaceacuteutico
se considera similar si la diferencia es le 10
Tipo de excipiente de diferencia pp fuera de producto total
Diluente 50
Desintegrante Almidoacuten
Otro 30 10
Aglutinante 05
Lubricante Estearato de calcio o magnesio
Otro 025 10
Deslizante Talco Otro
10 01
Tabla 1 Liacutemites sobre la diferencia relativa en la cantidad de excipiente en dos produc-
tos farmaceacuteuticos terminados (soacutelidos orales) para los productos que se deben considerar cuantitativamente similar en esos excipientes
Combinacioacuten en dosis fijas Una combinacioacuten de dos o maacutes IFA(s) en una relacioacuten de dosis fijas Estas combinaciones corresponden a productos independientes administrados concomitantemente o como un producto farmaceacuteutico terminado (PFT) Ensayo de
disolucioacuten para equivalencia in vitro Un ensayo de equivalencia in vitro es una prueba que incluye la comparacioacuten del perfil de disolucioacuten entre el producto multifuente y el producto de referencia tiacutepicamente en al menos tres soluciones tampoacuten pH 12 pH 45 y pH 68
Ensayo de disolucioacuten in vitro para control de calidad Un procedimiento de ensayo de disolucioacuten identificado en la farmacopea para control de calidad de rutina de los lotes de productos Generalmente es un ensayo de disolucioacuten de un punto de tiempo para productos de liberacioacuten inmediata y un ensayo de disolucioacuten de tres maacutes puntos de tiempo para los
productos de liberacioacuten modificada
Equivalencia farmaceacuteutica Dos productos son equivalentes farmaceacuteuticos si contienen la misma cantidad molar de los mismos IFAs en la misma forma farmaceacuteutica si cumplen con los estaacutendares de comparacioacuten y si estaacuten destinados a ser administrados por la misma viacutea Equivalencia farmaceacuteutica no implica necesariamente una equivalencia terapeacuteutica ya que las diferencias en las propiedades de estado soacutelido del IFA los excipientes yo en el proceso de fabricacioacuten y otras variables puede dar lugar a diferencias en el desempentildeo del producto
Equivalencia terapeacuteutica Dos productos farmaceacuteuticos se consideran terapeacuteutica-
mente equivalentes si son farmaceacuteuticamente equivalentes o alternativas farmaceacuteuticas y si despueacutes de la administracioacuten de la misma dosis molar sus efectos con respecto tanto a
la eficacia y como a la seguridad son esencialmente los mismos cuando se administra
por la misma ruta en las condiciones especificadas en el etiquetado Esto puede ser
demostrado por estudios de equivalencia apropiados tales como farmacocineacutetica
farmacodinaacutemica cliacutenica o en estudios in vitro
Forma farmaceacuteutica La forma del producto farmaceacuteutico terminado por ejemplo
tableta caacutepsula elixir o supositorio
Producto de referencia El producto de referencia seraacute normalmente el producto innovador para el cual se ha establecido eficacia seguridad (por medio de estudios cliacutenicos) y calidad y frente al cual debe compararse el producto multifuente
Producto farmaceacuteutico terminado en combinacioacuten de dosis fijas Un producto far-
maceacuteutico que contiene dos o maacutes IFAs (CDF)
Producto farmaceacuteutico innovador Generalmente el producto farmaceacuteutico innovador
es el que fue autorizado por primera vez para la comercializacioacuten con base de la documen-
tacioacuten completa de calidad seguridad y eficacia
Productos farmaceacuteuticos multifuentes Equivalentes farmaceacuteuticos o alternativas
farmaceacuteuticas que pueden o no ser terapeacuteuticamente equivalentes
Requisitos de equivalencia Requerimientos de evaluacioacuten de estudios in vivo yo in vitro para la autorizacioacuten de comercializacioacuten de un producto farmaceacuteutico multifuente
Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica El Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica (BCS por sus siglas en ingleacutes) es un marco cientiacutefico para la clasificacioacuten de un IFA con base en su solubilidad en agua y su permeabilidad intestinal El BCS tiene en cuenta los principales factores que determinan la tasa y grado de absorcioacuten del IFA (exposicioacuten) a partir de las formas de dosificacioacuten soacutelidas orales de liberacioacuten inmediata los excipientes la disolucioacuten la solubilidad y la permeabilidad intestinal
3 Documentacioacuten de equivalencia para autorizacioacuten de comercializacioacuten
La equivalencia terapeacuteutica de los productos farmaceacuteuticos de origen muacuteltiple puede demostrarse directa o indirectamente Los meacutetodos maacutes usuales son
Edicioacuten 49836
6 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
bull Los estudios farmacocineacuteticos comparativos en seres humanos en los que el IFA yo su metabolito(s) se miden como una funcioacuten del tiempo en un fluido bioloacutegico accesible tal como sangre plasma suero u orina para obtener medidas farmacocineacuteticas como AUC y Cmax que reflejan la exposicioacuten sisteacutemica
bull Estudios farmacodinaacutemicos comparativos en seres humanosbull Ensayos cliacutenicos
comparativos
bull Ensayos comparativos in vitro
La aplicabilidad de cada uno de estos cuatro meacutetodos se discute a continuacioacuten Se presenta informacioacuten detallada sobre la evaluacioacuten de los estudios utilizando mediciones farmacocineacuteticas y meacutetodos in vitro que actualmente son los meacutetodos maacutes utilizados para documentar equivalencia para la mayoriacutea de productos administrados por viacutea oral para exposicioacuten sisteacutemica
La aceptacioacuten de un procedimiento de evaluacioacuten de la equivalencia entre dos productos farmaceacuteuticos depende de muchos factores incluyendo las caracteriacutesticas del IFA y el producto farmaceacuteutico Cuando un IFA produce concentraciones medibles en un fluido bioloacutegico accesible como el plasma se pueden realizar estudios farmacocineacuteticos comparativos Este tipo de estudio se considera el estaacutendar de oro en las pruebas de equivalencia sin embargo las pruebas in vitro por ejemplo bioexenciones basados en BCS para productos farmaceacuteuticos de liberacioacuten inmediata tambieacuten pueden asegurar la equivalencia entre el producto multifuente y el producto de referencia en casos especiacuteficos (ver secciones 5 y 10) Cuando un IFA no produce concentraciones medibles en un fluido bioloacutegico accesible y una bioexencioacuten basado en BCS no es una opcioacuten los estudios farmacodinaacutemicos comparativos pueden ser un meacutetodo alternativo para la documentacioacuten de equivalencia Ademaacutes en ciertos casos cuando no es posible evaluar la equivalencia a traveacutes de otros meacutetodos los ensayos cliacutenicos comparativos se pueden considerar apropiados
Los criterios que indican cuaacutendo son necesarios los estudios de equivalencia se discuten en las secciones 4 y 5 de esta guiacutea
4 Cuaacutendo no son necesarios los estudios de equivalencia
En las siguientes circunstancias los productos farmaceacuteuticos multifuente se consideran equivalentes sin necesidad de una documentacioacuten adicional
a) Cuando el producto farmaceacuteutico estaacute disentildeado para ser administrado por viacutea pa-
renteral (por ejemplo intravenosa subcutaacutenea o intramuscular) como una solucioacuten acuosa que contiene el mismo IFA en la misma concentracioacuten molar que el producto de referencia y los mismos o similares excipientes en concentraciones comparables a los del producto de referencia Ciertos excipientes (por ejemplo tampones conservantes y antioxidantes) pueden ser diferentes siempre que se pueda demostrar que el cambio en estos excipientes no afectariacutea la seguridad yo eficacia del producto farmaceacuteutico Los mismos principios son aplicables para soluciones oleosas parenterales pero en este caso es esencial el uso del mismo vehiacuteculo oleoso Del mismo modo para las soluciones micelares las soluciones que contienen agentes acomplejantes o soluciones que contienen cosolventes deben tener la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa de los excipientes funcionales con el fin de evitar un estudio de equivalencia el cambio de otros excipientes deben ser revisados criacuteticamente
b) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son soluciones para uso oral (por ejemplo jarabes elixires y tinturas) contienen el IFA en la misma concentracioacuten molar que el producto de referencia los mismos excipientes funcionales en concentraciones similares (si el IFA es BCS Clase I) y los mismos excipientes (no solo el funcional) en concentraciones similares (para IFAs de otras clases del BCS)
c) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes estaacuten en forma de polvos para reconstitucioacuten a solucioacuten acuosa y la solucioacuten resultante cumple con cualquiera de los criterios (a) (b) anteriores
d) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son gases
e) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son productos oacuteticos u oftaacutel-micos preparados como soluciones acuosas y contienen el mismo IFA(s) en la misma concentracioacuten molar y los mismos excipientes en concentraciones similares Ciertos excipientes (por ejemplo conservante tampoacuten sustancia para ajustar la tonicidad o agente viscosante) puede ser diferente siempre que no se espere que su uso para afectar a la biodisponibilidad (BD) la seguridad yo eficacia del producto
f) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son productos toacutepicos
prepa-
rados como soluciones acuosas y contienen el mismo IFA(s) en la misma concentracioacuten molar y los mismos excipientes en concentraciones similares (tenga en cuenta que una exencioacuten no seriacutea aplicable a otras formas de dosificacioacuten toacutepicas como geles emulsiones o suspensiones pero podriacutea ser aplicable a soluciones oleosas si la composicioacuten del vehiacuteculo es suficientemente similar)
g) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son soluciones acuosas para nebulizacioacuten o gotas nasales destinadas a ser administradas con esencialmente el mismo dispositivo contienen el mismo IFA (s) en la misma concentracioacuten y contienen los mismos excipientes en concentraciones similares (noacutetese que esta bioexencioacuten no se aplica a otras formas de dosificacioacuten como suspensiones para nebulizacioacuten gotas nasales donde el IFA se encuentra en suspensioacuten aerosoles nasales en solucioacuten o suspensioacuten inhaladores de polvo seco o inhaladores presurizados de dosis medida en solucioacuten o suspensiones) El producto farmaceacuteutico puede incluir diferentes excipientes si demuestra que no afectan la biodisponibilidad (BD) la seguridad yo eficacia del producto
Para las situaciones b c e f y g descritas anteriormente corresponde al solicitante demostrar que los excipientes en el producto equivalente farmaceacuteutico son los mismos y que se encuentran en concentraciones similares a aquellos en el producto de referencia o en su caso (es decir a e y g) que no se espera que su uso pueda afectar a la biodisponibilidad (BD) la seguridad yo eficacia del producto En el caso de que el solicitante no pueda proporcionar esta informacioacuten o no tenga acceso a los datos pertinentes corresponde al solicitante llevar a cabo los estudios apropiados para demostrar que las diferencias en los excipientes o dispositivos no afectan el desempentildeo del producto
5 Cuaacutendo son necesarios los estudios de equivalencia y queacute tipos de estudios son
empleados
A excepcioacuten de los casos discutidos en la seccioacuten 4 todos los productos multifuente deben demostrar equivalencia frente al producto de la referencia Los estudios deben llevarse a cabo utilizando el producto destinado a la comercializacioacuten (ver tambieacuten la seccioacuten 73)
51 Estudios in vivo
Para ciertos IFA(s) y formas de dosificacioacuten la documentacioacuten de equivalencia in vivo se considera especialmente importante ya sea a traveacutes de un estudio farmacocineacutetico de biodisponibilidad (BD) comparativa [bioequivalencia (BE)] un estudio farmacodinaacutemico comparativo o un ensayo cliacutenico comparativo La demostracioacuten de bioequivalencia (BE) in vivo es necesaria cuando hay un riesgo de que posibles diferencias en la biodisponibilidad (BD) pueden resultar en falta de equivalencia terapeacuteutica (2) A continuacioacuten se presentan algunos ejemplos
a) Productos farmaceacuteuticos orales de liberacioacuten inmediata con accioacuten
sisteacutemica a ex-
cepcioacuten de las condiciones establecidas en el numeral 10
b) Productos farmaceacuteuticos no orales y no parenterales disentildeados para
actuar sisteacutemi-
camente (tal como parches transdeacutermicos supositorios goma de mascar de nicotina el
gel de testosterona y anticonceptivos insertados en la piel)
c) Los productos farmaceacuteuticos de liberacioacuten modificada disentildeados para
actuar sisteacute-
micamente a excepcioacuten de las condiciones establecidas en el numeral 10
d) Productos de combinacioacuten de dosis fija con accioacuten sisteacutemica (FDC) en
el que al
menos uno de los IFA requiere un estudio in vivo (3)
e) Los productos farmaceacuteuticos que no son soluciones disentildeados para uso no sisteacutemico (por ejemplo para la administracioacuten oral nasal ocular deacutermica aplicacioacuten rectal o vaginal) destinados a actuar sin absorcioacuten sisteacutemica
En el caso de los productos farmaceacuteuticos no soluciones para uso no sisteacutemico la equivalencia se establece por ejemplo a traveacutes de estudios cliacutenicos o farmacodinaacutemicos comparativos estudios sobre la disponibilidad local yo en estudios in vitro
En ciertos casos la medicioacuten de la concentracioacuten del IFA puede ser necesaria por razones de seguridad es decir a fin de evaluar la absorcioacuten sisteacutemica no deseada
52 Estudios in vitro
Para ciertos IFAs y formas farmaceacuteuticas la demostracioacuten de equivalencia in vitro puede ser apropiada Los requisitos para productos orales de accioacuten sisteacutemica se presentan en la seccioacuten 10
6 Estudios de bioequivalencia (BE) in vivo en humanos
61 Consideraciones generales
611 Consideraciones para estudios en humanos
Los estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos y los ensayos cliacutenicos comparativos son estudios en humanos y por lo tanto deben ser llevados a cabo de conformidad con las disposiciones y requisitos que sean establecidas para este tipo de estudios (4 5)
Toda la investigacioacuten en seres humanos debe llevarse a cabo de acuerdo con los principios eacuteticos contenidos en la versioacuten actual de la Declaracioacuten de Helsinki incluyendo el respeto por las personas beneficencia (ldquomaximizar los beneficios y minimizar los dantildeos y malesrdquo) y no maleficencia (ldquono hacer dantildeordquo) tal como se definen en las Directrices Eacuteticas Internacionales para la Investigacioacuten Biomeacutedica en Seres Humanos emitidas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Meacutedicas (CIOMS) y lo establecido en la Resolucioacuten nuacutemero 8430 de 1993 para investigacioacuten en humanos 612 Justificacioacuten de los estudios de bioequivalencia (BE) humanos
La mayoriacutea de los estudios de farmacocineacutetica y farmacodinaacutemica de equivalencia son
estudios no terapeacuteuticos en los que el sujeto no recibe ninguacuten beneficio cliacutenico directo
En la preparacioacuten de cualquier ensayo de un medicamento con seres humanos es
importante que los objetivos especiacuteficos los problemas riesgos y beneficios propuestos en
el estudio se consideren a fondo y que el disentildeo tenga unas bases cientiacuteficas y eacuteticas
plenamente justificadas
Las personas involucradas en la planificacioacuten de un estudio deben conocer las teoriacuteas farmacocineacuteticas subyacentes de biodisponibilidad (BD) y de estudios de bioequivalencia (BE) El disentildeo general del estudio de bioequivalencia (BE) debe basarse en el conocimiento de la farmacocineacutetica la farmacodinaacutemica y la terapeacuteutica del IFA Ademaacutes es necesario establecer si el producto investigado tiene la calidad adecuada a traveacutes de la informacioacuten
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sobre los procedimientos de fabricacioacuten y los datos de prueba realizados en el lote de producto para ser utilizado en el estudio
613 Seleccioacuten de los investigadores
El investigador debe tener la formacioacuten y conocimientos adecuados la experiencia y las competencias necesarias para llevar a cabo el estudio propuesto Antes del ensayo el investigador y el patrocinador deben llegar a un acuerdo sobre el protocolo el seguimiento la auditoriacutea los procedimientos operativos estaacutendar y la asignacioacuten de responsabilidades relacionadas Se deben establecer las responsabilidades individuales en el estudio y la seguridad de los sujetos participantes en el estudio La logiacutestica y el sitio del centro de ensayo deben cumplir con los requisitos para la realizacioacuten segura y eficiente del mismo 614
Protocolo del estudio
Un estudio de bioequivalencia (BE) debe llevarse a cabo seguacuten un protocolo acordado y estar firmado por el investigador y el patrocinador El protocolo y sus anexos yo apeacutendices deben indicar el objetivo del estudio y los procedimientos que se realizaraacuten los motivos para proponer el estudio en seres humanos la naturaleza y grado de los riesgos conocidos la metodologiacutea de evaluacioacuten los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) los grupos de los que se propone que se seleccionaraacuten los sujetos del ensayo y los medios para garantizar que esteacuten debidamente informados antes de dar su consentimiento El investigador es responsable de asegurar que el protocolo se siga estrictamente Cualquier cambio requerido debe ser acordado y firmado por el investigador y el patrocinador y se adjuntaraacute como enmienda excepto cuando sea necesario para eliminar un peligro inmediato o peligro aparente que pueda afectar a un sujeto del ensayo
El protocolo archivos adjuntos y apeacutendices deben ser evaluados cientiacutefica y eacuteticamente por uno o maacutes oacuterganos de revisioacuten (por ejemplo junta de revisioacuten el comiteacute de revisioacuten de pares los comiteacutes de eacutetica institucional o quien haga sus veces) constituidos adecuadamente para estos fines e independiente del investigador y el patrocinador
El protocolo del estudio fechado y firmado debe ser aprobado por el Invima antes de
comenzar el estudio
7 Estudios farmacocineacuteticos de biodisponibilidad (BD) comparativa
(bioequivalencia) en humanos
71 Disentildeo de los estudios farmacocineacuteticos
Los estudios de bioequivalencia (BE) estaacuten disentildeados para comparar el desempentildeo in vivo de un producto multifuente con el de un producto de referencia Tales estudios sirven para dos propoacutesitos
bull Como sustituto (subrogado) de la evidencia cliacutenica de la seguridad y la eficacia del
producto multifuente
bull Como una medida in vivo de calidad farmaceacuteutica
El disentildeo del estudio debe maximizar la sensibilidad para detectar cualquier diferencia entre los productos minimizar la variabilidad que no es causada por los efectos de formulacioacuten y en la medida de lo posible eliminar sesgos Las condiciones del ensayo deben reducir la variabilidad dentro y entre los sujetos En general para un estudio de bioequivalencia (BE) que implica un producto multifuente y un producto de referencia el disentildeo maacutes comuacuten corresponde a uno de dos periodos de dos secuencias de dosis uacutenica aleatorizado y cruzado realizado con voluntarios sanos En este disentildeo cada sujeto recibe el producto multifuente y el producto de referencia en un orden aleatorio
Debe existir un periacuteodo de lavado adecuado entre la administracioacuten de cada producto
Cabe sentildealar sin embargo que bajo ciertas circunstancias bien establecidas disentildeos alternativos estadiacutesticamente apropiados pueden ser maacutes adecuados
711 Disentildeos alternativos para estudios en pacientes
Para IFAs que son muy potentes o muy toacutexicos para ser administrados en la mayor dosis a voluntarios sanos (por ejemplo debido al potencial de producir eventos adversos graves o debido a que el ensayo requiere una dosis alta) se recomienda que el estudio se lleve a cabo utilizando el IFA en una dosis menor en voluntarios sanos Para los IFA(s) que muestran efectos farmacoloacutegicos inaceptables en voluntarios sanos incluso a dosis menores puede ser necesario un estudio realizado en pacientes Dependiendo de la posologiacutea de dosificacioacuten puede requerirse de un estudio de dosis muacuteltiple es decir un estudio en el estado estacionario Como el anterior en este tipo de estudios debe emplearse un disentildeo cruzado si es posible Sin embargo en algunas situaciones un disentildeo de grupos paralelos puede ser necesario El uso de un disentildeo de estudio alternativo debe estar plenamente justificado por el patrocinador y debe incluir pacientes cuyo proceso de la enfermedad sea estable durante la duracioacuten del estudio de bioequivalencia (BE) en la medida de lo posible
712 Consideraciones para ingredientes farmaceacuteuticos activos con vidas medias de
eliminacioacuten prolongadas
Para un producto administrado por viacutea oral con una vida media de eliminacioacuten prolongada se prefiere un estudio de bioequivalencia (BE) cruzado y de dosis uacutenica asegurando un periacuteodo de lavado adecuado entre las administraciones de los tratamientos El intervalo entre las jornadas del estudio debe ser lo suficientemente largo para permitir la eliminacioacuten de la totalidad de la dosis anterior
Idealmente el intervalo no debe ser inferior a cinco vidas medias de eliminacioacuten del compuesto activo o metabolito si se mide este uacuteltimo Si el estudio cruzado es problemaacutetico debido a que el IFA tiene una vida media de eliminacioacuten muy larga puede ser maacutes apropiado un disentildeo de bioequivalencia (BE) paralelo Este disentildeo paralelo tambieacuten puede ser necesario cuando se comparan formulaciones de depoacutesito
En el disentildeo tanto de los estudios cruzados como en los estudios paralelos para productos orales el tiempo de recoleccioacuten de la muestra debe ser adecuado para garantizar el traacutensito del producto farmaceacuteutico a traveacutes del tracto gastrointestinal (GI) (aproximadamente 2-3 diacuteas) y la absorcioacuten del IFA La recoleccioacuten de las muestras de sangre debe llevarse a cabo
hasta 72 horas despueacutes de la administracioacuten Para los productos de liberacioacuten inmediata generalmente no es necesario un muestreo maacutes allaacute de este tiempo
El nuacutemero de sujetos debe ser derivado de caacutelculos estadiacutesticos pero en general se necesitan maacutes sujetos para un disentildeo de estudio paralelo que para un disentildeo de estudio cruzado
713 Consideraciones para estudios de dosis muacuteltiple
En ciertas situaciones los estudios de dosis muacuteltiple pueden ser apropiados Los estudios de dosis muacuteltiples en pacientes son maacutes uacutetiles en los casos en los que el IFA que se estaacute estudiando es demasiado potente yo toacutexico para ser administrado en voluntarios sanos incluso en dosis uacutenicas (veacutease tambieacuten la seccioacuten 711) En este caso puede llevarse a cabo un estudio cruzado de dosis muacuteltiples en pacientes sin interrumpir la terapia
El reacutegimen de dosificacioacuten utilizado en los estudios de dosis muacuteltiples debe seguir las
recomendaciones de dosificacioacuten habituales Otras situaciones en las que pueden ser
apropiados estudios de dosis muacuteltiples son los siguientes
bull Los casos en los cuales la sensibilidad analiacutetica es demasiado baja para caracterizar adecuadamente el perfil farmacocineacutetico despueacutes de una sola dosis
bull Para las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten extendida con una tendencia a
acumular (en adicioacuten a los estudios de dosis uacutenica)
En los estudios en el estado estacionario el lavado de la uacuteltima dosis del tratamiento previo puede enmascararse con el estado estacionario del segundo tratamiento por eso el periacuteodo de lavado debe ser suficientemente largo (al menos 5 veces la vida media terminal) Se debe administrar una dosis adecuada y el muestreo debe llevarse a cabo de tal forma que permita asegurar que se alcanzoacute el estado de equilibrio
714 Consideraciones para productos de liberacioacuten modificada
Los productos de liberacioacuten modificada incluyen las formas farmaceacuteuticas de libera-
cioacuten extendida y las de liberacioacuten retardada Los productos de liberacioacuten extendida son conocidos indistintamente como de liberacioacuten controlada de liberacioacuten prolongada y de liberacioacuten sostenida
Debido a que los productos de liberacioacuten modificada tienen una naturaleza maacutes compleja
que productos de liberacioacuten inmediata se requieren datos adicionales para asegurar la
bioequi-
valencia (BE) de dos productos de liberacioacuten modificada Deben tenerse en cuenta factores
como la coadministracioacuten de los alimentos lo que influye en la biodisponibilidad (BD) del
IFA y en algunos casos en la bioequivalencia (BE) La presencia de alimentos puede afectar
el rendimiento del producto por influir en la liberacioacuten de la IFA de la formulacioacuten y
causando cambios fisioloacutegicos en el tracto GI En este sentido una preocupacioacuten es la
posibilidad de que los alimentos pueden desencadenar una liberacioacuten repentina y brusca del
IFA que lleva a ldquoliberacioacuten abrupta (dose dumping)rdquo Esto podriacutea manifestarse como un
aumento prematuro e
irregular en el perfil de concentracioacuten plasmaacutetica Por lo tanto para los productos de
liberacioacuten modificada de administracioacuten oral se requieren estudios de bioequivalencia (BE)
realizados tanto en condiciones de ayuno como en condiciones posprandiales
A menos que estudios de dosis uacutenica no sean posibles por razones tales como las discutidas en la seccioacuten 711 se pueden llevar a cabo estudios de bioequivalencia (BE) cruzados bajo las dos condiciones (ayuno y con alimento) y con la mayor dosis Se prefieren los estudios de dosis uacutenica frente a los de dosis muacuteltiples porque proporcionan una medicioacuten maacutes sensible de la liberacioacuten de IFA desde el producto farmaceacuteutico a la circulacioacuten sisteacutemica Ademaacutes de los estudios de dosis uacutenica los estudios de dosis muacuteltiples pueden ser considerados para las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten extendida con una tendencia a acumular por ejemplo cuando despueacutes de una sola dosis de la concentracioacuten maacutes alta la
AUC extrapolada hasta el infinito cubre menos del 90
El producto de comparacioacuten en estos estudios debe un ser producto de liberacioacuten modifi-
cada equivalente farmaceacuteutico Los criterios de bioequivalencia para productos de liberacioacuten modificada son esencialmente los mismos que para las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten convencional excepto que dentro de los criterios de aceptacioacuten tambieacuten se debe aplicar Cmin (Ctau) en el caso de estudios de dosis muacuteltiple Cuando los mecanismos de liberacioacuten de los productos farmaceacuteuticos se vuelven maacutes complejos por ejemplo productos con una liberacioacuten
inmediata y el componente de liberacioacuten modificada paraacutemetros adicionales tales como medidas de AUC parciales pueden ser necesarias para asegurar la bioequivalencia de dos productos
El estudio de bioequivalencia en condiciones posprandiales debe llevarse a cabo despueacutes de la administracioacuten de una comida estaacutendar adecuada en un momento determinado (por lo general no maacutes de 30 minutos) antes de tomar el producto farmaceacuteutico Se debe administrar una comida que promueva el mayor cambio en las condiciones del tracto gastrointestinal en relacioacuten con el estado de ayuno Vea la seccioacuten 743 para maacutes recomendaciones sobre el contenido de la comida La composicioacuten de la comida debe considerar la dieta y costumbres locales La composicioacuten y el contenido caloacuterico de la comida deberaacuten indicarse el protocolo del estudio e informe
72 Sujetos
721 Nuacutemero de sujetos
El nuacutemero de sujetos necesarios para un estudio de bioequivalencia (BE) se determina por
bull La varianza del error (coeficiente de variacioacuten) asociado con los paraacutemetros primarios a estudiar y estimado a partir de un experimento piloto a partir de estudios previos o de los datos publicados
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bull El nivel de significancia elegido (5)
bull La potencia estadiacutestica deseada
bull La desviacioacuten media del producto de comparacioacuten compatible con bioequivalencia
(BE) y con seguridad y eficacia
bull La necesidad de que el intervalo de confianza del 90 alrededor de la relacioacuten
media geomeacutetrica esteacute dentro de los liacutemites de bioequivalencia (BE) normalmente 80-
125 para los datos transformados logariacutetmicamente
El nuacutemero de sujetos a ser reclutados para el estudio debe ser estimado considerando las normas que se deben cumplir usando un meacutetodo adecuado [vea por ejemplo Julious 2004 (7)] Ademaacutes una serie de individuos adicionales debe ser reclutada y dosificada (y sus muestras analizadas) con base en la tasa de abandonos y retiradas que a su vez depende
del perfil de seguridad y tolerabilidad del IFA El nuacutemero de sujetos reclutados siempre
debe ser justificado por el caacutelculo de tamantildeo de muestra previsto en el protocolo de
estudio Como miacutenimo se requiere de 12 sujetos
En algunas situaciones puede no estar disponible informacioacuten fiable relativa a la va-
riabilidad esperada en los paraacutemetros a estimar En tales situaciones un disentildeo de estudio secuencial de dos etapas puede ser empleado como una alternativa a la realizacioacuten de un estudio piloto (veacutease la seccioacuten 761 para maacutes informacioacuten)
722 Abandonos y retiros
Los patrocinadores deben seleccionar un nuacutemero suficiente de sujetos de estudio con-
siderando posibles abandonos o retiros Debido a que la sustitucioacuten de los sujetos durante el estudio podriacutea complicar el modelo estadiacutestico y el anaacutelisis en general no se deben reemplazar los abandonos y deben ser reportadas las razones de la retirada (por ejemplo reacciones adversas o razones personales) Si un sujeto se retira debido a un evento adverso despueacutes de recibir al menos una dosis de la medicacioacuten los datos de concentracioacuten de plasma suero del sujeto deben ser proporcionados
Los perfiles de concentracioacuten-tiempo de los sujetos que en la predosificacioacuten exhiban
concentraciones superiores al 5 de la correspondiente Cmax deben excluirse del
anaacutelisis estadiacutestico Los perfiles de concentracioacuten-tiempo de los sujetos que exhiban
concentraciones predosis igual o menor que 5 de la correspondiente Cmax deben ser
incluidos en el anaacutelisis estadiacutestico sin correccioacuten
723 Exclusioacuten de datos
Los valores extremos pueden tener un impacto significativo en los datos del estudio de bioequivalencia (BE) debido al nuacutemero relativamente pequentildeo de sujetos normalmente involucrados sin embargo rara vez es aceptable excluir los datos Las razones potenciales para la exclusioacuten de los datos y el procedimiento a seguir deben ser incluidas en el protocolo de estudio La exclusioacuten de los datos por razones estadiacutesticas o farmacocineacuteticas por siacute sola no es aceptable No se recomienda la repeticioacuten del anaacutelisis de las muestras de los sujetos
724 Seleccioacuten de los sujetos
Los estudios de bioequivalencia (BE) en general se deben realizar con voluntarios sanos En el protocolo del estudio se deben establecer criterios claros para la inclusioacuten y la exclusioacuten Si el producto farmaceacuteutico estaacute destinado al uso en ambos sexos el promotor debe incluir hombres y mujeres en el estudio El riesgo potencial de las mujeres debe ser considerado en forma individual y si es necesario deben ser advertidas de los posibles peligros para el feto si queda embarazada
Los investigadores deben asegurarse de que las voluntarias no estaacuten embarazadas o que no puedan quedar embarazadas durante el estudio La confirmacioacuten debe obtenerse por pruebas de orina justo antes de la administracioacuten de la primera y uacuteltima dosis del producto en estudio
Generalmente los sujetos deben estar entre los 18 y los 55 antildeos de edad y su peso debe estar dentro del rango normal con un iacutendice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30
kgm2 Los sujetos no deben tener antecedentes de problemas de alcoholismo o abuso de
drogas y deben ser preferiblemente no fumadores
Los voluntarios deben ser examinados mediante pruebas de laboratorio estaacutendar historia cliacutenica y un examen fiacutesico Si es necesario investigaciones meacutedicas especiales pueden llevarse a cabo antes y durante los estudios en funcioacuten de la farmacologiacutea del IFA que estaacute siendo investigado por ejemplo un electrocardiograma si tiene un efecto cardiacuteaco La capacidad de los voluntarios para entender y cumplir con el protocolo de estudio tiene que ser evaluada Los sujetos que estaacuten siendo o han sido previamente tratados por problemas gastrointestinales o trastornos convulsivos depresivos o hepaacuteticos y en los que existe un riesgo de una recurrencia durante el periacuteodo de estudio deben ser excluidos
Si se planea un estudio de disentildeo paralelo la normalizacioacuten de los dos grupos de sujetos es importante con el fin de minimizar la variacioacuten no atribuible a los productos de investigacioacuten (ver apartado 726)
Si el objetivo del estudio de bioequivalencia (BE) es abordar cuestiones especiacuteficas [por ejemplo la bioequivalencia (BE) en una poblacioacuten especial] los criterios de seleccioacuten deben ser ajustados de acuerdo a lo planteado
725 Monitoreo de la salud de los sujetos durante el estudio
De acuerdo con las BPC (4) la salud de los voluntarios debe ser monitoreada durante el estudio por lo que la aparicioacuten de efectos secundarios toxicidad o cualquier enfermedad debe ser registrada y tomar las medidas adecuadas Hay que indicar la incidencia la gravedad y la duracioacuten de cualquier evento adverso observado durante el estudio La probabilidad de que un evento adverso se deba al medicamento debe ser evaluada por el investigador
Antes durante y despueacutes del estudio debe llevarse a cabo monitoreo de los participantes bajo la supervisioacuten de un meacutedico calificado con licencia en el paiacutes
726 Consideraciones para la fenotipificacioacuten geneacutetica
La fenotipificacioacuten de la actividad metaboacutelica puede ser importante para los estudios
de IFAs con altas tasas de aclaramiento que son metabolizados por enzimas sujetas a polimorfismo geneacutetico por ejemplo propranolol En tales casos los metabolizadores lentos tendraacuten una mayor biodisponibilidad (BD) del IFA mientras que la biodisponibilidad
(BD) de los posibles metabolitos activos seraacute menor La fenotipificacioacuten de los individuos puede ser considerada para el estudio de los IFA que muestran el metabolismo ligado al fenotipo y cuando se va a utilizar un disentildeo de grupos paralelos ya que permite que los metabolizadores raacutepidos y lentos sean distribuidos en partes iguales entre los dos grupos de sujetos La fenotipificacioacuten tambieacuten podriacutea ser importante por razones de seguridad en la determinacioacuten de tiempos de muestreo y para establecer periacuteodos de lavado en los estudios cruzados
73 Producto en investigacioacuten
731 Producto farmaceacuteutico multifuente
El producto farmaceacuteutico multifuente utilizado en los estudios de bioequivalencia (BE) debe ser ideacutentico al producto farmaceacuteutico comercial previsto Por lo tanto no solo la composicioacuten y caracteriacutesticas de calidad (incluyendo la estabilidad) sino tambieacuten los meacutetodos de fabricacioacuten (incluyendo equipos y procedimientos) deben ser los mismos que los que se utilizaraacute en los futuros ciclos de produccioacuten de rutina Los productos deben ser fabricados siguiendo las normas de BPM Se deben presentar los resultados de control de lote (certificado de anaacutelisis de lote) nuacutemero de lote fecha de fabricacioacuten y la fecha de caducidad del producto multifuente
Las muestras idealmente deben ser tomadas de lotes de escala industrial Cuando esto no es posible se pueden utilizar lotes piloto o lotes de produccioacuten de pequentildea escala siempre que su tamantildeo no sea menor al 10 del tamantildeo de los lotes de produccioacuten esperado o 100000 unidades lo que sea mayor y que se fabriquen con la misma formulacioacuten equipos similares y procesos previstos para los lotes de produccioacuten industrial Un lote de menos de 100000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamantildeo del lote de produccioacuten propuesto entendiendo que a futuro no seraacute aceptada la ampliacioacuten del tamantildeo de lotes industriales sin el estudio in vitro yo datos in vivo seguacuten corresponda
732 Eleccioacuten del producto de comparacioacuten
El producto farmaceacuteutico innovador suele ser el producto de comparacioacuten maacutes loacutegico para un producto farmaceacuteutico multifuente porque su calidad seguridad y eficacia deben haber sido bien evaluadas y documentadas en los estudios previos a la comercializacioacuten y
a traveacutes de esquemas de monitoreo posmercadeo Se prefiere el producto innovador disponible en el mercado en el estudio de productos de fuentes muacuteltiples para la aprobacioacuten nacional y regional Sin embargo cuando esto no sea factible seraacute necesario importar el producto de referencia
Se recomienda evaluar la potencia y las caracteriacutesticas de disolucioacuten del producto multifuente y del producto de referencia antes de la realizacioacuten de un estudio de equivalencia El contenido del IFA(s) del producto de referencia debe estar cerca de lo declarado en la etiqueta y la diferencia entre dos productos comparados no debe ser maacutes de plusmn 5 Si debido a la falta de disponibilidad de los distintos lotes del producto de comparacioacuten no es posible encontrar lotes con potencias de plusmn 5 de diferencia puede ser necesaria la correccioacuten de la potencia en los resultados estadiacutesticos del estudio de bioequivalencia (BE)
74 Desarrollo del estudio
741 Seleccioacuten de la dosis
En los estudios de bioequivalencia (BE) se debe utilizar una dosis molar equivalente para el producto multifuente y para el de referencia
En el estudio de bioequivalencia (BE) de una serie de dosis que se pueden considerar proporcionales (veacutease el numeral 103) se debe administrar la dosis que permita la mayor sensibilidad para determinar la bioequivalencia (BE) Esta es usualmente la dosis maacutes
alta comercializada Cuando existen dificultades analiacuteticas se puede emplear maacutes de una
unidad de dosificacioacuten En este caso la dosis total no debe exceder la dosis diaria
maacutexima del reacutegimen de dosificacioacuten En ciertos casos un estudio realizado con una
concentracioacuten inferior puede considerarse aceptable por razones de seguridad o si el IFA
es altamente soluble y su farmacocineacutetica es lineal en el rango terapeacuteutico
7411 Farmacocineacutetica no lineal
Cuando en una serie de dosis de formulaciones proporcionales el IFA(s) exhibe una farmacocineacutetica no lineal en ese rango de concentraciones es necesaria una consideracioacuten especial para la seleccioacuten de la o las concentraciones a las cuales se debe realizar el estudio
Para los IFAs que exhiben una farmacocineacutetica no lineal en el rango de dosis que resultan en aumentos maacutes que proporcionales en AUC con el aumento de la dosis el estudio de biodisponibilidad (BD) comparativa debe realizarse en al menos la dosis maacutes alta comercializada
Para los IFA con una farmacocineacutetica no lineal en el rango de dosis debido a la absorcioacuten saturable y resultando en incrementos menos que proporcionales en la AUC con aumento de la dosis el estudio de bioequivalencia (BE) debe llevarse a cabo en por lo menos la concentracioacuten maacutes baja (o una dosis en el rango lineal)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 9
742 Estandarizacioacuten del estudio
La estandarizacioacuten de las condiciones de estudio es importante para minimizar la variabilidad debida a factores externos a los productos farmaceacuteuticos La estandarizacioacuten de las condiciones de los diferentes periacuteodos del estudio es fundamental y debe cubrir condiciones como el ejercicio la dieta la ingesta de liacutequidos y la postura asiacute como la restriccioacuten de la ingesta de alcohol cafeiacutena ciertos jugos de frutas y medicamentos concomitantes durante un periacuteodo determinado antes y durante el estudio
Los voluntarios no deben tomar ninguacuten otro medicamento bebidas alcohoacutelicas y suplementos dietarios durante un periacuteodo establecido antes o durante el estudio En caso de emergencia el uso de cualquier medicamento diferente al evaluado debe ser reportado (dosis y tiempo de administracioacuten)
La actividad fiacutesica y la postura deben estar estandarizados tanto como sea posible para
limitar sus efectos sobre el flujo sanguiacuteneo y la motilidad gastrointestinal El mismo
patroacuten de postura y de actividad debe mantenerse durante cada diacutea del estudio Se debe
especificar la hora del diacutea a la que el producto de estudio se va a administrar
743 Coadministracioacuten de alimentos y liacutequidos con la dosis
El medicamento es generalmente administrado despueacutes de un ayuno nocturno de al menos 10 horas y a los participantes se les permite el acceso libre al agua En la mantildeana del estudio se restringe el consumo de agua durante una hora antes de la administracioacuten del medicamento La dosis se debe tomar con un volumen estaacutendar de agua (por lo general 150 a 250 mL) Dos horas despueacutes de la administracioacuten del medicamento el agua se permite de nuevo tantas veces como se desee Cuatro horas despueacutes de la administracioacuten se recibe una comida estaacutendar Todas las comidas deben ser estandarizadas y la composicioacuten declarada en el protocolo del estudio e informe
Hay situaciones en las que los productos en investigacioacuten deben administrarse tras el consumo de una comida (en condiciones posprandiales) Estas situaciones se describen a continuacioacuten
7431 Formulaciones de liberacioacuten inmediata
Los estudios en estado de ayuno son los maacutes comunes sin embargo cuando se conoce que el producto causa alteraciones gastrointestinales si se administra en ayunas o si el etiquetado del producto de referencia restringe la administracioacuten a sujetos en el estado posprandial el estudio debe realizarse en estas uacuteltimas condiciones
Para los productos con caracteriacutesticas especiacuteficas de formulacioacuten (por ejemplo microe-
mulsiones dispersiones soacutelidas) se requieren estudios de bioequivalencia (BE) realizados tanto en condiciones de ayuno y como posprandiales a menos que el producto solo sea administrado en una de las dos condiciones (ayuno o alimentacioacuten)
Normalmente las recomendaciones composicioacuten de la comida identificados en la sec-
cioacuten 7432 debe ser empleado en estudios en condiciones posprandiales La composicioacuten exacta de la comida puede depender de la dieta y costumbres locales
Para los estudios llevados a cabo con productos de liberacioacuten inmediata puede haber situaciones en las que sea necesario administrar una comida predosis con un contenido caloacutericograsa diferente a lo descrito en la seccioacuten 7432 La comida de prueba debe ser consumida 30 minutos antes de la administracioacuten del medicamento en evaluacioacuten
7432 Formulaciones de liberacioacuten modificada
Para las formulaciones de liberacioacuten modificada ademaacutes de un estudio llevado a cabo en condiciones de ayuno se necesitan estudios para evaluar el efecto de los alimentos con el fin de asegurar que la interaccioacuten entre las condiciones variables en el tracto gastrointestinal y las formulaciones de productos no producen un impacto diferencial entre el desempentildeo del producto multifuente y el producto de comparacioacuten La presencia de alimentos puede
afectar el rendimiento del producto por influir en la liberacioacuten del IFA de la formulacioacuten y
por causar cambios fisioloacutegicos en el tracto GI Una preocupacioacuten importante con respecto
a los productos de liberacioacuten modificada es la posibilidad de que los alimentos pueden
desencadenar una liberacioacuten repentina y brusca del IFA que lleva a ldquodose dumpingrdquo o
liberacioacuten abrupta
En estos casos el objetivo es seleccionar una comida que desafiacutee la solidez de la nueva formulacioacuten multifuente frente a los efectos prandiales sobre la biodisponibilidad (BD) Para lograr esto se emplea una comida que ocasione la maacutexima perturbacioacuten al tracto GI en relacioacuten con el estado de ayuno Se recomienda por ejemplo una comida con alto contenido de grasa (aproximadamente 50 del contenido caloacuterico total de la comida) o alta en caloriacuteas (aproximadamente 800 a 1000 kilocaloriacuteas) La comida seleccionada debe tener en cuenta las costumbres y la dieta local El desglose caloacuterico de la comida empleada debe ser proporcionado en el informe del estudio
El sujeto debe empezar a comer 30 minutos antes de la administracioacuten del medicamento y terminar la comida antes de recibir el producto
744 Periacuteodo de lavado
El intervalo entre las dosis (periacuteodo de lavado) de cada formulacioacuten debe ser lo suficien-
temente largo para permitir la eliminacioacuten de la totalidad de la dosis anterior del cuerpo El periacuteodo de lavado debe ser el mismo para todos los sujetos y normalmente deberiacutea ser maacutes de cinco veces la vida media del IFA En algunas situaciones se deberiacutea considerar la posibilidad de ampliar este periodo por ejemplo si se producen metabolitos activos con vidas medias maacutes prolongadas o si la velocidad de eliminacioacuten del IFA tiene una alta variabilidad entre los sujetos
En este segundo caso un periacuteodo de lavado maacutes largo debe ser considerado para permitir la eliminacioacuten en sujetos con tasas de eliminacioacuten maacutes bajas Justo antes de la administracioacuten
del tratamiento durante el segundo periacuteodo de estudio se recogen muestras de sangre y se analizan para determinar la concentracioacuten del IFA o sus metabolitos El periacuteodo miacutenimo de lavado debe ser de siete diacuteas a menos que se justifique un periacuteodo maacutes corto si el IFA tiene una vida media corta El periacuteodo de lavado puede estimarse a partir de las concentraciones predosis del IFA en el segundo periacuteodo de estudio y la concentracioacuten encontrada debe ser inferior a 5 de la Cmax observada
745 Tiempos de muestreo
de la dosis por lo menos 1 a 2 puntos antes de Cmax 2 puntos alrededor de la Cmaacutex y 3 o 4 puntos en la fase de eliminacioacuten En consecuencia seraacuten necesarios al menos siete puntos de muestreo para la estimacioacuten de los paraacutemetros farmacocineacuteticos necesarios
Para la mayoriacutea de IFAs el nuacutemero de muestras necesarias seraacute mayor para compensar diferencias entre sujetos en la absorcioacuten y la velocidad de eliminacioacuten y de este modo permitir la determinacioacuten precisa de la concentracioacuten maacutexima de la IFA en la sangre (Cmax) y la velocidad de eliminacioacuten en todos los sujetos En general el muestreo debe continuar
durante el tiempo suficiente para asegurar que el 80 de las AUC 0-infin pueda ser determinado pero generalmente no es necesario tomar muestras por maacutes de 72 horas La duracioacuten exacta de la recogida de muestras depende de la naturaleza del IFA y la funcioacuten de entrada de la forma de dosificacioacuten administrada
746 Recoleccioacuten de muestras
En circunstancias normales la sangre debe ser el fluido bioloacutegico muestreado para me-
dir las concentraciones del IFA En la mayoriacutea de los casos el IFA o sus metabolitos son determinados en suero o plasma Si no es posible medir el IFA en la sangre plasma o suero el IFA se excreta sin cambios en la orina y existe una relacioacuten proporcional entre las concentraciones en plasma y orina la orina puede ser muestreada con el propoacutesito de estimar la exposicioacuten El volumen de cada muestra de orina debe ser medido inmediatamente despueacutes de la recoleccioacuten y las medidas deben ser incluidas en el informe El nuacutemero de muestras debe ser suficiente para permitir la estimacioacuten de los paraacutemetros farmacocineacuteticos Sin embargo en la mayoriacutea de los casos el uso exclusivo de los datos de excrecioacuten de orina se debe evitar ya que no permite la estimacioacuten de la tmax y la concentracioacuten maacutexima Sangre plasma suero y muestras de orina deben ser procesados y almacenados en condiciones que han demostrado no causar la degradacioacuten de los analitos Los detalles de estas condiciones deben ser incluidos en el informe de validacioacuten analiacutetica (ver seccioacuten 75) La metodologiacutea de recogida de muestras se debe especificar en el protocolo de estudio
747 Paraacutemetros a ser evaluados
En estudios de biodisponibilidad (BD) la forma y el aacuterea bajo la curva de la concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo se utilizan principalmente para evaluar la tasa (Cmax tmax) y la extensioacuten (AUC) de la exposicioacuten Los puntos de muestreo deben ser elegidos de tal manera que la concentracioacuten frente al perfil de tiempo esteacute suficientemente definido para permitir el caacutelculo de los paraacutemetros pertinentes Para los estudios de dosis uacutenica los siguientes paraacutemetros deben ser medidos o calculados
bull Aacuterea bajo la curva de concentracioacuten-tiempo en sangre plasma o suero desde tiempo cero hasta el tiempo t (AUC0-t) donde t es el uacuteltimo punto de muestreo con una concentracioacuten medible del IFA en la formulacioacuten evaluada El meacutetodo de caacutelculo de los valores de AUC se debe especificar Los meacutetodos no compartimentales se deben utilizar para los caacutelculos farmacocineacuteticos en los estudios de bioequivalencia (BE)
bull Cmax es la concentracioacuten maacutexima que representa la exposicioacuten pico del IFA (o me-tabolito) en el plasma suero o sangre total entera
Por lo general AUC0-t y Cmax se consideran los paraacutemetros maacutes pertinentes para la evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) Ademaacutes se recomienda que se estimen los siguientes paraacutemetros
bull El aacuterea bajo la curva de la graacutefica concentracioacuten vs tiempo de plasma suero o
sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo infinito (AUC 0-infin) que representa la
exposicioacuten total donde AUC 0-infin = AUC 0-t + clast Ke Clast es la uacuteltima concentracioacuten
medible de analito y Ke es la constante de velocidad de eliminacioacuten terminal o calculado
de acuerdo con un meacutetodo apropiado
bull tmax es el tiempo despueacutes de la administracioacuten del PFT en la que Cmax se observaPara obtener informacioacuten adicional de los paraacutemetros de eliminacioacuten se pueden
calcular t12 es la vida media en el plasma (suero sangre completa)
Para los estudios de dosis muacuteltiples realizados con productos de liberacioacuten modificada
se deben calcular los siguientes paraacutemetros
bull AUCT es AUC en uno de los intervalos de dosificacioacuten (T) en estado estacionario
bull Cmax
bull Cmin (Ctau) es la concentracioacuten al final de un intervalo de dosificacioacutenbull
fluctuacioacuten pico-valle es la diferencia porcentual entre Cmax y Cmin
Cuando los mecanismos de liberacioacuten de los productos farmaceacuteuticos se vuelven maacutes complejos por ejemplo productos con una liberacioacuten inmediata y un componente de liberacioacuten modificada pueden ser necesarios paraacutemetros adicionales tales como medidas parciales de AUC para asegurar la bioequivalencia (BE) de dos productos
Cuando se utilizan muestras de orina la recuperacioacuten urinaria acumulativa (Ae) y la tasa maacutexima de excrecioacuten urinaria se emplean en lugar de AUC y Cmax
748 Estudios de metabolitos
Generalmente la evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) se basaraacute en la medida de concentracioacuten del IFA liberado de la forma farmaceacuteutica en lugar de determinar concentraciones del metabolito El perfil de concentracioacuten vs tiempo del IFA es maacutes
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10 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
sensible a cambios en el desempentildeo de la formulacioacuten que el de un metabolito ya que este uacuteltimo es maacutes un reflejo de su formacioacuten y de los procesos de distribucioacuten y eliminacioacuten
En casos raros puede ser necesario medir las concentraciones de un metabolito activo primario en lugar de las del IFA si las concentraciones del IFA son demasiado bajas para permitir una medicioacuten analiacutetica fiable en sangre plasma o suero durante un periacuteodo adecuado de tiempo o cuando el compuesto original es inestable en la matriz bioloacutegica
Es importante decidir de antemano y registrar en el protocolo del estudio cuaacuteles entidades quiacutemicas se analizaraacuten (IFA o metabolito) en las muestras e identificar el analito cuyos datos se utilizaraacuten para evaluar bioequivalencia (BE)
Hay que tener en cuenta que la medicioacuten de un analito IFA o metabolito conlleva el riesgo de cometer un error tipo-1 (riesgo del consumidor) para mantener el nivel del 5 Sin embargo si la seleccioacuten de uno o maacutes analitos se realiza retrospectivamente como determinante de bioequivalencia (BE) entonces los riesgos tanto para el consumidor como para el productor cambian (9) por tanto el analito cuyos datos se utilizaraacuten para evaluar la bioequivalencia (BE) no se puede cambiar de forma retrospectiva Al medir los metabolitos activos el lavado del periodo y los tiempos de muestreo puede necesitar ser ajustado para permitir la caracterizacioacuten adecuada del perfil farmacocineacutetico del metabolito
749 Determinacioacuten de enantioacutemeros individuales
Un ensayo no estereoselectivo es aceptable para la mayoriacutea de los estudios de bioequi-
valencia (BE) Un ensayo estereoespeciacutefico para la medicioacuten de los enantioacutemeros individuales se debe emplear cuando los enantioacutemeros exhiben propiedades farmacocineacuteticas y farmacodinaacutemicas diferentes y la exposicioacuten de los enantioacutemeros estimado por su relacioacuten AUC o la relacioacuten de Cmax cambia cuando hay un cambio en la velocidad de absorcioacuten
75 Cuantificacioacuten del ingrediente farmaceacuteutico activo
Para la medicioacuten de concentraciones del compuesto yo metabolitos activos en matrices bioloacutegicas tales como suero plasma sangre y orina el meacutetodo bioanaliacutetico aplicado debe estar bien caracterizado totalmente validado y documentado a un nivel satisfactorio con el fin de producir resultados fiables
La validacioacuten de los meacutetodos bioanaliacuteticos y el anaacutelisis de las muestras sometidas a los ensayos cliacutenicos en seres humanos deben realizarse siguiendo los principios de las Buenas Praacutecticas Cliacutenicas (BPC) las Buenas Praacutecticas de Laboratorio (BPL) y las disposiciones vigentes emitidas por autoridades reguladoras de referencia sobre el tema de la validacioacuten de meacutetodos bioanaliacuteticos
Deben ser empleados los principios y procedimientos actuales para la validacioacuten de meacutetodos bioanaliacuteticos y el anaacutelisis de muestras de estudio
Las caracteriacutesticas principales de un meacutetodo bioanaliacutetico que son esenciales para
garantizar la aceptabilidad del desempentildeo y la fiabilidad de los resultados analiacuteticos son
bull Selectividadbull Liacutemite inferior de cuantificacioacuten
bull La funcioacuten de respuesta y el rango de calibracioacuten (desempentildeo de la curva de calibracioacuten)
bull Exactitud
bull Precisioacuten
bull Efecto de la matriz
bull Estabilidad del analito(s) en la matriz bioloacutegica
bull Estabilidad del analito(s) y del patroacuten interno en las soluciones stock y de trabajo y en las muestras durante todo el periacuteodo de almacenamiento y las condiciones de procesamiento
En general
bull El meacutetodo analiacutetico debe ser capaz de diferenciar el analito(s) de intereacutes y si es empleado el estaacutendar interno (IS) de los componentes endoacutegenos en la matriz u otros componentes en la muestra
bull El liacutemite inferior de cuantificacioacuten (LLOQ) siendo la concentracioacuten maacutes baja
de analito en una muestra debe ser estimado para demostrar que el analito a esta
concentracioacuten se puede cuantificar de manera fiable con una exactitud y precisioacuten
aceptables
bull La respuesta del instrumento con respecto a la concentracioacuten del analito debe ser establecida y evaluada en un rango de concentraciones determinada La curva de calibracioacuten se debe preparar en la misma matriz de las muestras de los sujetos esta matriz blanco debe ser enriquecida con concentraciones conocidas del analito La curva de calibracioacuten debe estar constituida por una muestra blanco una muestra cero y entre 6 y 8 muestras que cubran el rango esperado
bull Se debe evaluar la precisioacuten y la exactitud intraensayo e interensayo en muestras enriquecidas con cantidades conocidas de analito las muestras de control de calidad QC a un miacutenimo de tres concentraciones diferentes
bull Cuando se utilizan meacutetodos de espectrometriacutea de masas el efecto matriz debe ser evaluado
bull La estabilidad del analito en la solucioacuten madre y en la matriz debe ser evaluada en cada paso de la preparacioacuten y el anaacutelisis de la muestra y considerar las condiciones de almacenamiento utilizadas
bull Cuando hay maacutes de un analito presente en las muestras de los sujetos se recomienda demostrar la estabilidad de los analitos en la matriz en presencia de los otros analitos en condiciones estaacutendar tales como las pruebas de congelacioacuten-descongelacioacuten almacenamiento a corto y largo plazo a temperatura ambiente almacenamiento a largo plazo en condiciones de congelacioacuten
bull Cuando se realizan cambios en un meacutetodo analiacutetico que ya ha sido validado podriacutea ser aceptable una validacioacuten parcial dependiendo de la naturaleza de los cambios implementados bull Una validacioacuten cruzada es necesaria cuando los datos se obtienen por diferentes meacutetodos dentro y entre estudios o cuando los datos se obtienen dentro de un estudio realizado por diferentes laboratorios que aplican el mismo meacutetodo
bull El anaacutelisis de las muestras debe llevarse a cabo despueacutes de la validacioacuten del meacutetodo analiacutetico Antes del inicio del anaacutelisis de las muestras de los sujetos el desempentildeo del meacutetodo bioanaliacutetico debe haber sido verificado
bull Los estaacutendares de calibracioacuten y control de calidad deben ser procesados de una manera ideacutentica y al mismo tiempo que las muestras de los sujetos del mismo ensayo
bull Las razones de reanaacutelisis reinyeccioacuten y la reintegracioacuten de las muestras de los sujetos deben ser predefinidos en el protocolo el plan de estudios o procedimientos operativos estaacutendar - POE La reinyeccioacuten de una serie completa o de muestras estaacutendar de calibracioacuten individuales o muestras de control de calidad simplemente porque la calibracioacuten o QC fracasaron sin ninguna causa analiacutetica identificada se considera inaceptable Para los estudios de bioequivalencia (BE) el reanaacutelisis la reinyeccioacuten o la reintegracioacuten de las muestras por razones relacionadas con ajuste farmacocineacutetico normalmente no son aceptables ya que esto puede afectar y sesgar los resultados de dicho estudio
bull En el anaacutelisis de las muestras de los sujetos la precisioacuten y la exactitud del meacutetodo deben ser confirmados por reanaacutelisis en una corrida analiacutetica realizada en un diacutea diferente (incurred samples reanalysis ISR) ISR debe realizarse para cada ensayo de bioequivalencia (BE) La extensioacuten de las pruebas debe basarse en un conocimiento profundo del meacutetodo analiacutetico y del analito utilizados
bull Las muestras provenientes de un sujeto en todos los periacuteodos deben ser analizados en la misma serie de anaacutelisis si es posible
Los procedimientos de validacioacuten metodologiacutea y criterios de aceptacioacuten deben ser especificados en el protocolo de anaacutelisis yo el POE Todos los experimentos usados para soportar la solicitud y sacar conclusiones acerca de la validez del meacutetodo deben ser descritos en el informe de la validacioacuten del meacutetodo
Los resultados de la determinacioacuten de la muestra se deben describir en el informe analiacutetico junto con la calibracioacuten y los resultados de la muestra de control de calidad reinyecciones y reintegraciones (si existen) y un nuacutemero representativo de cromatogramas de muestra
76 Anaacutelisis estadiacutestico
La principal preocupacioacuten en la evaluacioacuten de bioequivalencia (BE) es limitar el riesgo de una falsa declaracioacuten de equivalencia El anaacutelisis estadiacutestico de la prueba de bioequivalencia (BE) debe demostrar que es poco probable que existan diferencias cliacutenicamente
significativas entre la biodisponibilidad (BD) del producto multifuente y del producto de
referencia Los procedimientos estadiacutesticos deben ser especificados en el protocolo antes
de que comience la etapa de recogida de datos
El meacutetodo estadiacutestico para las pruebas de bioequivalencia (BE) se basa en la
determinacioacuten
del intervalo de confianza del 90 alrededor de la relacioacuten de las medias de poblacioacuten
transformadas logariacutetmicamente (multifuentereferencia) para los paraacutemetros
farmacocineacuteticos
en consideracioacuten y llevando a cabo dos ensayos de una cola en un nivel de significa del 5 Para establecer bioequivalencia (BE) el intervalo de confianza calculado debe caer dentro del liacutemite preestablecido de bioequivalencia (BE) Los procedimientos deben conducir a un esquema de decisioacuten que es simeacutetrica con respecto a las formulaciones que se comparan (es decir que conduce a la misma decisioacuten si la formulacioacuten multifuente se compara con el producto de referencia o el producto de referencia frente a la formulacioacuten multifuente)
Todos los paraacutemetros farmacocineacuteticos dependientes de la dosis (por ejemplo AUC y Cmax) deben transformarse logariacutetmicamente ya sea utilizando logaritmos comunes o logaritmos naturales La eleccioacuten de cualquiera de ellos debe ser consistente y deberaacute ser mencionado en el informe del estudio
Los paraacutemetros farmacocineacuteticos dependientes de la dosis transformados logariacutetmicamente deben ser analizados mediante anaacutelisis de varianza (ANOVA) Normalmente el modelo ANOVA debe incluir la formulacioacuten periacuteodo secuencia y factores dependientes de los sujetos
Los meacutetodos parameacutetricos es decir aquellos basados en la teoriacutea de la distribucioacuten normal son recomendados para el anaacutelisis de las medidas de bioequivalencia (BE) transformadas logariacutetmicamente
El enfoque general es construir un intervalo de confianza del 90 para la magnitud microT- microR (donde T test R referencia) y llegar a una conclusioacuten de la equivalencia farmaco-
cineacutetica si este intervalo de confianza estaacute dentro de los liacutemites establecidos La
naturaleza parameacutetrica de los intervalos de confianza significa que este procedimiento
es equivalente a la realizacioacuten de dos pruebas de la hipoacutetesis unilaterales con un nivel de
significancia de 5 Los antilogaritmos de los liacutemites de confianza obtenidos
constituyen el intervalo de confianza del 90 para la relacioacuten de las medias geomeacutetricas
entre los paraacutemetros del producto de fuentes muacuteltiples frente al de referencia
El mismo procedimiento se debe utilizar para el anaacutelisis de los paraacutemetros en ensayos en el estado estacionario o recuperacioacuten urinaria acumulativa si es necesario
Para tmax se debe presentar la estadiacutestica descriptiva Cuando tmax se considere cliacutenicamente relevante se debe realizar comparacioacuten para la mediana y el rango de tmax
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 11
entre el producto de prueba y el de referencia para excluir diferencias numeacutericas con importancia cliacutenica La comparacioacuten estadiacutestica formal rara vez es necesaria
Generalmente no es necesario calcular el tamantildeo de muestra para establecer si el poder estadiacutestico es suficiente para tmax Sin embargo si tmax debe ser sometido a un anaacutelisis estadiacutestico este debe basarse en meacutetodos no parameacutetricos y se debe aplicar a los datos no
transformados Se debe tener un nuacutemero suficiente de muestras alrededor de la concentracioacuten maacutexima para mejorar la precisioacuten de la estimacioacuten de tmax Para los
paraacutemetros que describen la fase de eliminacioacuten (t12) solo se requiere estadiacutestica
descriptiva
Vea la seccioacuten 723 para obtener informacioacuten sobre el tratamiento de los datos
extremos
La exclusioacuten de los datos solo por razones estadiacutesticas o farmacocineacuteticas no es aceptable
761 Disentildeos secuenciales de dos etapas
En algunos casos puede no haber informacioacuten fiable relativa a la variabilidad esperada en los paraacutemetros a estimar En tales situaciones un estudio de disentildeo secuencial de dos etapas se puede emplear de tal manera que se pueda estimar la variabilidad en la primera etapa del estudio El nuacutemero de sujetos empleados en la primera etapa se basa generalmente en la estimacioacuten de la varianza intrasujeto con algunos sujetos adicionales para compensar
abandonos El anaacutelisis realizado al final de la primera etapa se toma como un anaacutelisis intermedio Si se demuestra bioequivalencia (BE) en este punto el estudio puede ser terminado
Si no se ha demostrado la bioequivalencia (BE) al final de la primera etapa la segunda etapa se debe llevar a cabo empleando un nuacutemero adecuado de sujetos adicionales de acuerdo con estimaciones de la varianza y la varianza calculada a partir de los datos de la etapa 1
Al final de la segunda etapa los resultados de ambos grupos combinados se utilizan en
el anaacutelisis final Para utilizar un disentildeo de dos etapas deben hacerse ajustes para proteger
el error Tipo 1 tasa de error global y mantener al 5 Para ello tanto los anaacutelisis
intermedios y finales deben llevarse a cabo en los niveles ajustados de significacioacuten con
los intervalos de confianza calculados utilizando los valores ajustados
Se recomienda que se emplee el mismo alfa (prop) para ambas etapas Esto da un alfa de 00294 para este caso (12) sin embargo la cantidad de alfa que se gasta en el momento del anaacutelisis intermedio se puede ajustar a discrecioacuten del disentildeador del estudio Por ejemplo la primera etapa puede ser planificada como un anaacutelisis donde no se gasta alfa en el anaacutelisis intermedio ya que el objetivo es obtener informacioacuten sobre la diferencia estimacioacuten puntual
y la variabilidad y donde todo el alfa se gasta en el anaacutelisis final con el intervalo de
confianza del 90 convencional En este caso no se hace ninguna prueba en contra de
los criterios de aceptacioacuten durante el anaacutelisis intermedio y no se puede probar
bioequivalencia (BE) en ese punto El plan estadiacutestico propuesto debe estar claramente
definido en el protocolo del estudio incluyendo el nivel de significacioacuten ajustado que se
va a emplear en cada anaacutelisis Un factor para la etapa debe ser incluido en el modelo de
ANOVA para el anaacutelisis final
de los datos combinados de las dos etapas
Este enfoque puede ser empleado tanto en estudios de disentildeos cruzados como en disentildeos paralelos
77 Rangos de aceptacioacuten Relacioacuten
AUC 0-t
El intervalo de confianza del 90 para esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa
debe estar dentro de un rango de bioequivalencia (BE) de 8000 a 12500 Si el IFA posee
un iacutendice terapeacuteutico estrecho (NTI) el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) debe
restringirse de 9000 a 11111
El mismo criterio se aplica al paraacutemetro AUCT en estudios de dosis muacuteltiples y para
AUC parciales cuando sean necesarias para la realizacioacuten de ensayos comparativos de un producto de liberacioacuten modificada
Relacioacuten de Cmax
Para los datos de concentracioacuten maacutexima el liacutemite de aceptacioacuten de 8000 a 12500 se debe aplicar al intervalo de confianza del 90 para la relacioacuten de medias de Cmax Sin embargo esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa es inherentemente maacutes variable que por ejemplo la relacioacuten de AUC y en ciertos casos esta variabilidad puede hacer demostrar que la bioequivalencia (BE) sea un desafiacuteo Vea la seccioacuten 793 para obtener informacioacuten sobre una aproximacioacuten para demostrar la bioequivalencia (BE) cuando la variabilidad intraindividual para Cmax es alta Si el IFA posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho puede ser necesario restringir a 9000 a 11111 el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) El mismo criterio se aplica a los paraacutemetros de Cmax y Ctau en estudios de dosis muacuteltiple
Diferencia para tmax
La evaluacioacuten estadiacutestica de tmax solo tiene sentido si hay informacioacuten cliacutenicamente relevante de que el IFA tiene un inicio de accioacuten raacutepido o si existe preocupacioacuten sobre los efectos adversos En tal caso se debe realizar la comparacioacuten de los datos de la mediana y el rango de cada producto Para otros paraacutemetros farmacocineacuteticos se aplican las mismas consideraciones que se describen arriba 78 Informe de resultados
El informe de un estudio de bioequivalencia (BE) debe proporcionar la documentacioacuten completa incluyendo protocolo realizacioacuten y evaluacioacuten diligenciando el formato que el
Invima establezca para la presentacioacuten del informe teniendo en cuenta las directrices de las guiacuteas emitidas por ICH para la preparacioacuten del informe del estudio El investigador
responsable(s) debe firmar las respectivas secciones del informe Se deben establecer los
nombres y afiliaciones del investigador responsable(s) sitio del estudio y el periacuteodo de su
ejecucioacuten
Se deben proporcionar los nombres y los nuacutemeros de lote de los productos farmaceacuteuticos utilizados en el estudio asiacute como la composicioacuten(s) del producto(s) en evaluacioacuten Ademaacutes es necesario reportar los resultados de los ensayos de disolucioacuten in vitro realizados a pH 12 45 y 68 y en el medio de control de calidad QC si es diferente Ademaacutes el solicitante debe presentar una declaracioacuten firmada que confirme que el producto de prueba es ideacutentico al producto farmaceacuteutico que se presenta para su registro
El informe de validacioacuten bioanaliacutetico debe adjuntarse Este reporte debe incluir la informacioacuten requerida por el Invima como se encuentra en el numeral 75
Todos los resultados deben ser presentados con claridad Las concentraciones medidas en cada sujeto y el tiempo de muestreo deben ser tabulados para cada formulacioacuten Los resultados tabulados de las concentraciones del IFA analizadas en cada serie de anaacutelisis (incluyendo las corridas excluidas de los caacutelculos posteriores junto con todos los estaacutendares de calibracioacuten y las muestras de control de calidad de la respectiva corrida) tambieacuten deben adjuntarse Los resultados tabulados deben presentar la fecha de ejecucioacuten sujeto periacuteodo de estudio producto administrado (multifuente o de referencia) y el tiempo transcurrido entre la administracioacuten del producto farmaceacuteutico y la toma de muestras de sangre en un formato claro El procedimiento para el caacutelculo de los paraacutemetros utilizados (por ejemplo AUC) de los datos primarios debe indicarse Cualquier eliminacioacuten de los datos debe ser documentada y justificada
Se deben graficar las curvas concentracioacuten sanguiacutenea individual vs tiempo debe ser
trazado en escala lineallineal y escala loglineal Todos los datos y los resultados individuales se deben presentar incluyendo la informacioacuten sobre los sujetos que abandonaron Los abandonos yo las retiradas de sujetos deben ser reportados Todos los eventos adversos ocurridos durante el estudio se comunicaraacuten junto con la clasificacioacuten de los acontecimientos realizada por el meacutedico Ademaacutes se debe reportar cualquier tratamiento dado para hacer frente a eventos adversos
Los resultados de todos los paraacutemetros farmacocineacuteticos medidos y calculados deben ser tabulados para cada combinacioacuten sujeto-formulacioacuten junto con la estadiacutestica descriptiva El
informe estadiacutestico debe ser lo suficientemente detallado para repetir los anaacutelisis estadiacutesticos
si es necesario Si los meacutetodos estadiacutesticos aplicados se desviacutean de los especificados en el
protocolo de estudio las razones de las desviaciones deben explicarse
79 Consideraciones especiales
791 Productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF)
Si la bioequivalencia (BE) de los productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF) se evaluacutea mediante estudios in vivo el disentildeo del estudio debe seguir los mismos principios generales como se describe en las secciones anteriores El producto multifuente CDF debe compararse con el de referencia farmaceacuteuticamente equivalente CDF En ciertos casos (por ejemplo cuando el producto de referencia CDF no estaacute disponible en el mercado) productos separados administrados en combinacioacuten libre se pueden utilizar como referencia (3) Se deben elegir los tiempos de muestreo para que los paraacutemetros farmacocineacuteticos de todas los IFAs sean evaluados adecuadamente El meacutetodo bioanaliacutetico debe ser validado con respecto a todos los analitos medidos en presencia de los otros analitos Los anaacutelisis estadiacutesticos se deben realizar con los datos farmacocineacuteticos recogidos para todos los principios activos los intervalos de confianza del 90 de la relacioacuten pruebareferencia de todos los ingredientes activos deben estar dentro de los liacutemites de aceptacioacuten
792 Variaciones cliacutenicas importantes en biodisponibilidad (BD)
Los innovadores deben hacer todo lo posible para proporcionar formulaciones con buenas caracteriacutesticas de biodisponibilidad (BD) Si el innovador desarrolla una mejor formulacioacuten esta entonces debe servir como producto de comparacioacuten Por definicioacuten una nueva formulacioacuten con una biodisponibilidad (BD) fuera del rango de aceptacioacuten para un producto farmaceacuteutico existente no es bioequivalente
793 Ingredientes farmaceacuteuticos activos altamente variables
Un ldquoIFA altamente variablerdquo ha sido definido como un IFA con una variabilidad intraindividual mayor al 30 en teacuterminos del coeficiente de variacioacuten para ANOVA (ANOVA-CV) (14) La demostracioacuten de la bioequivalencia (BE) del producto farmaceacuteutico terminado - PFT que contienen IFA muy variables puede ser problemaacutetica debido a que entre maacutes alto es el ANOVA-CV mayor seraacute el intervalo de confianza del 90 Por lo tanto un gran nuacutemero de sujetos deben incluirse en estudios con IFAs muy variables para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Existen diferentes enfoques para abordar el estudio de IFAs de alta variabilidad uno de ellos implica la ampliacioacuten de los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) basado en la desviacioacuten tiacutepica intrasujetos observada en los paraacutemetros relevantes para el producto de referencia (15-17) De los dos paraacutemetros de evaluacioacuten maacutes comunes Cmax es el que estaacute sujeto a la mayor variabilidad y por lo tanto es el paraacutemetro para el que maacutes se necesita un enfoque modificado
Para PFT altamente variables se recomienda que se lleve a cabo un estudio replicado parcial de tres viacuteas (donde se administra el producto de referencia dos veces) o un estudio cruzado de cuatro viacuteas completamente replicado para ampliar el intervalo de aceptacioacuten para Cmax si la variabilidad intraindividual de la Cmax tras administraciones repetidas del
producto de referencia es gt 30 Si este es el caso los criterios de aceptacioacuten para Cmax se
pueden ampliar a un maacuteximo de 6984 a 14319 El solicitante deberaacute justificar que la
variabilidad intraindividual calculada es una estimacioacuten fiable y que no es el resultado de los
valores extremos
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12 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
El alcance de la ampliacioacuten del intervalo de aceptacioacuten de Cmax es definido basado en la variabilidad intraindividual observada en el estudio de bioequivalencia (BE) mediante escala media-bioequivalencia (BE) de acuerdo con [U L] = exp [plusmn ksWR] donde U es el liacutemite superior del rango de aceptacioacuten L es el liacutemite inferior del rango de aceptacioacuten k es
la constante de regulacioacuten de 0760 y la sWR es la desviacioacuten estaacutendar intrasujeto de los
valores log-transformados de Cmax del producto de referencia La Tabla 2 da ejemplos de coacutemo los diferentes niveles de variabilidad conducen a diferentes liacutemites de aceptacioacuten utilizando esta metodologiacutea
Tabla 2 Liacutemites de aceptacioacuten para diferentes niveles de variabilidad
CV () Intrasujeto Liacutemite inferior Liacutemite superior
30 8000 12500
35 7723 12948
40 7462 13402
45 7215 13859
ge50 6984 14319
La media geomeacutetrica (GMR) para Cmax debe estar dentro del rango de aceptacioacuten convencional 8000 a 12500
El criterio de aceptacioacuten estaacutendar de bioequivalencia (BE) para AUC debe ser mantenido sin escala Si la variabilidad intraindividual de la Cmax siguiendo administracioacuten replicada del producto de referencia se encuentra que es lt30 los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) deben aplicarse tanto a las AUC y la Cmax sin escala
Para los estudios de dosis muacuteltiples se puede aplicar un enfoque similar a los siguientes paraacutemetros si la variabilidad intrasujeto es gt 30 Cmax Ctau y AUC parciales si es necesario El criterio de bioequivalencia (BE) estaacutendar de aceptacioacuten se aplicaraacute a AUCT sin escala El enfoque a emplear debe estar claramente definido prospectivamente en el protocolo de estudio
8 Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos
Los estudios en voluntarios sanos o pacientes utilizando mediciones farmacodinaacutemicas pueden utilizarse para establecer la equivalencia entre dos productos farmaceacuteuticos cuando el enfoque farmacocineacutetico no es factible Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos pueden llegar a ser necesarios si el anaacutelisis cuantitativo del IFA yo metabolito(s) en sangre suero plasma u orina no se puede hacer con la precisioacuten y sensibilidad suficientes sin embargo esto es muy poco probable teniendo en cuenta la tecnologiacutea actual Ademaacutes se requieren estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos en seres humanos si las mediciones de las concentraciones del IFA no se pueden utilizar como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de la eficacia y seguridad del producto farmaceacuteutico particular como es el caso de los productos farmaceacuteuticos disentildeados para actuar localmente Sin embargo los estudios sobre la disponibilidad local basados en estudios farmacocineacuteticos solos o en combinacioacuten con estudios de disolucioacuten in vitro estaacuten siendo considerados como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de calidad biofarmaceacuteutica equivalente y liberacioacuten en el sitio de accioacuten de algunos productos que actuacutean a nivel local Ademaacutes tambieacuten se requieren estudios de bioequivalencia (BE) con el fin de demostrar la exposicioacuten sisteacutemica equivalente para los propoacutesitos de seguridad
No se recomiendan estudios farmacodinaacutemicos para productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral para accioacuten sisteacutemica cuando el IFA se absorbe en la circulacioacuten y se debe emplear el enfoque farmacocineacutetico para evaluar la exposicioacuten sisteacutemica y establecer la bioequivalencia (BE) Esto es porque la sensibilidad para detectar diferencias entre los productos en su calidad biofarmaceacuteutica liberacioacuten y absorcioacuten es menor con puntos finales farmacodinaacutemicos o cliacutenicos Como la curva de dosis-respuesta para la farmacodinaacutemica o los puntos finales cliacutenicos son generalmente maacutes planos que la relacioacuten entre los paraacutemetros farmacocineacuteticos de dosis es esencial para asegurar la validez interna del estudio demostrar la sensibilidad del ensayo es decir la capacidad de distinguir la respuesta obtenida por dosis adyacentes (dos veces o incluso diferencias de cuatro veces en la dosis) Es esencial llevar a cabo la comparacioacuten en el nivel de dosis a la que la respuesta es maacutes pronunciada lo cual puede requerir hacer un estudio piloto previo para su identificacioacuten Ademaacutes la variabilidad en las medidas farmacodinaacutemicas es generalmente mayor que en las medidas farmacocineacuteticas Las medidas farmacodinaacutemicas son a menudo objeto de un efecto placebo significativo que se suman a la variabilidad y complican el disentildeo experimental El resultado suele ser que un gran nuacutemero de pacientes tendriacutean que estar involucrados en un estudio farmacodinaacutemico para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Si se van a utilizar estudios farmacodinaacutemicos estos deben ser realizados tan rigurosamente como los estudios de bioequivalencia (BE) y deben seguirse los lineamientos establecidos por la Resolucioacuten nuacutemero 8430 de 1993
Los siguientes requisitos deben ser considerados en la planificacioacuten realizacioacuten y eva-
luacioacuten de los resultados de un estudio destinado a demostrar la equivalencia mediante la medicioacuten de respuestas farmacodinaacutemicas
bull La respuesta medida debe ser un efecto farmacoloacutegico o terapeacuteutico que es relevante para demostrar eficacia yo seguridad
bull La metodologiacutea debe ser validada por la precisioacuten exactitud reproducibilidad y especificidad
bull Ni el producto multifuente ni el producto de referencia deben producir una respuesta maacutexima durante el curso del estudio ya que puede ser imposible detectar diferencias entre formulaciones dadas en dosis que producen el maacuteximo o estaacuten cerca de
los maacuteximos efectos Una investigacioacuten de la relacioacuten dosis-respuesta puede ser necesaria como parte del disentildeo
bull La respuesta deberiacutea medirse cuantitativamente preferiblemente en condiciones de enmascaramiento doble ciego y por medio de un instrumento que registre los eventos farmacodinaacutemicos que son sustitutos de las mediciones de las concentraciones plasmaacuteticas Cuando tales medidas no son posibles se pueden utilizar las grabaciones en las escalas analoacutegicas visuales Cuando los datos se limitan a mediciones cualitativas (categorizadas) se requeriraacute un anaacutelisis estadiacutestico especial apropiado
bull Los participantes deben ser examinados antes del estudio para excluir a los no res-pondedores Los criterios frente a los cuales respondieron y que los diferencian de los no respondedores deben ser estipulados en el protocolo
bull En situaciones donde pueda presentarse un efecto placebo importante la compara-cioacuten entre los productos farmaceacuteuticos solo puede hacerse por una consideracioacuten a priori del efecto placebo potencial en el disentildeo del estudio Esto puede conseguirse mediante la adicioacuten de una tercera fase con el tratamiento con placebo durante el disentildeo del estudio
bull La patologiacutea subyacente y la historia natural de la enfermedad deben ser consideradas en el disentildeo del estudio Debe haber una confirmacioacuten de que las condiciones de base son reproducibles
bull Se puede utilizar un disentildeo cruzado Cuando esto no sea posible se debe elegir un disentildeo de grupos paralelos
La base para la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y los de referencia deben ser los mismos descritos en la seccioacuten 73
En los estudios en los que se pueden registrar las variables continuas el curso de tiempo de la intensidad de la accioacuten puede ser descrita de la misma manera que en un estudio en el cual las concentraciones del plasma son medidas y los paraacutemetros pueden derivarse a describir el aacuterea bajo el efecto-curva de tiempo la respuesta maacutexima y el tiempo al cual esa respuesta maacutexima ocurre
La comparacioacuten entre el multifuente y el producto de referencia se puede realizar de dos maneras diferentes
a) Anaacutelisis de dosis escala o potencia relativa esta se define como la relacioacuten de la
poten-
cia del producto multifuente vs la del producto de comparacioacuten Es una manera de resumir la relacioacuten entre las curvas de dosis-respuesta del producto multifuente y el de referencia
b) Anaacutelisis de la respuesta a gran escala consiste en la demostracioacuten de la
equivalencia
(por lo menos dos niveles de dosis) en el punto final farmacodinaacutemico
Para que uno u otro enfoque sea aceptable un requisito miacutenimo es que el estudio tenga sensibilidad de ensayo Para cumplir con este requisito al menos dos niveles distintos de cero deben ser estudiados y un nivel de dosis debe demostrar ser superior al otro Por lo tanto se recomienda que al menos que lo justifique de otro modo se estudie maacutes de una dosis tanto del producto multifuente como el de referencia Sin embargo es esencial que se estudien dosis en la parte vertical de la curva de dosis-respuesta Si la dosis elegida es demasiado baja en la curva de dosis-respuesta demostrar la equivalencia entre dos productos no es convincente ya que estas podriacutean ser dosis subterapeacuteuticas Igualmente si una dosis en la parte superior de la curva de dosis-respuesta se incluye se observaraacuten efectos similares para dosis mucho maacutes altas de las que se estudiaron y por lo tanto demostrar la equivalencia a este nivel de dosis tambieacuten no seriacutea convincente
Los resultados obtenidos usando ambas aproximaciones deben ser proporcionados En los dos casos los intervalos de confianza observados comparando el producto de fuentes muacuteltiples y el de referencia deben estar dentro de los maacutergenes de equivalencia elegidos para proporcionar pruebas convincentes de la equivalencia En cuanto a los estudios de
bioequivalencia (BE) los intervalos de confianza del 90 deben ser calculados para potencia
relativa mientras que intervalos de confianza del 95 deben calcularse para el anaacutelisis de la
respuesta a gran escala Cabe sentildealar que el rango de aceptacioacuten tal como se aplica para la
evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) puede no ser apropiado Para ambos enfoques los
rangos de equivalencia elegidos deben ser especificados previamente y adecuadamente
justificados en el protocolo
9 Estudios cliacutenicos de equivalencia
En algunos casos (veacutease el ejemplo en la seccioacuten 51 Estudios in vivo) los datos del perfil de concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo pueden no ser adecuados para la evaluacioacuten de la equivalencia entre dos formulaciones Aunque en situaciones particulares los estudios farmacodinaacutemicos pueden ser un instrumento adecuado para establecer la equivalencia en otros este tipo de estudio no puede realizarse debido a la falta de paraacutemetros farmacodinaacutemicos significativos que se puedan medir en estos casos tiene que ser realizado un ensayo cliacutenico comparativo para demostrar la equivalencia entre dos formulaciones Sin embargo es preferible evaluar la equivalencia mediante la realizacioacuten de un estudio farmacocineacutetico en lugar de un ensayo cliacutenico que es menos sensible y requeririacutea un gran nuacutemero de sujetos para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado Por ejemplo se ha calculado que 8600 pacientes tendriacutean que emplearse para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado para detectar una mejora del 20 en respuesta al IFA de estudio en comparacioacuten con el placebo (1819) Del mismo modo se calculoacute que 2600 pacientes con infarto de miocardio se requeririacutean para
mostrar una reduccioacuten del 16 en el riesgo Una comparacioacuten de dos formulaciones de
la misma IFA basados en tales puntos finales requeririacutea un nuacutemero auacuten mayor de sujetos
(19)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 13
Si se considera llevar a cabo un estudio de equivalencia cliacutenica para demostrar la equivalencia se aplican los mismos principios estadiacutesticos que para los estudios de bioequi- valencia (BE) aunque podriacutea ser necesario un intervalo de confianza del 95 para los puntos finales farmacodinaacutemicos y cliacutenicos en contraste con el nivel de confianza del 90 empleado convencionalmente para los estudios farmacocineacuteticos El nuacutemero de pacientes que se incluyan en el estudio dependeraacute de la variabilidad de los paraacutemetros objetivo y el intervalo de aceptacioacuten y es generalmente mucho mayor que el nuacutemero de sujetos necesarios en estudios de bioequivalencia (BE)
La metodologiacutea para establecer la equivalencia entre los productos farmaceacuteuticos por medio de un ensayo cliacutenico con un punto final terapeacuteutico realizado en pacientes no estaacute todaviacutea tan avanzado como para los estudios de bioequivalencia (BE) Sin embargo algunos elementos importantes que deben ser definidos en el protocolo se pueden identificar de la siguiente manera
bull Los paraacutemetros blanco que por lo general representan puntos finales cliacutenicos relevantes de los cuales el inicio si es relevante y pertinente y la intensidad de la respuesta deben ser evaluados
bull El tamantildeo del rango de aceptacioacuten debe ser determinado caso por caso
teniendo en
cuenta las condiciones cliacutenicas especiacuteficas Estos incluyen entre otros el curso natural de la enfermedad la eficacia de los tratamientos disponibles y el paraacutemetro objetivo elegido En contraste con los estudios de bioequivalencia (donde se aplica un intervalo de aceptacioacuten convencional) el tamantildeo del rango de aceptacioacuten en los ensayos cliacutenicos debe establecerse individualmente de acuerdo a la clase terapeacuteutica y a la indicacioacuten (s)
bull El meacutetodo estadiacutestico utilizado actualmente es el enfoque de intervalos
de confianza
bull Los intervalos de confianza se pueden derivar de cualquiera de los
meacutetodos parameacute-
tricos o no parameacutetricos
bull Cuando sea conveniente el disentildeo debe incluir un brazo de placebo
bull En algunos casos es relevante incluir puntos finales de seguridad en las
evaluaciones comparativas finales
La base de la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten debe ser la misma descrita en el apartado 73
10 Estudios de equivalencia in vitro
Durante las uacuteltimas tres deacutecadas las pruebas de disolucioacuten se han convertido en una poderosa herramienta para la caracterizacioacuten de la calidad de los productos farmaceacuteuticos orales El ensayo de disolucioacuten en un principio exclusivamente una prueba de control de calidad estaacute emergiendo como una prueba de equivalencia sustituta para ciertas categoriacuteas de productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral Para estos productos (tiacutepicamente
formas de dosificacioacuten oral soacutelidas que contienen sustancias activas con propiedades
adecuadas) la similitud en los perfiles de disolucioacuten in vitro ademaacutes de comparaciones
de excipientes y un anaacutelisis riesgo-beneficio se puede utilizar para documentar la
equivalencia de un producto multifuente frente a un producto de referencia
Cabe sentildealar que aunque las pruebas de disolucioacuten recomendadas en la Farmacopea Internacional (PhInt) (20) para control de calidad han sido disentildeados para ser compatibles con los ensayos de disolucioacuten para bioexencioacuten no cumplen todos los requisitos para la evaluacioacuten de la equivalencia de los productos de fuentes muacuteltiples frente a los productos
de referencia Los ensayos de disolucioacuten para fines de control de calidad incluyendo los
descritos en otras farmacopeas no se refieren a todas las condiciones de prueba
necesarias para la evaluacioacuten de la equivalencia de productos de fuentes muacuteltiples y no
debe ser aplicado para este propoacutesito
101 Pruebas de equivalencia in vitro en el contexto del Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutico
1011 Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica
El Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica se basa en la solubilidad en agua y la
permeabilidad intestinal del faacutermaco Permite clasificar el ingrediente farmaceacuteutico
activo en cuatro categoriacuteas
bull Clase 1 alta solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 2 baja solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 3 alta solubilidad baja permeabilidad
bull Clase 4 baja solubilidad baja permeabilidad
La combinacioacuten de los resultados de disolucioacuten y un examen criacutetico de los excipientes del producto farmaceacuteutico con estas dos propiedades del IFA son los cuatro factores principales que rigen la tasa y grado de absorcioacuten del IFA en las preparaciones soacutelidas de liberacioacuten inmediata
(21) Con base en sus propiedades de disolucioacuten las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten
inmediata pueden ser clasificadas como de disolucioacuten ldquomuy raacutepidardquo ldquoraacutepidardquo o ldquoNo
raacutepidardquo
Sobre la base de la solubilidad y permeabilidad del ingrediente farmaceacuteutico activo la naturaleza de los excipientes y las caracteriacutesticas de disolucioacuten de la formulacioacuten farmaceacuteutica el enfoque seguacuten el Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica ofrece la posibilidad de eximir al producto de la necesidad de comprobar la bioequivalencia (BE) farmacocineacutetica in vivo de ciertas categoriacuteas de medicamentos de liberacioacuten inmediata PFT
orales que contienen un IFA que posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho no son elegibles para un bioexencioacuten basada en el enfoque de BCS
10111 Alta solubilidad
Un IFA se considera altamente soluble cuando la dosis maacutes alta de una formulacioacuten farmaceacuteutica soacutelida de administracioacuten por viacutea oral (seguacuten lo determinado por la autoridad
reguladora competente normalmente definida por el producto de referencia) es soluble en
250 mL o menos de medio acuoso en el rango de pH de 12 a 68 El perfil de solubilidad vs
pH del IFA debe determinarse a 37 plusmn 1deg C en medios acuosos Se recomienda un miacutenimo de
tres determinaciones repetidas de solubilidad a cada condicioacuten de pH Si esto no es posible
deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
10112 Alta permeabilidad
Un IFA se considera altamente permeable cuando el grado de absorcioacuten en seres humanos es 85 o maacutes sobre la base de una determinacioacuten del balance de masa o en comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia Idealmente el estudio de balance de masas o comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia se llevaraacuten a cabo a la misma dosis que la utilizada para la clasificacioacuten de solubilidad Si esto no es posible deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
Los datos de biodisponibilidad (BD) absoluta o del estudio de balance de masa obtenidos de la literatura publicada pueden ser aceptados como prueba si se puede establecer claramente que los datos se obtuvieron de estudios disentildeados adecuadamente
La perfusioacuten intestinal in vivo en humanos es un meacutetodo alternativo aceptable
Cuando se utiliza este meacutetodo para los estudios de permeacioacuten la idoneidad de la metodologiacutea debe ser demostrada incluyendo la determinacioacuten de la permeabilidad relativa a la de un compuesto de referencia cuya fraccioacuten de la dosis absorbida se ha documentado que es al menos 85 asiacute como el uso de un control negativo
Los datos de apoyo pueden ser proporcionados por los siguientes meacutetodos de ensayo adicionales
a) perfusioacuten intestinal in vivo o in situ utilizando modelos animales
b) permeacioacuten in vitro a traveacutes de una monocapa de ceacutelulas epiteliales cultivadas (por ejemplo Caco-2) utilizando un meacutetodo validado e IFAs con permeabilidades conocidas aunque los datos de ninguno de los meacutetodos (a) ni (b) se considerariacutean aceptables sobre una base independiente
En estos experimentos la alta permeabilidad se determina con respecto a la alta permeabilidad de una serie de compuestos de referencia con permeabilidades y los valores documentados de la fraccioacuten absorbida incluyendo algunos para los que la fraccioacuten de la dosis absorbida es al menos 85 (22)
1012 Determinacioacuten de las caracteriacutesticas de disolucioacuten de productos de fuentes
muacuteltiples en la consideracioacuten de un bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica (BCS)
Para la exencioacuten de un estudio de bioequivalencia (BE) in vivo para un producto de liberacioacuten inmediata el producto multifuente debe exhibir caracteriacutesticas muy raacutepidas o raacutepidas de disolucioacuten in vitro (ver secciones 10121 y 10122) dependiendo de las propiedades de BCS del IFA Los datos in vitro tambieacuten deben demostrar la similitud de perfiles de disolucioacuten entre los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten
10121 IFAs de disolucioacuten muy raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten muy raacutepida cuando no menos del 85 de la cantidad declarada del IFA se disuelve en 15 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull PH 12 solucioacuten de HCl o tampoacuten
bull Un tampoacuten de acetato pH 45
bull Un tampoacuten de fosfato pH 68
Se recomiendan tampones farmacopeicos (por ejemplo PhInt) para su uso en estos tres valores de pH Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento (Veacutease tambieacuten la seccioacuten 102 perfiles de disolucioacuten comparativos) 10122 IFAs de disolucioacuten raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten raacutepida cuando no menos del
85 de la cantidad declarada de la IFA se disuelve en 30 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull pH 12 solucioacuten de HCI o tampoacuten
bull pH 45 tampoacuten de acetato
bull pH 68 tampoacuten de fosfato
Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento
102 Calificacioacuten para una bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica BCS
Un bioexencioacuten basada en el BCS considera
a) La solubilidad y la permeabilidad intestinal del IFA (ver seccioacuten 101)
b) La similitud de los perfiles de disolucioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de
comparacioacuten en medios de pH 12 45 y 68 (veacutease maacutes adelante)
Edicioacuten 49836
14 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
c) Los excipientes utilizados en la formulacioacuten (veacutease maacutes adelante)
d) Los riesgos de una decisioacuten de bioexencioacuten incorrecta en teacuterminos del iacutendice tera-
peacuteutico e indicaciones cliacutenicas para el IFA (ver seccioacuten 51 para los casos en que se requiere un estudio in vivo para demostrar la bioequivalencia)
Solo cuando hay una relacioacuten beneficio-riesgo aceptable en teacuterminos de salud puacuteblica se pueden aplicar meacutetodos in vitro como los descritos en esta seccioacuten como una prueba de la equivalencia del producto
La reduccioacuten del riesgo y la evaluacioacuten de excipientes
El riesgo de llegar a una decisioacuten incorrecta de que el producto multifuente es equivalente
al producto de referencia puede ser reducido por la correcta clasificacioacuten del IFA y siguiendo las recomendaciones para las pruebas de disolucioacuten y la comparacioacuten de los perfiles de disolucioacuten En todos los casos se deberaacute demostrar ademaacutes que el uso de los excipientes incluidos en la formulacioacuten del producto multifuente estaacuten bien establecidos en productos que contienen ese IFA y que los excipientes utilizados no conduciraacuten a diferencias entre el producto de referencia y el multifuente con respecto a los procesos que afectan la absorcioacuten (por ejemplo por los efectos sobre la motilidad GI o interacciones con los procesos de transporte) o que puedan dar lugar a interacciones que alteren la farmacocineacutetica del IFA
En todos los casos deben ser utilizados excipientes usuales en cantidades bien establecidas en productos multifuente Se deben identificar los excipientes que pueden afectar la biodisponibilidad (BD) del IFA por ejemplo manitol sorbitol o surfactantes deben ser identificados y su impacto debe ser evaluado Estos excipientes criacuteticos no deben diferir cualitativamente y deben ser cuantitativamente similares entre el producto de prueba y el producto de comparacioacuten
Hay cierta flexibilidad en cuanto a las bioxenciones para productos que contienen IFAs clase 1 con respecto a los excipientes empleados exceptuando los excipientes criacuteticos como se discutioacute anteriormente Se recomienda que los excipientes empleados esteacuten presentes en el producto de referencia o en otros productos que contienen el mismo IFA que el producto multifuente y que tienen las autorizaciones de comercializacioacuten en los paiacuteses de referencia
Para optar a una bioexencioacuten los productos que contienen un IFA clase 3 todos los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto debe ser cualitativamente iguales y cuantitativamente similares a los del producto de comparacioacuten seguacuten la definicioacuten de los liacutemites de calidad de la OMS sobre los cambios cuantitativos permitidos en excipientes para una variacioacuten (23)
Como regla general cuanto maacutes similar es la composicioacuten del producto multifuente a la del producto de comparacioacuten con respecto a los excipientes menor es el riesgo de tomar una decisioacuten inadecuada sobre la equivalencia utilizando una bioexencioacuten basada en BCS
Productos sub y suprabiodisponibles
Una consideracioacuten adicional es el riesgo potencial para la salud puacuteblica y para el paciente individual debido a una decisioacuten inapropiada con respecto a la bioequivalencia (BE) Esencialmente hay dos posibles resultados negativos
El primero surge cuando el producto multifuente es sub-biodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a una
eficacia terapeacuteutica reducida Los IFAs que deben alcanzar una cierta concentracioacuten para ser
eficaces (por ejemplo antibioacuteticos) son los maacutes susceptibles a los problemas de
subbiodisponibilidad
El segundo resultado negativo surge cuando el producto multifuente es suprabiodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a la toxicidad Los IFAs que exhiben efectos toacutexicos a concentraciones cercanas al rango terapeacuteutico son los maacutes susceptibles a problemas de suprabiodisponibilidad Por estas razones el iacutendice terapeacuteutico es una consideracioacuten importante en la determinacioacuten de si se puede aplicar o no una bioexencioacuten basada en el BCS Comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten
La aprobacioacuten de formulaciones multifuente utilizando estudios de disolucioacuten comparativos in vitro debe basarse en la generacioacuten de perfiles de disolucioacuten comparativos en lugar de un ensayo de disolucioacuten de un solo punto Para maacutes detalles consultar el numeral 106
1021 Criterios de disolucioacuten para bioexenciones basado en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica seguacuten las propiedades de los ingredientes farmaceacuteuticos
activos
La principal aplicacioacuten del BCS es proporcionar criterios para bioexencioacuten de productos multifuente Los productos que tengan IFAs de las siguientes clases de BCS pueden ser elegibles para un bioexencioacuten
bull IFAs Clase 1 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
bull IFAs Clase 3 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
En resumen las bioexenciones para formas de dosificacioacuten soacutelidas orales basadas en
BCS pueden ser considerados bajo las siguientes condiciones
I Las formas de dosificacioacuten de IFA que son altamente solubles altamente
permeable (BCS Clase 1) con un contenido de excipientes aceptable y un anaacutelisis de
riesgo-beneficio favorable y que se disuelve raacutepidamente son elegibles para un
bioexencioacuten basado en la BCS demostrando que
II La forma de dosificacioacuten se disuelve raacutepidamente (tal como se define en la
seccioacuten 10122) y el perfil de disolucioacuten del producto multifuente es similar al del
producto de comparacioacuten en tampones acuosos a pH 12 pH 45 y pH 68 usando el
meacutetodo de paletas a 75 rpm o el meacutetodo de la canastilla a 100 rpm y cumple con los
criterios de disolucioacuten perfil similitud f2 ge 50 (o criterio estadiacutestico equivalente)
III Si tanto el producto de referencia como el producto multifuente se disuelven
muy raacutepidamente (como se define en la seccioacuten 10121) los dos productos se consideran
equivalentes y una comparacioacuten del perfil no es necesaria
IV Las formas de dosificacioacuten para IFA que son muy solubles y tienen baja
permeabilidad (Clase 3 en el BCS) son elegibles si cumplen todos los criterios (a-d) que
figuran en la seccioacuten 102 y si la evaluacioacuten riesgo-beneficio es favorable en teacuterminos de
la extensioacuten el sitio y el mecanismo de absorcioacuten
En general los riesgos de llegar a una decisioacuten bioexencioacuten inapropiada necesitan ser evaluados de manera maacutes criacutetica cuando el grado de absorcioacuten es menor (especialmente si biodisponibilidad absoluta lt50) por lo tanto es esencial que los excipientes de la formulacioacuten del producto propuesto sean examinadas cuidadosamente Con el fin de minimizar el riesgo de una decisioacuten inapropiada los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto deben ser cualitativamente la misma y cuantitativamente similar a la del de referencia
Si se considera que el riesgo de llegar a una decisioacuten inapropiada y los riesgos asociados para la salud puacuteblica y para los pacientes individuales es aceptable el producto multifuente seraacute elegible para un bioexencioacuten basada en BCS cuando tanto el producto de referencia como el producto multifuente sean de muy raacutepida disolucioacuten (85 de disolucioacuten en 15 minutos como se describe en la seccioacuten 10121)
103 Pruebas de equivalencia in vitro con en base en la proporcionalidad de la dosis de formulaciones
Bajo ciertas condiciones la aprobacioacuten de las diferentes dosis de un producto de origen muacuteltiple se puede considerar sobre la base de perfiles de disolucioacuten si las formulaciones tienen composiciones proporcionalmente similares
Para el propoacutesito de esta guiacutea las formulaciones proporcionales pueden definirse de dos
maneras teniendo en cuenta las concentraciones de las formas de dosificacioacuten
1031 Formulaciones proporcionales
i) Todos los ingredientes activos e inactivos estaacuten exactamente en las mismas propor-
ciones en las diferentes dosis (por ejemplo una tableta de 50 mg tiene exactamente la mitad de todos los ingredientes activos e inactivos contenidos en una tableta de 100 mg y el doble de lo que estariacutea contenida en un comprimido de 25 mg) Para los productos de liberacioacuten inmediata los componentes de recubrimiento cubierta de la caacutepsula colorantes y sabores no necesariamente deben satisfacer este requisito ii) Para una PFT donde la cantidad de la IFA en la forma de dosificacioacuten es relativa-
mente baja (hasta 10 mg por unidad de dosificacioacuten o no maacutes de 5 del peso de la forma
de dosificacioacuten) el peso total de la forma de dosificacioacuten sigue siendo similar para todas
las concentraciones implicadas
Para una bioexencioacuten se considera
bull Si las cantidades de los diferentes excipientes o contenido de la caacutepsula son los mismos para las concentraciones comparadas y solo ha cambiado la cantidad del IFA bull Si la cantidad de diluente se modifica para tener en cuenta el cambio en la cantidad de IFA las cantidades de otros excipientes nuacutecleo o contenido de la caacutepsula debe ser el mismo para las dosis implicadas
1032 La clasificacioacuten de bioexenciones basadas en la proporcionalidad de dosis de
las formulaciones
10321 Comprimidos de liberacioacuten inmediata
Una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de las formulaciones para una serie de concentraciones de un producto de origen muacuteltiple cuando los productos farmaceacuteuticos son fabricados con el mismo proceso de fabricacioacuten se podraacute conceder cuando
i) Un estudio de equivalencia in vivo ha sido realizado para al menos una de las con-
centraciones de la formulacioacuten Como se describe en la seccioacuten 741 la concentracioacuten estudiada suele ser la mayor a menos que se elija una menor por razones de seguridad y el IFA sea altamente soluble y muestre una farmacocineacutetica lineal
ii) Todas las dosis son proporcionalmente similares en la formulacioacuten a la
de la dosis
estudiada
iii) Los perfiles de disolucioacuten para las diferentes dosis son similares a pH 12
45 68 y en el medios de control de calidad (QC) a menos que se justifique por la
ausencia de condiciones de inmersioacuten Si las diferentes dosis del producto de prueba no
mues-
tran perfiles de disolucioacuten similares debido a la ausencia de condiciones de inmersioacuten en cualquiera de los medios anteriores esto debe ser justificado mostrando perfiles de disolucioacuten similares al probar la misma dosis por vaso (por ejemplo dos comprimidos de 5 mg frente a un comprimido de 10 mg) o mostrando el mismo comportamiento en el producto de referencia
En cuanto a la bioexencioacuten basada en BCS si ambas dosis liberan 85 o maacutes de la
cantidad etiquetada del IFA en 15 minutos utilizando todos los medios de disolucioacuten
como se recomienda en la seccioacuten 102 la comparacioacuten del perfil con una prueba fprop es
innecesaria
En el caso de una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata con varias dosis que se desviacutea de la proporcionalidad es posible emplear bracketing de modo que solo las dos concentraciones que representan los extremos necesitan ser estudiadas in vivo
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 15
Si la aprobacioacuten de una dosis de un producto se fundamenta en una bioexencioacuten basada en el BCS en lugar de un estudio de equivalencia in vivo otras dosis de la serie tambieacuten deben ser evaluadas basadas en bioexenciones seguacuten BCS en comparacioacuten con una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis
10322 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten retardada
Para los comprimidos de liberacioacuten retardada para una serie de dosis de un producto multifuente donde las dosis son proporcionalmente similares a la formulacioacuten estudiada in vivo se puede conceder una bioexencioacuten para una concentracioacuten menor si demuestra
que los perfiles de disolucioacuten son similares (f 2
ge 50) en las condiciones de prueba
recomendadas para el producto de liberacioacuten retardada por ejemplo ensayo de disolucioacuten en medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas seguido por disolucioacuten a pH 68 Al evaluar la proporcionalidad en la composicioacuten se recomienda considerar la proporcionalidad de recubrimiento gastrorresistente con respecto a la superficie (no al
peso del nuacutecleo) para tener la misma gastrorresistencia (mg cm2)
Para caacutepsulas de liberacioacuten retardada donde diferentes dosis han sido alcanzadas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de microesferas que contienen el IFA la similitud en el perfil de disolucioacuten de la nueva concentracioacuten (inferior) a la de la concentracioacuten
aprobada (f 2
gt 50) bajo las condiciones recomendadas para los productos de liberacioacuten
retardada (veacutease maacutes arriba) es suficiente para una bioexencioacuten 10323 Comprimidos
y caacutepsulas de liberacioacuten extendida
a) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida cuando hay una serie de dosis de un producto multifuente que son proporcionalmente similares en sus ingredientes activos e inactivos y tienen el mismo mecanismo de liberacioacuten del IFA los estudios de bioequivalencia (BE) in vivo deben llevarse a cabo con la mayor concentracioacuten propuesta Posteriormente a las concentraciones inferiores de la serie se les puede conceder una bioexencioacuten si presentan perfiles de disolucioacuten similares a los de la mayor
concentracioacuten f 2 ge 50 en tres tampones de pH diferentes (entre pH 12 y 75) y en los
medios de control de calidad establecidos por el meacutetodo de prueba recomendado
b) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida con un mecanismo de liberacioacuten de
bomba osmoacutetica la comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten (f 2
ge 50) a las condiciones de
prueba recomendadas es suficiente para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad
de dosis de la formulacioacuten
c) En el caso las caacutepsulas de liberacioacuten extendida donde las diferentes dosis han sido obtenidas ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una comparacioacuten
de perfiles de disolucioacuten (f 2 ge 50) a la condicioacuten de prueba recomendada es suficiente
para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de la formulacioacuten
1033 Perfiles de disolucioacuten comparativos para bioexenciones basadas en la
proporcionalidad de dosis de las formulaciones
En cuanto a las bioexenciones basadas en el BCS un modelo matemaacutetico
independiente (por ejemplo la prueba f 2
) puede ser utilizado para comparar los perfiles
de disolucioacuten de dos productos
El perfil de disolucioacuten de los dos productos (la dosis de referencia y la concentracioacuten
adicional) debe ser determinado bajo las mismas condiciones de ensayo
Los tiempos de muestreo para los perfiles de disolucioacuten tanto para la concentracioacuten
de referencia como para las concentraciones adicionales deben ser el mismo Por ejemplo
bull Para los productos de liberacioacuten inmediata 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 12 horas 1 2 4 6 8 y 12 horas
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 24 horas 1 2 4 6 8 16 y 24 horas
Para la aplicacioacuten del valor f 2
veacutease el Numeral 106
104 Pruebas de equivalencia in vitro para las formas de dosificacioacuten no orales
En el caso de soluciones intravenosas micelares con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa del agente tensioactivo pero con cambios significativos en otros excipientes una comparacioacuten in vitro podriacutea evitar la necesidad de estudios in vivo si se garantiza la liberacioacuten de IFA desde la micela despueacutes de la dilucioacuten del PFT o administracioacuten IFA en el sistema sanguiacuteneo (24)
Los productos de accioacuten y de aplicacioacuten local en forma de suspensiones acuosas que contienen el mismo IFA (s) en la misma concentracioacuten molar y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables podriacutean eximirse de la demostracioacuten de la equivalencia por medio de la disponibilidad local farmacodinaacutemica o estudios cliacutenicos si la
caracterizacioacuten in vitro es capaz de asegurar una estructura cristalograacutefica y distribucioacuten
de tamantildeo de partiacutecula similares asiacute como cualquier otra prueba in vitro especiacutefica para
cada forma de dosificacioacuten por ejemplo disolucioacuten Los detalles metodoloacutegicos de las
teacutecnicas mencionadas a continuacioacuten no estaacuten cubiertos en estas directrices Informacioacuten
adicional acerca de estas teacutecnicas debe buscarse a partir de directrices elaboradas por
agencias reguladoras de referencia o de la literatura
a) Las suspensiones para nebulizacioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa que el producto de comparacioacuten pueden eximirse de presentar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en las suspensiones tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula que las del producto de comparacioacuten asiacute como la comparabilidad en cualquier otro adecuado ensayo in vitro por ejemplo disolucioacuten Ademaacutes las microgotas nebulizadas deben exhibir una
distribucioacuten similar de tamantildeo de partiacutecula aerodinaacutemico a la del producto de comparacioacuten
b) Las suspensiones para nebulizacioacuten con diferente composicioacuten cualitativa y cuantitativa pueden aplicar a una exencioacuten si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en a la diferencia en la composicioacuten de los excipientes no altera la eficiencia nebulizador (por ejemplo por la presencia o ausencia de un tensioactivo o conservante diferente) y la distribucioacuten aerodinaacutemica del tamantildeo de partiacutecula (por ejemplo alteracioacuten higroscopicidad del producto por la presencia de una cantidad diferente de sal como agente isotoacutenico) Para ello el estado de la teacutecnica apropiada ensayo in vitro debe llevarse a cabo un ensayo apropiado de acuerdo con el estado del arte para asegurar la equivalencia del producto
Cualquier diferencia en excipientes debe revisarse criacuteticamente porque ciertos excipientes que se consideran irrelevantes en otra dosis formas (por ejemplo conservantes sustancias para ajustar la tonicidad o engrosamiento agente) puede afectar a la seguridad y o eficacia del producto
c) Las gotas nasales donde el IFA estaacute en suspensioacuten con la misma composicioacuten cua-
litativa y cuantitativa que el producto de referencia podriacutean no necesitar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar a la del producto de referencia asiacute como comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
d) Gotas nasales donde el IFA se encuentra en suspensioacuten con diferencias cualitativas o cuantitativas en la composicioacuten de excipientes con respecto al producto de comparacioacuten
podriacutean no requerir estudios in vivo si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en
c la diferencia en la composicioacuten de excipientes no afecta a la eficacia ni a la seguridad (por
ejemplo un conservante diferente puede afectar el perfil de seguridad debido a una mayor
irritacioacuten de las fosas nasales y una viscosidad diferente o tixotropiacutea pueden afectar el tiempo
de permanencia en el sitio de accioacuten) Por tanto cualquier diferencia en excipientes debe
revisarse criacuteticamente
e) Los aerosoles nasales de solucioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa en excipientes se pueden conceder exenciones sobre la base de una bateriacutea de ensayos in vitro como se define por agencias reguladoras de referencia (18 25)
f) Aerosoles nasales en solucioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes pueden no necesitarse si ademaacutes de demostrar similitud en la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
g) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuan-
titativa en excipientes pueden no aplicarse si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro que se hace referencia maacutes arriba en e) las partiacuteculas en suspensioacuten se demuestra que tienen la misma estructura cristalograacutefica y distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
h) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes podriacutean optar a bioexencioacuten si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) y g) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
i) En el caso de los inhaladores en solucioacuten o suspensioacuten de dosis medida a presioacuten los estudios in vivo podriacutean no ser necesarios si se demuestra similitud en una bateriacutea de ensayos in vitro como se describe en las directrices especiacuteficas emitidas por agencias de referencia (26) Una exencioacuten a los estudios in vivo de un inhalador de polvo seco (DPI) no se considera viable a menos que el dispositivo para la DPI sea ideacutentico al de la referencia j) Para los geles toacutepicos farmaceacuteuticamente equivalentes la equivalencia puede demos-
trarse por medio de estudios de difusioacuten de membrana in vitro de cuando los productos contienen esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables y el IFA (s) estaacuten en solucioacuten (27)
k) Suspensiones oftaacutelmicas y oacuteticas con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa en excipientes pueden aplicar a una exencioacuten si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten que tienen la misma estructura cristalograacutefica y una distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad de cualquier otra prueba in vitro adecuada por ejemplo disolucioacuten
l) Los productos que actuacutean localmente en el tracto gastrointestinal que contiene IFA
altamente solubles (como se define por BCS) en formas de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata pueden ser eximidos de la presentacioacuten de estudios de equivalencia in vivo con base en los mismos requisitos de disolucioacuten que se aplican para la bioexencioacuten basada en BCS 105 Pruebas de equivalencia in vitro para escalonamiento y cambios posteriores
a la aprobacioacuten
Aunque estas directrices se refieren principalmente a los requisitos de registro para los productos farmaceacuteuticos multifuente hay que sentildealar que en determinadas condiciones a raiacutez de los cambios permisibles a la formulacioacuten o fabricacioacuten despueacutes de la aprobacioacuten del PFT las pruebas de disolucioacuten in vitro tambieacuten pueden ser adecuadas para confirmar la similitud de las caracteriacutesticas de calidad y rendimiento del producto Informacioacuten adicional sobre cuaacutendo se pueden emplear pruebas de disolucioacuten para apoyar las variaciones del producto se proporciona en la guiacutea de la OMS sobre variaciones de los productos farmaceacuteuticos
106 Recomendaciones para la realizacioacuten y evaluacioacuten de perfiles de disolucioacuten
comparativos
Las mediciones de disolucioacuten de dos productos farmaceacuteuticos terminados (PFT) (por ejemplo test y comparador o dos concentraciones diferentes) deben hacerse en las mismas condiciones de prueba Un miacutenimo de tres puntos de tiempo (excluyendo cero) deben ser incluidos los puntos de tiempo tanto para el comparador y el producto test deben ser los
Edicioacuten 49836
16 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
mismos Los intervalos de muestreo deben ser cortos para una comparacioacuten de los perfiles (por ejemplo 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos para una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata) El punto de tiempo de 15 minutos es fundamental para determinar si un producto se disuelve muy raacutepidamente y para determinar si fprop debe calcularse Para productos de liberacioacuten extendida los puntos de tiempo deben establecerse para cubrir toda la duracioacuten de la liberacioacuten esperada por ejemplo ademaacutes de los anteriores puntos de tiempo se debe recoger muestras a 1 2 3 5 y 8 horas para productos de liberacioacuten de 12 horas y los intervalos de prueba adicionales seriacutean necesarios en caso de mayor duracioacuten de la liberacioacuten
Los estudios deben ser realizados en al menos tres medios de pH que cubren el rango fisioloacutegico incluyendo aacutecido clorhiacutedrico pH 12 tampoacuten pH 45 y tampoacuten pH 68 Se recomiendan los tampones de la farmacopea internacional Tambieacuten se aceptan otros tampones farmacopeicos con el mismo pH y la capacidad amortiguadora El agua puede ser considerada como un medio adicional especialmente cuando el IFA es inestable en los medios tamponados en la medida en que los datos son inutilizables
Si tanto el producto de prueba (test) como el de referencia (comparador) muestran maacutes 85 de disolucioacuten en 15 minutos los perfiles son considerados similares (no se requieren caacutelculos) De lo contrario es necesario
bull Calcular la similitud de los perfiles de disolucioacuten comparativos mediante la siguiente
ecuacioacuten que define un factor de similitud (f 2
)
f 2 = 50 log [1 + 1 n Σnt = 1 (Rt - Tt) 2]
-05 times 100
Donde Rt y Tt son la media porcentual del IFA disuelto para la referencia (comparador)
y el producto de prueba por cada punto de tiempo Un valor f 2
entre 50 y 100 sugiere que
los dos perfiles de disolucioacuten son similares
bull Un maacuteximo de un punto de tiempo se debe considerar despueacutes de que el 85 de
disolucioacuten se ha alcanzado en el producto de referencia (comparador)
bull En el caso en el que 85 de disolucioacuten no pueda ser alcanzada debido a la mala
solubilidad del IFA o el mecanismo de liberacioacuten de la forma de dosificacioacuten la
disolucioacuten debe llevarse a cabo hasta que se ha alcanzado una asiacutentota (meseta)
bull Al menos 12 unidades deben ser utilizadas para la determinacioacuten de cada perfil
Valo-
res de disolucioacuten media pueden usarse para estimar la similitud factor de f 2 Para utilizar
datos medios del coeficiente de porcentaje de variacioacuten en los puntos de tiempo de hasta 10
minutos deben ser no maacutes de 20 y en otros puntos de tiempo no deberiacutean ser maacutes de 10
bull Cuando son productos de liberacioacuten retardada (por ejemplo con recubrimiento enteacuterico) las condiciones recomendadas son medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas y tampoacuten de pH 68
bull Cuando se comparan caacutepsulas de liberacioacuten extendida de micrograacutenulos donde las diferentes concentraciones han sido obtenidas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una condicioacuten (por lo general la condicioacuten de liberacioacuten) seraacute suficiente
bull Se debe evitar el uso de tensioactivos en las pruebas de disolucioacuten comparativa
Una declaracioacuten de que el IFA no es soluble en cualquiera de los medios no es suficiente
y deben presentarse los perfiles en ausencia de surfactante La justificacioacuten de la eleccioacuten y
la concentracioacuten de surfactante deben ser proporcionadas La concentracioacuten del tensioactivo
debe ser tal que el poder discriminatorio de la prueba no se vea comprometido
Referencias
1 Agreement on Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights Marrakesh Agreement Establishing the World Trade Organization 1994 Annex 1 C
2 HHSFDA Guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for orally administered medicine products ndash general considerations Rockville (MD) Department of Health and Human Services US Food and Drug Administration 2003 (httpwwwfdagov downloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInformationGuidancesucm070124pdf accessed 20 February 2015)
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4 Guidelines for good clinical practice for trials on pharmaceutical products In WHO Expert Committee on the Selection and use of Essential Medicines sixth report Geneva World Health Organization 1995 Annex 3 (WHO Technical Report Series No 850)97-137
5 Handbook Good laboratory practice (GLP) Quality practices for regulated non- clinical research and development second edition Geneva World Health Organization on behalf of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases 2009
6 Guidelines for organizations performing in vivo bioequivalence studies In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations Fortieth report Geneva World Health Organization 2006 Annex 9 (WHO Technical Report Series No 937)
7 Julious SA Sample sizes for clinical trials with normal data Stat Med 2004 23(12)1921-86
8 Revisionupdate of the guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products In WHO
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Geneva World Health Organization 2015 Annex 8 (WHO Technical Report Series No
992) 9 Midha KK Rawson MJ Hubbard JW Commentary the role of metabolites in
bioequivalence Pharm Res 2004 21 (8)1331-44
10 Schuirmann DJ A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability J Pharmacokinet Biopharm 1987 15(6)657-80
11 Westlake WJ Bioavailability and bioequivalence of pharmaceutical formulations
In Peace KE editor Biopharmaceutical statistics for drug development New York Marcel
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12 Pocock SJ Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials Biometrika 1977 64(2)191-99
13 ICH E3 Structure and content of clinical study reports Geneva International Conference on Harmonisation (ICH) SecretariatIFPMA 1995
14 Blume HH Midha KK Bio-International 92 Conference on bioavailability
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valence and pharmacokinetic studies J Pharm Sci 1993 82(11)1186ndash9 15 Tothfalusi L
Endrenyi L Midha KK Rawson MJ Hubbard JW Evaluation of
bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2001 18(6)728ndash33
16 Tothfalusi L Endrenyi L Midha KK Scaling or wider bioequivalence limits for highly variable drugs and for the special case of C (max) Int J Clin Pharmacol Ther 2003 41(5)217-25
17 Tothfalusi L Endrenyi L Limits for scaled average bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2003 20(3)382-9
18 Yusuf S Wittes J Friedman L Overview of results of randomized clinical trials in heart disease II Unstable angina heart failure primary prevention with aspirin and risk factor modification JAMA 1988 260(15)2259-63
19 The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Investigators Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure N Engl J Med 1991 325293-302 DOI 101056NEJM199108013250501
20 The International Pharmacopoeia Geneva World Health Organization (wwwwhointmedicinespublicationspharmacopoeia accessed 5 January 2015)
21 Amidon GL Lennernaumls H Shah VP Crison JR A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 1995 12413-20
22 Yu LX Amidon GL Polli JE Zhao H Mehta MU Conner DP et al Biopharmaceutics Classification System The scientific basis for biowaiver extensions Pharm Res 2002 19921-5
23 WHO guidelines on variations to a prequalified product In WHO Expert
Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations forty-seventh report
Geneva World Health Organization 2013 (WHO Technical Report Series No 981)
154
24 Guideline on the investigation of bioequivalence London Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) European Medicines Agency 2010 (httpwwwema europaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201001WC500070039 pdf accessed 5 January 2015)
25 European Medicines Agency ndash Compilation of individual product specific gui-
dance on demonstration of bioequivalence London European Medicines Agency 2014 (httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201412 WC500179395pdf accessed 20 February 2015)
26 HHSFDA Draft guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for nasal aerosols and nasal sprays for local action Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 2003
27 HHSFDA Guidance for industry nonsterile semisolid dosage forms scale-up and postapproval changes chemistry manufacturing and controls in vitro release testing and in vivo bioequivalence documentation Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 1997
ANEXO TEacuteCNICO 2
LISTADO DE MEDICAMENTOS PARA LOS CUALES ES EXIGIBLE LA PRESEN-
TACIOacuteN DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA (BE) CON SUS RESPECTIVOS
PRODUCTOS DE REFERENCIA
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
1 Aacutecido valproico Valcote
Abbott Depakene
2 Abiraterona Zytiga Janssen Cilag
3 Alprazolam Xanax Pfizer
4 Amiodarona Cordarone Sanofi Aventis
5 Anastrozol Arimidex Astrazeneca
6 Apixabaacuten Eliquis Bristol Myers Squibb
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 17
7 Atenolol Tenormiacuten Astrazeneca
8 Axitinib Inlyta Pfizer
9 Azatioprina Imuran Excella GMBH
10 Azacitidina Vidaza Celgene
11 Bicalutamida Casodex Astrazeneca
12 Biperideno Akineton Abbott
13 Bromocriptina Parlodel Novartis
14 Busulfan
15 Capecitabina Xeloda Roche
16 Carbamazepina Tegretol Novartis
17 Carbonato de litio Eskalit SR GlaxoSmithKline
Theralite Sanofi Aventis
18 Ciclosporina Sandimmun neoral Novartis
19 Ciproterona Androcur Bayer
20 Clobazan Urbadan Sanofi Aventis
21 Clonazepan Rivotril Roche
22 Ciclofosfamida Endoxan Baxter Oncology
23 Clorambucilo Leukeran Aspen Global
24 Crizotinib Xalkori Pfizer
25 Dabigatraacuten Pradaxa Boehringer Ingelheim
26 Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb
27 Diazepam Valium Roche
28 Dronedarona Multaq Sanofi Aventis
29 Erlotinib Tarceva Roche
30 Estramustina Estracyt Pfizer
31 Everolimus Afinitor Novartis
32 Exemestano Aromasin Pfizer
33 Fenitoiacutena soacutedica Epamin
Epamin XR Pfizer
34 Flutamida Flutamida Teva
35 Gabapentina Neurontin Pfizer
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
36 Gefitinib Iressa Astrazeneca 37 Glimepirida Amaryl Sanofi Aventis 38 Goserelina Zoladex Astrazeneca 39 Hidroxiuacuterea
(hidroxicarbamida) Hydrea Bristol Myers Squibb
40 Imatinib Glivec Novartis 41 Ibrutinib Imbruvica Janssen Cilag 42 Lamivudina 3TC GlaxoSmithKline 43 Lamotrigina Lamictal GlaxoSmithKline 44 Lapatinib Tykerb Novartis 45 Levetiracetam Keppra UCB Pharma 46 Letrozol Femara Novartis 47 Levodopa + carbidopa Sinemet Merck Sharp and
Dohme 48 Levotiroxina Eutirox Merck
Synthroid Abbott 49 Leflunomida Arava Sanofi Aventis 50 Lenalidomida Revlimid Celgene 51 Linagliptina Trayenta Boehringer
Ingelheim 52 Melfalaacuten Alkeran GlaxoSmithKline 53 Metildigoxina Lanitop Roche 54 Metformina Glucophage Merck 55 Metotrexato Metotrexato Ebewe Pharma 56 Metoprolol Betalol Astrazeneca
57 Micofenolato de mofetilo Cellcept Roche
Myfortic Novartis 58 Nilotinib Tasigna Novartis 59 Octeotrida Sandostatina Novartis 60 Oxcarbazepina Trileptal Novartis 61 Pazopanib Votrient Novartis 62 Pioglitazona Actos Takeda 63 Pramipexol Mirapex Boehringer
Ingelheim 64 Pregabalina Lyrica Pfizer 64 Propafenona GlaxoSmithKline
65 Propranolol Inderal Astrazeneca 66 Rasagilina Azilect Teva
pharmaceuticals 67 Rotigotina Neupro UCB Inc 68 Rivaroxaban Xarelto Bayer 69 Ruxolitinib Jakavi Novartis 70 Selegilina Eldepryl Somerset
71 Sitagliptina Januvia Merck Sharp amp
Dohme 72 Sirolimus Rapamune Pfizer 73 Sorafenib Nexavar Bayer 74 Sunitinib Sutent Pfizer 75 Talidomida Thalomid Celgene
76 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 77 Temozolomida Temodal Merck Sharp and
Dohme 78 Tofacitinib Xeljanz Pfizer 79 Topiramato Topamac Janssen 80 Topotecan Hycamtin Novartis 81 Tretinoiacutena Vesanoid Cheplapharm 82 Triptorelina Trelstar Actavis 83 Vemurafenib Zelboraf Roche 84 Vismodegib Erivedge Roche 85 Vorinostat Zolinza Merck Sharp and
Dohme 86 Tacrolimus Prograf Janssen 87 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 88 Verapamilo Isoptin Abbott 89 Warfarina Coumadin Bristol-Myers 90 Zidovudina Retrovir GlaxoSmithKline
Adicionalmente requieren estudios de Bioequivalencia (BE) los productos que se presenten en las siguientes formas farmaceacuteuticas
ndash Tabletas o caacutepsulas de liberacioacuten programada
ndash Nuevas formas farmaceacuteuticas orales diferentes a las ya aceptadas
ndash Liacutequidos orales de liberacioacuten programada
ndash Formas farmaceacuteuticas para otras viacuteas de administracioacuten (piel mucosa etc) que busquen efectos sisteacutemicos
ndash Parenterales de liberacioacuten prolongada
ANEXO TEacuteCNICO 3
BUENAS PRAacuteCTICAS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA
(BE) Guiacutea de inspeccioacuten de centros de
BD y BE
1 ETAPA CLIacuteNICA
11 Instalaciones ndash Condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
111 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica destinada a hospitalizacioacuten de los participantes
112 INF iquestExisten fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten
113 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
114 R En cuanto al aspecto externo iquestlos edificios presentan buena conservacioacuten (libre
de grietas filtraciones etc)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 12
Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
115 N Los pisos paredes y techos iquestson apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
116 N iquestLas instalaciones estaacuten construidas de tal forma que impidan la entrada de
insectos y otros animales
117 R iquestLa iluminacioacuten es apropiada
Ndeg Tipo Iacutetem
121 R iquestExisten vestieres en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar
aacuterea y nuacutemero de empleados)
122 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
123 R iquestExisten bantildeos en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar el
aacuterea y la cantidad de funcionarios)
124 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
125 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas destinadas a internar a los
participantes
126 N iquestExiste generador de energiacutea eleacutectrica para los casos de emergencia
Edicioacuten 49836
18 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 13 Aacuterea
de hospitalizacioacuten
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 14
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
15 ConsultorioEnfermeriacutea
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 16
Carro de paro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
17 Sala de preparacioacuten de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
175 R iquestHay un congelador
176 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores iquestLos termoacutemetros
utilizados son calibrados por un laboratorio acreditado
177 R iquestHay un refrigerador
178 N iquestExiste un registro de temperatura de los refrigeradores
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
18 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
181 N iquestHay registros cliacutenicos del estudio teniendo en cuenta sus particularidades
182 N iquestLas fichas cliacutenicas de los voluntarios contienen todos los datos necesarios
(edad sexo direccioacuten etc)
183 I iquestLos datos personales de los voluntarios son manejados guardando el secreto
meacutedico
184 INF iquestEl sistema de entrada de datos es computarizado o manual
185 N iquestExisten controles para los medicamentos dispensados
186 I iquestLos registros meacutedicos de los voluntarios son mantenidos por un periacuteodo
miacutenimo de cinco antildeos
187 R iquestExiste banco de datos de voluntarios
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
19 Buenas praacutecticas cliacutenicas para efectos de los estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
191 I iquestEl protocolo del estudio y las enmiendas son sometidos a un Comiteacute de Eacutetica
en Investigacioacuten (CEI)
192 I iquestTodos los protocolos son aprobados por un CEI
193 I iquestLos estudios son conducidos en conformidad con un protocolo previamente
aprobado
194 INF iquestLa institucioacuten posee un CEI
195 INF iquestUn investigador o alguacuten miembro de su equipo hace parte del CEI En caso
afirmativo iquestse abstiene de evaluar sus propias investigaciones
196 I iquestEl CEI hace parte de una institucioacuten certificada
197 I iquestEl consentimiento informado estaacute fechado y firmado antes del inicio del
estudio
198 INF iquestQuieacuten es el responsable del proceso de obtencioacuten del consentimiento
informado
199 N iquestLos estudios son conducidos de acuerdo con las normas nacionales e
internacionales vigentes
1910 N iquestToda la informacioacuten generada en el estudio cliacutenico se registra y almacena para
asegurar informes precisos
1911 N iquestExiste un campo especiacutefico para el registro de eventos adversos en las fichas
cliacutenicas
1912 N iquestLos eventos adversos serios estaacuten siendo notificados ante el CEI e Invima
1913 I iquestLa confidencialidad de los registros de voluntarios se mantiene
correctamente 1914 N iquestLos medicamentos de los estudios son almacenados en un lugar apropiado de
temperatura y humedad
1915 N iquestLos medicamentos de los estudios son dispensados de acuerdo con las normas
del estudio
1916 N iquestA los voluntarios se les garantiza el cubrimiento integral en salud relacionado
con la investigacioacuten y las posibles consecuencias derivadas de la misma
1917 N iquestHay una compensacioacuten para los voluntarios que participaron en los estudios
1918 R iquestExiste procedimiento de monitorizacioacuten del estudio por parte del
patrocinador
1919 N iquestHay procedimiento de remisioacuten meacutedica para los voluntarios en los que se
detecte una enfermedad en los exaacutemenes preestudio 1920 N iquestExiste un compromiso de tratamiento meacutedico continuado en caso de secuelas
causadas por efectos adversos de los medicamentos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
110 Cuerpo teacutecnico
Ndeg Tipo Iacutetem
1101 N iquestEl investigador principal tiene experiencia en la realizacioacuten de estudios
cliacutenicos 1102 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un cuerpo meacutedico
1103 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un equipo de enfermeriacutea
1104 N iquestExiste un programa de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1105 N iquestExisten registros de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1106 N iquestEl personal estaacute uniformado
1107 N iquestLos uniformes se encuentran limpios y en buen estado
1108 N iquestEl nuacutemero de encargados de la recoleccioacuten de las muestras es suficiente para
la cantidad de voluntarios hospitalizados en cada periacuteodo
1109 R En el caso de que la hospitalizacioacuten de voluntarios realizada en una unidad no
hospitalaria iquestel meacutedico que acompantildea el estudio cuenta con la certificacioacuten
en atencioacuten de emergencias
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
111 Procedimientos
Ndeg Tipo Iacutetem
1111 INF iquestCuaacuteles son los exaacutemenes realizados a los voluntarios
1112 INF iquestCuaacutel es el periacuteodo de validez de los exaacutemenes realizados a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
131 I iquestHay un aacuterea exclusiva para los voluntarios en el periodo de hospitalizacioacuten
132 N iquestLa iluminacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
133 N iquestLa ventilacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
134 INF iquestCoacutemo es la distribucioacuten de las camas iquestEn una enfermeriacutea o en varias
habitaciones
135 INF iquestCuaacuteles son los muebles y el equipamiento de las aacutereas donde estaacuten las camas
136 N iquestExiste un nuacutemero suficiente de bantildeos
137 N iquestLos bantildeos estaacuten en condiciones higieacutenicas y cuentan con agua caliente y friacutea
toallas jabones y secadores
138 N iquestHay puesto de enfermeriacutea
139 INF iquestCuaacutel es el aacuterea de la enfermeriacutea
1310 R iquestExiste aacuterea de descanso para el personal de enfermeriacutea
1311 I iquestCuenta con un meacutedico de planta en el lugar del estudio
1312 R iquestExiste un aacuterea de descanso para el meacutedico
1313 N iquestHay consultorio para la evaluacioacuten de los voluntarios
1314 I iquestLa unidad cliacutenica dispone de UCI
1315 INF iquestEl sistema de UCI es parte de la unidad cliacutenica o se cuenta con un transporte
asistencial medicalizado
1316 I En el caso del transporte asistencial medicalizado iquestestaacute disponible en el lugar
de detencioacuten en el periacuteodo de mayor riesgo de eventos adversos graves
1317 I En el caso de transporte asistencial medicalizado iquestestaacuten preestablecidas
unidades fijas para transferir al voluntario
1318 INF iquestCuaacutel es la distancia entre el aacuterea de hospitalizacioacuten y la UCI
1319 INF iquestHay cafeteriacutea
1320 N iquestExiste una zona de recreacioacuten para los voluntarios
1321 INF iquestQueacute equipos y muebles dispone el aacuterea recreativa
Ndeg Tipo Iacutetem
141 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten ordenados de forma racional
142 R iquestHay disponible un sistema de alimentacioacuten ininterrumpida para los equipos de
emergencia
Ndeg Tipo Iacutetem
151 I iquestTienen esfingomanoacutemetro iquestEn queacute condiciones
152 N iquestSon calibrados periodicamente
153 I iquestTienen estetoscopio iquestEn queacute condiciones
154 I iquestTienen termoacutemetros iquestEn queacute condiciones
Ndeg Tipo Iacutetem
161 I iquestTienen maacutescara de oxiacutegeno
162 I iquestTiene ambuacute
163 I iquestPosee laringoscopio
164 I iquestPosee caacutenula de intubacioacuten con manguito en buenas condiciones
165 I iquestPosee jeringas desechables
166 I iquestHay medicamentos para emergencias iquestCuaacuteles
Ndeg Tipo Iacutetem
171 INF iquestLas muestras son preparadas en unidad cliacutenica o son enviadas a otra unidad
172 R iquestExiste una sala reservada para la preparacioacuten de muestras
173 N iquestExiste una centriacutefuga iquesttiene sistema de refrigeracioacuten iquestestaacute calibrada
174 N iquestExiste un procedimiento de limpieza y descontaminacioacuten de la centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 19
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
112 Procedimientos Operativos Estandarizados (POE)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 113
Disentildeo del estudio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
114 Procesamiento de datos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
115 Anaacutelisis estadiacutestico
Ndeg Tipo Iacutetem
1151 R iquestSe realiza un anaacutelisis preliminar (exploratorio) de los datos antes de proceder
a la evaluacioacuten estadiacutestica
1152 INF iquestCuaacuteles son los puntos abordados en el anaacutelisis preliminar iquestrealizan
representacioacuten graacutefica
1153 N iquestCuaacuteles son los criterios adoptados para la deteccioacuten de datos atiacutepicos o valores
discrepantes
1154 INF iquestCuaacuteles son las medidas adoptadas por la deteccioacuten de observaciones atiacutepicas
1155 N iquestLos datos son transformados antes de realizar el ANOVA
1156 I iquestEl anaacutelisis de varianza consideroacute los efectos de la secuencia (grupo) de los
voluntarios dentro de la secuencia el periacuteodo y el tratamiento
1157 I iquestEl anaacutelisis ANOVA se realiza con base en el disentildeo experimental adoptado en
el estudio evaluado
1158 INF iquestEl anaacutelisis se llevoacute a cabo despueacutes de la evaluacioacuten de los residuos
1159 R iquestSe utiliza alguna metodologiacutea para verificar la presencia de un efecto de
interaccioacuten entre el tiempo y el tratamiento (efecto residual)
11510 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos utilizados para la determinacioacuten de los intervalos de
confianza
11511 N iquestLos softwares empleados en el anaacutelisis estadiacutestico son apropiados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
2 ETAPA BIOANALIacuteTICA
21 Instalaciones-condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
211 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica del laboratorio
212 INF iquestHay fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten ambiental cercanas a la empresa
213 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
214 N En cuanto al aspecto externo iquestlo(s) edificio(s) tiene(n) buena conservacioacuten (sin
grietas filtraciones etc)
215 N iquestLas instalaciones se construyeron para permitir la proteccioacuten contra la entrada
de insectos y otros animales
216 N iquestLos pisos paredes y techos son apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
217 INF iquestLa zona es exclusiva para el anaacutelisis de material bioloacutegico
218 N iquestEl acceso estaacute restringido a los empleados
219 N iquestLa iluminacioacuten es adecuada
2110 N iquestEl aire acondicionado es adecuado iquestSe realiza el control y registro de
temperatura y humedad con termoacutemetros certificados por un laboratorio
acreditado
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
22 Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
221 R iquestHay vestuarios en cantidad suficiente en relacioacuten con el aacuterea y el nuacutemero de
empleados
222 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
223 R iquestHay bantildeos en cantidad suficiente (se refieren a la zona y el nuacutemero de
empleados)
224 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
225 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas teacutecnicas de laboratorio
226 INF iquestHay generador de electricidad para casos de emergencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
23 Organizacioacuten del ambiente laboral
Ndeg Tipo Iacutetem
231 R iquestEl espacio fiacutesico estaacute distribuido adecuadamente para llevar a cabo las
actividades de laboratorio
232 R iquestEl posicionamiento de los mesones con respecto a los armarios y equipo es
funcional
233 R iquestLa posicioacuten de congeladores y refrigeradores es funcional
234 R iquestEl aacuterea de circulacioacuten teacutecnica es buena
235 R iquestHay un lugar adecuado para colocar el material de vidrio de uso inmediato
236 R iquestEl acceso a la corriente eleacutectrica es faacutecil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
24 Organizacioacuten de los mesones de trabajo
Ndeg Tipo Iacutetem
241 N iquestLos mesones son adecuados (en relacioacuten con el material de construccioacuten)
242 N iquestEstaacuten limpios
243 N iquestLos POEs son accesibles a los teacutecnicos
244 R iquestExisten soportes para las pipetas automaacuteticas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
25 Buenas praacutecticas de laboratorio para efectos de los estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
251 N iquestExiste un sistema de calidad con personal designado para asegurar que las
responsabilidades se llevan a cabo de conformidad con los principios de las
normas teacutecnicas existentes 252 N iquestEl Programa de calidad es divulgado a todos los empleados
253 N iquestEl laboratorio cuenta con un responsable de calidad
Ndeg Tipo Iacutetem
1113 N La inclusioacuten de los voluntarios en el estudio iquestse hace respetando dentro del
plazo de validez del examen de un maacuteximo de tres meses
1114 INF iquestCoacutemo es el procedimiento de hospitalizacioacuten de los voluntarios
1115 INF iquestQuieacuten recibe a los voluntarios en el lugar de hospitalizacioacuten
1116 R iquestAl ingreso se realiza el inventario de las pertenencias de los voluntarios con
el fin de asegurarse de que no estaacuten trayendo alimentos medicinas y otros
1117 R iquestLos voluntarios reciben un uniforme y un kit que contiene artiacuteculos de higiene
personal para su uso durante la hospitalizacioacuten
1118 R iquestHay una pre-consulta inmediatamente antes de la admisioacuten de voluntarios
1119 N iquestLos voluntarios son hospitalizados el diacutea antes de ingerir el producto
11110 INF iquestQuieacuten es el encargado de recibir guardar y almacenar los medicamentos del
estudio
11111 N iquestEl procedimiento de preparacioacuten y limpieza de camas de hospitalizacioacuten es
apropiado
11112 INF iquestQuieacuten acompantildea a los voluntarios en la administracioacuten e ingesta de los
medicamentos
11113 I iquestLa primera muestra de sangre se realiza antes de la ingestioacuten del
medicamento 11114 I iquestLos tiempos de recogida se respeten de acuerdo con las disposiciones del
protocolo
11115 INF iquestQueacute tipo de material se utiliza en la recoleccioacuten de muestras (tubos jeringas
etc)
11116 N iquestSe realiza control de tensioacuten arterial y temperatura a los voluntarios en el
periacuteodo de hospitalizacioacuten
11117 I iquestEl menuacute es preparado por un nutricionista de acuerdo con las especificaciones
de cada estudio
11118 INF iquestCuaacutel es procedimiento establecido para la alimentacioacuten de los voluntarios
11119 I iquestSe realizan exaacutemenes cliacutenicos y de laboratorio despueacutes de la realizacioacuten del
estudio
11120 N iquestSe registran las complicaciones durante la hospitalizacioacuten de los voluntarios
11121 INF En caso de eventos adversos iquestcuaacutel es el procedimiento adoptado
11122 INF iquestCuaacutel es el procedimiento para dar de alta a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
1121 N iquestExiste un POE para el reclutamiento o seleccioacuten de los voluntarios
1122 N iquestExiste un POE para la recoleccioacuten de muestras durante la hospitalizacioacuten
1123 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten y preparacioacuten de las muestras
1124 N iquestExiste un POE para el almacenamiento y transporte de las muestras
1125 N iquestExiste un POE para la hospitalizacioacuten de los voluntarios
1126 N iquestExiste un POE para la atencioacuten de emergencias de los voluntarios
1127 N iquestExiste un POE para la limpieza y preparacioacuten de las aacutereas de hospitalizacioacuten
de los voluntarios
1128 N iquestExiste un POE para el descarte de material bioloacutegico y no bioloacutegico
1129 N iquestExiste un POE para recibir y controlar los medicamentos en estudio
Ndeg Tipo Iacutetem
1131 N iquestEl responsable de la etapa tiene calificacioacuten en estadiacutestica
1132 INF iquestEl centro cuenta con asesoriacutea de un estadiacutestico
1133 N iquestEl responsable participa en la planeacioacuten del estudio (disentildeo experimental
tamantildeo de muestra etc) 1134 N iquestExisten criterios para definir el disentildeo de un experimento iquestcuaacuteles
1135 I iquestEl meacutetodo de asignacioacuten de los voluntarios a la secuencia de la ingesta de
medicamentos es al azar iquestqueacute procedimiento se utilizoacute 1136 INF iquestCuaacuteles son los softwares utilizados
Ndeg Tipo Iacutetem
1141 N iquestExiste un POE en la aplicacioacuten de la Fase de Estadiacutestica yo en la obtencioacuten
de los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1142 N iquestExiste un procedimiento para la revisioacuten de los datos obtenidos en los
tiempos de recoleccioacuten de muestras
1143 INF iquestCoacutemo se hace la transcripcioacuten de los datos de los cromatogramas a las hojas
de caacutelculo de trabajo
1144 INF iquestCuaacutel es el procedimiento adoptado en el caso de muestras faltantes yo
problemas con los cromatogramas
1145 N iquestLos acontecimientos de los pasos anteriores se documentan
1146 N iquestEl responsable recibe informacioacuten sobre los eventos ocurridos en los pasos
anteriores
1147 INF iquestCoacutemo se obtienen los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1148 INF iquestCuantas transcripciones de datos se realizan hasta el teacutermino de la corrida
analiacutetica de los datos de los voluntarios
1149 N iquestHay un registro de fechado y firmado para comprobar los datos transcritos
11410 INF iquestLas transcripciones de datos se realizan manualmente o a traveacutes de una
interfaz digital
11411 INF iquestCuaacuteles son los medios para la presentacioacuten de la informacioacuten generada en el
proceso
Edicioacuten 49836
20 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
26 Procedimientos Operativos Estandarizados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 27
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
28 Sistemas cromatograacuteficos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
29 Sistemas de refrigeracioacuten o climatizacioacuten
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
210 Sistemas de agua
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 211 Balanza
analiacutetica
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
212 Potencioacutemetro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
213 Centriacutefuga
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
254 INF iquestEl responsable de calidad tiene otras obligaciones de rutina en el laboratorio 255 N iquestLa gestioacuten de la calidad acostumbra a hacer la auditoriacutea interna 256 N iquestLa periodicidad de la auditoriacutea interna es por lo menos anual 257 N iquestExisten registros de auditoriacuteas internas 258 I iquestEl jefe de la etapa analiacutetica tiene calificaciones y experiencia en relacioacuten con
las actividades que realiza 259 R iquestExiste un programa de capacitacioacuten para los funcionarios 2511 N iquestEl personal estaacute capacitado y orientado a fin de garantizar la ejecucioacuten
adecuada y cabal de los procesos y procedimientos definidos 2512 N iquestLos nuevos procedimientos de laboratorio se implementan solo despueacutes de una
minuciosa evaluacioacuten y de la aprobacioacuten de Garantiacutea de la Calidad 2513 N iquestEl laboratorio posee organigrama 2514 I iquestExisten POES 2515 N iquestLos procedimientos son apropiados y utilizados por las diferentes aacutereas 2516 N iquestEl laboratorio posee registros en las diferentes aacutereas 2517 N iquestExiste manual de calidad 2518 R iquestEl manual de calidad es de faacutecil acceso para el cuerpo teacutecnico del
laboratorio 2519 N iquestEl Manual de Calidad incluye las responsabilidades individuales del personal
teacutecnico y de gestioacuten 2520 INF iquestEl laboratorio posee certificacioacuten de alguna entidad competente
Ndeg Tipo Iacutetem
261 N iquestExiste un POE para el transporte y la recepcioacuten de muestras
262 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de las muestras
263 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten de muestras
264 N iquestExiste un POE para el lavado de material de vidrio
265 N iquestExiste un POE para el uso mantenimiento y validacioacuten de sistemas
cromatograacuteficos
266 N iquestExiste un POE para la validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
267 N iquestExiste un POE para estudios de estabilidad de faacutermacos en fluidos bioloacutegicos
268 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del medidor de pH
269 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de los sistemas de refrigeracioacuten
2610 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de las balanzas
2611 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del sistema de agua
2612 N iquestExiste un POE para establecer las secuencias en las corridas analiacuteticas
2613 N iquestExiste un POE para el manejo de las pipetas
2614 N iquestExiste un POE para desinfeccioacuten y descarte de material bioloacutegico y no
bioloacutegico 2615 N iquestExiste un POE para la evaluacioacuten de calidad de los cromatogramas
2616 N iquestExiste un POE para establecer los criterios para el reanaacutelisis de muestras
2617 N iquestExiste un POE para la preparacioacuten de soluciones y patrones
2618 N iquestExiste un POE para el anaacutelisis farmacocineacutetico de los datos obtenidos
2619 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de la documentacioacuten de los estudios
Ndeg Tipo Iacutetem
271 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados para el anaacutelisis de las muestras
272 R iquestExiste un procedimiento de desinfeccioacuten de equipos
273 R iquestUn manual de operacioacuten de cada equipo estaacute disponible en el laboratorio
274 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten distribuidos de forma racional
275 R iquestExiste estabilizador de corriente eleacutectrica
276 N iquestExiste un sistema ininterrumpido de corriente eleacutectrica (UPS) para los equipos
de laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
281 I iquestLos equipos cromatograacuteficos son calificadoscertificados perioacutedicamente
282 INF iquestCuaacutel es la periodicidad
283 INF iquestCuaacutel es la fecha de la uacuteltima calificacioacutencertificacioacuten realizada a los equipos
cromatograacuteficos
284 N iquestLa calificacioacutencertificacioacuten fue realizada por una empresa calificada
285 N iquestPoseen un programa de mantenimiento preventivo y correctivo para esos
equipos
286 N iquestExisten registros de mantenimiento preventivo y correctivo para esos equipos
287 N iquestLos equipos cromatograacuteficos estaacuten instalados adecuadamente
288 N iquestPoseen procedimiento para uso mantenimiento y almacenamiento de
columnas cromatograacuteficas
289 INF iquestLas columnas son utilizadas para maacutes de un estudio
2810 I iquestSe respeta el rango de temperatura ideal para el funcionamiento de los
equipos
Ndeg Tipo Iacutetem
291 INF iquestCuaacuteles son las especificaciones de temperatura de los congeladores
292 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores
Ndeg Tipo Iacutetem
293 INF iquestLos congeladores estaacuten identificados
294 N iquestSe respeta la capacidad de almacenamiento de los congeladores
295 N iquestExiste registro de temperatura de los refrigeradores
296 I iquestExisten procedimientos alternos en caso de falla de energiacutea para preservar el
contenido de los refrigeradores
297 N iquestExisten termoacutemetros instalados adecuadamente en los sistemas de
refrigeracioacuten 298 N iquestExiste registro de la temperatura ambiente
299 N iquestTienen higroacutemetro y registro de humedad ambiental
2910 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de climatizacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2101 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados en la purificacioacuten de agua
2102 INF iquestExiste depoacutesito para almacenamiento del agua purificada
2103 INF En caso de que exista iquestpor cuaacutento tiempo permanece almacenada
2104 N iquestAl agua utilizada se le realiza control de calidad
2105 INF iquestCon queacute frecuencia
2106 N iquestExiste registro de control de calidad del agua
2107 R iquestExiste procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de purificacioacuten de agua
2108 N iquestExiste un registro del mantenimiento del sistema de tratamiento de agua
Ndeg Tipo Iacutetem
2111 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra certificada por una entidad acreditada
2112 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2113 N iquestExiste un procedimiento operativo estandarizado para el uso de la balanza
analiacutetica
2114 INF iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de la
balanza analiacutetica
2115 INF iquestEl procedimiento de verificacioacuten de la calibracioacuten es efectuado diariamente
2116 N iquestExiste registro de las calibraciones realizadas
Ndeg Tipo Iacutetem
2121 I iquestEl laboratorio analiacutetico posee un potencioacutemetro
2122 N iquestExiste un procedimiento para el uso del potencioacutemetro
2123 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo del
potencioacutemetro 2124 N iquestExiste un registro de las calibraciones del potencioacutemetro
2125 N iquestEl potencioacutemetro es revisado usando por lo menos dos puntos de pH
2126 N iquestLos tampones de chequeo son almacenados de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
Ndeg Tipo Iacutetem
2131 N iquestLa centriacutefuga se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2132 R iquestLa centriacutefuga posee sistema de refrigeracioacuten
2133 R iquestExiste un POE para el uso de la centriacutefuga
2134 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo
de la centriacutefuga
2135 R iquestExiste un registro del mantenimiento de la centriacutefuga
2136 N iquestExiste un procedimiento para la limpieza y descontaminacioacuten de la
centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 21
214 Vidrieriacutea y pipetas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 215
Reactivos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 216
Fase moacutevil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 217
Sustancias quiacutemicas de referencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 218
Muestras
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
219 Transporte externo de muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
220 Transporte interno de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
2201 INF iquestCoacutemo es el transporte interno de las muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
221 Validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
Ndeg Tipo Iacutetem
2211 I iquestEl laboratorio posee registros completos de las validaciones
2212 I iquestSe realizan estudios exactitud y precisioacuten dentro de liacutemites aceptables
2213 N iquestSe realizan anaacutelisis para la determinacioacuten del liacutemite de cuantificacioacuten
2214 N iquestSe determina el nivel de recuperacioacuten del meacutetodo
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
222 Estabilidad
Ndeg Tipo Iacutetem
2221 I iquestSe realizan estudios de estabilidad en los ciclos de congelamiento y
descongelamiento de las muestras
2222 I iquestSe realizan estudios de estabilidad de corta duracioacuten
2223 I iquestLos estudios de estabilidad contemplan el periacuteodo entre la recoleccioacuten de las
muestras y el anaacutelisis de la uacuteltima muestra del estudio (estabilidad de larga
duracioacuten) 2224 I iquestSe llevoacute a cabo el estudio de la estabilidad del faacutermaco en las soluciones
madre
2225 I iquestSe realiza el estudio de estabilidad posprocesamiento
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
223 Bioseguridad-proteccioacuten colectiva
Ndeg Tipo Iacutetem
2231 R iquestExiste un comiteacute de bioseguidad
2232 R iquestEl cuerpo teacutecnico del laboratorio es sometido perioacutedicamente a exaacutemenes de
seguridad
2233 R iquestExiste un programa de vacunacioacuten para los funcionarios
2234 N iquestExiste programa de tratamiento de desechos
2235 N iquestSe realiza descontaminacioacuten de residuos bioloacutegicos producidos durante las
actividades del laboratorio
2236 N iquestQueacute cuidados se toman en el acondicionamiento y descarte final de los
residuos quiacutemicos
2237 R iquestSe utilizan los recipientes adecuados para el descarte del material de vidrio
roto
2238 N iquestHay una ducha de emergencia y un lavaojos
2239 N iquestEstaacuten disponibles extintores de incendios y arena o granulados absorbentes
22310 N iquestSe realiza prevencioacuten y notificacioacuten de accidentes
22311 R iquestExiste sentildealizacioacuten educativa para prevenir riesgos
22312 N iquestExiste informacioacuten disponible en caso de emergencia asiacute como teleacutefonos de
hospitales primeros auxilios y bomberos
22313 R iquestHay un botiquiacuten de primeros auxilios en caso de accidente
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
2141 R iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
2142 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica estaacute certificada por un laboratorio acreditado
2143 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica es mantenida en un lugar adecuado
2144 INF iquestCuaacutel es el material de los viales usados para las corridas analiacuteticas
2145 N iquestLos viales utilizados son descartados
2146 N iquestLas pipetas automaacuteticas son certificadas
2147 R iquestExiste un procedimiento para el uso de las pipetas automaacuteticas
2148 INF iquestLa periodicidad del mantenimiento y calibracioacuten de las pipetas automaacuteticas es
miacutenimo anual
2149 N iquestExisten registros de mantenimientocalibracioacuten de las pipetas automaacuteticas
21410 N iquestExiste un procedimiento para la limpiezadescontaminacioacuten de las pipetas y
micropipetas
21411 I iquestLas puntas utilizadas son descartadas
21412 I iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
Ndeg Tipo Iacutetem
2151 I iquestLos reactivos tienen nuacutemero de lote concentracioacuten e impurezas
2152 I iquestLos reactivos estaacuten dentro del periacuteodo de validez
2153 N iquestEl almacenamiento de los reactivos es hecho de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2154 N iquestEl laboratorio cuenta con registro de temperatura y humedad en los locales de
almacenamiento
2155 R iquestEl laboratorio realiza control de inventario
2156 R iquestLos reactivos se separan en clases (inflamables no inflamables oxidantes
aacutecidos y bases)
2157 N iquestEl laboratorio cuenta con cabina de seguridad para el manejo de reactivos
toacutexicos
2158 N iquestEstaacuten bien rotuladas las soluciones preparadas en el laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
2161 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los solventes utilizados para preparar la fase
moacutevil
2162 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los aditivos para preparar la fase moacutevil (sales
aacutecidos tampones etc)
2163 I iquestEl agua utilizada en la preparacioacuten de la fase moacutevil es Tipo 1
2164 R iquestLa fase moacutevil es preparada diariamente
2165 INF iquestEl pH de la fase moacutevil es previamente verificado para la realizacioacuten de las
corridas analiacuteticas
2166 R iquestSe realiza filtracioacuten de la fase moacutevil
2167 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos para filtrar la fase moacutevil
2168 R iquestSe realiza proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
2169 INF iquestCuaacutel es el proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
21610 INF iquestCuaacutel es el procedimiento de limpieza adoptado para la limpieza del filtro del
reservorio de fase moacutevil
Ndeg Tipo Iacutetem
2171 INF iquestUtilizan sustancias quiacutemicas de referencia farmacopeicas
2172 I iquestLas sustancias quiacutemicas de trabajo (patrones secundarios) poseen certificado
de anaacutelisis
2173 INF iquestLos patrones secundarios son proporcionados por una institucioacuten
independiente de la empresa contratante
2174 N iquestLos patrones de referencia son almacenados en un lugar adecuado
2175 R iquestExiste un registro de control de inventario para las sustancias de referencia
2176 N iquestExiste procedimiento de descarte de patrones vencidos
Ndeg Tipo Iacutetem
2181 N iquestExiste un registro de recepcioacuten de muestras
2182 R iquestEl laboratorio cuenta con una lista de verificacioacuten para la recepcioacuten de
muestras (datos de temperatura histoacuterica e identificacioacuten de muestras
condiciones de envasado etc)
2183 INF iquestCuaacutel es la temperatura de almacenamiento de las muestras bioloacutegicas
2184 I iquestLas muestras bioloacutegicas estaacuten almacenadas de forma adecuada en los
congeladores iquestExisten controles de temperatura utilizando termoacutemetros
certificados por un laboratorio acreditado
2185 I iquestLas muestras estaacuten adecuadamente rotuladas conteniendo todos los datos
necesarios para su identificacioacuten
2186 INF iquestLas muestras bioloacutegicas se disponen en aliacutecuotas iquestCuaacutel es el procedimiento
adoptado
2187 N iquestEn el caso de reanaacutelisis de muestras estaacute debidamente justificado y
registrado
2188 N iquestEn el caso de peacuterdida de muestras estaacuten debidamente justificadas y
registradas
Ndeg Tipo Iacutetem
2191 INF iquestExiste transporte interno de muestras bioloacutegicas
2192 INF iquestLas muestras bioloacutegicas son procesadas en su lugar de origen
2193 N iquestExiste un conocimiento previo de las fechas de despacho aeacutereo o terrestre
2194 N iquestSe usan cajas teacutermicas con material de refrigeracioacuten adecuado para el tiempo
de transporte de las muestras bioloacutegicas
2195 R iquestLas muestras bioloacutegicas se acompantildean de un dispositivo registrador de
temperatura durante el trayecto
2196 INF iquestCuaacutel es el medio empleado para el transporte externo de muestras
2197 INF iquestCuaacutel es el tiempo promedio de duracioacuten del transporte externo de las
muestras
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)
Edicioacuten 49836
6 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
bull Los estudios farmacocineacuteticos comparativos en seres humanos en los que el IFA yo su metabolito(s) se miden como una funcioacuten del tiempo en un fluido bioloacutegico accesible tal como sangre plasma suero u orina para obtener medidas farmacocineacuteticas como AUC y Cmax que reflejan la exposicioacuten sisteacutemica
bull Estudios farmacodinaacutemicos comparativos en seres humanosbull Ensayos cliacutenicos
comparativos
bull Ensayos comparativos in vitro
La aplicabilidad de cada uno de estos cuatro meacutetodos se discute a continuacioacuten Se presenta informacioacuten detallada sobre la evaluacioacuten de los estudios utilizando mediciones farmacocineacuteticas y meacutetodos in vitro que actualmente son los meacutetodos maacutes utilizados para documentar equivalencia para la mayoriacutea de productos administrados por viacutea oral para exposicioacuten sisteacutemica
La aceptacioacuten de un procedimiento de evaluacioacuten de la equivalencia entre dos productos farmaceacuteuticos depende de muchos factores incluyendo las caracteriacutesticas del IFA y el producto farmaceacuteutico Cuando un IFA produce concentraciones medibles en un fluido bioloacutegico accesible como el plasma se pueden realizar estudios farmacocineacuteticos comparativos Este tipo de estudio se considera el estaacutendar de oro en las pruebas de equivalencia sin embargo las pruebas in vitro por ejemplo bioexenciones basados en BCS para productos farmaceacuteuticos de liberacioacuten inmediata tambieacuten pueden asegurar la equivalencia entre el producto multifuente y el producto de referencia en casos especiacuteficos (ver secciones 5 y 10) Cuando un IFA no produce concentraciones medibles en un fluido bioloacutegico accesible y una bioexencioacuten basado en BCS no es una opcioacuten los estudios farmacodinaacutemicos comparativos pueden ser un meacutetodo alternativo para la documentacioacuten de equivalencia Ademaacutes en ciertos casos cuando no es posible evaluar la equivalencia a traveacutes de otros meacutetodos los ensayos cliacutenicos comparativos se pueden considerar apropiados
Los criterios que indican cuaacutendo son necesarios los estudios de equivalencia se discuten en las secciones 4 y 5 de esta guiacutea
4 Cuaacutendo no son necesarios los estudios de equivalencia
En las siguientes circunstancias los productos farmaceacuteuticos multifuente se consideran equivalentes sin necesidad de una documentacioacuten adicional
a) Cuando el producto farmaceacuteutico estaacute disentildeado para ser administrado por viacutea pa-
renteral (por ejemplo intravenosa subcutaacutenea o intramuscular) como una solucioacuten acuosa que contiene el mismo IFA en la misma concentracioacuten molar que el producto de referencia y los mismos o similares excipientes en concentraciones comparables a los del producto de referencia Ciertos excipientes (por ejemplo tampones conservantes y antioxidantes) pueden ser diferentes siempre que se pueda demostrar que el cambio en estos excipientes no afectariacutea la seguridad yo eficacia del producto farmaceacuteutico Los mismos principios son aplicables para soluciones oleosas parenterales pero en este caso es esencial el uso del mismo vehiacuteculo oleoso Del mismo modo para las soluciones micelares las soluciones que contienen agentes acomplejantes o soluciones que contienen cosolventes deben tener la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa de los excipientes funcionales con el fin de evitar un estudio de equivalencia el cambio de otros excipientes deben ser revisados criacuteticamente
b) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son soluciones para uso oral (por ejemplo jarabes elixires y tinturas) contienen el IFA en la misma concentracioacuten molar que el producto de referencia los mismos excipientes funcionales en concentraciones similares (si el IFA es BCS Clase I) y los mismos excipientes (no solo el funcional) en concentraciones similares (para IFAs de otras clases del BCS)
c) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes estaacuten en forma de polvos para reconstitucioacuten a solucioacuten acuosa y la solucioacuten resultante cumple con cualquiera de los criterios (a) (b) anteriores
d) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son gases
e) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son productos oacuteticos u oftaacutel-micos preparados como soluciones acuosas y contienen el mismo IFA(s) en la misma concentracioacuten molar y los mismos excipientes en concentraciones similares Ciertos excipientes (por ejemplo conservante tampoacuten sustancia para ajustar la tonicidad o agente viscosante) puede ser diferente siempre que no se espere que su uso para afectar a la biodisponibilidad (BD) la seguridad yo eficacia del producto
f) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son productos toacutepicos
prepa-
rados como soluciones acuosas y contienen el mismo IFA(s) en la misma concentracioacuten molar y los mismos excipientes en concentraciones similares (tenga en cuenta que una exencioacuten no seriacutea aplicable a otras formas de dosificacioacuten toacutepicas como geles emulsiones o suspensiones pero podriacutea ser aplicable a soluciones oleosas si la composicioacuten del vehiacuteculo es suficientemente similar)
g) Cuando los productos farmaceacuteuticamente equivalentes son soluciones acuosas para nebulizacioacuten o gotas nasales destinadas a ser administradas con esencialmente el mismo dispositivo contienen el mismo IFA (s) en la misma concentracioacuten y contienen los mismos excipientes en concentraciones similares (noacutetese que esta bioexencioacuten no se aplica a otras formas de dosificacioacuten como suspensiones para nebulizacioacuten gotas nasales donde el IFA se encuentra en suspensioacuten aerosoles nasales en solucioacuten o suspensioacuten inhaladores de polvo seco o inhaladores presurizados de dosis medida en solucioacuten o suspensiones) El producto farmaceacuteutico puede incluir diferentes excipientes si demuestra que no afectan la biodisponibilidad (BD) la seguridad yo eficacia del producto
Para las situaciones b c e f y g descritas anteriormente corresponde al solicitante demostrar que los excipientes en el producto equivalente farmaceacuteutico son los mismos y que se encuentran en concentraciones similares a aquellos en el producto de referencia o en su caso (es decir a e y g) que no se espera que su uso pueda afectar a la biodisponibilidad (BD) la seguridad yo eficacia del producto En el caso de que el solicitante no pueda proporcionar esta informacioacuten o no tenga acceso a los datos pertinentes corresponde al solicitante llevar a cabo los estudios apropiados para demostrar que las diferencias en los excipientes o dispositivos no afectan el desempentildeo del producto
5 Cuaacutendo son necesarios los estudios de equivalencia y queacute tipos de estudios son
empleados
A excepcioacuten de los casos discutidos en la seccioacuten 4 todos los productos multifuente deben demostrar equivalencia frente al producto de la referencia Los estudios deben llevarse a cabo utilizando el producto destinado a la comercializacioacuten (ver tambieacuten la seccioacuten 73)
51 Estudios in vivo
Para ciertos IFA(s) y formas de dosificacioacuten la documentacioacuten de equivalencia in vivo se considera especialmente importante ya sea a traveacutes de un estudio farmacocineacutetico de biodisponibilidad (BD) comparativa [bioequivalencia (BE)] un estudio farmacodinaacutemico comparativo o un ensayo cliacutenico comparativo La demostracioacuten de bioequivalencia (BE) in vivo es necesaria cuando hay un riesgo de que posibles diferencias en la biodisponibilidad (BD) pueden resultar en falta de equivalencia terapeacuteutica (2) A continuacioacuten se presentan algunos ejemplos
a) Productos farmaceacuteuticos orales de liberacioacuten inmediata con accioacuten
sisteacutemica a ex-
cepcioacuten de las condiciones establecidas en el numeral 10
b) Productos farmaceacuteuticos no orales y no parenterales disentildeados para
actuar sisteacutemi-
camente (tal como parches transdeacutermicos supositorios goma de mascar de nicotina el
gel de testosterona y anticonceptivos insertados en la piel)
c) Los productos farmaceacuteuticos de liberacioacuten modificada disentildeados para
actuar sisteacute-
micamente a excepcioacuten de las condiciones establecidas en el numeral 10
d) Productos de combinacioacuten de dosis fija con accioacuten sisteacutemica (FDC) en
el que al
menos uno de los IFA requiere un estudio in vivo (3)
e) Los productos farmaceacuteuticos que no son soluciones disentildeados para uso no sisteacutemico (por ejemplo para la administracioacuten oral nasal ocular deacutermica aplicacioacuten rectal o vaginal) destinados a actuar sin absorcioacuten sisteacutemica
En el caso de los productos farmaceacuteuticos no soluciones para uso no sisteacutemico la equivalencia se establece por ejemplo a traveacutes de estudios cliacutenicos o farmacodinaacutemicos comparativos estudios sobre la disponibilidad local yo en estudios in vitro
En ciertos casos la medicioacuten de la concentracioacuten del IFA puede ser necesaria por razones de seguridad es decir a fin de evaluar la absorcioacuten sisteacutemica no deseada
52 Estudios in vitro
Para ciertos IFAs y formas farmaceacuteuticas la demostracioacuten de equivalencia in vitro puede ser apropiada Los requisitos para productos orales de accioacuten sisteacutemica se presentan en la seccioacuten 10
6 Estudios de bioequivalencia (BE) in vivo en humanos
61 Consideraciones generales
611 Consideraciones para estudios en humanos
Los estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos y los ensayos cliacutenicos comparativos son estudios en humanos y por lo tanto deben ser llevados a cabo de conformidad con las disposiciones y requisitos que sean establecidas para este tipo de estudios (4 5)
Toda la investigacioacuten en seres humanos debe llevarse a cabo de acuerdo con los principios eacuteticos contenidos en la versioacuten actual de la Declaracioacuten de Helsinki incluyendo el respeto por las personas beneficencia (ldquomaximizar los beneficios y minimizar los dantildeos y malesrdquo) y no maleficencia (ldquono hacer dantildeordquo) tal como se definen en las Directrices Eacuteticas Internacionales para la Investigacioacuten Biomeacutedica en Seres Humanos emitidas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Meacutedicas (CIOMS) y lo establecido en la Resolucioacuten nuacutemero 8430 de 1993 para investigacioacuten en humanos 612 Justificacioacuten de los estudios de bioequivalencia (BE) humanos
La mayoriacutea de los estudios de farmacocineacutetica y farmacodinaacutemica de equivalencia son
estudios no terapeacuteuticos en los que el sujeto no recibe ninguacuten beneficio cliacutenico directo
En la preparacioacuten de cualquier ensayo de un medicamento con seres humanos es
importante que los objetivos especiacuteficos los problemas riesgos y beneficios propuestos en
el estudio se consideren a fondo y que el disentildeo tenga unas bases cientiacuteficas y eacuteticas
plenamente justificadas
Las personas involucradas en la planificacioacuten de un estudio deben conocer las teoriacuteas farmacocineacuteticas subyacentes de biodisponibilidad (BD) y de estudios de bioequivalencia (BE) El disentildeo general del estudio de bioequivalencia (BE) debe basarse en el conocimiento de la farmacocineacutetica la farmacodinaacutemica y la terapeacuteutica del IFA Ademaacutes es necesario establecer si el producto investigado tiene la calidad adecuada a traveacutes de la informacioacuten
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 7
sobre los procedimientos de fabricacioacuten y los datos de prueba realizados en el lote de producto para ser utilizado en el estudio
613 Seleccioacuten de los investigadores
El investigador debe tener la formacioacuten y conocimientos adecuados la experiencia y las competencias necesarias para llevar a cabo el estudio propuesto Antes del ensayo el investigador y el patrocinador deben llegar a un acuerdo sobre el protocolo el seguimiento la auditoriacutea los procedimientos operativos estaacutendar y la asignacioacuten de responsabilidades relacionadas Se deben establecer las responsabilidades individuales en el estudio y la seguridad de los sujetos participantes en el estudio La logiacutestica y el sitio del centro de ensayo deben cumplir con los requisitos para la realizacioacuten segura y eficiente del mismo 614
Protocolo del estudio
Un estudio de bioequivalencia (BE) debe llevarse a cabo seguacuten un protocolo acordado y estar firmado por el investigador y el patrocinador El protocolo y sus anexos yo apeacutendices deben indicar el objetivo del estudio y los procedimientos que se realizaraacuten los motivos para proponer el estudio en seres humanos la naturaleza y grado de los riesgos conocidos la metodologiacutea de evaluacioacuten los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) los grupos de los que se propone que se seleccionaraacuten los sujetos del ensayo y los medios para garantizar que esteacuten debidamente informados antes de dar su consentimiento El investigador es responsable de asegurar que el protocolo se siga estrictamente Cualquier cambio requerido debe ser acordado y firmado por el investigador y el patrocinador y se adjuntaraacute como enmienda excepto cuando sea necesario para eliminar un peligro inmediato o peligro aparente que pueda afectar a un sujeto del ensayo
El protocolo archivos adjuntos y apeacutendices deben ser evaluados cientiacutefica y eacuteticamente por uno o maacutes oacuterganos de revisioacuten (por ejemplo junta de revisioacuten el comiteacute de revisioacuten de pares los comiteacutes de eacutetica institucional o quien haga sus veces) constituidos adecuadamente para estos fines e independiente del investigador y el patrocinador
El protocolo del estudio fechado y firmado debe ser aprobado por el Invima antes de
comenzar el estudio
7 Estudios farmacocineacuteticos de biodisponibilidad (BD) comparativa
(bioequivalencia) en humanos
71 Disentildeo de los estudios farmacocineacuteticos
Los estudios de bioequivalencia (BE) estaacuten disentildeados para comparar el desempentildeo in vivo de un producto multifuente con el de un producto de referencia Tales estudios sirven para dos propoacutesitos
bull Como sustituto (subrogado) de la evidencia cliacutenica de la seguridad y la eficacia del
producto multifuente
bull Como una medida in vivo de calidad farmaceacuteutica
El disentildeo del estudio debe maximizar la sensibilidad para detectar cualquier diferencia entre los productos minimizar la variabilidad que no es causada por los efectos de formulacioacuten y en la medida de lo posible eliminar sesgos Las condiciones del ensayo deben reducir la variabilidad dentro y entre los sujetos En general para un estudio de bioequivalencia (BE) que implica un producto multifuente y un producto de referencia el disentildeo maacutes comuacuten corresponde a uno de dos periodos de dos secuencias de dosis uacutenica aleatorizado y cruzado realizado con voluntarios sanos En este disentildeo cada sujeto recibe el producto multifuente y el producto de referencia en un orden aleatorio
Debe existir un periacuteodo de lavado adecuado entre la administracioacuten de cada producto
Cabe sentildealar sin embargo que bajo ciertas circunstancias bien establecidas disentildeos alternativos estadiacutesticamente apropiados pueden ser maacutes adecuados
711 Disentildeos alternativos para estudios en pacientes
Para IFAs que son muy potentes o muy toacutexicos para ser administrados en la mayor dosis a voluntarios sanos (por ejemplo debido al potencial de producir eventos adversos graves o debido a que el ensayo requiere una dosis alta) se recomienda que el estudio se lleve a cabo utilizando el IFA en una dosis menor en voluntarios sanos Para los IFA(s) que muestran efectos farmacoloacutegicos inaceptables en voluntarios sanos incluso a dosis menores puede ser necesario un estudio realizado en pacientes Dependiendo de la posologiacutea de dosificacioacuten puede requerirse de un estudio de dosis muacuteltiple es decir un estudio en el estado estacionario Como el anterior en este tipo de estudios debe emplearse un disentildeo cruzado si es posible Sin embargo en algunas situaciones un disentildeo de grupos paralelos puede ser necesario El uso de un disentildeo de estudio alternativo debe estar plenamente justificado por el patrocinador y debe incluir pacientes cuyo proceso de la enfermedad sea estable durante la duracioacuten del estudio de bioequivalencia (BE) en la medida de lo posible
712 Consideraciones para ingredientes farmaceacuteuticos activos con vidas medias de
eliminacioacuten prolongadas
Para un producto administrado por viacutea oral con una vida media de eliminacioacuten prolongada se prefiere un estudio de bioequivalencia (BE) cruzado y de dosis uacutenica asegurando un periacuteodo de lavado adecuado entre las administraciones de los tratamientos El intervalo entre las jornadas del estudio debe ser lo suficientemente largo para permitir la eliminacioacuten de la totalidad de la dosis anterior
Idealmente el intervalo no debe ser inferior a cinco vidas medias de eliminacioacuten del compuesto activo o metabolito si se mide este uacuteltimo Si el estudio cruzado es problemaacutetico debido a que el IFA tiene una vida media de eliminacioacuten muy larga puede ser maacutes apropiado un disentildeo de bioequivalencia (BE) paralelo Este disentildeo paralelo tambieacuten puede ser necesario cuando se comparan formulaciones de depoacutesito
En el disentildeo tanto de los estudios cruzados como en los estudios paralelos para productos orales el tiempo de recoleccioacuten de la muestra debe ser adecuado para garantizar el traacutensito del producto farmaceacuteutico a traveacutes del tracto gastrointestinal (GI) (aproximadamente 2-3 diacuteas) y la absorcioacuten del IFA La recoleccioacuten de las muestras de sangre debe llevarse a cabo
hasta 72 horas despueacutes de la administracioacuten Para los productos de liberacioacuten inmediata generalmente no es necesario un muestreo maacutes allaacute de este tiempo
El nuacutemero de sujetos debe ser derivado de caacutelculos estadiacutesticos pero en general se necesitan maacutes sujetos para un disentildeo de estudio paralelo que para un disentildeo de estudio cruzado
713 Consideraciones para estudios de dosis muacuteltiple
En ciertas situaciones los estudios de dosis muacuteltiple pueden ser apropiados Los estudios de dosis muacuteltiples en pacientes son maacutes uacutetiles en los casos en los que el IFA que se estaacute estudiando es demasiado potente yo toacutexico para ser administrado en voluntarios sanos incluso en dosis uacutenicas (veacutease tambieacuten la seccioacuten 711) En este caso puede llevarse a cabo un estudio cruzado de dosis muacuteltiples en pacientes sin interrumpir la terapia
El reacutegimen de dosificacioacuten utilizado en los estudios de dosis muacuteltiples debe seguir las
recomendaciones de dosificacioacuten habituales Otras situaciones en las que pueden ser
apropiados estudios de dosis muacuteltiples son los siguientes
bull Los casos en los cuales la sensibilidad analiacutetica es demasiado baja para caracterizar adecuadamente el perfil farmacocineacutetico despueacutes de una sola dosis
bull Para las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten extendida con una tendencia a
acumular (en adicioacuten a los estudios de dosis uacutenica)
En los estudios en el estado estacionario el lavado de la uacuteltima dosis del tratamiento previo puede enmascararse con el estado estacionario del segundo tratamiento por eso el periacuteodo de lavado debe ser suficientemente largo (al menos 5 veces la vida media terminal) Se debe administrar una dosis adecuada y el muestreo debe llevarse a cabo de tal forma que permita asegurar que se alcanzoacute el estado de equilibrio
714 Consideraciones para productos de liberacioacuten modificada
Los productos de liberacioacuten modificada incluyen las formas farmaceacuteuticas de libera-
cioacuten extendida y las de liberacioacuten retardada Los productos de liberacioacuten extendida son conocidos indistintamente como de liberacioacuten controlada de liberacioacuten prolongada y de liberacioacuten sostenida
Debido a que los productos de liberacioacuten modificada tienen una naturaleza maacutes compleja
que productos de liberacioacuten inmediata se requieren datos adicionales para asegurar la
bioequi-
valencia (BE) de dos productos de liberacioacuten modificada Deben tenerse en cuenta factores
como la coadministracioacuten de los alimentos lo que influye en la biodisponibilidad (BD) del
IFA y en algunos casos en la bioequivalencia (BE) La presencia de alimentos puede afectar
el rendimiento del producto por influir en la liberacioacuten de la IFA de la formulacioacuten y
causando cambios fisioloacutegicos en el tracto GI En este sentido una preocupacioacuten es la
posibilidad de que los alimentos pueden desencadenar una liberacioacuten repentina y brusca del
IFA que lleva a ldquoliberacioacuten abrupta (dose dumping)rdquo Esto podriacutea manifestarse como un
aumento prematuro e
irregular en el perfil de concentracioacuten plasmaacutetica Por lo tanto para los productos de
liberacioacuten modificada de administracioacuten oral se requieren estudios de bioequivalencia (BE)
realizados tanto en condiciones de ayuno como en condiciones posprandiales
A menos que estudios de dosis uacutenica no sean posibles por razones tales como las discutidas en la seccioacuten 711 se pueden llevar a cabo estudios de bioequivalencia (BE) cruzados bajo las dos condiciones (ayuno y con alimento) y con la mayor dosis Se prefieren los estudios de dosis uacutenica frente a los de dosis muacuteltiples porque proporcionan una medicioacuten maacutes sensible de la liberacioacuten de IFA desde el producto farmaceacuteutico a la circulacioacuten sisteacutemica Ademaacutes de los estudios de dosis uacutenica los estudios de dosis muacuteltiples pueden ser considerados para las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten extendida con una tendencia a acumular por ejemplo cuando despueacutes de una sola dosis de la concentracioacuten maacutes alta la
AUC extrapolada hasta el infinito cubre menos del 90
El producto de comparacioacuten en estos estudios debe un ser producto de liberacioacuten modifi-
cada equivalente farmaceacuteutico Los criterios de bioequivalencia para productos de liberacioacuten modificada son esencialmente los mismos que para las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten convencional excepto que dentro de los criterios de aceptacioacuten tambieacuten se debe aplicar Cmin (Ctau) en el caso de estudios de dosis muacuteltiple Cuando los mecanismos de liberacioacuten de los productos farmaceacuteuticos se vuelven maacutes complejos por ejemplo productos con una liberacioacuten
inmediata y el componente de liberacioacuten modificada paraacutemetros adicionales tales como medidas de AUC parciales pueden ser necesarias para asegurar la bioequivalencia de dos productos
El estudio de bioequivalencia en condiciones posprandiales debe llevarse a cabo despueacutes de la administracioacuten de una comida estaacutendar adecuada en un momento determinado (por lo general no maacutes de 30 minutos) antes de tomar el producto farmaceacuteutico Se debe administrar una comida que promueva el mayor cambio en las condiciones del tracto gastrointestinal en relacioacuten con el estado de ayuno Vea la seccioacuten 743 para maacutes recomendaciones sobre el contenido de la comida La composicioacuten de la comida debe considerar la dieta y costumbres locales La composicioacuten y el contenido caloacuterico de la comida deberaacuten indicarse el protocolo del estudio e informe
72 Sujetos
721 Nuacutemero de sujetos
El nuacutemero de sujetos necesarios para un estudio de bioequivalencia (BE) se determina por
bull La varianza del error (coeficiente de variacioacuten) asociado con los paraacutemetros primarios a estudiar y estimado a partir de un experimento piloto a partir de estudios previos o de los datos publicados
Edicioacuten 49836
8 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
bull El nivel de significancia elegido (5)
bull La potencia estadiacutestica deseada
bull La desviacioacuten media del producto de comparacioacuten compatible con bioequivalencia
(BE) y con seguridad y eficacia
bull La necesidad de que el intervalo de confianza del 90 alrededor de la relacioacuten
media geomeacutetrica esteacute dentro de los liacutemites de bioequivalencia (BE) normalmente 80-
125 para los datos transformados logariacutetmicamente
El nuacutemero de sujetos a ser reclutados para el estudio debe ser estimado considerando las normas que se deben cumplir usando un meacutetodo adecuado [vea por ejemplo Julious 2004 (7)] Ademaacutes una serie de individuos adicionales debe ser reclutada y dosificada (y sus muestras analizadas) con base en la tasa de abandonos y retiradas que a su vez depende
del perfil de seguridad y tolerabilidad del IFA El nuacutemero de sujetos reclutados siempre
debe ser justificado por el caacutelculo de tamantildeo de muestra previsto en el protocolo de
estudio Como miacutenimo se requiere de 12 sujetos
En algunas situaciones puede no estar disponible informacioacuten fiable relativa a la va-
riabilidad esperada en los paraacutemetros a estimar En tales situaciones un disentildeo de estudio secuencial de dos etapas puede ser empleado como una alternativa a la realizacioacuten de un estudio piloto (veacutease la seccioacuten 761 para maacutes informacioacuten)
722 Abandonos y retiros
Los patrocinadores deben seleccionar un nuacutemero suficiente de sujetos de estudio con-
siderando posibles abandonos o retiros Debido a que la sustitucioacuten de los sujetos durante el estudio podriacutea complicar el modelo estadiacutestico y el anaacutelisis en general no se deben reemplazar los abandonos y deben ser reportadas las razones de la retirada (por ejemplo reacciones adversas o razones personales) Si un sujeto se retira debido a un evento adverso despueacutes de recibir al menos una dosis de la medicacioacuten los datos de concentracioacuten de plasma suero del sujeto deben ser proporcionados
Los perfiles de concentracioacuten-tiempo de los sujetos que en la predosificacioacuten exhiban
concentraciones superiores al 5 de la correspondiente Cmax deben excluirse del
anaacutelisis estadiacutestico Los perfiles de concentracioacuten-tiempo de los sujetos que exhiban
concentraciones predosis igual o menor que 5 de la correspondiente Cmax deben ser
incluidos en el anaacutelisis estadiacutestico sin correccioacuten
723 Exclusioacuten de datos
Los valores extremos pueden tener un impacto significativo en los datos del estudio de bioequivalencia (BE) debido al nuacutemero relativamente pequentildeo de sujetos normalmente involucrados sin embargo rara vez es aceptable excluir los datos Las razones potenciales para la exclusioacuten de los datos y el procedimiento a seguir deben ser incluidas en el protocolo de estudio La exclusioacuten de los datos por razones estadiacutesticas o farmacocineacuteticas por siacute sola no es aceptable No se recomienda la repeticioacuten del anaacutelisis de las muestras de los sujetos
724 Seleccioacuten de los sujetos
Los estudios de bioequivalencia (BE) en general se deben realizar con voluntarios sanos En el protocolo del estudio se deben establecer criterios claros para la inclusioacuten y la exclusioacuten Si el producto farmaceacuteutico estaacute destinado al uso en ambos sexos el promotor debe incluir hombres y mujeres en el estudio El riesgo potencial de las mujeres debe ser considerado en forma individual y si es necesario deben ser advertidas de los posibles peligros para el feto si queda embarazada
Los investigadores deben asegurarse de que las voluntarias no estaacuten embarazadas o que no puedan quedar embarazadas durante el estudio La confirmacioacuten debe obtenerse por pruebas de orina justo antes de la administracioacuten de la primera y uacuteltima dosis del producto en estudio
Generalmente los sujetos deben estar entre los 18 y los 55 antildeos de edad y su peso debe estar dentro del rango normal con un iacutendice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30
kgm2 Los sujetos no deben tener antecedentes de problemas de alcoholismo o abuso de
drogas y deben ser preferiblemente no fumadores
Los voluntarios deben ser examinados mediante pruebas de laboratorio estaacutendar historia cliacutenica y un examen fiacutesico Si es necesario investigaciones meacutedicas especiales pueden llevarse a cabo antes y durante los estudios en funcioacuten de la farmacologiacutea del IFA que estaacute siendo investigado por ejemplo un electrocardiograma si tiene un efecto cardiacuteaco La capacidad de los voluntarios para entender y cumplir con el protocolo de estudio tiene que ser evaluada Los sujetos que estaacuten siendo o han sido previamente tratados por problemas gastrointestinales o trastornos convulsivos depresivos o hepaacuteticos y en los que existe un riesgo de una recurrencia durante el periacuteodo de estudio deben ser excluidos
Si se planea un estudio de disentildeo paralelo la normalizacioacuten de los dos grupos de sujetos es importante con el fin de minimizar la variacioacuten no atribuible a los productos de investigacioacuten (ver apartado 726)
Si el objetivo del estudio de bioequivalencia (BE) es abordar cuestiones especiacuteficas [por ejemplo la bioequivalencia (BE) en una poblacioacuten especial] los criterios de seleccioacuten deben ser ajustados de acuerdo a lo planteado
725 Monitoreo de la salud de los sujetos durante el estudio
De acuerdo con las BPC (4) la salud de los voluntarios debe ser monitoreada durante el estudio por lo que la aparicioacuten de efectos secundarios toxicidad o cualquier enfermedad debe ser registrada y tomar las medidas adecuadas Hay que indicar la incidencia la gravedad y la duracioacuten de cualquier evento adverso observado durante el estudio La probabilidad de que un evento adverso se deba al medicamento debe ser evaluada por el investigador
Antes durante y despueacutes del estudio debe llevarse a cabo monitoreo de los participantes bajo la supervisioacuten de un meacutedico calificado con licencia en el paiacutes
726 Consideraciones para la fenotipificacioacuten geneacutetica
La fenotipificacioacuten de la actividad metaboacutelica puede ser importante para los estudios
de IFAs con altas tasas de aclaramiento que son metabolizados por enzimas sujetas a polimorfismo geneacutetico por ejemplo propranolol En tales casos los metabolizadores lentos tendraacuten una mayor biodisponibilidad (BD) del IFA mientras que la biodisponibilidad
(BD) de los posibles metabolitos activos seraacute menor La fenotipificacioacuten de los individuos puede ser considerada para el estudio de los IFA que muestran el metabolismo ligado al fenotipo y cuando se va a utilizar un disentildeo de grupos paralelos ya que permite que los metabolizadores raacutepidos y lentos sean distribuidos en partes iguales entre los dos grupos de sujetos La fenotipificacioacuten tambieacuten podriacutea ser importante por razones de seguridad en la determinacioacuten de tiempos de muestreo y para establecer periacuteodos de lavado en los estudios cruzados
73 Producto en investigacioacuten
731 Producto farmaceacuteutico multifuente
El producto farmaceacuteutico multifuente utilizado en los estudios de bioequivalencia (BE) debe ser ideacutentico al producto farmaceacuteutico comercial previsto Por lo tanto no solo la composicioacuten y caracteriacutesticas de calidad (incluyendo la estabilidad) sino tambieacuten los meacutetodos de fabricacioacuten (incluyendo equipos y procedimientos) deben ser los mismos que los que se utilizaraacute en los futuros ciclos de produccioacuten de rutina Los productos deben ser fabricados siguiendo las normas de BPM Se deben presentar los resultados de control de lote (certificado de anaacutelisis de lote) nuacutemero de lote fecha de fabricacioacuten y la fecha de caducidad del producto multifuente
Las muestras idealmente deben ser tomadas de lotes de escala industrial Cuando esto no es posible se pueden utilizar lotes piloto o lotes de produccioacuten de pequentildea escala siempre que su tamantildeo no sea menor al 10 del tamantildeo de los lotes de produccioacuten esperado o 100000 unidades lo que sea mayor y que se fabriquen con la misma formulacioacuten equipos similares y procesos previstos para los lotes de produccioacuten industrial Un lote de menos de 100000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamantildeo del lote de produccioacuten propuesto entendiendo que a futuro no seraacute aceptada la ampliacioacuten del tamantildeo de lotes industriales sin el estudio in vitro yo datos in vivo seguacuten corresponda
732 Eleccioacuten del producto de comparacioacuten
El producto farmaceacuteutico innovador suele ser el producto de comparacioacuten maacutes loacutegico para un producto farmaceacuteutico multifuente porque su calidad seguridad y eficacia deben haber sido bien evaluadas y documentadas en los estudios previos a la comercializacioacuten y
a traveacutes de esquemas de monitoreo posmercadeo Se prefiere el producto innovador disponible en el mercado en el estudio de productos de fuentes muacuteltiples para la aprobacioacuten nacional y regional Sin embargo cuando esto no sea factible seraacute necesario importar el producto de referencia
Se recomienda evaluar la potencia y las caracteriacutesticas de disolucioacuten del producto multifuente y del producto de referencia antes de la realizacioacuten de un estudio de equivalencia El contenido del IFA(s) del producto de referencia debe estar cerca de lo declarado en la etiqueta y la diferencia entre dos productos comparados no debe ser maacutes de plusmn 5 Si debido a la falta de disponibilidad de los distintos lotes del producto de comparacioacuten no es posible encontrar lotes con potencias de plusmn 5 de diferencia puede ser necesaria la correccioacuten de la potencia en los resultados estadiacutesticos del estudio de bioequivalencia (BE)
74 Desarrollo del estudio
741 Seleccioacuten de la dosis
En los estudios de bioequivalencia (BE) se debe utilizar una dosis molar equivalente para el producto multifuente y para el de referencia
En el estudio de bioequivalencia (BE) de una serie de dosis que se pueden considerar proporcionales (veacutease el numeral 103) se debe administrar la dosis que permita la mayor sensibilidad para determinar la bioequivalencia (BE) Esta es usualmente la dosis maacutes
alta comercializada Cuando existen dificultades analiacuteticas se puede emplear maacutes de una
unidad de dosificacioacuten En este caso la dosis total no debe exceder la dosis diaria
maacutexima del reacutegimen de dosificacioacuten En ciertos casos un estudio realizado con una
concentracioacuten inferior puede considerarse aceptable por razones de seguridad o si el IFA
es altamente soluble y su farmacocineacutetica es lineal en el rango terapeacuteutico
7411 Farmacocineacutetica no lineal
Cuando en una serie de dosis de formulaciones proporcionales el IFA(s) exhibe una farmacocineacutetica no lineal en ese rango de concentraciones es necesaria una consideracioacuten especial para la seleccioacuten de la o las concentraciones a las cuales se debe realizar el estudio
Para los IFAs que exhiben una farmacocineacutetica no lineal en el rango de dosis que resultan en aumentos maacutes que proporcionales en AUC con el aumento de la dosis el estudio de biodisponibilidad (BD) comparativa debe realizarse en al menos la dosis maacutes alta comercializada
Para los IFA con una farmacocineacutetica no lineal en el rango de dosis debido a la absorcioacuten saturable y resultando en incrementos menos que proporcionales en la AUC con aumento de la dosis el estudio de bioequivalencia (BE) debe llevarse a cabo en por lo menos la concentracioacuten maacutes baja (o una dosis en el rango lineal)
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742 Estandarizacioacuten del estudio
La estandarizacioacuten de las condiciones de estudio es importante para minimizar la variabilidad debida a factores externos a los productos farmaceacuteuticos La estandarizacioacuten de las condiciones de los diferentes periacuteodos del estudio es fundamental y debe cubrir condiciones como el ejercicio la dieta la ingesta de liacutequidos y la postura asiacute como la restriccioacuten de la ingesta de alcohol cafeiacutena ciertos jugos de frutas y medicamentos concomitantes durante un periacuteodo determinado antes y durante el estudio
Los voluntarios no deben tomar ninguacuten otro medicamento bebidas alcohoacutelicas y suplementos dietarios durante un periacuteodo establecido antes o durante el estudio En caso de emergencia el uso de cualquier medicamento diferente al evaluado debe ser reportado (dosis y tiempo de administracioacuten)
La actividad fiacutesica y la postura deben estar estandarizados tanto como sea posible para
limitar sus efectos sobre el flujo sanguiacuteneo y la motilidad gastrointestinal El mismo
patroacuten de postura y de actividad debe mantenerse durante cada diacutea del estudio Se debe
especificar la hora del diacutea a la que el producto de estudio se va a administrar
743 Coadministracioacuten de alimentos y liacutequidos con la dosis
El medicamento es generalmente administrado despueacutes de un ayuno nocturno de al menos 10 horas y a los participantes se les permite el acceso libre al agua En la mantildeana del estudio se restringe el consumo de agua durante una hora antes de la administracioacuten del medicamento La dosis se debe tomar con un volumen estaacutendar de agua (por lo general 150 a 250 mL) Dos horas despueacutes de la administracioacuten del medicamento el agua se permite de nuevo tantas veces como se desee Cuatro horas despueacutes de la administracioacuten se recibe una comida estaacutendar Todas las comidas deben ser estandarizadas y la composicioacuten declarada en el protocolo del estudio e informe
Hay situaciones en las que los productos en investigacioacuten deben administrarse tras el consumo de una comida (en condiciones posprandiales) Estas situaciones se describen a continuacioacuten
7431 Formulaciones de liberacioacuten inmediata
Los estudios en estado de ayuno son los maacutes comunes sin embargo cuando se conoce que el producto causa alteraciones gastrointestinales si se administra en ayunas o si el etiquetado del producto de referencia restringe la administracioacuten a sujetos en el estado posprandial el estudio debe realizarse en estas uacuteltimas condiciones
Para los productos con caracteriacutesticas especiacuteficas de formulacioacuten (por ejemplo microe-
mulsiones dispersiones soacutelidas) se requieren estudios de bioequivalencia (BE) realizados tanto en condiciones de ayuno y como posprandiales a menos que el producto solo sea administrado en una de las dos condiciones (ayuno o alimentacioacuten)
Normalmente las recomendaciones composicioacuten de la comida identificados en la sec-
cioacuten 7432 debe ser empleado en estudios en condiciones posprandiales La composicioacuten exacta de la comida puede depender de la dieta y costumbres locales
Para los estudios llevados a cabo con productos de liberacioacuten inmediata puede haber situaciones en las que sea necesario administrar una comida predosis con un contenido caloacutericograsa diferente a lo descrito en la seccioacuten 7432 La comida de prueba debe ser consumida 30 minutos antes de la administracioacuten del medicamento en evaluacioacuten
7432 Formulaciones de liberacioacuten modificada
Para las formulaciones de liberacioacuten modificada ademaacutes de un estudio llevado a cabo en condiciones de ayuno se necesitan estudios para evaluar el efecto de los alimentos con el fin de asegurar que la interaccioacuten entre las condiciones variables en el tracto gastrointestinal y las formulaciones de productos no producen un impacto diferencial entre el desempentildeo del producto multifuente y el producto de comparacioacuten La presencia de alimentos puede
afectar el rendimiento del producto por influir en la liberacioacuten del IFA de la formulacioacuten y
por causar cambios fisioloacutegicos en el tracto GI Una preocupacioacuten importante con respecto
a los productos de liberacioacuten modificada es la posibilidad de que los alimentos pueden
desencadenar una liberacioacuten repentina y brusca del IFA que lleva a ldquodose dumpingrdquo o
liberacioacuten abrupta
En estos casos el objetivo es seleccionar una comida que desafiacutee la solidez de la nueva formulacioacuten multifuente frente a los efectos prandiales sobre la biodisponibilidad (BD) Para lograr esto se emplea una comida que ocasione la maacutexima perturbacioacuten al tracto GI en relacioacuten con el estado de ayuno Se recomienda por ejemplo una comida con alto contenido de grasa (aproximadamente 50 del contenido caloacuterico total de la comida) o alta en caloriacuteas (aproximadamente 800 a 1000 kilocaloriacuteas) La comida seleccionada debe tener en cuenta las costumbres y la dieta local El desglose caloacuterico de la comida empleada debe ser proporcionado en el informe del estudio
El sujeto debe empezar a comer 30 minutos antes de la administracioacuten del medicamento y terminar la comida antes de recibir el producto
744 Periacuteodo de lavado
El intervalo entre las dosis (periacuteodo de lavado) de cada formulacioacuten debe ser lo suficien-
temente largo para permitir la eliminacioacuten de la totalidad de la dosis anterior del cuerpo El periacuteodo de lavado debe ser el mismo para todos los sujetos y normalmente deberiacutea ser maacutes de cinco veces la vida media del IFA En algunas situaciones se deberiacutea considerar la posibilidad de ampliar este periodo por ejemplo si se producen metabolitos activos con vidas medias maacutes prolongadas o si la velocidad de eliminacioacuten del IFA tiene una alta variabilidad entre los sujetos
En este segundo caso un periacuteodo de lavado maacutes largo debe ser considerado para permitir la eliminacioacuten en sujetos con tasas de eliminacioacuten maacutes bajas Justo antes de la administracioacuten
del tratamiento durante el segundo periacuteodo de estudio se recogen muestras de sangre y se analizan para determinar la concentracioacuten del IFA o sus metabolitos El periacuteodo miacutenimo de lavado debe ser de siete diacuteas a menos que se justifique un periacuteodo maacutes corto si el IFA tiene una vida media corta El periacuteodo de lavado puede estimarse a partir de las concentraciones predosis del IFA en el segundo periacuteodo de estudio y la concentracioacuten encontrada debe ser inferior a 5 de la Cmax observada
745 Tiempos de muestreo
de la dosis por lo menos 1 a 2 puntos antes de Cmax 2 puntos alrededor de la Cmaacutex y 3 o 4 puntos en la fase de eliminacioacuten En consecuencia seraacuten necesarios al menos siete puntos de muestreo para la estimacioacuten de los paraacutemetros farmacocineacuteticos necesarios
Para la mayoriacutea de IFAs el nuacutemero de muestras necesarias seraacute mayor para compensar diferencias entre sujetos en la absorcioacuten y la velocidad de eliminacioacuten y de este modo permitir la determinacioacuten precisa de la concentracioacuten maacutexima de la IFA en la sangre (Cmax) y la velocidad de eliminacioacuten en todos los sujetos En general el muestreo debe continuar
durante el tiempo suficiente para asegurar que el 80 de las AUC 0-infin pueda ser determinado pero generalmente no es necesario tomar muestras por maacutes de 72 horas La duracioacuten exacta de la recogida de muestras depende de la naturaleza del IFA y la funcioacuten de entrada de la forma de dosificacioacuten administrada
746 Recoleccioacuten de muestras
En circunstancias normales la sangre debe ser el fluido bioloacutegico muestreado para me-
dir las concentraciones del IFA En la mayoriacutea de los casos el IFA o sus metabolitos son determinados en suero o plasma Si no es posible medir el IFA en la sangre plasma o suero el IFA se excreta sin cambios en la orina y existe una relacioacuten proporcional entre las concentraciones en plasma y orina la orina puede ser muestreada con el propoacutesito de estimar la exposicioacuten El volumen de cada muestra de orina debe ser medido inmediatamente despueacutes de la recoleccioacuten y las medidas deben ser incluidas en el informe El nuacutemero de muestras debe ser suficiente para permitir la estimacioacuten de los paraacutemetros farmacocineacuteticos Sin embargo en la mayoriacutea de los casos el uso exclusivo de los datos de excrecioacuten de orina se debe evitar ya que no permite la estimacioacuten de la tmax y la concentracioacuten maacutexima Sangre plasma suero y muestras de orina deben ser procesados y almacenados en condiciones que han demostrado no causar la degradacioacuten de los analitos Los detalles de estas condiciones deben ser incluidos en el informe de validacioacuten analiacutetica (ver seccioacuten 75) La metodologiacutea de recogida de muestras se debe especificar en el protocolo de estudio
747 Paraacutemetros a ser evaluados
En estudios de biodisponibilidad (BD) la forma y el aacuterea bajo la curva de la concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo se utilizan principalmente para evaluar la tasa (Cmax tmax) y la extensioacuten (AUC) de la exposicioacuten Los puntos de muestreo deben ser elegidos de tal manera que la concentracioacuten frente al perfil de tiempo esteacute suficientemente definido para permitir el caacutelculo de los paraacutemetros pertinentes Para los estudios de dosis uacutenica los siguientes paraacutemetros deben ser medidos o calculados
bull Aacuterea bajo la curva de concentracioacuten-tiempo en sangre plasma o suero desde tiempo cero hasta el tiempo t (AUC0-t) donde t es el uacuteltimo punto de muestreo con una concentracioacuten medible del IFA en la formulacioacuten evaluada El meacutetodo de caacutelculo de los valores de AUC se debe especificar Los meacutetodos no compartimentales se deben utilizar para los caacutelculos farmacocineacuteticos en los estudios de bioequivalencia (BE)
bull Cmax es la concentracioacuten maacutexima que representa la exposicioacuten pico del IFA (o me-tabolito) en el plasma suero o sangre total entera
Por lo general AUC0-t y Cmax se consideran los paraacutemetros maacutes pertinentes para la evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) Ademaacutes se recomienda que se estimen los siguientes paraacutemetros
bull El aacuterea bajo la curva de la graacutefica concentracioacuten vs tiempo de plasma suero o
sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo infinito (AUC 0-infin) que representa la
exposicioacuten total donde AUC 0-infin = AUC 0-t + clast Ke Clast es la uacuteltima concentracioacuten
medible de analito y Ke es la constante de velocidad de eliminacioacuten terminal o calculado
de acuerdo con un meacutetodo apropiado
bull tmax es el tiempo despueacutes de la administracioacuten del PFT en la que Cmax se observaPara obtener informacioacuten adicional de los paraacutemetros de eliminacioacuten se pueden
calcular t12 es la vida media en el plasma (suero sangre completa)
Para los estudios de dosis muacuteltiples realizados con productos de liberacioacuten modificada
se deben calcular los siguientes paraacutemetros
bull AUCT es AUC en uno de los intervalos de dosificacioacuten (T) en estado estacionario
bull Cmax
bull Cmin (Ctau) es la concentracioacuten al final de un intervalo de dosificacioacutenbull
fluctuacioacuten pico-valle es la diferencia porcentual entre Cmax y Cmin
Cuando los mecanismos de liberacioacuten de los productos farmaceacuteuticos se vuelven maacutes complejos por ejemplo productos con una liberacioacuten inmediata y un componente de liberacioacuten modificada pueden ser necesarios paraacutemetros adicionales tales como medidas parciales de AUC para asegurar la bioequivalencia (BE) de dos productos
Cuando se utilizan muestras de orina la recuperacioacuten urinaria acumulativa (Ae) y la tasa maacutexima de excrecioacuten urinaria se emplean en lugar de AUC y Cmax
748 Estudios de metabolitos
Generalmente la evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) se basaraacute en la medida de concentracioacuten del IFA liberado de la forma farmaceacuteutica en lugar de determinar concentraciones del metabolito El perfil de concentracioacuten vs tiempo del IFA es maacutes
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10 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
sensible a cambios en el desempentildeo de la formulacioacuten que el de un metabolito ya que este uacuteltimo es maacutes un reflejo de su formacioacuten y de los procesos de distribucioacuten y eliminacioacuten
En casos raros puede ser necesario medir las concentraciones de un metabolito activo primario en lugar de las del IFA si las concentraciones del IFA son demasiado bajas para permitir una medicioacuten analiacutetica fiable en sangre plasma o suero durante un periacuteodo adecuado de tiempo o cuando el compuesto original es inestable en la matriz bioloacutegica
Es importante decidir de antemano y registrar en el protocolo del estudio cuaacuteles entidades quiacutemicas se analizaraacuten (IFA o metabolito) en las muestras e identificar el analito cuyos datos se utilizaraacuten para evaluar bioequivalencia (BE)
Hay que tener en cuenta que la medicioacuten de un analito IFA o metabolito conlleva el riesgo de cometer un error tipo-1 (riesgo del consumidor) para mantener el nivel del 5 Sin embargo si la seleccioacuten de uno o maacutes analitos se realiza retrospectivamente como determinante de bioequivalencia (BE) entonces los riesgos tanto para el consumidor como para el productor cambian (9) por tanto el analito cuyos datos se utilizaraacuten para evaluar la bioequivalencia (BE) no se puede cambiar de forma retrospectiva Al medir los metabolitos activos el lavado del periodo y los tiempos de muestreo puede necesitar ser ajustado para permitir la caracterizacioacuten adecuada del perfil farmacocineacutetico del metabolito
749 Determinacioacuten de enantioacutemeros individuales
Un ensayo no estereoselectivo es aceptable para la mayoriacutea de los estudios de bioequi-
valencia (BE) Un ensayo estereoespeciacutefico para la medicioacuten de los enantioacutemeros individuales se debe emplear cuando los enantioacutemeros exhiben propiedades farmacocineacuteticas y farmacodinaacutemicas diferentes y la exposicioacuten de los enantioacutemeros estimado por su relacioacuten AUC o la relacioacuten de Cmax cambia cuando hay un cambio en la velocidad de absorcioacuten
75 Cuantificacioacuten del ingrediente farmaceacuteutico activo
Para la medicioacuten de concentraciones del compuesto yo metabolitos activos en matrices bioloacutegicas tales como suero plasma sangre y orina el meacutetodo bioanaliacutetico aplicado debe estar bien caracterizado totalmente validado y documentado a un nivel satisfactorio con el fin de producir resultados fiables
La validacioacuten de los meacutetodos bioanaliacuteticos y el anaacutelisis de las muestras sometidas a los ensayos cliacutenicos en seres humanos deben realizarse siguiendo los principios de las Buenas Praacutecticas Cliacutenicas (BPC) las Buenas Praacutecticas de Laboratorio (BPL) y las disposiciones vigentes emitidas por autoridades reguladoras de referencia sobre el tema de la validacioacuten de meacutetodos bioanaliacuteticos
Deben ser empleados los principios y procedimientos actuales para la validacioacuten de meacutetodos bioanaliacuteticos y el anaacutelisis de muestras de estudio
Las caracteriacutesticas principales de un meacutetodo bioanaliacutetico que son esenciales para
garantizar la aceptabilidad del desempentildeo y la fiabilidad de los resultados analiacuteticos son
bull Selectividadbull Liacutemite inferior de cuantificacioacuten
bull La funcioacuten de respuesta y el rango de calibracioacuten (desempentildeo de la curva de calibracioacuten)
bull Exactitud
bull Precisioacuten
bull Efecto de la matriz
bull Estabilidad del analito(s) en la matriz bioloacutegica
bull Estabilidad del analito(s) y del patroacuten interno en las soluciones stock y de trabajo y en las muestras durante todo el periacuteodo de almacenamiento y las condiciones de procesamiento
En general
bull El meacutetodo analiacutetico debe ser capaz de diferenciar el analito(s) de intereacutes y si es empleado el estaacutendar interno (IS) de los componentes endoacutegenos en la matriz u otros componentes en la muestra
bull El liacutemite inferior de cuantificacioacuten (LLOQ) siendo la concentracioacuten maacutes baja
de analito en una muestra debe ser estimado para demostrar que el analito a esta
concentracioacuten se puede cuantificar de manera fiable con una exactitud y precisioacuten
aceptables
bull La respuesta del instrumento con respecto a la concentracioacuten del analito debe ser establecida y evaluada en un rango de concentraciones determinada La curva de calibracioacuten se debe preparar en la misma matriz de las muestras de los sujetos esta matriz blanco debe ser enriquecida con concentraciones conocidas del analito La curva de calibracioacuten debe estar constituida por una muestra blanco una muestra cero y entre 6 y 8 muestras que cubran el rango esperado
bull Se debe evaluar la precisioacuten y la exactitud intraensayo e interensayo en muestras enriquecidas con cantidades conocidas de analito las muestras de control de calidad QC a un miacutenimo de tres concentraciones diferentes
bull Cuando se utilizan meacutetodos de espectrometriacutea de masas el efecto matriz debe ser evaluado
bull La estabilidad del analito en la solucioacuten madre y en la matriz debe ser evaluada en cada paso de la preparacioacuten y el anaacutelisis de la muestra y considerar las condiciones de almacenamiento utilizadas
bull Cuando hay maacutes de un analito presente en las muestras de los sujetos se recomienda demostrar la estabilidad de los analitos en la matriz en presencia de los otros analitos en condiciones estaacutendar tales como las pruebas de congelacioacuten-descongelacioacuten almacenamiento a corto y largo plazo a temperatura ambiente almacenamiento a largo plazo en condiciones de congelacioacuten
bull Cuando se realizan cambios en un meacutetodo analiacutetico que ya ha sido validado podriacutea ser aceptable una validacioacuten parcial dependiendo de la naturaleza de los cambios implementados bull Una validacioacuten cruzada es necesaria cuando los datos se obtienen por diferentes meacutetodos dentro y entre estudios o cuando los datos se obtienen dentro de un estudio realizado por diferentes laboratorios que aplican el mismo meacutetodo
bull El anaacutelisis de las muestras debe llevarse a cabo despueacutes de la validacioacuten del meacutetodo analiacutetico Antes del inicio del anaacutelisis de las muestras de los sujetos el desempentildeo del meacutetodo bioanaliacutetico debe haber sido verificado
bull Los estaacutendares de calibracioacuten y control de calidad deben ser procesados de una manera ideacutentica y al mismo tiempo que las muestras de los sujetos del mismo ensayo
bull Las razones de reanaacutelisis reinyeccioacuten y la reintegracioacuten de las muestras de los sujetos deben ser predefinidos en el protocolo el plan de estudios o procedimientos operativos estaacutendar - POE La reinyeccioacuten de una serie completa o de muestras estaacutendar de calibracioacuten individuales o muestras de control de calidad simplemente porque la calibracioacuten o QC fracasaron sin ninguna causa analiacutetica identificada se considera inaceptable Para los estudios de bioequivalencia (BE) el reanaacutelisis la reinyeccioacuten o la reintegracioacuten de las muestras por razones relacionadas con ajuste farmacocineacutetico normalmente no son aceptables ya que esto puede afectar y sesgar los resultados de dicho estudio
bull En el anaacutelisis de las muestras de los sujetos la precisioacuten y la exactitud del meacutetodo deben ser confirmados por reanaacutelisis en una corrida analiacutetica realizada en un diacutea diferente (incurred samples reanalysis ISR) ISR debe realizarse para cada ensayo de bioequivalencia (BE) La extensioacuten de las pruebas debe basarse en un conocimiento profundo del meacutetodo analiacutetico y del analito utilizados
bull Las muestras provenientes de un sujeto en todos los periacuteodos deben ser analizados en la misma serie de anaacutelisis si es posible
Los procedimientos de validacioacuten metodologiacutea y criterios de aceptacioacuten deben ser especificados en el protocolo de anaacutelisis yo el POE Todos los experimentos usados para soportar la solicitud y sacar conclusiones acerca de la validez del meacutetodo deben ser descritos en el informe de la validacioacuten del meacutetodo
Los resultados de la determinacioacuten de la muestra se deben describir en el informe analiacutetico junto con la calibracioacuten y los resultados de la muestra de control de calidad reinyecciones y reintegraciones (si existen) y un nuacutemero representativo de cromatogramas de muestra
76 Anaacutelisis estadiacutestico
La principal preocupacioacuten en la evaluacioacuten de bioequivalencia (BE) es limitar el riesgo de una falsa declaracioacuten de equivalencia El anaacutelisis estadiacutestico de la prueba de bioequivalencia (BE) debe demostrar que es poco probable que existan diferencias cliacutenicamente
significativas entre la biodisponibilidad (BD) del producto multifuente y del producto de
referencia Los procedimientos estadiacutesticos deben ser especificados en el protocolo antes
de que comience la etapa de recogida de datos
El meacutetodo estadiacutestico para las pruebas de bioequivalencia (BE) se basa en la
determinacioacuten
del intervalo de confianza del 90 alrededor de la relacioacuten de las medias de poblacioacuten
transformadas logariacutetmicamente (multifuentereferencia) para los paraacutemetros
farmacocineacuteticos
en consideracioacuten y llevando a cabo dos ensayos de una cola en un nivel de significa del 5 Para establecer bioequivalencia (BE) el intervalo de confianza calculado debe caer dentro del liacutemite preestablecido de bioequivalencia (BE) Los procedimientos deben conducir a un esquema de decisioacuten que es simeacutetrica con respecto a las formulaciones que se comparan (es decir que conduce a la misma decisioacuten si la formulacioacuten multifuente se compara con el producto de referencia o el producto de referencia frente a la formulacioacuten multifuente)
Todos los paraacutemetros farmacocineacuteticos dependientes de la dosis (por ejemplo AUC y Cmax) deben transformarse logariacutetmicamente ya sea utilizando logaritmos comunes o logaritmos naturales La eleccioacuten de cualquiera de ellos debe ser consistente y deberaacute ser mencionado en el informe del estudio
Los paraacutemetros farmacocineacuteticos dependientes de la dosis transformados logariacutetmicamente deben ser analizados mediante anaacutelisis de varianza (ANOVA) Normalmente el modelo ANOVA debe incluir la formulacioacuten periacuteodo secuencia y factores dependientes de los sujetos
Los meacutetodos parameacutetricos es decir aquellos basados en la teoriacutea de la distribucioacuten normal son recomendados para el anaacutelisis de las medidas de bioequivalencia (BE) transformadas logariacutetmicamente
El enfoque general es construir un intervalo de confianza del 90 para la magnitud microT- microR (donde T test R referencia) y llegar a una conclusioacuten de la equivalencia farmaco-
cineacutetica si este intervalo de confianza estaacute dentro de los liacutemites establecidos La
naturaleza parameacutetrica de los intervalos de confianza significa que este procedimiento
es equivalente a la realizacioacuten de dos pruebas de la hipoacutetesis unilaterales con un nivel de
significancia de 5 Los antilogaritmos de los liacutemites de confianza obtenidos
constituyen el intervalo de confianza del 90 para la relacioacuten de las medias geomeacutetricas
entre los paraacutemetros del producto de fuentes muacuteltiples frente al de referencia
El mismo procedimiento se debe utilizar para el anaacutelisis de los paraacutemetros en ensayos en el estado estacionario o recuperacioacuten urinaria acumulativa si es necesario
Para tmax se debe presentar la estadiacutestica descriptiva Cuando tmax se considere cliacutenicamente relevante se debe realizar comparacioacuten para la mediana y el rango de tmax
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 11
entre el producto de prueba y el de referencia para excluir diferencias numeacutericas con importancia cliacutenica La comparacioacuten estadiacutestica formal rara vez es necesaria
Generalmente no es necesario calcular el tamantildeo de muestra para establecer si el poder estadiacutestico es suficiente para tmax Sin embargo si tmax debe ser sometido a un anaacutelisis estadiacutestico este debe basarse en meacutetodos no parameacutetricos y se debe aplicar a los datos no
transformados Se debe tener un nuacutemero suficiente de muestras alrededor de la concentracioacuten maacutexima para mejorar la precisioacuten de la estimacioacuten de tmax Para los
paraacutemetros que describen la fase de eliminacioacuten (t12) solo se requiere estadiacutestica
descriptiva
Vea la seccioacuten 723 para obtener informacioacuten sobre el tratamiento de los datos
extremos
La exclusioacuten de los datos solo por razones estadiacutesticas o farmacocineacuteticas no es aceptable
761 Disentildeos secuenciales de dos etapas
En algunos casos puede no haber informacioacuten fiable relativa a la variabilidad esperada en los paraacutemetros a estimar En tales situaciones un estudio de disentildeo secuencial de dos etapas se puede emplear de tal manera que se pueda estimar la variabilidad en la primera etapa del estudio El nuacutemero de sujetos empleados en la primera etapa se basa generalmente en la estimacioacuten de la varianza intrasujeto con algunos sujetos adicionales para compensar
abandonos El anaacutelisis realizado al final de la primera etapa se toma como un anaacutelisis intermedio Si se demuestra bioequivalencia (BE) en este punto el estudio puede ser terminado
Si no se ha demostrado la bioequivalencia (BE) al final de la primera etapa la segunda etapa se debe llevar a cabo empleando un nuacutemero adecuado de sujetos adicionales de acuerdo con estimaciones de la varianza y la varianza calculada a partir de los datos de la etapa 1
Al final de la segunda etapa los resultados de ambos grupos combinados se utilizan en
el anaacutelisis final Para utilizar un disentildeo de dos etapas deben hacerse ajustes para proteger
el error Tipo 1 tasa de error global y mantener al 5 Para ello tanto los anaacutelisis
intermedios y finales deben llevarse a cabo en los niveles ajustados de significacioacuten con
los intervalos de confianza calculados utilizando los valores ajustados
Se recomienda que se emplee el mismo alfa (prop) para ambas etapas Esto da un alfa de 00294 para este caso (12) sin embargo la cantidad de alfa que se gasta en el momento del anaacutelisis intermedio se puede ajustar a discrecioacuten del disentildeador del estudio Por ejemplo la primera etapa puede ser planificada como un anaacutelisis donde no se gasta alfa en el anaacutelisis intermedio ya que el objetivo es obtener informacioacuten sobre la diferencia estimacioacuten puntual
y la variabilidad y donde todo el alfa se gasta en el anaacutelisis final con el intervalo de
confianza del 90 convencional En este caso no se hace ninguna prueba en contra de
los criterios de aceptacioacuten durante el anaacutelisis intermedio y no se puede probar
bioequivalencia (BE) en ese punto El plan estadiacutestico propuesto debe estar claramente
definido en el protocolo del estudio incluyendo el nivel de significacioacuten ajustado que se
va a emplear en cada anaacutelisis Un factor para la etapa debe ser incluido en el modelo de
ANOVA para el anaacutelisis final
de los datos combinados de las dos etapas
Este enfoque puede ser empleado tanto en estudios de disentildeos cruzados como en disentildeos paralelos
77 Rangos de aceptacioacuten Relacioacuten
AUC 0-t
El intervalo de confianza del 90 para esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa
debe estar dentro de un rango de bioequivalencia (BE) de 8000 a 12500 Si el IFA posee
un iacutendice terapeacuteutico estrecho (NTI) el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) debe
restringirse de 9000 a 11111
El mismo criterio se aplica al paraacutemetro AUCT en estudios de dosis muacuteltiples y para
AUC parciales cuando sean necesarias para la realizacioacuten de ensayos comparativos de un producto de liberacioacuten modificada
Relacioacuten de Cmax
Para los datos de concentracioacuten maacutexima el liacutemite de aceptacioacuten de 8000 a 12500 se debe aplicar al intervalo de confianza del 90 para la relacioacuten de medias de Cmax Sin embargo esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa es inherentemente maacutes variable que por ejemplo la relacioacuten de AUC y en ciertos casos esta variabilidad puede hacer demostrar que la bioequivalencia (BE) sea un desafiacuteo Vea la seccioacuten 793 para obtener informacioacuten sobre una aproximacioacuten para demostrar la bioequivalencia (BE) cuando la variabilidad intraindividual para Cmax es alta Si el IFA posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho puede ser necesario restringir a 9000 a 11111 el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) El mismo criterio se aplica a los paraacutemetros de Cmax y Ctau en estudios de dosis muacuteltiple
Diferencia para tmax
La evaluacioacuten estadiacutestica de tmax solo tiene sentido si hay informacioacuten cliacutenicamente relevante de que el IFA tiene un inicio de accioacuten raacutepido o si existe preocupacioacuten sobre los efectos adversos En tal caso se debe realizar la comparacioacuten de los datos de la mediana y el rango de cada producto Para otros paraacutemetros farmacocineacuteticos se aplican las mismas consideraciones que se describen arriba 78 Informe de resultados
El informe de un estudio de bioequivalencia (BE) debe proporcionar la documentacioacuten completa incluyendo protocolo realizacioacuten y evaluacioacuten diligenciando el formato que el
Invima establezca para la presentacioacuten del informe teniendo en cuenta las directrices de las guiacuteas emitidas por ICH para la preparacioacuten del informe del estudio El investigador
responsable(s) debe firmar las respectivas secciones del informe Se deben establecer los
nombres y afiliaciones del investigador responsable(s) sitio del estudio y el periacuteodo de su
ejecucioacuten
Se deben proporcionar los nombres y los nuacutemeros de lote de los productos farmaceacuteuticos utilizados en el estudio asiacute como la composicioacuten(s) del producto(s) en evaluacioacuten Ademaacutes es necesario reportar los resultados de los ensayos de disolucioacuten in vitro realizados a pH 12 45 y 68 y en el medio de control de calidad QC si es diferente Ademaacutes el solicitante debe presentar una declaracioacuten firmada que confirme que el producto de prueba es ideacutentico al producto farmaceacuteutico que se presenta para su registro
El informe de validacioacuten bioanaliacutetico debe adjuntarse Este reporte debe incluir la informacioacuten requerida por el Invima como se encuentra en el numeral 75
Todos los resultados deben ser presentados con claridad Las concentraciones medidas en cada sujeto y el tiempo de muestreo deben ser tabulados para cada formulacioacuten Los resultados tabulados de las concentraciones del IFA analizadas en cada serie de anaacutelisis (incluyendo las corridas excluidas de los caacutelculos posteriores junto con todos los estaacutendares de calibracioacuten y las muestras de control de calidad de la respectiva corrida) tambieacuten deben adjuntarse Los resultados tabulados deben presentar la fecha de ejecucioacuten sujeto periacuteodo de estudio producto administrado (multifuente o de referencia) y el tiempo transcurrido entre la administracioacuten del producto farmaceacuteutico y la toma de muestras de sangre en un formato claro El procedimiento para el caacutelculo de los paraacutemetros utilizados (por ejemplo AUC) de los datos primarios debe indicarse Cualquier eliminacioacuten de los datos debe ser documentada y justificada
Se deben graficar las curvas concentracioacuten sanguiacutenea individual vs tiempo debe ser
trazado en escala lineallineal y escala loglineal Todos los datos y los resultados individuales se deben presentar incluyendo la informacioacuten sobre los sujetos que abandonaron Los abandonos yo las retiradas de sujetos deben ser reportados Todos los eventos adversos ocurridos durante el estudio se comunicaraacuten junto con la clasificacioacuten de los acontecimientos realizada por el meacutedico Ademaacutes se debe reportar cualquier tratamiento dado para hacer frente a eventos adversos
Los resultados de todos los paraacutemetros farmacocineacuteticos medidos y calculados deben ser tabulados para cada combinacioacuten sujeto-formulacioacuten junto con la estadiacutestica descriptiva El
informe estadiacutestico debe ser lo suficientemente detallado para repetir los anaacutelisis estadiacutesticos
si es necesario Si los meacutetodos estadiacutesticos aplicados se desviacutean de los especificados en el
protocolo de estudio las razones de las desviaciones deben explicarse
79 Consideraciones especiales
791 Productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF)
Si la bioequivalencia (BE) de los productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF) se evaluacutea mediante estudios in vivo el disentildeo del estudio debe seguir los mismos principios generales como se describe en las secciones anteriores El producto multifuente CDF debe compararse con el de referencia farmaceacuteuticamente equivalente CDF En ciertos casos (por ejemplo cuando el producto de referencia CDF no estaacute disponible en el mercado) productos separados administrados en combinacioacuten libre se pueden utilizar como referencia (3) Se deben elegir los tiempos de muestreo para que los paraacutemetros farmacocineacuteticos de todas los IFAs sean evaluados adecuadamente El meacutetodo bioanaliacutetico debe ser validado con respecto a todos los analitos medidos en presencia de los otros analitos Los anaacutelisis estadiacutesticos se deben realizar con los datos farmacocineacuteticos recogidos para todos los principios activos los intervalos de confianza del 90 de la relacioacuten pruebareferencia de todos los ingredientes activos deben estar dentro de los liacutemites de aceptacioacuten
792 Variaciones cliacutenicas importantes en biodisponibilidad (BD)
Los innovadores deben hacer todo lo posible para proporcionar formulaciones con buenas caracteriacutesticas de biodisponibilidad (BD) Si el innovador desarrolla una mejor formulacioacuten esta entonces debe servir como producto de comparacioacuten Por definicioacuten una nueva formulacioacuten con una biodisponibilidad (BD) fuera del rango de aceptacioacuten para un producto farmaceacuteutico existente no es bioequivalente
793 Ingredientes farmaceacuteuticos activos altamente variables
Un ldquoIFA altamente variablerdquo ha sido definido como un IFA con una variabilidad intraindividual mayor al 30 en teacuterminos del coeficiente de variacioacuten para ANOVA (ANOVA-CV) (14) La demostracioacuten de la bioequivalencia (BE) del producto farmaceacuteutico terminado - PFT que contienen IFA muy variables puede ser problemaacutetica debido a que entre maacutes alto es el ANOVA-CV mayor seraacute el intervalo de confianza del 90 Por lo tanto un gran nuacutemero de sujetos deben incluirse en estudios con IFAs muy variables para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Existen diferentes enfoques para abordar el estudio de IFAs de alta variabilidad uno de ellos implica la ampliacioacuten de los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) basado en la desviacioacuten tiacutepica intrasujetos observada en los paraacutemetros relevantes para el producto de referencia (15-17) De los dos paraacutemetros de evaluacioacuten maacutes comunes Cmax es el que estaacute sujeto a la mayor variabilidad y por lo tanto es el paraacutemetro para el que maacutes se necesita un enfoque modificado
Para PFT altamente variables se recomienda que se lleve a cabo un estudio replicado parcial de tres viacuteas (donde se administra el producto de referencia dos veces) o un estudio cruzado de cuatro viacuteas completamente replicado para ampliar el intervalo de aceptacioacuten para Cmax si la variabilidad intraindividual de la Cmax tras administraciones repetidas del
producto de referencia es gt 30 Si este es el caso los criterios de aceptacioacuten para Cmax se
pueden ampliar a un maacuteximo de 6984 a 14319 El solicitante deberaacute justificar que la
variabilidad intraindividual calculada es una estimacioacuten fiable y que no es el resultado de los
valores extremos
Edicioacuten 49836
12 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
El alcance de la ampliacioacuten del intervalo de aceptacioacuten de Cmax es definido basado en la variabilidad intraindividual observada en el estudio de bioequivalencia (BE) mediante escala media-bioequivalencia (BE) de acuerdo con [U L] = exp [plusmn ksWR] donde U es el liacutemite superior del rango de aceptacioacuten L es el liacutemite inferior del rango de aceptacioacuten k es
la constante de regulacioacuten de 0760 y la sWR es la desviacioacuten estaacutendar intrasujeto de los
valores log-transformados de Cmax del producto de referencia La Tabla 2 da ejemplos de coacutemo los diferentes niveles de variabilidad conducen a diferentes liacutemites de aceptacioacuten utilizando esta metodologiacutea
Tabla 2 Liacutemites de aceptacioacuten para diferentes niveles de variabilidad
CV () Intrasujeto Liacutemite inferior Liacutemite superior
30 8000 12500
35 7723 12948
40 7462 13402
45 7215 13859
ge50 6984 14319
La media geomeacutetrica (GMR) para Cmax debe estar dentro del rango de aceptacioacuten convencional 8000 a 12500
El criterio de aceptacioacuten estaacutendar de bioequivalencia (BE) para AUC debe ser mantenido sin escala Si la variabilidad intraindividual de la Cmax siguiendo administracioacuten replicada del producto de referencia se encuentra que es lt30 los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) deben aplicarse tanto a las AUC y la Cmax sin escala
Para los estudios de dosis muacuteltiples se puede aplicar un enfoque similar a los siguientes paraacutemetros si la variabilidad intrasujeto es gt 30 Cmax Ctau y AUC parciales si es necesario El criterio de bioequivalencia (BE) estaacutendar de aceptacioacuten se aplicaraacute a AUCT sin escala El enfoque a emplear debe estar claramente definido prospectivamente en el protocolo de estudio
8 Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos
Los estudios en voluntarios sanos o pacientes utilizando mediciones farmacodinaacutemicas pueden utilizarse para establecer la equivalencia entre dos productos farmaceacuteuticos cuando el enfoque farmacocineacutetico no es factible Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos pueden llegar a ser necesarios si el anaacutelisis cuantitativo del IFA yo metabolito(s) en sangre suero plasma u orina no se puede hacer con la precisioacuten y sensibilidad suficientes sin embargo esto es muy poco probable teniendo en cuenta la tecnologiacutea actual Ademaacutes se requieren estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos en seres humanos si las mediciones de las concentraciones del IFA no se pueden utilizar como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de la eficacia y seguridad del producto farmaceacuteutico particular como es el caso de los productos farmaceacuteuticos disentildeados para actuar localmente Sin embargo los estudios sobre la disponibilidad local basados en estudios farmacocineacuteticos solos o en combinacioacuten con estudios de disolucioacuten in vitro estaacuten siendo considerados como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de calidad biofarmaceacuteutica equivalente y liberacioacuten en el sitio de accioacuten de algunos productos que actuacutean a nivel local Ademaacutes tambieacuten se requieren estudios de bioequivalencia (BE) con el fin de demostrar la exposicioacuten sisteacutemica equivalente para los propoacutesitos de seguridad
No se recomiendan estudios farmacodinaacutemicos para productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral para accioacuten sisteacutemica cuando el IFA se absorbe en la circulacioacuten y se debe emplear el enfoque farmacocineacutetico para evaluar la exposicioacuten sisteacutemica y establecer la bioequivalencia (BE) Esto es porque la sensibilidad para detectar diferencias entre los productos en su calidad biofarmaceacuteutica liberacioacuten y absorcioacuten es menor con puntos finales farmacodinaacutemicos o cliacutenicos Como la curva de dosis-respuesta para la farmacodinaacutemica o los puntos finales cliacutenicos son generalmente maacutes planos que la relacioacuten entre los paraacutemetros farmacocineacuteticos de dosis es esencial para asegurar la validez interna del estudio demostrar la sensibilidad del ensayo es decir la capacidad de distinguir la respuesta obtenida por dosis adyacentes (dos veces o incluso diferencias de cuatro veces en la dosis) Es esencial llevar a cabo la comparacioacuten en el nivel de dosis a la que la respuesta es maacutes pronunciada lo cual puede requerir hacer un estudio piloto previo para su identificacioacuten Ademaacutes la variabilidad en las medidas farmacodinaacutemicas es generalmente mayor que en las medidas farmacocineacuteticas Las medidas farmacodinaacutemicas son a menudo objeto de un efecto placebo significativo que se suman a la variabilidad y complican el disentildeo experimental El resultado suele ser que un gran nuacutemero de pacientes tendriacutean que estar involucrados en un estudio farmacodinaacutemico para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Si se van a utilizar estudios farmacodinaacutemicos estos deben ser realizados tan rigurosamente como los estudios de bioequivalencia (BE) y deben seguirse los lineamientos establecidos por la Resolucioacuten nuacutemero 8430 de 1993
Los siguientes requisitos deben ser considerados en la planificacioacuten realizacioacuten y eva-
luacioacuten de los resultados de un estudio destinado a demostrar la equivalencia mediante la medicioacuten de respuestas farmacodinaacutemicas
bull La respuesta medida debe ser un efecto farmacoloacutegico o terapeacuteutico que es relevante para demostrar eficacia yo seguridad
bull La metodologiacutea debe ser validada por la precisioacuten exactitud reproducibilidad y especificidad
bull Ni el producto multifuente ni el producto de referencia deben producir una respuesta maacutexima durante el curso del estudio ya que puede ser imposible detectar diferencias entre formulaciones dadas en dosis que producen el maacuteximo o estaacuten cerca de
los maacuteximos efectos Una investigacioacuten de la relacioacuten dosis-respuesta puede ser necesaria como parte del disentildeo
bull La respuesta deberiacutea medirse cuantitativamente preferiblemente en condiciones de enmascaramiento doble ciego y por medio de un instrumento que registre los eventos farmacodinaacutemicos que son sustitutos de las mediciones de las concentraciones plasmaacuteticas Cuando tales medidas no son posibles se pueden utilizar las grabaciones en las escalas analoacutegicas visuales Cuando los datos se limitan a mediciones cualitativas (categorizadas) se requeriraacute un anaacutelisis estadiacutestico especial apropiado
bull Los participantes deben ser examinados antes del estudio para excluir a los no res-pondedores Los criterios frente a los cuales respondieron y que los diferencian de los no respondedores deben ser estipulados en el protocolo
bull En situaciones donde pueda presentarse un efecto placebo importante la compara-cioacuten entre los productos farmaceacuteuticos solo puede hacerse por una consideracioacuten a priori del efecto placebo potencial en el disentildeo del estudio Esto puede conseguirse mediante la adicioacuten de una tercera fase con el tratamiento con placebo durante el disentildeo del estudio
bull La patologiacutea subyacente y la historia natural de la enfermedad deben ser consideradas en el disentildeo del estudio Debe haber una confirmacioacuten de que las condiciones de base son reproducibles
bull Se puede utilizar un disentildeo cruzado Cuando esto no sea posible se debe elegir un disentildeo de grupos paralelos
La base para la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y los de referencia deben ser los mismos descritos en la seccioacuten 73
En los estudios en los que se pueden registrar las variables continuas el curso de tiempo de la intensidad de la accioacuten puede ser descrita de la misma manera que en un estudio en el cual las concentraciones del plasma son medidas y los paraacutemetros pueden derivarse a describir el aacuterea bajo el efecto-curva de tiempo la respuesta maacutexima y el tiempo al cual esa respuesta maacutexima ocurre
La comparacioacuten entre el multifuente y el producto de referencia se puede realizar de dos maneras diferentes
a) Anaacutelisis de dosis escala o potencia relativa esta se define como la relacioacuten de la
poten-
cia del producto multifuente vs la del producto de comparacioacuten Es una manera de resumir la relacioacuten entre las curvas de dosis-respuesta del producto multifuente y el de referencia
b) Anaacutelisis de la respuesta a gran escala consiste en la demostracioacuten de la
equivalencia
(por lo menos dos niveles de dosis) en el punto final farmacodinaacutemico
Para que uno u otro enfoque sea aceptable un requisito miacutenimo es que el estudio tenga sensibilidad de ensayo Para cumplir con este requisito al menos dos niveles distintos de cero deben ser estudiados y un nivel de dosis debe demostrar ser superior al otro Por lo tanto se recomienda que al menos que lo justifique de otro modo se estudie maacutes de una dosis tanto del producto multifuente como el de referencia Sin embargo es esencial que se estudien dosis en la parte vertical de la curva de dosis-respuesta Si la dosis elegida es demasiado baja en la curva de dosis-respuesta demostrar la equivalencia entre dos productos no es convincente ya que estas podriacutean ser dosis subterapeacuteuticas Igualmente si una dosis en la parte superior de la curva de dosis-respuesta se incluye se observaraacuten efectos similares para dosis mucho maacutes altas de las que se estudiaron y por lo tanto demostrar la equivalencia a este nivel de dosis tambieacuten no seriacutea convincente
Los resultados obtenidos usando ambas aproximaciones deben ser proporcionados En los dos casos los intervalos de confianza observados comparando el producto de fuentes muacuteltiples y el de referencia deben estar dentro de los maacutergenes de equivalencia elegidos para proporcionar pruebas convincentes de la equivalencia En cuanto a los estudios de
bioequivalencia (BE) los intervalos de confianza del 90 deben ser calculados para potencia
relativa mientras que intervalos de confianza del 95 deben calcularse para el anaacutelisis de la
respuesta a gran escala Cabe sentildealar que el rango de aceptacioacuten tal como se aplica para la
evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) puede no ser apropiado Para ambos enfoques los
rangos de equivalencia elegidos deben ser especificados previamente y adecuadamente
justificados en el protocolo
9 Estudios cliacutenicos de equivalencia
En algunos casos (veacutease el ejemplo en la seccioacuten 51 Estudios in vivo) los datos del perfil de concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo pueden no ser adecuados para la evaluacioacuten de la equivalencia entre dos formulaciones Aunque en situaciones particulares los estudios farmacodinaacutemicos pueden ser un instrumento adecuado para establecer la equivalencia en otros este tipo de estudio no puede realizarse debido a la falta de paraacutemetros farmacodinaacutemicos significativos que se puedan medir en estos casos tiene que ser realizado un ensayo cliacutenico comparativo para demostrar la equivalencia entre dos formulaciones Sin embargo es preferible evaluar la equivalencia mediante la realizacioacuten de un estudio farmacocineacutetico en lugar de un ensayo cliacutenico que es menos sensible y requeririacutea un gran nuacutemero de sujetos para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado Por ejemplo se ha calculado que 8600 pacientes tendriacutean que emplearse para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado para detectar una mejora del 20 en respuesta al IFA de estudio en comparacioacuten con el placebo (1819) Del mismo modo se calculoacute que 2600 pacientes con infarto de miocardio se requeririacutean para
mostrar una reduccioacuten del 16 en el riesgo Una comparacioacuten de dos formulaciones de
la misma IFA basados en tales puntos finales requeririacutea un nuacutemero auacuten mayor de sujetos
(19)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 13
Si se considera llevar a cabo un estudio de equivalencia cliacutenica para demostrar la equivalencia se aplican los mismos principios estadiacutesticos que para los estudios de bioequi- valencia (BE) aunque podriacutea ser necesario un intervalo de confianza del 95 para los puntos finales farmacodinaacutemicos y cliacutenicos en contraste con el nivel de confianza del 90 empleado convencionalmente para los estudios farmacocineacuteticos El nuacutemero de pacientes que se incluyan en el estudio dependeraacute de la variabilidad de los paraacutemetros objetivo y el intervalo de aceptacioacuten y es generalmente mucho mayor que el nuacutemero de sujetos necesarios en estudios de bioequivalencia (BE)
La metodologiacutea para establecer la equivalencia entre los productos farmaceacuteuticos por medio de un ensayo cliacutenico con un punto final terapeacuteutico realizado en pacientes no estaacute todaviacutea tan avanzado como para los estudios de bioequivalencia (BE) Sin embargo algunos elementos importantes que deben ser definidos en el protocolo se pueden identificar de la siguiente manera
bull Los paraacutemetros blanco que por lo general representan puntos finales cliacutenicos relevantes de los cuales el inicio si es relevante y pertinente y la intensidad de la respuesta deben ser evaluados
bull El tamantildeo del rango de aceptacioacuten debe ser determinado caso por caso
teniendo en
cuenta las condiciones cliacutenicas especiacuteficas Estos incluyen entre otros el curso natural de la enfermedad la eficacia de los tratamientos disponibles y el paraacutemetro objetivo elegido En contraste con los estudios de bioequivalencia (donde se aplica un intervalo de aceptacioacuten convencional) el tamantildeo del rango de aceptacioacuten en los ensayos cliacutenicos debe establecerse individualmente de acuerdo a la clase terapeacuteutica y a la indicacioacuten (s)
bull El meacutetodo estadiacutestico utilizado actualmente es el enfoque de intervalos
de confianza
bull Los intervalos de confianza se pueden derivar de cualquiera de los
meacutetodos parameacute-
tricos o no parameacutetricos
bull Cuando sea conveniente el disentildeo debe incluir un brazo de placebo
bull En algunos casos es relevante incluir puntos finales de seguridad en las
evaluaciones comparativas finales
La base de la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten debe ser la misma descrita en el apartado 73
10 Estudios de equivalencia in vitro
Durante las uacuteltimas tres deacutecadas las pruebas de disolucioacuten se han convertido en una poderosa herramienta para la caracterizacioacuten de la calidad de los productos farmaceacuteuticos orales El ensayo de disolucioacuten en un principio exclusivamente una prueba de control de calidad estaacute emergiendo como una prueba de equivalencia sustituta para ciertas categoriacuteas de productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral Para estos productos (tiacutepicamente
formas de dosificacioacuten oral soacutelidas que contienen sustancias activas con propiedades
adecuadas) la similitud en los perfiles de disolucioacuten in vitro ademaacutes de comparaciones
de excipientes y un anaacutelisis riesgo-beneficio se puede utilizar para documentar la
equivalencia de un producto multifuente frente a un producto de referencia
Cabe sentildealar que aunque las pruebas de disolucioacuten recomendadas en la Farmacopea Internacional (PhInt) (20) para control de calidad han sido disentildeados para ser compatibles con los ensayos de disolucioacuten para bioexencioacuten no cumplen todos los requisitos para la evaluacioacuten de la equivalencia de los productos de fuentes muacuteltiples frente a los productos
de referencia Los ensayos de disolucioacuten para fines de control de calidad incluyendo los
descritos en otras farmacopeas no se refieren a todas las condiciones de prueba
necesarias para la evaluacioacuten de la equivalencia de productos de fuentes muacuteltiples y no
debe ser aplicado para este propoacutesito
101 Pruebas de equivalencia in vitro en el contexto del Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutico
1011 Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica
El Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica se basa en la solubilidad en agua y la
permeabilidad intestinal del faacutermaco Permite clasificar el ingrediente farmaceacuteutico
activo en cuatro categoriacuteas
bull Clase 1 alta solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 2 baja solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 3 alta solubilidad baja permeabilidad
bull Clase 4 baja solubilidad baja permeabilidad
La combinacioacuten de los resultados de disolucioacuten y un examen criacutetico de los excipientes del producto farmaceacuteutico con estas dos propiedades del IFA son los cuatro factores principales que rigen la tasa y grado de absorcioacuten del IFA en las preparaciones soacutelidas de liberacioacuten inmediata
(21) Con base en sus propiedades de disolucioacuten las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten
inmediata pueden ser clasificadas como de disolucioacuten ldquomuy raacutepidardquo ldquoraacutepidardquo o ldquoNo
raacutepidardquo
Sobre la base de la solubilidad y permeabilidad del ingrediente farmaceacuteutico activo la naturaleza de los excipientes y las caracteriacutesticas de disolucioacuten de la formulacioacuten farmaceacuteutica el enfoque seguacuten el Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica ofrece la posibilidad de eximir al producto de la necesidad de comprobar la bioequivalencia (BE) farmacocineacutetica in vivo de ciertas categoriacuteas de medicamentos de liberacioacuten inmediata PFT
orales que contienen un IFA que posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho no son elegibles para un bioexencioacuten basada en el enfoque de BCS
10111 Alta solubilidad
Un IFA se considera altamente soluble cuando la dosis maacutes alta de una formulacioacuten farmaceacuteutica soacutelida de administracioacuten por viacutea oral (seguacuten lo determinado por la autoridad
reguladora competente normalmente definida por el producto de referencia) es soluble en
250 mL o menos de medio acuoso en el rango de pH de 12 a 68 El perfil de solubilidad vs
pH del IFA debe determinarse a 37 plusmn 1deg C en medios acuosos Se recomienda un miacutenimo de
tres determinaciones repetidas de solubilidad a cada condicioacuten de pH Si esto no es posible
deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
10112 Alta permeabilidad
Un IFA se considera altamente permeable cuando el grado de absorcioacuten en seres humanos es 85 o maacutes sobre la base de una determinacioacuten del balance de masa o en comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia Idealmente el estudio de balance de masas o comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia se llevaraacuten a cabo a la misma dosis que la utilizada para la clasificacioacuten de solubilidad Si esto no es posible deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
Los datos de biodisponibilidad (BD) absoluta o del estudio de balance de masa obtenidos de la literatura publicada pueden ser aceptados como prueba si se puede establecer claramente que los datos se obtuvieron de estudios disentildeados adecuadamente
La perfusioacuten intestinal in vivo en humanos es un meacutetodo alternativo aceptable
Cuando se utiliza este meacutetodo para los estudios de permeacioacuten la idoneidad de la metodologiacutea debe ser demostrada incluyendo la determinacioacuten de la permeabilidad relativa a la de un compuesto de referencia cuya fraccioacuten de la dosis absorbida se ha documentado que es al menos 85 asiacute como el uso de un control negativo
Los datos de apoyo pueden ser proporcionados por los siguientes meacutetodos de ensayo adicionales
a) perfusioacuten intestinal in vivo o in situ utilizando modelos animales
b) permeacioacuten in vitro a traveacutes de una monocapa de ceacutelulas epiteliales cultivadas (por ejemplo Caco-2) utilizando un meacutetodo validado e IFAs con permeabilidades conocidas aunque los datos de ninguno de los meacutetodos (a) ni (b) se considerariacutean aceptables sobre una base independiente
En estos experimentos la alta permeabilidad se determina con respecto a la alta permeabilidad de una serie de compuestos de referencia con permeabilidades y los valores documentados de la fraccioacuten absorbida incluyendo algunos para los que la fraccioacuten de la dosis absorbida es al menos 85 (22)
1012 Determinacioacuten de las caracteriacutesticas de disolucioacuten de productos de fuentes
muacuteltiples en la consideracioacuten de un bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica (BCS)
Para la exencioacuten de un estudio de bioequivalencia (BE) in vivo para un producto de liberacioacuten inmediata el producto multifuente debe exhibir caracteriacutesticas muy raacutepidas o raacutepidas de disolucioacuten in vitro (ver secciones 10121 y 10122) dependiendo de las propiedades de BCS del IFA Los datos in vitro tambieacuten deben demostrar la similitud de perfiles de disolucioacuten entre los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten
10121 IFAs de disolucioacuten muy raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten muy raacutepida cuando no menos del 85 de la cantidad declarada del IFA se disuelve en 15 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull PH 12 solucioacuten de HCl o tampoacuten
bull Un tampoacuten de acetato pH 45
bull Un tampoacuten de fosfato pH 68
Se recomiendan tampones farmacopeicos (por ejemplo PhInt) para su uso en estos tres valores de pH Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento (Veacutease tambieacuten la seccioacuten 102 perfiles de disolucioacuten comparativos) 10122 IFAs de disolucioacuten raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten raacutepida cuando no menos del
85 de la cantidad declarada de la IFA se disuelve en 30 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull pH 12 solucioacuten de HCI o tampoacuten
bull pH 45 tampoacuten de acetato
bull pH 68 tampoacuten de fosfato
Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento
102 Calificacioacuten para una bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica BCS
Un bioexencioacuten basada en el BCS considera
a) La solubilidad y la permeabilidad intestinal del IFA (ver seccioacuten 101)
b) La similitud de los perfiles de disolucioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de
comparacioacuten en medios de pH 12 45 y 68 (veacutease maacutes adelante)
Edicioacuten 49836
14 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
c) Los excipientes utilizados en la formulacioacuten (veacutease maacutes adelante)
d) Los riesgos de una decisioacuten de bioexencioacuten incorrecta en teacuterminos del iacutendice tera-
peacuteutico e indicaciones cliacutenicas para el IFA (ver seccioacuten 51 para los casos en que se requiere un estudio in vivo para demostrar la bioequivalencia)
Solo cuando hay una relacioacuten beneficio-riesgo aceptable en teacuterminos de salud puacuteblica se pueden aplicar meacutetodos in vitro como los descritos en esta seccioacuten como una prueba de la equivalencia del producto
La reduccioacuten del riesgo y la evaluacioacuten de excipientes
El riesgo de llegar a una decisioacuten incorrecta de que el producto multifuente es equivalente
al producto de referencia puede ser reducido por la correcta clasificacioacuten del IFA y siguiendo las recomendaciones para las pruebas de disolucioacuten y la comparacioacuten de los perfiles de disolucioacuten En todos los casos se deberaacute demostrar ademaacutes que el uso de los excipientes incluidos en la formulacioacuten del producto multifuente estaacuten bien establecidos en productos que contienen ese IFA y que los excipientes utilizados no conduciraacuten a diferencias entre el producto de referencia y el multifuente con respecto a los procesos que afectan la absorcioacuten (por ejemplo por los efectos sobre la motilidad GI o interacciones con los procesos de transporte) o que puedan dar lugar a interacciones que alteren la farmacocineacutetica del IFA
En todos los casos deben ser utilizados excipientes usuales en cantidades bien establecidas en productos multifuente Se deben identificar los excipientes que pueden afectar la biodisponibilidad (BD) del IFA por ejemplo manitol sorbitol o surfactantes deben ser identificados y su impacto debe ser evaluado Estos excipientes criacuteticos no deben diferir cualitativamente y deben ser cuantitativamente similares entre el producto de prueba y el producto de comparacioacuten
Hay cierta flexibilidad en cuanto a las bioxenciones para productos que contienen IFAs clase 1 con respecto a los excipientes empleados exceptuando los excipientes criacuteticos como se discutioacute anteriormente Se recomienda que los excipientes empleados esteacuten presentes en el producto de referencia o en otros productos que contienen el mismo IFA que el producto multifuente y que tienen las autorizaciones de comercializacioacuten en los paiacuteses de referencia
Para optar a una bioexencioacuten los productos que contienen un IFA clase 3 todos los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto debe ser cualitativamente iguales y cuantitativamente similares a los del producto de comparacioacuten seguacuten la definicioacuten de los liacutemites de calidad de la OMS sobre los cambios cuantitativos permitidos en excipientes para una variacioacuten (23)
Como regla general cuanto maacutes similar es la composicioacuten del producto multifuente a la del producto de comparacioacuten con respecto a los excipientes menor es el riesgo de tomar una decisioacuten inadecuada sobre la equivalencia utilizando una bioexencioacuten basada en BCS
Productos sub y suprabiodisponibles
Una consideracioacuten adicional es el riesgo potencial para la salud puacuteblica y para el paciente individual debido a una decisioacuten inapropiada con respecto a la bioequivalencia (BE) Esencialmente hay dos posibles resultados negativos
El primero surge cuando el producto multifuente es sub-biodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a una
eficacia terapeacuteutica reducida Los IFAs que deben alcanzar una cierta concentracioacuten para ser
eficaces (por ejemplo antibioacuteticos) son los maacutes susceptibles a los problemas de
subbiodisponibilidad
El segundo resultado negativo surge cuando el producto multifuente es suprabiodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a la toxicidad Los IFAs que exhiben efectos toacutexicos a concentraciones cercanas al rango terapeacuteutico son los maacutes susceptibles a problemas de suprabiodisponibilidad Por estas razones el iacutendice terapeacuteutico es una consideracioacuten importante en la determinacioacuten de si se puede aplicar o no una bioexencioacuten basada en el BCS Comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten
La aprobacioacuten de formulaciones multifuente utilizando estudios de disolucioacuten comparativos in vitro debe basarse en la generacioacuten de perfiles de disolucioacuten comparativos en lugar de un ensayo de disolucioacuten de un solo punto Para maacutes detalles consultar el numeral 106
1021 Criterios de disolucioacuten para bioexenciones basado en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica seguacuten las propiedades de los ingredientes farmaceacuteuticos
activos
La principal aplicacioacuten del BCS es proporcionar criterios para bioexencioacuten de productos multifuente Los productos que tengan IFAs de las siguientes clases de BCS pueden ser elegibles para un bioexencioacuten
bull IFAs Clase 1 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
bull IFAs Clase 3 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
En resumen las bioexenciones para formas de dosificacioacuten soacutelidas orales basadas en
BCS pueden ser considerados bajo las siguientes condiciones
I Las formas de dosificacioacuten de IFA que son altamente solubles altamente
permeable (BCS Clase 1) con un contenido de excipientes aceptable y un anaacutelisis de
riesgo-beneficio favorable y que se disuelve raacutepidamente son elegibles para un
bioexencioacuten basado en la BCS demostrando que
II La forma de dosificacioacuten se disuelve raacutepidamente (tal como se define en la
seccioacuten 10122) y el perfil de disolucioacuten del producto multifuente es similar al del
producto de comparacioacuten en tampones acuosos a pH 12 pH 45 y pH 68 usando el
meacutetodo de paletas a 75 rpm o el meacutetodo de la canastilla a 100 rpm y cumple con los
criterios de disolucioacuten perfil similitud f2 ge 50 (o criterio estadiacutestico equivalente)
III Si tanto el producto de referencia como el producto multifuente se disuelven
muy raacutepidamente (como se define en la seccioacuten 10121) los dos productos se consideran
equivalentes y una comparacioacuten del perfil no es necesaria
IV Las formas de dosificacioacuten para IFA que son muy solubles y tienen baja
permeabilidad (Clase 3 en el BCS) son elegibles si cumplen todos los criterios (a-d) que
figuran en la seccioacuten 102 y si la evaluacioacuten riesgo-beneficio es favorable en teacuterminos de
la extensioacuten el sitio y el mecanismo de absorcioacuten
En general los riesgos de llegar a una decisioacuten bioexencioacuten inapropiada necesitan ser evaluados de manera maacutes criacutetica cuando el grado de absorcioacuten es menor (especialmente si biodisponibilidad absoluta lt50) por lo tanto es esencial que los excipientes de la formulacioacuten del producto propuesto sean examinadas cuidadosamente Con el fin de minimizar el riesgo de una decisioacuten inapropiada los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto deben ser cualitativamente la misma y cuantitativamente similar a la del de referencia
Si se considera que el riesgo de llegar a una decisioacuten inapropiada y los riesgos asociados para la salud puacuteblica y para los pacientes individuales es aceptable el producto multifuente seraacute elegible para un bioexencioacuten basada en BCS cuando tanto el producto de referencia como el producto multifuente sean de muy raacutepida disolucioacuten (85 de disolucioacuten en 15 minutos como se describe en la seccioacuten 10121)
103 Pruebas de equivalencia in vitro con en base en la proporcionalidad de la dosis de formulaciones
Bajo ciertas condiciones la aprobacioacuten de las diferentes dosis de un producto de origen muacuteltiple se puede considerar sobre la base de perfiles de disolucioacuten si las formulaciones tienen composiciones proporcionalmente similares
Para el propoacutesito de esta guiacutea las formulaciones proporcionales pueden definirse de dos
maneras teniendo en cuenta las concentraciones de las formas de dosificacioacuten
1031 Formulaciones proporcionales
i) Todos los ingredientes activos e inactivos estaacuten exactamente en las mismas propor-
ciones en las diferentes dosis (por ejemplo una tableta de 50 mg tiene exactamente la mitad de todos los ingredientes activos e inactivos contenidos en una tableta de 100 mg y el doble de lo que estariacutea contenida en un comprimido de 25 mg) Para los productos de liberacioacuten inmediata los componentes de recubrimiento cubierta de la caacutepsula colorantes y sabores no necesariamente deben satisfacer este requisito ii) Para una PFT donde la cantidad de la IFA en la forma de dosificacioacuten es relativa-
mente baja (hasta 10 mg por unidad de dosificacioacuten o no maacutes de 5 del peso de la forma
de dosificacioacuten) el peso total de la forma de dosificacioacuten sigue siendo similar para todas
las concentraciones implicadas
Para una bioexencioacuten se considera
bull Si las cantidades de los diferentes excipientes o contenido de la caacutepsula son los mismos para las concentraciones comparadas y solo ha cambiado la cantidad del IFA bull Si la cantidad de diluente se modifica para tener en cuenta el cambio en la cantidad de IFA las cantidades de otros excipientes nuacutecleo o contenido de la caacutepsula debe ser el mismo para las dosis implicadas
1032 La clasificacioacuten de bioexenciones basadas en la proporcionalidad de dosis de
las formulaciones
10321 Comprimidos de liberacioacuten inmediata
Una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de las formulaciones para una serie de concentraciones de un producto de origen muacuteltiple cuando los productos farmaceacuteuticos son fabricados con el mismo proceso de fabricacioacuten se podraacute conceder cuando
i) Un estudio de equivalencia in vivo ha sido realizado para al menos una de las con-
centraciones de la formulacioacuten Como se describe en la seccioacuten 741 la concentracioacuten estudiada suele ser la mayor a menos que se elija una menor por razones de seguridad y el IFA sea altamente soluble y muestre una farmacocineacutetica lineal
ii) Todas las dosis son proporcionalmente similares en la formulacioacuten a la
de la dosis
estudiada
iii) Los perfiles de disolucioacuten para las diferentes dosis son similares a pH 12
45 68 y en el medios de control de calidad (QC) a menos que se justifique por la
ausencia de condiciones de inmersioacuten Si las diferentes dosis del producto de prueba no
mues-
tran perfiles de disolucioacuten similares debido a la ausencia de condiciones de inmersioacuten en cualquiera de los medios anteriores esto debe ser justificado mostrando perfiles de disolucioacuten similares al probar la misma dosis por vaso (por ejemplo dos comprimidos de 5 mg frente a un comprimido de 10 mg) o mostrando el mismo comportamiento en el producto de referencia
En cuanto a la bioexencioacuten basada en BCS si ambas dosis liberan 85 o maacutes de la
cantidad etiquetada del IFA en 15 minutos utilizando todos los medios de disolucioacuten
como se recomienda en la seccioacuten 102 la comparacioacuten del perfil con una prueba fprop es
innecesaria
En el caso de una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata con varias dosis que se desviacutea de la proporcionalidad es posible emplear bracketing de modo que solo las dos concentraciones que representan los extremos necesitan ser estudiadas in vivo
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 15
Si la aprobacioacuten de una dosis de un producto se fundamenta en una bioexencioacuten basada en el BCS en lugar de un estudio de equivalencia in vivo otras dosis de la serie tambieacuten deben ser evaluadas basadas en bioexenciones seguacuten BCS en comparacioacuten con una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis
10322 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten retardada
Para los comprimidos de liberacioacuten retardada para una serie de dosis de un producto multifuente donde las dosis son proporcionalmente similares a la formulacioacuten estudiada in vivo se puede conceder una bioexencioacuten para una concentracioacuten menor si demuestra
que los perfiles de disolucioacuten son similares (f 2
ge 50) en las condiciones de prueba
recomendadas para el producto de liberacioacuten retardada por ejemplo ensayo de disolucioacuten en medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas seguido por disolucioacuten a pH 68 Al evaluar la proporcionalidad en la composicioacuten se recomienda considerar la proporcionalidad de recubrimiento gastrorresistente con respecto a la superficie (no al
peso del nuacutecleo) para tener la misma gastrorresistencia (mg cm2)
Para caacutepsulas de liberacioacuten retardada donde diferentes dosis han sido alcanzadas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de microesferas que contienen el IFA la similitud en el perfil de disolucioacuten de la nueva concentracioacuten (inferior) a la de la concentracioacuten
aprobada (f 2
gt 50) bajo las condiciones recomendadas para los productos de liberacioacuten
retardada (veacutease maacutes arriba) es suficiente para una bioexencioacuten 10323 Comprimidos
y caacutepsulas de liberacioacuten extendida
a) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida cuando hay una serie de dosis de un producto multifuente que son proporcionalmente similares en sus ingredientes activos e inactivos y tienen el mismo mecanismo de liberacioacuten del IFA los estudios de bioequivalencia (BE) in vivo deben llevarse a cabo con la mayor concentracioacuten propuesta Posteriormente a las concentraciones inferiores de la serie se les puede conceder una bioexencioacuten si presentan perfiles de disolucioacuten similares a los de la mayor
concentracioacuten f 2 ge 50 en tres tampones de pH diferentes (entre pH 12 y 75) y en los
medios de control de calidad establecidos por el meacutetodo de prueba recomendado
b) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida con un mecanismo de liberacioacuten de
bomba osmoacutetica la comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten (f 2
ge 50) a las condiciones de
prueba recomendadas es suficiente para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad
de dosis de la formulacioacuten
c) En el caso las caacutepsulas de liberacioacuten extendida donde las diferentes dosis han sido obtenidas ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una comparacioacuten
de perfiles de disolucioacuten (f 2 ge 50) a la condicioacuten de prueba recomendada es suficiente
para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de la formulacioacuten
1033 Perfiles de disolucioacuten comparativos para bioexenciones basadas en la
proporcionalidad de dosis de las formulaciones
En cuanto a las bioexenciones basadas en el BCS un modelo matemaacutetico
independiente (por ejemplo la prueba f 2
) puede ser utilizado para comparar los perfiles
de disolucioacuten de dos productos
El perfil de disolucioacuten de los dos productos (la dosis de referencia y la concentracioacuten
adicional) debe ser determinado bajo las mismas condiciones de ensayo
Los tiempos de muestreo para los perfiles de disolucioacuten tanto para la concentracioacuten
de referencia como para las concentraciones adicionales deben ser el mismo Por ejemplo
bull Para los productos de liberacioacuten inmediata 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 12 horas 1 2 4 6 8 y 12 horas
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 24 horas 1 2 4 6 8 16 y 24 horas
Para la aplicacioacuten del valor f 2
veacutease el Numeral 106
104 Pruebas de equivalencia in vitro para las formas de dosificacioacuten no orales
En el caso de soluciones intravenosas micelares con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa del agente tensioactivo pero con cambios significativos en otros excipientes una comparacioacuten in vitro podriacutea evitar la necesidad de estudios in vivo si se garantiza la liberacioacuten de IFA desde la micela despueacutes de la dilucioacuten del PFT o administracioacuten IFA en el sistema sanguiacuteneo (24)
Los productos de accioacuten y de aplicacioacuten local en forma de suspensiones acuosas que contienen el mismo IFA (s) en la misma concentracioacuten molar y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables podriacutean eximirse de la demostracioacuten de la equivalencia por medio de la disponibilidad local farmacodinaacutemica o estudios cliacutenicos si la
caracterizacioacuten in vitro es capaz de asegurar una estructura cristalograacutefica y distribucioacuten
de tamantildeo de partiacutecula similares asiacute como cualquier otra prueba in vitro especiacutefica para
cada forma de dosificacioacuten por ejemplo disolucioacuten Los detalles metodoloacutegicos de las
teacutecnicas mencionadas a continuacioacuten no estaacuten cubiertos en estas directrices Informacioacuten
adicional acerca de estas teacutecnicas debe buscarse a partir de directrices elaboradas por
agencias reguladoras de referencia o de la literatura
a) Las suspensiones para nebulizacioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa que el producto de comparacioacuten pueden eximirse de presentar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en las suspensiones tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula que las del producto de comparacioacuten asiacute como la comparabilidad en cualquier otro adecuado ensayo in vitro por ejemplo disolucioacuten Ademaacutes las microgotas nebulizadas deben exhibir una
distribucioacuten similar de tamantildeo de partiacutecula aerodinaacutemico a la del producto de comparacioacuten
b) Las suspensiones para nebulizacioacuten con diferente composicioacuten cualitativa y cuantitativa pueden aplicar a una exencioacuten si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en a la diferencia en la composicioacuten de los excipientes no altera la eficiencia nebulizador (por ejemplo por la presencia o ausencia de un tensioactivo o conservante diferente) y la distribucioacuten aerodinaacutemica del tamantildeo de partiacutecula (por ejemplo alteracioacuten higroscopicidad del producto por la presencia de una cantidad diferente de sal como agente isotoacutenico) Para ello el estado de la teacutecnica apropiada ensayo in vitro debe llevarse a cabo un ensayo apropiado de acuerdo con el estado del arte para asegurar la equivalencia del producto
Cualquier diferencia en excipientes debe revisarse criacuteticamente porque ciertos excipientes que se consideran irrelevantes en otra dosis formas (por ejemplo conservantes sustancias para ajustar la tonicidad o engrosamiento agente) puede afectar a la seguridad y o eficacia del producto
c) Las gotas nasales donde el IFA estaacute en suspensioacuten con la misma composicioacuten cua-
litativa y cuantitativa que el producto de referencia podriacutean no necesitar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar a la del producto de referencia asiacute como comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
d) Gotas nasales donde el IFA se encuentra en suspensioacuten con diferencias cualitativas o cuantitativas en la composicioacuten de excipientes con respecto al producto de comparacioacuten
podriacutean no requerir estudios in vivo si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en
c la diferencia en la composicioacuten de excipientes no afecta a la eficacia ni a la seguridad (por
ejemplo un conservante diferente puede afectar el perfil de seguridad debido a una mayor
irritacioacuten de las fosas nasales y una viscosidad diferente o tixotropiacutea pueden afectar el tiempo
de permanencia en el sitio de accioacuten) Por tanto cualquier diferencia en excipientes debe
revisarse criacuteticamente
e) Los aerosoles nasales de solucioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa en excipientes se pueden conceder exenciones sobre la base de una bateriacutea de ensayos in vitro como se define por agencias reguladoras de referencia (18 25)
f) Aerosoles nasales en solucioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes pueden no necesitarse si ademaacutes de demostrar similitud en la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
g) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuan-
titativa en excipientes pueden no aplicarse si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro que se hace referencia maacutes arriba en e) las partiacuteculas en suspensioacuten se demuestra que tienen la misma estructura cristalograacutefica y distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
h) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes podriacutean optar a bioexencioacuten si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) y g) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
i) En el caso de los inhaladores en solucioacuten o suspensioacuten de dosis medida a presioacuten los estudios in vivo podriacutean no ser necesarios si se demuestra similitud en una bateriacutea de ensayos in vitro como se describe en las directrices especiacuteficas emitidas por agencias de referencia (26) Una exencioacuten a los estudios in vivo de un inhalador de polvo seco (DPI) no se considera viable a menos que el dispositivo para la DPI sea ideacutentico al de la referencia j) Para los geles toacutepicos farmaceacuteuticamente equivalentes la equivalencia puede demos-
trarse por medio de estudios de difusioacuten de membrana in vitro de cuando los productos contienen esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables y el IFA (s) estaacuten en solucioacuten (27)
k) Suspensiones oftaacutelmicas y oacuteticas con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa en excipientes pueden aplicar a una exencioacuten si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten que tienen la misma estructura cristalograacutefica y una distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad de cualquier otra prueba in vitro adecuada por ejemplo disolucioacuten
l) Los productos que actuacutean localmente en el tracto gastrointestinal que contiene IFA
altamente solubles (como se define por BCS) en formas de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata pueden ser eximidos de la presentacioacuten de estudios de equivalencia in vivo con base en los mismos requisitos de disolucioacuten que se aplican para la bioexencioacuten basada en BCS 105 Pruebas de equivalencia in vitro para escalonamiento y cambios posteriores
a la aprobacioacuten
Aunque estas directrices se refieren principalmente a los requisitos de registro para los productos farmaceacuteuticos multifuente hay que sentildealar que en determinadas condiciones a raiacutez de los cambios permisibles a la formulacioacuten o fabricacioacuten despueacutes de la aprobacioacuten del PFT las pruebas de disolucioacuten in vitro tambieacuten pueden ser adecuadas para confirmar la similitud de las caracteriacutesticas de calidad y rendimiento del producto Informacioacuten adicional sobre cuaacutendo se pueden emplear pruebas de disolucioacuten para apoyar las variaciones del producto se proporciona en la guiacutea de la OMS sobre variaciones de los productos farmaceacuteuticos
106 Recomendaciones para la realizacioacuten y evaluacioacuten de perfiles de disolucioacuten
comparativos
Las mediciones de disolucioacuten de dos productos farmaceacuteuticos terminados (PFT) (por ejemplo test y comparador o dos concentraciones diferentes) deben hacerse en las mismas condiciones de prueba Un miacutenimo de tres puntos de tiempo (excluyendo cero) deben ser incluidos los puntos de tiempo tanto para el comparador y el producto test deben ser los
Edicioacuten 49836
16 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
mismos Los intervalos de muestreo deben ser cortos para una comparacioacuten de los perfiles (por ejemplo 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos para una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata) El punto de tiempo de 15 minutos es fundamental para determinar si un producto se disuelve muy raacutepidamente y para determinar si fprop debe calcularse Para productos de liberacioacuten extendida los puntos de tiempo deben establecerse para cubrir toda la duracioacuten de la liberacioacuten esperada por ejemplo ademaacutes de los anteriores puntos de tiempo se debe recoger muestras a 1 2 3 5 y 8 horas para productos de liberacioacuten de 12 horas y los intervalos de prueba adicionales seriacutean necesarios en caso de mayor duracioacuten de la liberacioacuten
Los estudios deben ser realizados en al menos tres medios de pH que cubren el rango fisioloacutegico incluyendo aacutecido clorhiacutedrico pH 12 tampoacuten pH 45 y tampoacuten pH 68 Se recomiendan los tampones de la farmacopea internacional Tambieacuten se aceptan otros tampones farmacopeicos con el mismo pH y la capacidad amortiguadora El agua puede ser considerada como un medio adicional especialmente cuando el IFA es inestable en los medios tamponados en la medida en que los datos son inutilizables
Si tanto el producto de prueba (test) como el de referencia (comparador) muestran maacutes 85 de disolucioacuten en 15 minutos los perfiles son considerados similares (no se requieren caacutelculos) De lo contrario es necesario
bull Calcular la similitud de los perfiles de disolucioacuten comparativos mediante la siguiente
ecuacioacuten que define un factor de similitud (f 2
)
f 2 = 50 log [1 + 1 n Σnt = 1 (Rt - Tt) 2]
-05 times 100
Donde Rt y Tt son la media porcentual del IFA disuelto para la referencia (comparador)
y el producto de prueba por cada punto de tiempo Un valor f 2
entre 50 y 100 sugiere que
los dos perfiles de disolucioacuten son similares
bull Un maacuteximo de un punto de tiempo se debe considerar despueacutes de que el 85 de
disolucioacuten se ha alcanzado en el producto de referencia (comparador)
bull En el caso en el que 85 de disolucioacuten no pueda ser alcanzada debido a la mala
solubilidad del IFA o el mecanismo de liberacioacuten de la forma de dosificacioacuten la
disolucioacuten debe llevarse a cabo hasta que se ha alcanzado una asiacutentota (meseta)
bull Al menos 12 unidades deben ser utilizadas para la determinacioacuten de cada perfil
Valo-
res de disolucioacuten media pueden usarse para estimar la similitud factor de f 2 Para utilizar
datos medios del coeficiente de porcentaje de variacioacuten en los puntos de tiempo de hasta 10
minutos deben ser no maacutes de 20 y en otros puntos de tiempo no deberiacutean ser maacutes de 10
bull Cuando son productos de liberacioacuten retardada (por ejemplo con recubrimiento enteacuterico) las condiciones recomendadas son medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas y tampoacuten de pH 68
bull Cuando se comparan caacutepsulas de liberacioacuten extendida de micrograacutenulos donde las diferentes concentraciones han sido obtenidas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una condicioacuten (por lo general la condicioacuten de liberacioacuten) seraacute suficiente
bull Se debe evitar el uso de tensioactivos en las pruebas de disolucioacuten comparativa
Una declaracioacuten de que el IFA no es soluble en cualquiera de los medios no es suficiente
y deben presentarse los perfiles en ausencia de surfactante La justificacioacuten de la eleccioacuten y
la concentracioacuten de surfactante deben ser proporcionadas La concentracioacuten del tensioactivo
debe ser tal que el poder discriminatorio de la prueba no se vea comprometido
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Geneva World Health Organization 2013 (WHO Technical Report Series No 981)
154
24 Guideline on the investigation of bioequivalence London Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) European Medicines Agency 2010 (httpwwwema europaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201001WC500070039 pdf accessed 5 January 2015)
25 European Medicines Agency ndash Compilation of individual product specific gui-
dance on demonstration of bioequivalence London European Medicines Agency 2014 (httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201412 WC500179395pdf accessed 20 February 2015)
26 HHSFDA Draft guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for nasal aerosols and nasal sprays for local action Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 2003
27 HHSFDA Guidance for industry nonsterile semisolid dosage forms scale-up and postapproval changes chemistry manufacturing and controls in vitro release testing and in vivo bioequivalence documentation Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 1997
ANEXO TEacuteCNICO 2
LISTADO DE MEDICAMENTOS PARA LOS CUALES ES EXIGIBLE LA PRESEN-
TACIOacuteN DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA (BE) CON SUS RESPECTIVOS
PRODUCTOS DE REFERENCIA
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
1 Aacutecido valproico Valcote
Abbott Depakene
2 Abiraterona Zytiga Janssen Cilag
3 Alprazolam Xanax Pfizer
4 Amiodarona Cordarone Sanofi Aventis
5 Anastrozol Arimidex Astrazeneca
6 Apixabaacuten Eliquis Bristol Myers Squibb
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 17
7 Atenolol Tenormiacuten Astrazeneca
8 Axitinib Inlyta Pfizer
9 Azatioprina Imuran Excella GMBH
10 Azacitidina Vidaza Celgene
11 Bicalutamida Casodex Astrazeneca
12 Biperideno Akineton Abbott
13 Bromocriptina Parlodel Novartis
14 Busulfan
15 Capecitabina Xeloda Roche
16 Carbamazepina Tegretol Novartis
17 Carbonato de litio Eskalit SR GlaxoSmithKline
Theralite Sanofi Aventis
18 Ciclosporina Sandimmun neoral Novartis
19 Ciproterona Androcur Bayer
20 Clobazan Urbadan Sanofi Aventis
21 Clonazepan Rivotril Roche
22 Ciclofosfamida Endoxan Baxter Oncology
23 Clorambucilo Leukeran Aspen Global
24 Crizotinib Xalkori Pfizer
25 Dabigatraacuten Pradaxa Boehringer Ingelheim
26 Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb
27 Diazepam Valium Roche
28 Dronedarona Multaq Sanofi Aventis
29 Erlotinib Tarceva Roche
30 Estramustina Estracyt Pfizer
31 Everolimus Afinitor Novartis
32 Exemestano Aromasin Pfizer
33 Fenitoiacutena soacutedica Epamin
Epamin XR Pfizer
34 Flutamida Flutamida Teva
35 Gabapentina Neurontin Pfizer
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
36 Gefitinib Iressa Astrazeneca 37 Glimepirida Amaryl Sanofi Aventis 38 Goserelina Zoladex Astrazeneca 39 Hidroxiuacuterea
(hidroxicarbamida) Hydrea Bristol Myers Squibb
40 Imatinib Glivec Novartis 41 Ibrutinib Imbruvica Janssen Cilag 42 Lamivudina 3TC GlaxoSmithKline 43 Lamotrigina Lamictal GlaxoSmithKline 44 Lapatinib Tykerb Novartis 45 Levetiracetam Keppra UCB Pharma 46 Letrozol Femara Novartis 47 Levodopa + carbidopa Sinemet Merck Sharp and
Dohme 48 Levotiroxina Eutirox Merck
Synthroid Abbott 49 Leflunomida Arava Sanofi Aventis 50 Lenalidomida Revlimid Celgene 51 Linagliptina Trayenta Boehringer
Ingelheim 52 Melfalaacuten Alkeran GlaxoSmithKline 53 Metildigoxina Lanitop Roche 54 Metformina Glucophage Merck 55 Metotrexato Metotrexato Ebewe Pharma 56 Metoprolol Betalol Astrazeneca
57 Micofenolato de mofetilo Cellcept Roche
Myfortic Novartis 58 Nilotinib Tasigna Novartis 59 Octeotrida Sandostatina Novartis 60 Oxcarbazepina Trileptal Novartis 61 Pazopanib Votrient Novartis 62 Pioglitazona Actos Takeda 63 Pramipexol Mirapex Boehringer
Ingelheim 64 Pregabalina Lyrica Pfizer 64 Propafenona GlaxoSmithKline
65 Propranolol Inderal Astrazeneca 66 Rasagilina Azilect Teva
pharmaceuticals 67 Rotigotina Neupro UCB Inc 68 Rivaroxaban Xarelto Bayer 69 Ruxolitinib Jakavi Novartis 70 Selegilina Eldepryl Somerset
71 Sitagliptina Januvia Merck Sharp amp
Dohme 72 Sirolimus Rapamune Pfizer 73 Sorafenib Nexavar Bayer 74 Sunitinib Sutent Pfizer 75 Talidomida Thalomid Celgene
76 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 77 Temozolomida Temodal Merck Sharp and
Dohme 78 Tofacitinib Xeljanz Pfizer 79 Topiramato Topamac Janssen 80 Topotecan Hycamtin Novartis 81 Tretinoiacutena Vesanoid Cheplapharm 82 Triptorelina Trelstar Actavis 83 Vemurafenib Zelboraf Roche 84 Vismodegib Erivedge Roche 85 Vorinostat Zolinza Merck Sharp and
Dohme 86 Tacrolimus Prograf Janssen 87 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 88 Verapamilo Isoptin Abbott 89 Warfarina Coumadin Bristol-Myers 90 Zidovudina Retrovir GlaxoSmithKline
Adicionalmente requieren estudios de Bioequivalencia (BE) los productos que se presenten en las siguientes formas farmaceacuteuticas
ndash Tabletas o caacutepsulas de liberacioacuten programada
ndash Nuevas formas farmaceacuteuticas orales diferentes a las ya aceptadas
ndash Liacutequidos orales de liberacioacuten programada
ndash Formas farmaceacuteuticas para otras viacuteas de administracioacuten (piel mucosa etc) que busquen efectos sisteacutemicos
ndash Parenterales de liberacioacuten prolongada
ANEXO TEacuteCNICO 3
BUENAS PRAacuteCTICAS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA
(BE) Guiacutea de inspeccioacuten de centros de
BD y BE
1 ETAPA CLIacuteNICA
11 Instalaciones ndash Condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
111 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica destinada a hospitalizacioacuten de los participantes
112 INF iquestExisten fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten
113 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
114 R En cuanto al aspecto externo iquestlos edificios presentan buena conservacioacuten (libre
de grietas filtraciones etc)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 12
Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
115 N Los pisos paredes y techos iquestson apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
116 N iquestLas instalaciones estaacuten construidas de tal forma que impidan la entrada de
insectos y otros animales
117 R iquestLa iluminacioacuten es apropiada
Ndeg Tipo Iacutetem
121 R iquestExisten vestieres en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar
aacuterea y nuacutemero de empleados)
122 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
123 R iquestExisten bantildeos en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar el
aacuterea y la cantidad de funcionarios)
124 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
125 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas destinadas a internar a los
participantes
126 N iquestExiste generador de energiacutea eleacutectrica para los casos de emergencia
Edicioacuten 49836
18 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 13 Aacuterea
de hospitalizacioacuten
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 14
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
15 ConsultorioEnfermeriacutea
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 16
Carro de paro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
17 Sala de preparacioacuten de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
175 R iquestHay un congelador
176 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores iquestLos termoacutemetros
utilizados son calibrados por un laboratorio acreditado
177 R iquestHay un refrigerador
178 N iquestExiste un registro de temperatura de los refrigeradores
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
18 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
181 N iquestHay registros cliacutenicos del estudio teniendo en cuenta sus particularidades
182 N iquestLas fichas cliacutenicas de los voluntarios contienen todos los datos necesarios
(edad sexo direccioacuten etc)
183 I iquestLos datos personales de los voluntarios son manejados guardando el secreto
meacutedico
184 INF iquestEl sistema de entrada de datos es computarizado o manual
185 N iquestExisten controles para los medicamentos dispensados
186 I iquestLos registros meacutedicos de los voluntarios son mantenidos por un periacuteodo
miacutenimo de cinco antildeos
187 R iquestExiste banco de datos de voluntarios
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
19 Buenas praacutecticas cliacutenicas para efectos de los estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
191 I iquestEl protocolo del estudio y las enmiendas son sometidos a un Comiteacute de Eacutetica
en Investigacioacuten (CEI)
192 I iquestTodos los protocolos son aprobados por un CEI
193 I iquestLos estudios son conducidos en conformidad con un protocolo previamente
aprobado
194 INF iquestLa institucioacuten posee un CEI
195 INF iquestUn investigador o alguacuten miembro de su equipo hace parte del CEI En caso
afirmativo iquestse abstiene de evaluar sus propias investigaciones
196 I iquestEl CEI hace parte de una institucioacuten certificada
197 I iquestEl consentimiento informado estaacute fechado y firmado antes del inicio del
estudio
198 INF iquestQuieacuten es el responsable del proceso de obtencioacuten del consentimiento
informado
199 N iquestLos estudios son conducidos de acuerdo con las normas nacionales e
internacionales vigentes
1910 N iquestToda la informacioacuten generada en el estudio cliacutenico se registra y almacena para
asegurar informes precisos
1911 N iquestExiste un campo especiacutefico para el registro de eventos adversos en las fichas
cliacutenicas
1912 N iquestLos eventos adversos serios estaacuten siendo notificados ante el CEI e Invima
1913 I iquestLa confidencialidad de los registros de voluntarios se mantiene
correctamente 1914 N iquestLos medicamentos de los estudios son almacenados en un lugar apropiado de
temperatura y humedad
1915 N iquestLos medicamentos de los estudios son dispensados de acuerdo con las normas
del estudio
1916 N iquestA los voluntarios se les garantiza el cubrimiento integral en salud relacionado
con la investigacioacuten y las posibles consecuencias derivadas de la misma
1917 N iquestHay una compensacioacuten para los voluntarios que participaron en los estudios
1918 R iquestExiste procedimiento de monitorizacioacuten del estudio por parte del
patrocinador
1919 N iquestHay procedimiento de remisioacuten meacutedica para los voluntarios en los que se
detecte una enfermedad en los exaacutemenes preestudio 1920 N iquestExiste un compromiso de tratamiento meacutedico continuado en caso de secuelas
causadas por efectos adversos de los medicamentos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
110 Cuerpo teacutecnico
Ndeg Tipo Iacutetem
1101 N iquestEl investigador principal tiene experiencia en la realizacioacuten de estudios
cliacutenicos 1102 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un cuerpo meacutedico
1103 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un equipo de enfermeriacutea
1104 N iquestExiste un programa de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1105 N iquestExisten registros de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1106 N iquestEl personal estaacute uniformado
1107 N iquestLos uniformes se encuentran limpios y en buen estado
1108 N iquestEl nuacutemero de encargados de la recoleccioacuten de las muestras es suficiente para
la cantidad de voluntarios hospitalizados en cada periacuteodo
1109 R En el caso de que la hospitalizacioacuten de voluntarios realizada en una unidad no
hospitalaria iquestel meacutedico que acompantildea el estudio cuenta con la certificacioacuten
en atencioacuten de emergencias
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
111 Procedimientos
Ndeg Tipo Iacutetem
1111 INF iquestCuaacuteles son los exaacutemenes realizados a los voluntarios
1112 INF iquestCuaacutel es el periacuteodo de validez de los exaacutemenes realizados a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
131 I iquestHay un aacuterea exclusiva para los voluntarios en el periodo de hospitalizacioacuten
132 N iquestLa iluminacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
133 N iquestLa ventilacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
134 INF iquestCoacutemo es la distribucioacuten de las camas iquestEn una enfermeriacutea o en varias
habitaciones
135 INF iquestCuaacuteles son los muebles y el equipamiento de las aacutereas donde estaacuten las camas
136 N iquestExiste un nuacutemero suficiente de bantildeos
137 N iquestLos bantildeos estaacuten en condiciones higieacutenicas y cuentan con agua caliente y friacutea
toallas jabones y secadores
138 N iquestHay puesto de enfermeriacutea
139 INF iquestCuaacutel es el aacuterea de la enfermeriacutea
1310 R iquestExiste aacuterea de descanso para el personal de enfermeriacutea
1311 I iquestCuenta con un meacutedico de planta en el lugar del estudio
1312 R iquestExiste un aacuterea de descanso para el meacutedico
1313 N iquestHay consultorio para la evaluacioacuten de los voluntarios
1314 I iquestLa unidad cliacutenica dispone de UCI
1315 INF iquestEl sistema de UCI es parte de la unidad cliacutenica o se cuenta con un transporte
asistencial medicalizado
1316 I En el caso del transporte asistencial medicalizado iquestestaacute disponible en el lugar
de detencioacuten en el periacuteodo de mayor riesgo de eventos adversos graves
1317 I En el caso de transporte asistencial medicalizado iquestestaacuten preestablecidas
unidades fijas para transferir al voluntario
1318 INF iquestCuaacutel es la distancia entre el aacuterea de hospitalizacioacuten y la UCI
1319 INF iquestHay cafeteriacutea
1320 N iquestExiste una zona de recreacioacuten para los voluntarios
1321 INF iquestQueacute equipos y muebles dispone el aacuterea recreativa
Ndeg Tipo Iacutetem
141 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten ordenados de forma racional
142 R iquestHay disponible un sistema de alimentacioacuten ininterrumpida para los equipos de
emergencia
Ndeg Tipo Iacutetem
151 I iquestTienen esfingomanoacutemetro iquestEn queacute condiciones
152 N iquestSon calibrados periodicamente
153 I iquestTienen estetoscopio iquestEn queacute condiciones
154 I iquestTienen termoacutemetros iquestEn queacute condiciones
Ndeg Tipo Iacutetem
161 I iquestTienen maacutescara de oxiacutegeno
162 I iquestTiene ambuacute
163 I iquestPosee laringoscopio
164 I iquestPosee caacutenula de intubacioacuten con manguito en buenas condiciones
165 I iquestPosee jeringas desechables
166 I iquestHay medicamentos para emergencias iquestCuaacuteles
Ndeg Tipo Iacutetem
171 INF iquestLas muestras son preparadas en unidad cliacutenica o son enviadas a otra unidad
172 R iquestExiste una sala reservada para la preparacioacuten de muestras
173 N iquestExiste una centriacutefuga iquesttiene sistema de refrigeracioacuten iquestestaacute calibrada
174 N iquestExiste un procedimiento de limpieza y descontaminacioacuten de la centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 19
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
112 Procedimientos Operativos Estandarizados (POE)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 113
Disentildeo del estudio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
114 Procesamiento de datos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
115 Anaacutelisis estadiacutestico
Ndeg Tipo Iacutetem
1151 R iquestSe realiza un anaacutelisis preliminar (exploratorio) de los datos antes de proceder
a la evaluacioacuten estadiacutestica
1152 INF iquestCuaacuteles son los puntos abordados en el anaacutelisis preliminar iquestrealizan
representacioacuten graacutefica
1153 N iquestCuaacuteles son los criterios adoptados para la deteccioacuten de datos atiacutepicos o valores
discrepantes
1154 INF iquestCuaacuteles son las medidas adoptadas por la deteccioacuten de observaciones atiacutepicas
1155 N iquestLos datos son transformados antes de realizar el ANOVA
1156 I iquestEl anaacutelisis de varianza consideroacute los efectos de la secuencia (grupo) de los
voluntarios dentro de la secuencia el periacuteodo y el tratamiento
1157 I iquestEl anaacutelisis ANOVA se realiza con base en el disentildeo experimental adoptado en
el estudio evaluado
1158 INF iquestEl anaacutelisis se llevoacute a cabo despueacutes de la evaluacioacuten de los residuos
1159 R iquestSe utiliza alguna metodologiacutea para verificar la presencia de un efecto de
interaccioacuten entre el tiempo y el tratamiento (efecto residual)
11510 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos utilizados para la determinacioacuten de los intervalos de
confianza
11511 N iquestLos softwares empleados en el anaacutelisis estadiacutestico son apropiados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
2 ETAPA BIOANALIacuteTICA
21 Instalaciones-condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
211 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica del laboratorio
212 INF iquestHay fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten ambiental cercanas a la empresa
213 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
214 N En cuanto al aspecto externo iquestlo(s) edificio(s) tiene(n) buena conservacioacuten (sin
grietas filtraciones etc)
215 N iquestLas instalaciones se construyeron para permitir la proteccioacuten contra la entrada
de insectos y otros animales
216 N iquestLos pisos paredes y techos son apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
217 INF iquestLa zona es exclusiva para el anaacutelisis de material bioloacutegico
218 N iquestEl acceso estaacute restringido a los empleados
219 N iquestLa iluminacioacuten es adecuada
2110 N iquestEl aire acondicionado es adecuado iquestSe realiza el control y registro de
temperatura y humedad con termoacutemetros certificados por un laboratorio
acreditado
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
22 Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
221 R iquestHay vestuarios en cantidad suficiente en relacioacuten con el aacuterea y el nuacutemero de
empleados
222 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
223 R iquestHay bantildeos en cantidad suficiente (se refieren a la zona y el nuacutemero de
empleados)
224 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
225 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas teacutecnicas de laboratorio
226 INF iquestHay generador de electricidad para casos de emergencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
23 Organizacioacuten del ambiente laboral
Ndeg Tipo Iacutetem
231 R iquestEl espacio fiacutesico estaacute distribuido adecuadamente para llevar a cabo las
actividades de laboratorio
232 R iquestEl posicionamiento de los mesones con respecto a los armarios y equipo es
funcional
233 R iquestLa posicioacuten de congeladores y refrigeradores es funcional
234 R iquestEl aacuterea de circulacioacuten teacutecnica es buena
235 R iquestHay un lugar adecuado para colocar el material de vidrio de uso inmediato
236 R iquestEl acceso a la corriente eleacutectrica es faacutecil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
24 Organizacioacuten de los mesones de trabajo
Ndeg Tipo Iacutetem
241 N iquestLos mesones son adecuados (en relacioacuten con el material de construccioacuten)
242 N iquestEstaacuten limpios
243 N iquestLos POEs son accesibles a los teacutecnicos
244 R iquestExisten soportes para las pipetas automaacuteticas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
25 Buenas praacutecticas de laboratorio para efectos de los estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
251 N iquestExiste un sistema de calidad con personal designado para asegurar que las
responsabilidades se llevan a cabo de conformidad con los principios de las
normas teacutecnicas existentes 252 N iquestEl Programa de calidad es divulgado a todos los empleados
253 N iquestEl laboratorio cuenta con un responsable de calidad
Ndeg Tipo Iacutetem
1113 N La inclusioacuten de los voluntarios en el estudio iquestse hace respetando dentro del
plazo de validez del examen de un maacuteximo de tres meses
1114 INF iquestCoacutemo es el procedimiento de hospitalizacioacuten de los voluntarios
1115 INF iquestQuieacuten recibe a los voluntarios en el lugar de hospitalizacioacuten
1116 R iquestAl ingreso se realiza el inventario de las pertenencias de los voluntarios con
el fin de asegurarse de que no estaacuten trayendo alimentos medicinas y otros
1117 R iquestLos voluntarios reciben un uniforme y un kit que contiene artiacuteculos de higiene
personal para su uso durante la hospitalizacioacuten
1118 R iquestHay una pre-consulta inmediatamente antes de la admisioacuten de voluntarios
1119 N iquestLos voluntarios son hospitalizados el diacutea antes de ingerir el producto
11110 INF iquestQuieacuten es el encargado de recibir guardar y almacenar los medicamentos del
estudio
11111 N iquestEl procedimiento de preparacioacuten y limpieza de camas de hospitalizacioacuten es
apropiado
11112 INF iquestQuieacuten acompantildea a los voluntarios en la administracioacuten e ingesta de los
medicamentos
11113 I iquestLa primera muestra de sangre se realiza antes de la ingestioacuten del
medicamento 11114 I iquestLos tiempos de recogida se respeten de acuerdo con las disposiciones del
protocolo
11115 INF iquestQueacute tipo de material se utiliza en la recoleccioacuten de muestras (tubos jeringas
etc)
11116 N iquestSe realiza control de tensioacuten arterial y temperatura a los voluntarios en el
periacuteodo de hospitalizacioacuten
11117 I iquestEl menuacute es preparado por un nutricionista de acuerdo con las especificaciones
de cada estudio
11118 INF iquestCuaacutel es procedimiento establecido para la alimentacioacuten de los voluntarios
11119 I iquestSe realizan exaacutemenes cliacutenicos y de laboratorio despueacutes de la realizacioacuten del
estudio
11120 N iquestSe registran las complicaciones durante la hospitalizacioacuten de los voluntarios
11121 INF En caso de eventos adversos iquestcuaacutel es el procedimiento adoptado
11122 INF iquestCuaacutel es el procedimiento para dar de alta a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
1121 N iquestExiste un POE para el reclutamiento o seleccioacuten de los voluntarios
1122 N iquestExiste un POE para la recoleccioacuten de muestras durante la hospitalizacioacuten
1123 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten y preparacioacuten de las muestras
1124 N iquestExiste un POE para el almacenamiento y transporte de las muestras
1125 N iquestExiste un POE para la hospitalizacioacuten de los voluntarios
1126 N iquestExiste un POE para la atencioacuten de emergencias de los voluntarios
1127 N iquestExiste un POE para la limpieza y preparacioacuten de las aacutereas de hospitalizacioacuten
de los voluntarios
1128 N iquestExiste un POE para el descarte de material bioloacutegico y no bioloacutegico
1129 N iquestExiste un POE para recibir y controlar los medicamentos en estudio
Ndeg Tipo Iacutetem
1131 N iquestEl responsable de la etapa tiene calificacioacuten en estadiacutestica
1132 INF iquestEl centro cuenta con asesoriacutea de un estadiacutestico
1133 N iquestEl responsable participa en la planeacioacuten del estudio (disentildeo experimental
tamantildeo de muestra etc) 1134 N iquestExisten criterios para definir el disentildeo de un experimento iquestcuaacuteles
1135 I iquestEl meacutetodo de asignacioacuten de los voluntarios a la secuencia de la ingesta de
medicamentos es al azar iquestqueacute procedimiento se utilizoacute 1136 INF iquestCuaacuteles son los softwares utilizados
Ndeg Tipo Iacutetem
1141 N iquestExiste un POE en la aplicacioacuten de la Fase de Estadiacutestica yo en la obtencioacuten
de los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1142 N iquestExiste un procedimiento para la revisioacuten de los datos obtenidos en los
tiempos de recoleccioacuten de muestras
1143 INF iquestCoacutemo se hace la transcripcioacuten de los datos de los cromatogramas a las hojas
de caacutelculo de trabajo
1144 INF iquestCuaacutel es el procedimiento adoptado en el caso de muestras faltantes yo
problemas con los cromatogramas
1145 N iquestLos acontecimientos de los pasos anteriores se documentan
1146 N iquestEl responsable recibe informacioacuten sobre los eventos ocurridos en los pasos
anteriores
1147 INF iquestCoacutemo se obtienen los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1148 INF iquestCuantas transcripciones de datos se realizan hasta el teacutermino de la corrida
analiacutetica de los datos de los voluntarios
1149 N iquestHay un registro de fechado y firmado para comprobar los datos transcritos
11410 INF iquestLas transcripciones de datos se realizan manualmente o a traveacutes de una
interfaz digital
11411 INF iquestCuaacuteles son los medios para la presentacioacuten de la informacioacuten generada en el
proceso
Edicioacuten 49836
20 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
26 Procedimientos Operativos Estandarizados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 27
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
28 Sistemas cromatograacuteficos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
29 Sistemas de refrigeracioacuten o climatizacioacuten
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
210 Sistemas de agua
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 211 Balanza
analiacutetica
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
212 Potencioacutemetro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
213 Centriacutefuga
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
254 INF iquestEl responsable de calidad tiene otras obligaciones de rutina en el laboratorio 255 N iquestLa gestioacuten de la calidad acostumbra a hacer la auditoriacutea interna 256 N iquestLa periodicidad de la auditoriacutea interna es por lo menos anual 257 N iquestExisten registros de auditoriacuteas internas 258 I iquestEl jefe de la etapa analiacutetica tiene calificaciones y experiencia en relacioacuten con
las actividades que realiza 259 R iquestExiste un programa de capacitacioacuten para los funcionarios 2511 N iquestEl personal estaacute capacitado y orientado a fin de garantizar la ejecucioacuten
adecuada y cabal de los procesos y procedimientos definidos 2512 N iquestLos nuevos procedimientos de laboratorio se implementan solo despueacutes de una
minuciosa evaluacioacuten y de la aprobacioacuten de Garantiacutea de la Calidad 2513 N iquestEl laboratorio posee organigrama 2514 I iquestExisten POES 2515 N iquestLos procedimientos son apropiados y utilizados por las diferentes aacutereas 2516 N iquestEl laboratorio posee registros en las diferentes aacutereas 2517 N iquestExiste manual de calidad 2518 R iquestEl manual de calidad es de faacutecil acceso para el cuerpo teacutecnico del
laboratorio 2519 N iquestEl Manual de Calidad incluye las responsabilidades individuales del personal
teacutecnico y de gestioacuten 2520 INF iquestEl laboratorio posee certificacioacuten de alguna entidad competente
Ndeg Tipo Iacutetem
261 N iquestExiste un POE para el transporte y la recepcioacuten de muestras
262 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de las muestras
263 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten de muestras
264 N iquestExiste un POE para el lavado de material de vidrio
265 N iquestExiste un POE para el uso mantenimiento y validacioacuten de sistemas
cromatograacuteficos
266 N iquestExiste un POE para la validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
267 N iquestExiste un POE para estudios de estabilidad de faacutermacos en fluidos bioloacutegicos
268 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del medidor de pH
269 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de los sistemas de refrigeracioacuten
2610 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de las balanzas
2611 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del sistema de agua
2612 N iquestExiste un POE para establecer las secuencias en las corridas analiacuteticas
2613 N iquestExiste un POE para el manejo de las pipetas
2614 N iquestExiste un POE para desinfeccioacuten y descarte de material bioloacutegico y no
bioloacutegico 2615 N iquestExiste un POE para la evaluacioacuten de calidad de los cromatogramas
2616 N iquestExiste un POE para establecer los criterios para el reanaacutelisis de muestras
2617 N iquestExiste un POE para la preparacioacuten de soluciones y patrones
2618 N iquestExiste un POE para el anaacutelisis farmacocineacutetico de los datos obtenidos
2619 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de la documentacioacuten de los estudios
Ndeg Tipo Iacutetem
271 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados para el anaacutelisis de las muestras
272 R iquestExiste un procedimiento de desinfeccioacuten de equipos
273 R iquestUn manual de operacioacuten de cada equipo estaacute disponible en el laboratorio
274 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten distribuidos de forma racional
275 R iquestExiste estabilizador de corriente eleacutectrica
276 N iquestExiste un sistema ininterrumpido de corriente eleacutectrica (UPS) para los equipos
de laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
281 I iquestLos equipos cromatograacuteficos son calificadoscertificados perioacutedicamente
282 INF iquestCuaacutel es la periodicidad
283 INF iquestCuaacutel es la fecha de la uacuteltima calificacioacutencertificacioacuten realizada a los equipos
cromatograacuteficos
284 N iquestLa calificacioacutencertificacioacuten fue realizada por una empresa calificada
285 N iquestPoseen un programa de mantenimiento preventivo y correctivo para esos
equipos
286 N iquestExisten registros de mantenimiento preventivo y correctivo para esos equipos
287 N iquestLos equipos cromatograacuteficos estaacuten instalados adecuadamente
288 N iquestPoseen procedimiento para uso mantenimiento y almacenamiento de
columnas cromatograacuteficas
289 INF iquestLas columnas son utilizadas para maacutes de un estudio
2810 I iquestSe respeta el rango de temperatura ideal para el funcionamiento de los
equipos
Ndeg Tipo Iacutetem
291 INF iquestCuaacuteles son las especificaciones de temperatura de los congeladores
292 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores
Ndeg Tipo Iacutetem
293 INF iquestLos congeladores estaacuten identificados
294 N iquestSe respeta la capacidad de almacenamiento de los congeladores
295 N iquestExiste registro de temperatura de los refrigeradores
296 I iquestExisten procedimientos alternos en caso de falla de energiacutea para preservar el
contenido de los refrigeradores
297 N iquestExisten termoacutemetros instalados adecuadamente en los sistemas de
refrigeracioacuten 298 N iquestExiste registro de la temperatura ambiente
299 N iquestTienen higroacutemetro y registro de humedad ambiental
2910 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de climatizacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2101 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados en la purificacioacuten de agua
2102 INF iquestExiste depoacutesito para almacenamiento del agua purificada
2103 INF En caso de que exista iquestpor cuaacutento tiempo permanece almacenada
2104 N iquestAl agua utilizada se le realiza control de calidad
2105 INF iquestCon queacute frecuencia
2106 N iquestExiste registro de control de calidad del agua
2107 R iquestExiste procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de purificacioacuten de agua
2108 N iquestExiste un registro del mantenimiento del sistema de tratamiento de agua
Ndeg Tipo Iacutetem
2111 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra certificada por una entidad acreditada
2112 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2113 N iquestExiste un procedimiento operativo estandarizado para el uso de la balanza
analiacutetica
2114 INF iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de la
balanza analiacutetica
2115 INF iquestEl procedimiento de verificacioacuten de la calibracioacuten es efectuado diariamente
2116 N iquestExiste registro de las calibraciones realizadas
Ndeg Tipo Iacutetem
2121 I iquestEl laboratorio analiacutetico posee un potencioacutemetro
2122 N iquestExiste un procedimiento para el uso del potencioacutemetro
2123 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo del
potencioacutemetro 2124 N iquestExiste un registro de las calibraciones del potencioacutemetro
2125 N iquestEl potencioacutemetro es revisado usando por lo menos dos puntos de pH
2126 N iquestLos tampones de chequeo son almacenados de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
Ndeg Tipo Iacutetem
2131 N iquestLa centriacutefuga se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2132 R iquestLa centriacutefuga posee sistema de refrigeracioacuten
2133 R iquestExiste un POE para el uso de la centriacutefuga
2134 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo
de la centriacutefuga
2135 R iquestExiste un registro del mantenimiento de la centriacutefuga
2136 N iquestExiste un procedimiento para la limpieza y descontaminacioacuten de la
centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 21
214 Vidrieriacutea y pipetas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 215
Reactivos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 216
Fase moacutevil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 217
Sustancias quiacutemicas de referencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 218
Muestras
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
219 Transporte externo de muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
220 Transporte interno de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
2201 INF iquestCoacutemo es el transporte interno de las muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
221 Validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
Ndeg Tipo Iacutetem
2211 I iquestEl laboratorio posee registros completos de las validaciones
2212 I iquestSe realizan estudios exactitud y precisioacuten dentro de liacutemites aceptables
2213 N iquestSe realizan anaacutelisis para la determinacioacuten del liacutemite de cuantificacioacuten
2214 N iquestSe determina el nivel de recuperacioacuten del meacutetodo
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
222 Estabilidad
Ndeg Tipo Iacutetem
2221 I iquestSe realizan estudios de estabilidad en los ciclos de congelamiento y
descongelamiento de las muestras
2222 I iquestSe realizan estudios de estabilidad de corta duracioacuten
2223 I iquestLos estudios de estabilidad contemplan el periacuteodo entre la recoleccioacuten de las
muestras y el anaacutelisis de la uacuteltima muestra del estudio (estabilidad de larga
duracioacuten) 2224 I iquestSe llevoacute a cabo el estudio de la estabilidad del faacutermaco en las soluciones
madre
2225 I iquestSe realiza el estudio de estabilidad posprocesamiento
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
223 Bioseguridad-proteccioacuten colectiva
Ndeg Tipo Iacutetem
2231 R iquestExiste un comiteacute de bioseguidad
2232 R iquestEl cuerpo teacutecnico del laboratorio es sometido perioacutedicamente a exaacutemenes de
seguridad
2233 R iquestExiste un programa de vacunacioacuten para los funcionarios
2234 N iquestExiste programa de tratamiento de desechos
2235 N iquestSe realiza descontaminacioacuten de residuos bioloacutegicos producidos durante las
actividades del laboratorio
2236 N iquestQueacute cuidados se toman en el acondicionamiento y descarte final de los
residuos quiacutemicos
2237 R iquestSe utilizan los recipientes adecuados para el descarte del material de vidrio
roto
2238 N iquestHay una ducha de emergencia y un lavaojos
2239 N iquestEstaacuten disponibles extintores de incendios y arena o granulados absorbentes
22310 N iquestSe realiza prevencioacuten y notificacioacuten de accidentes
22311 R iquestExiste sentildealizacioacuten educativa para prevenir riesgos
22312 N iquestExiste informacioacuten disponible en caso de emergencia asiacute como teleacutefonos de
hospitales primeros auxilios y bomberos
22313 R iquestHay un botiquiacuten de primeros auxilios en caso de accidente
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
2141 R iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
2142 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica estaacute certificada por un laboratorio acreditado
2143 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica es mantenida en un lugar adecuado
2144 INF iquestCuaacutel es el material de los viales usados para las corridas analiacuteticas
2145 N iquestLos viales utilizados son descartados
2146 N iquestLas pipetas automaacuteticas son certificadas
2147 R iquestExiste un procedimiento para el uso de las pipetas automaacuteticas
2148 INF iquestLa periodicidad del mantenimiento y calibracioacuten de las pipetas automaacuteticas es
miacutenimo anual
2149 N iquestExisten registros de mantenimientocalibracioacuten de las pipetas automaacuteticas
21410 N iquestExiste un procedimiento para la limpiezadescontaminacioacuten de las pipetas y
micropipetas
21411 I iquestLas puntas utilizadas son descartadas
21412 I iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
Ndeg Tipo Iacutetem
2151 I iquestLos reactivos tienen nuacutemero de lote concentracioacuten e impurezas
2152 I iquestLos reactivos estaacuten dentro del periacuteodo de validez
2153 N iquestEl almacenamiento de los reactivos es hecho de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2154 N iquestEl laboratorio cuenta con registro de temperatura y humedad en los locales de
almacenamiento
2155 R iquestEl laboratorio realiza control de inventario
2156 R iquestLos reactivos se separan en clases (inflamables no inflamables oxidantes
aacutecidos y bases)
2157 N iquestEl laboratorio cuenta con cabina de seguridad para el manejo de reactivos
toacutexicos
2158 N iquestEstaacuten bien rotuladas las soluciones preparadas en el laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
2161 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los solventes utilizados para preparar la fase
moacutevil
2162 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los aditivos para preparar la fase moacutevil (sales
aacutecidos tampones etc)
2163 I iquestEl agua utilizada en la preparacioacuten de la fase moacutevil es Tipo 1
2164 R iquestLa fase moacutevil es preparada diariamente
2165 INF iquestEl pH de la fase moacutevil es previamente verificado para la realizacioacuten de las
corridas analiacuteticas
2166 R iquestSe realiza filtracioacuten de la fase moacutevil
2167 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos para filtrar la fase moacutevil
2168 R iquestSe realiza proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
2169 INF iquestCuaacutel es el proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
21610 INF iquestCuaacutel es el procedimiento de limpieza adoptado para la limpieza del filtro del
reservorio de fase moacutevil
Ndeg Tipo Iacutetem
2171 INF iquestUtilizan sustancias quiacutemicas de referencia farmacopeicas
2172 I iquestLas sustancias quiacutemicas de trabajo (patrones secundarios) poseen certificado
de anaacutelisis
2173 INF iquestLos patrones secundarios son proporcionados por una institucioacuten
independiente de la empresa contratante
2174 N iquestLos patrones de referencia son almacenados en un lugar adecuado
2175 R iquestExiste un registro de control de inventario para las sustancias de referencia
2176 N iquestExiste procedimiento de descarte de patrones vencidos
Ndeg Tipo Iacutetem
2181 N iquestExiste un registro de recepcioacuten de muestras
2182 R iquestEl laboratorio cuenta con una lista de verificacioacuten para la recepcioacuten de
muestras (datos de temperatura histoacuterica e identificacioacuten de muestras
condiciones de envasado etc)
2183 INF iquestCuaacutel es la temperatura de almacenamiento de las muestras bioloacutegicas
2184 I iquestLas muestras bioloacutegicas estaacuten almacenadas de forma adecuada en los
congeladores iquestExisten controles de temperatura utilizando termoacutemetros
certificados por un laboratorio acreditado
2185 I iquestLas muestras estaacuten adecuadamente rotuladas conteniendo todos los datos
necesarios para su identificacioacuten
2186 INF iquestLas muestras bioloacutegicas se disponen en aliacutecuotas iquestCuaacutel es el procedimiento
adoptado
2187 N iquestEn el caso de reanaacutelisis de muestras estaacute debidamente justificado y
registrado
2188 N iquestEn el caso de peacuterdida de muestras estaacuten debidamente justificadas y
registradas
Ndeg Tipo Iacutetem
2191 INF iquestExiste transporte interno de muestras bioloacutegicas
2192 INF iquestLas muestras bioloacutegicas son procesadas en su lugar de origen
2193 N iquestExiste un conocimiento previo de las fechas de despacho aeacutereo o terrestre
2194 N iquestSe usan cajas teacutermicas con material de refrigeracioacuten adecuado para el tiempo
de transporte de las muestras bioloacutegicas
2195 R iquestLas muestras bioloacutegicas se acompantildean de un dispositivo registrador de
temperatura durante el trayecto
2196 INF iquestCuaacutel es el medio empleado para el transporte externo de muestras
2197 INF iquestCuaacutel es el tiempo promedio de duracioacuten del transporte externo de las
muestras
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 7
sobre los procedimientos de fabricacioacuten y los datos de prueba realizados en el lote de producto para ser utilizado en el estudio
613 Seleccioacuten de los investigadores
El investigador debe tener la formacioacuten y conocimientos adecuados la experiencia y las competencias necesarias para llevar a cabo el estudio propuesto Antes del ensayo el investigador y el patrocinador deben llegar a un acuerdo sobre el protocolo el seguimiento la auditoriacutea los procedimientos operativos estaacutendar y la asignacioacuten de responsabilidades relacionadas Se deben establecer las responsabilidades individuales en el estudio y la seguridad de los sujetos participantes en el estudio La logiacutestica y el sitio del centro de ensayo deben cumplir con los requisitos para la realizacioacuten segura y eficiente del mismo 614
Protocolo del estudio
Un estudio de bioequivalencia (BE) debe llevarse a cabo seguacuten un protocolo acordado y estar firmado por el investigador y el patrocinador El protocolo y sus anexos yo apeacutendices deben indicar el objetivo del estudio y los procedimientos que se realizaraacuten los motivos para proponer el estudio en seres humanos la naturaleza y grado de los riesgos conocidos la metodologiacutea de evaluacioacuten los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) los grupos de los que se propone que se seleccionaraacuten los sujetos del ensayo y los medios para garantizar que esteacuten debidamente informados antes de dar su consentimiento El investigador es responsable de asegurar que el protocolo se siga estrictamente Cualquier cambio requerido debe ser acordado y firmado por el investigador y el patrocinador y se adjuntaraacute como enmienda excepto cuando sea necesario para eliminar un peligro inmediato o peligro aparente que pueda afectar a un sujeto del ensayo
El protocolo archivos adjuntos y apeacutendices deben ser evaluados cientiacutefica y eacuteticamente por uno o maacutes oacuterganos de revisioacuten (por ejemplo junta de revisioacuten el comiteacute de revisioacuten de pares los comiteacutes de eacutetica institucional o quien haga sus veces) constituidos adecuadamente para estos fines e independiente del investigador y el patrocinador
El protocolo del estudio fechado y firmado debe ser aprobado por el Invima antes de
comenzar el estudio
7 Estudios farmacocineacuteticos de biodisponibilidad (BD) comparativa
(bioequivalencia) en humanos
71 Disentildeo de los estudios farmacocineacuteticos
Los estudios de bioequivalencia (BE) estaacuten disentildeados para comparar el desempentildeo in vivo de un producto multifuente con el de un producto de referencia Tales estudios sirven para dos propoacutesitos
bull Como sustituto (subrogado) de la evidencia cliacutenica de la seguridad y la eficacia del
producto multifuente
bull Como una medida in vivo de calidad farmaceacuteutica
El disentildeo del estudio debe maximizar la sensibilidad para detectar cualquier diferencia entre los productos minimizar la variabilidad que no es causada por los efectos de formulacioacuten y en la medida de lo posible eliminar sesgos Las condiciones del ensayo deben reducir la variabilidad dentro y entre los sujetos En general para un estudio de bioequivalencia (BE) que implica un producto multifuente y un producto de referencia el disentildeo maacutes comuacuten corresponde a uno de dos periodos de dos secuencias de dosis uacutenica aleatorizado y cruzado realizado con voluntarios sanos En este disentildeo cada sujeto recibe el producto multifuente y el producto de referencia en un orden aleatorio
Debe existir un periacuteodo de lavado adecuado entre la administracioacuten de cada producto
Cabe sentildealar sin embargo que bajo ciertas circunstancias bien establecidas disentildeos alternativos estadiacutesticamente apropiados pueden ser maacutes adecuados
711 Disentildeos alternativos para estudios en pacientes
Para IFAs que son muy potentes o muy toacutexicos para ser administrados en la mayor dosis a voluntarios sanos (por ejemplo debido al potencial de producir eventos adversos graves o debido a que el ensayo requiere una dosis alta) se recomienda que el estudio se lleve a cabo utilizando el IFA en una dosis menor en voluntarios sanos Para los IFA(s) que muestran efectos farmacoloacutegicos inaceptables en voluntarios sanos incluso a dosis menores puede ser necesario un estudio realizado en pacientes Dependiendo de la posologiacutea de dosificacioacuten puede requerirse de un estudio de dosis muacuteltiple es decir un estudio en el estado estacionario Como el anterior en este tipo de estudios debe emplearse un disentildeo cruzado si es posible Sin embargo en algunas situaciones un disentildeo de grupos paralelos puede ser necesario El uso de un disentildeo de estudio alternativo debe estar plenamente justificado por el patrocinador y debe incluir pacientes cuyo proceso de la enfermedad sea estable durante la duracioacuten del estudio de bioequivalencia (BE) en la medida de lo posible
712 Consideraciones para ingredientes farmaceacuteuticos activos con vidas medias de
eliminacioacuten prolongadas
Para un producto administrado por viacutea oral con una vida media de eliminacioacuten prolongada se prefiere un estudio de bioequivalencia (BE) cruzado y de dosis uacutenica asegurando un periacuteodo de lavado adecuado entre las administraciones de los tratamientos El intervalo entre las jornadas del estudio debe ser lo suficientemente largo para permitir la eliminacioacuten de la totalidad de la dosis anterior
Idealmente el intervalo no debe ser inferior a cinco vidas medias de eliminacioacuten del compuesto activo o metabolito si se mide este uacuteltimo Si el estudio cruzado es problemaacutetico debido a que el IFA tiene una vida media de eliminacioacuten muy larga puede ser maacutes apropiado un disentildeo de bioequivalencia (BE) paralelo Este disentildeo paralelo tambieacuten puede ser necesario cuando se comparan formulaciones de depoacutesito
En el disentildeo tanto de los estudios cruzados como en los estudios paralelos para productos orales el tiempo de recoleccioacuten de la muestra debe ser adecuado para garantizar el traacutensito del producto farmaceacuteutico a traveacutes del tracto gastrointestinal (GI) (aproximadamente 2-3 diacuteas) y la absorcioacuten del IFA La recoleccioacuten de las muestras de sangre debe llevarse a cabo
hasta 72 horas despueacutes de la administracioacuten Para los productos de liberacioacuten inmediata generalmente no es necesario un muestreo maacutes allaacute de este tiempo
El nuacutemero de sujetos debe ser derivado de caacutelculos estadiacutesticos pero en general se necesitan maacutes sujetos para un disentildeo de estudio paralelo que para un disentildeo de estudio cruzado
713 Consideraciones para estudios de dosis muacuteltiple
En ciertas situaciones los estudios de dosis muacuteltiple pueden ser apropiados Los estudios de dosis muacuteltiples en pacientes son maacutes uacutetiles en los casos en los que el IFA que se estaacute estudiando es demasiado potente yo toacutexico para ser administrado en voluntarios sanos incluso en dosis uacutenicas (veacutease tambieacuten la seccioacuten 711) En este caso puede llevarse a cabo un estudio cruzado de dosis muacuteltiples en pacientes sin interrumpir la terapia
El reacutegimen de dosificacioacuten utilizado en los estudios de dosis muacuteltiples debe seguir las
recomendaciones de dosificacioacuten habituales Otras situaciones en las que pueden ser
apropiados estudios de dosis muacuteltiples son los siguientes
bull Los casos en los cuales la sensibilidad analiacutetica es demasiado baja para caracterizar adecuadamente el perfil farmacocineacutetico despueacutes de una sola dosis
bull Para las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten extendida con una tendencia a
acumular (en adicioacuten a los estudios de dosis uacutenica)
En los estudios en el estado estacionario el lavado de la uacuteltima dosis del tratamiento previo puede enmascararse con el estado estacionario del segundo tratamiento por eso el periacuteodo de lavado debe ser suficientemente largo (al menos 5 veces la vida media terminal) Se debe administrar una dosis adecuada y el muestreo debe llevarse a cabo de tal forma que permita asegurar que se alcanzoacute el estado de equilibrio
714 Consideraciones para productos de liberacioacuten modificada
Los productos de liberacioacuten modificada incluyen las formas farmaceacuteuticas de libera-
cioacuten extendida y las de liberacioacuten retardada Los productos de liberacioacuten extendida son conocidos indistintamente como de liberacioacuten controlada de liberacioacuten prolongada y de liberacioacuten sostenida
Debido a que los productos de liberacioacuten modificada tienen una naturaleza maacutes compleja
que productos de liberacioacuten inmediata se requieren datos adicionales para asegurar la
bioequi-
valencia (BE) de dos productos de liberacioacuten modificada Deben tenerse en cuenta factores
como la coadministracioacuten de los alimentos lo que influye en la biodisponibilidad (BD) del
IFA y en algunos casos en la bioequivalencia (BE) La presencia de alimentos puede afectar
el rendimiento del producto por influir en la liberacioacuten de la IFA de la formulacioacuten y
causando cambios fisioloacutegicos en el tracto GI En este sentido una preocupacioacuten es la
posibilidad de que los alimentos pueden desencadenar una liberacioacuten repentina y brusca del
IFA que lleva a ldquoliberacioacuten abrupta (dose dumping)rdquo Esto podriacutea manifestarse como un
aumento prematuro e
irregular en el perfil de concentracioacuten plasmaacutetica Por lo tanto para los productos de
liberacioacuten modificada de administracioacuten oral se requieren estudios de bioequivalencia (BE)
realizados tanto en condiciones de ayuno como en condiciones posprandiales
A menos que estudios de dosis uacutenica no sean posibles por razones tales como las discutidas en la seccioacuten 711 se pueden llevar a cabo estudios de bioequivalencia (BE) cruzados bajo las dos condiciones (ayuno y con alimento) y con la mayor dosis Se prefieren los estudios de dosis uacutenica frente a los de dosis muacuteltiples porque proporcionan una medicioacuten maacutes sensible de la liberacioacuten de IFA desde el producto farmaceacuteutico a la circulacioacuten sisteacutemica Ademaacutes de los estudios de dosis uacutenica los estudios de dosis muacuteltiples pueden ser considerados para las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten extendida con una tendencia a acumular por ejemplo cuando despueacutes de una sola dosis de la concentracioacuten maacutes alta la
AUC extrapolada hasta el infinito cubre menos del 90
El producto de comparacioacuten en estos estudios debe un ser producto de liberacioacuten modifi-
cada equivalente farmaceacuteutico Los criterios de bioequivalencia para productos de liberacioacuten modificada son esencialmente los mismos que para las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten convencional excepto que dentro de los criterios de aceptacioacuten tambieacuten se debe aplicar Cmin (Ctau) en el caso de estudios de dosis muacuteltiple Cuando los mecanismos de liberacioacuten de los productos farmaceacuteuticos se vuelven maacutes complejos por ejemplo productos con una liberacioacuten
inmediata y el componente de liberacioacuten modificada paraacutemetros adicionales tales como medidas de AUC parciales pueden ser necesarias para asegurar la bioequivalencia de dos productos
El estudio de bioequivalencia en condiciones posprandiales debe llevarse a cabo despueacutes de la administracioacuten de una comida estaacutendar adecuada en un momento determinado (por lo general no maacutes de 30 minutos) antes de tomar el producto farmaceacuteutico Se debe administrar una comida que promueva el mayor cambio en las condiciones del tracto gastrointestinal en relacioacuten con el estado de ayuno Vea la seccioacuten 743 para maacutes recomendaciones sobre el contenido de la comida La composicioacuten de la comida debe considerar la dieta y costumbres locales La composicioacuten y el contenido caloacuterico de la comida deberaacuten indicarse el protocolo del estudio e informe
72 Sujetos
721 Nuacutemero de sujetos
El nuacutemero de sujetos necesarios para un estudio de bioequivalencia (BE) se determina por
bull La varianza del error (coeficiente de variacioacuten) asociado con los paraacutemetros primarios a estudiar y estimado a partir de un experimento piloto a partir de estudios previos o de los datos publicados
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bull El nivel de significancia elegido (5)
bull La potencia estadiacutestica deseada
bull La desviacioacuten media del producto de comparacioacuten compatible con bioequivalencia
(BE) y con seguridad y eficacia
bull La necesidad de que el intervalo de confianza del 90 alrededor de la relacioacuten
media geomeacutetrica esteacute dentro de los liacutemites de bioequivalencia (BE) normalmente 80-
125 para los datos transformados logariacutetmicamente
El nuacutemero de sujetos a ser reclutados para el estudio debe ser estimado considerando las normas que se deben cumplir usando un meacutetodo adecuado [vea por ejemplo Julious 2004 (7)] Ademaacutes una serie de individuos adicionales debe ser reclutada y dosificada (y sus muestras analizadas) con base en la tasa de abandonos y retiradas que a su vez depende
del perfil de seguridad y tolerabilidad del IFA El nuacutemero de sujetos reclutados siempre
debe ser justificado por el caacutelculo de tamantildeo de muestra previsto en el protocolo de
estudio Como miacutenimo se requiere de 12 sujetos
En algunas situaciones puede no estar disponible informacioacuten fiable relativa a la va-
riabilidad esperada en los paraacutemetros a estimar En tales situaciones un disentildeo de estudio secuencial de dos etapas puede ser empleado como una alternativa a la realizacioacuten de un estudio piloto (veacutease la seccioacuten 761 para maacutes informacioacuten)
722 Abandonos y retiros
Los patrocinadores deben seleccionar un nuacutemero suficiente de sujetos de estudio con-
siderando posibles abandonos o retiros Debido a que la sustitucioacuten de los sujetos durante el estudio podriacutea complicar el modelo estadiacutestico y el anaacutelisis en general no se deben reemplazar los abandonos y deben ser reportadas las razones de la retirada (por ejemplo reacciones adversas o razones personales) Si un sujeto se retira debido a un evento adverso despueacutes de recibir al menos una dosis de la medicacioacuten los datos de concentracioacuten de plasma suero del sujeto deben ser proporcionados
Los perfiles de concentracioacuten-tiempo de los sujetos que en la predosificacioacuten exhiban
concentraciones superiores al 5 de la correspondiente Cmax deben excluirse del
anaacutelisis estadiacutestico Los perfiles de concentracioacuten-tiempo de los sujetos que exhiban
concentraciones predosis igual o menor que 5 de la correspondiente Cmax deben ser
incluidos en el anaacutelisis estadiacutestico sin correccioacuten
723 Exclusioacuten de datos
Los valores extremos pueden tener un impacto significativo en los datos del estudio de bioequivalencia (BE) debido al nuacutemero relativamente pequentildeo de sujetos normalmente involucrados sin embargo rara vez es aceptable excluir los datos Las razones potenciales para la exclusioacuten de los datos y el procedimiento a seguir deben ser incluidas en el protocolo de estudio La exclusioacuten de los datos por razones estadiacutesticas o farmacocineacuteticas por siacute sola no es aceptable No se recomienda la repeticioacuten del anaacutelisis de las muestras de los sujetos
724 Seleccioacuten de los sujetos
Los estudios de bioequivalencia (BE) en general se deben realizar con voluntarios sanos En el protocolo del estudio se deben establecer criterios claros para la inclusioacuten y la exclusioacuten Si el producto farmaceacuteutico estaacute destinado al uso en ambos sexos el promotor debe incluir hombres y mujeres en el estudio El riesgo potencial de las mujeres debe ser considerado en forma individual y si es necesario deben ser advertidas de los posibles peligros para el feto si queda embarazada
Los investigadores deben asegurarse de que las voluntarias no estaacuten embarazadas o que no puedan quedar embarazadas durante el estudio La confirmacioacuten debe obtenerse por pruebas de orina justo antes de la administracioacuten de la primera y uacuteltima dosis del producto en estudio
Generalmente los sujetos deben estar entre los 18 y los 55 antildeos de edad y su peso debe estar dentro del rango normal con un iacutendice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30
kgm2 Los sujetos no deben tener antecedentes de problemas de alcoholismo o abuso de
drogas y deben ser preferiblemente no fumadores
Los voluntarios deben ser examinados mediante pruebas de laboratorio estaacutendar historia cliacutenica y un examen fiacutesico Si es necesario investigaciones meacutedicas especiales pueden llevarse a cabo antes y durante los estudios en funcioacuten de la farmacologiacutea del IFA que estaacute siendo investigado por ejemplo un electrocardiograma si tiene un efecto cardiacuteaco La capacidad de los voluntarios para entender y cumplir con el protocolo de estudio tiene que ser evaluada Los sujetos que estaacuten siendo o han sido previamente tratados por problemas gastrointestinales o trastornos convulsivos depresivos o hepaacuteticos y en los que existe un riesgo de una recurrencia durante el periacuteodo de estudio deben ser excluidos
Si se planea un estudio de disentildeo paralelo la normalizacioacuten de los dos grupos de sujetos es importante con el fin de minimizar la variacioacuten no atribuible a los productos de investigacioacuten (ver apartado 726)
Si el objetivo del estudio de bioequivalencia (BE) es abordar cuestiones especiacuteficas [por ejemplo la bioequivalencia (BE) en una poblacioacuten especial] los criterios de seleccioacuten deben ser ajustados de acuerdo a lo planteado
725 Monitoreo de la salud de los sujetos durante el estudio
De acuerdo con las BPC (4) la salud de los voluntarios debe ser monitoreada durante el estudio por lo que la aparicioacuten de efectos secundarios toxicidad o cualquier enfermedad debe ser registrada y tomar las medidas adecuadas Hay que indicar la incidencia la gravedad y la duracioacuten de cualquier evento adverso observado durante el estudio La probabilidad de que un evento adverso se deba al medicamento debe ser evaluada por el investigador
Antes durante y despueacutes del estudio debe llevarse a cabo monitoreo de los participantes bajo la supervisioacuten de un meacutedico calificado con licencia en el paiacutes
726 Consideraciones para la fenotipificacioacuten geneacutetica
La fenotipificacioacuten de la actividad metaboacutelica puede ser importante para los estudios
de IFAs con altas tasas de aclaramiento que son metabolizados por enzimas sujetas a polimorfismo geneacutetico por ejemplo propranolol En tales casos los metabolizadores lentos tendraacuten una mayor biodisponibilidad (BD) del IFA mientras que la biodisponibilidad
(BD) de los posibles metabolitos activos seraacute menor La fenotipificacioacuten de los individuos puede ser considerada para el estudio de los IFA que muestran el metabolismo ligado al fenotipo y cuando se va a utilizar un disentildeo de grupos paralelos ya que permite que los metabolizadores raacutepidos y lentos sean distribuidos en partes iguales entre los dos grupos de sujetos La fenotipificacioacuten tambieacuten podriacutea ser importante por razones de seguridad en la determinacioacuten de tiempos de muestreo y para establecer periacuteodos de lavado en los estudios cruzados
73 Producto en investigacioacuten
731 Producto farmaceacuteutico multifuente
El producto farmaceacuteutico multifuente utilizado en los estudios de bioequivalencia (BE) debe ser ideacutentico al producto farmaceacuteutico comercial previsto Por lo tanto no solo la composicioacuten y caracteriacutesticas de calidad (incluyendo la estabilidad) sino tambieacuten los meacutetodos de fabricacioacuten (incluyendo equipos y procedimientos) deben ser los mismos que los que se utilizaraacute en los futuros ciclos de produccioacuten de rutina Los productos deben ser fabricados siguiendo las normas de BPM Se deben presentar los resultados de control de lote (certificado de anaacutelisis de lote) nuacutemero de lote fecha de fabricacioacuten y la fecha de caducidad del producto multifuente
Las muestras idealmente deben ser tomadas de lotes de escala industrial Cuando esto no es posible se pueden utilizar lotes piloto o lotes de produccioacuten de pequentildea escala siempre que su tamantildeo no sea menor al 10 del tamantildeo de los lotes de produccioacuten esperado o 100000 unidades lo que sea mayor y que se fabriquen con la misma formulacioacuten equipos similares y procesos previstos para los lotes de produccioacuten industrial Un lote de menos de 100000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamantildeo del lote de produccioacuten propuesto entendiendo que a futuro no seraacute aceptada la ampliacioacuten del tamantildeo de lotes industriales sin el estudio in vitro yo datos in vivo seguacuten corresponda
732 Eleccioacuten del producto de comparacioacuten
El producto farmaceacuteutico innovador suele ser el producto de comparacioacuten maacutes loacutegico para un producto farmaceacuteutico multifuente porque su calidad seguridad y eficacia deben haber sido bien evaluadas y documentadas en los estudios previos a la comercializacioacuten y
a traveacutes de esquemas de monitoreo posmercadeo Se prefiere el producto innovador disponible en el mercado en el estudio de productos de fuentes muacuteltiples para la aprobacioacuten nacional y regional Sin embargo cuando esto no sea factible seraacute necesario importar el producto de referencia
Se recomienda evaluar la potencia y las caracteriacutesticas de disolucioacuten del producto multifuente y del producto de referencia antes de la realizacioacuten de un estudio de equivalencia El contenido del IFA(s) del producto de referencia debe estar cerca de lo declarado en la etiqueta y la diferencia entre dos productos comparados no debe ser maacutes de plusmn 5 Si debido a la falta de disponibilidad de los distintos lotes del producto de comparacioacuten no es posible encontrar lotes con potencias de plusmn 5 de diferencia puede ser necesaria la correccioacuten de la potencia en los resultados estadiacutesticos del estudio de bioequivalencia (BE)
74 Desarrollo del estudio
741 Seleccioacuten de la dosis
En los estudios de bioequivalencia (BE) se debe utilizar una dosis molar equivalente para el producto multifuente y para el de referencia
En el estudio de bioequivalencia (BE) de una serie de dosis que se pueden considerar proporcionales (veacutease el numeral 103) se debe administrar la dosis que permita la mayor sensibilidad para determinar la bioequivalencia (BE) Esta es usualmente la dosis maacutes
alta comercializada Cuando existen dificultades analiacuteticas se puede emplear maacutes de una
unidad de dosificacioacuten En este caso la dosis total no debe exceder la dosis diaria
maacutexima del reacutegimen de dosificacioacuten En ciertos casos un estudio realizado con una
concentracioacuten inferior puede considerarse aceptable por razones de seguridad o si el IFA
es altamente soluble y su farmacocineacutetica es lineal en el rango terapeacuteutico
7411 Farmacocineacutetica no lineal
Cuando en una serie de dosis de formulaciones proporcionales el IFA(s) exhibe una farmacocineacutetica no lineal en ese rango de concentraciones es necesaria una consideracioacuten especial para la seleccioacuten de la o las concentraciones a las cuales se debe realizar el estudio
Para los IFAs que exhiben una farmacocineacutetica no lineal en el rango de dosis que resultan en aumentos maacutes que proporcionales en AUC con el aumento de la dosis el estudio de biodisponibilidad (BD) comparativa debe realizarse en al menos la dosis maacutes alta comercializada
Para los IFA con una farmacocineacutetica no lineal en el rango de dosis debido a la absorcioacuten saturable y resultando en incrementos menos que proporcionales en la AUC con aumento de la dosis el estudio de bioequivalencia (BE) debe llevarse a cabo en por lo menos la concentracioacuten maacutes baja (o una dosis en el rango lineal)
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742 Estandarizacioacuten del estudio
La estandarizacioacuten de las condiciones de estudio es importante para minimizar la variabilidad debida a factores externos a los productos farmaceacuteuticos La estandarizacioacuten de las condiciones de los diferentes periacuteodos del estudio es fundamental y debe cubrir condiciones como el ejercicio la dieta la ingesta de liacutequidos y la postura asiacute como la restriccioacuten de la ingesta de alcohol cafeiacutena ciertos jugos de frutas y medicamentos concomitantes durante un periacuteodo determinado antes y durante el estudio
Los voluntarios no deben tomar ninguacuten otro medicamento bebidas alcohoacutelicas y suplementos dietarios durante un periacuteodo establecido antes o durante el estudio En caso de emergencia el uso de cualquier medicamento diferente al evaluado debe ser reportado (dosis y tiempo de administracioacuten)
La actividad fiacutesica y la postura deben estar estandarizados tanto como sea posible para
limitar sus efectos sobre el flujo sanguiacuteneo y la motilidad gastrointestinal El mismo
patroacuten de postura y de actividad debe mantenerse durante cada diacutea del estudio Se debe
especificar la hora del diacutea a la que el producto de estudio se va a administrar
743 Coadministracioacuten de alimentos y liacutequidos con la dosis
El medicamento es generalmente administrado despueacutes de un ayuno nocturno de al menos 10 horas y a los participantes se les permite el acceso libre al agua En la mantildeana del estudio se restringe el consumo de agua durante una hora antes de la administracioacuten del medicamento La dosis se debe tomar con un volumen estaacutendar de agua (por lo general 150 a 250 mL) Dos horas despueacutes de la administracioacuten del medicamento el agua se permite de nuevo tantas veces como se desee Cuatro horas despueacutes de la administracioacuten se recibe una comida estaacutendar Todas las comidas deben ser estandarizadas y la composicioacuten declarada en el protocolo del estudio e informe
Hay situaciones en las que los productos en investigacioacuten deben administrarse tras el consumo de una comida (en condiciones posprandiales) Estas situaciones se describen a continuacioacuten
7431 Formulaciones de liberacioacuten inmediata
Los estudios en estado de ayuno son los maacutes comunes sin embargo cuando se conoce que el producto causa alteraciones gastrointestinales si se administra en ayunas o si el etiquetado del producto de referencia restringe la administracioacuten a sujetos en el estado posprandial el estudio debe realizarse en estas uacuteltimas condiciones
Para los productos con caracteriacutesticas especiacuteficas de formulacioacuten (por ejemplo microe-
mulsiones dispersiones soacutelidas) se requieren estudios de bioequivalencia (BE) realizados tanto en condiciones de ayuno y como posprandiales a menos que el producto solo sea administrado en una de las dos condiciones (ayuno o alimentacioacuten)
Normalmente las recomendaciones composicioacuten de la comida identificados en la sec-
cioacuten 7432 debe ser empleado en estudios en condiciones posprandiales La composicioacuten exacta de la comida puede depender de la dieta y costumbres locales
Para los estudios llevados a cabo con productos de liberacioacuten inmediata puede haber situaciones en las que sea necesario administrar una comida predosis con un contenido caloacutericograsa diferente a lo descrito en la seccioacuten 7432 La comida de prueba debe ser consumida 30 minutos antes de la administracioacuten del medicamento en evaluacioacuten
7432 Formulaciones de liberacioacuten modificada
Para las formulaciones de liberacioacuten modificada ademaacutes de un estudio llevado a cabo en condiciones de ayuno se necesitan estudios para evaluar el efecto de los alimentos con el fin de asegurar que la interaccioacuten entre las condiciones variables en el tracto gastrointestinal y las formulaciones de productos no producen un impacto diferencial entre el desempentildeo del producto multifuente y el producto de comparacioacuten La presencia de alimentos puede
afectar el rendimiento del producto por influir en la liberacioacuten del IFA de la formulacioacuten y
por causar cambios fisioloacutegicos en el tracto GI Una preocupacioacuten importante con respecto
a los productos de liberacioacuten modificada es la posibilidad de que los alimentos pueden
desencadenar una liberacioacuten repentina y brusca del IFA que lleva a ldquodose dumpingrdquo o
liberacioacuten abrupta
En estos casos el objetivo es seleccionar una comida que desafiacutee la solidez de la nueva formulacioacuten multifuente frente a los efectos prandiales sobre la biodisponibilidad (BD) Para lograr esto se emplea una comida que ocasione la maacutexima perturbacioacuten al tracto GI en relacioacuten con el estado de ayuno Se recomienda por ejemplo una comida con alto contenido de grasa (aproximadamente 50 del contenido caloacuterico total de la comida) o alta en caloriacuteas (aproximadamente 800 a 1000 kilocaloriacuteas) La comida seleccionada debe tener en cuenta las costumbres y la dieta local El desglose caloacuterico de la comida empleada debe ser proporcionado en el informe del estudio
El sujeto debe empezar a comer 30 minutos antes de la administracioacuten del medicamento y terminar la comida antes de recibir el producto
744 Periacuteodo de lavado
El intervalo entre las dosis (periacuteodo de lavado) de cada formulacioacuten debe ser lo suficien-
temente largo para permitir la eliminacioacuten de la totalidad de la dosis anterior del cuerpo El periacuteodo de lavado debe ser el mismo para todos los sujetos y normalmente deberiacutea ser maacutes de cinco veces la vida media del IFA En algunas situaciones se deberiacutea considerar la posibilidad de ampliar este periodo por ejemplo si se producen metabolitos activos con vidas medias maacutes prolongadas o si la velocidad de eliminacioacuten del IFA tiene una alta variabilidad entre los sujetos
En este segundo caso un periacuteodo de lavado maacutes largo debe ser considerado para permitir la eliminacioacuten en sujetos con tasas de eliminacioacuten maacutes bajas Justo antes de la administracioacuten
del tratamiento durante el segundo periacuteodo de estudio se recogen muestras de sangre y se analizan para determinar la concentracioacuten del IFA o sus metabolitos El periacuteodo miacutenimo de lavado debe ser de siete diacuteas a menos que se justifique un periacuteodo maacutes corto si el IFA tiene una vida media corta El periacuteodo de lavado puede estimarse a partir de las concentraciones predosis del IFA en el segundo periacuteodo de estudio y la concentracioacuten encontrada debe ser inferior a 5 de la Cmax observada
745 Tiempos de muestreo
de la dosis por lo menos 1 a 2 puntos antes de Cmax 2 puntos alrededor de la Cmaacutex y 3 o 4 puntos en la fase de eliminacioacuten En consecuencia seraacuten necesarios al menos siete puntos de muestreo para la estimacioacuten de los paraacutemetros farmacocineacuteticos necesarios
Para la mayoriacutea de IFAs el nuacutemero de muestras necesarias seraacute mayor para compensar diferencias entre sujetos en la absorcioacuten y la velocidad de eliminacioacuten y de este modo permitir la determinacioacuten precisa de la concentracioacuten maacutexima de la IFA en la sangre (Cmax) y la velocidad de eliminacioacuten en todos los sujetos En general el muestreo debe continuar
durante el tiempo suficiente para asegurar que el 80 de las AUC 0-infin pueda ser determinado pero generalmente no es necesario tomar muestras por maacutes de 72 horas La duracioacuten exacta de la recogida de muestras depende de la naturaleza del IFA y la funcioacuten de entrada de la forma de dosificacioacuten administrada
746 Recoleccioacuten de muestras
En circunstancias normales la sangre debe ser el fluido bioloacutegico muestreado para me-
dir las concentraciones del IFA En la mayoriacutea de los casos el IFA o sus metabolitos son determinados en suero o plasma Si no es posible medir el IFA en la sangre plasma o suero el IFA se excreta sin cambios en la orina y existe una relacioacuten proporcional entre las concentraciones en plasma y orina la orina puede ser muestreada con el propoacutesito de estimar la exposicioacuten El volumen de cada muestra de orina debe ser medido inmediatamente despueacutes de la recoleccioacuten y las medidas deben ser incluidas en el informe El nuacutemero de muestras debe ser suficiente para permitir la estimacioacuten de los paraacutemetros farmacocineacuteticos Sin embargo en la mayoriacutea de los casos el uso exclusivo de los datos de excrecioacuten de orina se debe evitar ya que no permite la estimacioacuten de la tmax y la concentracioacuten maacutexima Sangre plasma suero y muestras de orina deben ser procesados y almacenados en condiciones que han demostrado no causar la degradacioacuten de los analitos Los detalles de estas condiciones deben ser incluidos en el informe de validacioacuten analiacutetica (ver seccioacuten 75) La metodologiacutea de recogida de muestras se debe especificar en el protocolo de estudio
747 Paraacutemetros a ser evaluados
En estudios de biodisponibilidad (BD) la forma y el aacuterea bajo la curva de la concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo se utilizan principalmente para evaluar la tasa (Cmax tmax) y la extensioacuten (AUC) de la exposicioacuten Los puntos de muestreo deben ser elegidos de tal manera que la concentracioacuten frente al perfil de tiempo esteacute suficientemente definido para permitir el caacutelculo de los paraacutemetros pertinentes Para los estudios de dosis uacutenica los siguientes paraacutemetros deben ser medidos o calculados
bull Aacuterea bajo la curva de concentracioacuten-tiempo en sangre plasma o suero desde tiempo cero hasta el tiempo t (AUC0-t) donde t es el uacuteltimo punto de muestreo con una concentracioacuten medible del IFA en la formulacioacuten evaluada El meacutetodo de caacutelculo de los valores de AUC se debe especificar Los meacutetodos no compartimentales se deben utilizar para los caacutelculos farmacocineacuteticos en los estudios de bioequivalencia (BE)
bull Cmax es la concentracioacuten maacutexima que representa la exposicioacuten pico del IFA (o me-tabolito) en el plasma suero o sangre total entera
Por lo general AUC0-t y Cmax se consideran los paraacutemetros maacutes pertinentes para la evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) Ademaacutes se recomienda que se estimen los siguientes paraacutemetros
bull El aacuterea bajo la curva de la graacutefica concentracioacuten vs tiempo de plasma suero o
sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo infinito (AUC 0-infin) que representa la
exposicioacuten total donde AUC 0-infin = AUC 0-t + clast Ke Clast es la uacuteltima concentracioacuten
medible de analito y Ke es la constante de velocidad de eliminacioacuten terminal o calculado
de acuerdo con un meacutetodo apropiado
bull tmax es el tiempo despueacutes de la administracioacuten del PFT en la que Cmax se observaPara obtener informacioacuten adicional de los paraacutemetros de eliminacioacuten se pueden
calcular t12 es la vida media en el plasma (suero sangre completa)
Para los estudios de dosis muacuteltiples realizados con productos de liberacioacuten modificada
se deben calcular los siguientes paraacutemetros
bull AUCT es AUC en uno de los intervalos de dosificacioacuten (T) en estado estacionario
bull Cmax
bull Cmin (Ctau) es la concentracioacuten al final de un intervalo de dosificacioacutenbull
fluctuacioacuten pico-valle es la diferencia porcentual entre Cmax y Cmin
Cuando los mecanismos de liberacioacuten de los productos farmaceacuteuticos se vuelven maacutes complejos por ejemplo productos con una liberacioacuten inmediata y un componente de liberacioacuten modificada pueden ser necesarios paraacutemetros adicionales tales como medidas parciales de AUC para asegurar la bioequivalencia (BE) de dos productos
Cuando se utilizan muestras de orina la recuperacioacuten urinaria acumulativa (Ae) y la tasa maacutexima de excrecioacuten urinaria se emplean en lugar de AUC y Cmax
748 Estudios de metabolitos
Generalmente la evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) se basaraacute en la medida de concentracioacuten del IFA liberado de la forma farmaceacuteutica en lugar de determinar concentraciones del metabolito El perfil de concentracioacuten vs tiempo del IFA es maacutes
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sensible a cambios en el desempentildeo de la formulacioacuten que el de un metabolito ya que este uacuteltimo es maacutes un reflejo de su formacioacuten y de los procesos de distribucioacuten y eliminacioacuten
En casos raros puede ser necesario medir las concentraciones de un metabolito activo primario en lugar de las del IFA si las concentraciones del IFA son demasiado bajas para permitir una medicioacuten analiacutetica fiable en sangre plasma o suero durante un periacuteodo adecuado de tiempo o cuando el compuesto original es inestable en la matriz bioloacutegica
Es importante decidir de antemano y registrar en el protocolo del estudio cuaacuteles entidades quiacutemicas se analizaraacuten (IFA o metabolito) en las muestras e identificar el analito cuyos datos se utilizaraacuten para evaluar bioequivalencia (BE)
Hay que tener en cuenta que la medicioacuten de un analito IFA o metabolito conlleva el riesgo de cometer un error tipo-1 (riesgo del consumidor) para mantener el nivel del 5 Sin embargo si la seleccioacuten de uno o maacutes analitos se realiza retrospectivamente como determinante de bioequivalencia (BE) entonces los riesgos tanto para el consumidor como para el productor cambian (9) por tanto el analito cuyos datos se utilizaraacuten para evaluar la bioequivalencia (BE) no se puede cambiar de forma retrospectiva Al medir los metabolitos activos el lavado del periodo y los tiempos de muestreo puede necesitar ser ajustado para permitir la caracterizacioacuten adecuada del perfil farmacocineacutetico del metabolito
749 Determinacioacuten de enantioacutemeros individuales
Un ensayo no estereoselectivo es aceptable para la mayoriacutea de los estudios de bioequi-
valencia (BE) Un ensayo estereoespeciacutefico para la medicioacuten de los enantioacutemeros individuales se debe emplear cuando los enantioacutemeros exhiben propiedades farmacocineacuteticas y farmacodinaacutemicas diferentes y la exposicioacuten de los enantioacutemeros estimado por su relacioacuten AUC o la relacioacuten de Cmax cambia cuando hay un cambio en la velocidad de absorcioacuten
75 Cuantificacioacuten del ingrediente farmaceacuteutico activo
Para la medicioacuten de concentraciones del compuesto yo metabolitos activos en matrices bioloacutegicas tales como suero plasma sangre y orina el meacutetodo bioanaliacutetico aplicado debe estar bien caracterizado totalmente validado y documentado a un nivel satisfactorio con el fin de producir resultados fiables
La validacioacuten de los meacutetodos bioanaliacuteticos y el anaacutelisis de las muestras sometidas a los ensayos cliacutenicos en seres humanos deben realizarse siguiendo los principios de las Buenas Praacutecticas Cliacutenicas (BPC) las Buenas Praacutecticas de Laboratorio (BPL) y las disposiciones vigentes emitidas por autoridades reguladoras de referencia sobre el tema de la validacioacuten de meacutetodos bioanaliacuteticos
Deben ser empleados los principios y procedimientos actuales para la validacioacuten de meacutetodos bioanaliacuteticos y el anaacutelisis de muestras de estudio
Las caracteriacutesticas principales de un meacutetodo bioanaliacutetico que son esenciales para
garantizar la aceptabilidad del desempentildeo y la fiabilidad de los resultados analiacuteticos son
bull Selectividadbull Liacutemite inferior de cuantificacioacuten
bull La funcioacuten de respuesta y el rango de calibracioacuten (desempentildeo de la curva de calibracioacuten)
bull Exactitud
bull Precisioacuten
bull Efecto de la matriz
bull Estabilidad del analito(s) en la matriz bioloacutegica
bull Estabilidad del analito(s) y del patroacuten interno en las soluciones stock y de trabajo y en las muestras durante todo el periacuteodo de almacenamiento y las condiciones de procesamiento
En general
bull El meacutetodo analiacutetico debe ser capaz de diferenciar el analito(s) de intereacutes y si es empleado el estaacutendar interno (IS) de los componentes endoacutegenos en la matriz u otros componentes en la muestra
bull El liacutemite inferior de cuantificacioacuten (LLOQ) siendo la concentracioacuten maacutes baja
de analito en una muestra debe ser estimado para demostrar que el analito a esta
concentracioacuten se puede cuantificar de manera fiable con una exactitud y precisioacuten
aceptables
bull La respuesta del instrumento con respecto a la concentracioacuten del analito debe ser establecida y evaluada en un rango de concentraciones determinada La curva de calibracioacuten se debe preparar en la misma matriz de las muestras de los sujetos esta matriz blanco debe ser enriquecida con concentraciones conocidas del analito La curva de calibracioacuten debe estar constituida por una muestra blanco una muestra cero y entre 6 y 8 muestras que cubran el rango esperado
bull Se debe evaluar la precisioacuten y la exactitud intraensayo e interensayo en muestras enriquecidas con cantidades conocidas de analito las muestras de control de calidad QC a un miacutenimo de tres concentraciones diferentes
bull Cuando se utilizan meacutetodos de espectrometriacutea de masas el efecto matriz debe ser evaluado
bull La estabilidad del analito en la solucioacuten madre y en la matriz debe ser evaluada en cada paso de la preparacioacuten y el anaacutelisis de la muestra y considerar las condiciones de almacenamiento utilizadas
bull Cuando hay maacutes de un analito presente en las muestras de los sujetos se recomienda demostrar la estabilidad de los analitos en la matriz en presencia de los otros analitos en condiciones estaacutendar tales como las pruebas de congelacioacuten-descongelacioacuten almacenamiento a corto y largo plazo a temperatura ambiente almacenamiento a largo plazo en condiciones de congelacioacuten
bull Cuando se realizan cambios en un meacutetodo analiacutetico que ya ha sido validado podriacutea ser aceptable una validacioacuten parcial dependiendo de la naturaleza de los cambios implementados bull Una validacioacuten cruzada es necesaria cuando los datos se obtienen por diferentes meacutetodos dentro y entre estudios o cuando los datos se obtienen dentro de un estudio realizado por diferentes laboratorios que aplican el mismo meacutetodo
bull El anaacutelisis de las muestras debe llevarse a cabo despueacutes de la validacioacuten del meacutetodo analiacutetico Antes del inicio del anaacutelisis de las muestras de los sujetos el desempentildeo del meacutetodo bioanaliacutetico debe haber sido verificado
bull Los estaacutendares de calibracioacuten y control de calidad deben ser procesados de una manera ideacutentica y al mismo tiempo que las muestras de los sujetos del mismo ensayo
bull Las razones de reanaacutelisis reinyeccioacuten y la reintegracioacuten de las muestras de los sujetos deben ser predefinidos en el protocolo el plan de estudios o procedimientos operativos estaacutendar - POE La reinyeccioacuten de una serie completa o de muestras estaacutendar de calibracioacuten individuales o muestras de control de calidad simplemente porque la calibracioacuten o QC fracasaron sin ninguna causa analiacutetica identificada se considera inaceptable Para los estudios de bioequivalencia (BE) el reanaacutelisis la reinyeccioacuten o la reintegracioacuten de las muestras por razones relacionadas con ajuste farmacocineacutetico normalmente no son aceptables ya que esto puede afectar y sesgar los resultados de dicho estudio
bull En el anaacutelisis de las muestras de los sujetos la precisioacuten y la exactitud del meacutetodo deben ser confirmados por reanaacutelisis en una corrida analiacutetica realizada en un diacutea diferente (incurred samples reanalysis ISR) ISR debe realizarse para cada ensayo de bioequivalencia (BE) La extensioacuten de las pruebas debe basarse en un conocimiento profundo del meacutetodo analiacutetico y del analito utilizados
bull Las muestras provenientes de un sujeto en todos los periacuteodos deben ser analizados en la misma serie de anaacutelisis si es posible
Los procedimientos de validacioacuten metodologiacutea y criterios de aceptacioacuten deben ser especificados en el protocolo de anaacutelisis yo el POE Todos los experimentos usados para soportar la solicitud y sacar conclusiones acerca de la validez del meacutetodo deben ser descritos en el informe de la validacioacuten del meacutetodo
Los resultados de la determinacioacuten de la muestra se deben describir en el informe analiacutetico junto con la calibracioacuten y los resultados de la muestra de control de calidad reinyecciones y reintegraciones (si existen) y un nuacutemero representativo de cromatogramas de muestra
76 Anaacutelisis estadiacutestico
La principal preocupacioacuten en la evaluacioacuten de bioequivalencia (BE) es limitar el riesgo de una falsa declaracioacuten de equivalencia El anaacutelisis estadiacutestico de la prueba de bioequivalencia (BE) debe demostrar que es poco probable que existan diferencias cliacutenicamente
significativas entre la biodisponibilidad (BD) del producto multifuente y del producto de
referencia Los procedimientos estadiacutesticos deben ser especificados en el protocolo antes
de que comience la etapa de recogida de datos
El meacutetodo estadiacutestico para las pruebas de bioequivalencia (BE) se basa en la
determinacioacuten
del intervalo de confianza del 90 alrededor de la relacioacuten de las medias de poblacioacuten
transformadas logariacutetmicamente (multifuentereferencia) para los paraacutemetros
farmacocineacuteticos
en consideracioacuten y llevando a cabo dos ensayos de una cola en un nivel de significa del 5 Para establecer bioequivalencia (BE) el intervalo de confianza calculado debe caer dentro del liacutemite preestablecido de bioequivalencia (BE) Los procedimientos deben conducir a un esquema de decisioacuten que es simeacutetrica con respecto a las formulaciones que se comparan (es decir que conduce a la misma decisioacuten si la formulacioacuten multifuente se compara con el producto de referencia o el producto de referencia frente a la formulacioacuten multifuente)
Todos los paraacutemetros farmacocineacuteticos dependientes de la dosis (por ejemplo AUC y Cmax) deben transformarse logariacutetmicamente ya sea utilizando logaritmos comunes o logaritmos naturales La eleccioacuten de cualquiera de ellos debe ser consistente y deberaacute ser mencionado en el informe del estudio
Los paraacutemetros farmacocineacuteticos dependientes de la dosis transformados logariacutetmicamente deben ser analizados mediante anaacutelisis de varianza (ANOVA) Normalmente el modelo ANOVA debe incluir la formulacioacuten periacuteodo secuencia y factores dependientes de los sujetos
Los meacutetodos parameacutetricos es decir aquellos basados en la teoriacutea de la distribucioacuten normal son recomendados para el anaacutelisis de las medidas de bioequivalencia (BE) transformadas logariacutetmicamente
El enfoque general es construir un intervalo de confianza del 90 para la magnitud microT- microR (donde T test R referencia) y llegar a una conclusioacuten de la equivalencia farmaco-
cineacutetica si este intervalo de confianza estaacute dentro de los liacutemites establecidos La
naturaleza parameacutetrica de los intervalos de confianza significa que este procedimiento
es equivalente a la realizacioacuten de dos pruebas de la hipoacutetesis unilaterales con un nivel de
significancia de 5 Los antilogaritmos de los liacutemites de confianza obtenidos
constituyen el intervalo de confianza del 90 para la relacioacuten de las medias geomeacutetricas
entre los paraacutemetros del producto de fuentes muacuteltiples frente al de referencia
El mismo procedimiento se debe utilizar para el anaacutelisis de los paraacutemetros en ensayos en el estado estacionario o recuperacioacuten urinaria acumulativa si es necesario
Para tmax se debe presentar la estadiacutestica descriptiva Cuando tmax se considere cliacutenicamente relevante se debe realizar comparacioacuten para la mediana y el rango de tmax
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 11
entre el producto de prueba y el de referencia para excluir diferencias numeacutericas con importancia cliacutenica La comparacioacuten estadiacutestica formal rara vez es necesaria
Generalmente no es necesario calcular el tamantildeo de muestra para establecer si el poder estadiacutestico es suficiente para tmax Sin embargo si tmax debe ser sometido a un anaacutelisis estadiacutestico este debe basarse en meacutetodos no parameacutetricos y se debe aplicar a los datos no
transformados Se debe tener un nuacutemero suficiente de muestras alrededor de la concentracioacuten maacutexima para mejorar la precisioacuten de la estimacioacuten de tmax Para los
paraacutemetros que describen la fase de eliminacioacuten (t12) solo se requiere estadiacutestica
descriptiva
Vea la seccioacuten 723 para obtener informacioacuten sobre el tratamiento de los datos
extremos
La exclusioacuten de los datos solo por razones estadiacutesticas o farmacocineacuteticas no es aceptable
761 Disentildeos secuenciales de dos etapas
En algunos casos puede no haber informacioacuten fiable relativa a la variabilidad esperada en los paraacutemetros a estimar En tales situaciones un estudio de disentildeo secuencial de dos etapas se puede emplear de tal manera que se pueda estimar la variabilidad en la primera etapa del estudio El nuacutemero de sujetos empleados en la primera etapa se basa generalmente en la estimacioacuten de la varianza intrasujeto con algunos sujetos adicionales para compensar
abandonos El anaacutelisis realizado al final de la primera etapa se toma como un anaacutelisis intermedio Si se demuestra bioequivalencia (BE) en este punto el estudio puede ser terminado
Si no se ha demostrado la bioequivalencia (BE) al final de la primera etapa la segunda etapa se debe llevar a cabo empleando un nuacutemero adecuado de sujetos adicionales de acuerdo con estimaciones de la varianza y la varianza calculada a partir de los datos de la etapa 1
Al final de la segunda etapa los resultados de ambos grupos combinados se utilizan en
el anaacutelisis final Para utilizar un disentildeo de dos etapas deben hacerse ajustes para proteger
el error Tipo 1 tasa de error global y mantener al 5 Para ello tanto los anaacutelisis
intermedios y finales deben llevarse a cabo en los niveles ajustados de significacioacuten con
los intervalos de confianza calculados utilizando los valores ajustados
Se recomienda que se emplee el mismo alfa (prop) para ambas etapas Esto da un alfa de 00294 para este caso (12) sin embargo la cantidad de alfa que se gasta en el momento del anaacutelisis intermedio se puede ajustar a discrecioacuten del disentildeador del estudio Por ejemplo la primera etapa puede ser planificada como un anaacutelisis donde no se gasta alfa en el anaacutelisis intermedio ya que el objetivo es obtener informacioacuten sobre la diferencia estimacioacuten puntual
y la variabilidad y donde todo el alfa se gasta en el anaacutelisis final con el intervalo de
confianza del 90 convencional En este caso no se hace ninguna prueba en contra de
los criterios de aceptacioacuten durante el anaacutelisis intermedio y no se puede probar
bioequivalencia (BE) en ese punto El plan estadiacutestico propuesto debe estar claramente
definido en el protocolo del estudio incluyendo el nivel de significacioacuten ajustado que se
va a emplear en cada anaacutelisis Un factor para la etapa debe ser incluido en el modelo de
ANOVA para el anaacutelisis final
de los datos combinados de las dos etapas
Este enfoque puede ser empleado tanto en estudios de disentildeos cruzados como en disentildeos paralelos
77 Rangos de aceptacioacuten Relacioacuten
AUC 0-t
El intervalo de confianza del 90 para esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa
debe estar dentro de un rango de bioequivalencia (BE) de 8000 a 12500 Si el IFA posee
un iacutendice terapeacuteutico estrecho (NTI) el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) debe
restringirse de 9000 a 11111
El mismo criterio se aplica al paraacutemetro AUCT en estudios de dosis muacuteltiples y para
AUC parciales cuando sean necesarias para la realizacioacuten de ensayos comparativos de un producto de liberacioacuten modificada
Relacioacuten de Cmax
Para los datos de concentracioacuten maacutexima el liacutemite de aceptacioacuten de 8000 a 12500 se debe aplicar al intervalo de confianza del 90 para la relacioacuten de medias de Cmax Sin embargo esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa es inherentemente maacutes variable que por ejemplo la relacioacuten de AUC y en ciertos casos esta variabilidad puede hacer demostrar que la bioequivalencia (BE) sea un desafiacuteo Vea la seccioacuten 793 para obtener informacioacuten sobre una aproximacioacuten para demostrar la bioequivalencia (BE) cuando la variabilidad intraindividual para Cmax es alta Si el IFA posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho puede ser necesario restringir a 9000 a 11111 el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) El mismo criterio se aplica a los paraacutemetros de Cmax y Ctau en estudios de dosis muacuteltiple
Diferencia para tmax
La evaluacioacuten estadiacutestica de tmax solo tiene sentido si hay informacioacuten cliacutenicamente relevante de que el IFA tiene un inicio de accioacuten raacutepido o si existe preocupacioacuten sobre los efectos adversos En tal caso se debe realizar la comparacioacuten de los datos de la mediana y el rango de cada producto Para otros paraacutemetros farmacocineacuteticos se aplican las mismas consideraciones que se describen arriba 78 Informe de resultados
El informe de un estudio de bioequivalencia (BE) debe proporcionar la documentacioacuten completa incluyendo protocolo realizacioacuten y evaluacioacuten diligenciando el formato que el
Invima establezca para la presentacioacuten del informe teniendo en cuenta las directrices de las guiacuteas emitidas por ICH para la preparacioacuten del informe del estudio El investigador
responsable(s) debe firmar las respectivas secciones del informe Se deben establecer los
nombres y afiliaciones del investigador responsable(s) sitio del estudio y el periacuteodo de su
ejecucioacuten
Se deben proporcionar los nombres y los nuacutemeros de lote de los productos farmaceacuteuticos utilizados en el estudio asiacute como la composicioacuten(s) del producto(s) en evaluacioacuten Ademaacutes es necesario reportar los resultados de los ensayos de disolucioacuten in vitro realizados a pH 12 45 y 68 y en el medio de control de calidad QC si es diferente Ademaacutes el solicitante debe presentar una declaracioacuten firmada que confirme que el producto de prueba es ideacutentico al producto farmaceacuteutico que se presenta para su registro
El informe de validacioacuten bioanaliacutetico debe adjuntarse Este reporte debe incluir la informacioacuten requerida por el Invima como se encuentra en el numeral 75
Todos los resultados deben ser presentados con claridad Las concentraciones medidas en cada sujeto y el tiempo de muestreo deben ser tabulados para cada formulacioacuten Los resultados tabulados de las concentraciones del IFA analizadas en cada serie de anaacutelisis (incluyendo las corridas excluidas de los caacutelculos posteriores junto con todos los estaacutendares de calibracioacuten y las muestras de control de calidad de la respectiva corrida) tambieacuten deben adjuntarse Los resultados tabulados deben presentar la fecha de ejecucioacuten sujeto periacuteodo de estudio producto administrado (multifuente o de referencia) y el tiempo transcurrido entre la administracioacuten del producto farmaceacuteutico y la toma de muestras de sangre en un formato claro El procedimiento para el caacutelculo de los paraacutemetros utilizados (por ejemplo AUC) de los datos primarios debe indicarse Cualquier eliminacioacuten de los datos debe ser documentada y justificada
Se deben graficar las curvas concentracioacuten sanguiacutenea individual vs tiempo debe ser
trazado en escala lineallineal y escala loglineal Todos los datos y los resultados individuales se deben presentar incluyendo la informacioacuten sobre los sujetos que abandonaron Los abandonos yo las retiradas de sujetos deben ser reportados Todos los eventos adversos ocurridos durante el estudio se comunicaraacuten junto con la clasificacioacuten de los acontecimientos realizada por el meacutedico Ademaacutes se debe reportar cualquier tratamiento dado para hacer frente a eventos adversos
Los resultados de todos los paraacutemetros farmacocineacuteticos medidos y calculados deben ser tabulados para cada combinacioacuten sujeto-formulacioacuten junto con la estadiacutestica descriptiva El
informe estadiacutestico debe ser lo suficientemente detallado para repetir los anaacutelisis estadiacutesticos
si es necesario Si los meacutetodos estadiacutesticos aplicados se desviacutean de los especificados en el
protocolo de estudio las razones de las desviaciones deben explicarse
79 Consideraciones especiales
791 Productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF)
Si la bioequivalencia (BE) de los productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF) se evaluacutea mediante estudios in vivo el disentildeo del estudio debe seguir los mismos principios generales como se describe en las secciones anteriores El producto multifuente CDF debe compararse con el de referencia farmaceacuteuticamente equivalente CDF En ciertos casos (por ejemplo cuando el producto de referencia CDF no estaacute disponible en el mercado) productos separados administrados en combinacioacuten libre se pueden utilizar como referencia (3) Se deben elegir los tiempos de muestreo para que los paraacutemetros farmacocineacuteticos de todas los IFAs sean evaluados adecuadamente El meacutetodo bioanaliacutetico debe ser validado con respecto a todos los analitos medidos en presencia de los otros analitos Los anaacutelisis estadiacutesticos se deben realizar con los datos farmacocineacuteticos recogidos para todos los principios activos los intervalos de confianza del 90 de la relacioacuten pruebareferencia de todos los ingredientes activos deben estar dentro de los liacutemites de aceptacioacuten
792 Variaciones cliacutenicas importantes en biodisponibilidad (BD)
Los innovadores deben hacer todo lo posible para proporcionar formulaciones con buenas caracteriacutesticas de biodisponibilidad (BD) Si el innovador desarrolla una mejor formulacioacuten esta entonces debe servir como producto de comparacioacuten Por definicioacuten una nueva formulacioacuten con una biodisponibilidad (BD) fuera del rango de aceptacioacuten para un producto farmaceacuteutico existente no es bioequivalente
793 Ingredientes farmaceacuteuticos activos altamente variables
Un ldquoIFA altamente variablerdquo ha sido definido como un IFA con una variabilidad intraindividual mayor al 30 en teacuterminos del coeficiente de variacioacuten para ANOVA (ANOVA-CV) (14) La demostracioacuten de la bioequivalencia (BE) del producto farmaceacuteutico terminado - PFT que contienen IFA muy variables puede ser problemaacutetica debido a que entre maacutes alto es el ANOVA-CV mayor seraacute el intervalo de confianza del 90 Por lo tanto un gran nuacutemero de sujetos deben incluirse en estudios con IFAs muy variables para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Existen diferentes enfoques para abordar el estudio de IFAs de alta variabilidad uno de ellos implica la ampliacioacuten de los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) basado en la desviacioacuten tiacutepica intrasujetos observada en los paraacutemetros relevantes para el producto de referencia (15-17) De los dos paraacutemetros de evaluacioacuten maacutes comunes Cmax es el que estaacute sujeto a la mayor variabilidad y por lo tanto es el paraacutemetro para el que maacutes se necesita un enfoque modificado
Para PFT altamente variables se recomienda que se lleve a cabo un estudio replicado parcial de tres viacuteas (donde se administra el producto de referencia dos veces) o un estudio cruzado de cuatro viacuteas completamente replicado para ampliar el intervalo de aceptacioacuten para Cmax si la variabilidad intraindividual de la Cmax tras administraciones repetidas del
producto de referencia es gt 30 Si este es el caso los criterios de aceptacioacuten para Cmax se
pueden ampliar a un maacuteximo de 6984 a 14319 El solicitante deberaacute justificar que la
variabilidad intraindividual calculada es una estimacioacuten fiable y que no es el resultado de los
valores extremos
Edicioacuten 49836
12 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
El alcance de la ampliacioacuten del intervalo de aceptacioacuten de Cmax es definido basado en la variabilidad intraindividual observada en el estudio de bioequivalencia (BE) mediante escala media-bioequivalencia (BE) de acuerdo con [U L] = exp [plusmn ksWR] donde U es el liacutemite superior del rango de aceptacioacuten L es el liacutemite inferior del rango de aceptacioacuten k es
la constante de regulacioacuten de 0760 y la sWR es la desviacioacuten estaacutendar intrasujeto de los
valores log-transformados de Cmax del producto de referencia La Tabla 2 da ejemplos de coacutemo los diferentes niveles de variabilidad conducen a diferentes liacutemites de aceptacioacuten utilizando esta metodologiacutea
Tabla 2 Liacutemites de aceptacioacuten para diferentes niveles de variabilidad
CV () Intrasujeto Liacutemite inferior Liacutemite superior
30 8000 12500
35 7723 12948
40 7462 13402
45 7215 13859
ge50 6984 14319
La media geomeacutetrica (GMR) para Cmax debe estar dentro del rango de aceptacioacuten convencional 8000 a 12500
El criterio de aceptacioacuten estaacutendar de bioequivalencia (BE) para AUC debe ser mantenido sin escala Si la variabilidad intraindividual de la Cmax siguiendo administracioacuten replicada del producto de referencia se encuentra que es lt30 los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) deben aplicarse tanto a las AUC y la Cmax sin escala
Para los estudios de dosis muacuteltiples se puede aplicar un enfoque similar a los siguientes paraacutemetros si la variabilidad intrasujeto es gt 30 Cmax Ctau y AUC parciales si es necesario El criterio de bioequivalencia (BE) estaacutendar de aceptacioacuten se aplicaraacute a AUCT sin escala El enfoque a emplear debe estar claramente definido prospectivamente en el protocolo de estudio
8 Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos
Los estudios en voluntarios sanos o pacientes utilizando mediciones farmacodinaacutemicas pueden utilizarse para establecer la equivalencia entre dos productos farmaceacuteuticos cuando el enfoque farmacocineacutetico no es factible Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos pueden llegar a ser necesarios si el anaacutelisis cuantitativo del IFA yo metabolito(s) en sangre suero plasma u orina no se puede hacer con la precisioacuten y sensibilidad suficientes sin embargo esto es muy poco probable teniendo en cuenta la tecnologiacutea actual Ademaacutes se requieren estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos en seres humanos si las mediciones de las concentraciones del IFA no se pueden utilizar como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de la eficacia y seguridad del producto farmaceacuteutico particular como es el caso de los productos farmaceacuteuticos disentildeados para actuar localmente Sin embargo los estudios sobre la disponibilidad local basados en estudios farmacocineacuteticos solos o en combinacioacuten con estudios de disolucioacuten in vitro estaacuten siendo considerados como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de calidad biofarmaceacuteutica equivalente y liberacioacuten en el sitio de accioacuten de algunos productos que actuacutean a nivel local Ademaacutes tambieacuten se requieren estudios de bioequivalencia (BE) con el fin de demostrar la exposicioacuten sisteacutemica equivalente para los propoacutesitos de seguridad
No se recomiendan estudios farmacodinaacutemicos para productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral para accioacuten sisteacutemica cuando el IFA se absorbe en la circulacioacuten y se debe emplear el enfoque farmacocineacutetico para evaluar la exposicioacuten sisteacutemica y establecer la bioequivalencia (BE) Esto es porque la sensibilidad para detectar diferencias entre los productos en su calidad biofarmaceacuteutica liberacioacuten y absorcioacuten es menor con puntos finales farmacodinaacutemicos o cliacutenicos Como la curva de dosis-respuesta para la farmacodinaacutemica o los puntos finales cliacutenicos son generalmente maacutes planos que la relacioacuten entre los paraacutemetros farmacocineacuteticos de dosis es esencial para asegurar la validez interna del estudio demostrar la sensibilidad del ensayo es decir la capacidad de distinguir la respuesta obtenida por dosis adyacentes (dos veces o incluso diferencias de cuatro veces en la dosis) Es esencial llevar a cabo la comparacioacuten en el nivel de dosis a la que la respuesta es maacutes pronunciada lo cual puede requerir hacer un estudio piloto previo para su identificacioacuten Ademaacutes la variabilidad en las medidas farmacodinaacutemicas es generalmente mayor que en las medidas farmacocineacuteticas Las medidas farmacodinaacutemicas son a menudo objeto de un efecto placebo significativo que se suman a la variabilidad y complican el disentildeo experimental El resultado suele ser que un gran nuacutemero de pacientes tendriacutean que estar involucrados en un estudio farmacodinaacutemico para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Si se van a utilizar estudios farmacodinaacutemicos estos deben ser realizados tan rigurosamente como los estudios de bioequivalencia (BE) y deben seguirse los lineamientos establecidos por la Resolucioacuten nuacutemero 8430 de 1993
Los siguientes requisitos deben ser considerados en la planificacioacuten realizacioacuten y eva-
luacioacuten de los resultados de un estudio destinado a demostrar la equivalencia mediante la medicioacuten de respuestas farmacodinaacutemicas
bull La respuesta medida debe ser un efecto farmacoloacutegico o terapeacuteutico que es relevante para demostrar eficacia yo seguridad
bull La metodologiacutea debe ser validada por la precisioacuten exactitud reproducibilidad y especificidad
bull Ni el producto multifuente ni el producto de referencia deben producir una respuesta maacutexima durante el curso del estudio ya que puede ser imposible detectar diferencias entre formulaciones dadas en dosis que producen el maacuteximo o estaacuten cerca de
los maacuteximos efectos Una investigacioacuten de la relacioacuten dosis-respuesta puede ser necesaria como parte del disentildeo
bull La respuesta deberiacutea medirse cuantitativamente preferiblemente en condiciones de enmascaramiento doble ciego y por medio de un instrumento que registre los eventos farmacodinaacutemicos que son sustitutos de las mediciones de las concentraciones plasmaacuteticas Cuando tales medidas no son posibles se pueden utilizar las grabaciones en las escalas analoacutegicas visuales Cuando los datos se limitan a mediciones cualitativas (categorizadas) se requeriraacute un anaacutelisis estadiacutestico especial apropiado
bull Los participantes deben ser examinados antes del estudio para excluir a los no res-pondedores Los criterios frente a los cuales respondieron y que los diferencian de los no respondedores deben ser estipulados en el protocolo
bull En situaciones donde pueda presentarse un efecto placebo importante la compara-cioacuten entre los productos farmaceacuteuticos solo puede hacerse por una consideracioacuten a priori del efecto placebo potencial en el disentildeo del estudio Esto puede conseguirse mediante la adicioacuten de una tercera fase con el tratamiento con placebo durante el disentildeo del estudio
bull La patologiacutea subyacente y la historia natural de la enfermedad deben ser consideradas en el disentildeo del estudio Debe haber una confirmacioacuten de que las condiciones de base son reproducibles
bull Se puede utilizar un disentildeo cruzado Cuando esto no sea posible se debe elegir un disentildeo de grupos paralelos
La base para la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y los de referencia deben ser los mismos descritos en la seccioacuten 73
En los estudios en los que se pueden registrar las variables continuas el curso de tiempo de la intensidad de la accioacuten puede ser descrita de la misma manera que en un estudio en el cual las concentraciones del plasma son medidas y los paraacutemetros pueden derivarse a describir el aacuterea bajo el efecto-curva de tiempo la respuesta maacutexima y el tiempo al cual esa respuesta maacutexima ocurre
La comparacioacuten entre el multifuente y el producto de referencia se puede realizar de dos maneras diferentes
a) Anaacutelisis de dosis escala o potencia relativa esta se define como la relacioacuten de la
poten-
cia del producto multifuente vs la del producto de comparacioacuten Es una manera de resumir la relacioacuten entre las curvas de dosis-respuesta del producto multifuente y el de referencia
b) Anaacutelisis de la respuesta a gran escala consiste en la demostracioacuten de la
equivalencia
(por lo menos dos niveles de dosis) en el punto final farmacodinaacutemico
Para que uno u otro enfoque sea aceptable un requisito miacutenimo es que el estudio tenga sensibilidad de ensayo Para cumplir con este requisito al menos dos niveles distintos de cero deben ser estudiados y un nivel de dosis debe demostrar ser superior al otro Por lo tanto se recomienda que al menos que lo justifique de otro modo se estudie maacutes de una dosis tanto del producto multifuente como el de referencia Sin embargo es esencial que se estudien dosis en la parte vertical de la curva de dosis-respuesta Si la dosis elegida es demasiado baja en la curva de dosis-respuesta demostrar la equivalencia entre dos productos no es convincente ya que estas podriacutean ser dosis subterapeacuteuticas Igualmente si una dosis en la parte superior de la curva de dosis-respuesta se incluye se observaraacuten efectos similares para dosis mucho maacutes altas de las que se estudiaron y por lo tanto demostrar la equivalencia a este nivel de dosis tambieacuten no seriacutea convincente
Los resultados obtenidos usando ambas aproximaciones deben ser proporcionados En los dos casos los intervalos de confianza observados comparando el producto de fuentes muacuteltiples y el de referencia deben estar dentro de los maacutergenes de equivalencia elegidos para proporcionar pruebas convincentes de la equivalencia En cuanto a los estudios de
bioequivalencia (BE) los intervalos de confianza del 90 deben ser calculados para potencia
relativa mientras que intervalos de confianza del 95 deben calcularse para el anaacutelisis de la
respuesta a gran escala Cabe sentildealar que el rango de aceptacioacuten tal como se aplica para la
evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) puede no ser apropiado Para ambos enfoques los
rangos de equivalencia elegidos deben ser especificados previamente y adecuadamente
justificados en el protocolo
9 Estudios cliacutenicos de equivalencia
En algunos casos (veacutease el ejemplo en la seccioacuten 51 Estudios in vivo) los datos del perfil de concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo pueden no ser adecuados para la evaluacioacuten de la equivalencia entre dos formulaciones Aunque en situaciones particulares los estudios farmacodinaacutemicos pueden ser un instrumento adecuado para establecer la equivalencia en otros este tipo de estudio no puede realizarse debido a la falta de paraacutemetros farmacodinaacutemicos significativos que se puedan medir en estos casos tiene que ser realizado un ensayo cliacutenico comparativo para demostrar la equivalencia entre dos formulaciones Sin embargo es preferible evaluar la equivalencia mediante la realizacioacuten de un estudio farmacocineacutetico en lugar de un ensayo cliacutenico que es menos sensible y requeririacutea un gran nuacutemero de sujetos para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado Por ejemplo se ha calculado que 8600 pacientes tendriacutean que emplearse para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado para detectar una mejora del 20 en respuesta al IFA de estudio en comparacioacuten con el placebo (1819) Del mismo modo se calculoacute que 2600 pacientes con infarto de miocardio se requeririacutean para
mostrar una reduccioacuten del 16 en el riesgo Una comparacioacuten de dos formulaciones de
la misma IFA basados en tales puntos finales requeririacutea un nuacutemero auacuten mayor de sujetos
(19)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 13
Si se considera llevar a cabo un estudio de equivalencia cliacutenica para demostrar la equivalencia se aplican los mismos principios estadiacutesticos que para los estudios de bioequi- valencia (BE) aunque podriacutea ser necesario un intervalo de confianza del 95 para los puntos finales farmacodinaacutemicos y cliacutenicos en contraste con el nivel de confianza del 90 empleado convencionalmente para los estudios farmacocineacuteticos El nuacutemero de pacientes que se incluyan en el estudio dependeraacute de la variabilidad de los paraacutemetros objetivo y el intervalo de aceptacioacuten y es generalmente mucho mayor que el nuacutemero de sujetos necesarios en estudios de bioequivalencia (BE)
La metodologiacutea para establecer la equivalencia entre los productos farmaceacuteuticos por medio de un ensayo cliacutenico con un punto final terapeacuteutico realizado en pacientes no estaacute todaviacutea tan avanzado como para los estudios de bioequivalencia (BE) Sin embargo algunos elementos importantes que deben ser definidos en el protocolo se pueden identificar de la siguiente manera
bull Los paraacutemetros blanco que por lo general representan puntos finales cliacutenicos relevantes de los cuales el inicio si es relevante y pertinente y la intensidad de la respuesta deben ser evaluados
bull El tamantildeo del rango de aceptacioacuten debe ser determinado caso por caso
teniendo en
cuenta las condiciones cliacutenicas especiacuteficas Estos incluyen entre otros el curso natural de la enfermedad la eficacia de los tratamientos disponibles y el paraacutemetro objetivo elegido En contraste con los estudios de bioequivalencia (donde se aplica un intervalo de aceptacioacuten convencional) el tamantildeo del rango de aceptacioacuten en los ensayos cliacutenicos debe establecerse individualmente de acuerdo a la clase terapeacuteutica y a la indicacioacuten (s)
bull El meacutetodo estadiacutestico utilizado actualmente es el enfoque de intervalos
de confianza
bull Los intervalos de confianza se pueden derivar de cualquiera de los
meacutetodos parameacute-
tricos o no parameacutetricos
bull Cuando sea conveniente el disentildeo debe incluir un brazo de placebo
bull En algunos casos es relevante incluir puntos finales de seguridad en las
evaluaciones comparativas finales
La base de la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten debe ser la misma descrita en el apartado 73
10 Estudios de equivalencia in vitro
Durante las uacuteltimas tres deacutecadas las pruebas de disolucioacuten se han convertido en una poderosa herramienta para la caracterizacioacuten de la calidad de los productos farmaceacuteuticos orales El ensayo de disolucioacuten en un principio exclusivamente una prueba de control de calidad estaacute emergiendo como una prueba de equivalencia sustituta para ciertas categoriacuteas de productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral Para estos productos (tiacutepicamente
formas de dosificacioacuten oral soacutelidas que contienen sustancias activas con propiedades
adecuadas) la similitud en los perfiles de disolucioacuten in vitro ademaacutes de comparaciones
de excipientes y un anaacutelisis riesgo-beneficio se puede utilizar para documentar la
equivalencia de un producto multifuente frente a un producto de referencia
Cabe sentildealar que aunque las pruebas de disolucioacuten recomendadas en la Farmacopea Internacional (PhInt) (20) para control de calidad han sido disentildeados para ser compatibles con los ensayos de disolucioacuten para bioexencioacuten no cumplen todos los requisitos para la evaluacioacuten de la equivalencia de los productos de fuentes muacuteltiples frente a los productos
de referencia Los ensayos de disolucioacuten para fines de control de calidad incluyendo los
descritos en otras farmacopeas no se refieren a todas las condiciones de prueba
necesarias para la evaluacioacuten de la equivalencia de productos de fuentes muacuteltiples y no
debe ser aplicado para este propoacutesito
101 Pruebas de equivalencia in vitro en el contexto del Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutico
1011 Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica
El Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica se basa en la solubilidad en agua y la
permeabilidad intestinal del faacutermaco Permite clasificar el ingrediente farmaceacuteutico
activo en cuatro categoriacuteas
bull Clase 1 alta solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 2 baja solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 3 alta solubilidad baja permeabilidad
bull Clase 4 baja solubilidad baja permeabilidad
La combinacioacuten de los resultados de disolucioacuten y un examen criacutetico de los excipientes del producto farmaceacuteutico con estas dos propiedades del IFA son los cuatro factores principales que rigen la tasa y grado de absorcioacuten del IFA en las preparaciones soacutelidas de liberacioacuten inmediata
(21) Con base en sus propiedades de disolucioacuten las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten
inmediata pueden ser clasificadas como de disolucioacuten ldquomuy raacutepidardquo ldquoraacutepidardquo o ldquoNo
raacutepidardquo
Sobre la base de la solubilidad y permeabilidad del ingrediente farmaceacuteutico activo la naturaleza de los excipientes y las caracteriacutesticas de disolucioacuten de la formulacioacuten farmaceacuteutica el enfoque seguacuten el Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica ofrece la posibilidad de eximir al producto de la necesidad de comprobar la bioequivalencia (BE) farmacocineacutetica in vivo de ciertas categoriacuteas de medicamentos de liberacioacuten inmediata PFT
orales que contienen un IFA que posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho no son elegibles para un bioexencioacuten basada en el enfoque de BCS
10111 Alta solubilidad
Un IFA se considera altamente soluble cuando la dosis maacutes alta de una formulacioacuten farmaceacuteutica soacutelida de administracioacuten por viacutea oral (seguacuten lo determinado por la autoridad
reguladora competente normalmente definida por el producto de referencia) es soluble en
250 mL o menos de medio acuoso en el rango de pH de 12 a 68 El perfil de solubilidad vs
pH del IFA debe determinarse a 37 plusmn 1deg C en medios acuosos Se recomienda un miacutenimo de
tres determinaciones repetidas de solubilidad a cada condicioacuten de pH Si esto no es posible
deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
10112 Alta permeabilidad
Un IFA se considera altamente permeable cuando el grado de absorcioacuten en seres humanos es 85 o maacutes sobre la base de una determinacioacuten del balance de masa o en comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia Idealmente el estudio de balance de masas o comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia se llevaraacuten a cabo a la misma dosis que la utilizada para la clasificacioacuten de solubilidad Si esto no es posible deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
Los datos de biodisponibilidad (BD) absoluta o del estudio de balance de masa obtenidos de la literatura publicada pueden ser aceptados como prueba si se puede establecer claramente que los datos se obtuvieron de estudios disentildeados adecuadamente
La perfusioacuten intestinal in vivo en humanos es un meacutetodo alternativo aceptable
Cuando se utiliza este meacutetodo para los estudios de permeacioacuten la idoneidad de la metodologiacutea debe ser demostrada incluyendo la determinacioacuten de la permeabilidad relativa a la de un compuesto de referencia cuya fraccioacuten de la dosis absorbida se ha documentado que es al menos 85 asiacute como el uso de un control negativo
Los datos de apoyo pueden ser proporcionados por los siguientes meacutetodos de ensayo adicionales
a) perfusioacuten intestinal in vivo o in situ utilizando modelos animales
b) permeacioacuten in vitro a traveacutes de una monocapa de ceacutelulas epiteliales cultivadas (por ejemplo Caco-2) utilizando un meacutetodo validado e IFAs con permeabilidades conocidas aunque los datos de ninguno de los meacutetodos (a) ni (b) se considerariacutean aceptables sobre una base independiente
En estos experimentos la alta permeabilidad se determina con respecto a la alta permeabilidad de una serie de compuestos de referencia con permeabilidades y los valores documentados de la fraccioacuten absorbida incluyendo algunos para los que la fraccioacuten de la dosis absorbida es al menos 85 (22)
1012 Determinacioacuten de las caracteriacutesticas de disolucioacuten de productos de fuentes
muacuteltiples en la consideracioacuten de un bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica (BCS)
Para la exencioacuten de un estudio de bioequivalencia (BE) in vivo para un producto de liberacioacuten inmediata el producto multifuente debe exhibir caracteriacutesticas muy raacutepidas o raacutepidas de disolucioacuten in vitro (ver secciones 10121 y 10122) dependiendo de las propiedades de BCS del IFA Los datos in vitro tambieacuten deben demostrar la similitud de perfiles de disolucioacuten entre los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten
10121 IFAs de disolucioacuten muy raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten muy raacutepida cuando no menos del 85 de la cantidad declarada del IFA se disuelve en 15 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull PH 12 solucioacuten de HCl o tampoacuten
bull Un tampoacuten de acetato pH 45
bull Un tampoacuten de fosfato pH 68
Se recomiendan tampones farmacopeicos (por ejemplo PhInt) para su uso en estos tres valores de pH Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento (Veacutease tambieacuten la seccioacuten 102 perfiles de disolucioacuten comparativos) 10122 IFAs de disolucioacuten raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten raacutepida cuando no menos del
85 de la cantidad declarada de la IFA se disuelve en 30 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull pH 12 solucioacuten de HCI o tampoacuten
bull pH 45 tampoacuten de acetato
bull pH 68 tampoacuten de fosfato
Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento
102 Calificacioacuten para una bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica BCS
Un bioexencioacuten basada en el BCS considera
a) La solubilidad y la permeabilidad intestinal del IFA (ver seccioacuten 101)
b) La similitud de los perfiles de disolucioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de
comparacioacuten en medios de pH 12 45 y 68 (veacutease maacutes adelante)
Edicioacuten 49836
14 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
c) Los excipientes utilizados en la formulacioacuten (veacutease maacutes adelante)
d) Los riesgos de una decisioacuten de bioexencioacuten incorrecta en teacuterminos del iacutendice tera-
peacuteutico e indicaciones cliacutenicas para el IFA (ver seccioacuten 51 para los casos en que se requiere un estudio in vivo para demostrar la bioequivalencia)
Solo cuando hay una relacioacuten beneficio-riesgo aceptable en teacuterminos de salud puacuteblica se pueden aplicar meacutetodos in vitro como los descritos en esta seccioacuten como una prueba de la equivalencia del producto
La reduccioacuten del riesgo y la evaluacioacuten de excipientes
El riesgo de llegar a una decisioacuten incorrecta de que el producto multifuente es equivalente
al producto de referencia puede ser reducido por la correcta clasificacioacuten del IFA y siguiendo las recomendaciones para las pruebas de disolucioacuten y la comparacioacuten de los perfiles de disolucioacuten En todos los casos se deberaacute demostrar ademaacutes que el uso de los excipientes incluidos en la formulacioacuten del producto multifuente estaacuten bien establecidos en productos que contienen ese IFA y que los excipientes utilizados no conduciraacuten a diferencias entre el producto de referencia y el multifuente con respecto a los procesos que afectan la absorcioacuten (por ejemplo por los efectos sobre la motilidad GI o interacciones con los procesos de transporte) o que puedan dar lugar a interacciones que alteren la farmacocineacutetica del IFA
En todos los casos deben ser utilizados excipientes usuales en cantidades bien establecidas en productos multifuente Se deben identificar los excipientes que pueden afectar la biodisponibilidad (BD) del IFA por ejemplo manitol sorbitol o surfactantes deben ser identificados y su impacto debe ser evaluado Estos excipientes criacuteticos no deben diferir cualitativamente y deben ser cuantitativamente similares entre el producto de prueba y el producto de comparacioacuten
Hay cierta flexibilidad en cuanto a las bioxenciones para productos que contienen IFAs clase 1 con respecto a los excipientes empleados exceptuando los excipientes criacuteticos como se discutioacute anteriormente Se recomienda que los excipientes empleados esteacuten presentes en el producto de referencia o en otros productos que contienen el mismo IFA que el producto multifuente y que tienen las autorizaciones de comercializacioacuten en los paiacuteses de referencia
Para optar a una bioexencioacuten los productos que contienen un IFA clase 3 todos los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto debe ser cualitativamente iguales y cuantitativamente similares a los del producto de comparacioacuten seguacuten la definicioacuten de los liacutemites de calidad de la OMS sobre los cambios cuantitativos permitidos en excipientes para una variacioacuten (23)
Como regla general cuanto maacutes similar es la composicioacuten del producto multifuente a la del producto de comparacioacuten con respecto a los excipientes menor es el riesgo de tomar una decisioacuten inadecuada sobre la equivalencia utilizando una bioexencioacuten basada en BCS
Productos sub y suprabiodisponibles
Una consideracioacuten adicional es el riesgo potencial para la salud puacuteblica y para el paciente individual debido a una decisioacuten inapropiada con respecto a la bioequivalencia (BE) Esencialmente hay dos posibles resultados negativos
El primero surge cuando el producto multifuente es sub-biodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a una
eficacia terapeacuteutica reducida Los IFAs que deben alcanzar una cierta concentracioacuten para ser
eficaces (por ejemplo antibioacuteticos) son los maacutes susceptibles a los problemas de
subbiodisponibilidad
El segundo resultado negativo surge cuando el producto multifuente es suprabiodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a la toxicidad Los IFAs que exhiben efectos toacutexicos a concentraciones cercanas al rango terapeacuteutico son los maacutes susceptibles a problemas de suprabiodisponibilidad Por estas razones el iacutendice terapeacuteutico es una consideracioacuten importante en la determinacioacuten de si se puede aplicar o no una bioexencioacuten basada en el BCS Comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten
La aprobacioacuten de formulaciones multifuente utilizando estudios de disolucioacuten comparativos in vitro debe basarse en la generacioacuten de perfiles de disolucioacuten comparativos en lugar de un ensayo de disolucioacuten de un solo punto Para maacutes detalles consultar el numeral 106
1021 Criterios de disolucioacuten para bioexenciones basado en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica seguacuten las propiedades de los ingredientes farmaceacuteuticos
activos
La principal aplicacioacuten del BCS es proporcionar criterios para bioexencioacuten de productos multifuente Los productos que tengan IFAs de las siguientes clases de BCS pueden ser elegibles para un bioexencioacuten
bull IFAs Clase 1 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
bull IFAs Clase 3 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
En resumen las bioexenciones para formas de dosificacioacuten soacutelidas orales basadas en
BCS pueden ser considerados bajo las siguientes condiciones
I Las formas de dosificacioacuten de IFA que son altamente solubles altamente
permeable (BCS Clase 1) con un contenido de excipientes aceptable y un anaacutelisis de
riesgo-beneficio favorable y que se disuelve raacutepidamente son elegibles para un
bioexencioacuten basado en la BCS demostrando que
II La forma de dosificacioacuten se disuelve raacutepidamente (tal como se define en la
seccioacuten 10122) y el perfil de disolucioacuten del producto multifuente es similar al del
producto de comparacioacuten en tampones acuosos a pH 12 pH 45 y pH 68 usando el
meacutetodo de paletas a 75 rpm o el meacutetodo de la canastilla a 100 rpm y cumple con los
criterios de disolucioacuten perfil similitud f2 ge 50 (o criterio estadiacutestico equivalente)
III Si tanto el producto de referencia como el producto multifuente se disuelven
muy raacutepidamente (como se define en la seccioacuten 10121) los dos productos se consideran
equivalentes y una comparacioacuten del perfil no es necesaria
IV Las formas de dosificacioacuten para IFA que son muy solubles y tienen baja
permeabilidad (Clase 3 en el BCS) son elegibles si cumplen todos los criterios (a-d) que
figuran en la seccioacuten 102 y si la evaluacioacuten riesgo-beneficio es favorable en teacuterminos de
la extensioacuten el sitio y el mecanismo de absorcioacuten
En general los riesgos de llegar a una decisioacuten bioexencioacuten inapropiada necesitan ser evaluados de manera maacutes criacutetica cuando el grado de absorcioacuten es menor (especialmente si biodisponibilidad absoluta lt50) por lo tanto es esencial que los excipientes de la formulacioacuten del producto propuesto sean examinadas cuidadosamente Con el fin de minimizar el riesgo de una decisioacuten inapropiada los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto deben ser cualitativamente la misma y cuantitativamente similar a la del de referencia
Si se considera que el riesgo de llegar a una decisioacuten inapropiada y los riesgos asociados para la salud puacuteblica y para los pacientes individuales es aceptable el producto multifuente seraacute elegible para un bioexencioacuten basada en BCS cuando tanto el producto de referencia como el producto multifuente sean de muy raacutepida disolucioacuten (85 de disolucioacuten en 15 minutos como se describe en la seccioacuten 10121)
103 Pruebas de equivalencia in vitro con en base en la proporcionalidad de la dosis de formulaciones
Bajo ciertas condiciones la aprobacioacuten de las diferentes dosis de un producto de origen muacuteltiple se puede considerar sobre la base de perfiles de disolucioacuten si las formulaciones tienen composiciones proporcionalmente similares
Para el propoacutesito de esta guiacutea las formulaciones proporcionales pueden definirse de dos
maneras teniendo en cuenta las concentraciones de las formas de dosificacioacuten
1031 Formulaciones proporcionales
i) Todos los ingredientes activos e inactivos estaacuten exactamente en las mismas propor-
ciones en las diferentes dosis (por ejemplo una tableta de 50 mg tiene exactamente la mitad de todos los ingredientes activos e inactivos contenidos en una tableta de 100 mg y el doble de lo que estariacutea contenida en un comprimido de 25 mg) Para los productos de liberacioacuten inmediata los componentes de recubrimiento cubierta de la caacutepsula colorantes y sabores no necesariamente deben satisfacer este requisito ii) Para una PFT donde la cantidad de la IFA en la forma de dosificacioacuten es relativa-
mente baja (hasta 10 mg por unidad de dosificacioacuten o no maacutes de 5 del peso de la forma
de dosificacioacuten) el peso total de la forma de dosificacioacuten sigue siendo similar para todas
las concentraciones implicadas
Para una bioexencioacuten se considera
bull Si las cantidades de los diferentes excipientes o contenido de la caacutepsula son los mismos para las concentraciones comparadas y solo ha cambiado la cantidad del IFA bull Si la cantidad de diluente se modifica para tener en cuenta el cambio en la cantidad de IFA las cantidades de otros excipientes nuacutecleo o contenido de la caacutepsula debe ser el mismo para las dosis implicadas
1032 La clasificacioacuten de bioexenciones basadas en la proporcionalidad de dosis de
las formulaciones
10321 Comprimidos de liberacioacuten inmediata
Una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de las formulaciones para una serie de concentraciones de un producto de origen muacuteltiple cuando los productos farmaceacuteuticos son fabricados con el mismo proceso de fabricacioacuten se podraacute conceder cuando
i) Un estudio de equivalencia in vivo ha sido realizado para al menos una de las con-
centraciones de la formulacioacuten Como se describe en la seccioacuten 741 la concentracioacuten estudiada suele ser la mayor a menos que se elija una menor por razones de seguridad y el IFA sea altamente soluble y muestre una farmacocineacutetica lineal
ii) Todas las dosis son proporcionalmente similares en la formulacioacuten a la
de la dosis
estudiada
iii) Los perfiles de disolucioacuten para las diferentes dosis son similares a pH 12
45 68 y en el medios de control de calidad (QC) a menos que se justifique por la
ausencia de condiciones de inmersioacuten Si las diferentes dosis del producto de prueba no
mues-
tran perfiles de disolucioacuten similares debido a la ausencia de condiciones de inmersioacuten en cualquiera de los medios anteriores esto debe ser justificado mostrando perfiles de disolucioacuten similares al probar la misma dosis por vaso (por ejemplo dos comprimidos de 5 mg frente a un comprimido de 10 mg) o mostrando el mismo comportamiento en el producto de referencia
En cuanto a la bioexencioacuten basada en BCS si ambas dosis liberan 85 o maacutes de la
cantidad etiquetada del IFA en 15 minutos utilizando todos los medios de disolucioacuten
como se recomienda en la seccioacuten 102 la comparacioacuten del perfil con una prueba fprop es
innecesaria
En el caso de una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata con varias dosis que se desviacutea de la proporcionalidad es posible emplear bracketing de modo que solo las dos concentraciones que representan los extremos necesitan ser estudiadas in vivo
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 15
Si la aprobacioacuten de una dosis de un producto se fundamenta en una bioexencioacuten basada en el BCS en lugar de un estudio de equivalencia in vivo otras dosis de la serie tambieacuten deben ser evaluadas basadas en bioexenciones seguacuten BCS en comparacioacuten con una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis
10322 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten retardada
Para los comprimidos de liberacioacuten retardada para una serie de dosis de un producto multifuente donde las dosis son proporcionalmente similares a la formulacioacuten estudiada in vivo se puede conceder una bioexencioacuten para una concentracioacuten menor si demuestra
que los perfiles de disolucioacuten son similares (f 2
ge 50) en las condiciones de prueba
recomendadas para el producto de liberacioacuten retardada por ejemplo ensayo de disolucioacuten en medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas seguido por disolucioacuten a pH 68 Al evaluar la proporcionalidad en la composicioacuten se recomienda considerar la proporcionalidad de recubrimiento gastrorresistente con respecto a la superficie (no al
peso del nuacutecleo) para tener la misma gastrorresistencia (mg cm2)
Para caacutepsulas de liberacioacuten retardada donde diferentes dosis han sido alcanzadas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de microesferas que contienen el IFA la similitud en el perfil de disolucioacuten de la nueva concentracioacuten (inferior) a la de la concentracioacuten
aprobada (f 2
gt 50) bajo las condiciones recomendadas para los productos de liberacioacuten
retardada (veacutease maacutes arriba) es suficiente para una bioexencioacuten 10323 Comprimidos
y caacutepsulas de liberacioacuten extendida
a) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida cuando hay una serie de dosis de un producto multifuente que son proporcionalmente similares en sus ingredientes activos e inactivos y tienen el mismo mecanismo de liberacioacuten del IFA los estudios de bioequivalencia (BE) in vivo deben llevarse a cabo con la mayor concentracioacuten propuesta Posteriormente a las concentraciones inferiores de la serie se les puede conceder una bioexencioacuten si presentan perfiles de disolucioacuten similares a los de la mayor
concentracioacuten f 2 ge 50 en tres tampones de pH diferentes (entre pH 12 y 75) y en los
medios de control de calidad establecidos por el meacutetodo de prueba recomendado
b) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida con un mecanismo de liberacioacuten de
bomba osmoacutetica la comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten (f 2
ge 50) a las condiciones de
prueba recomendadas es suficiente para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad
de dosis de la formulacioacuten
c) En el caso las caacutepsulas de liberacioacuten extendida donde las diferentes dosis han sido obtenidas ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una comparacioacuten
de perfiles de disolucioacuten (f 2 ge 50) a la condicioacuten de prueba recomendada es suficiente
para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de la formulacioacuten
1033 Perfiles de disolucioacuten comparativos para bioexenciones basadas en la
proporcionalidad de dosis de las formulaciones
En cuanto a las bioexenciones basadas en el BCS un modelo matemaacutetico
independiente (por ejemplo la prueba f 2
) puede ser utilizado para comparar los perfiles
de disolucioacuten de dos productos
El perfil de disolucioacuten de los dos productos (la dosis de referencia y la concentracioacuten
adicional) debe ser determinado bajo las mismas condiciones de ensayo
Los tiempos de muestreo para los perfiles de disolucioacuten tanto para la concentracioacuten
de referencia como para las concentraciones adicionales deben ser el mismo Por ejemplo
bull Para los productos de liberacioacuten inmediata 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 12 horas 1 2 4 6 8 y 12 horas
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 24 horas 1 2 4 6 8 16 y 24 horas
Para la aplicacioacuten del valor f 2
veacutease el Numeral 106
104 Pruebas de equivalencia in vitro para las formas de dosificacioacuten no orales
En el caso de soluciones intravenosas micelares con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa del agente tensioactivo pero con cambios significativos en otros excipientes una comparacioacuten in vitro podriacutea evitar la necesidad de estudios in vivo si se garantiza la liberacioacuten de IFA desde la micela despueacutes de la dilucioacuten del PFT o administracioacuten IFA en el sistema sanguiacuteneo (24)
Los productos de accioacuten y de aplicacioacuten local en forma de suspensiones acuosas que contienen el mismo IFA (s) en la misma concentracioacuten molar y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables podriacutean eximirse de la demostracioacuten de la equivalencia por medio de la disponibilidad local farmacodinaacutemica o estudios cliacutenicos si la
caracterizacioacuten in vitro es capaz de asegurar una estructura cristalograacutefica y distribucioacuten
de tamantildeo de partiacutecula similares asiacute como cualquier otra prueba in vitro especiacutefica para
cada forma de dosificacioacuten por ejemplo disolucioacuten Los detalles metodoloacutegicos de las
teacutecnicas mencionadas a continuacioacuten no estaacuten cubiertos en estas directrices Informacioacuten
adicional acerca de estas teacutecnicas debe buscarse a partir de directrices elaboradas por
agencias reguladoras de referencia o de la literatura
a) Las suspensiones para nebulizacioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa que el producto de comparacioacuten pueden eximirse de presentar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en las suspensiones tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula que las del producto de comparacioacuten asiacute como la comparabilidad en cualquier otro adecuado ensayo in vitro por ejemplo disolucioacuten Ademaacutes las microgotas nebulizadas deben exhibir una
distribucioacuten similar de tamantildeo de partiacutecula aerodinaacutemico a la del producto de comparacioacuten
b) Las suspensiones para nebulizacioacuten con diferente composicioacuten cualitativa y cuantitativa pueden aplicar a una exencioacuten si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en a la diferencia en la composicioacuten de los excipientes no altera la eficiencia nebulizador (por ejemplo por la presencia o ausencia de un tensioactivo o conservante diferente) y la distribucioacuten aerodinaacutemica del tamantildeo de partiacutecula (por ejemplo alteracioacuten higroscopicidad del producto por la presencia de una cantidad diferente de sal como agente isotoacutenico) Para ello el estado de la teacutecnica apropiada ensayo in vitro debe llevarse a cabo un ensayo apropiado de acuerdo con el estado del arte para asegurar la equivalencia del producto
Cualquier diferencia en excipientes debe revisarse criacuteticamente porque ciertos excipientes que se consideran irrelevantes en otra dosis formas (por ejemplo conservantes sustancias para ajustar la tonicidad o engrosamiento agente) puede afectar a la seguridad y o eficacia del producto
c) Las gotas nasales donde el IFA estaacute en suspensioacuten con la misma composicioacuten cua-
litativa y cuantitativa que el producto de referencia podriacutean no necesitar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar a la del producto de referencia asiacute como comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
d) Gotas nasales donde el IFA se encuentra en suspensioacuten con diferencias cualitativas o cuantitativas en la composicioacuten de excipientes con respecto al producto de comparacioacuten
podriacutean no requerir estudios in vivo si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en
c la diferencia en la composicioacuten de excipientes no afecta a la eficacia ni a la seguridad (por
ejemplo un conservante diferente puede afectar el perfil de seguridad debido a una mayor
irritacioacuten de las fosas nasales y una viscosidad diferente o tixotropiacutea pueden afectar el tiempo
de permanencia en el sitio de accioacuten) Por tanto cualquier diferencia en excipientes debe
revisarse criacuteticamente
e) Los aerosoles nasales de solucioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa en excipientes se pueden conceder exenciones sobre la base de una bateriacutea de ensayos in vitro como se define por agencias reguladoras de referencia (18 25)
f) Aerosoles nasales en solucioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes pueden no necesitarse si ademaacutes de demostrar similitud en la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
g) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuan-
titativa en excipientes pueden no aplicarse si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro que se hace referencia maacutes arriba en e) las partiacuteculas en suspensioacuten se demuestra que tienen la misma estructura cristalograacutefica y distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
h) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes podriacutean optar a bioexencioacuten si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) y g) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
i) En el caso de los inhaladores en solucioacuten o suspensioacuten de dosis medida a presioacuten los estudios in vivo podriacutean no ser necesarios si se demuestra similitud en una bateriacutea de ensayos in vitro como se describe en las directrices especiacuteficas emitidas por agencias de referencia (26) Una exencioacuten a los estudios in vivo de un inhalador de polvo seco (DPI) no se considera viable a menos que el dispositivo para la DPI sea ideacutentico al de la referencia j) Para los geles toacutepicos farmaceacuteuticamente equivalentes la equivalencia puede demos-
trarse por medio de estudios de difusioacuten de membrana in vitro de cuando los productos contienen esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables y el IFA (s) estaacuten en solucioacuten (27)
k) Suspensiones oftaacutelmicas y oacuteticas con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa en excipientes pueden aplicar a una exencioacuten si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten que tienen la misma estructura cristalograacutefica y una distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad de cualquier otra prueba in vitro adecuada por ejemplo disolucioacuten
l) Los productos que actuacutean localmente en el tracto gastrointestinal que contiene IFA
altamente solubles (como se define por BCS) en formas de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata pueden ser eximidos de la presentacioacuten de estudios de equivalencia in vivo con base en los mismos requisitos de disolucioacuten que se aplican para la bioexencioacuten basada en BCS 105 Pruebas de equivalencia in vitro para escalonamiento y cambios posteriores
a la aprobacioacuten
Aunque estas directrices se refieren principalmente a los requisitos de registro para los productos farmaceacuteuticos multifuente hay que sentildealar que en determinadas condiciones a raiacutez de los cambios permisibles a la formulacioacuten o fabricacioacuten despueacutes de la aprobacioacuten del PFT las pruebas de disolucioacuten in vitro tambieacuten pueden ser adecuadas para confirmar la similitud de las caracteriacutesticas de calidad y rendimiento del producto Informacioacuten adicional sobre cuaacutendo se pueden emplear pruebas de disolucioacuten para apoyar las variaciones del producto se proporciona en la guiacutea de la OMS sobre variaciones de los productos farmaceacuteuticos
106 Recomendaciones para la realizacioacuten y evaluacioacuten de perfiles de disolucioacuten
comparativos
Las mediciones de disolucioacuten de dos productos farmaceacuteuticos terminados (PFT) (por ejemplo test y comparador o dos concentraciones diferentes) deben hacerse en las mismas condiciones de prueba Un miacutenimo de tres puntos de tiempo (excluyendo cero) deben ser incluidos los puntos de tiempo tanto para el comparador y el producto test deben ser los
Edicioacuten 49836
16 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
mismos Los intervalos de muestreo deben ser cortos para una comparacioacuten de los perfiles (por ejemplo 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos para una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata) El punto de tiempo de 15 minutos es fundamental para determinar si un producto se disuelve muy raacutepidamente y para determinar si fprop debe calcularse Para productos de liberacioacuten extendida los puntos de tiempo deben establecerse para cubrir toda la duracioacuten de la liberacioacuten esperada por ejemplo ademaacutes de los anteriores puntos de tiempo se debe recoger muestras a 1 2 3 5 y 8 horas para productos de liberacioacuten de 12 horas y los intervalos de prueba adicionales seriacutean necesarios en caso de mayor duracioacuten de la liberacioacuten
Los estudios deben ser realizados en al menos tres medios de pH que cubren el rango fisioloacutegico incluyendo aacutecido clorhiacutedrico pH 12 tampoacuten pH 45 y tampoacuten pH 68 Se recomiendan los tampones de la farmacopea internacional Tambieacuten se aceptan otros tampones farmacopeicos con el mismo pH y la capacidad amortiguadora El agua puede ser considerada como un medio adicional especialmente cuando el IFA es inestable en los medios tamponados en la medida en que los datos son inutilizables
Si tanto el producto de prueba (test) como el de referencia (comparador) muestran maacutes 85 de disolucioacuten en 15 minutos los perfiles son considerados similares (no se requieren caacutelculos) De lo contrario es necesario
bull Calcular la similitud de los perfiles de disolucioacuten comparativos mediante la siguiente
ecuacioacuten que define un factor de similitud (f 2
)
f 2 = 50 log [1 + 1 n Σnt = 1 (Rt - Tt) 2]
-05 times 100
Donde Rt y Tt son la media porcentual del IFA disuelto para la referencia (comparador)
y el producto de prueba por cada punto de tiempo Un valor f 2
entre 50 y 100 sugiere que
los dos perfiles de disolucioacuten son similares
bull Un maacuteximo de un punto de tiempo se debe considerar despueacutes de que el 85 de
disolucioacuten se ha alcanzado en el producto de referencia (comparador)
bull En el caso en el que 85 de disolucioacuten no pueda ser alcanzada debido a la mala
solubilidad del IFA o el mecanismo de liberacioacuten de la forma de dosificacioacuten la
disolucioacuten debe llevarse a cabo hasta que se ha alcanzado una asiacutentota (meseta)
bull Al menos 12 unidades deben ser utilizadas para la determinacioacuten de cada perfil
Valo-
res de disolucioacuten media pueden usarse para estimar la similitud factor de f 2 Para utilizar
datos medios del coeficiente de porcentaje de variacioacuten en los puntos de tiempo de hasta 10
minutos deben ser no maacutes de 20 y en otros puntos de tiempo no deberiacutean ser maacutes de 10
bull Cuando son productos de liberacioacuten retardada (por ejemplo con recubrimiento enteacuterico) las condiciones recomendadas son medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas y tampoacuten de pH 68
bull Cuando se comparan caacutepsulas de liberacioacuten extendida de micrograacutenulos donde las diferentes concentraciones han sido obtenidas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una condicioacuten (por lo general la condicioacuten de liberacioacuten) seraacute suficiente
bull Se debe evitar el uso de tensioactivos en las pruebas de disolucioacuten comparativa
Una declaracioacuten de que el IFA no es soluble en cualquiera de los medios no es suficiente
y deben presentarse los perfiles en ausencia de surfactante La justificacioacuten de la eleccioacuten y
la concentracioacuten de surfactante deben ser proporcionadas La concentracioacuten del tensioactivo
debe ser tal que el poder discriminatorio de la prueba no se vea comprometido
Referencias
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11 Westlake WJ Bioavailability and bioequivalence of pharmaceutical formulations
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12 Pocock SJ Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials Biometrika 1977 64(2)191-99
13 ICH E3 Structure and content of clinical study reports Geneva International Conference on Harmonisation (ICH) SecretariatIFPMA 1995
14 Blume HH Midha KK Bio-International 92 Conference on bioavailability
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Endrenyi L Midha KK Rawson MJ Hubbard JW Evaluation of
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16 Tothfalusi L Endrenyi L Midha KK Scaling or wider bioequivalence limits for highly variable drugs and for the special case of C (max) Int J Clin Pharmacol Ther 2003 41(5)217-25
17 Tothfalusi L Endrenyi L Limits for scaled average bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2003 20(3)382-9
18 Yusuf S Wittes J Friedman L Overview of results of randomized clinical trials in heart disease II Unstable angina heart failure primary prevention with aspirin and risk factor modification JAMA 1988 260(15)2259-63
19 The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Investigators Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure N Engl J Med 1991 325293-302 DOI 101056NEJM199108013250501
20 The International Pharmacopoeia Geneva World Health Organization (wwwwhointmedicinespublicationspharmacopoeia accessed 5 January 2015)
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22 Yu LX Amidon GL Polli JE Zhao H Mehta MU Conner DP et al Biopharmaceutics Classification System The scientific basis for biowaiver extensions Pharm Res 2002 19921-5
23 WHO guidelines on variations to a prequalified product In WHO Expert
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Geneva World Health Organization 2013 (WHO Technical Report Series No 981)
154
24 Guideline on the investigation of bioequivalence London Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) European Medicines Agency 2010 (httpwwwema europaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201001WC500070039 pdf accessed 5 January 2015)
25 European Medicines Agency ndash Compilation of individual product specific gui-
dance on demonstration of bioequivalence London European Medicines Agency 2014 (httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201412 WC500179395pdf accessed 20 February 2015)
26 HHSFDA Draft guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for nasal aerosols and nasal sprays for local action Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 2003
27 HHSFDA Guidance for industry nonsterile semisolid dosage forms scale-up and postapproval changes chemistry manufacturing and controls in vitro release testing and in vivo bioequivalence documentation Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 1997
ANEXO TEacuteCNICO 2
LISTADO DE MEDICAMENTOS PARA LOS CUALES ES EXIGIBLE LA PRESEN-
TACIOacuteN DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA (BE) CON SUS RESPECTIVOS
PRODUCTOS DE REFERENCIA
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
1 Aacutecido valproico Valcote
Abbott Depakene
2 Abiraterona Zytiga Janssen Cilag
3 Alprazolam Xanax Pfizer
4 Amiodarona Cordarone Sanofi Aventis
5 Anastrozol Arimidex Astrazeneca
6 Apixabaacuten Eliquis Bristol Myers Squibb
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 17
7 Atenolol Tenormiacuten Astrazeneca
8 Axitinib Inlyta Pfizer
9 Azatioprina Imuran Excella GMBH
10 Azacitidina Vidaza Celgene
11 Bicalutamida Casodex Astrazeneca
12 Biperideno Akineton Abbott
13 Bromocriptina Parlodel Novartis
14 Busulfan
15 Capecitabina Xeloda Roche
16 Carbamazepina Tegretol Novartis
17 Carbonato de litio Eskalit SR GlaxoSmithKline
Theralite Sanofi Aventis
18 Ciclosporina Sandimmun neoral Novartis
19 Ciproterona Androcur Bayer
20 Clobazan Urbadan Sanofi Aventis
21 Clonazepan Rivotril Roche
22 Ciclofosfamida Endoxan Baxter Oncology
23 Clorambucilo Leukeran Aspen Global
24 Crizotinib Xalkori Pfizer
25 Dabigatraacuten Pradaxa Boehringer Ingelheim
26 Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb
27 Diazepam Valium Roche
28 Dronedarona Multaq Sanofi Aventis
29 Erlotinib Tarceva Roche
30 Estramustina Estracyt Pfizer
31 Everolimus Afinitor Novartis
32 Exemestano Aromasin Pfizer
33 Fenitoiacutena soacutedica Epamin
Epamin XR Pfizer
34 Flutamida Flutamida Teva
35 Gabapentina Neurontin Pfizer
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
36 Gefitinib Iressa Astrazeneca 37 Glimepirida Amaryl Sanofi Aventis 38 Goserelina Zoladex Astrazeneca 39 Hidroxiuacuterea
(hidroxicarbamida) Hydrea Bristol Myers Squibb
40 Imatinib Glivec Novartis 41 Ibrutinib Imbruvica Janssen Cilag 42 Lamivudina 3TC GlaxoSmithKline 43 Lamotrigina Lamictal GlaxoSmithKline 44 Lapatinib Tykerb Novartis 45 Levetiracetam Keppra UCB Pharma 46 Letrozol Femara Novartis 47 Levodopa + carbidopa Sinemet Merck Sharp and
Dohme 48 Levotiroxina Eutirox Merck
Synthroid Abbott 49 Leflunomida Arava Sanofi Aventis 50 Lenalidomida Revlimid Celgene 51 Linagliptina Trayenta Boehringer
Ingelheim 52 Melfalaacuten Alkeran GlaxoSmithKline 53 Metildigoxina Lanitop Roche 54 Metformina Glucophage Merck 55 Metotrexato Metotrexato Ebewe Pharma 56 Metoprolol Betalol Astrazeneca
57 Micofenolato de mofetilo Cellcept Roche
Myfortic Novartis 58 Nilotinib Tasigna Novartis 59 Octeotrida Sandostatina Novartis 60 Oxcarbazepina Trileptal Novartis 61 Pazopanib Votrient Novartis 62 Pioglitazona Actos Takeda 63 Pramipexol Mirapex Boehringer
Ingelheim 64 Pregabalina Lyrica Pfizer 64 Propafenona GlaxoSmithKline
65 Propranolol Inderal Astrazeneca 66 Rasagilina Azilect Teva
pharmaceuticals 67 Rotigotina Neupro UCB Inc 68 Rivaroxaban Xarelto Bayer 69 Ruxolitinib Jakavi Novartis 70 Selegilina Eldepryl Somerset
71 Sitagliptina Januvia Merck Sharp amp
Dohme 72 Sirolimus Rapamune Pfizer 73 Sorafenib Nexavar Bayer 74 Sunitinib Sutent Pfizer 75 Talidomida Thalomid Celgene
76 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 77 Temozolomida Temodal Merck Sharp and
Dohme 78 Tofacitinib Xeljanz Pfizer 79 Topiramato Topamac Janssen 80 Topotecan Hycamtin Novartis 81 Tretinoiacutena Vesanoid Cheplapharm 82 Triptorelina Trelstar Actavis 83 Vemurafenib Zelboraf Roche 84 Vismodegib Erivedge Roche 85 Vorinostat Zolinza Merck Sharp and
Dohme 86 Tacrolimus Prograf Janssen 87 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 88 Verapamilo Isoptin Abbott 89 Warfarina Coumadin Bristol-Myers 90 Zidovudina Retrovir GlaxoSmithKline
Adicionalmente requieren estudios de Bioequivalencia (BE) los productos que se presenten en las siguientes formas farmaceacuteuticas
ndash Tabletas o caacutepsulas de liberacioacuten programada
ndash Nuevas formas farmaceacuteuticas orales diferentes a las ya aceptadas
ndash Liacutequidos orales de liberacioacuten programada
ndash Formas farmaceacuteuticas para otras viacuteas de administracioacuten (piel mucosa etc) que busquen efectos sisteacutemicos
ndash Parenterales de liberacioacuten prolongada
ANEXO TEacuteCNICO 3
BUENAS PRAacuteCTICAS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA
(BE) Guiacutea de inspeccioacuten de centros de
BD y BE
1 ETAPA CLIacuteNICA
11 Instalaciones ndash Condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
111 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica destinada a hospitalizacioacuten de los participantes
112 INF iquestExisten fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten
113 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
114 R En cuanto al aspecto externo iquestlos edificios presentan buena conservacioacuten (libre
de grietas filtraciones etc)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 12
Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
115 N Los pisos paredes y techos iquestson apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
116 N iquestLas instalaciones estaacuten construidas de tal forma que impidan la entrada de
insectos y otros animales
117 R iquestLa iluminacioacuten es apropiada
Ndeg Tipo Iacutetem
121 R iquestExisten vestieres en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar
aacuterea y nuacutemero de empleados)
122 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
123 R iquestExisten bantildeos en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar el
aacuterea y la cantidad de funcionarios)
124 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
125 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas destinadas a internar a los
participantes
126 N iquestExiste generador de energiacutea eleacutectrica para los casos de emergencia
Edicioacuten 49836
18 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 13 Aacuterea
de hospitalizacioacuten
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 14
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
15 ConsultorioEnfermeriacutea
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 16
Carro de paro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
17 Sala de preparacioacuten de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
175 R iquestHay un congelador
176 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores iquestLos termoacutemetros
utilizados son calibrados por un laboratorio acreditado
177 R iquestHay un refrigerador
178 N iquestExiste un registro de temperatura de los refrigeradores
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
18 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
181 N iquestHay registros cliacutenicos del estudio teniendo en cuenta sus particularidades
182 N iquestLas fichas cliacutenicas de los voluntarios contienen todos los datos necesarios
(edad sexo direccioacuten etc)
183 I iquestLos datos personales de los voluntarios son manejados guardando el secreto
meacutedico
184 INF iquestEl sistema de entrada de datos es computarizado o manual
185 N iquestExisten controles para los medicamentos dispensados
186 I iquestLos registros meacutedicos de los voluntarios son mantenidos por un periacuteodo
miacutenimo de cinco antildeos
187 R iquestExiste banco de datos de voluntarios
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
19 Buenas praacutecticas cliacutenicas para efectos de los estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
191 I iquestEl protocolo del estudio y las enmiendas son sometidos a un Comiteacute de Eacutetica
en Investigacioacuten (CEI)
192 I iquestTodos los protocolos son aprobados por un CEI
193 I iquestLos estudios son conducidos en conformidad con un protocolo previamente
aprobado
194 INF iquestLa institucioacuten posee un CEI
195 INF iquestUn investigador o alguacuten miembro de su equipo hace parte del CEI En caso
afirmativo iquestse abstiene de evaluar sus propias investigaciones
196 I iquestEl CEI hace parte de una institucioacuten certificada
197 I iquestEl consentimiento informado estaacute fechado y firmado antes del inicio del
estudio
198 INF iquestQuieacuten es el responsable del proceso de obtencioacuten del consentimiento
informado
199 N iquestLos estudios son conducidos de acuerdo con las normas nacionales e
internacionales vigentes
1910 N iquestToda la informacioacuten generada en el estudio cliacutenico se registra y almacena para
asegurar informes precisos
1911 N iquestExiste un campo especiacutefico para el registro de eventos adversos en las fichas
cliacutenicas
1912 N iquestLos eventos adversos serios estaacuten siendo notificados ante el CEI e Invima
1913 I iquestLa confidencialidad de los registros de voluntarios se mantiene
correctamente 1914 N iquestLos medicamentos de los estudios son almacenados en un lugar apropiado de
temperatura y humedad
1915 N iquestLos medicamentos de los estudios son dispensados de acuerdo con las normas
del estudio
1916 N iquestA los voluntarios se les garantiza el cubrimiento integral en salud relacionado
con la investigacioacuten y las posibles consecuencias derivadas de la misma
1917 N iquestHay una compensacioacuten para los voluntarios que participaron en los estudios
1918 R iquestExiste procedimiento de monitorizacioacuten del estudio por parte del
patrocinador
1919 N iquestHay procedimiento de remisioacuten meacutedica para los voluntarios en los que se
detecte una enfermedad en los exaacutemenes preestudio 1920 N iquestExiste un compromiso de tratamiento meacutedico continuado en caso de secuelas
causadas por efectos adversos de los medicamentos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
110 Cuerpo teacutecnico
Ndeg Tipo Iacutetem
1101 N iquestEl investigador principal tiene experiencia en la realizacioacuten de estudios
cliacutenicos 1102 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un cuerpo meacutedico
1103 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un equipo de enfermeriacutea
1104 N iquestExiste un programa de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1105 N iquestExisten registros de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1106 N iquestEl personal estaacute uniformado
1107 N iquestLos uniformes se encuentran limpios y en buen estado
1108 N iquestEl nuacutemero de encargados de la recoleccioacuten de las muestras es suficiente para
la cantidad de voluntarios hospitalizados en cada periacuteodo
1109 R En el caso de que la hospitalizacioacuten de voluntarios realizada en una unidad no
hospitalaria iquestel meacutedico que acompantildea el estudio cuenta con la certificacioacuten
en atencioacuten de emergencias
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
111 Procedimientos
Ndeg Tipo Iacutetem
1111 INF iquestCuaacuteles son los exaacutemenes realizados a los voluntarios
1112 INF iquestCuaacutel es el periacuteodo de validez de los exaacutemenes realizados a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
131 I iquestHay un aacuterea exclusiva para los voluntarios en el periodo de hospitalizacioacuten
132 N iquestLa iluminacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
133 N iquestLa ventilacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
134 INF iquestCoacutemo es la distribucioacuten de las camas iquestEn una enfermeriacutea o en varias
habitaciones
135 INF iquestCuaacuteles son los muebles y el equipamiento de las aacutereas donde estaacuten las camas
136 N iquestExiste un nuacutemero suficiente de bantildeos
137 N iquestLos bantildeos estaacuten en condiciones higieacutenicas y cuentan con agua caliente y friacutea
toallas jabones y secadores
138 N iquestHay puesto de enfermeriacutea
139 INF iquestCuaacutel es el aacuterea de la enfermeriacutea
1310 R iquestExiste aacuterea de descanso para el personal de enfermeriacutea
1311 I iquestCuenta con un meacutedico de planta en el lugar del estudio
1312 R iquestExiste un aacuterea de descanso para el meacutedico
1313 N iquestHay consultorio para la evaluacioacuten de los voluntarios
1314 I iquestLa unidad cliacutenica dispone de UCI
1315 INF iquestEl sistema de UCI es parte de la unidad cliacutenica o se cuenta con un transporte
asistencial medicalizado
1316 I En el caso del transporte asistencial medicalizado iquestestaacute disponible en el lugar
de detencioacuten en el periacuteodo de mayor riesgo de eventos adversos graves
1317 I En el caso de transporte asistencial medicalizado iquestestaacuten preestablecidas
unidades fijas para transferir al voluntario
1318 INF iquestCuaacutel es la distancia entre el aacuterea de hospitalizacioacuten y la UCI
1319 INF iquestHay cafeteriacutea
1320 N iquestExiste una zona de recreacioacuten para los voluntarios
1321 INF iquestQueacute equipos y muebles dispone el aacuterea recreativa
Ndeg Tipo Iacutetem
141 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten ordenados de forma racional
142 R iquestHay disponible un sistema de alimentacioacuten ininterrumpida para los equipos de
emergencia
Ndeg Tipo Iacutetem
151 I iquestTienen esfingomanoacutemetro iquestEn queacute condiciones
152 N iquestSon calibrados periodicamente
153 I iquestTienen estetoscopio iquestEn queacute condiciones
154 I iquestTienen termoacutemetros iquestEn queacute condiciones
Ndeg Tipo Iacutetem
161 I iquestTienen maacutescara de oxiacutegeno
162 I iquestTiene ambuacute
163 I iquestPosee laringoscopio
164 I iquestPosee caacutenula de intubacioacuten con manguito en buenas condiciones
165 I iquestPosee jeringas desechables
166 I iquestHay medicamentos para emergencias iquestCuaacuteles
Ndeg Tipo Iacutetem
171 INF iquestLas muestras son preparadas en unidad cliacutenica o son enviadas a otra unidad
172 R iquestExiste una sala reservada para la preparacioacuten de muestras
173 N iquestExiste una centriacutefuga iquesttiene sistema de refrigeracioacuten iquestestaacute calibrada
174 N iquestExiste un procedimiento de limpieza y descontaminacioacuten de la centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 19
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
112 Procedimientos Operativos Estandarizados (POE)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 113
Disentildeo del estudio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
114 Procesamiento de datos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
115 Anaacutelisis estadiacutestico
Ndeg Tipo Iacutetem
1151 R iquestSe realiza un anaacutelisis preliminar (exploratorio) de los datos antes de proceder
a la evaluacioacuten estadiacutestica
1152 INF iquestCuaacuteles son los puntos abordados en el anaacutelisis preliminar iquestrealizan
representacioacuten graacutefica
1153 N iquestCuaacuteles son los criterios adoptados para la deteccioacuten de datos atiacutepicos o valores
discrepantes
1154 INF iquestCuaacuteles son las medidas adoptadas por la deteccioacuten de observaciones atiacutepicas
1155 N iquestLos datos son transformados antes de realizar el ANOVA
1156 I iquestEl anaacutelisis de varianza consideroacute los efectos de la secuencia (grupo) de los
voluntarios dentro de la secuencia el periacuteodo y el tratamiento
1157 I iquestEl anaacutelisis ANOVA se realiza con base en el disentildeo experimental adoptado en
el estudio evaluado
1158 INF iquestEl anaacutelisis se llevoacute a cabo despueacutes de la evaluacioacuten de los residuos
1159 R iquestSe utiliza alguna metodologiacutea para verificar la presencia de un efecto de
interaccioacuten entre el tiempo y el tratamiento (efecto residual)
11510 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos utilizados para la determinacioacuten de los intervalos de
confianza
11511 N iquestLos softwares empleados en el anaacutelisis estadiacutestico son apropiados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
2 ETAPA BIOANALIacuteTICA
21 Instalaciones-condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
211 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica del laboratorio
212 INF iquestHay fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten ambiental cercanas a la empresa
213 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
214 N En cuanto al aspecto externo iquestlo(s) edificio(s) tiene(n) buena conservacioacuten (sin
grietas filtraciones etc)
215 N iquestLas instalaciones se construyeron para permitir la proteccioacuten contra la entrada
de insectos y otros animales
216 N iquestLos pisos paredes y techos son apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
217 INF iquestLa zona es exclusiva para el anaacutelisis de material bioloacutegico
218 N iquestEl acceso estaacute restringido a los empleados
219 N iquestLa iluminacioacuten es adecuada
2110 N iquestEl aire acondicionado es adecuado iquestSe realiza el control y registro de
temperatura y humedad con termoacutemetros certificados por un laboratorio
acreditado
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
22 Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
221 R iquestHay vestuarios en cantidad suficiente en relacioacuten con el aacuterea y el nuacutemero de
empleados
222 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
223 R iquestHay bantildeos en cantidad suficiente (se refieren a la zona y el nuacutemero de
empleados)
224 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
225 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas teacutecnicas de laboratorio
226 INF iquestHay generador de electricidad para casos de emergencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
23 Organizacioacuten del ambiente laboral
Ndeg Tipo Iacutetem
231 R iquestEl espacio fiacutesico estaacute distribuido adecuadamente para llevar a cabo las
actividades de laboratorio
232 R iquestEl posicionamiento de los mesones con respecto a los armarios y equipo es
funcional
233 R iquestLa posicioacuten de congeladores y refrigeradores es funcional
234 R iquestEl aacuterea de circulacioacuten teacutecnica es buena
235 R iquestHay un lugar adecuado para colocar el material de vidrio de uso inmediato
236 R iquestEl acceso a la corriente eleacutectrica es faacutecil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
24 Organizacioacuten de los mesones de trabajo
Ndeg Tipo Iacutetem
241 N iquestLos mesones son adecuados (en relacioacuten con el material de construccioacuten)
242 N iquestEstaacuten limpios
243 N iquestLos POEs son accesibles a los teacutecnicos
244 R iquestExisten soportes para las pipetas automaacuteticas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
25 Buenas praacutecticas de laboratorio para efectos de los estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
251 N iquestExiste un sistema de calidad con personal designado para asegurar que las
responsabilidades se llevan a cabo de conformidad con los principios de las
normas teacutecnicas existentes 252 N iquestEl Programa de calidad es divulgado a todos los empleados
253 N iquestEl laboratorio cuenta con un responsable de calidad
Ndeg Tipo Iacutetem
1113 N La inclusioacuten de los voluntarios en el estudio iquestse hace respetando dentro del
plazo de validez del examen de un maacuteximo de tres meses
1114 INF iquestCoacutemo es el procedimiento de hospitalizacioacuten de los voluntarios
1115 INF iquestQuieacuten recibe a los voluntarios en el lugar de hospitalizacioacuten
1116 R iquestAl ingreso se realiza el inventario de las pertenencias de los voluntarios con
el fin de asegurarse de que no estaacuten trayendo alimentos medicinas y otros
1117 R iquestLos voluntarios reciben un uniforme y un kit que contiene artiacuteculos de higiene
personal para su uso durante la hospitalizacioacuten
1118 R iquestHay una pre-consulta inmediatamente antes de la admisioacuten de voluntarios
1119 N iquestLos voluntarios son hospitalizados el diacutea antes de ingerir el producto
11110 INF iquestQuieacuten es el encargado de recibir guardar y almacenar los medicamentos del
estudio
11111 N iquestEl procedimiento de preparacioacuten y limpieza de camas de hospitalizacioacuten es
apropiado
11112 INF iquestQuieacuten acompantildea a los voluntarios en la administracioacuten e ingesta de los
medicamentos
11113 I iquestLa primera muestra de sangre se realiza antes de la ingestioacuten del
medicamento 11114 I iquestLos tiempos de recogida se respeten de acuerdo con las disposiciones del
protocolo
11115 INF iquestQueacute tipo de material se utiliza en la recoleccioacuten de muestras (tubos jeringas
etc)
11116 N iquestSe realiza control de tensioacuten arterial y temperatura a los voluntarios en el
periacuteodo de hospitalizacioacuten
11117 I iquestEl menuacute es preparado por un nutricionista de acuerdo con las especificaciones
de cada estudio
11118 INF iquestCuaacutel es procedimiento establecido para la alimentacioacuten de los voluntarios
11119 I iquestSe realizan exaacutemenes cliacutenicos y de laboratorio despueacutes de la realizacioacuten del
estudio
11120 N iquestSe registran las complicaciones durante la hospitalizacioacuten de los voluntarios
11121 INF En caso de eventos adversos iquestcuaacutel es el procedimiento adoptado
11122 INF iquestCuaacutel es el procedimiento para dar de alta a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
1121 N iquestExiste un POE para el reclutamiento o seleccioacuten de los voluntarios
1122 N iquestExiste un POE para la recoleccioacuten de muestras durante la hospitalizacioacuten
1123 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten y preparacioacuten de las muestras
1124 N iquestExiste un POE para el almacenamiento y transporte de las muestras
1125 N iquestExiste un POE para la hospitalizacioacuten de los voluntarios
1126 N iquestExiste un POE para la atencioacuten de emergencias de los voluntarios
1127 N iquestExiste un POE para la limpieza y preparacioacuten de las aacutereas de hospitalizacioacuten
de los voluntarios
1128 N iquestExiste un POE para el descarte de material bioloacutegico y no bioloacutegico
1129 N iquestExiste un POE para recibir y controlar los medicamentos en estudio
Ndeg Tipo Iacutetem
1131 N iquestEl responsable de la etapa tiene calificacioacuten en estadiacutestica
1132 INF iquestEl centro cuenta con asesoriacutea de un estadiacutestico
1133 N iquestEl responsable participa en la planeacioacuten del estudio (disentildeo experimental
tamantildeo de muestra etc) 1134 N iquestExisten criterios para definir el disentildeo de un experimento iquestcuaacuteles
1135 I iquestEl meacutetodo de asignacioacuten de los voluntarios a la secuencia de la ingesta de
medicamentos es al azar iquestqueacute procedimiento se utilizoacute 1136 INF iquestCuaacuteles son los softwares utilizados
Ndeg Tipo Iacutetem
1141 N iquestExiste un POE en la aplicacioacuten de la Fase de Estadiacutestica yo en la obtencioacuten
de los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1142 N iquestExiste un procedimiento para la revisioacuten de los datos obtenidos en los
tiempos de recoleccioacuten de muestras
1143 INF iquestCoacutemo se hace la transcripcioacuten de los datos de los cromatogramas a las hojas
de caacutelculo de trabajo
1144 INF iquestCuaacutel es el procedimiento adoptado en el caso de muestras faltantes yo
problemas con los cromatogramas
1145 N iquestLos acontecimientos de los pasos anteriores se documentan
1146 N iquestEl responsable recibe informacioacuten sobre los eventos ocurridos en los pasos
anteriores
1147 INF iquestCoacutemo se obtienen los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1148 INF iquestCuantas transcripciones de datos se realizan hasta el teacutermino de la corrida
analiacutetica de los datos de los voluntarios
1149 N iquestHay un registro de fechado y firmado para comprobar los datos transcritos
11410 INF iquestLas transcripciones de datos se realizan manualmente o a traveacutes de una
interfaz digital
11411 INF iquestCuaacuteles son los medios para la presentacioacuten de la informacioacuten generada en el
proceso
Edicioacuten 49836
20 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
26 Procedimientos Operativos Estandarizados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 27
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
28 Sistemas cromatograacuteficos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
29 Sistemas de refrigeracioacuten o climatizacioacuten
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
210 Sistemas de agua
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 211 Balanza
analiacutetica
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
212 Potencioacutemetro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
213 Centriacutefuga
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
254 INF iquestEl responsable de calidad tiene otras obligaciones de rutina en el laboratorio 255 N iquestLa gestioacuten de la calidad acostumbra a hacer la auditoriacutea interna 256 N iquestLa periodicidad de la auditoriacutea interna es por lo menos anual 257 N iquestExisten registros de auditoriacuteas internas 258 I iquestEl jefe de la etapa analiacutetica tiene calificaciones y experiencia en relacioacuten con
las actividades que realiza 259 R iquestExiste un programa de capacitacioacuten para los funcionarios 2511 N iquestEl personal estaacute capacitado y orientado a fin de garantizar la ejecucioacuten
adecuada y cabal de los procesos y procedimientos definidos 2512 N iquestLos nuevos procedimientos de laboratorio se implementan solo despueacutes de una
minuciosa evaluacioacuten y de la aprobacioacuten de Garantiacutea de la Calidad 2513 N iquestEl laboratorio posee organigrama 2514 I iquestExisten POES 2515 N iquestLos procedimientos son apropiados y utilizados por las diferentes aacutereas 2516 N iquestEl laboratorio posee registros en las diferentes aacutereas 2517 N iquestExiste manual de calidad 2518 R iquestEl manual de calidad es de faacutecil acceso para el cuerpo teacutecnico del
laboratorio 2519 N iquestEl Manual de Calidad incluye las responsabilidades individuales del personal
teacutecnico y de gestioacuten 2520 INF iquestEl laboratorio posee certificacioacuten de alguna entidad competente
Ndeg Tipo Iacutetem
261 N iquestExiste un POE para el transporte y la recepcioacuten de muestras
262 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de las muestras
263 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten de muestras
264 N iquestExiste un POE para el lavado de material de vidrio
265 N iquestExiste un POE para el uso mantenimiento y validacioacuten de sistemas
cromatograacuteficos
266 N iquestExiste un POE para la validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
267 N iquestExiste un POE para estudios de estabilidad de faacutermacos en fluidos bioloacutegicos
268 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del medidor de pH
269 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de los sistemas de refrigeracioacuten
2610 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de las balanzas
2611 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del sistema de agua
2612 N iquestExiste un POE para establecer las secuencias en las corridas analiacuteticas
2613 N iquestExiste un POE para el manejo de las pipetas
2614 N iquestExiste un POE para desinfeccioacuten y descarte de material bioloacutegico y no
bioloacutegico 2615 N iquestExiste un POE para la evaluacioacuten de calidad de los cromatogramas
2616 N iquestExiste un POE para establecer los criterios para el reanaacutelisis de muestras
2617 N iquestExiste un POE para la preparacioacuten de soluciones y patrones
2618 N iquestExiste un POE para el anaacutelisis farmacocineacutetico de los datos obtenidos
2619 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de la documentacioacuten de los estudios
Ndeg Tipo Iacutetem
271 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados para el anaacutelisis de las muestras
272 R iquestExiste un procedimiento de desinfeccioacuten de equipos
273 R iquestUn manual de operacioacuten de cada equipo estaacute disponible en el laboratorio
274 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten distribuidos de forma racional
275 R iquestExiste estabilizador de corriente eleacutectrica
276 N iquestExiste un sistema ininterrumpido de corriente eleacutectrica (UPS) para los equipos
de laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
281 I iquestLos equipos cromatograacuteficos son calificadoscertificados perioacutedicamente
282 INF iquestCuaacutel es la periodicidad
283 INF iquestCuaacutel es la fecha de la uacuteltima calificacioacutencertificacioacuten realizada a los equipos
cromatograacuteficos
284 N iquestLa calificacioacutencertificacioacuten fue realizada por una empresa calificada
285 N iquestPoseen un programa de mantenimiento preventivo y correctivo para esos
equipos
286 N iquestExisten registros de mantenimiento preventivo y correctivo para esos equipos
287 N iquestLos equipos cromatograacuteficos estaacuten instalados adecuadamente
288 N iquestPoseen procedimiento para uso mantenimiento y almacenamiento de
columnas cromatograacuteficas
289 INF iquestLas columnas son utilizadas para maacutes de un estudio
2810 I iquestSe respeta el rango de temperatura ideal para el funcionamiento de los
equipos
Ndeg Tipo Iacutetem
291 INF iquestCuaacuteles son las especificaciones de temperatura de los congeladores
292 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores
Ndeg Tipo Iacutetem
293 INF iquestLos congeladores estaacuten identificados
294 N iquestSe respeta la capacidad de almacenamiento de los congeladores
295 N iquestExiste registro de temperatura de los refrigeradores
296 I iquestExisten procedimientos alternos en caso de falla de energiacutea para preservar el
contenido de los refrigeradores
297 N iquestExisten termoacutemetros instalados adecuadamente en los sistemas de
refrigeracioacuten 298 N iquestExiste registro de la temperatura ambiente
299 N iquestTienen higroacutemetro y registro de humedad ambiental
2910 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de climatizacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2101 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados en la purificacioacuten de agua
2102 INF iquestExiste depoacutesito para almacenamiento del agua purificada
2103 INF En caso de que exista iquestpor cuaacutento tiempo permanece almacenada
2104 N iquestAl agua utilizada se le realiza control de calidad
2105 INF iquestCon queacute frecuencia
2106 N iquestExiste registro de control de calidad del agua
2107 R iquestExiste procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de purificacioacuten de agua
2108 N iquestExiste un registro del mantenimiento del sistema de tratamiento de agua
Ndeg Tipo Iacutetem
2111 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra certificada por una entidad acreditada
2112 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2113 N iquestExiste un procedimiento operativo estandarizado para el uso de la balanza
analiacutetica
2114 INF iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de la
balanza analiacutetica
2115 INF iquestEl procedimiento de verificacioacuten de la calibracioacuten es efectuado diariamente
2116 N iquestExiste registro de las calibraciones realizadas
Ndeg Tipo Iacutetem
2121 I iquestEl laboratorio analiacutetico posee un potencioacutemetro
2122 N iquestExiste un procedimiento para el uso del potencioacutemetro
2123 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo del
potencioacutemetro 2124 N iquestExiste un registro de las calibraciones del potencioacutemetro
2125 N iquestEl potencioacutemetro es revisado usando por lo menos dos puntos de pH
2126 N iquestLos tampones de chequeo son almacenados de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
Ndeg Tipo Iacutetem
2131 N iquestLa centriacutefuga se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2132 R iquestLa centriacutefuga posee sistema de refrigeracioacuten
2133 R iquestExiste un POE para el uso de la centriacutefuga
2134 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo
de la centriacutefuga
2135 R iquestExiste un registro del mantenimiento de la centriacutefuga
2136 N iquestExiste un procedimiento para la limpieza y descontaminacioacuten de la
centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 21
214 Vidrieriacutea y pipetas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 215
Reactivos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 216
Fase moacutevil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 217
Sustancias quiacutemicas de referencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 218
Muestras
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
219 Transporte externo de muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
220 Transporte interno de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
2201 INF iquestCoacutemo es el transporte interno de las muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
221 Validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
Ndeg Tipo Iacutetem
2211 I iquestEl laboratorio posee registros completos de las validaciones
2212 I iquestSe realizan estudios exactitud y precisioacuten dentro de liacutemites aceptables
2213 N iquestSe realizan anaacutelisis para la determinacioacuten del liacutemite de cuantificacioacuten
2214 N iquestSe determina el nivel de recuperacioacuten del meacutetodo
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
222 Estabilidad
Ndeg Tipo Iacutetem
2221 I iquestSe realizan estudios de estabilidad en los ciclos de congelamiento y
descongelamiento de las muestras
2222 I iquestSe realizan estudios de estabilidad de corta duracioacuten
2223 I iquestLos estudios de estabilidad contemplan el periacuteodo entre la recoleccioacuten de las
muestras y el anaacutelisis de la uacuteltima muestra del estudio (estabilidad de larga
duracioacuten) 2224 I iquestSe llevoacute a cabo el estudio de la estabilidad del faacutermaco en las soluciones
madre
2225 I iquestSe realiza el estudio de estabilidad posprocesamiento
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
223 Bioseguridad-proteccioacuten colectiva
Ndeg Tipo Iacutetem
2231 R iquestExiste un comiteacute de bioseguidad
2232 R iquestEl cuerpo teacutecnico del laboratorio es sometido perioacutedicamente a exaacutemenes de
seguridad
2233 R iquestExiste un programa de vacunacioacuten para los funcionarios
2234 N iquestExiste programa de tratamiento de desechos
2235 N iquestSe realiza descontaminacioacuten de residuos bioloacutegicos producidos durante las
actividades del laboratorio
2236 N iquestQueacute cuidados se toman en el acondicionamiento y descarte final de los
residuos quiacutemicos
2237 R iquestSe utilizan los recipientes adecuados para el descarte del material de vidrio
roto
2238 N iquestHay una ducha de emergencia y un lavaojos
2239 N iquestEstaacuten disponibles extintores de incendios y arena o granulados absorbentes
22310 N iquestSe realiza prevencioacuten y notificacioacuten de accidentes
22311 R iquestExiste sentildealizacioacuten educativa para prevenir riesgos
22312 N iquestExiste informacioacuten disponible en caso de emergencia asiacute como teleacutefonos de
hospitales primeros auxilios y bomberos
22313 R iquestHay un botiquiacuten de primeros auxilios en caso de accidente
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
2141 R iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
2142 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica estaacute certificada por un laboratorio acreditado
2143 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica es mantenida en un lugar adecuado
2144 INF iquestCuaacutel es el material de los viales usados para las corridas analiacuteticas
2145 N iquestLos viales utilizados son descartados
2146 N iquestLas pipetas automaacuteticas son certificadas
2147 R iquestExiste un procedimiento para el uso de las pipetas automaacuteticas
2148 INF iquestLa periodicidad del mantenimiento y calibracioacuten de las pipetas automaacuteticas es
miacutenimo anual
2149 N iquestExisten registros de mantenimientocalibracioacuten de las pipetas automaacuteticas
21410 N iquestExiste un procedimiento para la limpiezadescontaminacioacuten de las pipetas y
micropipetas
21411 I iquestLas puntas utilizadas son descartadas
21412 I iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
Ndeg Tipo Iacutetem
2151 I iquestLos reactivos tienen nuacutemero de lote concentracioacuten e impurezas
2152 I iquestLos reactivos estaacuten dentro del periacuteodo de validez
2153 N iquestEl almacenamiento de los reactivos es hecho de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2154 N iquestEl laboratorio cuenta con registro de temperatura y humedad en los locales de
almacenamiento
2155 R iquestEl laboratorio realiza control de inventario
2156 R iquestLos reactivos se separan en clases (inflamables no inflamables oxidantes
aacutecidos y bases)
2157 N iquestEl laboratorio cuenta con cabina de seguridad para el manejo de reactivos
toacutexicos
2158 N iquestEstaacuten bien rotuladas las soluciones preparadas en el laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
2161 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los solventes utilizados para preparar la fase
moacutevil
2162 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los aditivos para preparar la fase moacutevil (sales
aacutecidos tampones etc)
2163 I iquestEl agua utilizada en la preparacioacuten de la fase moacutevil es Tipo 1
2164 R iquestLa fase moacutevil es preparada diariamente
2165 INF iquestEl pH de la fase moacutevil es previamente verificado para la realizacioacuten de las
corridas analiacuteticas
2166 R iquestSe realiza filtracioacuten de la fase moacutevil
2167 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos para filtrar la fase moacutevil
2168 R iquestSe realiza proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
2169 INF iquestCuaacutel es el proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
21610 INF iquestCuaacutel es el procedimiento de limpieza adoptado para la limpieza del filtro del
reservorio de fase moacutevil
Ndeg Tipo Iacutetem
2171 INF iquestUtilizan sustancias quiacutemicas de referencia farmacopeicas
2172 I iquestLas sustancias quiacutemicas de trabajo (patrones secundarios) poseen certificado
de anaacutelisis
2173 INF iquestLos patrones secundarios son proporcionados por una institucioacuten
independiente de la empresa contratante
2174 N iquestLos patrones de referencia son almacenados en un lugar adecuado
2175 R iquestExiste un registro de control de inventario para las sustancias de referencia
2176 N iquestExiste procedimiento de descarte de patrones vencidos
Ndeg Tipo Iacutetem
2181 N iquestExiste un registro de recepcioacuten de muestras
2182 R iquestEl laboratorio cuenta con una lista de verificacioacuten para la recepcioacuten de
muestras (datos de temperatura histoacuterica e identificacioacuten de muestras
condiciones de envasado etc)
2183 INF iquestCuaacutel es la temperatura de almacenamiento de las muestras bioloacutegicas
2184 I iquestLas muestras bioloacutegicas estaacuten almacenadas de forma adecuada en los
congeladores iquestExisten controles de temperatura utilizando termoacutemetros
certificados por un laboratorio acreditado
2185 I iquestLas muestras estaacuten adecuadamente rotuladas conteniendo todos los datos
necesarios para su identificacioacuten
2186 INF iquestLas muestras bioloacutegicas se disponen en aliacutecuotas iquestCuaacutel es el procedimiento
adoptado
2187 N iquestEn el caso de reanaacutelisis de muestras estaacute debidamente justificado y
registrado
2188 N iquestEn el caso de peacuterdida de muestras estaacuten debidamente justificadas y
registradas
Ndeg Tipo Iacutetem
2191 INF iquestExiste transporte interno de muestras bioloacutegicas
2192 INF iquestLas muestras bioloacutegicas son procesadas en su lugar de origen
2193 N iquestExiste un conocimiento previo de las fechas de despacho aeacutereo o terrestre
2194 N iquestSe usan cajas teacutermicas con material de refrigeracioacuten adecuado para el tiempo
de transporte de las muestras bioloacutegicas
2195 R iquestLas muestras bioloacutegicas se acompantildean de un dispositivo registrador de
temperatura durante el trayecto
2196 INF iquestCuaacutel es el medio empleado para el transporte externo de muestras
2197 INF iquestCuaacutel es el tiempo promedio de duracioacuten del transporte externo de las
muestras
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)
Edicioacuten 49836
8 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
bull El nivel de significancia elegido (5)
bull La potencia estadiacutestica deseada
bull La desviacioacuten media del producto de comparacioacuten compatible con bioequivalencia
(BE) y con seguridad y eficacia
bull La necesidad de que el intervalo de confianza del 90 alrededor de la relacioacuten
media geomeacutetrica esteacute dentro de los liacutemites de bioequivalencia (BE) normalmente 80-
125 para los datos transformados logariacutetmicamente
El nuacutemero de sujetos a ser reclutados para el estudio debe ser estimado considerando las normas que se deben cumplir usando un meacutetodo adecuado [vea por ejemplo Julious 2004 (7)] Ademaacutes una serie de individuos adicionales debe ser reclutada y dosificada (y sus muestras analizadas) con base en la tasa de abandonos y retiradas que a su vez depende
del perfil de seguridad y tolerabilidad del IFA El nuacutemero de sujetos reclutados siempre
debe ser justificado por el caacutelculo de tamantildeo de muestra previsto en el protocolo de
estudio Como miacutenimo se requiere de 12 sujetos
En algunas situaciones puede no estar disponible informacioacuten fiable relativa a la va-
riabilidad esperada en los paraacutemetros a estimar En tales situaciones un disentildeo de estudio secuencial de dos etapas puede ser empleado como una alternativa a la realizacioacuten de un estudio piloto (veacutease la seccioacuten 761 para maacutes informacioacuten)
722 Abandonos y retiros
Los patrocinadores deben seleccionar un nuacutemero suficiente de sujetos de estudio con-
siderando posibles abandonos o retiros Debido a que la sustitucioacuten de los sujetos durante el estudio podriacutea complicar el modelo estadiacutestico y el anaacutelisis en general no se deben reemplazar los abandonos y deben ser reportadas las razones de la retirada (por ejemplo reacciones adversas o razones personales) Si un sujeto se retira debido a un evento adverso despueacutes de recibir al menos una dosis de la medicacioacuten los datos de concentracioacuten de plasma suero del sujeto deben ser proporcionados
Los perfiles de concentracioacuten-tiempo de los sujetos que en la predosificacioacuten exhiban
concentraciones superiores al 5 de la correspondiente Cmax deben excluirse del
anaacutelisis estadiacutestico Los perfiles de concentracioacuten-tiempo de los sujetos que exhiban
concentraciones predosis igual o menor que 5 de la correspondiente Cmax deben ser
incluidos en el anaacutelisis estadiacutestico sin correccioacuten
723 Exclusioacuten de datos
Los valores extremos pueden tener un impacto significativo en los datos del estudio de bioequivalencia (BE) debido al nuacutemero relativamente pequentildeo de sujetos normalmente involucrados sin embargo rara vez es aceptable excluir los datos Las razones potenciales para la exclusioacuten de los datos y el procedimiento a seguir deben ser incluidas en el protocolo de estudio La exclusioacuten de los datos por razones estadiacutesticas o farmacocineacuteticas por siacute sola no es aceptable No se recomienda la repeticioacuten del anaacutelisis de las muestras de los sujetos
724 Seleccioacuten de los sujetos
Los estudios de bioequivalencia (BE) en general se deben realizar con voluntarios sanos En el protocolo del estudio se deben establecer criterios claros para la inclusioacuten y la exclusioacuten Si el producto farmaceacuteutico estaacute destinado al uso en ambos sexos el promotor debe incluir hombres y mujeres en el estudio El riesgo potencial de las mujeres debe ser considerado en forma individual y si es necesario deben ser advertidas de los posibles peligros para el feto si queda embarazada
Los investigadores deben asegurarse de que las voluntarias no estaacuten embarazadas o que no puedan quedar embarazadas durante el estudio La confirmacioacuten debe obtenerse por pruebas de orina justo antes de la administracioacuten de la primera y uacuteltima dosis del producto en estudio
Generalmente los sujetos deben estar entre los 18 y los 55 antildeos de edad y su peso debe estar dentro del rango normal con un iacutendice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30
kgm2 Los sujetos no deben tener antecedentes de problemas de alcoholismo o abuso de
drogas y deben ser preferiblemente no fumadores
Los voluntarios deben ser examinados mediante pruebas de laboratorio estaacutendar historia cliacutenica y un examen fiacutesico Si es necesario investigaciones meacutedicas especiales pueden llevarse a cabo antes y durante los estudios en funcioacuten de la farmacologiacutea del IFA que estaacute siendo investigado por ejemplo un electrocardiograma si tiene un efecto cardiacuteaco La capacidad de los voluntarios para entender y cumplir con el protocolo de estudio tiene que ser evaluada Los sujetos que estaacuten siendo o han sido previamente tratados por problemas gastrointestinales o trastornos convulsivos depresivos o hepaacuteticos y en los que existe un riesgo de una recurrencia durante el periacuteodo de estudio deben ser excluidos
Si se planea un estudio de disentildeo paralelo la normalizacioacuten de los dos grupos de sujetos es importante con el fin de minimizar la variacioacuten no atribuible a los productos de investigacioacuten (ver apartado 726)
Si el objetivo del estudio de bioequivalencia (BE) es abordar cuestiones especiacuteficas [por ejemplo la bioequivalencia (BE) en una poblacioacuten especial] los criterios de seleccioacuten deben ser ajustados de acuerdo a lo planteado
725 Monitoreo de la salud de los sujetos durante el estudio
De acuerdo con las BPC (4) la salud de los voluntarios debe ser monitoreada durante el estudio por lo que la aparicioacuten de efectos secundarios toxicidad o cualquier enfermedad debe ser registrada y tomar las medidas adecuadas Hay que indicar la incidencia la gravedad y la duracioacuten de cualquier evento adverso observado durante el estudio La probabilidad de que un evento adverso se deba al medicamento debe ser evaluada por el investigador
Antes durante y despueacutes del estudio debe llevarse a cabo monitoreo de los participantes bajo la supervisioacuten de un meacutedico calificado con licencia en el paiacutes
726 Consideraciones para la fenotipificacioacuten geneacutetica
La fenotipificacioacuten de la actividad metaboacutelica puede ser importante para los estudios
de IFAs con altas tasas de aclaramiento que son metabolizados por enzimas sujetas a polimorfismo geneacutetico por ejemplo propranolol En tales casos los metabolizadores lentos tendraacuten una mayor biodisponibilidad (BD) del IFA mientras que la biodisponibilidad
(BD) de los posibles metabolitos activos seraacute menor La fenotipificacioacuten de los individuos puede ser considerada para el estudio de los IFA que muestran el metabolismo ligado al fenotipo y cuando se va a utilizar un disentildeo de grupos paralelos ya que permite que los metabolizadores raacutepidos y lentos sean distribuidos en partes iguales entre los dos grupos de sujetos La fenotipificacioacuten tambieacuten podriacutea ser importante por razones de seguridad en la determinacioacuten de tiempos de muestreo y para establecer periacuteodos de lavado en los estudios cruzados
73 Producto en investigacioacuten
731 Producto farmaceacuteutico multifuente
El producto farmaceacuteutico multifuente utilizado en los estudios de bioequivalencia (BE) debe ser ideacutentico al producto farmaceacuteutico comercial previsto Por lo tanto no solo la composicioacuten y caracteriacutesticas de calidad (incluyendo la estabilidad) sino tambieacuten los meacutetodos de fabricacioacuten (incluyendo equipos y procedimientos) deben ser los mismos que los que se utilizaraacute en los futuros ciclos de produccioacuten de rutina Los productos deben ser fabricados siguiendo las normas de BPM Se deben presentar los resultados de control de lote (certificado de anaacutelisis de lote) nuacutemero de lote fecha de fabricacioacuten y la fecha de caducidad del producto multifuente
Las muestras idealmente deben ser tomadas de lotes de escala industrial Cuando esto no es posible se pueden utilizar lotes piloto o lotes de produccioacuten de pequentildea escala siempre que su tamantildeo no sea menor al 10 del tamantildeo de los lotes de produccioacuten esperado o 100000 unidades lo que sea mayor y que se fabriquen con la misma formulacioacuten equipos similares y procesos previstos para los lotes de produccioacuten industrial Un lote de menos de 100000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamantildeo del lote de produccioacuten propuesto entendiendo que a futuro no seraacute aceptada la ampliacioacuten del tamantildeo de lotes industriales sin el estudio in vitro yo datos in vivo seguacuten corresponda
732 Eleccioacuten del producto de comparacioacuten
El producto farmaceacuteutico innovador suele ser el producto de comparacioacuten maacutes loacutegico para un producto farmaceacuteutico multifuente porque su calidad seguridad y eficacia deben haber sido bien evaluadas y documentadas en los estudios previos a la comercializacioacuten y
a traveacutes de esquemas de monitoreo posmercadeo Se prefiere el producto innovador disponible en el mercado en el estudio de productos de fuentes muacuteltiples para la aprobacioacuten nacional y regional Sin embargo cuando esto no sea factible seraacute necesario importar el producto de referencia
Se recomienda evaluar la potencia y las caracteriacutesticas de disolucioacuten del producto multifuente y del producto de referencia antes de la realizacioacuten de un estudio de equivalencia El contenido del IFA(s) del producto de referencia debe estar cerca de lo declarado en la etiqueta y la diferencia entre dos productos comparados no debe ser maacutes de plusmn 5 Si debido a la falta de disponibilidad de los distintos lotes del producto de comparacioacuten no es posible encontrar lotes con potencias de plusmn 5 de diferencia puede ser necesaria la correccioacuten de la potencia en los resultados estadiacutesticos del estudio de bioequivalencia (BE)
74 Desarrollo del estudio
741 Seleccioacuten de la dosis
En los estudios de bioequivalencia (BE) se debe utilizar una dosis molar equivalente para el producto multifuente y para el de referencia
En el estudio de bioequivalencia (BE) de una serie de dosis que se pueden considerar proporcionales (veacutease el numeral 103) se debe administrar la dosis que permita la mayor sensibilidad para determinar la bioequivalencia (BE) Esta es usualmente la dosis maacutes
alta comercializada Cuando existen dificultades analiacuteticas se puede emplear maacutes de una
unidad de dosificacioacuten En este caso la dosis total no debe exceder la dosis diaria
maacutexima del reacutegimen de dosificacioacuten En ciertos casos un estudio realizado con una
concentracioacuten inferior puede considerarse aceptable por razones de seguridad o si el IFA
es altamente soluble y su farmacocineacutetica es lineal en el rango terapeacuteutico
7411 Farmacocineacutetica no lineal
Cuando en una serie de dosis de formulaciones proporcionales el IFA(s) exhibe una farmacocineacutetica no lineal en ese rango de concentraciones es necesaria una consideracioacuten especial para la seleccioacuten de la o las concentraciones a las cuales se debe realizar el estudio
Para los IFAs que exhiben una farmacocineacutetica no lineal en el rango de dosis que resultan en aumentos maacutes que proporcionales en AUC con el aumento de la dosis el estudio de biodisponibilidad (BD) comparativa debe realizarse en al menos la dosis maacutes alta comercializada
Para los IFA con una farmacocineacutetica no lineal en el rango de dosis debido a la absorcioacuten saturable y resultando en incrementos menos que proporcionales en la AUC con aumento de la dosis el estudio de bioequivalencia (BE) debe llevarse a cabo en por lo menos la concentracioacuten maacutes baja (o una dosis en el rango lineal)
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742 Estandarizacioacuten del estudio
La estandarizacioacuten de las condiciones de estudio es importante para minimizar la variabilidad debida a factores externos a los productos farmaceacuteuticos La estandarizacioacuten de las condiciones de los diferentes periacuteodos del estudio es fundamental y debe cubrir condiciones como el ejercicio la dieta la ingesta de liacutequidos y la postura asiacute como la restriccioacuten de la ingesta de alcohol cafeiacutena ciertos jugos de frutas y medicamentos concomitantes durante un periacuteodo determinado antes y durante el estudio
Los voluntarios no deben tomar ninguacuten otro medicamento bebidas alcohoacutelicas y suplementos dietarios durante un periacuteodo establecido antes o durante el estudio En caso de emergencia el uso de cualquier medicamento diferente al evaluado debe ser reportado (dosis y tiempo de administracioacuten)
La actividad fiacutesica y la postura deben estar estandarizados tanto como sea posible para
limitar sus efectos sobre el flujo sanguiacuteneo y la motilidad gastrointestinal El mismo
patroacuten de postura y de actividad debe mantenerse durante cada diacutea del estudio Se debe
especificar la hora del diacutea a la que el producto de estudio se va a administrar
743 Coadministracioacuten de alimentos y liacutequidos con la dosis
El medicamento es generalmente administrado despueacutes de un ayuno nocturno de al menos 10 horas y a los participantes se les permite el acceso libre al agua En la mantildeana del estudio se restringe el consumo de agua durante una hora antes de la administracioacuten del medicamento La dosis se debe tomar con un volumen estaacutendar de agua (por lo general 150 a 250 mL) Dos horas despueacutes de la administracioacuten del medicamento el agua se permite de nuevo tantas veces como se desee Cuatro horas despueacutes de la administracioacuten se recibe una comida estaacutendar Todas las comidas deben ser estandarizadas y la composicioacuten declarada en el protocolo del estudio e informe
Hay situaciones en las que los productos en investigacioacuten deben administrarse tras el consumo de una comida (en condiciones posprandiales) Estas situaciones se describen a continuacioacuten
7431 Formulaciones de liberacioacuten inmediata
Los estudios en estado de ayuno son los maacutes comunes sin embargo cuando se conoce que el producto causa alteraciones gastrointestinales si se administra en ayunas o si el etiquetado del producto de referencia restringe la administracioacuten a sujetos en el estado posprandial el estudio debe realizarse en estas uacuteltimas condiciones
Para los productos con caracteriacutesticas especiacuteficas de formulacioacuten (por ejemplo microe-
mulsiones dispersiones soacutelidas) se requieren estudios de bioequivalencia (BE) realizados tanto en condiciones de ayuno y como posprandiales a menos que el producto solo sea administrado en una de las dos condiciones (ayuno o alimentacioacuten)
Normalmente las recomendaciones composicioacuten de la comida identificados en la sec-
cioacuten 7432 debe ser empleado en estudios en condiciones posprandiales La composicioacuten exacta de la comida puede depender de la dieta y costumbres locales
Para los estudios llevados a cabo con productos de liberacioacuten inmediata puede haber situaciones en las que sea necesario administrar una comida predosis con un contenido caloacutericograsa diferente a lo descrito en la seccioacuten 7432 La comida de prueba debe ser consumida 30 minutos antes de la administracioacuten del medicamento en evaluacioacuten
7432 Formulaciones de liberacioacuten modificada
Para las formulaciones de liberacioacuten modificada ademaacutes de un estudio llevado a cabo en condiciones de ayuno se necesitan estudios para evaluar el efecto de los alimentos con el fin de asegurar que la interaccioacuten entre las condiciones variables en el tracto gastrointestinal y las formulaciones de productos no producen un impacto diferencial entre el desempentildeo del producto multifuente y el producto de comparacioacuten La presencia de alimentos puede
afectar el rendimiento del producto por influir en la liberacioacuten del IFA de la formulacioacuten y
por causar cambios fisioloacutegicos en el tracto GI Una preocupacioacuten importante con respecto
a los productos de liberacioacuten modificada es la posibilidad de que los alimentos pueden
desencadenar una liberacioacuten repentina y brusca del IFA que lleva a ldquodose dumpingrdquo o
liberacioacuten abrupta
En estos casos el objetivo es seleccionar una comida que desafiacutee la solidez de la nueva formulacioacuten multifuente frente a los efectos prandiales sobre la biodisponibilidad (BD) Para lograr esto se emplea una comida que ocasione la maacutexima perturbacioacuten al tracto GI en relacioacuten con el estado de ayuno Se recomienda por ejemplo una comida con alto contenido de grasa (aproximadamente 50 del contenido caloacuterico total de la comida) o alta en caloriacuteas (aproximadamente 800 a 1000 kilocaloriacuteas) La comida seleccionada debe tener en cuenta las costumbres y la dieta local El desglose caloacuterico de la comida empleada debe ser proporcionado en el informe del estudio
El sujeto debe empezar a comer 30 minutos antes de la administracioacuten del medicamento y terminar la comida antes de recibir el producto
744 Periacuteodo de lavado
El intervalo entre las dosis (periacuteodo de lavado) de cada formulacioacuten debe ser lo suficien-
temente largo para permitir la eliminacioacuten de la totalidad de la dosis anterior del cuerpo El periacuteodo de lavado debe ser el mismo para todos los sujetos y normalmente deberiacutea ser maacutes de cinco veces la vida media del IFA En algunas situaciones se deberiacutea considerar la posibilidad de ampliar este periodo por ejemplo si se producen metabolitos activos con vidas medias maacutes prolongadas o si la velocidad de eliminacioacuten del IFA tiene una alta variabilidad entre los sujetos
En este segundo caso un periacuteodo de lavado maacutes largo debe ser considerado para permitir la eliminacioacuten en sujetos con tasas de eliminacioacuten maacutes bajas Justo antes de la administracioacuten
del tratamiento durante el segundo periacuteodo de estudio se recogen muestras de sangre y se analizan para determinar la concentracioacuten del IFA o sus metabolitos El periacuteodo miacutenimo de lavado debe ser de siete diacuteas a menos que se justifique un periacuteodo maacutes corto si el IFA tiene una vida media corta El periacuteodo de lavado puede estimarse a partir de las concentraciones predosis del IFA en el segundo periacuteodo de estudio y la concentracioacuten encontrada debe ser inferior a 5 de la Cmax observada
745 Tiempos de muestreo
de la dosis por lo menos 1 a 2 puntos antes de Cmax 2 puntos alrededor de la Cmaacutex y 3 o 4 puntos en la fase de eliminacioacuten En consecuencia seraacuten necesarios al menos siete puntos de muestreo para la estimacioacuten de los paraacutemetros farmacocineacuteticos necesarios
Para la mayoriacutea de IFAs el nuacutemero de muestras necesarias seraacute mayor para compensar diferencias entre sujetos en la absorcioacuten y la velocidad de eliminacioacuten y de este modo permitir la determinacioacuten precisa de la concentracioacuten maacutexima de la IFA en la sangre (Cmax) y la velocidad de eliminacioacuten en todos los sujetos En general el muestreo debe continuar
durante el tiempo suficiente para asegurar que el 80 de las AUC 0-infin pueda ser determinado pero generalmente no es necesario tomar muestras por maacutes de 72 horas La duracioacuten exacta de la recogida de muestras depende de la naturaleza del IFA y la funcioacuten de entrada de la forma de dosificacioacuten administrada
746 Recoleccioacuten de muestras
En circunstancias normales la sangre debe ser el fluido bioloacutegico muestreado para me-
dir las concentraciones del IFA En la mayoriacutea de los casos el IFA o sus metabolitos son determinados en suero o plasma Si no es posible medir el IFA en la sangre plasma o suero el IFA se excreta sin cambios en la orina y existe una relacioacuten proporcional entre las concentraciones en plasma y orina la orina puede ser muestreada con el propoacutesito de estimar la exposicioacuten El volumen de cada muestra de orina debe ser medido inmediatamente despueacutes de la recoleccioacuten y las medidas deben ser incluidas en el informe El nuacutemero de muestras debe ser suficiente para permitir la estimacioacuten de los paraacutemetros farmacocineacuteticos Sin embargo en la mayoriacutea de los casos el uso exclusivo de los datos de excrecioacuten de orina se debe evitar ya que no permite la estimacioacuten de la tmax y la concentracioacuten maacutexima Sangre plasma suero y muestras de orina deben ser procesados y almacenados en condiciones que han demostrado no causar la degradacioacuten de los analitos Los detalles de estas condiciones deben ser incluidos en el informe de validacioacuten analiacutetica (ver seccioacuten 75) La metodologiacutea de recogida de muestras se debe especificar en el protocolo de estudio
747 Paraacutemetros a ser evaluados
En estudios de biodisponibilidad (BD) la forma y el aacuterea bajo la curva de la concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo se utilizan principalmente para evaluar la tasa (Cmax tmax) y la extensioacuten (AUC) de la exposicioacuten Los puntos de muestreo deben ser elegidos de tal manera que la concentracioacuten frente al perfil de tiempo esteacute suficientemente definido para permitir el caacutelculo de los paraacutemetros pertinentes Para los estudios de dosis uacutenica los siguientes paraacutemetros deben ser medidos o calculados
bull Aacuterea bajo la curva de concentracioacuten-tiempo en sangre plasma o suero desde tiempo cero hasta el tiempo t (AUC0-t) donde t es el uacuteltimo punto de muestreo con una concentracioacuten medible del IFA en la formulacioacuten evaluada El meacutetodo de caacutelculo de los valores de AUC se debe especificar Los meacutetodos no compartimentales se deben utilizar para los caacutelculos farmacocineacuteticos en los estudios de bioequivalencia (BE)
bull Cmax es la concentracioacuten maacutexima que representa la exposicioacuten pico del IFA (o me-tabolito) en el plasma suero o sangre total entera
Por lo general AUC0-t y Cmax se consideran los paraacutemetros maacutes pertinentes para la evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) Ademaacutes se recomienda que se estimen los siguientes paraacutemetros
bull El aacuterea bajo la curva de la graacutefica concentracioacuten vs tiempo de plasma suero o
sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo infinito (AUC 0-infin) que representa la
exposicioacuten total donde AUC 0-infin = AUC 0-t + clast Ke Clast es la uacuteltima concentracioacuten
medible de analito y Ke es la constante de velocidad de eliminacioacuten terminal o calculado
de acuerdo con un meacutetodo apropiado
bull tmax es el tiempo despueacutes de la administracioacuten del PFT en la que Cmax se observaPara obtener informacioacuten adicional de los paraacutemetros de eliminacioacuten se pueden
calcular t12 es la vida media en el plasma (suero sangre completa)
Para los estudios de dosis muacuteltiples realizados con productos de liberacioacuten modificada
se deben calcular los siguientes paraacutemetros
bull AUCT es AUC en uno de los intervalos de dosificacioacuten (T) en estado estacionario
bull Cmax
bull Cmin (Ctau) es la concentracioacuten al final de un intervalo de dosificacioacutenbull
fluctuacioacuten pico-valle es la diferencia porcentual entre Cmax y Cmin
Cuando los mecanismos de liberacioacuten de los productos farmaceacuteuticos se vuelven maacutes complejos por ejemplo productos con una liberacioacuten inmediata y un componente de liberacioacuten modificada pueden ser necesarios paraacutemetros adicionales tales como medidas parciales de AUC para asegurar la bioequivalencia (BE) de dos productos
Cuando se utilizan muestras de orina la recuperacioacuten urinaria acumulativa (Ae) y la tasa maacutexima de excrecioacuten urinaria se emplean en lugar de AUC y Cmax
748 Estudios de metabolitos
Generalmente la evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) se basaraacute en la medida de concentracioacuten del IFA liberado de la forma farmaceacuteutica en lugar de determinar concentraciones del metabolito El perfil de concentracioacuten vs tiempo del IFA es maacutes
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10 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
sensible a cambios en el desempentildeo de la formulacioacuten que el de un metabolito ya que este uacuteltimo es maacutes un reflejo de su formacioacuten y de los procesos de distribucioacuten y eliminacioacuten
En casos raros puede ser necesario medir las concentraciones de un metabolito activo primario en lugar de las del IFA si las concentraciones del IFA son demasiado bajas para permitir una medicioacuten analiacutetica fiable en sangre plasma o suero durante un periacuteodo adecuado de tiempo o cuando el compuesto original es inestable en la matriz bioloacutegica
Es importante decidir de antemano y registrar en el protocolo del estudio cuaacuteles entidades quiacutemicas se analizaraacuten (IFA o metabolito) en las muestras e identificar el analito cuyos datos se utilizaraacuten para evaluar bioequivalencia (BE)
Hay que tener en cuenta que la medicioacuten de un analito IFA o metabolito conlleva el riesgo de cometer un error tipo-1 (riesgo del consumidor) para mantener el nivel del 5 Sin embargo si la seleccioacuten de uno o maacutes analitos se realiza retrospectivamente como determinante de bioequivalencia (BE) entonces los riesgos tanto para el consumidor como para el productor cambian (9) por tanto el analito cuyos datos se utilizaraacuten para evaluar la bioequivalencia (BE) no se puede cambiar de forma retrospectiva Al medir los metabolitos activos el lavado del periodo y los tiempos de muestreo puede necesitar ser ajustado para permitir la caracterizacioacuten adecuada del perfil farmacocineacutetico del metabolito
749 Determinacioacuten de enantioacutemeros individuales
Un ensayo no estereoselectivo es aceptable para la mayoriacutea de los estudios de bioequi-
valencia (BE) Un ensayo estereoespeciacutefico para la medicioacuten de los enantioacutemeros individuales se debe emplear cuando los enantioacutemeros exhiben propiedades farmacocineacuteticas y farmacodinaacutemicas diferentes y la exposicioacuten de los enantioacutemeros estimado por su relacioacuten AUC o la relacioacuten de Cmax cambia cuando hay un cambio en la velocidad de absorcioacuten
75 Cuantificacioacuten del ingrediente farmaceacuteutico activo
Para la medicioacuten de concentraciones del compuesto yo metabolitos activos en matrices bioloacutegicas tales como suero plasma sangre y orina el meacutetodo bioanaliacutetico aplicado debe estar bien caracterizado totalmente validado y documentado a un nivel satisfactorio con el fin de producir resultados fiables
La validacioacuten de los meacutetodos bioanaliacuteticos y el anaacutelisis de las muestras sometidas a los ensayos cliacutenicos en seres humanos deben realizarse siguiendo los principios de las Buenas Praacutecticas Cliacutenicas (BPC) las Buenas Praacutecticas de Laboratorio (BPL) y las disposiciones vigentes emitidas por autoridades reguladoras de referencia sobre el tema de la validacioacuten de meacutetodos bioanaliacuteticos
Deben ser empleados los principios y procedimientos actuales para la validacioacuten de meacutetodos bioanaliacuteticos y el anaacutelisis de muestras de estudio
Las caracteriacutesticas principales de un meacutetodo bioanaliacutetico que son esenciales para
garantizar la aceptabilidad del desempentildeo y la fiabilidad de los resultados analiacuteticos son
bull Selectividadbull Liacutemite inferior de cuantificacioacuten
bull La funcioacuten de respuesta y el rango de calibracioacuten (desempentildeo de la curva de calibracioacuten)
bull Exactitud
bull Precisioacuten
bull Efecto de la matriz
bull Estabilidad del analito(s) en la matriz bioloacutegica
bull Estabilidad del analito(s) y del patroacuten interno en las soluciones stock y de trabajo y en las muestras durante todo el periacuteodo de almacenamiento y las condiciones de procesamiento
En general
bull El meacutetodo analiacutetico debe ser capaz de diferenciar el analito(s) de intereacutes y si es empleado el estaacutendar interno (IS) de los componentes endoacutegenos en la matriz u otros componentes en la muestra
bull El liacutemite inferior de cuantificacioacuten (LLOQ) siendo la concentracioacuten maacutes baja
de analito en una muestra debe ser estimado para demostrar que el analito a esta
concentracioacuten se puede cuantificar de manera fiable con una exactitud y precisioacuten
aceptables
bull La respuesta del instrumento con respecto a la concentracioacuten del analito debe ser establecida y evaluada en un rango de concentraciones determinada La curva de calibracioacuten se debe preparar en la misma matriz de las muestras de los sujetos esta matriz blanco debe ser enriquecida con concentraciones conocidas del analito La curva de calibracioacuten debe estar constituida por una muestra blanco una muestra cero y entre 6 y 8 muestras que cubran el rango esperado
bull Se debe evaluar la precisioacuten y la exactitud intraensayo e interensayo en muestras enriquecidas con cantidades conocidas de analito las muestras de control de calidad QC a un miacutenimo de tres concentraciones diferentes
bull Cuando se utilizan meacutetodos de espectrometriacutea de masas el efecto matriz debe ser evaluado
bull La estabilidad del analito en la solucioacuten madre y en la matriz debe ser evaluada en cada paso de la preparacioacuten y el anaacutelisis de la muestra y considerar las condiciones de almacenamiento utilizadas
bull Cuando hay maacutes de un analito presente en las muestras de los sujetos se recomienda demostrar la estabilidad de los analitos en la matriz en presencia de los otros analitos en condiciones estaacutendar tales como las pruebas de congelacioacuten-descongelacioacuten almacenamiento a corto y largo plazo a temperatura ambiente almacenamiento a largo plazo en condiciones de congelacioacuten
bull Cuando se realizan cambios en un meacutetodo analiacutetico que ya ha sido validado podriacutea ser aceptable una validacioacuten parcial dependiendo de la naturaleza de los cambios implementados bull Una validacioacuten cruzada es necesaria cuando los datos se obtienen por diferentes meacutetodos dentro y entre estudios o cuando los datos se obtienen dentro de un estudio realizado por diferentes laboratorios que aplican el mismo meacutetodo
bull El anaacutelisis de las muestras debe llevarse a cabo despueacutes de la validacioacuten del meacutetodo analiacutetico Antes del inicio del anaacutelisis de las muestras de los sujetos el desempentildeo del meacutetodo bioanaliacutetico debe haber sido verificado
bull Los estaacutendares de calibracioacuten y control de calidad deben ser procesados de una manera ideacutentica y al mismo tiempo que las muestras de los sujetos del mismo ensayo
bull Las razones de reanaacutelisis reinyeccioacuten y la reintegracioacuten de las muestras de los sujetos deben ser predefinidos en el protocolo el plan de estudios o procedimientos operativos estaacutendar - POE La reinyeccioacuten de una serie completa o de muestras estaacutendar de calibracioacuten individuales o muestras de control de calidad simplemente porque la calibracioacuten o QC fracasaron sin ninguna causa analiacutetica identificada se considera inaceptable Para los estudios de bioequivalencia (BE) el reanaacutelisis la reinyeccioacuten o la reintegracioacuten de las muestras por razones relacionadas con ajuste farmacocineacutetico normalmente no son aceptables ya que esto puede afectar y sesgar los resultados de dicho estudio
bull En el anaacutelisis de las muestras de los sujetos la precisioacuten y la exactitud del meacutetodo deben ser confirmados por reanaacutelisis en una corrida analiacutetica realizada en un diacutea diferente (incurred samples reanalysis ISR) ISR debe realizarse para cada ensayo de bioequivalencia (BE) La extensioacuten de las pruebas debe basarse en un conocimiento profundo del meacutetodo analiacutetico y del analito utilizados
bull Las muestras provenientes de un sujeto en todos los periacuteodos deben ser analizados en la misma serie de anaacutelisis si es posible
Los procedimientos de validacioacuten metodologiacutea y criterios de aceptacioacuten deben ser especificados en el protocolo de anaacutelisis yo el POE Todos los experimentos usados para soportar la solicitud y sacar conclusiones acerca de la validez del meacutetodo deben ser descritos en el informe de la validacioacuten del meacutetodo
Los resultados de la determinacioacuten de la muestra se deben describir en el informe analiacutetico junto con la calibracioacuten y los resultados de la muestra de control de calidad reinyecciones y reintegraciones (si existen) y un nuacutemero representativo de cromatogramas de muestra
76 Anaacutelisis estadiacutestico
La principal preocupacioacuten en la evaluacioacuten de bioequivalencia (BE) es limitar el riesgo de una falsa declaracioacuten de equivalencia El anaacutelisis estadiacutestico de la prueba de bioequivalencia (BE) debe demostrar que es poco probable que existan diferencias cliacutenicamente
significativas entre la biodisponibilidad (BD) del producto multifuente y del producto de
referencia Los procedimientos estadiacutesticos deben ser especificados en el protocolo antes
de que comience la etapa de recogida de datos
El meacutetodo estadiacutestico para las pruebas de bioequivalencia (BE) se basa en la
determinacioacuten
del intervalo de confianza del 90 alrededor de la relacioacuten de las medias de poblacioacuten
transformadas logariacutetmicamente (multifuentereferencia) para los paraacutemetros
farmacocineacuteticos
en consideracioacuten y llevando a cabo dos ensayos de una cola en un nivel de significa del 5 Para establecer bioequivalencia (BE) el intervalo de confianza calculado debe caer dentro del liacutemite preestablecido de bioequivalencia (BE) Los procedimientos deben conducir a un esquema de decisioacuten que es simeacutetrica con respecto a las formulaciones que se comparan (es decir que conduce a la misma decisioacuten si la formulacioacuten multifuente se compara con el producto de referencia o el producto de referencia frente a la formulacioacuten multifuente)
Todos los paraacutemetros farmacocineacuteticos dependientes de la dosis (por ejemplo AUC y Cmax) deben transformarse logariacutetmicamente ya sea utilizando logaritmos comunes o logaritmos naturales La eleccioacuten de cualquiera de ellos debe ser consistente y deberaacute ser mencionado en el informe del estudio
Los paraacutemetros farmacocineacuteticos dependientes de la dosis transformados logariacutetmicamente deben ser analizados mediante anaacutelisis de varianza (ANOVA) Normalmente el modelo ANOVA debe incluir la formulacioacuten periacuteodo secuencia y factores dependientes de los sujetos
Los meacutetodos parameacutetricos es decir aquellos basados en la teoriacutea de la distribucioacuten normal son recomendados para el anaacutelisis de las medidas de bioequivalencia (BE) transformadas logariacutetmicamente
El enfoque general es construir un intervalo de confianza del 90 para la magnitud microT- microR (donde T test R referencia) y llegar a una conclusioacuten de la equivalencia farmaco-
cineacutetica si este intervalo de confianza estaacute dentro de los liacutemites establecidos La
naturaleza parameacutetrica de los intervalos de confianza significa que este procedimiento
es equivalente a la realizacioacuten de dos pruebas de la hipoacutetesis unilaterales con un nivel de
significancia de 5 Los antilogaritmos de los liacutemites de confianza obtenidos
constituyen el intervalo de confianza del 90 para la relacioacuten de las medias geomeacutetricas
entre los paraacutemetros del producto de fuentes muacuteltiples frente al de referencia
El mismo procedimiento se debe utilizar para el anaacutelisis de los paraacutemetros en ensayos en el estado estacionario o recuperacioacuten urinaria acumulativa si es necesario
Para tmax se debe presentar la estadiacutestica descriptiva Cuando tmax se considere cliacutenicamente relevante se debe realizar comparacioacuten para la mediana y el rango de tmax
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 11
entre el producto de prueba y el de referencia para excluir diferencias numeacutericas con importancia cliacutenica La comparacioacuten estadiacutestica formal rara vez es necesaria
Generalmente no es necesario calcular el tamantildeo de muestra para establecer si el poder estadiacutestico es suficiente para tmax Sin embargo si tmax debe ser sometido a un anaacutelisis estadiacutestico este debe basarse en meacutetodos no parameacutetricos y se debe aplicar a los datos no
transformados Se debe tener un nuacutemero suficiente de muestras alrededor de la concentracioacuten maacutexima para mejorar la precisioacuten de la estimacioacuten de tmax Para los
paraacutemetros que describen la fase de eliminacioacuten (t12) solo se requiere estadiacutestica
descriptiva
Vea la seccioacuten 723 para obtener informacioacuten sobre el tratamiento de los datos
extremos
La exclusioacuten de los datos solo por razones estadiacutesticas o farmacocineacuteticas no es aceptable
761 Disentildeos secuenciales de dos etapas
En algunos casos puede no haber informacioacuten fiable relativa a la variabilidad esperada en los paraacutemetros a estimar En tales situaciones un estudio de disentildeo secuencial de dos etapas se puede emplear de tal manera que se pueda estimar la variabilidad en la primera etapa del estudio El nuacutemero de sujetos empleados en la primera etapa se basa generalmente en la estimacioacuten de la varianza intrasujeto con algunos sujetos adicionales para compensar
abandonos El anaacutelisis realizado al final de la primera etapa se toma como un anaacutelisis intermedio Si se demuestra bioequivalencia (BE) en este punto el estudio puede ser terminado
Si no se ha demostrado la bioequivalencia (BE) al final de la primera etapa la segunda etapa se debe llevar a cabo empleando un nuacutemero adecuado de sujetos adicionales de acuerdo con estimaciones de la varianza y la varianza calculada a partir de los datos de la etapa 1
Al final de la segunda etapa los resultados de ambos grupos combinados se utilizan en
el anaacutelisis final Para utilizar un disentildeo de dos etapas deben hacerse ajustes para proteger
el error Tipo 1 tasa de error global y mantener al 5 Para ello tanto los anaacutelisis
intermedios y finales deben llevarse a cabo en los niveles ajustados de significacioacuten con
los intervalos de confianza calculados utilizando los valores ajustados
Se recomienda que se emplee el mismo alfa (prop) para ambas etapas Esto da un alfa de 00294 para este caso (12) sin embargo la cantidad de alfa que se gasta en el momento del anaacutelisis intermedio se puede ajustar a discrecioacuten del disentildeador del estudio Por ejemplo la primera etapa puede ser planificada como un anaacutelisis donde no se gasta alfa en el anaacutelisis intermedio ya que el objetivo es obtener informacioacuten sobre la diferencia estimacioacuten puntual
y la variabilidad y donde todo el alfa se gasta en el anaacutelisis final con el intervalo de
confianza del 90 convencional En este caso no se hace ninguna prueba en contra de
los criterios de aceptacioacuten durante el anaacutelisis intermedio y no se puede probar
bioequivalencia (BE) en ese punto El plan estadiacutestico propuesto debe estar claramente
definido en el protocolo del estudio incluyendo el nivel de significacioacuten ajustado que se
va a emplear en cada anaacutelisis Un factor para la etapa debe ser incluido en el modelo de
ANOVA para el anaacutelisis final
de los datos combinados de las dos etapas
Este enfoque puede ser empleado tanto en estudios de disentildeos cruzados como en disentildeos paralelos
77 Rangos de aceptacioacuten Relacioacuten
AUC 0-t
El intervalo de confianza del 90 para esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa
debe estar dentro de un rango de bioequivalencia (BE) de 8000 a 12500 Si el IFA posee
un iacutendice terapeacuteutico estrecho (NTI) el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) debe
restringirse de 9000 a 11111
El mismo criterio se aplica al paraacutemetro AUCT en estudios de dosis muacuteltiples y para
AUC parciales cuando sean necesarias para la realizacioacuten de ensayos comparativos de un producto de liberacioacuten modificada
Relacioacuten de Cmax
Para los datos de concentracioacuten maacutexima el liacutemite de aceptacioacuten de 8000 a 12500 se debe aplicar al intervalo de confianza del 90 para la relacioacuten de medias de Cmax Sin embargo esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa es inherentemente maacutes variable que por ejemplo la relacioacuten de AUC y en ciertos casos esta variabilidad puede hacer demostrar que la bioequivalencia (BE) sea un desafiacuteo Vea la seccioacuten 793 para obtener informacioacuten sobre una aproximacioacuten para demostrar la bioequivalencia (BE) cuando la variabilidad intraindividual para Cmax es alta Si el IFA posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho puede ser necesario restringir a 9000 a 11111 el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) El mismo criterio se aplica a los paraacutemetros de Cmax y Ctau en estudios de dosis muacuteltiple
Diferencia para tmax
La evaluacioacuten estadiacutestica de tmax solo tiene sentido si hay informacioacuten cliacutenicamente relevante de que el IFA tiene un inicio de accioacuten raacutepido o si existe preocupacioacuten sobre los efectos adversos En tal caso se debe realizar la comparacioacuten de los datos de la mediana y el rango de cada producto Para otros paraacutemetros farmacocineacuteticos se aplican las mismas consideraciones que se describen arriba 78 Informe de resultados
El informe de un estudio de bioequivalencia (BE) debe proporcionar la documentacioacuten completa incluyendo protocolo realizacioacuten y evaluacioacuten diligenciando el formato que el
Invima establezca para la presentacioacuten del informe teniendo en cuenta las directrices de las guiacuteas emitidas por ICH para la preparacioacuten del informe del estudio El investigador
responsable(s) debe firmar las respectivas secciones del informe Se deben establecer los
nombres y afiliaciones del investigador responsable(s) sitio del estudio y el periacuteodo de su
ejecucioacuten
Se deben proporcionar los nombres y los nuacutemeros de lote de los productos farmaceacuteuticos utilizados en el estudio asiacute como la composicioacuten(s) del producto(s) en evaluacioacuten Ademaacutes es necesario reportar los resultados de los ensayos de disolucioacuten in vitro realizados a pH 12 45 y 68 y en el medio de control de calidad QC si es diferente Ademaacutes el solicitante debe presentar una declaracioacuten firmada que confirme que el producto de prueba es ideacutentico al producto farmaceacuteutico que se presenta para su registro
El informe de validacioacuten bioanaliacutetico debe adjuntarse Este reporte debe incluir la informacioacuten requerida por el Invima como se encuentra en el numeral 75
Todos los resultados deben ser presentados con claridad Las concentraciones medidas en cada sujeto y el tiempo de muestreo deben ser tabulados para cada formulacioacuten Los resultados tabulados de las concentraciones del IFA analizadas en cada serie de anaacutelisis (incluyendo las corridas excluidas de los caacutelculos posteriores junto con todos los estaacutendares de calibracioacuten y las muestras de control de calidad de la respectiva corrida) tambieacuten deben adjuntarse Los resultados tabulados deben presentar la fecha de ejecucioacuten sujeto periacuteodo de estudio producto administrado (multifuente o de referencia) y el tiempo transcurrido entre la administracioacuten del producto farmaceacuteutico y la toma de muestras de sangre en un formato claro El procedimiento para el caacutelculo de los paraacutemetros utilizados (por ejemplo AUC) de los datos primarios debe indicarse Cualquier eliminacioacuten de los datos debe ser documentada y justificada
Se deben graficar las curvas concentracioacuten sanguiacutenea individual vs tiempo debe ser
trazado en escala lineallineal y escala loglineal Todos los datos y los resultados individuales se deben presentar incluyendo la informacioacuten sobre los sujetos que abandonaron Los abandonos yo las retiradas de sujetos deben ser reportados Todos los eventos adversos ocurridos durante el estudio se comunicaraacuten junto con la clasificacioacuten de los acontecimientos realizada por el meacutedico Ademaacutes se debe reportar cualquier tratamiento dado para hacer frente a eventos adversos
Los resultados de todos los paraacutemetros farmacocineacuteticos medidos y calculados deben ser tabulados para cada combinacioacuten sujeto-formulacioacuten junto con la estadiacutestica descriptiva El
informe estadiacutestico debe ser lo suficientemente detallado para repetir los anaacutelisis estadiacutesticos
si es necesario Si los meacutetodos estadiacutesticos aplicados se desviacutean de los especificados en el
protocolo de estudio las razones de las desviaciones deben explicarse
79 Consideraciones especiales
791 Productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF)
Si la bioequivalencia (BE) de los productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF) se evaluacutea mediante estudios in vivo el disentildeo del estudio debe seguir los mismos principios generales como se describe en las secciones anteriores El producto multifuente CDF debe compararse con el de referencia farmaceacuteuticamente equivalente CDF En ciertos casos (por ejemplo cuando el producto de referencia CDF no estaacute disponible en el mercado) productos separados administrados en combinacioacuten libre se pueden utilizar como referencia (3) Se deben elegir los tiempos de muestreo para que los paraacutemetros farmacocineacuteticos de todas los IFAs sean evaluados adecuadamente El meacutetodo bioanaliacutetico debe ser validado con respecto a todos los analitos medidos en presencia de los otros analitos Los anaacutelisis estadiacutesticos se deben realizar con los datos farmacocineacuteticos recogidos para todos los principios activos los intervalos de confianza del 90 de la relacioacuten pruebareferencia de todos los ingredientes activos deben estar dentro de los liacutemites de aceptacioacuten
792 Variaciones cliacutenicas importantes en biodisponibilidad (BD)
Los innovadores deben hacer todo lo posible para proporcionar formulaciones con buenas caracteriacutesticas de biodisponibilidad (BD) Si el innovador desarrolla una mejor formulacioacuten esta entonces debe servir como producto de comparacioacuten Por definicioacuten una nueva formulacioacuten con una biodisponibilidad (BD) fuera del rango de aceptacioacuten para un producto farmaceacuteutico existente no es bioequivalente
793 Ingredientes farmaceacuteuticos activos altamente variables
Un ldquoIFA altamente variablerdquo ha sido definido como un IFA con una variabilidad intraindividual mayor al 30 en teacuterminos del coeficiente de variacioacuten para ANOVA (ANOVA-CV) (14) La demostracioacuten de la bioequivalencia (BE) del producto farmaceacuteutico terminado - PFT que contienen IFA muy variables puede ser problemaacutetica debido a que entre maacutes alto es el ANOVA-CV mayor seraacute el intervalo de confianza del 90 Por lo tanto un gran nuacutemero de sujetos deben incluirse en estudios con IFAs muy variables para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Existen diferentes enfoques para abordar el estudio de IFAs de alta variabilidad uno de ellos implica la ampliacioacuten de los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) basado en la desviacioacuten tiacutepica intrasujetos observada en los paraacutemetros relevantes para el producto de referencia (15-17) De los dos paraacutemetros de evaluacioacuten maacutes comunes Cmax es el que estaacute sujeto a la mayor variabilidad y por lo tanto es el paraacutemetro para el que maacutes se necesita un enfoque modificado
Para PFT altamente variables se recomienda que se lleve a cabo un estudio replicado parcial de tres viacuteas (donde se administra el producto de referencia dos veces) o un estudio cruzado de cuatro viacuteas completamente replicado para ampliar el intervalo de aceptacioacuten para Cmax si la variabilidad intraindividual de la Cmax tras administraciones repetidas del
producto de referencia es gt 30 Si este es el caso los criterios de aceptacioacuten para Cmax se
pueden ampliar a un maacuteximo de 6984 a 14319 El solicitante deberaacute justificar que la
variabilidad intraindividual calculada es una estimacioacuten fiable y que no es el resultado de los
valores extremos
Edicioacuten 49836
12 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
El alcance de la ampliacioacuten del intervalo de aceptacioacuten de Cmax es definido basado en la variabilidad intraindividual observada en el estudio de bioequivalencia (BE) mediante escala media-bioequivalencia (BE) de acuerdo con [U L] = exp [plusmn ksWR] donde U es el liacutemite superior del rango de aceptacioacuten L es el liacutemite inferior del rango de aceptacioacuten k es
la constante de regulacioacuten de 0760 y la sWR es la desviacioacuten estaacutendar intrasujeto de los
valores log-transformados de Cmax del producto de referencia La Tabla 2 da ejemplos de coacutemo los diferentes niveles de variabilidad conducen a diferentes liacutemites de aceptacioacuten utilizando esta metodologiacutea
Tabla 2 Liacutemites de aceptacioacuten para diferentes niveles de variabilidad
CV () Intrasujeto Liacutemite inferior Liacutemite superior
30 8000 12500
35 7723 12948
40 7462 13402
45 7215 13859
ge50 6984 14319
La media geomeacutetrica (GMR) para Cmax debe estar dentro del rango de aceptacioacuten convencional 8000 a 12500
El criterio de aceptacioacuten estaacutendar de bioequivalencia (BE) para AUC debe ser mantenido sin escala Si la variabilidad intraindividual de la Cmax siguiendo administracioacuten replicada del producto de referencia se encuentra que es lt30 los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) deben aplicarse tanto a las AUC y la Cmax sin escala
Para los estudios de dosis muacuteltiples se puede aplicar un enfoque similar a los siguientes paraacutemetros si la variabilidad intrasujeto es gt 30 Cmax Ctau y AUC parciales si es necesario El criterio de bioequivalencia (BE) estaacutendar de aceptacioacuten se aplicaraacute a AUCT sin escala El enfoque a emplear debe estar claramente definido prospectivamente en el protocolo de estudio
8 Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos
Los estudios en voluntarios sanos o pacientes utilizando mediciones farmacodinaacutemicas pueden utilizarse para establecer la equivalencia entre dos productos farmaceacuteuticos cuando el enfoque farmacocineacutetico no es factible Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos pueden llegar a ser necesarios si el anaacutelisis cuantitativo del IFA yo metabolito(s) en sangre suero plasma u orina no se puede hacer con la precisioacuten y sensibilidad suficientes sin embargo esto es muy poco probable teniendo en cuenta la tecnologiacutea actual Ademaacutes se requieren estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos en seres humanos si las mediciones de las concentraciones del IFA no se pueden utilizar como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de la eficacia y seguridad del producto farmaceacuteutico particular como es el caso de los productos farmaceacuteuticos disentildeados para actuar localmente Sin embargo los estudios sobre la disponibilidad local basados en estudios farmacocineacuteticos solos o en combinacioacuten con estudios de disolucioacuten in vitro estaacuten siendo considerados como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de calidad biofarmaceacuteutica equivalente y liberacioacuten en el sitio de accioacuten de algunos productos que actuacutean a nivel local Ademaacutes tambieacuten se requieren estudios de bioequivalencia (BE) con el fin de demostrar la exposicioacuten sisteacutemica equivalente para los propoacutesitos de seguridad
No se recomiendan estudios farmacodinaacutemicos para productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral para accioacuten sisteacutemica cuando el IFA se absorbe en la circulacioacuten y se debe emplear el enfoque farmacocineacutetico para evaluar la exposicioacuten sisteacutemica y establecer la bioequivalencia (BE) Esto es porque la sensibilidad para detectar diferencias entre los productos en su calidad biofarmaceacuteutica liberacioacuten y absorcioacuten es menor con puntos finales farmacodinaacutemicos o cliacutenicos Como la curva de dosis-respuesta para la farmacodinaacutemica o los puntos finales cliacutenicos son generalmente maacutes planos que la relacioacuten entre los paraacutemetros farmacocineacuteticos de dosis es esencial para asegurar la validez interna del estudio demostrar la sensibilidad del ensayo es decir la capacidad de distinguir la respuesta obtenida por dosis adyacentes (dos veces o incluso diferencias de cuatro veces en la dosis) Es esencial llevar a cabo la comparacioacuten en el nivel de dosis a la que la respuesta es maacutes pronunciada lo cual puede requerir hacer un estudio piloto previo para su identificacioacuten Ademaacutes la variabilidad en las medidas farmacodinaacutemicas es generalmente mayor que en las medidas farmacocineacuteticas Las medidas farmacodinaacutemicas son a menudo objeto de un efecto placebo significativo que se suman a la variabilidad y complican el disentildeo experimental El resultado suele ser que un gran nuacutemero de pacientes tendriacutean que estar involucrados en un estudio farmacodinaacutemico para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Si se van a utilizar estudios farmacodinaacutemicos estos deben ser realizados tan rigurosamente como los estudios de bioequivalencia (BE) y deben seguirse los lineamientos establecidos por la Resolucioacuten nuacutemero 8430 de 1993
Los siguientes requisitos deben ser considerados en la planificacioacuten realizacioacuten y eva-
luacioacuten de los resultados de un estudio destinado a demostrar la equivalencia mediante la medicioacuten de respuestas farmacodinaacutemicas
bull La respuesta medida debe ser un efecto farmacoloacutegico o terapeacuteutico que es relevante para demostrar eficacia yo seguridad
bull La metodologiacutea debe ser validada por la precisioacuten exactitud reproducibilidad y especificidad
bull Ni el producto multifuente ni el producto de referencia deben producir una respuesta maacutexima durante el curso del estudio ya que puede ser imposible detectar diferencias entre formulaciones dadas en dosis que producen el maacuteximo o estaacuten cerca de
los maacuteximos efectos Una investigacioacuten de la relacioacuten dosis-respuesta puede ser necesaria como parte del disentildeo
bull La respuesta deberiacutea medirse cuantitativamente preferiblemente en condiciones de enmascaramiento doble ciego y por medio de un instrumento que registre los eventos farmacodinaacutemicos que son sustitutos de las mediciones de las concentraciones plasmaacuteticas Cuando tales medidas no son posibles se pueden utilizar las grabaciones en las escalas analoacutegicas visuales Cuando los datos se limitan a mediciones cualitativas (categorizadas) se requeriraacute un anaacutelisis estadiacutestico especial apropiado
bull Los participantes deben ser examinados antes del estudio para excluir a los no res-pondedores Los criterios frente a los cuales respondieron y que los diferencian de los no respondedores deben ser estipulados en el protocolo
bull En situaciones donde pueda presentarse un efecto placebo importante la compara-cioacuten entre los productos farmaceacuteuticos solo puede hacerse por una consideracioacuten a priori del efecto placebo potencial en el disentildeo del estudio Esto puede conseguirse mediante la adicioacuten de una tercera fase con el tratamiento con placebo durante el disentildeo del estudio
bull La patologiacutea subyacente y la historia natural de la enfermedad deben ser consideradas en el disentildeo del estudio Debe haber una confirmacioacuten de que las condiciones de base son reproducibles
bull Se puede utilizar un disentildeo cruzado Cuando esto no sea posible se debe elegir un disentildeo de grupos paralelos
La base para la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y los de referencia deben ser los mismos descritos en la seccioacuten 73
En los estudios en los que se pueden registrar las variables continuas el curso de tiempo de la intensidad de la accioacuten puede ser descrita de la misma manera que en un estudio en el cual las concentraciones del plasma son medidas y los paraacutemetros pueden derivarse a describir el aacuterea bajo el efecto-curva de tiempo la respuesta maacutexima y el tiempo al cual esa respuesta maacutexima ocurre
La comparacioacuten entre el multifuente y el producto de referencia se puede realizar de dos maneras diferentes
a) Anaacutelisis de dosis escala o potencia relativa esta se define como la relacioacuten de la
poten-
cia del producto multifuente vs la del producto de comparacioacuten Es una manera de resumir la relacioacuten entre las curvas de dosis-respuesta del producto multifuente y el de referencia
b) Anaacutelisis de la respuesta a gran escala consiste en la demostracioacuten de la
equivalencia
(por lo menos dos niveles de dosis) en el punto final farmacodinaacutemico
Para que uno u otro enfoque sea aceptable un requisito miacutenimo es que el estudio tenga sensibilidad de ensayo Para cumplir con este requisito al menos dos niveles distintos de cero deben ser estudiados y un nivel de dosis debe demostrar ser superior al otro Por lo tanto se recomienda que al menos que lo justifique de otro modo se estudie maacutes de una dosis tanto del producto multifuente como el de referencia Sin embargo es esencial que se estudien dosis en la parte vertical de la curva de dosis-respuesta Si la dosis elegida es demasiado baja en la curva de dosis-respuesta demostrar la equivalencia entre dos productos no es convincente ya que estas podriacutean ser dosis subterapeacuteuticas Igualmente si una dosis en la parte superior de la curva de dosis-respuesta se incluye se observaraacuten efectos similares para dosis mucho maacutes altas de las que se estudiaron y por lo tanto demostrar la equivalencia a este nivel de dosis tambieacuten no seriacutea convincente
Los resultados obtenidos usando ambas aproximaciones deben ser proporcionados En los dos casos los intervalos de confianza observados comparando el producto de fuentes muacuteltiples y el de referencia deben estar dentro de los maacutergenes de equivalencia elegidos para proporcionar pruebas convincentes de la equivalencia En cuanto a los estudios de
bioequivalencia (BE) los intervalos de confianza del 90 deben ser calculados para potencia
relativa mientras que intervalos de confianza del 95 deben calcularse para el anaacutelisis de la
respuesta a gran escala Cabe sentildealar que el rango de aceptacioacuten tal como se aplica para la
evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) puede no ser apropiado Para ambos enfoques los
rangos de equivalencia elegidos deben ser especificados previamente y adecuadamente
justificados en el protocolo
9 Estudios cliacutenicos de equivalencia
En algunos casos (veacutease el ejemplo en la seccioacuten 51 Estudios in vivo) los datos del perfil de concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo pueden no ser adecuados para la evaluacioacuten de la equivalencia entre dos formulaciones Aunque en situaciones particulares los estudios farmacodinaacutemicos pueden ser un instrumento adecuado para establecer la equivalencia en otros este tipo de estudio no puede realizarse debido a la falta de paraacutemetros farmacodinaacutemicos significativos que se puedan medir en estos casos tiene que ser realizado un ensayo cliacutenico comparativo para demostrar la equivalencia entre dos formulaciones Sin embargo es preferible evaluar la equivalencia mediante la realizacioacuten de un estudio farmacocineacutetico en lugar de un ensayo cliacutenico que es menos sensible y requeririacutea un gran nuacutemero de sujetos para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado Por ejemplo se ha calculado que 8600 pacientes tendriacutean que emplearse para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado para detectar una mejora del 20 en respuesta al IFA de estudio en comparacioacuten con el placebo (1819) Del mismo modo se calculoacute que 2600 pacientes con infarto de miocardio se requeririacutean para
mostrar una reduccioacuten del 16 en el riesgo Una comparacioacuten de dos formulaciones de
la misma IFA basados en tales puntos finales requeririacutea un nuacutemero auacuten mayor de sujetos
(19)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 13
Si se considera llevar a cabo un estudio de equivalencia cliacutenica para demostrar la equivalencia se aplican los mismos principios estadiacutesticos que para los estudios de bioequi- valencia (BE) aunque podriacutea ser necesario un intervalo de confianza del 95 para los puntos finales farmacodinaacutemicos y cliacutenicos en contraste con el nivel de confianza del 90 empleado convencionalmente para los estudios farmacocineacuteticos El nuacutemero de pacientes que se incluyan en el estudio dependeraacute de la variabilidad de los paraacutemetros objetivo y el intervalo de aceptacioacuten y es generalmente mucho mayor que el nuacutemero de sujetos necesarios en estudios de bioequivalencia (BE)
La metodologiacutea para establecer la equivalencia entre los productos farmaceacuteuticos por medio de un ensayo cliacutenico con un punto final terapeacuteutico realizado en pacientes no estaacute todaviacutea tan avanzado como para los estudios de bioequivalencia (BE) Sin embargo algunos elementos importantes que deben ser definidos en el protocolo se pueden identificar de la siguiente manera
bull Los paraacutemetros blanco que por lo general representan puntos finales cliacutenicos relevantes de los cuales el inicio si es relevante y pertinente y la intensidad de la respuesta deben ser evaluados
bull El tamantildeo del rango de aceptacioacuten debe ser determinado caso por caso
teniendo en
cuenta las condiciones cliacutenicas especiacuteficas Estos incluyen entre otros el curso natural de la enfermedad la eficacia de los tratamientos disponibles y el paraacutemetro objetivo elegido En contraste con los estudios de bioequivalencia (donde se aplica un intervalo de aceptacioacuten convencional) el tamantildeo del rango de aceptacioacuten en los ensayos cliacutenicos debe establecerse individualmente de acuerdo a la clase terapeacuteutica y a la indicacioacuten (s)
bull El meacutetodo estadiacutestico utilizado actualmente es el enfoque de intervalos
de confianza
bull Los intervalos de confianza se pueden derivar de cualquiera de los
meacutetodos parameacute-
tricos o no parameacutetricos
bull Cuando sea conveniente el disentildeo debe incluir un brazo de placebo
bull En algunos casos es relevante incluir puntos finales de seguridad en las
evaluaciones comparativas finales
La base de la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten debe ser la misma descrita en el apartado 73
10 Estudios de equivalencia in vitro
Durante las uacuteltimas tres deacutecadas las pruebas de disolucioacuten se han convertido en una poderosa herramienta para la caracterizacioacuten de la calidad de los productos farmaceacuteuticos orales El ensayo de disolucioacuten en un principio exclusivamente una prueba de control de calidad estaacute emergiendo como una prueba de equivalencia sustituta para ciertas categoriacuteas de productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral Para estos productos (tiacutepicamente
formas de dosificacioacuten oral soacutelidas que contienen sustancias activas con propiedades
adecuadas) la similitud en los perfiles de disolucioacuten in vitro ademaacutes de comparaciones
de excipientes y un anaacutelisis riesgo-beneficio se puede utilizar para documentar la
equivalencia de un producto multifuente frente a un producto de referencia
Cabe sentildealar que aunque las pruebas de disolucioacuten recomendadas en la Farmacopea Internacional (PhInt) (20) para control de calidad han sido disentildeados para ser compatibles con los ensayos de disolucioacuten para bioexencioacuten no cumplen todos los requisitos para la evaluacioacuten de la equivalencia de los productos de fuentes muacuteltiples frente a los productos
de referencia Los ensayos de disolucioacuten para fines de control de calidad incluyendo los
descritos en otras farmacopeas no se refieren a todas las condiciones de prueba
necesarias para la evaluacioacuten de la equivalencia de productos de fuentes muacuteltiples y no
debe ser aplicado para este propoacutesito
101 Pruebas de equivalencia in vitro en el contexto del Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutico
1011 Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica
El Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica se basa en la solubilidad en agua y la
permeabilidad intestinal del faacutermaco Permite clasificar el ingrediente farmaceacuteutico
activo en cuatro categoriacuteas
bull Clase 1 alta solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 2 baja solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 3 alta solubilidad baja permeabilidad
bull Clase 4 baja solubilidad baja permeabilidad
La combinacioacuten de los resultados de disolucioacuten y un examen criacutetico de los excipientes del producto farmaceacuteutico con estas dos propiedades del IFA son los cuatro factores principales que rigen la tasa y grado de absorcioacuten del IFA en las preparaciones soacutelidas de liberacioacuten inmediata
(21) Con base en sus propiedades de disolucioacuten las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten
inmediata pueden ser clasificadas como de disolucioacuten ldquomuy raacutepidardquo ldquoraacutepidardquo o ldquoNo
raacutepidardquo
Sobre la base de la solubilidad y permeabilidad del ingrediente farmaceacuteutico activo la naturaleza de los excipientes y las caracteriacutesticas de disolucioacuten de la formulacioacuten farmaceacuteutica el enfoque seguacuten el Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica ofrece la posibilidad de eximir al producto de la necesidad de comprobar la bioequivalencia (BE) farmacocineacutetica in vivo de ciertas categoriacuteas de medicamentos de liberacioacuten inmediata PFT
orales que contienen un IFA que posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho no son elegibles para un bioexencioacuten basada en el enfoque de BCS
10111 Alta solubilidad
Un IFA se considera altamente soluble cuando la dosis maacutes alta de una formulacioacuten farmaceacuteutica soacutelida de administracioacuten por viacutea oral (seguacuten lo determinado por la autoridad
reguladora competente normalmente definida por el producto de referencia) es soluble en
250 mL o menos de medio acuoso en el rango de pH de 12 a 68 El perfil de solubilidad vs
pH del IFA debe determinarse a 37 plusmn 1deg C en medios acuosos Se recomienda un miacutenimo de
tres determinaciones repetidas de solubilidad a cada condicioacuten de pH Si esto no es posible
deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
10112 Alta permeabilidad
Un IFA se considera altamente permeable cuando el grado de absorcioacuten en seres humanos es 85 o maacutes sobre la base de una determinacioacuten del balance de masa o en comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia Idealmente el estudio de balance de masas o comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia se llevaraacuten a cabo a la misma dosis que la utilizada para la clasificacioacuten de solubilidad Si esto no es posible deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
Los datos de biodisponibilidad (BD) absoluta o del estudio de balance de masa obtenidos de la literatura publicada pueden ser aceptados como prueba si se puede establecer claramente que los datos se obtuvieron de estudios disentildeados adecuadamente
La perfusioacuten intestinal in vivo en humanos es un meacutetodo alternativo aceptable
Cuando se utiliza este meacutetodo para los estudios de permeacioacuten la idoneidad de la metodologiacutea debe ser demostrada incluyendo la determinacioacuten de la permeabilidad relativa a la de un compuesto de referencia cuya fraccioacuten de la dosis absorbida se ha documentado que es al menos 85 asiacute como el uso de un control negativo
Los datos de apoyo pueden ser proporcionados por los siguientes meacutetodos de ensayo adicionales
a) perfusioacuten intestinal in vivo o in situ utilizando modelos animales
b) permeacioacuten in vitro a traveacutes de una monocapa de ceacutelulas epiteliales cultivadas (por ejemplo Caco-2) utilizando un meacutetodo validado e IFAs con permeabilidades conocidas aunque los datos de ninguno de los meacutetodos (a) ni (b) se considerariacutean aceptables sobre una base independiente
En estos experimentos la alta permeabilidad se determina con respecto a la alta permeabilidad de una serie de compuestos de referencia con permeabilidades y los valores documentados de la fraccioacuten absorbida incluyendo algunos para los que la fraccioacuten de la dosis absorbida es al menos 85 (22)
1012 Determinacioacuten de las caracteriacutesticas de disolucioacuten de productos de fuentes
muacuteltiples en la consideracioacuten de un bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica (BCS)
Para la exencioacuten de un estudio de bioequivalencia (BE) in vivo para un producto de liberacioacuten inmediata el producto multifuente debe exhibir caracteriacutesticas muy raacutepidas o raacutepidas de disolucioacuten in vitro (ver secciones 10121 y 10122) dependiendo de las propiedades de BCS del IFA Los datos in vitro tambieacuten deben demostrar la similitud de perfiles de disolucioacuten entre los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten
10121 IFAs de disolucioacuten muy raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten muy raacutepida cuando no menos del 85 de la cantidad declarada del IFA se disuelve en 15 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull PH 12 solucioacuten de HCl o tampoacuten
bull Un tampoacuten de acetato pH 45
bull Un tampoacuten de fosfato pH 68
Se recomiendan tampones farmacopeicos (por ejemplo PhInt) para su uso en estos tres valores de pH Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento (Veacutease tambieacuten la seccioacuten 102 perfiles de disolucioacuten comparativos) 10122 IFAs de disolucioacuten raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten raacutepida cuando no menos del
85 de la cantidad declarada de la IFA se disuelve en 30 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull pH 12 solucioacuten de HCI o tampoacuten
bull pH 45 tampoacuten de acetato
bull pH 68 tampoacuten de fosfato
Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento
102 Calificacioacuten para una bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica BCS
Un bioexencioacuten basada en el BCS considera
a) La solubilidad y la permeabilidad intestinal del IFA (ver seccioacuten 101)
b) La similitud de los perfiles de disolucioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de
comparacioacuten en medios de pH 12 45 y 68 (veacutease maacutes adelante)
Edicioacuten 49836
14 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
c) Los excipientes utilizados en la formulacioacuten (veacutease maacutes adelante)
d) Los riesgos de una decisioacuten de bioexencioacuten incorrecta en teacuterminos del iacutendice tera-
peacuteutico e indicaciones cliacutenicas para el IFA (ver seccioacuten 51 para los casos en que se requiere un estudio in vivo para demostrar la bioequivalencia)
Solo cuando hay una relacioacuten beneficio-riesgo aceptable en teacuterminos de salud puacuteblica se pueden aplicar meacutetodos in vitro como los descritos en esta seccioacuten como una prueba de la equivalencia del producto
La reduccioacuten del riesgo y la evaluacioacuten de excipientes
El riesgo de llegar a una decisioacuten incorrecta de que el producto multifuente es equivalente
al producto de referencia puede ser reducido por la correcta clasificacioacuten del IFA y siguiendo las recomendaciones para las pruebas de disolucioacuten y la comparacioacuten de los perfiles de disolucioacuten En todos los casos se deberaacute demostrar ademaacutes que el uso de los excipientes incluidos en la formulacioacuten del producto multifuente estaacuten bien establecidos en productos que contienen ese IFA y que los excipientes utilizados no conduciraacuten a diferencias entre el producto de referencia y el multifuente con respecto a los procesos que afectan la absorcioacuten (por ejemplo por los efectos sobre la motilidad GI o interacciones con los procesos de transporte) o que puedan dar lugar a interacciones que alteren la farmacocineacutetica del IFA
En todos los casos deben ser utilizados excipientes usuales en cantidades bien establecidas en productos multifuente Se deben identificar los excipientes que pueden afectar la biodisponibilidad (BD) del IFA por ejemplo manitol sorbitol o surfactantes deben ser identificados y su impacto debe ser evaluado Estos excipientes criacuteticos no deben diferir cualitativamente y deben ser cuantitativamente similares entre el producto de prueba y el producto de comparacioacuten
Hay cierta flexibilidad en cuanto a las bioxenciones para productos que contienen IFAs clase 1 con respecto a los excipientes empleados exceptuando los excipientes criacuteticos como se discutioacute anteriormente Se recomienda que los excipientes empleados esteacuten presentes en el producto de referencia o en otros productos que contienen el mismo IFA que el producto multifuente y que tienen las autorizaciones de comercializacioacuten en los paiacuteses de referencia
Para optar a una bioexencioacuten los productos que contienen un IFA clase 3 todos los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto debe ser cualitativamente iguales y cuantitativamente similares a los del producto de comparacioacuten seguacuten la definicioacuten de los liacutemites de calidad de la OMS sobre los cambios cuantitativos permitidos en excipientes para una variacioacuten (23)
Como regla general cuanto maacutes similar es la composicioacuten del producto multifuente a la del producto de comparacioacuten con respecto a los excipientes menor es el riesgo de tomar una decisioacuten inadecuada sobre la equivalencia utilizando una bioexencioacuten basada en BCS
Productos sub y suprabiodisponibles
Una consideracioacuten adicional es el riesgo potencial para la salud puacuteblica y para el paciente individual debido a una decisioacuten inapropiada con respecto a la bioequivalencia (BE) Esencialmente hay dos posibles resultados negativos
El primero surge cuando el producto multifuente es sub-biodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a una
eficacia terapeacuteutica reducida Los IFAs que deben alcanzar una cierta concentracioacuten para ser
eficaces (por ejemplo antibioacuteticos) son los maacutes susceptibles a los problemas de
subbiodisponibilidad
El segundo resultado negativo surge cuando el producto multifuente es suprabiodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a la toxicidad Los IFAs que exhiben efectos toacutexicos a concentraciones cercanas al rango terapeacuteutico son los maacutes susceptibles a problemas de suprabiodisponibilidad Por estas razones el iacutendice terapeacuteutico es una consideracioacuten importante en la determinacioacuten de si se puede aplicar o no una bioexencioacuten basada en el BCS Comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten
La aprobacioacuten de formulaciones multifuente utilizando estudios de disolucioacuten comparativos in vitro debe basarse en la generacioacuten de perfiles de disolucioacuten comparativos en lugar de un ensayo de disolucioacuten de un solo punto Para maacutes detalles consultar el numeral 106
1021 Criterios de disolucioacuten para bioexenciones basado en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica seguacuten las propiedades de los ingredientes farmaceacuteuticos
activos
La principal aplicacioacuten del BCS es proporcionar criterios para bioexencioacuten de productos multifuente Los productos que tengan IFAs de las siguientes clases de BCS pueden ser elegibles para un bioexencioacuten
bull IFAs Clase 1 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
bull IFAs Clase 3 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
En resumen las bioexenciones para formas de dosificacioacuten soacutelidas orales basadas en
BCS pueden ser considerados bajo las siguientes condiciones
I Las formas de dosificacioacuten de IFA que son altamente solubles altamente
permeable (BCS Clase 1) con un contenido de excipientes aceptable y un anaacutelisis de
riesgo-beneficio favorable y que se disuelve raacutepidamente son elegibles para un
bioexencioacuten basado en la BCS demostrando que
II La forma de dosificacioacuten se disuelve raacutepidamente (tal como se define en la
seccioacuten 10122) y el perfil de disolucioacuten del producto multifuente es similar al del
producto de comparacioacuten en tampones acuosos a pH 12 pH 45 y pH 68 usando el
meacutetodo de paletas a 75 rpm o el meacutetodo de la canastilla a 100 rpm y cumple con los
criterios de disolucioacuten perfil similitud f2 ge 50 (o criterio estadiacutestico equivalente)
III Si tanto el producto de referencia como el producto multifuente se disuelven
muy raacutepidamente (como se define en la seccioacuten 10121) los dos productos se consideran
equivalentes y una comparacioacuten del perfil no es necesaria
IV Las formas de dosificacioacuten para IFA que son muy solubles y tienen baja
permeabilidad (Clase 3 en el BCS) son elegibles si cumplen todos los criterios (a-d) que
figuran en la seccioacuten 102 y si la evaluacioacuten riesgo-beneficio es favorable en teacuterminos de
la extensioacuten el sitio y el mecanismo de absorcioacuten
En general los riesgos de llegar a una decisioacuten bioexencioacuten inapropiada necesitan ser evaluados de manera maacutes criacutetica cuando el grado de absorcioacuten es menor (especialmente si biodisponibilidad absoluta lt50) por lo tanto es esencial que los excipientes de la formulacioacuten del producto propuesto sean examinadas cuidadosamente Con el fin de minimizar el riesgo de una decisioacuten inapropiada los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto deben ser cualitativamente la misma y cuantitativamente similar a la del de referencia
Si se considera que el riesgo de llegar a una decisioacuten inapropiada y los riesgos asociados para la salud puacuteblica y para los pacientes individuales es aceptable el producto multifuente seraacute elegible para un bioexencioacuten basada en BCS cuando tanto el producto de referencia como el producto multifuente sean de muy raacutepida disolucioacuten (85 de disolucioacuten en 15 minutos como se describe en la seccioacuten 10121)
103 Pruebas de equivalencia in vitro con en base en la proporcionalidad de la dosis de formulaciones
Bajo ciertas condiciones la aprobacioacuten de las diferentes dosis de un producto de origen muacuteltiple se puede considerar sobre la base de perfiles de disolucioacuten si las formulaciones tienen composiciones proporcionalmente similares
Para el propoacutesito de esta guiacutea las formulaciones proporcionales pueden definirse de dos
maneras teniendo en cuenta las concentraciones de las formas de dosificacioacuten
1031 Formulaciones proporcionales
i) Todos los ingredientes activos e inactivos estaacuten exactamente en las mismas propor-
ciones en las diferentes dosis (por ejemplo una tableta de 50 mg tiene exactamente la mitad de todos los ingredientes activos e inactivos contenidos en una tableta de 100 mg y el doble de lo que estariacutea contenida en un comprimido de 25 mg) Para los productos de liberacioacuten inmediata los componentes de recubrimiento cubierta de la caacutepsula colorantes y sabores no necesariamente deben satisfacer este requisito ii) Para una PFT donde la cantidad de la IFA en la forma de dosificacioacuten es relativa-
mente baja (hasta 10 mg por unidad de dosificacioacuten o no maacutes de 5 del peso de la forma
de dosificacioacuten) el peso total de la forma de dosificacioacuten sigue siendo similar para todas
las concentraciones implicadas
Para una bioexencioacuten se considera
bull Si las cantidades de los diferentes excipientes o contenido de la caacutepsula son los mismos para las concentraciones comparadas y solo ha cambiado la cantidad del IFA bull Si la cantidad de diluente se modifica para tener en cuenta el cambio en la cantidad de IFA las cantidades de otros excipientes nuacutecleo o contenido de la caacutepsula debe ser el mismo para las dosis implicadas
1032 La clasificacioacuten de bioexenciones basadas en la proporcionalidad de dosis de
las formulaciones
10321 Comprimidos de liberacioacuten inmediata
Una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de las formulaciones para una serie de concentraciones de un producto de origen muacuteltiple cuando los productos farmaceacuteuticos son fabricados con el mismo proceso de fabricacioacuten se podraacute conceder cuando
i) Un estudio de equivalencia in vivo ha sido realizado para al menos una de las con-
centraciones de la formulacioacuten Como se describe en la seccioacuten 741 la concentracioacuten estudiada suele ser la mayor a menos que se elija una menor por razones de seguridad y el IFA sea altamente soluble y muestre una farmacocineacutetica lineal
ii) Todas las dosis son proporcionalmente similares en la formulacioacuten a la
de la dosis
estudiada
iii) Los perfiles de disolucioacuten para las diferentes dosis son similares a pH 12
45 68 y en el medios de control de calidad (QC) a menos que se justifique por la
ausencia de condiciones de inmersioacuten Si las diferentes dosis del producto de prueba no
mues-
tran perfiles de disolucioacuten similares debido a la ausencia de condiciones de inmersioacuten en cualquiera de los medios anteriores esto debe ser justificado mostrando perfiles de disolucioacuten similares al probar la misma dosis por vaso (por ejemplo dos comprimidos de 5 mg frente a un comprimido de 10 mg) o mostrando el mismo comportamiento en el producto de referencia
En cuanto a la bioexencioacuten basada en BCS si ambas dosis liberan 85 o maacutes de la
cantidad etiquetada del IFA en 15 minutos utilizando todos los medios de disolucioacuten
como se recomienda en la seccioacuten 102 la comparacioacuten del perfil con una prueba fprop es
innecesaria
En el caso de una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata con varias dosis que se desviacutea de la proporcionalidad es posible emplear bracketing de modo que solo las dos concentraciones que representan los extremos necesitan ser estudiadas in vivo
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 15
Si la aprobacioacuten de una dosis de un producto se fundamenta en una bioexencioacuten basada en el BCS en lugar de un estudio de equivalencia in vivo otras dosis de la serie tambieacuten deben ser evaluadas basadas en bioexenciones seguacuten BCS en comparacioacuten con una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis
10322 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten retardada
Para los comprimidos de liberacioacuten retardada para una serie de dosis de un producto multifuente donde las dosis son proporcionalmente similares a la formulacioacuten estudiada in vivo se puede conceder una bioexencioacuten para una concentracioacuten menor si demuestra
que los perfiles de disolucioacuten son similares (f 2
ge 50) en las condiciones de prueba
recomendadas para el producto de liberacioacuten retardada por ejemplo ensayo de disolucioacuten en medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas seguido por disolucioacuten a pH 68 Al evaluar la proporcionalidad en la composicioacuten se recomienda considerar la proporcionalidad de recubrimiento gastrorresistente con respecto a la superficie (no al
peso del nuacutecleo) para tener la misma gastrorresistencia (mg cm2)
Para caacutepsulas de liberacioacuten retardada donde diferentes dosis han sido alcanzadas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de microesferas que contienen el IFA la similitud en el perfil de disolucioacuten de la nueva concentracioacuten (inferior) a la de la concentracioacuten
aprobada (f 2
gt 50) bajo las condiciones recomendadas para los productos de liberacioacuten
retardada (veacutease maacutes arriba) es suficiente para una bioexencioacuten 10323 Comprimidos
y caacutepsulas de liberacioacuten extendida
a) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida cuando hay una serie de dosis de un producto multifuente que son proporcionalmente similares en sus ingredientes activos e inactivos y tienen el mismo mecanismo de liberacioacuten del IFA los estudios de bioequivalencia (BE) in vivo deben llevarse a cabo con la mayor concentracioacuten propuesta Posteriormente a las concentraciones inferiores de la serie se les puede conceder una bioexencioacuten si presentan perfiles de disolucioacuten similares a los de la mayor
concentracioacuten f 2 ge 50 en tres tampones de pH diferentes (entre pH 12 y 75) y en los
medios de control de calidad establecidos por el meacutetodo de prueba recomendado
b) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida con un mecanismo de liberacioacuten de
bomba osmoacutetica la comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten (f 2
ge 50) a las condiciones de
prueba recomendadas es suficiente para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad
de dosis de la formulacioacuten
c) En el caso las caacutepsulas de liberacioacuten extendida donde las diferentes dosis han sido obtenidas ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una comparacioacuten
de perfiles de disolucioacuten (f 2 ge 50) a la condicioacuten de prueba recomendada es suficiente
para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de la formulacioacuten
1033 Perfiles de disolucioacuten comparativos para bioexenciones basadas en la
proporcionalidad de dosis de las formulaciones
En cuanto a las bioexenciones basadas en el BCS un modelo matemaacutetico
independiente (por ejemplo la prueba f 2
) puede ser utilizado para comparar los perfiles
de disolucioacuten de dos productos
El perfil de disolucioacuten de los dos productos (la dosis de referencia y la concentracioacuten
adicional) debe ser determinado bajo las mismas condiciones de ensayo
Los tiempos de muestreo para los perfiles de disolucioacuten tanto para la concentracioacuten
de referencia como para las concentraciones adicionales deben ser el mismo Por ejemplo
bull Para los productos de liberacioacuten inmediata 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 12 horas 1 2 4 6 8 y 12 horas
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 24 horas 1 2 4 6 8 16 y 24 horas
Para la aplicacioacuten del valor f 2
veacutease el Numeral 106
104 Pruebas de equivalencia in vitro para las formas de dosificacioacuten no orales
En el caso de soluciones intravenosas micelares con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa del agente tensioactivo pero con cambios significativos en otros excipientes una comparacioacuten in vitro podriacutea evitar la necesidad de estudios in vivo si se garantiza la liberacioacuten de IFA desde la micela despueacutes de la dilucioacuten del PFT o administracioacuten IFA en el sistema sanguiacuteneo (24)
Los productos de accioacuten y de aplicacioacuten local en forma de suspensiones acuosas que contienen el mismo IFA (s) en la misma concentracioacuten molar y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables podriacutean eximirse de la demostracioacuten de la equivalencia por medio de la disponibilidad local farmacodinaacutemica o estudios cliacutenicos si la
caracterizacioacuten in vitro es capaz de asegurar una estructura cristalograacutefica y distribucioacuten
de tamantildeo de partiacutecula similares asiacute como cualquier otra prueba in vitro especiacutefica para
cada forma de dosificacioacuten por ejemplo disolucioacuten Los detalles metodoloacutegicos de las
teacutecnicas mencionadas a continuacioacuten no estaacuten cubiertos en estas directrices Informacioacuten
adicional acerca de estas teacutecnicas debe buscarse a partir de directrices elaboradas por
agencias reguladoras de referencia o de la literatura
a) Las suspensiones para nebulizacioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa que el producto de comparacioacuten pueden eximirse de presentar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en las suspensiones tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula que las del producto de comparacioacuten asiacute como la comparabilidad en cualquier otro adecuado ensayo in vitro por ejemplo disolucioacuten Ademaacutes las microgotas nebulizadas deben exhibir una
distribucioacuten similar de tamantildeo de partiacutecula aerodinaacutemico a la del producto de comparacioacuten
b) Las suspensiones para nebulizacioacuten con diferente composicioacuten cualitativa y cuantitativa pueden aplicar a una exencioacuten si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en a la diferencia en la composicioacuten de los excipientes no altera la eficiencia nebulizador (por ejemplo por la presencia o ausencia de un tensioactivo o conservante diferente) y la distribucioacuten aerodinaacutemica del tamantildeo de partiacutecula (por ejemplo alteracioacuten higroscopicidad del producto por la presencia de una cantidad diferente de sal como agente isotoacutenico) Para ello el estado de la teacutecnica apropiada ensayo in vitro debe llevarse a cabo un ensayo apropiado de acuerdo con el estado del arte para asegurar la equivalencia del producto
Cualquier diferencia en excipientes debe revisarse criacuteticamente porque ciertos excipientes que se consideran irrelevantes en otra dosis formas (por ejemplo conservantes sustancias para ajustar la tonicidad o engrosamiento agente) puede afectar a la seguridad y o eficacia del producto
c) Las gotas nasales donde el IFA estaacute en suspensioacuten con la misma composicioacuten cua-
litativa y cuantitativa que el producto de referencia podriacutean no necesitar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar a la del producto de referencia asiacute como comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
d) Gotas nasales donde el IFA se encuentra en suspensioacuten con diferencias cualitativas o cuantitativas en la composicioacuten de excipientes con respecto al producto de comparacioacuten
podriacutean no requerir estudios in vivo si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en
c la diferencia en la composicioacuten de excipientes no afecta a la eficacia ni a la seguridad (por
ejemplo un conservante diferente puede afectar el perfil de seguridad debido a una mayor
irritacioacuten de las fosas nasales y una viscosidad diferente o tixotropiacutea pueden afectar el tiempo
de permanencia en el sitio de accioacuten) Por tanto cualquier diferencia en excipientes debe
revisarse criacuteticamente
e) Los aerosoles nasales de solucioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa en excipientes se pueden conceder exenciones sobre la base de una bateriacutea de ensayos in vitro como se define por agencias reguladoras de referencia (18 25)
f) Aerosoles nasales en solucioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes pueden no necesitarse si ademaacutes de demostrar similitud en la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
g) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuan-
titativa en excipientes pueden no aplicarse si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro que se hace referencia maacutes arriba en e) las partiacuteculas en suspensioacuten se demuestra que tienen la misma estructura cristalograacutefica y distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
h) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes podriacutean optar a bioexencioacuten si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) y g) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
i) En el caso de los inhaladores en solucioacuten o suspensioacuten de dosis medida a presioacuten los estudios in vivo podriacutean no ser necesarios si se demuestra similitud en una bateriacutea de ensayos in vitro como se describe en las directrices especiacuteficas emitidas por agencias de referencia (26) Una exencioacuten a los estudios in vivo de un inhalador de polvo seco (DPI) no se considera viable a menos que el dispositivo para la DPI sea ideacutentico al de la referencia j) Para los geles toacutepicos farmaceacuteuticamente equivalentes la equivalencia puede demos-
trarse por medio de estudios de difusioacuten de membrana in vitro de cuando los productos contienen esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables y el IFA (s) estaacuten en solucioacuten (27)
k) Suspensiones oftaacutelmicas y oacuteticas con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa en excipientes pueden aplicar a una exencioacuten si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten que tienen la misma estructura cristalograacutefica y una distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad de cualquier otra prueba in vitro adecuada por ejemplo disolucioacuten
l) Los productos que actuacutean localmente en el tracto gastrointestinal que contiene IFA
altamente solubles (como se define por BCS) en formas de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata pueden ser eximidos de la presentacioacuten de estudios de equivalencia in vivo con base en los mismos requisitos de disolucioacuten que se aplican para la bioexencioacuten basada en BCS 105 Pruebas de equivalencia in vitro para escalonamiento y cambios posteriores
a la aprobacioacuten
Aunque estas directrices se refieren principalmente a los requisitos de registro para los productos farmaceacuteuticos multifuente hay que sentildealar que en determinadas condiciones a raiacutez de los cambios permisibles a la formulacioacuten o fabricacioacuten despueacutes de la aprobacioacuten del PFT las pruebas de disolucioacuten in vitro tambieacuten pueden ser adecuadas para confirmar la similitud de las caracteriacutesticas de calidad y rendimiento del producto Informacioacuten adicional sobre cuaacutendo se pueden emplear pruebas de disolucioacuten para apoyar las variaciones del producto se proporciona en la guiacutea de la OMS sobre variaciones de los productos farmaceacuteuticos
106 Recomendaciones para la realizacioacuten y evaluacioacuten de perfiles de disolucioacuten
comparativos
Las mediciones de disolucioacuten de dos productos farmaceacuteuticos terminados (PFT) (por ejemplo test y comparador o dos concentraciones diferentes) deben hacerse en las mismas condiciones de prueba Un miacutenimo de tres puntos de tiempo (excluyendo cero) deben ser incluidos los puntos de tiempo tanto para el comparador y el producto test deben ser los
Edicioacuten 49836
16 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
mismos Los intervalos de muestreo deben ser cortos para una comparacioacuten de los perfiles (por ejemplo 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos para una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata) El punto de tiempo de 15 minutos es fundamental para determinar si un producto se disuelve muy raacutepidamente y para determinar si fprop debe calcularse Para productos de liberacioacuten extendida los puntos de tiempo deben establecerse para cubrir toda la duracioacuten de la liberacioacuten esperada por ejemplo ademaacutes de los anteriores puntos de tiempo se debe recoger muestras a 1 2 3 5 y 8 horas para productos de liberacioacuten de 12 horas y los intervalos de prueba adicionales seriacutean necesarios en caso de mayor duracioacuten de la liberacioacuten
Los estudios deben ser realizados en al menos tres medios de pH que cubren el rango fisioloacutegico incluyendo aacutecido clorhiacutedrico pH 12 tampoacuten pH 45 y tampoacuten pH 68 Se recomiendan los tampones de la farmacopea internacional Tambieacuten se aceptan otros tampones farmacopeicos con el mismo pH y la capacidad amortiguadora El agua puede ser considerada como un medio adicional especialmente cuando el IFA es inestable en los medios tamponados en la medida en que los datos son inutilizables
Si tanto el producto de prueba (test) como el de referencia (comparador) muestran maacutes 85 de disolucioacuten en 15 minutos los perfiles son considerados similares (no se requieren caacutelculos) De lo contrario es necesario
bull Calcular la similitud de los perfiles de disolucioacuten comparativos mediante la siguiente
ecuacioacuten que define un factor de similitud (f 2
)
f 2 = 50 log [1 + 1 n Σnt = 1 (Rt - Tt) 2]
-05 times 100
Donde Rt y Tt son la media porcentual del IFA disuelto para la referencia (comparador)
y el producto de prueba por cada punto de tiempo Un valor f 2
entre 50 y 100 sugiere que
los dos perfiles de disolucioacuten son similares
bull Un maacuteximo de un punto de tiempo se debe considerar despueacutes de que el 85 de
disolucioacuten se ha alcanzado en el producto de referencia (comparador)
bull En el caso en el que 85 de disolucioacuten no pueda ser alcanzada debido a la mala
solubilidad del IFA o el mecanismo de liberacioacuten de la forma de dosificacioacuten la
disolucioacuten debe llevarse a cabo hasta que se ha alcanzado una asiacutentota (meseta)
bull Al menos 12 unidades deben ser utilizadas para la determinacioacuten de cada perfil
Valo-
res de disolucioacuten media pueden usarse para estimar la similitud factor de f 2 Para utilizar
datos medios del coeficiente de porcentaje de variacioacuten en los puntos de tiempo de hasta 10
minutos deben ser no maacutes de 20 y en otros puntos de tiempo no deberiacutean ser maacutes de 10
bull Cuando son productos de liberacioacuten retardada (por ejemplo con recubrimiento enteacuterico) las condiciones recomendadas son medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas y tampoacuten de pH 68
bull Cuando se comparan caacutepsulas de liberacioacuten extendida de micrograacutenulos donde las diferentes concentraciones han sido obtenidas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una condicioacuten (por lo general la condicioacuten de liberacioacuten) seraacute suficiente
bull Se debe evitar el uso de tensioactivos en las pruebas de disolucioacuten comparativa
Una declaracioacuten de que el IFA no es soluble en cualquiera de los medios no es suficiente
y deben presentarse los perfiles en ausencia de surfactante La justificacioacuten de la eleccioacuten y
la concentracioacuten de surfactante deben ser proporcionadas La concentracioacuten del tensioactivo
debe ser tal que el poder discriminatorio de la prueba no se vea comprometido
Referencias
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154
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ANEXO TEacuteCNICO 2
LISTADO DE MEDICAMENTOS PARA LOS CUALES ES EXIGIBLE LA PRESEN-
TACIOacuteN DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA (BE) CON SUS RESPECTIVOS
PRODUCTOS DE REFERENCIA
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
1 Aacutecido valproico Valcote
Abbott Depakene
2 Abiraterona Zytiga Janssen Cilag
3 Alprazolam Xanax Pfizer
4 Amiodarona Cordarone Sanofi Aventis
5 Anastrozol Arimidex Astrazeneca
6 Apixabaacuten Eliquis Bristol Myers Squibb
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 17
7 Atenolol Tenormiacuten Astrazeneca
8 Axitinib Inlyta Pfizer
9 Azatioprina Imuran Excella GMBH
10 Azacitidina Vidaza Celgene
11 Bicalutamida Casodex Astrazeneca
12 Biperideno Akineton Abbott
13 Bromocriptina Parlodel Novartis
14 Busulfan
15 Capecitabina Xeloda Roche
16 Carbamazepina Tegretol Novartis
17 Carbonato de litio Eskalit SR GlaxoSmithKline
Theralite Sanofi Aventis
18 Ciclosporina Sandimmun neoral Novartis
19 Ciproterona Androcur Bayer
20 Clobazan Urbadan Sanofi Aventis
21 Clonazepan Rivotril Roche
22 Ciclofosfamida Endoxan Baxter Oncology
23 Clorambucilo Leukeran Aspen Global
24 Crizotinib Xalkori Pfizer
25 Dabigatraacuten Pradaxa Boehringer Ingelheim
26 Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb
27 Diazepam Valium Roche
28 Dronedarona Multaq Sanofi Aventis
29 Erlotinib Tarceva Roche
30 Estramustina Estracyt Pfizer
31 Everolimus Afinitor Novartis
32 Exemestano Aromasin Pfizer
33 Fenitoiacutena soacutedica Epamin
Epamin XR Pfizer
34 Flutamida Flutamida Teva
35 Gabapentina Neurontin Pfizer
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
36 Gefitinib Iressa Astrazeneca 37 Glimepirida Amaryl Sanofi Aventis 38 Goserelina Zoladex Astrazeneca 39 Hidroxiuacuterea
(hidroxicarbamida) Hydrea Bristol Myers Squibb
40 Imatinib Glivec Novartis 41 Ibrutinib Imbruvica Janssen Cilag 42 Lamivudina 3TC GlaxoSmithKline 43 Lamotrigina Lamictal GlaxoSmithKline 44 Lapatinib Tykerb Novartis 45 Levetiracetam Keppra UCB Pharma 46 Letrozol Femara Novartis 47 Levodopa + carbidopa Sinemet Merck Sharp and
Dohme 48 Levotiroxina Eutirox Merck
Synthroid Abbott 49 Leflunomida Arava Sanofi Aventis 50 Lenalidomida Revlimid Celgene 51 Linagliptina Trayenta Boehringer
Ingelheim 52 Melfalaacuten Alkeran GlaxoSmithKline 53 Metildigoxina Lanitop Roche 54 Metformina Glucophage Merck 55 Metotrexato Metotrexato Ebewe Pharma 56 Metoprolol Betalol Astrazeneca
57 Micofenolato de mofetilo Cellcept Roche
Myfortic Novartis 58 Nilotinib Tasigna Novartis 59 Octeotrida Sandostatina Novartis 60 Oxcarbazepina Trileptal Novartis 61 Pazopanib Votrient Novartis 62 Pioglitazona Actos Takeda 63 Pramipexol Mirapex Boehringer
Ingelheim 64 Pregabalina Lyrica Pfizer 64 Propafenona GlaxoSmithKline
65 Propranolol Inderal Astrazeneca 66 Rasagilina Azilect Teva
pharmaceuticals 67 Rotigotina Neupro UCB Inc 68 Rivaroxaban Xarelto Bayer 69 Ruxolitinib Jakavi Novartis 70 Selegilina Eldepryl Somerset
71 Sitagliptina Januvia Merck Sharp amp
Dohme 72 Sirolimus Rapamune Pfizer 73 Sorafenib Nexavar Bayer 74 Sunitinib Sutent Pfizer 75 Talidomida Thalomid Celgene
76 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 77 Temozolomida Temodal Merck Sharp and
Dohme 78 Tofacitinib Xeljanz Pfizer 79 Topiramato Topamac Janssen 80 Topotecan Hycamtin Novartis 81 Tretinoiacutena Vesanoid Cheplapharm 82 Triptorelina Trelstar Actavis 83 Vemurafenib Zelboraf Roche 84 Vismodegib Erivedge Roche 85 Vorinostat Zolinza Merck Sharp and
Dohme 86 Tacrolimus Prograf Janssen 87 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 88 Verapamilo Isoptin Abbott 89 Warfarina Coumadin Bristol-Myers 90 Zidovudina Retrovir GlaxoSmithKline
Adicionalmente requieren estudios de Bioequivalencia (BE) los productos que se presenten en las siguientes formas farmaceacuteuticas
ndash Tabletas o caacutepsulas de liberacioacuten programada
ndash Nuevas formas farmaceacuteuticas orales diferentes a las ya aceptadas
ndash Liacutequidos orales de liberacioacuten programada
ndash Formas farmaceacuteuticas para otras viacuteas de administracioacuten (piel mucosa etc) que busquen efectos sisteacutemicos
ndash Parenterales de liberacioacuten prolongada
ANEXO TEacuteCNICO 3
BUENAS PRAacuteCTICAS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA
(BE) Guiacutea de inspeccioacuten de centros de
BD y BE
1 ETAPA CLIacuteNICA
11 Instalaciones ndash Condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
111 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica destinada a hospitalizacioacuten de los participantes
112 INF iquestExisten fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten
113 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
114 R En cuanto al aspecto externo iquestlos edificios presentan buena conservacioacuten (libre
de grietas filtraciones etc)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 12
Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
115 N Los pisos paredes y techos iquestson apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
116 N iquestLas instalaciones estaacuten construidas de tal forma que impidan la entrada de
insectos y otros animales
117 R iquestLa iluminacioacuten es apropiada
Ndeg Tipo Iacutetem
121 R iquestExisten vestieres en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar
aacuterea y nuacutemero de empleados)
122 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
123 R iquestExisten bantildeos en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar el
aacuterea y la cantidad de funcionarios)
124 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
125 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas destinadas a internar a los
participantes
126 N iquestExiste generador de energiacutea eleacutectrica para los casos de emergencia
Edicioacuten 49836
18 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 13 Aacuterea
de hospitalizacioacuten
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 14
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
15 ConsultorioEnfermeriacutea
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 16
Carro de paro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
17 Sala de preparacioacuten de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
175 R iquestHay un congelador
176 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores iquestLos termoacutemetros
utilizados son calibrados por un laboratorio acreditado
177 R iquestHay un refrigerador
178 N iquestExiste un registro de temperatura de los refrigeradores
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
18 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
181 N iquestHay registros cliacutenicos del estudio teniendo en cuenta sus particularidades
182 N iquestLas fichas cliacutenicas de los voluntarios contienen todos los datos necesarios
(edad sexo direccioacuten etc)
183 I iquestLos datos personales de los voluntarios son manejados guardando el secreto
meacutedico
184 INF iquestEl sistema de entrada de datos es computarizado o manual
185 N iquestExisten controles para los medicamentos dispensados
186 I iquestLos registros meacutedicos de los voluntarios son mantenidos por un periacuteodo
miacutenimo de cinco antildeos
187 R iquestExiste banco de datos de voluntarios
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
19 Buenas praacutecticas cliacutenicas para efectos de los estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
191 I iquestEl protocolo del estudio y las enmiendas son sometidos a un Comiteacute de Eacutetica
en Investigacioacuten (CEI)
192 I iquestTodos los protocolos son aprobados por un CEI
193 I iquestLos estudios son conducidos en conformidad con un protocolo previamente
aprobado
194 INF iquestLa institucioacuten posee un CEI
195 INF iquestUn investigador o alguacuten miembro de su equipo hace parte del CEI En caso
afirmativo iquestse abstiene de evaluar sus propias investigaciones
196 I iquestEl CEI hace parte de una institucioacuten certificada
197 I iquestEl consentimiento informado estaacute fechado y firmado antes del inicio del
estudio
198 INF iquestQuieacuten es el responsable del proceso de obtencioacuten del consentimiento
informado
199 N iquestLos estudios son conducidos de acuerdo con las normas nacionales e
internacionales vigentes
1910 N iquestToda la informacioacuten generada en el estudio cliacutenico se registra y almacena para
asegurar informes precisos
1911 N iquestExiste un campo especiacutefico para el registro de eventos adversos en las fichas
cliacutenicas
1912 N iquestLos eventos adversos serios estaacuten siendo notificados ante el CEI e Invima
1913 I iquestLa confidencialidad de los registros de voluntarios se mantiene
correctamente 1914 N iquestLos medicamentos de los estudios son almacenados en un lugar apropiado de
temperatura y humedad
1915 N iquestLos medicamentos de los estudios son dispensados de acuerdo con las normas
del estudio
1916 N iquestA los voluntarios se les garantiza el cubrimiento integral en salud relacionado
con la investigacioacuten y las posibles consecuencias derivadas de la misma
1917 N iquestHay una compensacioacuten para los voluntarios que participaron en los estudios
1918 R iquestExiste procedimiento de monitorizacioacuten del estudio por parte del
patrocinador
1919 N iquestHay procedimiento de remisioacuten meacutedica para los voluntarios en los que se
detecte una enfermedad en los exaacutemenes preestudio 1920 N iquestExiste un compromiso de tratamiento meacutedico continuado en caso de secuelas
causadas por efectos adversos de los medicamentos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
110 Cuerpo teacutecnico
Ndeg Tipo Iacutetem
1101 N iquestEl investigador principal tiene experiencia en la realizacioacuten de estudios
cliacutenicos 1102 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un cuerpo meacutedico
1103 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un equipo de enfermeriacutea
1104 N iquestExiste un programa de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1105 N iquestExisten registros de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1106 N iquestEl personal estaacute uniformado
1107 N iquestLos uniformes se encuentran limpios y en buen estado
1108 N iquestEl nuacutemero de encargados de la recoleccioacuten de las muestras es suficiente para
la cantidad de voluntarios hospitalizados en cada periacuteodo
1109 R En el caso de que la hospitalizacioacuten de voluntarios realizada en una unidad no
hospitalaria iquestel meacutedico que acompantildea el estudio cuenta con la certificacioacuten
en atencioacuten de emergencias
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
111 Procedimientos
Ndeg Tipo Iacutetem
1111 INF iquestCuaacuteles son los exaacutemenes realizados a los voluntarios
1112 INF iquestCuaacutel es el periacuteodo de validez de los exaacutemenes realizados a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
131 I iquestHay un aacuterea exclusiva para los voluntarios en el periodo de hospitalizacioacuten
132 N iquestLa iluminacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
133 N iquestLa ventilacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
134 INF iquestCoacutemo es la distribucioacuten de las camas iquestEn una enfermeriacutea o en varias
habitaciones
135 INF iquestCuaacuteles son los muebles y el equipamiento de las aacutereas donde estaacuten las camas
136 N iquestExiste un nuacutemero suficiente de bantildeos
137 N iquestLos bantildeos estaacuten en condiciones higieacutenicas y cuentan con agua caliente y friacutea
toallas jabones y secadores
138 N iquestHay puesto de enfermeriacutea
139 INF iquestCuaacutel es el aacuterea de la enfermeriacutea
1310 R iquestExiste aacuterea de descanso para el personal de enfermeriacutea
1311 I iquestCuenta con un meacutedico de planta en el lugar del estudio
1312 R iquestExiste un aacuterea de descanso para el meacutedico
1313 N iquestHay consultorio para la evaluacioacuten de los voluntarios
1314 I iquestLa unidad cliacutenica dispone de UCI
1315 INF iquestEl sistema de UCI es parte de la unidad cliacutenica o se cuenta con un transporte
asistencial medicalizado
1316 I En el caso del transporte asistencial medicalizado iquestestaacute disponible en el lugar
de detencioacuten en el periacuteodo de mayor riesgo de eventos adversos graves
1317 I En el caso de transporte asistencial medicalizado iquestestaacuten preestablecidas
unidades fijas para transferir al voluntario
1318 INF iquestCuaacutel es la distancia entre el aacuterea de hospitalizacioacuten y la UCI
1319 INF iquestHay cafeteriacutea
1320 N iquestExiste una zona de recreacioacuten para los voluntarios
1321 INF iquestQueacute equipos y muebles dispone el aacuterea recreativa
Ndeg Tipo Iacutetem
141 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten ordenados de forma racional
142 R iquestHay disponible un sistema de alimentacioacuten ininterrumpida para los equipos de
emergencia
Ndeg Tipo Iacutetem
151 I iquestTienen esfingomanoacutemetro iquestEn queacute condiciones
152 N iquestSon calibrados periodicamente
153 I iquestTienen estetoscopio iquestEn queacute condiciones
154 I iquestTienen termoacutemetros iquestEn queacute condiciones
Ndeg Tipo Iacutetem
161 I iquestTienen maacutescara de oxiacutegeno
162 I iquestTiene ambuacute
163 I iquestPosee laringoscopio
164 I iquestPosee caacutenula de intubacioacuten con manguito en buenas condiciones
165 I iquestPosee jeringas desechables
166 I iquestHay medicamentos para emergencias iquestCuaacuteles
Ndeg Tipo Iacutetem
171 INF iquestLas muestras son preparadas en unidad cliacutenica o son enviadas a otra unidad
172 R iquestExiste una sala reservada para la preparacioacuten de muestras
173 N iquestExiste una centriacutefuga iquesttiene sistema de refrigeracioacuten iquestestaacute calibrada
174 N iquestExiste un procedimiento de limpieza y descontaminacioacuten de la centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 19
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
112 Procedimientos Operativos Estandarizados (POE)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 113
Disentildeo del estudio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
114 Procesamiento de datos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
115 Anaacutelisis estadiacutestico
Ndeg Tipo Iacutetem
1151 R iquestSe realiza un anaacutelisis preliminar (exploratorio) de los datos antes de proceder
a la evaluacioacuten estadiacutestica
1152 INF iquestCuaacuteles son los puntos abordados en el anaacutelisis preliminar iquestrealizan
representacioacuten graacutefica
1153 N iquestCuaacuteles son los criterios adoptados para la deteccioacuten de datos atiacutepicos o valores
discrepantes
1154 INF iquestCuaacuteles son las medidas adoptadas por la deteccioacuten de observaciones atiacutepicas
1155 N iquestLos datos son transformados antes de realizar el ANOVA
1156 I iquestEl anaacutelisis de varianza consideroacute los efectos de la secuencia (grupo) de los
voluntarios dentro de la secuencia el periacuteodo y el tratamiento
1157 I iquestEl anaacutelisis ANOVA se realiza con base en el disentildeo experimental adoptado en
el estudio evaluado
1158 INF iquestEl anaacutelisis se llevoacute a cabo despueacutes de la evaluacioacuten de los residuos
1159 R iquestSe utiliza alguna metodologiacutea para verificar la presencia de un efecto de
interaccioacuten entre el tiempo y el tratamiento (efecto residual)
11510 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos utilizados para la determinacioacuten de los intervalos de
confianza
11511 N iquestLos softwares empleados en el anaacutelisis estadiacutestico son apropiados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
2 ETAPA BIOANALIacuteTICA
21 Instalaciones-condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
211 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica del laboratorio
212 INF iquestHay fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten ambiental cercanas a la empresa
213 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
214 N En cuanto al aspecto externo iquestlo(s) edificio(s) tiene(n) buena conservacioacuten (sin
grietas filtraciones etc)
215 N iquestLas instalaciones se construyeron para permitir la proteccioacuten contra la entrada
de insectos y otros animales
216 N iquestLos pisos paredes y techos son apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
217 INF iquestLa zona es exclusiva para el anaacutelisis de material bioloacutegico
218 N iquestEl acceso estaacute restringido a los empleados
219 N iquestLa iluminacioacuten es adecuada
2110 N iquestEl aire acondicionado es adecuado iquestSe realiza el control y registro de
temperatura y humedad con termoacutemetros certificados por un laboratorio
acreditado
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
22 Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
221 R iquestHay vestuarios en cantidad suficiente en relacioacuten con el aacuterea y el nuacutemero de
empleados
222 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
223 R iquestHay bantildeos en cantidad suficiente (se refieren a la zona y el nuacutemero de
empleados)
224 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
225 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas teacutecnicas de laboratorio
226 INF iquestHay generador de electricidad para casos de emergencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
23 Organizacioacuten del ambiente laboral
Ndeg Tipo Iacutetem
231 R iquestEl espacio fiacutesico estaacute distribuido adecuadamente para llevar a cabo las
actividades de laboratorio
232 R iquestEl posicionamiento de los mesones con respecto a los armarios y equipo es
funcional
233 R iquestLa posicioacuten de congeladores y refrigeradores es funcional
234 R iquestEl aacuterea de circulacioacuten teacutecnica es buena
235 R iquestHay un lugar adecuado para colocar el material de vidrio de uso inmediato
236 R iquestEl acceso a la corriente eleacutectrica es faacutecil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
24 Organizacioacuten de los mesones de trabajo
Ndeg Tipo Iacutetem
241 N iquestLos mesones son adecuados (en relacioacuten con el material de construccioacuten)
242 N iquestEstaacuten limpios
243 N iquestLos POEs son accesibles a los teacutecnicos
244 R iquestExisten soportes para las pipetas automaacuteticas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
25 Buenas praacutecticas de laboratorio para efectos de los estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
251 N iquestExiste un sistema de calidad con personal designado para asegurar que las
responsabilidades se llevan a cabo de conformidad con los principios de las
normas teacutecnicas existentes 252 N iquestEl Programa de calidad es divulgado a todos los empleados
253 N iquestEl laboratorio cuenta con un responsable de calidad
Ndeg Tipo Iacutetem
1113 N La inclusioacuten de los voluntarios en el estudio iquestse hace respetando dentro del
plazo de validez del examen de un maacuteximo de tres meses
1114 INF iquestCoacutemo es el procedimiento de hospitalizacioacuten de los voluntarios
1115 INF iquestQuieacuten recibe a los voluntarios en el lugar de hospitalizacioacuten
1116 R iquestAl ingreso se realiza el inventario de las pertenencias de los voluntarios con
el fin de asegurarse de que no estaacuten trayendo alimentos medicinas y otros
1117 R iquestLos voluntarios reciben un uniforme y un kit que contiene artiacuteculos de higiene
personal para su uso durante la hospitalizacioacuten
1118 R iquestHay una pre-consulta inmediatamente antes de la admisioacuten de voluntarios
1119 N iquestLos voluntarios son hospitalizados el diacutea antes de ingerir el producto
11110 INF iquestQuieacuten es el encargado de recibir guardar y almacenar los medicamentos del
estudio
11111 N iquestEl procedimiento de preparacioacuten y limpieza de camas de hospitalizacioacuten es
apropiado
11112 INF iquestQuieacuten acompantildea a los voluntarios en la administracioacuten e ingesta de los
medicamentos
11113 I iquestLa primera muestra de sangre se realiza antes de la ingestioacuten del
medicamento 11114 I iquestLos tiempos de recogida se respeten de acuerdo con las disposiciones del
protocolo
11115 INF iquestQueacute tipo de material se utiliza en la recoleccioacuten de muestras (tubos jeringas
etc)
11116 N iquestSe realiza control de tensioacuten arterial y temperatura a los voluntarios en el
periacuteodo de hospitalizacioacuten
11117 I iquestEl menuacute es preparado por un nutricionista de acuerdo con las especificaciones
de cada estudio
11118 INF iquestCuaacutel es procedimiento establecido para la alimentacioacuten de los voluntarios
11119 I iquestSe realizan exaacutemenes cliacutenicos y de laboratorio despueacutes de la realizacioacuten del
estudio
11120 N iquestSe registran las complicaciones durante la hospitalizacioacuten de los voluntarios
11121 INF En caso de eventos adversos iquestcuaacutel es el procedimiento adoptado
11122 INF iquestCuaacutel es el procedimiento para dar de alta a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
1121 N iquestExiste un POE para el reclutamiento o seleccioacuten de los voluntarios
1122 N iquestExiste un POE para la recoleccioacuten de muestras durante la hospitalizacioacuten
1123 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten y preparacioacuten de las muestras
1124 N iquestExiste un POE para el almacenamiento y transporte de las muestras
1125 N iquestExiste un POE para la hospitalizacioacuten de los voluntarios
1126 N iquestExiste un POE para la atencioacuten de emergencias de los voluntarios
1127 N iquestExiste un POE para la limpieza y preparacioacuten de las aacutereas de hospitalizacioacuten
de los voluntarios
1128 N iquestExiste un POE para el descarte de material bioloacutegico y no bioloacutegico
1129 N iquestExiste un POE para recibir y controlar los medicamentos en estudio
Ndeg Tipo Iacutetem
1131 N iquestEl responsable de la etapa tiene calificacioacuten en estadiacutestica
1132 INF iquestEl centro cuenta con asesoriacutea de un estadiacutestico
1133 N iquestEl responsable participa en la planeacioacuten del estudio (disentildeo experimental
tamantildeo de muestra etc) 1134 N iquestExisten criterios para definir el disentildeo de un experimento iquestcuaacuteles
1135 I iquestEl meacutetodo de asignacioacuten de los voluntarios a la secuencia de la ingesta de
medicamentos es al azar iquestqueacute procedimiento se utilizoacute 1136 INF iquestCuaacuteles son los softwares utilizados
Ndeg Tipo Iacutetem
1141 N iquestExiste un POE en la aplicacioacuten de la Fase de Estadiacutestica yo en la obtencioacuten
de los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1142 N iquestExiste un procedimiento para la revisioacuten de los datos obtenidos en los
tiempos de recoleccioacuten de muestras
1143 INF iquestCoacutemo se hace la transcripcioacuten de los datos de los cromatogramas a las hojas
de caacutelculo de trabajo
1144 INF iquestCuaacutel es el procedimiento adoptado en el caso de muestras faltantes yo
problemas con los cromatogramas
1145 N iquestLos acontecimientos de los pasos anteriores se documentan
1146 N iquestEl responsable recibe informacioacuten sobre los eventos ocurridos en los pasos
anteriores
1147 INF iquestCoacutemo se obtienen los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1148 INF iquestCuantas transcripciones de datos se realizan hasta el teacutermino de la corrida
analiacutetica de los datos de los voluntarios
1149 N iquestHay un registro de fechado y firmado para comprobar los datos transcritos
11410 INF iquestLas transcripciones de datos se realizan manualmente o a traveacutes de una
interfaz digital
11411 INF iquestCuaacuteles son los medios para la presentacioacuten de la informacioacuten generada en el
proceso
Edicioacuten 49836
20 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
26 Procedimientos Operativos Estandarizados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 27
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
28 Sistemas cromatograacuteficos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
29 Sistemas de refrigeracioacuten o climatizacioacuten
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
210 Sistemas de agua
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 211 Balanza
analiacutetica
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
212 Potencioacutemetro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
213 Centriacutefuga
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
254 INF iquestEl responsable de calidad tiene otras obligaciones de rutina en el laboratorio 255 N iquestLa gestioacuten de la calidad acostumbra a hacer la auditoriacutea interna 256 N iquestLa periodicidad de la auditoriacutea interna es por lo menos anual 257 N iquestExisten registros de auditoriacuteas internas 258 I iquestEl jefe de la etapa analiacutetica tiene calificaciones y experiencia en relacioacuten con
las actividades que realiza 259 R iquestExiste un programa de capacitacioacuten para los funcionarios 2511 N iquestEl personal estaacute capacitado y orientado a fin de garantizar la ejecucioacuten
adecuada y cabal de los procesos y procedimientos definidos 2512 N iquestLos nuevos procedimientos de laboratorio se implementan solo despueacutes de una
minuciosa evaluacioacuten y de la aprobacioacuten de Garantiacutea de la Calidad 2513 N iquestEl laboratorio posee organigrama 2514 I iquestExisten POES 2515 N iquestLos procedimientos son apropiados y utilizados por las diferentes aacutereas 2516 N iquestEl laboratorio posee registros en las diferentes aacutereas 2517 N iquestExiste manual de calidad 2518 R iquestEl manual de calidad es de faacutecil acceso para el cuerpo teacutecnico del
laboratorio 2519 N iquestEl Manual de Calidad incluye las responsabilidades individuales del personal
teacutecnico y de gestioacuten 2520 INF iquestEl laboratorio posee certificacioacuten de alguna entidad competente
Ndeg Tipo Iacutetem
261 N iquestExiste un POE para el transporte y la recepcioacuten de muestras
262 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de las muestras
263 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten de muestras
264 N iquestExiste un POE para el lavado de material de vidrio
265 N iquestExiste un POE para el uso mantenimiento y validacioacuten de sistemas
cromatograacuteficos
266 N iquestExiste un POE para la validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
267 N iquestExiste un POE para estudios de estabilidad de faacutermacos en fluidos bioloacutegicos
268 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del medidor de pH
269 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de los sistemas de refrigeracioacuten
2610 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de las balanzas
2611 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del sistema de agua
2612 N iquestExiste un POE para establecer las secuencias en las corridas analiacuteticas
2613 N iquestExiste un POE para el manejo de las pipetas
2614 N iquestExiste un POE para desinfeccioacuten y descarte de material bioloacutegico y no
bioloacutegico 2615 N iquestExiste un POE para la evaluacioacuten de calidad de los cromatogramas
2616 N iquestExiste un POE para establecer los criterios para el reanaacutelisis de muestras
2617 N iquestExiste un POE para la preparacioacuten de soluciones y patrones
2618 N iquestExiste un POE para el anaacutelisis farmacocineacutetico de los datos obtenidos
2619 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de la documentacioacuten de los estudios
Ndeg Tipo Iacutetem
271 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados para el anaacutelisis de las muestras
272 R iquestExiste un procedimiento de desinfeccioacuten de equipos
273 R iquestUn manual de operacioacuten de cada equipo estaacute disponible en el laboratorio
274 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten distribuidos de forma racional
275 R iquestExiste estabilizador de corriente eleacutectrica
276 N iquestExiste un sistema ininterrumpido de corriente eleacutectrica (UPS) para los equipos
de laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
281 I iquestLos equipos cromatograacuteficos son calificadoscertificados perioacutedicamente
282 INF iquestCuaacutel es la periodicidad
283 INF iquestCuaacutel es la fecha de la uacuteltima calificacioacutencertificacioacuten realizada a los equipos
cromatograacuteficos
284 N iquestLa calificacioacutencertificacioacuten fue realizada por una empresa calificada
285 N iquestPoseen un programa de mantenimiento preventivo y correctivo para esos
equipos
286 N iquestExisten registros de mantenimiento preventivo y correctivo para esos equipos
287 N iquestLos equipos cromatograacuteficos estaacuten instalados adecuadamente
288 N iquestPoseen procedimiento para uso mantenimiento y almacenamiento de
columnas cromatograacuteficas
289 INF iquestLas columnas son utilizadas para maacutes de un estudio
2810 I iquestSe respeta el rango de temperatura ideal para el funcionamiento de los
equipos
Ndeg Tipo Iacutetem
291 INF iquestCuaacuteles son las especificaciones de temperatura de los congeladores
292 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores
Ndeg Tipo Iacutetem
293 INF iquestLos congeladores estaacuten identificados
294 N iquestSe respeta la capacidad de almacenamiento de los congeladores
295 N iquestExiste registro de temperatura de los refrigeradores
296 I iquestExisten procedimientos alternos en caso de falla de energiacutea para preservar el
contenido de los refrigeradores
297 N iquestExisten termoacutemetros instalados adecuadamente en los sistemas de
refrigeracioacuten 298 N iquestExiste registro de la temperatura ambiente
299 N iquestTienen higroacutemetro y registro de humedad ambiental
2910 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de climatizacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2101 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados en la purificacioacuten de agua
2102 INF iquestExiste depoacutesito para almacenamiento del agua purificada
2103 INF En caso de que exista iquestpor cuaacutento tiempo permanece almacenada
2104 N iquestAl agua utilizada se le realiza control de calidad
2105 INF iquestCon queacute frecuencia
2106 N iquestExiste registro de control de calidad del agua
2107 R iquestExiste procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de purificacioacuten de agua
2108 N iquestExiste un registro del mantenimiento del sistema de tratamiento de agua
Ndeg Tipo Iacutetem
2111 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra certificada por una entidad acreditada
2112 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2113 N iquestExiste un procedimiento operativo estandarizado para el uso de la balanza
analiacutetica
2114 INF iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de la
balanza analiacutetica
2115 INF iquestEl procedimiento de verificacioacuten de la calibracioacuten es efectuado diariamente
2116 N iquestExiste registro de las calibraciones realizadas
Ndeg Tipo Iacutetem
2121 I iquestEl laboratorio analiacutetico posee un potencioacutemetro
2122 N iquestExiste un procedimiento para el uso del potencioacutemetro
2123 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo del
potencioacutemetro 2124 N iquestExiste un registro de las calibraciones del potencioacutemetro
2125 N iquestEl potencioacutemetro es revisado usando por lo menos dos puntos de pH
2126 N iquestLos tampones de chequeo son almacenados de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
Ndeg Tipo Iacutetem
2131 N iquestLa centriacutefuga se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2132 R iquestLa centriacutefuga posee sistema de refrigeracioacuten
2133 R iquestExiste un POE para el uso de la centriacutefuga
2134 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo
de la centriacutefuga
2135 R iquestExiste un registro del mantenimiento de la centriacutefuga
2136 N iquestExiste un procedimiento para la limpieza y descontaminacioacuten de la
centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 21
214 Vidrieriacutea y pipetas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 215
Reactivos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 216
Fase moacutevil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 217
Sustancias quiacutemicas de referencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 218
Muestras
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
219 Transporte externo de muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
220 Transporte interno de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
2201 INF iquestCoacutemo es el transporte interno de las muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
221 Validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
Ndeg Tipo Iacutetem
2211 I iquestEl laboratorio posee registros completos de las validaciones
2212 I iquestSe realizan estudios exactitud y precisioacuten dentro de liacutemites aceptables
2213 N iquestSe realizan anaacutelisis para la determinacioacuten del liacutemite de cuantificacioacuten
2214 N iquestSe determina el nivel de recuperacioacuten del meacutetodo
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
222 Estabilidad
Ndeg Tipo Iacutetem
2221 I iquestSe realizan estudios de estabilidad en los ciclos de congelamiento y
descongelamiento de las muestras
2222 I iquestSe realizan estudios de estabilidad de corta duracioacuten
2223 I iquestLos estudios de estabilidad contemplan el periacuteodo entre la recoleccioacuten de las
muestras y el anaacutelisis de la uacuteltima muestra del estudio (estabilidad de larga
duracioacuten) 2224 I iquestSe llevoacute a cabo el estudio de la estabilidad del faacutermaco en las soluciones
madre
2225 I iquestSe realiza el estudio de estabilidad posprocesamiento
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
223 Bioseguridad-proteccioacuten colectiva
Ndeg Tipo Iacutetem
2231 R iquestExiste un comiteacute de bioseguidad
2232 R iquestEl cuerpo teacutecnico del laboratorio es sometido perioacutedicamente a exaacutemenes de
seguridad
2233 R iquestExiste un programa de vacunacioacuten para los funcionarios
2234 N iquestExiste programa de tratamiento de desechos
2235 N iquestSe realiza descontaminacioacuten de residuos bioloacutegicos producidos durante las
actividades del laboratorio
2236 N iquestQueacute cuidados se toman en el acondicionamiento y descarte final de los
residuos quiacutemicos
2237 R iquestSe utilizan los recipientes adecuados para el descarte del material de vidrio
roto
2238 N iquestHay una ducha de emergencia y un lavaojos
2239 N iquestEstaacuten disponibles extintores de incendios y arena o granulados absorbentes
22310 N iquestSe realiza prevencioacuten y notificacioacuten de accidentes
22311 R iquestExiste sentildealizacioacuten educativa para prevenir riesgos
22312 N iquestExiste informacioacuten disponible en caso de emergencia asiacute como teleacutefonos de
hospitales primeros auxilios y bomberos
22313 R iquestHay un botiquiacuten de primeros auxilios en caso de accidente
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
2141 R iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
2142 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica estaacute certificada por un laboratorio acreditado
2143 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica es mantenida en un lugar adecuado
2144 INF iquestCuaacutel es el material de los viales usados para las corridas analiacuteticas
2145 N iquestLos viales utilizados son descartados
2146 N iquestLas pipetas automaacuteticas son certificadas
2147 R iquestExiste un procedimiento para el uso de las pipetas automaacuteticas
2148 INF iquestLa periodicidad del mantenimiento y calibracioacuten de las pipetas automaacuteticas es
miacutenimo anual
2149 N iquestExisten registros de mantenimientocalibracioacuten de las pipetas automaacuteticas
21410 N iquestExiste un procedimiento para la limpiezadescontaminacioacuten de las pipetas y
micropipetas
21411 I iquestLas puntas utilizadas son descartadas
21412 I iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
Ndeg Tipo Iacutetem
2151 I iquestLos reactivos tienen nuacutemero de lote concentracioacuten e impurezas
2152 I iquestLos reactivos estaacuten dentro del periacuteodo de validez
2153 N iquestEl almacenamiento de los reactivos es hecho de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2154 N iquestEl laboratorio cuenta con registro de temperatura y humedad en los locales de
almacenamiento
2155 R iquestEl laboratorio realiza control de inventario
2156 R iquestLos reactivos se separan en clases (inflamables no inflamables oxidantes
aacutecidos y bases)
2157 N iquestEl laboratorio cuenta con cabina de seguridad para el manejo de reactivos
toacutexicos
2158 N iquestEstaacuten bien rotuladas las soluciones preparadas en el laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
2161 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los solventes utilizados para preparar la fase
moacutevil
2162 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los aditivos para preparar la fase moacutevil (sales
aacutecidos tampones etc)
2163 I iquestEl agua utilizada en la preparacioacuten de la fase moacutevil es Tipo 1
2164 R iquestLa fase moacutevil es preparada diariamente
2165 INF iquestEl pH de la fase moacutevil es previamente verificado para la realizacioacuten de las
corridas analiacuteticas
2166 R iquestSe realiza filtracioacuten de la fase moacutevil
2167 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos para filtrar la fase moacutevil
2168 R iquestSe realiza proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
2169 INF iquestCuaacutel es el proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
21610 INF iquestCuaacutel es el procedimiento de limpieza adoptado para la limpieza del filtro del
reservorio de fase moacutevil
Ndeg Tipo Iacutetem
2171 INF iquestUtilizan sustancias quiacutemicas de referencia farmacopeicas
2172 I iquestLas sustancias quiacutemicas de trabajo (patrones secundarios) poseen certificado
de anaacutelisis
2173 INF iquestLos patrones secundarios son proporcionados por una institucioacuten
independiente de la empresa contratante
2174 N iquestLos patrones de referencia son almacenados en un lugar adecuado
2175 R iquestExiste un registro de control de inventario para las sustancias de referencia
2176 N iquestExiste procedimiento de descarte de patrones vencidos
Ndeg Tipo Iacutetem
2181 N iquestExiste un registro de recepcioacuten de muestras
2182 R iquestEl laboratorio cuenta con una lista de verificacioacuten para la recepcioacuten de
muestras (datos de temperatura histoacuterica e identificacioacuten de muestras
condiciones de envasado etc)
2183 INF iquestCuaacutel es la temperatura de almacenamiento de las muestras bioloacutegicas
2184 I iquestLas muestras bioloacutegicas estaacuten almacenadas de forma adecuada en los
congeladores iquestExisten controles de temperatura utilizando termoacutemetros
certificados por un laboratorio acreditado
2185 I iquestLas muestras estaacuten adecuadamente rotuladas conteniendo todos los datos
necesarios para su identificacioacuten
2186 INF iquestLas muestras bioloacutegicas se disponen en aliacutecuotas iquestCuaacutel es el procedimiento
adoptado
2187 N iquestEn el caso de reanaacutelisis de muestras estaacute debidamente justificado y
registrado
2188 N iquestEn el caso de peacuterdida de muestras estaacuten debidamente justificadas y
registradas
Ndeg Tipo Iacutetem
2191 INF iquestExiste transporte interno de muestras bioloacutegicas
2192 INF iquestLas muestras bioloacutegicas son procesadas en su lugar de origen
2193 N iquestExiste un conocimiento previo de las fechas de despacho aeacutereo o terrestre
2194 N iquestSe usan cajas teacutermicas con material de refrigeracioacuten adecuado para el tiempo
de transporte de las muestras bioloacutegicas
2195 R iquestLas muestras bioloacutegicas se acompantildean de un dispositivo registrador de
temperatura durante el trayecto
2196 INF iquestCuaacutel es el medio empleado para el transporte externo de muestras
2197 INF iquestCuaacutel es el tiempo promedio de duracioacuten del transporte externo de las
muestras
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 9
742 Estandarizacioacuten del estudio
La estandarizacioacuten de las condiciones de estudio es importante para minimizar la variabilidad debida a factores externos a los productos farmaceacuteuticos La estandarizacioacuten de las condiciones de los diferentes periacuteodos del estudio es fundamental y debe cubrir condiciones como el ejercicio la dieta la ingesta de liacutequidos y la postura asiacute como la restriccioacuten de la ingesta de alcohol cafeiacutena ciertos jugos de frutas y medicamentos concomitantes durante un periacuteodo determinado antes y durante el estudio
Los voluntarios no deben tomar ninguacuten otro medicamento bebidas alcohoacutelicas y suplementos dietarios durante un periacuteodo establecido antes o durante el estudio En caso de emergencia el uso de cualquier medicamento diferente al evaluado debe ser reportado (dosis y tiempo de administracioacuten)
La actividad fiacutesica y la postura deben estar estandarizados tanto como sea posible para
limitar sus efectos sobre el flujo sanguiacuteneo y la motilidad gastrointestinal El mismo
patroacuten de postura y de actividad debe mantenerse durante cada diacutea del estudio Se debe
especificar la hora del diacutea a la que el producto de estudio se va a administrar
743 Coadministracioacuten de alimentos y liacutequidos con la dosis
El medicamento es generalmente administrado despueacutes de un ayuno nocturno de al menos 10 horas y a los participantes se les permite el acceso libre al agua En la mantildeana del estudio se restringe el consumo de agua durante una hora antes de la administracioacuten del medicamento La dosis se debe tomar con un volumen estaacutendar de agua (por lo general 150 a 250 mL) Dos horas despueacutes de la administracioacuten del medicamento el agua se permite de nuevo tantas veces como se desee Cuatro horas despueacutes de la administracioacuten se recibe una comida estaacutendar Todas las comidas deben ser estandarizadas y la composicioacuten declarada en el protocolo del estudio e informe
Hay situaciones en las que los productos en investigacioacuten deben administrarse tras el consumo de una comida (en condiciones posprandiales) Estas situaciones se describen a continuacioacuten
7431 Formulaciones de liberacioacuten inmediata
Los estudios en estado de ayuno son los maacutes comunes sin embargo cuando se conoce que el producto causa alteraciones gastrointestinales si se administra en ayunas o si el etiquetado del producto de referencia restringe la administracioacuten a sujetos en el estado posprandial el estudio debe realizarse en estas uacuteltimas condiciones
Para los productos con caracteriacutesticas especiacuteficas de formulacioacuten (por ejemplo microe-
mulsiones dispersiones soacutelidas) se requieren estudios de bioequivalencia (BE) realizados tanto en condiciones de ayuno y como posprandiales a menos que el producto solo sea administrado en una de las dos condiciones (ayuno o alimentacioacuten)
Normalmente las recomendaciones composicioacuten de la comida identificados en la sec-
cioacuten 7432 debe ser empleado en estudios en condiciones posprandiales La composicioacuten exacta de la comida puede depender de la dieta y costumbres locales
Para los estudios llevados a cabo con productos de liberacioacuten inmediata puede haber situaciones en las que sea necesario administrar una comida predosis con un contenido caloacutericograsa diferente a lo descrito en la seccioacuten 7432 La comida de prueba debe ser consumida 30 minutos antes de la administracioacuten del medicamento en evaluacioacuten
7432 Formulaciones de liberacioacuten modificada
Para las formulaciones de liberacioacuten modificada ademaacutes de un estudio llevado a cabo en condiciones de ayuno se necesitan estudios para evaluar el efecto de los alimentos con el fin de asegurar que la interaccioacuten entre las condiciones variables en el tracto gastrointestinal y las formulaciones de productos no producen un impacto diferencial entre el desempentildeo del producto multifuente y el producto de comparacioacuten La presencia de alimentos puede
afectar el rendimiento del producto por influir en la liberacioacuten del IFA de la formulacioacuten y
por causar cambios fisioloacutegicos en el tracto GI Una preocupacioacuten importante con respecto
a los productos de liberacioacuten modificada es la posibilidad de que los alimentos pueden
desencadenar una liberacioacuten repentina y brusca del IFA que lleva a ldquodose dumpingrdquo o
liberacioacuten abrupta
En estos casos el objetivo es seleccionar una comida que desafiacutee la solidez de la nueva formulacioacuten multifuente frente a los efectos prandiales sobre la biodisponibilidad (BD) Para lograr esto se emplea una comida que ocasione la maacutexima perturbacioacuten al tracto GI en relacioacuten con el estado de ayuno Se recomienda por ejemplo una comida con alto contenido de grasa (aproximadamente 50 del contenido caloacuterico total de la comida) o alta en caloriacuteas (aproximadamente 800 a 1000 kilocaloriacuteas) La comida seleccionada debe tener en cuenta las costumbres y la dieta local El desglose caloacuterico de la comida empleada debe ser proporcionado en el informe del estudio
El sujeto debe empezar a comer 30 minutos antes de la administracioacuten del medicamento y terminar la comida antes de recibir el producto
744 Periacuteodo de lavado
El intervalo entre las dosis (periacuteodo de lavado) de cada formulacioacuten debe ser lo suficien-
temente largo para permitir la eliminacioacuten de la totalidad de la dosis anterior del cuerpo El periacuteodo de lavado debe ser el mismo para todos los sujetos y normalmente deberiacutea ser maacutes de cinco veces la vida media del IFA En algunas situaciones se deberiacutea considerar la posibilidad de ampliar este periodo por ejemplo si se producen metabolitos activos con vidas medias maacutes prolongadas o si la velocidad de eliminacioacuten del IFA tiene una alta variabilidad entre los sujetos
En este segundo caso un periacuteodo de lavado maacutes largo debe ser considerado para permitir la eliminacioacuten en sujetos con tasas de eliminacioacuten maacutes bajas Justo antes de la administracioacuten
del tratamiento durante el segundo periacuteodo de estudio se recogen muestras de sangre y se analizan para determinar la concentracioacuten del IFA o sus metabolitos El periacuteodo miacutenimo de lavado debe ser de siete diacuteas a menos que se justifique un periacuteodo maacutes corto si el IFA tiene una vida media corta El periacuteodo de lavado puede estimarse a partir de las concentraciones predosis del IFA en el segundo periacuteodo de estudio y la concentracioacuten encontrada debe ser inferior a 5 de la Cmax observada
745 Tiempos de muestreo
de la dosis por lo menos 1 a 2 puntos antes de Cmax 2 puntos alrededor de la Cmaacutex y 3 o 4 puntos en la fase de eliminacioacuten En consecuencia seraacuten necesarios al menos siete puntos de muestreo para la estimacioacuten de los paraacutemetros farmacocineacuteticos necesarios
Para la mayoriacutea de IFAs el nuacutemero de muestras necesarias seraacute mayor para compensar diferencias entre sujetos en la absorcioacuten y la velocidad de eliminacioacuten y de este modo permitir la determinacioacuten precisa de la concentracioacuten maacutexima de la IFA en la sangre (Cmax) y la velocidad de eliminacioacuten en todos los sujetos En general el muestreo debe continuar
durante el tiempo suficiente para asegurar que el 80 de las AUC 0-infin pueda ser determinado pero generalmente no es necesario tomar muestras por maacutes de 72 horas La duracioacuten exacta de la recogida de muestras depende de la naturaleza del IFA y la funcioacuten de entrada de la forma de dosificacioacuten administrada
746 Recoleccioacuten de muestras
En circunstancias normales la sangre debe ser el fluido bioloacutegico muestreado para me-
dir las concentraciones del IFA En la mayoriacutea de los casos el IFA o sus metabolitos son determinados en suero o plasma Si no es posible medir el IFA en la sangre plasma o suero el IFA se excreta sin cambios en la orina y existe una relacioacuten proporcional entre las concentraciones en plasma y orina la orina puede ser muestreada con el propoacutesito de estimar la exposicioacuten El volumen de cada muestra de orina debe ser medido inmediatamente despueacutes de la recoleccioacuten y las medidas deben ser incluidas en el informe El nuacutemero de muestras debe ser suficiente para permitir la estimacioacuten de los paraacutemetros farmacocineacuteticos Sin embargo en la mayoriacutea de los casos el uso exclusivo de los datos de excrecioacuten de orina se debe evitar ya que no permite la estimacioacuten de la tmax y la concentracioacuten maacutexima Sangre plasma suero y muestras de orina deben ser procesados y almacenados en condiciones que han demostrado no causar la degradacioacuten de los analitos Los detalles de estas condiciones deben ser incluidos en el informe de validacioacuten analiacutetica (ver seccioacuten 75) La metodologiacutea de recogida de muestras se debe especificar en el protocolo de estudio
747 Paraacutemetros a ser evaluados
En estudios de biodisponibilidad (BD) la forma y el aacuterea bajo la curva de la concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo se utilizan principalmente para evaluar la tasa (Cmax tmax) y la extensioacuten (AUC) de la exposicioacuten Los puntos de muestreo deben ser elegidos de tal manera que la concentracioacuten frente al perfil de tiempo esteacute suficientemente definido para permitir el caacutelculo de los paraacutemetros pertinentes Para los estudios de dosis uacutenica los siguientes paraacutemetros deben ser medidos o calculados
bull Aacuterea bajo la curva de concentracioacuten-tiempo en sangre plasma o suero desde tiempo cero hasta el tiempo t (AUC0-t) donde t es el uacuteltimo punto de muestreo con una concentracioacuten medible del IFA en la formulacioacuten evaluada El meacutetodo de caacutelculo de los valores de AUC se debe especificar Los meacutetodos no compartimentales se deben utilizar para los caacutelculos farmacocineacuteticos en los estudios de bioequivalencia (BE)
bull Cmax es la concentracioacuten maacutexima que representa la exposicioacuten pico del IFA (o me-tabolito) en el plasma suero o sangre total entera
Por lo general AUC0-t y Cmax se consideran los paraacutemetros maacutes pertinentes para la evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) Ademaacutes se recomienda que se estimen los siguientes paraacutemetros
bull El aacuterea bajo la curva de la graacutefica concentracioacuten vs tiempo de plasma suero o
sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo infinito (AUC 0-infin) que representa la
exposicioacuten total donde AUC 0-infin = AUC 0-t + clast Ke Clast es la uacuteltima concentracioacuten
medible de analito y Ke es la constante de velocidad de eliminacioacuten terminal o calculado
de acuerdo con un meacutetodo apropiado
bull tmax es el tiempo despueacutes de la administracioacuten del PFT en la que Cmax se observaPara obtener informacioacuten adicional de los paraacutemetros de eliminacioacuten se pueden
calcular t12 es la vida media en el plasma (suero sangre completa)
Para los estudios de dosis muacuteltiples realizados con productos de liberacioacuten modificada
se deben calcular los siguientes paraacutemetros
bull AUCT es AUC en uno de los intervalos de dosificacioacuten (T) en estado estacionario
bull Cmax
bull Cmin (Ctau) es la concentracioacuten al final de un intervalo de dosificacioacutenbull
fluctuacioacuten pico-valle es la diferencia porcentual entre Cmax y Cmin
Cuando los mecanismos de liberacioacuten de los productos farmaceacuteuticos se vuelven maacutes complejos por ejemplo productos con una liberacioacuten inmediata y un componente de liberacioacuten modificada pueden ser necesarios paraacutemetros adicionales tales como medidas parciales de AUC para asegurar la bioequivalencia (BE) de dos productos
Cuando se utilizan muestras de orina la recuperacioacuten urinaria acumulativa (Ae) y la tasa maacutexima de excrecioacuten urinaria se emplean en lugar de AUC y Cmax
748 Estudios de metabolitos
Generalmente la evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) se basaraacute en la medida de concentracioacuten del IFA liberado de la forma farmaceacuteutica en lugar de determinar concentraciones del metabolito El perfil de concentracioacuten vs tiempo del IFA es maacutes
Edicioacuten 49836
10 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
sensible a cambios en el desempentildeo de la formulacioacuten que el de un metabolito ya que este uacuteltimo es maacutes un reflejo de su formacioacuten y de los procesos de distribucioacuten y eliminacioacuten
En casos raros puede ser necesario medir las concentraciones de un metabolito activo primario en lugar de las del IFA si las concentraciones del IFA son demasiado bajas para permitir una medicioacuten analiacutetica fiable en sangre plasma o suero durante un periacuteodo adecuado de tiempo o cuando el compuesto original es inestable en la matriz bioloacutegica
Es importante decidir de antemano y registrar en el protocolo del estudio cuaacuteles entidades quiacutemicas se analizaraacuten (IFA o metabolito) en las muestras e identificar el analito cuyos datos se utilizaraacuten para evaluar bioequivalencia (BE)
Hay que tener en cuenta que la medicioacuten de un analito IFA o metabolito conlleva el riesgo de cometer un error tipo-1 (riesgo del consumidor) para mantener el nivel del 5 Sin embargo si la seleccioacuten de uno o maacutes analitos se realiza retrospectivamente como determinante de bioequivalencia (BE) entonces los riesgos tanto para el consumidor como para el productor cambian (9) por tanto el analito cuyos datos se utilizaraacuten para evaluar la bioequivalencia (BE) no se puede cambiar de forma retrospectiva Al medir los metabolitos activos el lavado del periodo y los tiempos de muestreo puede necesitar ser ajustado para permitir la caracterizacioacuten adecuada del perfil farmacocineacutetico del metabolito
749 Determinacioacuten de enantioacutemeros individuales
Un ensayo no estereoselectivo es aceptable para la mayoriacutea de los estudios de bioequi-
valencia (BE) Un ensayo estereoespeciacutefico para la medicioacuten de los enantioacutemeros individuales se debe emplear cuando los enantioacutemeros exhiben propiedades farmacocineacuteticas y farmacodinaacutemicas diferentes y la exposicioacuten de los enantioacutemeros estimado por su relacioacuten AUC o la relacioacuten de Cmax cambia cuando hay un cambio en la velocidad de absorcioacuten
75 Cuantificacioacuten del ingrediente farmaceacuteutico activo
Para la medicioacuten de concentraciones del compuesto yo metabolitos activos en matrices bioloacutegicas tales como suero plasma sangre y orina el meacutetodo bioanaliacutetico aplicado debe estar bien caracterizado totalmente validado y documentado a un nivel satisfactorio con el fin de producir resultados fiables
La validacioacuten de los meacutetodos bioanaliacuteticos y el anaacutelisis de las muestras sometidas a los ensayos cliacutenicos en seres humanos deben realizarse siguiendo los principios de las Buenas Praacutecticas Cliacutenicas (BPC) las Buenas Praacutecticas de Laboratorio (BPL) y las disposiciones vigentes emitidas por autoridades reguladoras de referencia sobre el tema de la validacioacuten de meacutetodos bioanaliacuteticos
Deben ser empleados los principios y procedimientos actuales para la validacioacuten de meacutetodos bioanaliacuteticos y el anaacutelisis de muestras de estudio
Las caracteriacutesticas principales de un meacutetodo bioanaliacutetico que son esenciales para
garantizar la aceptabilidad del desempentildeo y la fiabilidad de los resultados analiacuteticos son
bull Selectividadbull Liacutemite inferior de cuantificacioacuten
bull La funcioacuten de respuesta y el rango de calibracioacuten (desempentildeo de la curva de calibracioacuten)
bull Exactitud
bull Precisioacuten
bull Efecto de la matriz
bull Estabilidad del analito(s) en la matriz bioloacutegica
bull Estabilidad del analito(s) y del patroacuten interno en las soluciones stock y de trabajo y en las muestras durante todo el periacuteodo de almacenamiento y las condiciones de procesamiento
En general
bull El meacutetodo analiacutetico debe ser capaz de diferenciar el analito(s) de intereacutes y si es empleado el estaacutendar interno (IS) de los componentes endoacutegenos en la matriz u otros componentes en la muestra
bull El liacutemite inferior de cuantificacioacuten (LLOQ) siendo la concentracioacuten maacutes baja
de analito en una muestra debe ser estimado para demostrar que el analito a esta
concentracioacuten se puede cuantificar de manera fiable con una exactitud y precisioacuten
aceptables
bull La respuesta del instrumento con respecto a la concentracioacuten del analito debe ser establecida y evaluada en un rango de concentraciones determinada La curva de calibracioacuten se debe preparar en la misma matriz de las muestras de los sujetos esta matriz blanco debe ser enriquecida con concentraciones conocidas del analito La curva de calibracioacuten debe estar constituida por una muestra blanco una muestra cero y entre 6 y 8 muestras que cubran el rango esperado
bull Se debe evaluar la precisioacuten y la exactitud intraensayo e interensayo en muestras enriquecidas con cantidades conocidas de analito las muestras de control de calidad QC a un miacutenimo de tres concentraciones diferentes
bull Cuando se utilizan meacutetodos de espectrometriacutea de masas el efecto matriz debe ser evaluado
bull La estabilidad del analito en la solucioacuten madre y en la matriz debe ser evaluada en cada paso de la preparacioacuten y el anaacutelisis de la muestra y considerar las condiciones de almacenamiento utilizadas
bull Cuando hay maacutes de un analito presente en las muestras de los sujetos se recomienda demostrar la estabilidad de los analitos en la matriz en presencia de los otros analitos en condiciones estaacutendar tales como las pruebas de congelacioacuten-descongelacioacuten almacenamiento a corto y largo plazo a temperatura ambiente almacenamiento a largo plazo en condiciones de congelacioacuten
bull Cuando se realizan cambios en un meacutetodo analiacutetico que ya ha sido validado podriacutea ser aceptable una validacioacuten parcial dependiendo de la naturaleza de los cambios implementados bull Una validacioacuten cruzada es necesaria cuando los datos se obtienen por diferentes meacutetodos dentro y entre estudios o cuando los datos se obtienen dentro de un estudio realizado por diferentes laboratorios que aplican el mismo meacutetodo
bull El anaacutelisis de las muestras debe llevarse a cabo despueacutes de la validacioacuten del meacutetodo analiacutetico Antes del inicio del anaacutelisis de las muestras de los sujetos el desempentildeo del meacutetodo bioanaliacutetico debe haber sido verificado
bull Los estaacutendares de calibracioacuten y control de calidad deben ser procesados de una manera ideacutentica y al mismo tiempo que las muestras de los sujetos del mismo ensayo
bull Las razones de reanaacutelisis reinyeccioacuten y la reintegracioacuten de las muestras de los sujetos deben ser predefinidos en el protocolo el plan de estudios o procedimientos operativos estaacutendar - POE La reinyeccioacuten de una serie completa o de muestras estaacutendar de calibracioacuten individuales o muestras de control de calidad simplemente porque la calibracioacuten o QC fracasaron sin ninguna causa analiacutetica identificada se considera inaceptable Para los estudios de bioequivalencia (BE) el reanaacutelisis la reinyeccioacuten o la reintegracioacuten de las muestras por razones relacionadas con ajuste farmacocineacutetico normalmente no son aceptables ya que esto puede afectar y sesgar los resultados de dicho estudio
bull En el anaacutelisis de las muestras de los sujetos la precisioacuten y la exactitud del meacutetodo deben ser confirmados por reanaacutelisis en una corrida analiacutetica realizada en un diacutea diferente (incurred samples reanalysis ISR) ISR debe realizarse para cada ensayo de bioequivalencia (BE) La extensioacuten de las pruebas debe basarse en un conocimiento profundo del meacutetodo analiacutetico y del analito utilizados
bull Las muestras provenientes de un sujeto en todos los periacuteodos deben ser analizados en la misma serie de anaacutelisis si es posible
Los procedimientos de validacioacuten metodologiacutea y criterios de aceptacioacuten deben ser especificados en el protocolo de anaacutelisis yo el POE Todos los experimentos usados para soportar la solicitud y sacar conclusiones acerca de la validez del meacutetodo deben ser descritos en el informe de la validacioacuten del meacutetodo
Los resultados de la determinacioacuten de la muestra se deben describir en el informe analiacutetico junto con la calibracioacuten y los resultados de la muestra de control de calidad reinyecciones y reintegraciones (si existen) y un nuacutemero representativo de cromatogramas de muestra
76 Anaacutelisis estadiacutestico
La principal preocupacioacuten en la evaluacioacuten de bioequivalencia (BE) es limitar el riesgo de una falsa declaracioacuten de equivalencia El anaacutelisis estadiacutestico de la prueba de bioequivalencia (BE) debe demostrar que es poco probable que existan diferencias cliacutenicamente
significativas entre la biodisponibilidad (BD) del producto multifuente y del producto de
referencia Los procedimientos estadiacutesticos deben ser especificados en el protocolo antes
de que comience la etapa de recogida de datos
El meacutetodo estadiacutestico para las pruebas de bioequivalencia (BE) se basa en la
determinacioacuten
del intervalo de confianza del 90 alrededor de la relacioacuten de las medias de poblacioacuten
transformadas logariacutetmicamente (multifuentereferencia) para los paraacutemetros
farmacocineacuteticos
en consideracioacuten y llevando a cabo dos ensayos de una cola en un nivel de significa del 5 Para establecer bioequivalencia (BE) el intervalo de confianza calculado debe caer dentro del liacutemite preestablecido de bioequivalencia (BE) Los procedimientos deben conducir a un esquema de decisioacuten que es simeacutetrica con respecto a las formulaciones que se comparan (es decir que conduce a la misma decisioacuten si la formulacioacuten multifuente se compara con el producto de referencia o el producto de referencia frente a la formulacioacuten multifuente)
Todos los paraacutemetros farmacocineacuteticos dependientes de la dosis (por ejemplo AUC y Cmax) deben transformarse logariacutetmicamente ya sea utilizando logaritmos comunes o logaritmos naturales La eleccioacuten de cualquiera de ellos debe ser consistente y deberaacute ser mencionado en el informe del estudio
Los paraacutemetros farmacocineacuteticos dependientes de la dosis transformados logariacutetmicamente deben ser analizados mediante anaacutelisis de varianza (ANOVA) Normalmente el modelo ANOVA debe incluir la formulacioacuten periacuteodo secuencia y factores dependientes de los sujetos
Los meacutetodos parameacutetricos es decir aquellos basados en la teoriacutea de la distribucioacuten normal son recomendados para el anaacutelisis de las medidas de bioequivalencia (BE) transformadas logariacutetmicamente
El enfoque general es construir un intervalo de confianza del 90 para la magnitud microT- microR (donde T test R referencia) y llegar a una conclusioacuten de la equivalencia farmaco-
cineacutetica si este intervalo de confianza estaacute dentro de los liacutemites establecidos La
naturaleza parameacutetrica de los intervalos de confianza significa que este procedimiento
es equivalente a la realizacioacuten de dos pruebas de la hipoacutetesis unilaterales con un nivel de
significancia de 5 Los antilogaritmos de los liacutemites de confianza obtenidos
constituyen el intervalo de confianza del 90 para la relacioacuten de las medias geomeacutetricas
entre los paraacutemetros del producto de fuentes muacuteltiples frente al de referencia
El mismo procedimiento se debe utilizar para el anaacutelisis de los paraacutemetros en ensayos en el estado estacionario o recuperacioacuten urinaria acumulativa si es necesario
Para tmax se debe presentar la estadiacutestica descriptiva Cuando tmax se considere cliacutenicamente relevante se debe realizar comparacioacuten para la mediana y el rango de tmax
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 11
entre el producto de prueba y el de referencia para excluir diferencias numeacutericas con importancia cliacutenica La comparacioacuten estadiacutestica formal rara vez es necesaria
Generalmente no es necesario calcular el tamantildeo de muestra para establecer si el poder estadiacutestico es suficiente para tmax Sin embargo si tmax debe ser sometido a un anaacutelisis estadiacutestico este debe basarse en meacutetodos no parameacutetricos y se debe aplicar a los datos no
transformados Se debe tener un nuacutemero suficiente de muestras alrededor de la concentracioacuten maacutexima para mejorar la precisioacuten de la estimacioacuten de tmax Para los
paraacutemetros que describen la fase de eliminacioacuten (t12) solo se requiere estadiacutestica
descriptiva
Vea la seccioacuten 723 para obtener informacioacuten sobre el tratamiento de los datos
extremos
La exclusioacuten de los datos solo por razones estadiacutesticas o farmacocineacuteticas no es aceptable
761 Disentildeos secuenciales de dos etapas
En algunos casos puede no haber informacioacuten fiable relativa a la variabilidad esperada en los paraacutemetros a estimar En tales situaciones un estudio de disentildeo secuencial de dos etapas se puede emplear de tal manera que se pueda estimar la variabilidad en la primera etapa del estudio El nuacutemero de sujetos empleados en la primera etapa se basa generalmente en la estimacioacuten de la varianza intrasujeto con algunos sujetos adicionales para compensar
abandonos El anaacutelisis realizado al final de la primera etapa se toma como un anaacutelisis intermedio Si se demuestra bioequivalencia (BE) en este punto el estudio puede ser terminado
Si no se ha demostrado la bioequivalencia (BE) al final de la primera etapa la segunda etapa se debe llevar a cabo empleando un nuacutemero adecuado de sujetos adicionales de acuerdo con estimaciones de la varianza y la varianza calculada a partir de los datos de la etapa 1
Al final de la segunda etapa los resultados de ambos grupos combinados se utilizan en
el anaacutelisis final Para utilizar un disentildeo de dos etapas deben hacerse ajustes para proteger
el error Tipo 1 tasa de error global y mantener al 5 Para ello tanto los anaacutelisis
intermedios y finales deben llevarse a cabo en los niveles ajustados de significacioacuten con
los intervalos de confianza calculados utilizando los valores ajustados
Se recomienda que se emplee el mismo alfa (prop) para ambas etapas Esto da un alfa de 00294 para este caso (12) sin embargo la cantidad de alfa que se gasta en el momento del anaacutelisis intermedio se puede ajustar a discrecioacuten del disentildeador del estudio Por ejemplo la primera etapa puede ser planificada como un anaacutelisis donde no se gasta alfa en el anaacutelisis intermedio ya que el objetivo es obtener informacioacuten sobre la diferencia estimacioacuten puntual
y la variabilidad y donde todo el alfa se gasta en el anaacutelisis final con el intervalo de
confianza del 90 convencional En este caso no se hace ninguna prueba en contra de
los criterios de aceptacioacuten durante el anaacutelisis intermedio y no se puede probar
bioequivalencia (BE) en ese punto El plan estadiacutestico propuesto debe estar claramente
definido en el protocolo del estudio incluyendo el nivel de significacioacuten ajustado que se
va a emplear en cada anaacutelisis Un factor para la etapa debe ser incluido en el modelo de
ANOVA para el anaacutelisis final
de los datos combinados de las dos etapas
Este enfoque puede ser empleado tanto en estudios de disentildeos cruzados como en disentildeos paralelos
77 Rangos de aceptacioacuten Relacioacuten
AUC 0-t
El intervalo de confianza del 90 para esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa
debe estar dentro de un rango de bioequivalencia (BE) de 8000 a 12500 Si el IFA posee
un iacutendice terapeacuteutico estrecho (NTI) el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) debe
restringirse de 9000 a 11111
El mismo criterio se aplica al paraacutemetro AUCT en estudios de dosis muacuteltiples y para
AUC parciales cuando sean necesarias para la realizacioacuten de ensayos comparativos de un producto de liberacioacuten modificada
Relacioacuten de Cmax
Para los datos de concentracioacuten maacutexima el liacutemite de aceptacioacuten de 8000 a 12500 se debe aplicar al intervalo de confianza del 90 para la relacioacuten de medias de Cmax Sin embargo esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa es inherentemente maacutes variable que por ejemplo la relacioacuten de AUC y en ciertos casos esta variabilidad puede hacer demostrar que la bioequivalencia (BE) sea un desafiacuteo Vea la seccioacuten 793 para obtener informacioacuten sobre una aproximacioacuten para demostrar la bioequivalencia (BE) cuando la variabilidad intraindividual para Cmax es alta Si el IFA posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho puede ser necesario restringir a 9000 a 11111 el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) El mismo criterio se aplica a los paraacutemetros de Cmax y Ctau en estudios de dosis muacuteltiple
Diferencia para tmax
La evaluacioacuten estadiacutestica de tmax solo tiene sentido si hay informacioacuten cliacutenicamente relevante de que el IFA tiene un inicio de accioacuten raacutepido o si existe preocupacioacuten sobre los efectos adversos En tal caso se debe realizar la comparacioacuten de los datos de la mediana y el rango de cada producto Para otros paraacutemetros farmacocineacuteticos se aplican las mismas consideraciones que se describen arriba 78 Informe de resultados
El informe de un estudio de bioequivalencia (BE) debe proporcionar la documentacioacuten completa incluyendo protocolo realizacioacuten y evaluacioacuten diligenciando el formato que el
Invima establezca para la presentacioacuten del informe teniendo en cuenta las directrices de las guiacuteas emitidas por ICH para la preparacioacuten del informe del estudio El investigador
responsable(s) debe firmar las respectivas secciones del informe Se deben establecer los
nombres y afiliaciones del investigador responsable(s) sitio del estudio y el periacuteodo de su
ejecucioacuten
Se deben proporcionar los nombres y los nuacutemeros de lote de los productos farmaceacuteuticos utilizados en el estudio asiacute como la composicioacuten(s) del producto(s) en evaluacioacuten Ademaacutes es necesario reportar los resultados de los ensayos de disolucioacuten in vitro realizados a pH 12 45 y 68 y en el medio de control de calidad QC si es diferente Ademaacutes el solicitante debe presentar una declaracioacuten firmada que confirme que el producto de prueba es ideacutentico al producto farmaceacuteutico que se presenta para su registro
El informe de validacioacuten bioanaliacutetico debe adjuntarse Este reporte debe incluir la informacioacuten requerida por el Invima como se encuentra en el numeral 75
Todos los resultados deben ser presentados con claridad Las concentraciones medidas en cada sujeto y el tiempo de muestreo deben ser tabulados para cada formulacioacuten Los resultados tabulados de las concentraciones del IFA analizadas en cada serie de anaacutelisis (incluyendo las corridas excluidas de los caacutelculos posteriores junto con todos los estaacutendares de calibracioacuten y las muestras de control de calidad de la respectiva corrida) tambieacuten deben adjuntarse Los resultados tabulados deben presentar la fecha de ejecucioacuten sujeto periacuteodo de estudio producto administrado (multifuente o de referencia) y el tiempo transcurrido entre la administracioacuten del producto farmaceacuteutico y la toma de muestras de sangre en un formato claro El procedimiento para el caacutelculo de los paraacutemetros utilizados (por ejemplo AUC) de los datos primarios debe indicarse Cualquier eliminacioacuten de los datos debe ser documentada y justificada
Se deben graficar las curvas concentracioacuten sanguiacutenea individual vs tiempo debe ser
trazado en escala lineallineal y escala loglineal Todos los datos y los resultados individuales se deben presentar incluyendo la informacioacuten sobre los sujetos que abandonaron Los abandonos yo las retiradas de sujetos deben ser reportados Todos los eventos adversos ocurridos durante el estudio se comunicaraacuten junto con la clasificacioacuten de los acontecimientos realizada por el meacutedico Ademaacutes se debe reportar cualquier tratamiento dado para hacer frente a eventos adversos
Los resultados de todos los paraacutemetros farmacocineacuteticos medidos y calculados deben ser tabulados para cada combinacioacuten sujeto-formulacioacuten junto con la estadiacutestica descriptiva El
informe estadiacutestico debe ser lo suficientemente detallado para repetir los anaacutelisis estadiacutesticos
si es necesario Si los meacutetodos estadiacutesticos aplicados se desviacutean de los especificados en el
protocolo de estudio las razones de las desviaciones deben explicarse
79 Consideraciones especiales
791 Productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF)
Si la bioequivalencia (BE) de los productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF) se evaluacutea mediante estudios in vivo el disentildeo del estudio debe seguir los mismos principios generales como se describe en las secciones anteriores El producto multifuente CDF debe compararse con el de referencia farmaceacuteuticamente equivalente CDF En ciertos casos (por ejemplo cuando el producto de referencia CDF no estaacute disponible en el mercado) productos separados administrados en combinacioacuten libre se pueden utilizar como referencia (3) Se deben elegir los tiempos de muestreo para que los paraacutemetros farmacocineacuteticos de todas los IFAs sean evaluados adecuadamente El meacutetodo bioanaliacutetico debe ser validado con respecto a todos los analitos medidos en presencia de los otros analitos Los anaacutelisis estadiacutesticos se deben realizar con los datos farmacocineacuteticos recogidos para todos los principios activos los intervalos de confianza del 90 de la relacioacuten pruebareferencia de todos los ingredientes activos deben estar dentro de los liacutemites de aceptacioacuten
792 Variaciones cliacutenicas importantes en biodisponibilidad (BD)
Los innovadores deben hacer todo lo posible para proporcionar formulaciones con buenas caracteriacutesticas de biodisponibilidad (BD) Si el innovador desarrolla una mejor formulacioacuten esta entonces debe servir como producto de comparacioacuten Por definicioacuten una nueva formulacioacuten con una biodisponibilidad (BD) fuera del rango de aceptacioacuten para un producto farmaceacuteutico existente no es bioequivalente
793 Ingredientes farmaceacuteuticos activos altamente variables
Un ldquoIFA altamente variablerdquo ha sido definido como un IFA con una variabilidad intraindividual mayor al 30 en teacuterminos del coeficiente de variacioacuten para ANOVA (ANOVA-CV) (14) La demostracioacuten de la bioequivalencia (BE) del producto farmaceacuteutico terminado - PFT que contienen IFA muy variables puede ser problemaacutetica debido a que entre maacutes alto es el ANOVA-CV mayor seraacute el intervalo de confianza del 90 Por lo tanto un gran nuacutemero de sujetos deben incluirse en estudios con IFAs muy variables para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Existen diferentes enfoques para abordar el estudio de IFAs de alta variabilidad uno de ellos implica la ampliacioacuten de los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) basado en la desviacioacuten tiacutepica intrasujetos observada en los paraacutemetros relevantes para el producto de referencia (15-17) De los dos paraacutemetros de evaluacioacuten maacutes comunes Cmax es el que estaacute sujeto a la mayor variabilidad y por lo tanto es el paraacutemetro para el que maacutes se necesita un enfoque modificado
Para PFT altamente variables se recomienda que se lleve a cabo un estudio replicado parcial de tres viacuteas (donde se administra el producto de referencia dos veces) o un estudio cruzado de cuatro viacuteas completamente replicado para ampliar el intervalo de aceptacioacuten para Cmax si la variabilidad intraindividual de la Cmax tras administraciones repetidas del
producto de referencia es gt 30 Si este es el caso los criterios de aceptacioacuten para Cmax se
pueden ampliar a un maacuteximo de 6984 a 14319 El solicitante deberaacute justificar que la
variabilidad intraindividual calculada es una estimacioacuten fiable y que no es el resultado de los
valores extremos
Edicioacuten 49836
12 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
El alcance de la ampliacioacuten del intervalo de aceptacioacuten de Cmax es definido basado en la variabilidad intraindividual observada en el estudio de bioequivalencia (BE) mediante escala media-bioequivalencia (BE) de acuerdo con [U L] = exp [plusmn ksWR] donde U es el liacutemite superior del rango de aceptacioacuten L es el liacutemite inferior del rango de aceptacioacuten k es
la constante de regulacioacuten de 0760 y la sWR es la desviacioacuten estaacutendar intrasujeto de los
valores log-transformados de Cmax del producto de referencia La Tabla 2 da ejemplos de coacutemo los diferentes niveles de variabilidad conducen a diferentes liacutemites de aceptacioacuten utilizando esta metodologiacutea
Tabla 2 Liacutemites de aceptacioacuten para diferentes niveles de variabilidad
CV () Intrasujeto Liacutemite inferior Liacutemite superior
30 8000 12500
35 7723 12948
40 7462 13402
45 7215 13859
ge50 6984 14319
La media geomeacutetrica (GMR) para Cmax debe estar dentro del rango de aceptacioacuten convencional 8000 a 12500
El criterio de aceptacioacuten estaacutendar de bioequivalencia (BE) para AUC debe ser mantenido sin escala Si la variabilidad intraindividual de la Cmax siguiendo administracioacuten replicada del producto de referencia se encuentra que es lt30 los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) deben aplicarse tanto a las AUC y la Cmax sin escala
Para los estudios de dosis muacuteltiples se puede aplicar un enfoque similar a los siguientes paraacutemetros si la variabilidad intrasujeto es gt 30 Cmax Ctau y AUC parciales si es necesario El criterio de bioequivalencia (BE) estaacutendar de aceptacioacuten se aplicaraacute a AUCT sin escala El enfoque a emplear debe estar claramente definido prospectivamente en el protocolo de estudio
8 Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos
Los estudios en voluntarios sanos o pacientes utilizando mediciones farmacodinaacutemicas pueden utilizarse para establecer la equivalencia entre dos productos farmaceacuteuticos cuando el enfoque farmacocineacutetico no es factible Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos pueden llegar a ser necesarios si el anaacutelisis cuantitativo del IFA yo metabolito(s) en sangre suero plasma u orina no se puede hacer con la precisioacuten y sensibilidad suficientes sin embargo esto es muy poco probable teniendo en cuenta la tecnologiacutea actual Ademaacutes se requieren estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos en seres humanos si las mediciones de las concentraciones del IFA no se pueden utilizar como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de la eficacia y seguridad del producto farmaceacuteutico particular como es el caso de los productos farmaceacuteuticos disentildeados para actuar localmente Sin embargo los estudios sobre la disponibilidad local basados en estudios farmacocineacuteticos solos o en combinacioacuten con estudios de disolucioacuten in vitro estaacuten siendo considerados como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de calidad biofarmaceacuteutica equivalente y liberacioacuten en el sitio de accioacuten de algunos productos que actuacutean a nivel local Ademaacutes tambieacuten se requieren estudios de bioequivalencia (BE) con el fin de demostrar la exposicioacuten sisteacutemica equivalente para los propoacutesitos de seguridad
No se recomiendan estudios farmacodinaacutemicos para productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral para accioacuten sisteacutemica cuando el IFA se absorbe en la circulacioacuten y se debe emplear el enfoque farmacocineacutetico para evaluar la exposicioacuten sisteacutemica y establecer la bioequivalencia (BE) Esto es porque la sensibilidad para detectar diferencias entre los productos en su calidad biofarmaceacuteutica liberacioacuten y absorcioacuten es menor con puntos finales farmacodinaacutemicos o cliacutenicos Como la curva de dosis-respuesta para la farmacodinaacutemica o los puntos finales cliacutenicos son generalmente maacutes planos que la relacioacuten entre los paraacutemetros farmacocineacuteticos de dosis es esencial para asegurar la validez interna del estudio demostrar la sensibilidad del ensayo es decir la capacidad de distinguir la respuesta obtenida por dosis adyacentes (dos veces o incluso diferencias de cuatro veces en la dosis) Es esencial llevar a cabo la comparacioacuten en el nivel de dosis a la que la respuesta es maacutes pronunciada lo cual puede requerir hacer un estudio piloto previo para su identificacioacuten Ademaacutes la variabilidad en las medidas farmacodinaacutemicas es generalmente mayor que en las medidas farmacocineacuteticas Las medidas farmacodinaacutemicas son a menudo objeto de un efecto placebo significativo que se suman a la variabilidad y complican el disentildeo experimental El resultado suele ser que un gran nuacutemero de pacientes tendriacutean que estar involucrados en un estudio farmacodinaacutemico para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Si se van a utilizar estudios farmacodinaacutemicos estos deben ser realizados tan rigurosamente como los estudios de bioequivalencia (BE) y deben seguirse los lineamientos establecidos por la Resolucioacuten nuacutemero 8430 de 1993
Los siguientes requisitos deben ser considerados en la planificacioacuten realizacioacuten y eva-
luacioacuten de los resultados de un estudio destinado a demostrar la equivalencia mediante la medicioacuten de respuestas farmacodinaacutemicas
bull La respuesta medida debe ser un efecto farmacoloacutegico o terapeacuteutico que es relevante para demostrar eficacia yo seguridad
bull La metodologiacutea debe ser validada por la precisioacuten exactitud reproducibilidad y especificidad
bull Ni el producto multifuente ni el producto de referencia deben producir una respuesta maacutexima durante el curso del estudio ya que puede ser imposible detectar diferencias entre formulaciones dadas en dosis que producen el maacuteximo o estaacuten cerca de
los maacuteximos efectos Una investigacioacuten de la relacioacuten dosis-respuesta puede ser necesaria como parte del disentildeo
bull La respuesta deberiacutea medirse cuantitativamente preferiblemente en condiciones de enmascaramiento doble ciego y por medio de un instrumento que registre los eventos farmacodinaacutemicos que son sustitutos de las mediciones de las concentraciones plasmaacuteticas Cuando tales medidas no son posibles se pueden utilizar las grabaciones en las escalas analoacutegicas visuales Cuando los datos se limitan a mediciones cualitativas (categorizadas) se requeriraacute un anaacutelisis estadiacutestico especial apropiado
bull Los participantes deben ser examinados antes del estudio para excluir a los no res-pondedores Los criterios frente a los cuales respondieron y que los diferencian de los no respondedores deben ser estipulados en el protocolo
bull En situaciones donde pueda presentarse un efecto placebo importante la compara-cioacuten entre los productos farmaceacuteuticos solo puede hacerse por una consideracioacuten a priori del efecto placebo potencial en el disentildeo del estudio Esto puede conseguirse mediante la adicioacuten de una tercera fase con el tratamiento con placebo durante el disentildeo del estudio
bull La patologiacutea subyacente y la historia natural de la enfermedad deben ser consideradas en el disentildeo del estudio Debe haber una confirmacioacuten de que las condiciones de base son reproducibles
bull Se puede utilizar un disentildeo cruzado Cuando esto no sea posible se debe elegir un disentildeo de grupos paralelos
La base para la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y los de referencia deben ser los mismos descritos en la seccioacuten 73
En los estudios en los que se pueden registrar las variables continuas el curso de tiempo de la intensidad de la accioacuten puede ser descrita de la misma manera que en un estudio en el cual las concentraciones del plasma son medidas y los paraacutemetros pueden derivarse a describir el aacuterea bajo el efecto-curva de tiempo la respuesta maacutexima y el tiempo al cual esa respuesta maacutexima ocurre
La comparacioacuten entre el multifuente y el producto de referencia se puede realizar de dos maneras diferentes
a) Anaacutelisis de dosis escala o potencia relativa esta se define como la relacioacuten de la
poten-
cia del producto multifuente vs la del producto de comparacioacuten Es una manera de resumir la relacioacuten entre las curvas de dosis-respuesta del producto multifuente y el de referencia
b) Anaacutelisis de la respuesta a gran escala consiste en la demostracioacuten de la
equivalencia
(por lo menos dos niveles de dosis) en el punto final farmacodinaacutemico
Para que uno u otro enfoque sea aceptable un requisito miacutenimo es que el estudio tenga sensibilidad de ensayo Para cumplir con este requisito al menos dos niveles distintos de cero deben ser estudiados y un nivel de dosis debe demostrar ser superior al otro Por lo tanto se recomienda que al menos que lo justifique de otro modo se estudie maacutes de una dosis tanto del producto multifuente como el de referencia Sin embargo es esencial que se estudien dosis en la parte vertical de la curva de dosis-respuesta Si la dosis elegida es demasiado baja en la curva de dosis-respuesta demostrar la equivalencia entre dos productos no es convincente ya que estas podriacutean ser dosis subterapeacuteuticas Igualmente si una dosis en la parte superior de la curva de dosis-respuesta se incluye se observaraacuten efectos similares para dosis mucho maacutes altas de las que se estudiaron y por lo tanto demostrar la equivalencia a este nivel de dosis tambieacuten no seriacutea convincente
Los resultados obtenidos usando ambas aproximaciones deben ser proporcionados En los dos casos los intervalos de confianza observados comparando el producto de fuentes muacuteltiples y el de referencia deben estar dentro de los maacutergenes de equivalencia elegidos para proporcionar pruebas convincentes de la equivalencia En cuanto a los estudios de
bioequivalencia (BE) los intervalos de confianza del 90 deben ser calculados para potencia
relativa mientras que intervalos de confianza del 95 deben calcularse para el anaacutelisis de la
respuesta a gran escala Cabe sentildealar que el rango de aceptacioacuten tal como se aplica para la
evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) puede no ser apropiado Para ambos enfoques los
rangos de equivalencia elegidos deben ser especificados previamente y adecuadamente
justificados en el protocolo
9 Estudios cliacutenicos de equivalencia
En algunos casos (veacutease el ejemplo en la seccioacuten 51 Estudios in vivo) los datos del perfil de concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo pueden no ser adecuados para la evaluacioacuten de la equivalencia entre dos formulaciones Aunque en situaciones particulares los estudios farmacodinaacutemicos pueden ser un instrumento adecuado para establecer la equivalencia en otros este tipo de estudio no puede realizarse debido a la falta de paraacutemetros farmacodinaacutemicos significativos que se puedan medir en estos casos tiene que ser realizado un ensayo cliacutenico comparativo para demostrar la equivalencia entre dos formulaciones Sin embargo es preferible evaluar la equivalencia mediante la realizacioacuten de un estudio farmacocineacutetico en lugar de un ensayo cliacutenico que es menos sensible y requeririacutea un gran nuacutemero de sujetos para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado Por ejemplo se ha calculado que 8600 pacientes tendriacutean que emplearse para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado para detectar una mejora del 20 en respuesta al IFA de estudio en comparacioacuten con el placebo (1819) Del mismo modo se calculoacute que 2600 pacientes con infarto de miocardio se requeririacutean para
mostrar una reduccioacuten del 16 en el riesgo Una comparacioacuten de dos formulaciones de
la misma IFA basados en tales puntos finales requeririacutea un nuacutemero auacuten mayor de sujetos
(19)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 13
Si se considera llevar a cabo un estudio de equivalencia cliacutenica para demostrar la equivalencia se aplican los mismos principios estadiacutesticos que para los estudios de bioequi- valencia (BE) aunque podriacutea ser necesario un intervalo de confianza del 95 para los puntos finales farmacodinaacutemicos y cliacutenicos en contraste con el nivel de confianza del 90 empleado convencionalmente para los estudios farmacocineacuteticos El nuacutemero de pacientes que se incluyan en el estudio dependeraacute de la variabilidad de los paraacutemetros objetivo y el intervalo de aceptacioacuten y es generalmente mucho mayor que el nuacutemero de sujetos necesarios en estudios de bioequivalencia (BE)
La metodologiacutea para establecer la equivalencia entre los productos farmaceacuteuticos por medio de un ensayo cliacutenico con un punto final terapeacuteutico realizado en pacientes no estaacute todaviacutea tan avanzado como para los estudios de bioequivalencia (BE) Sin embargo algunos elementos importantes que deben ser definidos en el protocolo se pueden identificar de la siguiente manera
bull Los paraacutemetros blanco que por lo general representan puntos finales cliacutenicos relevantes de los cuales el inicio si es relevante y pertinente y la intensidad de la respuesta deben ser evaluados
bull El tamantildeo del rango de aceptacioacuten debe ser determinado caso por caso
teniendo en
cuenta las condiciones cliacutenicas especiacuteficas Estos incluyen entre otros el curso natural de la enfermedad la eficacia de los tratamientos disponibles y el paraacutemetro objetivo elegido En contraste con los estudios de bioequivalencia (donde se aplica un intervalo de aceptacioacuten convencional) el tamantildeo del rango de aceptacioacuten en los ensayos cliacutenicos debe establecerse individualmente de acuerdo a la clase terapeacuteutica y a la indicacioacuten (s)
bull El meacutetodo estadiacutestico utilizado actualmente es el enfoque de intervalos
de confianza
bull Los intervalos de confianza se pueden derivar de cualquiera de los
meacutetodos parameacute-
tricos o no parameacutetricos
bull Cuando sea conveniente el disentildeo debe incluir un brazo de placebo
bull En algunos casos es relevante incluir puntos finales de seguridad en las
evaluaciones comparativas finales
La base de la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten debe ser la misma descrita en el apartado 73
10 Estudios de equivalencia in vitro
Durante las uacuteltimas tres deacutecadas las pruebas de disolucioacuten se han convertido en una poderosa herramienta para la caracterizacioacuten de la calidad de los productos farmaceacuteuticos orales El ensayo de disolucioacuten en un principio exclusivamente una prueba de control de calidad estaacute emergiendo como una prueba de equivalencia sustituta para ciertas categoriacuteas de productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral Para estos productos (tiacutepicamente
formas de dosificacioacuten oral soacutelidas que contienen sustancias activas con propiedades
adecuadas) la similitud en los perfiles de disolucioacuten in vitro ademaacutes de comparaciones
de excipientes y un anaacutelisis riesgo-beneficio se puede utilizar para documentar la
equivalencia de un producto multifuente frente a un producto de referencia
Cabe sentildealar que aunque las pruebas de disolucioacuten recomendadas en la Farmacopea Internacional (PhInt) (20) para control de calidad han sido disentildeados para ser compatibles con los ensayos de disolucioacuten para bioexencioacuten no cumplen todos los requisitos para la evaluacioacuten de la equivalencia de los productos de fuentes muacuteltiples frente a los productos
de referencia Los ensayos de disolucioacuten para fines de control de calidad incluyendo los
descritos en otras farmacopeas no se refieren a todas las condiciones de prueba
necesarias para la evaluacioacuten de la equivalencia de productos de fuentes muacuteltiples y no
debe ser aplicado para este propoacutesito
101 Pruebas de equivalencia in vitro en el contexto del Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutico
1011 Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica
El Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica se basa en la solubilidad en agua y la
permeabilidad intestinal del faacutermaco Permite clasificar el ingrediente farmaceacuteutico
activo en cuatro categoriacuteas
bull Clase 1 alta solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 2 baja solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 3 alta solubilidad baja permeabilidad
bull Clase 4 baja solubilidad baja permeabilidad
La combinacioacuten de los resultados de disolucioacuten y un examen criacutetico de los excipientes del producto farmaceacuteutico con estas dos propiedades del IFA son los cuatro factores principales que rigen la tasa y grado de absorcioacuten del IFA en las preparaciones soacutelidas de liberacioacuten inmediata
(21) Con base en sus propiedades de disolucioacuten las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten
inmediata pueden ser clasificadas como de disolucioacuten ldquomuy raacutepidardquo ldquoraacutepidardquo o ldquoNo
raacutepidardquo
Sobre la base de la solubilidad y permeabilidad del ingrediente farmaceacuteutico activo la naturaleza de los excipientes y las caracteriacutesticas de disolucioacuten de la formulacioacuten farmaceacuteutica el enfoque seguacuten el Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica ofrece la posibilidad de eximir al producto de la necesidad de comprobar la bioequivalencia (BE) farmacocineacutetica in vivo de ciertas categoriacuteas de medicamentos de liberacioacuten inmediata PFT
orales que contienen un IFA que posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho no son elegibles para un bioexencioacuten basada en el enfoque de BCS
10111 Alta solubilidad
Un IFA se considera altamente soluble cuando la dosis maacutes alta de una formulacioacuten farmaceacuteutica soacutelida de administracioacuten por viacutea oral (seguacuten lo determinado por la autoridad
reguladora competente normalmente definida por el producto de referencia) es soluble en
250 mL o menos de medio acuoso en el rango de pH de 12 a 68 El perfil de solubilidad vs
pH del IFA debe determinarse a 37 plusmn 1deg C en medios acuosos Se recomienda un miacutenimo de
tres determinaciones repetidas de solubilidad a cada condicioacuten de pH Si esto no es posible
deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
10112 Alta permeabilidad
Un IFA se considera altamente permeable cuando el grado de absorcioacuten en seres humanos es 85 o maacutes sobre la base de una determinacioacuten del balance de masa o en comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia Idealmente el estudio de balance de masas o comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia se llevaraacuten a cabo a la misma dosis que la utilizada para la clasificacioacuten de solubilidad Si esto no es posible deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
Los datos de biodisponibilidad (BD) absoluta o del estudio de balance de masa obtenidos de la literatura publicada pueden ser aceptados como prueba si se puede establecer claramente que los datos se obtuvieron de estudios disentildeados adecuadamente
La perfusioacuten intestinal in vivo en humanos es un meacutetodo alternativo aceptable
Cuando se utiliza este meacutetodo para los estudios de permeacioacuten la idoneidad de la metodologiacutea debe ser demostrada incluyendo la determinacioacuten de la permeabilidad relativa a la de un compuesto de referencia cuya fraccioacuten de la dosis absorbida se ha documentado que es al menos 85 asiacute como el uso de un control negativo
Los datos de apoyo pueden ser proporcionados por los siguientes meacutetodos de ensayo adicionales
a) perfusioacuten intestinal in vivo o in situ utilizando modelos animales
b) permeacioacuten in vitro a traveacutes de una monocapa de ceacutelulas epiteliales cultivadas (por ejemplo Caco-2) utilizando un meacutetodo validado e IFAs con permeabilidades conocidas aunque los datos de ninguno de los meacutetodos (a) ni (b) se considerariacutean aceptables sobre una base independiente
En estos experimentos la alta permeabilidad se determina con respecto a la alta permeabilidad de una serie de compuestos de referencia con permeabilidades y los valores documentados de la fraccioacuten absorbida incluyendo algunos para los que la fraccioacuten de la dosis absorbida es al menos 85 (22)
1012 Determinacioacuten de las caracteriacutesticas de disolucioacuten de productos de fuentes
muacuteltiples en la consideracioacuten de un bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica (BCS)
Para la exencioacuten de un estudio de bioequivalencia (BE) in vivo para un producto de liberacioacuten inmediata el producto multifuente debe exhibir caracteriacutesticas muy raacutepidas o raacutepidas de disolucioacuten in vitro (ver secciones 10121 y 10122) dependiendo de las propiedades de BCS del IFA Los datos in vitro tambieacuten deben demostrar la similitud de perfiles de disolucioacuten entre los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten
10121 IFAs de disolucioacuten muy raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten muy raacutepida cuando no menos del 85 de la cantidad declarada del IFA se disuelve en 15 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull PH 12 solucioacuten de HCl o tampoacuten
bull Un tampoacuten de acetato pH 45
bull Un tampoacuten de fosfato pH 68
Se recomiendan tampones farmacopeicos (por ejemplo PhInt) para su uso en estos tres valores de pH Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento (Veacutease tambieacuten la seccioacuten 102 perfiles de disolucioacuten comparativos) 10122 IFAs de disolucioacuten raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten raacutepida cuando no menos del
85 de la cantidad declarada de la IFA se disuelve en 30 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull pH 12 solucioacuten de HCI o tampoacuten
bull pH 45 tampoacuten de acetato
bull pH 68 tampoacuten de fosfato
Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento
102 Calificacioacuten para una bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica BCS
Un bioexencioacuten basada en el BCS considera
a) La solubilidad y la permeabilidad intestinal del IFA (ver seccioacuten 101)
b) La similitud de los perfiles de disolucioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de
comparacioacuten en medios de pH 12 45 y 68 (veacutease maacutes adelante)
Edicioacuten 49836
14 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
c) Los excipientes utilizados en la formulacioacuten (veacutease maacutes adelante)
d) Los riesgos de una decisioacuten de bioexencioacuten incorrecta en teacuterminos del iacutendice tera-
peacuteutico e indicaciones cliacutenicas para el IFA (ver seccioacuten 51 para los casos en que se requiere un estudio in vivo para demostrar la bioequivalencia)
Solo cuando hay una relacioacuten beneficio-riesgo aceptable en teacuterminos de salud puacuteblica se pueden aplicar meacutetodos in vitro como los descritos en esta seccioacuten como una prueba de la equivalencia del producto
La reduccioacuten del riesgo y la evaluacioacuten de excipientes
El riesgo de llegar a una decisioacuten incorrecta de que el producto multifuente es equivalente
al producto de referencia puede ser reducido por la correcta clasificacioacuten del IFA y siguiendo las recomendaciones para las pruebas de disolucioacuten y la comparacioacuten de los perfiles de disolucioacuten En todos los casos se deberaacute demostrar ademaacutes que el uso de los excipientes incluidos en la formulacioacuten del producto multifuente estaacuten bien establecidos en productos que contienen ese IFA y que los excipientes utilizados no conduciraacuten a diferencias entre el producto de referencia y el multifuente con respecto a los procesos que afectan la absorcioacuten (por ejemplo por los efectos sobre la motilidad GI o interacciones con los procesos de transporte) o que puedan dar lugar a interacciones que alteren la farmacocineacutetica del IFA
En todos los casos deben ser utilizados excipientes usuales en cantidades bien establecidas en productos multifuente Se deben identificar los excipientes que pueden afectar la biodisponibilidad (BD) del IFA por ejemplo manitol sorbitol o surfactantes deben ser identificados y su impacto debe ser evaluado Estos excipientes criacuteticos no deben diferir cualitativamente y deben ser cuantitativamente similares entre el producto de prueba y el producto de comparacioacuten
Hay cierta flexibilidad en cuanto a las bioxenciones para productos que contienen IFAs clase 1 con respecto a los excipientes empleados exceptuando los excipientes criacuteticos como se discutioacute anteriormente Se recomienda que los excipientes empleados esteacuten presentes en el producto de referencia o en otros productos que contienen el mismo IFA que el producto multifuente y que tienen las autorizaciones de comercializacioacuten en los paiacuteses de referencia
Para optar a una bioexencioacuten los productos que contienen un IFA clase 3 todos los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto debe ser cualitativamente iguales y cuantitativamente similares a los del producto de comparacioacuten seguacuten la definicioacuten de los liacutemites de calidad de la OMS sobre los cambios cuantitativos permitidos en excipientes para una variacioacuten (23)
Como regla general cuanto maacutes similar es la composicioacuten del producto multifuente a la del producto de comparacioacuten con respecto a los excipientes menor es el riesgo de tomar una decisioacuten inadecuada sobre la equivalencia utilizando una bioexencioacuten basada en BCS
Productos sub y suprabiodisponibles
Una consideracioacuten adicional es el riesgo potencial para la salud puacuteblica y para el paciente individual debido a una decisioacuten inapropiada con respecto a la bioequivalencia (BE) Esencialmente hay dos posibles resultados negativos
El primero surge cuando el producto multifuente es sub-biodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a una
eficacia terapeacuteutica reducida Los IFAs que deben alcanzar una cierta concentracioacuten para ser
eficaces (por ejemplo antibioacuteticos) son los maacutes susceptibles a los problemas de
subbiodisponibilidad
El segundo resultado negativo surge cuando el producto multifuente es suprabiodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a la toxicidad Los IFAs que exhiben efectos toacutexicos a concentraciones cercanas al rango terapeacuteutico son los maacutes susceptibles a problemas de suprabiodisponibilidad Por estas razones el iacutendice terapeacuteutico es una consideracioacuten importante en la determinacioacuten de si se puede aplicar o no una bioexencioacuten basada en el BCS Comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten
La aprobacioacuten de formulaciones multifuente utilizando estudios de disolucioacuten comparativos in vitro debe basarse en la generacioacuten de perfiles de disolucioacuten comparativos en lugar de un ensayo de disolucioacuten de un solo punto Para maacutes detalles consultar el numeral 106
1021 Criterios de disolucioacuten para bioexenciones basado en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica seguacuten las propiedades de los ingredientes farmaceacuteuticos
activos
La principal aplicacioacuten del BCS es proporcionar criterios para bioexencioacuten de productos multifuente Los productos que tengan IFAs de las siguientes clases de BCS pueden ser elegibles para un bioexencioacuten
bull IFAs Clase 1 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
bull IFAs Clase 3 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
En resumen las bioexenciones para formas de dosificacioacuten soacutelidas orales basadas en
BCS pueden ser considerados bajo las siguientes condiciones
I Las formas de dosificacioacuten de IFA que son altamente solubles altamente
permeable (BCS Clase 1) con un contenido de excipientes aceptable y un anaacutelisis de
riesgo-beneficio favorable y que se disuelve raacutepidamente son elegibles para un
bioexencioacuten basado en la BCS demostrando que
II La forma de dosificacioacuten se disuelve raacutepidamente (tal como se define en la
seccioacuten 10122) y el perfil de disolucioacuten del producto multifuente es similar al del
producto de comparacioacuten en tampones acuosos a pH 12 pH 45 y pH 68 usando el
meacutetodo de paletas a 75 rpm o el meacutetodo de la canastilla a 100 rpm y cumple con los
criterios de disolucioacuten perfil similitud f2 ge 50 (o criterio estadiacutestico equivalente)
III Si tanto el producto de referencia como el producto multifuente se disuelven
muy raacutepidamente (como se define en la seccioacuten 10121) los dos productos se consideran
equivalentes y una comparacioacuten del perfil no es necesaria
IV Las formas de dosificacioacuten para IFA que son muy solubles y tienen baja
permeabilidad (Clase 3 en el BCS) son elegibles si cumplen todos los criterios (a-d) que
figuran en la seccioacuten 102 y si la evaluacioacuten riesgo-beneficio es favorable en teacuterminos de
la extensioacuten el sitio y el mecanismo de absorcioacuten
En general los riesgos de llegar a una decisioacuten bioexencioacuten inapropiada necesitan ser evaluados de manera maacutes criacutetica cuando el grado de absorcioacuten es menor (especialmente si biodisponibilidad absoluta lt50) por lo tanto es esencial que los excipientes de la formulacioacuten del producto propuesto sean examinadas cuidadosamente Con el fin de minimizar el riesgo de una decisioacuten inapropiada los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto deben ser cualitativamente la misma y cuantitativamente similar a la del de referencia
Si se considera que el riesgo de llegar a una decisioacuten inapropiada y los riesgos asociados para la salud puacuteblica y para los pacientes individuales es aceptable el producto multifuente seraacute elegible para un bioexencioacuten basada en BCS cuando tanto el producto de referencia como el producto multifuente sean de muy raacutepida disolucioacuten (85 de disolucioacuten en 15 minutos como se describe en la seccioacuten 10121)
103 Pruebas de equivalencia in vitro con en base en la proporcionalidad de la dosis de formulaciones
Bajo ciertas condiciones la aprobacioacuten de las diferentes dosis de un producto de origen muacuteltiple se puede considerar sobre la base de perfiles de disolucioacuten si las formulaciones tienen composiciones proporcionalmente similares
Para el propoacutesito de esta guiacutea las formulaciones proporcionales pueden definirse de dos
maneras teniendo en cuenta las concentraciones de las formas de dosificacioacuten
1031 Formulaciones proporcionales
i) Todos los ingredientes activos e inactivos estaacuten exactamente en las mismas propor-
ciones en las diferentes dosis (por ejemplo una tableta de 50 mg tiene exactamente la mitad de todos los ingredientes activos e inactivos contenidos en una tableta de 100 mg y el doble de lo que estariacutea contenida en un comprimido de 25 mg) Para los productos de liberacioacuten inmediata los componentes de recubrimiento cubierta de la caacutepsula colorantes y sabores no necesariamente deben satisfacer este requisito ii) Para una PFT donde la cantidad de la IFA en la forma de dosificacioacuten es relativa-
mente baja (hasta 10 mg por unidad de dosificacioacuten o no maacutes de 5 del peso de la forma
de dosificacioacuten) el peso total de la forma de dosificacioacuten sigue siendo similar para todas
las concentraciones implicadas
Para una bioexencioacuten se considera
bull Si las cantidades de los diferentes excipientes o contenido de la caacutepsula son los mismos para las concentraciones comparadas y solo ha cambiado la cantidad del IFA bull Si la cantidad de diluente se modifica para tener en cuenta el cambio en la cantidad de IFA las cantidades de otros excipientes nuacutecleo o contenido de la caacutepsula debe ser el mismo para las dosis implicadas
1032 La clasificacioacuten de bioexenciones basadas en la proporcionalidad de dosis de
las formulaciones
10321 Comprimidos de liberacioacuten inmediata
Una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de las formulaciones para una serie de concentraciones de un producto de origen muacuteltiple cuando los productos farmaceacuteuticos son fabricados con el mismo proceso de fabricacioacuten se podraacute conceder cuando
i) Un estudio de equivalencia in vivo ha sido realizado para al menos una de las con-
centraciones de la formulacioacuten Como se describe en la seccioacuten 741 la concentracioacuten estudiada suele ser la mayor a menos que se elija una menor por razones de seguridad y el IFA sea altamente soluble y muestre una farmacocineacutetica lineal
ii) Todas las dosis son proporcionalmente similares en la formulacioacuten a la
de la dosis
estudiada
iii) Los perfiles de disolucioacuten para las diferentes dosis son similares a pH 12
45 68 y en el medios de control de calidad (QC) a menos que se justifique por la
ausencia de condiciones de inmersioacuten Si las diferentes dosis del producto de prueba no
mues-
tran perfiles de disolucioacuten similares debido a la ausencia de condiciones de inmersioacuten en cualquiera de los medios anteriores esto debe ser justificado mostrando perfiles de disolucioacuten similares al probar la misma dosis por vaso (por ejemplo dos comprimidos de 5 mg frente a un comprimido de 10 mg) o mostrando el mismo comportamiento en el producto de referencia
En cuanto a la bioexencioacuten basada en BCS si ambas dosis liberan 85 o maacutes de la
cantidad etiquetada del IFA en 15 minutos utilizando todos los medios de disolucioacuten
como se recomienda en la seccioacuten 102 la comparacioacuten del perfil con una prueba fprop es
innecesaria
En el caso de una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata con varias dosis que se desviacutea de la proporcionalidad es posible emplear bracketing de modo que solo las dos concentraciones que representan los extremos necesitan ser estudiadas in vivo
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 15
Si la aprobacioacuten de una dosis de un producto se fundamenta en una bioexencioacuten basada en el BCS en lugar de un estudio de equivalencia in vivo otras dosis de la serie tambieacuten deben ser evaluadas basadas en bioexenciones seguacuten BCS en comparacioacuten con una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis
10322 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten retardada
Para los comprimidos de liberacioacuten retardada para una serie de dosis de un producto multifuente donde las dosis son proporcionalmente similares a la formulacioacuten estudiada in vivo se puede conceder una bioexencioacuten para una concentracioacuten menor si demuestra
que los perfiles de disolucioacuten son similares (f 2
ge 50) en las condiciones de prueba
recomendadas para el producto de liberacioacuten retardada por ejemplo ensayo de disolucioacuten en medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas seguido por disolucioacuten a pH 68 Al evaluar la proporcionalidad en la composicioacuten se recomienda considerar la proporcionalidad de recubrimiento gastrorresistente con respecto a la superficie (no al
peso del nuacutecleo) para tener la misma gastrorresistencia (mg cm2)
Para caacutepsulas de liberacioacuten retardada donde diferentes dosis han sido alcanzadas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de microesferas que contienen el IFA la similitud en el perfil de disolucioacuten de la nueva concentracioacuten (inferior) a la de la concentracioacuten
aprobada (f 2
gt 50) bajo las condiciones recomendadas para los productos de liberacioacuten
retardada (veacutease maacutes arriba) es suficiente para una bioexencioacuten 10323 Comprimidos
y caacutepsulas de liberacioacuten extendida
a) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida cuando hay una serie de dosis de un producto multifuente que son proporcionalmente similares en sus ingredientes activos e inactivos y tienen el mismo mecanismo de liberacioacuten del IFA los estudios de bioequivalencia (BE) in vivo deben llevarse a cabo con la mayor concentracioacuten propuesta Posteriormente a las concentraciones inferiores de la serie se les puede conceder una bioexencioacuten si presentan perfiles de disolucioacuten similares a los de la mayor
concentracioacuten f 2 ge 50 en tres tampones de pH diferentes (entre pH 12 y 75) y en los
medios de control de calidad establecidos por el meacutetodo de prueba recomendado
b) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida con un mecanismo de liberacioacuten de
bomba osmoacutetica la comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten (f 2
ge 50) a las condiciones de
prueba recomendadas es suficiente para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad
de dosis de la formulacioacuten
c) En el caso las caacutepsulas de liberacioacuten extendida donde las diferentes dosis han sido obtenidas ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una comparacioacuten
de perfiles de disolucioacuten (f 2 ge 50) a la condicioacuten de prueba recomendada es suficiente
para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de la formulacioacuten
1033 Perfiles de disolucioacuten comparativos para bioexenciones basadas en la
proporcionalidad de dosis de las formulaciones
En cuanto a las bioexenciones basadas en el BCS un modelo matemaacutetico
independiente (por ejemplo la prueba f 2
) puede ser utilizado para comparar los perfiles
de disolucioacuten de dos productos
El perfil de disolucioacuten de los dos productos (la dosis de referencia y la concentracioacuten
adicional) debe ser determinado bajo las mismas condiciones de ensayo
Los tiempos de muestreo para los perfiles de disolucioacuten tanto para la concentracioacuten
de referencia como para las concentraciones adicionales deben ser el mismo Por ejemplo
bull Para los productos de liberacioacuten inmediata 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 12 horas 1 2 4 6 8 y 12 horas
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 24 horas 1 2 4 6 8 16 y 24 horas
Para la aplicacioacuten del valor f 2
veacutease el Numeral 106
104 Pruebas de equivalencia in vitro para las formas de dosificacioacuten no orales
En el caso de soluciones intravenosas micelares con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa del agente tensioactivo pero con cambios significativos en otros excipientes una comparacioacuten in vitro podriacutea evitar la necesidad de estudios in vivo si se garantiza la liberacioacuten de IFA desde la micela despueacutes de la dilucioacuten del PFT o administracioacuten IFA en el sistema sanguiacuteneo (24)
Los productos de accioacuten y de aplicacioacuten local en forma de suspensiones acuosas que contienen el mismo IFA (s) en la misma concentracioacuten molar y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables podriacutean eximirse de la demostracioacuten de la equivalencia por medio de la disponibilidad local farmacodinaacutemica o estudios cliacutenicos si la
caracterizacioacuten in vitro es capaz de asegurar una estructura cristalograacutefica y distribucioacuten
de tamantildeo de partiacutecula similares asiacute como cualquier otra prueba in vitro especiacutefica para
cada forma de dosificacioacuten por ejemplo disolucioacuten Los detalles metodoloacutegicos de las
teacutecnicas mencionadas a continuacioacuten no estaacuten cubiertos en estas directrices Informacioacuten
adicional acerca de estas teacutecnicas debe buscarse a partir de directrices elaboradas por
agencias reguladoras de referencia o de la literatura
a) Las suspensiones para nebulizacioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa que el producto de comparacioacuten pueden eximirse de presentar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en las suspensiones tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula que las del producto de comparacioacuten asiacute como la comparabilidad en cualquier otro adecuado ensayo in vitro por ejemplo disolucioacuten Ademaacutes las microgotas nebulizadas deben exhibir una
distribucioacuten similar de tamantildeo de partiacutecula aerodinaacutemico a la del producto de comparacioacuten
b) Las suspensiones para nebulizacioacuten con diferente composicioacuten cualitativa y cuantitativa pueden aplicar a una exencioacuten si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en a la diferencia en la composicioacuten de los excipientes no altera la eficiencia nebulizador (por ejemplo por la presencia o ausencia de un tensioactivo o conservante diferente) y la distribucioacuten aerodinaacutemica del tamantildeo de partiacutecula (por ejemplo alteracioacuten higroscopicidad del producto por la presencia de una cantidad diferente de sal como agente isotoacutenico) Para ello el estado de la teacutecnica apropiada ensayo in vitro debe llevarse a cabo un ensayo apropiado de acuerdo con el estado del arte para asegurar la equivalencia del producto
Cualquier diferencia en excipientes debe revisarse criacuteticamente porque ciertos excipientes que se consideran irrelevantes en otra dosis formas (por ejemplo conservantes sustancias para ajustar la tonicidad o engrosamiento agente) puede afectar a la seguridad y o eficacia del producto
c) Las gotas nasales donde el IFA estaacute en suspensioacuten con la misma composicioacuten cua-
litativa y cuantitativa que el producto de referencia podriacutean no necesitar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar a la del producto de referencia asiacute como comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
d) Gotas nasales donde el IFA se encuentra en suspensioacuten con diferencias cualitativas o cuantitativas en la composicioacuten de excipientes con respecto al producto de comparacioacuten
podriacutean no requerir estudios in vivo si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en
c la diferencia en la composicioacuten de excipientes no afecta a la eficacia ni a la seguridad (por
ejemplo un conservante diferente puede afectar el perfil de seguridad debido a una mayor
irritacioacuten de las fosas nasales y una viscosidad diferente o tixotropiacutea pueden afectar el tiempo
de permanencia en el sitio de accioacuten) Por tanto cualquier diferencia en excipientes debe
revisarse criacuteticamente
e) Los aerosoles nasales de solucioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa en excipientes se pueden conceder exenciones sobre la base de una bateriacutea de ensayos in vitro como se define por agencias reguladoras de referencia (18 25)
f) Aerosoles nasales en solucioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes pueden no necesitarse si ademaacutes de demostrar similitud en la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
g) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuan-
titativa en excipientes pueden no aplicarse si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro que se hace referencia maacutes arriba en e) las partiacuteculas en suspensioacuten se demuestra que tienen la misma estructura cristalograacutefica y distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
h) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes podriacutean optar a bioexencioacuten si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) y g) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
i) En el caso de los inhaladores en solucioacuten o suspensioacuten de dosis medida a presioacuten los estudios in vivo podriacutean no ser necesarios si se demuestra similitud en una bateriacutea de ensayos in vitro como se describe en las directrices especiacuteficas emitidas por agencias de referencia (26) Una exencioacuten a los estudios in vivo de un inhalador de polvo seco (DPI) no se considera viable a menos que el dispositivo para la DPI sea ideacutentico al de la referencia j) Para los geles toacutepicos farmaceacuteuticamente equivalentes la equivalencia puede demos-
trarse por medio de estudios de difusioacuten de membrana in vitro de cuando los productos contienen esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables y el IFA (s) estaacuten en solucioacuten (27)
k) Suspensiones oftaacutelmicas y oacuteticas con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa en excipientes pueden aplicar a una exencioacuten si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten que tienen la misma estructura cristalograacutefica y una distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad de cualquier otra prueba in vitro adecuada por ejemplo disolucioacuten
l) Los productos que actuacutean localmente en el tracto gastrointestinal que contiene IFA
altamente solubles (como se define por BCS) en formas de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata pueden ser eximidos de la presentacioacuten de estudios de equivalencia in vivo con base en los mismos requisitos de disolucioacuten que se aplican para la bioexencioacuten basada en BCS 105 Pruebas de equivalencia in vitro para escalonamiento y cambios posteriores
a la aprobacioacuten
Aunque estas directrices se refieren principalmente a los requisitos de registro para los productos farmaceacuteuticos multifuente hay que sentildealar que en determinadas condiciones a raiacutez de los cambios permisibles a la formulacioacuten o fabricacioacuten despueacutes de la aprobacioacuten del PFT las pruebas de disolucioacuten in vitro tambieacuten pueden ser adecuadas para confirmar la similitud de las caracteriacutesticas de calidad y rendimiento del producto Informacioacuten adicional sobre cuaacutendo se pueden emplear pruebas de disolucioacuten para apoyar las variaciones del producto se proporciona en la guiacutea de la OMS sobre variaciones de los productos farmaceacuteuticos
106 Recomendaciones para la realizacioacuten y evaluacioacuten de perfiles de disolucioacuten
comparativos
Las mediciones de disolucioacuten de dos productos farmaceacuteuticos terminados (PFT) (por ejemplo test y comparador o dos concentraciones diferentes) deben hacerse en las mismas condiciones de prueba Un miacutenimo de tres puntos de tiempo (excluyendo cero) deben ser incluidos los puntos de tiempo tanto para el comparador y el producto test deben ser los
Edicioacuten 49836
16 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
mismos Los intervalos de muestreo deben ser cortos para una comparacioacuten de los perfiles (por ejemplo 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos para una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata) El punto de tiempo de 15 minutos es fundamental para determinar si un producto se disuelve muy raacutepidamente y para determinar si fprop debe calcularse Para productos de liberacioacuten extendida los puntos de tiempo deben establecerse para cubrir toda la duracioacuten de la liberacioacuten esperada por ejemplo ademaacutes de los anteriores puntos de tiempo se debe recoger muestras a 1 2 3 5 y 8 horas para productos de liberacioacuten de 12 horas y los intervalos de prueba adicionales seriacutean necesarios en caso de mayor duracioacuten de la liberacioacuten
Los estudios deben ser realizados en al menos tres medios de pH que cubren el rango fisioloacutegico incluyendo aacutecido clorhiacutedrico pH 12 tampoacuten pH 45 y tampoacuten pH 68 Se recomiendan los tampones de la farmacopea internacional Tambieacuten se aceptan otros tampones farmacopeicos con el mismo pH y la capacidad amortiguadora El agua puede ser considerada como un medio adicional especialmente cuando el IFA es inestable en los medios tamponados en la medida en que los datos son inutilizables
Si tanto el producto de prueba (test) como el de referencia (comparador) muestran maacutes 85 de disolucioacuten en 15 minutos los perfiles son considerados similares (no se requieren caacutelculos) De lo contrario es necesario
bull Calcular la similitud de los perfiles de disolucioacuten comparativos mediante la siguiente
ecuacioacuten que define un factor de similitud (f 2
)
f 2 = 50 log [1 + 1 n Σnt = 1 (Rt - Tt) 2]
-05 times 100
Donde Rt y Tt son la media porcentual del IFA disuelto para la referencia (comparador)
y el producto de prueba por cada punto de tiempo Un valor f 2
entre 50 y 100 sugiere que
los dos perfiles de disolucioacuten son similares
bull Un maacuteximo de un punto de tiempo se debe considerar despueacutes de que el 85 de
disolucioacuten se ha alcanzado en el producto de referencia (comparador)
bull En el caso en el que 85 de disolucioacuten no pueda ser alcanzada debido a la mala
solubilidad del IFA o el mecanismo de liberacioacuten de la forma de dosificacioacuten la
disolucioacuten debe llevarse a cabo hasta que se ha alcanzado una asiacutentota (meseta)
bull Al menos 12 unidades deben ser utilizadas para la determinacioacuten de cada perfil
Valo-
res de disolucioacuten media pueden usarse para estimar la similitud factor de f 2 Para utilizar
datos medios del coeficiente de porcentaje de variacioacuten en los puntos de tiempo de hasta 10
minutos deben ser no maacutes de 20 y en otros puntos de tiempo no deberiacutean ser maacutes de 10
bull Cuando son productos de liberacioacuten retardada (por ejemplo con recubrimiento enteacuterico) las condiciones recomendadas son medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas y tampoacuten de pH 68
bull Cuando se comparan caacutepsulas de liberacioacuten extendida de micrograacutenulos donde las diferentes concentraciones han sido obtenidas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una condicioacuten (por lo general la condicioacuten de liberacioacuten) seraacute suficiente
bull Se debe evitar el uso de tensioactivos en las pruebas de disolucioacuten comparativa
Una declaracioacuten de que el IFA no es soluble en cualquiera de los medios no es suficiente
y deben presentarse los perfiles en ausencia de surfactante La justificacioacuten de la eleccioacuten y
la concentracioacuten de surfactante deben ser proporcionadas La concentracioacuten del tensioactivo
debe ser tal que el poder discriminatorio de la prueba no se vea comprometido
Referencias
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2 HHSFDA Guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for orally administered medicine products ndash general considerations Rockville (MD) Department of Health and Human Services US Food and Drug Administration 2003 (httpwwwfdagov downloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInformationGuidancesucm070124pdf accessed 20 February 2015)
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4 Guidelines for good clinical practice for trials on pharmaceutical products In WHO Expert Committee on the Selection and use of Essential Medicines sixth report Geneva World Health Organization 1995 Annex 3 (WHO Technical Report Series No 850)97-137
5 Handbook Good laboratory practice (GLP) Quality practices for regulated non- clinical research and development second edition Geneva World Health Organization on behalf of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases 2009
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7 Julious SA Sample sizes for clinical trials with normal data Stat Med 2004 23(12)1921-86
8 Revisionupdate of the guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products In WHO
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992) 9 Midha KK Rawson MJ Hubbard JW Commentary the role of metabolites in
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10 Schuirmann DJ A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability J Pharmacokinet Biopharm 1987 15(6)657-80
11 Westlake WJ Bioavailability and bioequivalence of pharmaceutical formulations
In Peace KE editor Biopharmaceutical statistics for drug development New York Marcel
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12 Pocock SJ Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials Biometrika 1977 64(2)191-99
13 ICH E3 Structure and content of clinical study reports Geneva International Conference on Harmonisation (ICH) SecretariatIFPMA 1995
14 Blume HH Midha KK Bio-International 92 Conference on bioavailability
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Endrenyi L Midha KK Rawson MJ Hubbard JW Evaluation of
bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2001 18(6)728ndash33
16 Tothfalusi L Endrenyi L Midha KK Scaling or wider bioequivalence limits for highly variable drugs and for the special case of C (max) Int J Clin Pharmacol Ther 2003 41(5)217-25
17 Tothfalusi L Endrenyi L Limits for scaled average bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2003 20(3)382-9
18 Yusuf S Wittes J Friedman L Overview of results of randomized clinical trials in heart disease II Unstable angina heart failure primary prevention with aspirin and risk factor modification JAMA 1988 260(15)2259-63
19 The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Investigators Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure N Engl J Med 1991 325293-302 DOI 101056NEJM199108013250501
20 The International Pharmacopoeia Geneva World Health Organization (wwwwhointmedicinespublicationspharmacopoeia accessed 5 January 2015)
21 Amidon GL Lennernaumls H Shah VP Crison JR A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 1995 12413-20
22 Yu LX Amidon GL Polli JE Zhao H Mehta MU Conner DP et al Biopharmaceutics Classification System The scientific basis for biowaiver extensions Pharm Res 2002 19921-5
23 WHO guidelines on variations to a prequalified product In WHO Expert
Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations forty-seventh report
Geneva World Health Organization 2013 (WHO Technical Report Series No 981)
154
24 Guideline on the investigation of bioequivalence London Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) European Medicines Agency 2010 (httpwwwema europaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201001WC500070039 pdf accessed 5 January 2015)
25 European Medicines Agency ndash Compilation of individual product specific gui-
dance on demonstration of bioequivalence London European Medicines Agency 2014 (httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201412 WC500179395pdf accessed 20 February 2015)
26 HHSFDA Draft guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for nasal aerosols and nasal sprays for local action Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 2003
27 HHSFDA Guidance for industry nonsterile semisolid dosage forms scale-up and postapproval changes chemistry manufacturing and controls in vitro release testing and in vivo bioequivalence documentation Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 1997
ANEXO TEacuteCNICO 2
LISTADO DE MEDICAMENTOS PARA LOS CUALES ES EXIGIBLE LA PRESEN-
TACIOacuteN DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA (BE) CON SUS RESPECTIVOS
PRODUCTOS DE REFERENCIA
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
1 Aacutecido valproico Valcote
Abbott Depakene
2 Abiraterona Zytiga Janssen Cilag
3 Alprazolam Xanax Pfizer
4 Amiodarona Cordarone Sanofi Aventis
5 Anastrozol Arimidex Astrazeneca
6 Apixabaacuten Eliquis Bristol Myers Squibb
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 17
7 Atenolol Tenormiacuten Astrazeneca
8 Axitinib Inlyta Pfizer
9 Azatioprina Imuran Excella GMBH
10 Azacitidina Vidaza Celgene
11 Bicalutamida Casodex Astrazeneca
12 Biperideno Akineton Abbott
13 Bromocriptina Parlodel Novartis
14 Busulfan
15 Capecitabina Xeloda Roche
16 Carbamazepina Tegretol Novartis
17 Carbonato de litio Eskalit SR GlaxoSmithKline
Theralite Sanofi Aventis
18 Ciclosporina Sandimmun neoral Novartis
19 Ciproterona Androcur Bayer
20 Clobazan Urbadan Sanofi Aventis
21 Clonazepan Rivotril Roche
22 Ciclofosfamida Endoxan Baxter Oncology
23 Clorambucilo Leukeran Aspen Global
24 Crizotinib Xalkori Pfizer
25 Dabigatraacuten Pradaxa Boehringer Ingelheim
26 Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb
27 Diazepam Valium Roche
28 Dronedarona Multaq Sanofi Aventis
29 Erlotinib Tarceva Roche
30 Estramustina Estracyt Pfizer
31 Everolimus Afinitor Novartis
32 Exemestano Aromasin Pfizer
33 Fenitoiacutena soacutedica Epamin
Epamin XR Pfizer
34 Flutamida Flutamida Teva
35 Gabapentina Neurontin Pfizer
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
36 Gefitinib Iressa Astrazeneca 37 Glimepirida Amaryl Sanofi Aventis 38 Goserelina Zoladex Astrazeneca 39 Hidroxiuacuterea
(hidroxicarbamida) Hydrea Bristol Myers Squibb
40 Imatinib Glivec Novartis 41 Ibrutinib Imbruvica Janssen Cilag 42 Lamivudina 3TC GlaxoSmithKline 43 Lamotrigina Lamictal GlaxoSmithKline 44 Lapatinib Tykerb Novartis 45 Levetiracetam Keppra UCB Pharma 46 Letrozol Femara Novartis 47 Levodopa + carbidopa Sinemet Merck Sharp and
Dohme 48 Levotiroxina Eutirox Merck
Synthroid Abbott 49 Leflunomida Arava Sanofi Aventis 50 Lenalidomida Revlimid Celgene 51 Linagliptina Trayenta Boehringer
Ingelheim 52 Melfalaacuten Alkeran GlaxoSmithKline 53 Metildigoxina Lanitop Roche 54 Metformina Glucophage Merck 55 Metotrexato Metotrexato Ebewe Pharma 56 Metoprolol Betalol Astrazeneca
57 Micofenolato de mofetilo Cellcept Roche
Myfortic Novartis 58 Nilotinib Tasigna Novartis 59 Octeotrida Sandostatina Novartis 60 Oxcarbazepina Trileptal Novartis 61 Pazopanib Votrient Novartis 62 Pioglitazona Actos Takeda 63 Pramipexol Mirapex Boehringer
Ingelheim 64 Pregabalina Lyrica Pfizer 64 Propafenona GlaxoSmithKline
65 Propranolol Inderal Astrazeneca 66 Rasagilina Azilect Teva
pharmaceuticals 67 Rotigotina Neupro UCB Inc 68 Rivaroxaban Xarelto Bayer 69 Ruxolitinib Jakavi Novartis 70 Selegilina Eldepryl Somerset
71 Sitagliptina Januvia Merck Sharp amp
Dohme 72 Sirolimus Rapamune Pfizer 73 Sorafenib Nexavar Bayer 74 Sunitinib Sutent Pfizer 75 Talidomida Thalomid Celgene
76 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 77 Temozolomida Temodal Merck Sharp and
Dohme 78 Tofacitinib Xeljanz Pfizer 79 Topiramato Topamac Janssen 80 Topotecan Hycamtin Novartis 81 Tretinoiacutena Vesanoid Cheplapharm 82 Triptorelina Trelstar Actavis 83 Vemurafenib Zelboraf Roche 84 Vismodegib Erivedge Roche 85 Vorinostat Zolinza Merck Sharp and
Dohme 86 Tacrolimus Prograf Janssen 87 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 88 Verapamilo Isoptin Abbott 89 Warfarina Coumadin Bristol-Myers 90 Zidovudina Retrovir GlaxoSmithKline
Adicionalmente requieren estudios de Bioequivalencia (BE) los productos que se presenten en las siguientes formas farmaceacuteuticas
ndash Tabletas o caacutepsulas de liberacioacuten programada
ndash Nuevas formas farmaceacuteuticas orales diferentes a las ya aceptadas
ndash Liacutequidos orales de liberacioacuten programada
ndash Formas farmaceacuteuticas para otras viacuteas de administracioacuten (piel mucosa etc) que busquen efectos sisteacutemicos
ndash Parenterales de liberacioacuten prolongada
ANEXO TEacuteCNICO 3
BUENAS PRAacuteCTICAS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA
(BE) Guiacutea de inspeccioacuten de centros de
BD y BE
1 ETAPA CLIacuteNICA
11 Instalaciones ndash Condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
111 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica destinada a hospitalizacioacuten de los participantes
112 INF iquestExisten fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten
113 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
114 R En cuanto al aspecto externo iquestlos edificios presentan buena conservacioacuten (libre
de grietas filtraciones etc)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 12
Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
115 N Los pisos paredes y techos iquestson apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
116 N iquestLas instalaciones estaacuten construidas de tal forma que impidan la entrada de
insectos y otros animales
117 R iquestLa iluminacioacuten es apropiada
Ndeg Tipo Iacutetem
121 R iquestExisten vestieres en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar
aacuterea y nuacutemero de empleados)
122 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
123 R iquestExisten bantildeos en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar el
aacuterea y la cantidad de funcionarios)
124 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
125 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas destinadas a internar a los
participantes
126 N iquestExiste generador de energiacutea eleacutectrica para los casos de emergencia
Edicioacuten 49836
18 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 13 Aacuterea
de hospitalizacioacuten
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 14
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
15 ConsultorioEnfermeriacutea
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 16
Carro de paro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
17 Sala de preparacioacuten de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
175 R iquestHay un congelador
176 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores iquestLos termoacutemetros
utilizados son calibrados por un laboratorio acreditado
177 R iquestHay un refrigerador
178 N iquestExiste un registro de temperatura de los refrigeradores
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
18 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
181 N iquestHay registros cliacutenicos del estudio teniendo en cuenta sus particularidades
182 N iquestLas fichas cliacutenicas de los voluntarios contienen todos los datos necesarios
(edad sexo direccioacuten etc)
183 I iquestLos datos personales de los voluntarios son manejados guardando el secreto
meacutedico
184 INF iquestEl sistema de entrada de datos es computarizado o manual
185 N iquestExisten controles para los medicamentos dispensados
186 I iquestLos registros meacutedicos de los voluntarios son mantenidos por un periacuteodo
miacutenimo de cinco antildeos
187 R iquestExiste banco de datos de voluntarios
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
19 Buenas praacutecticas cliacutenicas para efectos de los estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
191 I iquestEl protocolo del estudio y las enmiendas son sometidos a un Comiteacute de Eacutetica
en Investigacioacuten (CEI)
192 I iquestTodos los protocolos son aprobados por un CEI
193 I iquestLos estudios son conducidos en conformidad con un protocolo previamente
aprobado
194 INF iquestLa institucioacuten posee un CEI
195 INF iquestUn investigador o alguacuten miembro de su equipo hace parte del CEI En caso
afirmativo iquestse abstiene de evaluar sus propias investigaciones
196 I iquestEl CEI hace parte de una institucioacuten certificada
197 I iquestEl consentimiento informado estaacute fechado y firmado antes del inicio del
estudio
198 INF iquestQuieacuten es el responsable del proceso de obtencioacuten del consentimiento
informado
199 N iquestLos estudios son conducidos de acuerdo con las normas nacionales e
internacionales vigentes
1910 N iquestToda la informacioacuten generada en el estudio cliacutenico se registra y almacena para
asegurar informes precisos
1911 N iquestExiste un campo especiacutefico para el registro de eventos adversos en las fichas
cliacutenicas
1912 N iquestLos eventos adversos serios estaacuten siendo notificados ante el CEI e Invima
1913 I iquestLa confidencialidad de los registros de voluntarios se mantiene
correctamente 1914 N iquestLos medicamentos de los estudios son almacenados en un lugar apropiado de
temperatura y humedad
1915 N iquestLos medicamentos de los estudios son dispensados de acuerdo con las normas
del estudio
1916 N iquestA los voluntarios se les garantiza el cubrimiento integral en salud relacionado
con la investigacioacuten y las posibles consecuencias derivadas de la misma
1917 N iquestHay una compensacioacuten para los voluntarios que participaron en los estudios
1918 R iquestExiste procedimiento de monitorizacioacuten del estudio por parte del
patrocinador
1919 N iquestHay procedimiento de remisioacuten meacutedica para los voluntarios en los que se
detecte una enfermedad en los exaacutemenes preestudio 1920 N iquestExiste un compromiso de tratamiento meacutedico continuado en caso de secuelas
causadas por efectos adversos de los medicamentos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
110 Cuerpo teacutecnico
Ndeg Tipo Iacutetem
1101 N iquestEl investigador principal tiene experiencia en la realizacioacuten de estudios
cliacutenicos 1102 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un cuerpo meacutedico
1103 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un equipo de enfermeriacutea
1104 N iquestExiste un programa de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1105 N iquestExisten registros de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1106 N iquestEl personal estaacute uniformado
1107 N iquestLos uniformes se encuentran limpios y en buen estado
1108 N iquestEl nuacutemero de encargados de la recoleccioacuten de las muestras es suficiente para
la cantidad de voluntarios hospitalizados en cada periacuteodo
1109 R En el caso de que la hospitalizacioacuten de voluntarios realizada en una unidad no
hospitalaria iquestel meacutedico que acompantildea el estudio cuenta con la certificacioacuten
en atencioacuten de emergencias
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
111 Procedimientos
Ndeg Tipo Iacutetem
1111 INF iquestCuaacuteles son los exaacutemenes realizados a los voluntarios
1112 INF iquestCuaacutel es el periacuteodo de validez de los exaacutemenes realizados a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
131 I iquestHay un aacuterea exclusiva para los voluntarios en el periodo de hospitalizacioacuten
132 N iquestLa iluminacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
133 N iquestLa ventilacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
134 INF iquestCoacutemo es la distribucioacuten de las camas iquestEn una enfermeriacutea o en varias
habitaciones
135 INF iquestCuaacuteles son los muebles y el equipamiento de las aacutereas donde estaacuten las camas
136 N iquestExiste un nuacutemero suficiente de bantildeos
137 N iquestLos bantildeos estaacuten en condiciones higieacutenicas y cuentan con agua caliente y friacutea
toallas jabones y secadores
138 N iquestHay puesto de enfermeriacutea
139 INF iquestCuaacutel es el aacuterea de la enfermeriacutea
1310 R iquestExiste aacuterea de descanso para el personal de enfermeriacutea
1311 I iquestCuenta con un meacutedico de planta en el lugar del estudio
1312 R iquestExiste un aacuterea de descanso para el meacutedico
1313 N iquestHay consultorio para la evaluacioacuten de los voluntarios
1314 I iquestLa unidad cliacutenica dispone de UCI
1315 INF iquestEl sistema de UCI es parte de la unidad cliacutenica o se cuenta con un transporte
asistencial medicalizado
1316 I En el caso del transporte asistencial medicalizado iquestestaacute disponible en el lugar
de detencioacuten en el periacuteodo de mayor riesgo de eventos adversos graves
1317 I En el caso de transporte asistencial medicalizado iquestestaacuten preestablecidas
unidades fijas para transferir al voluntario
1318 INF iquestCuaacutel es la distancia entre el aacuterea de hospitalizacioacuten y la UCI
1319 INF iquestHay cafeteriacutea
1320 N iquestExiste una zona de recreacioacuten para los voluntarios
1321 INF iquestQueacute equipos y muebles dispone el aacuterea recreativa
Ndeg Tipo Iacutetem
141 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten ordenados de forma racional
142 R iquestHay disponible un sistema de alimentacioacuten ininterrumpida para los equipos de
emergencia
Ndeg Tipo Iacutetem
151 I iquestTienen esfingomanoacutemetro iquestEn queacute condiciones
152 N iquestSon calibrados periodicamente
153 I iquestTienen estetoscopio iquestEn queacute condiciones
154 I iquestTienen termoacutemetros iquestEn queacute condiciones
Ndeg Tipo Iacutetem
161 I iquestTienen maacutescara de oxiacutegeno
162 I iquestTiene ambuacute
163 I iquestPosee laringoscopio
164 I iquestPosee caacutenula de intubacioacuten con manguito en buenas condiciones
165 I iquestPosee jeringas desechables
166 I iquestHay medicamentos para emergencias iquestCuaacuteles
Ndeg Tipo Iacutetem
171 INF iquestLas muestras son preparadas en unidad cliacutenica o son enviadas a otra unidad
172 R iquestExiste una sala reservada para la preparacioacuten de muestras
173 N iquestExiste una centriacutefuga iquesttiene sistema de refrigeracioacuten iquestestaacute calibrada
174 N iquestExiste un procedimiento de limpieza y descontaminacioacuten de la centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 19
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
112 Procedimientos Operativos Estandarizados (POE)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 113
Disentildeo del estudio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
114 Procesamiento de datos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
115 Anaacutelisis estadiacutestico
Ndeg Tipo Iacutetem
1151 R iquestSe realiza un anaacutelisis preliminar (exploratorio) de los datos antes de proceder
a la evaluacioacuten estadiacutestica
1152 INF iquestCuaacuteles son los puntos abordados en el anaacutelisis preliminar iquestrealizan
representacioacuten graacutefica
1153 N iquestCuaacuteles son los criterios adoptados para la deteccioacuten de datos atiacutepicos o valores
discrepantes
1154 INF iquestCuaacuteles son las medidas adoptadas por la deteccioacuten de observaciones atiacutepicas
1155 N iquestLos datos son transformados antes de realizar el ANOVA
1156 I iquestEl anaacutelisis de varianza consideroacute los efectos de la secuencia (grupo) de los
voluntarios dentro de la secuencia el periacuteodo y el tratamiento
1157 I iquestEl anaacutelisis ANOVA se realiza con base en el disentildeo experimental adoptado en
el estudio evaluado
1158 INF iquestEl anaacutelisis se llevoacute a cabo despueacutes de la evaluacioacuten de los residuos
1159 R iquestSe utiliza alguna metodologiacutea para verificar la presencia de un efecto de
interaccioacuten entre el tiempo y el tratamiento (efecto residual)
11510 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos utilizados para la determinacioacuten de los intervalos de
confianza
11511 N iquestLos softwares empleados en el anaacutelisis estadiacutestico son apropiados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
2 ETAPA BIOANALIacuteTICA
21 Instalaciones-condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
211 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica del laboratorio
212 INF iquestHay fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten ambiental cercanas a la empresa
213 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
214 N En cuanto al aspecto externo iquestlo(s) edificio(s) tiene(n) buena conservacioacuten (sin
grietas filtraciones etc)
215 N iquestLas instalaciones se construyeron para permitir la proteccioacuten contra la entrada
de insectos y otros animales
216 N iquestLos pisos paredes y techos son apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
217 INF iquestLa zona es exclusiva para el anaacutelisis de material bioloacutegico
218 N iquestEl acceso estaacute restringido a los empleados
219 N iquestLa iluminacioacuten es adecuada
2110 N iquestEl aire acondicionado es adecuado iquestSe realiza el control y registro de
temperatura y humedad con termoacutemetros certificados por un laboratorio
acreditado
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
22 Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
221 R iquestHay vestuarios en cantidad suficiente en relacioacuten con el aacuterea y el nuacutemero de
empleados
222 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
223 R iquestHay bantildeos en cantidad suficiente (se refieren a la zona y el nuacutemero de
empleados)
224 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
225 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas teacutecnicas de laboratorio
226 INF iquestHay generador de electricidad para casos de emergencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
23 Organizacioacuten del ambiente laboral
Ndeg Tipo Iacutetem
231 R iquestEl espacio fiacutesico estaacute distribuido adecuadamente para llevar a cabo las
actividades de laboratorio
232 R iquestEl posicionamiento de los mesones con respecto a los armarios y equipo es
funcional
233 R iquestLa posicioacuten de congeladores y refrigeradores es funcional
234 R iquestEl aacuterea de circulacioacuten teacutecnica es buena
235 R iquestHay un lugar adecuado para colocar el material de vidrio de uso inmediato
236 R iquestEl acceso a la corriente eleacutectrica es faacutecil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
24 Organizacioacuten de los mesones de trabajo
Ndeg Tipo Iacutetem
241 N iquestLos mesones son adecuados (en relacioacuten con el material de construccioacuten)
242 N iquestEstaacuten limpios
243 N iquestLos POEs son accesibles a los teacutecnicos
244 R iquestExisten soportes para las pipetas automaacuteticas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
25 Buenas praacutecticas de laboratorio para efectos de los estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
251 N iquestExiste un sistema de calidad con personal designado para asegurar que las
responsabilidades se llevan a cabo de conformidad con los principios de las
normas teacutecnicas existentes 252 N iquestEl Programa de calidad es divulgado a todos los empleados
253 N iquestEl laboratorio cuenta con un responsable de calidad
Ndeg Tipo Iacutetem
1113 N La inclusioacuten de los voluntarios en el estudio iquestse hace respetando dentro del
plazo de validez del examen de un maacuteximo de tres meses
1114 INF iquestCoacutemo es el procedimiento de hospitalizacioacuten de los voluntarios
1115 INF iquestQuieacuten recibe a los voluntarios en el lugar de hospitalizacioacuten
1116 R iquestAl ingreso se realiza el inventario de las pertenencias de los voluntarios con
el fin de asegurarse de que no estaacuten trayendo alimentos medicinas y otros
1117 R iquestLos voluntarios reciben un uniforme y un kit que contiene artiacuteculos de higiene
personal para su uso durante la hospitalizacioacuten
1118 R iquestHay una pre-consulta inmediatamente antes de la admisioacuten de voluntarios
1119 N iquestLos voluntarios son hospitalizados el diacutea antes de ingerir el producto
11110 INF iquestQuieacuten es el encargado de recibir guardar y almacenar los medicamentos del
estudio
11111 N iquestEl procedimiento de preparacioacuten y limpieza de camas de hospitalizacioacuten es
apropiado
11112 INF iquestQuieacuten acompantildea a los voluntarios en la administracioacuten e ingesta de los
medicamentos
11113 I iquestLa primera muestra de sangre se realiza antes de la ingestioacuten del
medicamento 11114 I iquestLos tiempos de recogida se respeten de acuerdo con las disposiciones del
protocolo
11115 INF iquestQueacute tipo de material se utiliza en la recoleccioacuten de muestras (tubos jeringas
etc)
11116 N iquestSe realiza control de tensioacuten arterial y temperatura a los voluntarios en el
periacuteodo de hospitalizacioacuten
11117 I iquestEl menuacute es preparado por un nutricionista de acuerdo con las especificaciones
de cada estudio
11118 INF iquestCuaacutel es procedimiento establecido para la alimentacioacuten de los voluntarios
11119 I iquestSe realizan exaacutemenes cliacutenicos y de laboratorio despueacutes de la realizacioacuten del
estudio
11120 N iquestSe registran las complicaciones durante la hospitalizacioacuten de los voluntarios
11121 INF En caso de eventos adversos iquestcuaacutel es el procedimiento adoptado
11122 INF iquestCuaacutel es el procedimiento para dar de alta a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
1121 N iquestExiste un POE para el reclutamiento o seleccioacuten de los voluntarios
1122 N iquestExiste un POE para la recoleccioacuten de muestras durante la hospitalizacioacuten
1123 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten y preparacioacuten de las muestras
1124 N iquestExiste un POE para el almacenamiento y transporte de las muestras
1125 N iquestExiste un POE para la hospitalizacioacuten de los voluntarios
1126 N iquestExiste un POE para la atencioacuten de emergencias de los voluntarios
1127 N iquestExiste un POE para la limpieza y preparacioacuten de las aacutereas de hospitalizacioacuten
de los voluntarios
1128 N iquestExiste un POE para el descarte de material bioloacutegico y no bioloacutegico
1129 N iquestExiste un POE para recibir y controlar los medicamentos en estudio
Ndeg Tipo Iacutetem
1131 N iquestEl responsable de la etapa tiene calificacioacuten en estadiacutestica
1132 INF iquestEl centro cuenta con asesoriacutea de un estadiacutestico
1133 N iquestEl responsable participa en la planeacioacuten del estudio (disentildeo experimental
tamantildeo de muestra etc) 1134 N iquestExisten criterios para definir el disentildeo de un experimento iquestcuaacuteles
1135 I iquestEl meacutetodo de asignacioacuten de los voluntarios a la secuencia de la ingesta de
medicamentos es al azar iquestqueacute procedimiento se utilizoacute 1136 INF iquestCuaacuteles son los softwares utilizados
Ndeg Tipo Iacutetem
1141 N iquestExiste un POE en la aplicacioacuten de la Fase de Estadiacutestica yo en la obtencioacuten
de los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1142 N iquestExiste un procedimiento para la revisioacuten de los datos obtenidos en los
tiempos de recoleccioacuten de muestras
1143 INF iquestCoacutemo se hace la transcripcioacuten de los datos de los cromatogramas a las hojas
de caacutelculo de trabajo
1144 INF iquestCuaacutel es el procedimiento adoptado en el caso de muestras faltantes yo
problemas con los cromatogramas
1145 N iquestLos acontecimientos de los pasos anteriores se documentan
1146 N iquestEl responsable recibe informacioacuten sobre los eventos ocurridos en los pasos
anteriores
1147 INF iquestCoacutemo se obtienen los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1148 INF iquestCuantas transcripciones de datos se realizan hasta el teacutermino de la corrida
analiacutetica de los datos de los voluntarios
1149 N iquestHay un registro de fechado y firmado para comprobar los datos transcritos
11410 INF iquestLas transcripciones de datos se realizan manualmente o a traveacutes de una
interfaz digital
11411 INF iquestCuaacuteles son los medios para la presentacioacuten de la informacioacuten generada en el
proceso
Edicioacuten 49836
20 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
26 Procedimientos Operativos Estandarizados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 27
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
28 Sistemas cromatograacuteficos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
29 Sistemas de refrigeracioacuten o climatizacioacuten
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
210 Sistemas de agua
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 211 Balanza
analiacutetica
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
212 Potencioacutemetro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
213 Centriacutefuga
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
254 INF iquestEl responsable de calidad tiene otras obligaciones de rutina en el laboratorio 255 N iquestLa gestioacuten de la calidad acostumbra a hacer la auditoriacutea interna 256 N iquestLa periodicidad de la auditoriacutea interna es por lo menos anual 257 N iquestExisten registros de auditoriacuteas internas 258 I iquestEl jefe de la etapa analiacutetica tiene calificaciones y experiencia en relacioacuten con
las actividades que realiza 259 R iquestExiste un programa de capacitacioacuten para los funcionarios 2511 N iquestEl personal estaacute capacitado y orientado a fin de garantizar la ejecucioacuten
adecuada y cabal de los procesos y procedimientos definidos 2512 N iquestLos nuevos procedimientos de laboratorio se implementan solo despueacutes de una
minuciosa evaluacioacuten y de la aprobacioacuten de Garantiacutea de la Calidad 2513 N iquestEl laboratorio posee organigrama 2514 I iquestExisten POES 2515 N iquestLos procedimientos son apropiados y utilizados por las diferentes aacutereas 2516 N iquestEl laboratorio posee registros en las diferentes aacutereas 2517 N iquestExiste manual de calidad 2518 R iquestEl manual de calidad es de faacutecil acceso para el cuerpo teacutecnico del
laboratorio 2519 N iquestEl Manual de Calidad incluye las responsabilidades individuales del personal
teacutecnico y de gestioacuten 2520 INF iquestEl laboratorio posee certificacioacuten de alguna entidad competente
Ndeg Tipo Iacutetem
261 N iquestExiste un POE para el transporte y la recepcioacuten de muestras
262 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de las muestras
263 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten de muestras
264 N iquestExiste un POE para el lavado de material de vidrio
265 N iquestExiste un POE para el uso mantenimiento y validacioacuten de sistemas
cromatograacuteficos
266 N iquestExiste un POE para la validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
267 N iquestExiste un POE para estudios de estabilidad de faacutermacos en fluidos bioloacutegicos
268 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del medidor de pH
269 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de los sistemas de refrigeracioacuten
2610 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de las balanzas
2611 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del sistema de agua
2612 N iquestExiste un POE para establecer las secuencias en las corridas analiacuteticas
2613 N iquestExiste un POE para el manejo de las pipetas
2614 N iquestExiste un POE para desinfeccioacuten y descarte de material bioloacutegico y no
bioloacutegico 2615 N iquestExiste un POE para la evaluacioacuten de calidad de los cromatogramas
2616 N iquestExiste un POE para establecer los criterios para el reanaacutelisis de muestras
2617 N iquestExiste un POE para la preparacioacuten de soluciones y patrones
2618 N iquestExiste un POE para el anaacutelisis farmacocineacutetico de los datos obtenidos
2619 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de la documentacioacuten de los estudios
Ndeg Tipo Iacutetem
271 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados para el anaacutelisis de las muestras
272 R iquestExiste un procedimiento de desinfeccioacuten de equipos
273 R iquestUn manual de operacioacuten de cada equipo estaacute disponible en el laboratorio
274 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten distribuidos de forma racional
275 R iquestExiste estabilizador de corriente eleacutectrica
276 N iquestExiste un sistema ininterrumpido de corriente eleacutectrica (UPS) para los equipos
de laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
281 I iquestLos equipos cromatograacuteficos son calificadoscertificados perioacutedicamente
282 INF iquestCuaacutel es la periodicidad
283 INF iquestCuaacutel es la fecha de la uacuteltima calificacioacutencertificacioacuten realizada a los equipos
cromatograacuteficos
284 N iquestLa calificacioacutencertificacioacuten fue realizada por una empresa calificada
285 N iquestPoseen un programa de mantenimiento preventivo y correctivo para esos
equipos
286 N iquestExisten registros de mantenimiento preventivo y correctivo para esos equipos
287 N iquestLos equipos cromatograacuteficos estaacuten instalados adecuadamente
288 N iquestPoseen procedimiento para uso mantenimiento y almacenamiento de
columnas cromatograacuteficas
289 INF iquestLas columnas son utilizadas para maacutes de un estudio
2810 I iquestSe respeta el rango de temperatura ideal para el funcionamiento de los
equipos
Ndeg Tipo Iacutetem
291 INF iquestCuaacuteles son las especificaciones de temperatura de los congeladores
292 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores
Ndeg Tipo Iacutetem
293 INF iquestLos congeladores estaacuten identificados
294 N iquestSe respeta la capacidad de almacenamiento de los congeladores
295 N iquestExiste registro de temperatura de los refrigeradores
296 I iquestExisten procedimientos alternos en caso de falla de energiacutea para preservar el
contenido de los refrigeradores
297 N iquestExisten termoacutemetros instalados adecuadamente en los sistemas de
refrigeracioacuten 298 N iquestExiste registro de la temperatura ambiente
299 N iquestTienen higroacutemetro y registro de humedad ambiental
2910 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de climatizacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2101 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados en la purificacioacuten de agua
2102 INF iquestExiste depoacutesito para almacenamiento del agua purificada
2103 INF En caso de que exista iquestpor cuaacutento tiempo permanece almacenada
2104 N iquestAl agua utilizada se le realiza control de calidad
2105 INF iquestCon queacute frecuencia
2106 N iquestExiste registro de control de calidad del agua
2107 R iquestExiste procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de purificacioacuten de agua
2108 N iquestExiste un registro del mantenimiento del sistema de tratamiento de agua
Ndeg Tipo Iacutetem
2111 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra certificada por una entidad acreditada
2112 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2113 N iquestExiste un procedimiento operativo estandarizado para el uso de la balanza
analiacutetica
2114 INF iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de la
balanza analiacutetica
2115 INF iquestEl procedimiento de verificacioacuten de la calibracioacuten es efectuado diariamente
2116 N iquestExiste registro de las calibraciones realizadas
Ndeg Tipo Iacutetem
2121 I iquestEl laboratorio analiacutetico posee un potencioacutemetro
2122 N iquestExiste un procedimiento para el uso del potencioacutemetro
2123 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo del
potencioacutemetro 2124 N iquestExiste un registro de las calibraciones del potencioacutemetro
2125 N iquestEl potencioacutemetro es revisado usando por lo menos dos puntos de pH
2126 N iquestLos tampones de chequeo son almacenados de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
Ndeg Tipo Iacutetem
2131 N iquestLa centriacutefuga se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2132 R iquestLa centriacutefuga posee sistema de refrigeracioacuten
2133 R iquestExiste un POE para el uso de la centriacutefuga
2134 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo
de la centriacutefuga
2135 R iquestExiste un registro del mantenimiento de la centriacutefuga
2136 N iquestExiste un procedimiento para la limpieza y descontaminacioacuten de la
centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 21
214 Vidrieriacutea y pipetas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 215
Reactivos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 216
Fase moacutevil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 217
Sustancias quiacutemicas de referencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 218
Muestras
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
219 Transporte externo de muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
220 Transporte interno de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
2201 INF iquestCoacutemo es el transporte interno de las muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
221 Validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
Ndeg Tipo Iacutetem
2211 I iquestEl laboratorio posee registros completos de las validaciones
2212 I iquestSe realizan estudios exactitud y precisioacuten dentro de liacutemites aceptables
2213 N iquestSe realizan anaacutelisis para la determinacioacuten del liacutemite de cuantificacioacuten
2214 N iquestSe determina el nivel de recuperacioacuten del meacutetodo
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
222 Estabilidad
Ndeg Tipo Iacutetem
2221 I iquestSe realizan estudios de estabilidad en los ciclos de congelamiento y
descongelamiento de las muestras
2222 I iquestSe realizan estudios de estabilidad de corta duracioacuten
2223 I iquestLos estudios de estabilidad contemplan el periacuteodo entre la recoleccioacuten de las
muestras y el anaacutelisis de la uacuteltima muestra del estudio (estabilidad de larga
duracioacuten) 2224 I iquestSe llevoacute a cabo el estudio de la estabilidad del faacutermaco en las soluciones
madre
2225 I iquestSe realiza el estudio de estabilidad posprocesamiento
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
223 Bioseguridad-proteccioacuten colectiva
Ndeg Tipo Iacutetem
2231 R iquestExiste un comiteacute de bioseguidad
2232 R iquestEl cuerpo teacutecnico del laboratorio es sometido perioacutedicamente a exaacutemenes de
seguridad
2233 R iquestExiste un programa de vacunacioacuten para los funcionarios
2234 N iquestExiste programa de tratamiento de desechos
2235 N iquestSe realiza descontaminacioacuten de residuos bioloacutegicos producidos durante las
actividades del laboratorio
2236 N iquestQueacute cuidados se toman en el acondicionamiento y descarte final de los
residuos quiacutemicos
2237 R iquestSe utilizan los recipientes adecuados para el descarte del material de vidrio
roto
2238 N iquestHay una ducha de emergencia y un lavaojos
2239 N iquestEstaacuten disponibles extintores de incendios y arena o granulados absorbentes
22310 N iquestSe realiza prevencioacuten y notificacioacuten de accidentes
22311 R iquestExiste sentildealizacioacuten educativa para prevenir riesgos
22312 N iquestExiste informacioacuten disponible en caso de emergencia asiacute como teleacutefonos de
hospitales primeros auxilios y bomberos
22313 R iquestHay un botiquiacuten de primeros auxilios en caso de accidente
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
2141 R iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
2142 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica estaacute certificada por un laboratorio acreditado
2143 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica es mantenida en un lugar adecuado
2144 INF iquestCuaacutel es el material de los viales usados para las corridas analiacuteticas
2145 N iquestLos viales utilizados son descartados
2146 N iquestLas pipetas automaacuteticas son certificadas
2147 R iquestExiste un procedimiento para el uso de las pipetas automaacuteticas
2148 INF iquestLa periodicidad del mantenimiento y calibracioacuten de las pipetas automaacuteticas es
miacutenimo anual
2149 N iquestExisten registros de mantenimientocalibracioacuten de las pipetas automaacuteticas
21410 N iquestExiste un procedimiento para la limpiezadescontaminacioacuten de las pipetas y
micropipetas
21411 I iquestLas puntas utilizadas son descartadas
21412 I iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
Ndeg Tipo Iacutetem
2151 I iquestLos reactivos tienen nuacutemero de lote concentracioacuten e impurezas
2152 I iquestLos reactivos estaacuten dentro del periacuteodo de validez
2153 N iquestEl almacenamiento de los reactivos es hecho de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2154 N iquestEl laboratorio cuenta con registro de temperatura y humedad en los locales de
almacenamiento
2155 R iquestEl laboratorio realiza control de inventario
2156 R iquestLos reactivos se separan en clases (inflamables no inflamables oxidantes
aacutecidos y bases)
2157 N iquestEl laboratorio cuenta con cabina de seguridad para el manejo de reactivos
toacutexicos
2158 N iquestEstaacuten bien rotuladas las soluciones preparadas en el laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
2161 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los solventes utilizados para preparar la fase
moacutevil
2162 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los aditivos para preparar la fase moacutevil (sales
aacutecidos tampones etc)
2163 I iquestEl agua utilizada en la preparacioacuten de la fase moacutevil es Tipo 1
2164 R iquestLa fase moacutevil es preparada diariamente
2165 INF iquestEl pH de la fase moacutevil es previamente verificado para la realizacioacuten de las
corridas analiacuteticas
2166 R iquestSe realiza filtracioacuten de la fase moacutevil
2167 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos para filtrar la fase moacutevil
2168 R iquestSe realiza proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
2169 INF iquestCuaacutel es el proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
21610 INF iquestCuaacutel es el procedimiento de limpieza adoptado para la limpieza del filtro del
reservorio de fase moacutevil
Ndeg Tipo Iacutetem
2171 INF iquestUtilizan sustancias quiacutemicas de referencia farmacopeicas
2172 I iquestLas sustancias quiacutemicas de trabajo (patrones secundarios) poseen certificado
de anaacutelisis
2173 INF iquestLos patrones secundarios son proporcionados por una institucioacuten
independiente de la empresa contratante
2174 N iquestLos patrones de referencia son almacenados en un lugar adecuado
2175 R iquestExiste un registro de control de inventario para las sustancias de referencia
2176 N iquestExiste procedimiento de descarte de patrones vencidos
Ndeg Tipo Iacutetem
2181 N iquestExiste un registro de recepcioacuten de muestras
2182 R iquestEl laboratorio cuenta con una lista de verificacioacuten para la recepcioacuten de
muestras (datos de temperatura histoacuterica e identificacioacuten de muestras
condiciones de envasado etc)
2183 INF iquestCuaacutel es la temperatura de almacenamiento de las muestras bioloacutegicas
2184 I iquestLas muestras bioloacutegicas estaacuten almacenadas de forma adecuada en los
congeladores iquestExisten controles de temperatura utilizando termoacutemetros
certificados por un laboratorio acreditado
2185 I iquestLas muestras estaacuten adecuadamente rotuladas conteniendo todos los datos
necesarios para su identificacioacuten
2186 INF iquestLas muestras bioloacutegicas se disponen en aliacutecuotas iquestCuaacutel es el procedimiento
adoptado
2187 N iquestEn el caso de reanaacutelisis de muestras estaacute debidamente justificado y
registrado
2188 N iquestEn el caso de peacuterdida de muestras estaacuten debidamente justificadas y
registradas
Ndeg Tipo Iacutetem
2191 INF iquestExiste transporte interno de muestras bioloacutegicas
2192 INF iquestLas muestras bioloacutegicas son procesadas en su lugar de origen
2193 N iquestExiste un conocimiento previo de las fechas de despacho aeacutereo o terrestre
2194 N iquestSe usan cajas teacutermicas con material de refrigeracioacuten adecuado para el tiempo
de transporte de las muestras bioloacutegicas
2195 R iquestLas muestras bioloacutegicas se acompantildean de un dispositivo registrador de
temperatura durante el trayecto
2196 INF iquestCuaacutel es el medio empleado para el transporte externo de muestras
2197 INF iquestCuaacutel es el tiempo promedio de duracioacuten del transporte externo de las
muestras
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)
Edicioacuten 49836
10 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
sensible a cambios en el desempentildeo de la formulacioacuten que el de un metabolito ya que este uacuteltimo es maacutes un reflejo de su formacioacuten y de los procesos de distribucioacuten y eliminacioacuten
En casos raros puede ser necesario medir las concentraciones de un metabolito activo primario en lugar de las del IFA si las concentraciones del IFA son demasiado bajas para permitir una medicioacuten analiacutetica fiable en sangre plasma o suero durante un periacuteodo adecuado de tiempo o cuando el compuesto original es inestable en la matriz bioloacutegica
Es importante decidir de antemano y registrar en el protocolo del estudio cuaacuteles entidades quiacutemicas se analizaraacuten (IFA o metabolito) en las muestras e identificar el analito cuyos datos se utilizaraacuten para evaluar bioequivalencia (BE)
Hay que tener en cuenta que la medicioacuten de un analito IFA o metabolito conlleva el riesgo de cometer un error tipo-1 (riesgo del consumidor) para mantener el nivel del 5 Sin embargo si la seleccioacuten de uno o maacutes analitos se realiza retrospectivamente como determinante de bioequivalencia (BE) entonces los riesgos tanto para el consumidor como para el productor cambian (9) por tanto el analito cuyos datos se utilizaraacuten para evaluar la bioequivalencia (BE) no se puede cambiar de forma retrospectiva Al medir los metabolitos activos el lavado del periodo y los tiempos de muestreo puede necesitar ser ajustado para permitir la caracterizacioacuten adecuada del perfil farmacocineacutetico del metabolito
749 Determinacioacuten de enantioacutemeros individuales
Un ensayo no estereoselectivo es aceptable para la mayoriacutea de los estudios de bioequi-
valencia (BE) Un ensayo estereoespeciacutefico para la medicioacuten de los enantioacutemeros individuales se debe emplear cuando los enantioacutemeros exhiben propiedades farmacocineacuteticas y farmacodinaacutemicas diferentes y la exposicioacuten de los enantioacutemeros estimado por su relacioacuten AUC o la relacioacuten de Cmax cambia cuando hay un cambio en la velocidad de absorcioacuten
75 Cuantificacioacuten del ingrediente farmaceacuteutico activo
Para la medicioacuten de concentraciones del compuesto yo metabolitos activos en matrices bioloacutegicas tales como suero plasma sangre y orina el meacutetodo bioanaliacutetico aplicado debe estar bien caracterizado totalmente validado y documentado a un nivel satisfactorio con el fin de producir resultados fiables
La validacioacuten de los meacutetodos bioanaliacuteticos y el anaacutelisis de las muestras sometidas a los ensayos cliacutenicos en seres humanos deben realizarse siguiendo los principios de las Buenas Praacutecticas Cliacutenicas (BPC) las Buenas Praacutecticas de Laboratorio (BPL) y las disposiciones vigentes emitidas por autoridades reguladoras de referencia sobre el tema de la validacioacuten de meacutetodos bioanaliacuteticos
Deben ser empleados los principios y procedimientos actuales para la validacioacuten de meacutetodos bioanaliacuteticos y el anaacutelisis de muestras de estudio
Las caracteriacutesticas principales de un meacutetodo bioanaliacutetico que son esenciales para
garantizar la aceptabilidad del desempentildeo y la fiabilidad de los resultados analiacuteticos son
bull Selectividadbull Liacutemite inferior de cuantificacioacuten
bull La funcioacuten de respuesta y el rango de calibracioacuten (desempentildeo de la curva de calibracioacuten)
bull Exactitud
bull Precisioacuten
bull Efecto de la matriz
bull Estabilidad del analito(s) en la matriz bioloacutegica
bull Estabilidad del analito(s) y del patroacuten interno en las soluciones stock y de trabajo y en las muestras durante todo el periacuteodo de almacenamiento y las condiciones de procesamiento
En general
bull El meacutetodo analiacutetico debe ser capaz de diferenciar el analito(s) de intereacutes y si es empleado el estaacutendar interno (IS) de los componentes endoacutegenos en la matriz u otros componentes en la muestra
bull El liacutemite inferior de cuantificacioacuten (LLOQ) siendo la concentracioacuten maacutes baja
de analito en una muestra debe ser estimado para demostrar que el analito a esta
concentracioacuten se puede cuantificar de manera fiable con una exactitud y precisioacuten
aceptables
bull La respuesta del instrumento con respecto a la concentracioacuten del analito debe ser establecida y evaluada en un rango de concentraciones determinada La curva de calibracioacuten se debe preparar en la misma matriz de las muestras de los sujetos esta matriz blanco debe ser enriquecida con concentraciones conocidas del analito La curva de calibracioacuten debe estar constituida por una muestra blanco una muestra cero y entre 6 y 8 muestras que cubran el rango esperado
bull Se debe evaluar la precisioacuten y la exactitud intraensayo e interensayo en muestras enriquecidas con cantidades conocidas de analito las muestras de control de calidad QC a un miacutenimo de tres concentraciones diferentes
bull Cuando se utilizan meacutetodos de espectrometriacutea de masas el efecto matriz debe ser evaluado
bull La estabilidad del analito en la solucioacuten madre y en la matriz debe ser evaluada en cada paso de la preparacioacuten y el anaacutelisis de la muestra y considerar las condiciones de almacenamiento utilizadas
bull Cuando hay maacutes de un analito presente en las muestras de los sujetos se recomienda demostrar la estabilidad de los analitos en la matriz en presencia de los otros analitos en condiciones estaacutendar tales como las pruebas de congelacioacuten-descongelacioacuten almacenamiento a corto y largo plazo a temperatura ambiente almacenamiento a largo plazo en condiciones de congelacioacuten
bull Cuando se realizan cambios en un meacutetodo analiacutetico que ya ha sido validado podriacutea ser aceptable una validacioacuten parcial dependiendo de la naturaleza de los cambios implementados bull Una validacioacuten cruzada es necesaria cuando los datos se obtienen por diferentes meacutetodos dentro y entre estudios o cuando los datos se obtienen dentro de un estudio realizado por diferentes laboratorios que aplican el mismo meacutetodo
bull El anaacutelisis de las muestras debe llevarse a cabo despueacutes de la validacioacuten del meacutetodo analiacutetico Antes del inicio del anaacutelisis de las muestras de los sujetos el desempentildeo del meacutetodo bioanaliacutetico debe haber sido verificado
bull Los estaacutendares de calibracioacuten y control de calidad deben ser procesados de una manera ideacutentica y al mismo tiempo que las muestras de los sujetos del mismo ensayo
bull Las razones de reanaacutelisis reinyeccioacuten y la reintegracioacuten de las muestras de los sujetos deben ser predefinidos en el protocolo el plan de estudios o procedimientos operativos estaacutendar - POE La reinyeccioacuten de una serie completa o de muestras estaacutendar de calibracioacuten individuales o muestras de control de calidad simplemente porque la calibracioacuten o QC fracasaron sin ninguna causa analiacutetica identificada se considera inaceptable Para los estudios de bioequivalencia (BE) el reanaacutelisis la reinyeccioacuten o la reintegracioacuten de las muestras por razones relacionadas con ajuste farmacocineacutetico normalmente no son aceptables ya que esto puede afectar y sesgar los resultados de dicho estudio
bull En el anaacutelisis de las muestras de los sujetos la precisioacuten y la exactitud del meacutetodo deben ser confirmados por reanaacutelisis en una corrida analiacutetica realizada en un diacutea diferente (incurred samples reanalysis ISR) ISR debe realizarse para cada ensayo de bioequivalencia (BE) La extensioacuten de las pruebas debe basarse en un conocimiento profundo del meacutetodo analiacutetico y del analito utilizados
bull Las muestras provenientes de un sujeto en todos los periacuteodos deben ser analizados en la misma serie de anaacutelisis si es posible
Los procedimientos de validacioacuten metodologiacutea y criterios de aceptacioacuten deben ser especificados en el protocolo de anaacutelisis yo el POE Todos los experimentos usados para soportar la solicitud y sacar conclusiones acerca de la validez del meacutetodo deben ser descritos en el informe de la validacioacuten del meacutetodo
Los resultados de la determinacioacuten de la muestra se deben describir en el informe analiacutetico junto con la calibracioacuten y los resultados de la muestra de control de calidad reinyecciones y reintegraciones (si existen) y un nuacutemero representativo de cromatogramas de muestra
76 Anaacutelisis estadiacutestico
La principal preocupacioacuten en la evaluacioacuten de bioequivalencia (BE) es limitar el riesgo de una falsa declaracioacuten de equivalencia El anaacutelisis estadiacutestico de la prueba de bioequivalencia (BE) debe demostrar que es poco probable que existan diferencias cliacutenicamente
significativas entre la biodisponibilidad (BD) del producto multifuente y del producto de
referencia Los procedimientos estadiacutesticos deben ser especificados en el protocolo antes
de que comience la etapa de recogida de datos
El meacutetodo estadiacutestico para las pruebas de bioequivalencia (BE) se basa en la
determinacioacuten
del intervalo de confianza del 90 alrededor de la relacioacuten de las medias de poblacioacuten
transformadas logariacutetmicamente (multifuentereferencia) para los paraacutemetros
farmacocineacuteticos
en consideracioacuten y llevando a cabo dos ensayos de una cola en un nivel de significa del 5 Para establecer bioequivalencia (BE) el intervalo de confianza calculado debe caer dentro del liacutemite preestablecido de bioequivalencia (BE) Los procedimientos deben conducir a un esquema de decisioacuten que es simeacutetrica con respecto a las formulaciones que se comparan (es decir que conduce a la misma decisioacuten si la formulacioacuten multifuente se compara con el producto de referencia o el producto de referencia frente a la formulacioacuten multifuente)
Todos los paraacutemetros farmacocineacuteticos dependientes de la dosis (por ejemplo AUC y Cmax) deben transformarse logariacutetmicamente ya sea utilizando logaritmos comunes o logaritmos naturales La eleccioacuten de cualquiera de ellos debe ser consistente y deberaacute ser mencionado en el informe del estudio
Los paraacutemetros farmacocineacuteticos dependientes de la dosis transformados logariacutetmicamente deben ser analizados mediante anaacutelisis de varianza (ANOVA) Normalmente el modelo ANOVA debe incluir la formulacioacuten periacuteodo secuencia y factores dependientes de los sujetos
Los meacutetodos parameacutetricos es decir aquellos basados en la teoriacutea de la distribucioacuten normal son recomendados para el anaacutelisis de las medidas de bioequivalencia (BE) transformadas logariacutetmicamente
El enfoque general es construir un intervalo de confianza del 90 para la magnitud microT- microR (donde T test R referencia) y llegar a una conclusioacuten de la equivalencia farmaco-
cineacutetica si este intervalo de confianza estaacute dentro de los liacutemites establecidos La
naturaleza parameacutetrica de los intervalos de confianza significa que este procedimiento
es equivalente a la realizacioacuten de dos pruebas de la hipoacutetesis unilaterales con un nivel de
significancia de 5 Los antilogaritmos de los liacutemites de confianza obtenidos
constituyen el intervalo de confianza del 90 para la relacioacuten de las medias geomeacutetricas
entre los paraacutemetros del producto de fuentes muacuteltiples frente al de referencia
El mismo procedimiento se debe utilizar para el anaacutelisis de los paraacutemetros en ensayos en el estado estacionario o recuperacioacuten urinaria acumulativa si es necesario
Para tmax se debe presentar la estadiacutestica descriptiva Cuando tmax se considere cliacutenicamente relevante se debe realizar comparacioacuten para la mediana y el rango de tmax
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 11
entre el producto de prueba y el de referencia para excluir diferencias numeacutericas con importancia cliacutenica La comparacioacuten estadiacutestica formal rara vez es necesaria
Generalmente no es necesario calcular el tamantildeo de muestra para establecer si el poder estadiacutestico es suficiente para tmax Sin embargo si tmax debe ser sometido a un anaacutelisis estadiacutestico este debe basarse en meacutetodos no parameacutetricos y se debe aplicar a los datos no
transformados Se debe tener un nuacutemero suficiente de muestras alrededor de la concentracioacuten maacutexima para mejorar la precisioacuten de la estimacioacuten de tmax Para los
paraacutemetros que describen la fase de eliminacioacuten (t12) solo se requiere estadiacutestica
descriptiva
Vea la seccioacuten 723 para obtener informacioacuten sobre el tratamiento de los datos
extremos
La exclusioacuten de los datos solo por razones estadiacutesticas o farmacocineacuteticas no es aceptable
761 Disentildeos secuenciales de dos etapas
En algunos casos puede no haber informacioacuten fiable relativa a la variabilidad esperada en los paraacutemetros a estimar En tales situaciones un estudio de disentildeo secuencial de dos etapas se puede emplear de tal manera que se pueda estimar la variabilidad en la primera etapa del estudio El nuacutemero de sujetos empleados en la primera etapa se basa generalmente en la estimacioacuten de la varianza intrasujeto con algunos sujetos adicionales para compensar
abandonos El anaacutelisis realizado al final de la primera etapa se toma como un anaacutelisis intermedio Si se demuestra bioequivalencia (BE) en este punto el estudio puede ser terminado
Si no se ha demostrado la bioequivalencia (BE) al final de la primera etapa la segunda etapa se debe llevar a cabo empleando un nuacutemero adecuado de sujetos adicionales de acuerdo con estimaciones de la varianza y la varianza calculada a partir de los datos de la etapa 1
Al final de la segunda etapa los resultados de ambos grupos combinados se utilizan en
el anaacutelisis final Para utilizar un disentildeo de dos etapas deben hacerse ajustes para proteger
el error Tipo 1 tasa de error global y mantener al 5 Para ello tanto los anaacutelisis
intermedios y finales deben llevarse a cabo en los niveles ajustados de significacioacuten con
los intervalos de confianza calculados utilizando los valores ajustados
Se recomienda que se emplee el mismo alfa (prop) para ambas etapas Esto da un alfa de 00294 para este caso (12) sin embargo la cantidad de alfa que se gasta en el momento del anaacutelisis intermedio se puede ajustar a discrecioacuten del disentildeador del estudio Por ejemplo la primera etapa puede ser planificada como un anaacutelisis donde no se gasta alfa en el anaacutelisis intermedio ya que el objetivo es obtener informacioacuten sobre la diferencia estimacioacuten puntual
y la variabilidad y donde todo el alfa se gasta en el anaacutelisis final con el intervalo de
confianza del 90 convencional En este caso no se hace ninguna prueba en contra de
los criterios de aceptacioacuten durante el anaacutelisis intermedio y no se puede probar
bioequivalencia (BE) en ese punto El plan estadiacutestico propuesto debe estar claramente
definido en el protocolo del estudio incluyendo el nivel de significacioacuten ajustado que se
va a emplear en cada anaacutelisis Un factor para la etapa debe ser incluido en el modelo de
ANOVA para el anaacutelisis final
de los datos combinados de las dos etapas
Este enfoque puede ser empleado tanto en estudios de disentildeos cruzados como en disentildeos paralelos
77 Rangos de aceptacioacuten Relacioacuten
AUC 0-t
El intervalo de confianza del 90 para esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa
debe estar dentro de un rango de bioequivalencia (BE) de 8000 a 12500 Si el IFA posee
un iacutendice terapeacuteutico estrecho (NTI) el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) debe
restringirse de 9000 a 11111
El mismo criterio se aplica al paraacutemetro AUCT en estudios de dosis muacuteltiples y para
AUC parciales cuando sean necesarias para la realizacioacuten de ensayos comparativos de un producto de liberacioacuten modificada
Relacioacuten de Cmax
Para los datos de concentracioacuten maacutexima el liacutemite de aceptacioacuten de 8000 a 12500 se debe aplicar al intervalo de confianza del 90 para la relacioacuten de medias de Cmax Sin embargo esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa es inherentemente maacutes variable que por ejemplo la relacioacuten de AUC y en ciertos casos esta variabilidad puede hacer demostrar que la bioequivalencia (BE) sea un desafiacuteo Vea la seccioacuten 793 para obtener informacioacuten sobre una aproximacioacuten para demostrar la bioequivalencia (BE) cuando la variabilidad intraindividual para Cmax es alta Si el IFA posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho puede ser necesario restringir a 9000 a 11111 el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) El mismo criterio se aplica a los paraacutemetros de Cmax y Ctau en estudios de dosis muacuteltiple
Diferencia para tmax
La evaluacioacuten estadiacutestica de tmax solo tiene sentido si hay informacioacuten cliacutenicamente relevante de que el IFA tiene un inicio de accioacuten raacutepido o si existe preocupacioacuten sobre los efectos adversos En tal caso se debe realizar la comparacioacuten de los datos de la mediana y el rango de cada producto Para otros paraacutemetros farmacocineacuteticos se aplican las mismas consideraciones que se describen arriba 78 Informe de resultados
El informe de un estudio de bioequivalencia (BE) debe proporcionar la documentacioacuten completa incluyendo protocolo realizacioacuten y evaluacioacuten diligenciando el formato que el
Invima establezca para la presentacioacuten del informe teniendo en cuenta las directrices de las guiacuteas emitidas por ICH para la preparacioacuten del informe del estudio El investigador
responsable(s) debe firmar las respectivas secciones del informe Se deben establecer los
nombres y afiliaciones del investigador responsable(s) sitio del estudio y el periacuteodo de su
ejecucioacuten
Se deben proporcionar los nombres y los nuacutemeros de lote de los productos farmaceacuteuticos utilizados en el estudio asiacute como la composicioacuten(s) del producto(s) en evaluacioacuten Ademaacutes es necesario reportar los resultados de los ensayos de disolucioacuten in vitro realizados a pH 12 45 y 68 y en el medio de control de calidad QC si es diferente Ademaacutes el solicitante debe presentar una declaracioacuten firmada que confirme que el producto de prueba es ideacutentico al producto farmaceacuteutico que se presenta para su registro
El informe de validacioacuten bioanaliacutetico debe adjuntarse Este reporte debe incluir la informacioacuten requerida por el Invima como se encuentra en el numeral 75
Todos los resultados deben ser presentados con claridad Las concentraciones medidas en cada sujeto y el tiempo de muestreo deben ser tabulados para cada formulacioacuten Los resultados tabulados de las concentraciones del IFA analizadas en cada serie de anaacutelisis (incluyendo las corridas excluidas de los caacutelculos posteriores junto con todos los estaacutendares de calibracioacuten y las muestras de control de calidad de la respectiva corrida) tambieacuten deben adjuntarse Los resultados tabulados deben presentar la fecha de ejecucioacuten sujeto periacuteodo de estudio producto administrado (multifuente o de referencia) y el tiempo transcurrido entre la administracioacuten del producto farmaceacuteutico y la toma de muestras de sangre en un formato claro El procedimiento para el caacutelculo de los paraacutemetros utilizados (por ejemplo AUC) de los datos primarios debe indicarse Cualquier eliminacioacuten de los datos debe ser documentada y justificada
Se deben graficar las curvas concentracioacuten sanguiacutenea individual vs tiempo debe ser
trazado en escala lineallineal y escala loglineal Todos los datos y los resultados individuales se deben presentar incluyendo la informacioacuten sobre los sujetos que abandonaron Los abandonos yo las retiradas de sujetos deben ser reportados Todos los eventos adversos ocurridos durante el estudio se comunicaraacuten junto con la clasificacioacuten de los acontecimientos realizada por el meacutedico Ademaacutes se debe reportar cualquier tratamiento dado para hacer frente a eventos adversos
Los resultados de todos los paraacutemetros farmacocineacuteticos medidos y calculados deben ser tabulados para cada combinacioacuten sujeto-formulacioacuten junto con la estadiacutestica descriptiva El
informe estadiacutestico debe ser lo suficientemente detallado para repetir los anaacutelisis estadiacutesticos
si es necesario Si los meacutetodos estadiacutesticos aplicados se desviacutean de los especificados en el
protocolo de estudio las razones de las desviaciones deben explicarse
79 Consideraciones especiales
791 Productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF)
Si la bioequivalencia (BE) de los productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF) se evaluacutea mediante estudios in vivo el disentildeo del estudio debe seguir los mismos principios generales como se describe en las secciones anteriores El producto multifuente CDF debe compararse con el de referencia farmaceacuteuticamente equivalente CDF En ciertos casos (por ejemplo cuando el producto de referencia CDF no estaacute disponible en el mercado) productos separados administrados en combinacioacuten libre se pueden utilizar como referencia (3) Se deben elegir los tiempos de muestreo para que los paraacutemetros farmacocineacuteticos de todas los IFAs sean evaluados adecuadamente El meacutetodo bioanaliacutetico debe ser validado con respecto a todos los analitos medidos en presencia de los otros analitos Los anaacutelisis estadiacutesticos se deben realizar con los datos farmacocineacuteticos recogidos para todos los principios activos los intervalos de confianza del 90 de la relacioacuten pruebareferencia de todos los ingredientes activos deben estar dentro de los liacutemites de aceptacioacuten
792 Variaciones cliacutenicas importantes en biodisponibilidad (BD)
Los innovadores deben hacer todo lo posible para proporcionar formulaciones con buenas caracteriacutesticas de biodisponibilidad (BD) Si el innovador desarrolla una mejor formulacioacuten esta entonces debe servir como producto de comparacioacuten Por definicioacuten una nueva formulacioacuten con una biodisponibilidad (BD) fuera del rango de aceptacioacuten para un producto farmaceacuteutico existente no es bioequivalente
793 Ingredientes farmaceacuteuticos activos altamente variables
Un ldquoIFA altamente variablerdquo ha sido definido como un IFA con una variabilidad intraindividual mayor al 30 en teacuterminos del coeficiente de variacioacuten para ANOVA (ANOVA-CV) (14) La demostracioacuten de la bioequivalencia (BE) del producto farmaceacuteutico terminado - PFT que contienen IFA muy variables puede ser problemaacutetica debido a que entre maacutes alto es el ANOVA-CV mayor seraacute el intervalo de confianza del 90 Por lo tanto un gran nuacutemero de sujetos deben incluirse en estudios con IFAs muy variables para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Existen diferentes enfoques para abordar el estudio de IFAs de alta variabilidad uno de ellos implica la ampliacioacuten de los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) basado en la desviacioacuten tiacutepica intrasujetos observada en los paraacutemetros relevantes para el producto de referencia (15-17) De los dos paraacutemetros de evaluacioacuten maacutes comunes Cmax es el que estaacute sujeto a la mayor variabilidad y por lo tanto es el paraacutemetro para el que maacutes se necesita un enfoque modificado
Para PFT altamente variables se recomienda que se lleve a cabo un estudio replicado parcial de tres viacuteas (donde se administra el producto de referencia dos veces) o un estudio cruzado de cuatro viacuteas completamente replicado para ampliar el intervalo de aceptacioacuten para Cmax si la variabilidad intraindividual de la Cmax tras administraciones repetidas del
producto de referencia es gt 30 Si este es el caso los criterios de aceptacioacuten para Cmax se
pueden ampliar a un maacuteximo de 6984 a 14319 El solicitante deberaacute justificar que la
variabilidad intraindividual calculada es una estimacioacuten fiable y que no es el resultado de los
valores extremos
Edicioacuten 49836
12 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
El alcance de la ampliacioacuten del intervalo de aceptacioacuten de Cmax es definido basado en la variabilidad intraindividual observada en el estudio de bioequivalencia (BE) mediante escala media-bioequivalencia (BE) de acuerdo con [U L] = exp [plusmn ksWR] donde U es el liacutemite superior del rango de aceptacioacuten L es el liacutemite inferior del rango de aceptacioacuten k es
la constante de regulacioacuten de 0760 y la sWR es la desviacioacuten estaacutendar intrasujeto de los
valores log-transformados de Cmax del producto de referencia La Tabla 2 da ejemplos de coacutemo los diferentes niveles de variabilidad conducen a diferentes liacutemites de aceptacioacuten utilizando esta metodologiacutea
Tabla 2 Liacutemites de aceptacioacuten para diferentes niveles de variabilidad
CV () Intrasujeto Liacutemite inferior Liacutemite superior
30 8000 12500
35 7723 12948
40 7462 13402
45 7215 13859
ge50 6984 14319
La media geomeacutetrica (GMR) para Cmax debe estar dentro del rango de aceptacioacuten convencional 8000 a 12500
El criterio de aceptacioacuten estaacutendar de bioequivalencia (BE) para AUC debe ser mantenido sin escala Si la variabilidad intraindividual de la Cmax siguiendo administracioacuten replicada del producto de referencia se encuentra que es lt30 los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) deben aplicarse tanto a las AUC y la Cmax sin escala
Para los estudios de dosis muacuteltiples se puede aplicar un enfoque similar a los siguientes paraacutemetros si la variabilidad intrasujeto es gt 30 Cmax Ctau y AUC parciales si es necesario El criterio de bioequivalencia (BE) estaacutendar de aceptacioacuten se aplicaraacute a AUCT sin escala El enfoque a emplear debe estar claramente definido prospectivamente en el protocolo de estudio
8 Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos
Los estudios en voluntarios sanos o pacientes utilizando mediciones farmacodinaacutemicas pueden utilizarse para establecer la equivalencia entre dos productos farmaceacuteuticos cuando el enfoque farmacocineacutetico no es factible Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos pueden llegar a ser necesarios si el anaacutelisis cuantitativo del IFA yo metabolito(s) en sangre suero plasma u orina no se puede hacer con la precisioacuten y sensibilidad suficientes sin embargo esto es muy poco probable teniendo en cuenta la tecnologiacutea actual Ademaacutes se requieren estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos en seres humanos si las mediciones de las concentraciones del IFA no se pueden utilizar como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de la eficacia y seguridad del producto farmaceacuteutico particular como es el caso de los productos farmaceacuteuticos disentildeados para actuar localmente Sin embargo los estudios sobre la disponibilidad local basados en estudios farmacocineacuteticos solos o en combinacioacuten con estudios de disolucioacuten in vitro estaacuten siendo considerados como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de calidad biofarmaceacuteutica equivalente y liberacioacuten en el sitio de accioacuten de algunos productos que actuacutean a nivel local Ademaacutes tambieacuten se requieren estudios de bioequivalencia (BE) con el fin de demostrar la exposicioacuten sisteacutemica equivalente para los propoacutesitos de seguridad
No se recomiendan estudios farmacodinaacutemicos para productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral para accioacuten sisteacutemica cuando el IFA se absorbe en la circulacioacuten y se debe emplear el enfoque farmacocineacutetico para evaluar la exposicioacuten sisteacutemica y establecer la bioequivalencia (BE) Esto es porque la sensibilidad para detectar diferencias entre los productos en su calidad biofarmaceacuteutica liberacioacuten y absorcioacuten es menor con puntos finales farmacodinaacutemicos o cliacutenicos Como la curva de dosis-respuesta para la farmacodinaacutemica o los puntos finales cliacutenicos son generalmente maacutes planos que la relacioacuten entre los paraacutemetros farmacocineacuteticos de dosis es esencial para asegurar la validez interna del estudio demostrar la sensibilidad del ensayo es decir la capacidad de distinguir la respuesta obtenida por dosis adyacentes (dos veces o incluso diferencias de cuatro veces en la dosis) Es esencial llevar a cabo la comparacioacuten en el nivel de dosis a la que la respuesta es maacutes pronunciada lo cual puede requerir hacer un estudio piloto previo para su identificacioacuten Ademaacutes la variabilidad en las medidas farmacodinaacutemicas es generalmente mayor que en las medidas farmacocineacuteticas Las medidas farmacodinaacutemicas son a menudo objeto de un efecto placebo significativo que se suman a la variabilidad y complican el disentildeo experimental El resultado suele ser que un gran nuacutemero de pacientes tendriacutean que estar involucrados en un estudio farmacodinaacutemico para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Si se van a utilizar estudios farmacodinaacutemicos estos deben ser realizados tan rigurosamente como los estudios de bioequivalencia (BE) y deben seguirse los lineamientos establecidos por la Resolucioacuten nuacutemero 8430 de 1993
Los siguientes requisitos deben ser considerados en la planificacioacuten realizacioacuten y eva-
luacioacuten de los resultados de un estudio destinado a demostrar la equivalencia mediante la medicioacuten de respuestas farmacodinaacutemicas
bull La respuesta medida debe ser un efecto farmacoloacutegico o terapeacuteutico que es relevante para demostrar eficacia yo seguridad
bull La metodologiacutea debe ser validada por la precisioacuten exactitud reproducibilidad y especificidad
bull Ni el producto multifuente ni el producto de referencia deben producir una respuesta maacutexima durante el curso del estudio ya que puede ser imposible detectar diferencias entre formulaciones dadas en dosis que producen el maacuteximo o estaacuten cerca de
los maacuteximos efectos Una investigacioacuten de la relacioacuten dosis-respuesta puede ser necesaria como parte del disentildeo
bull La respuesta deberiacutea medirse cuantitativamente preferiblemente en condiciones de enmascaramiento doble ciego y por medio de un instrumento que registre los eventos farmacodinaacutemicos que son sustitutos de las mediciones de las concentraciones plasmaacuteticas Cuando tales medidas no son posibles se pueden utilizar las grabaciones en las escalas analoacutegicas visuales Cuando los datos se limitan a mediciones cualitativas (categorizadas) se requeriraacute un anaacutelisis estadiacutestico especial apropiado
bull Los participantes deben ser examinados antes del estudio para excluir a los no res-pondedores Los criterios frente a los cuales respondieron y que los diferencian de los no respondedores deben ser estipulados en el protocolo
bull En situaciones donde pueda presentarse un efecto placebo importante la compara-cioacuten entre los productos farmaceacuteuticos solo puede hacerse por una consideracioacuten a priori del efecto placebo potencial en el disentildeo del estudio Esto puede conseguirse mediante la adicioacuten de una tercera fase con el tratamiento con placebo durante el disentildeo del estudio
bull La patologiacutea subyacente y la historia natural de la enfermedad deben ser consideradas en el disentildeo del estudio Debe haber una confirmacioacuten de que las condiciones de base son reproducibles
bull Se puede utilizar un disentildeo cruzado Cuando esto no sea posible se debe elegir un disentildeo de grupos paralelos
La base para la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y los de referencia deben ser los mismos descritos en la seccioacuten 73
En los estudios en los que se pueden registrar las variables continuas el curso de tiempo de la intensidad de la accioacuten puede ser descrita de la misma manera que en un estudio en el cual las concentraciones del plasma son medidas y los paraacutemetros pueden derivarse a describir el aacuterea bajo el efecto-curva de tiempo la respuesta maacutexima y el tiempo al cual esa respuesta maacutexima ocurre
La comparacioacuten entre el multifuente y el producto de referencia se puede realizar de dos maneras diferentes
a) Anaacutelisis de dosis escala o potencia relativa esta se define como la relacioacuten de la
poten-
cia del producto multifuente vs la del producto de comparacioacuten Es una manera de resumir la relacioacuten entre las curvas de dosis-respuesta del producto multifuente y el de referencia
b) Anaacutelisis de la respuesta a gran escala consiste en la demostracioacuten de la
equivalencia
(por lo menos dos niveles de dosis) en el punto final farmacodinaacutemico
Para que uno u otro enfoque sea aceptable un requisito miacutenimo es que el estudio tenga sensibilidad de ensayo Para cumplir con este requisito al menos dos niveles distintos de cero deben ser estudiados y un nivel de dosis debe demostrar ser superior al otro Por lo tanto se recomienda que al menos que lo justifique de otro modo se estudie maacutes de una dosis tanto del producto multifuente como el de referencia Sin embargo es esencial que se estudien dosis en la parte vertical de la curva de dosis-respuesta Si la dosis elegida es demasiado baja en la curva de dosis-respuesta demostrar la equivalencia entre dos productos no es convincente ya que estas podriacutean ser dosis subterapeacuteuticas Igualmente si una dosis en la parte superior de la curva de dosis-respuesta se incluye se observaraacuten efectos similares para dosis mucho maacutes altas de las que se estudiaron y por lo tanto demostrar la equivalencia a este nivel de dosis tambieacuten no seriacutea convincente
Los resultados obtenidos usando ambas aproximaciones deben ser proporcionados En los dos casos los intervalos de confianza observados comparando el producto de fuentes muacuteltiples y el de referencia deben estar dentro de los maacutergenes de equivalencia elegidos para proporcionar pruebas convincentes de la equivalencia En cuanto a los estudios de
bioequivalencia (BE) los intervalos de confianza del 90 deben ser calculados para potencia
relativa mientras que intervalos de confianza del 95 deben calcularse para el anaacutelisis de la
respuesta a gran escala Cabe sentildealar que el rango de aceptacioacuten tal como se aplica para la
evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) puede no ser apropiado Para ambos enfoques los
rangos de equivalencia elegidos deben ser especificados previamente y adecuadamente
justificados en el protocolo
9 Estudios cliacutenicos de equivalencia
En algunos casos (veacutease el ejemplo en la seccioacuten 51 Estudios in vivo) los datos del perfil de concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo pueden no ser adecuados para la evaluacioacuten de la equivalencia entre dos formulaciones Aunque en situaciones particulares los estudios farmacodinaacutemicos pueden ser un instrumento adecuado para establecer la equivalencia en otros este tipo de estudio no puede realizarse debido a la falta de paraacutemetros farmacodinaacutemicos significativos que se puedan medir en estos casos tiene que ser realizado un ensayo cliacutenico comparativo para demostrar la equivalencia entre dos formulaciones Sin embargo es preferible evaluar la equivalencia mediante la realizacioacuten de un estudio farmacocineacutetico en lugar de un ensayo cliacutenico que es menos sensible y requeririacutea un gran nuacutemero de sujetos para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado Por ejemplo se ha calculado que 8600 pacientes tendriacutean que emplearse para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado para detectar una mejora del 20 en respuesta al IFA de estudio en comparacioacuten con el placebo (1819) Del mismo modo se calculoacute que 2600 pacientes con infarto de miocardio se requeririacutean para
mostrar una reduccioacuten del 16 en el riesgo Una comparacioacuten de dos formulaciones de
la misma IFA basados en tales puntos finales requeririacutea un nuacutemero auacuten mayor de sujetos
(19)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 13
Si se considera llevar a cabo un estudio de equivalencia cliacutenica para demostrar la equivalencia se aplican los mismos principios estadiacutesticos que para los estudios de bioequi- valencia (BE) aunque podriacutea ser necesario un intervalo de confianza del 95 para los puntos finales farmacodinaacutemicos y cliacutenicos en contraste con el nivel de confianza del 90 empleado convencionalmente para los estudios farmacocineacuteticos El nuacutemero de pacientes que se incluyan en el estudio dependeraacute de la variabilidad de los paraacutemetros objetivo y el intervalo de aceptacioacuten y es generalmente mucho mayor que el nuacutemero de sujetos necesarios en estudios de bioequivalencia (BE)
La metodologiacutea para establecer la equivalencia entre los productos farmaceacuteuticos por medio de un ensayo cliacutenico con un punto final terapeacuteutico realizado en pacientes no estaacute todaviacutea tan avanzado como para los estudios de bioequivalencia (BE) Sin embargo algunos elementos importantes que deben ser definidos en el protocolo se pueden identificar de la siguiente manera
bull Los paraacutemetros blanco que por lo general representan puntos finales cliacutenicos relevantes de los cuales el inicio si es relevante y pertinente y la intensidad de la respuesta deben ser evaluados
bull El tamantildeo del rango de aceptacioacuten debe ser determinado caso por caso
teniendo en
cuenta las condiciones cliacutenicas especiacuteficas Estos incluyen entre otros el curso natural de la enfermedad la eficacia de los tratamientos disponibles y el paraacutemetro objetivo elegido En contraste con los estudios de bioequivalencia (donde se aplica un intervalo de aceptacioacuten convencional) el tamantildeo del rango de aceptacioacuten en los ensayos cliacutenicos debe establecerse individualmente de acuerdo a la clase terapeacuteutica y a la indicacioacuten (s)
bull El meacutetodo estadiacutestico utilizado actualmente es el enfoque de intervalos
de confianza
bull Los intervalos de confianza se pueden derivar de cualquiera de los
meacutetodos parameacute-
tricos o no parameacutetricos
bull Cuando sea conveniente el disentildeo debe incluir un brazo de placebo
bull En algunos casos es relevante incluir puntos finales de seguridad en las
evaluaciones comparativas finales
La base de la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten debe ser la misma descrita en el apartado 73
10 Estudios de equivalencia in vitro
Durante las uacuteltimas tres deacutecadas las pruebas de disolucioacuten se han convertido en una poderosa herramienta para la caracterizacioacuten de la calidad de los productos farmaceacuteuticos orales El ensayo de disolucioacuten en un principio exclusivamente una prueba de control de calidad estaacute emergiendo como una prueba de equivalencia sustituta para ciertas categoriacuteas de productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral Para estos productos (tiacutepicamente
formas de dosificacioacuten oral soacutelidas que contienen sustancias activas con propiedades
adecuadas) la similitud en los perfiles de disolucioacuten in vitro ademaacutes de comparaciones
de excipientes y un anaacutelisis riesgo-beneficio se puede utilizar para documentar la
equivalencia de un producto multifuente frente a un producto de referencia
Cabe sentildealar que aunque las pruebas de disolucioacuten recomendadas en la Farmacopea Internacional (PhInt) (20) para control de calidad han sido disentildeados para ser compatibles con los ensayos de disolucioacuten para bioexencioacuten no cumplen todos los requisitos para la evaluacioacuten de la equivalencia de los productos de fuentes muacuteltiples frente a los productos
de referencia Los ensayos de disolucioacuten para fines de control de calidad incluyendo los
descritos en otras farmacopeas no se refieren a todas las condiciones de prueba
necesarias para la evaluacioacuten de la equivalencia de productos de fuentes muacuteltiples y no
debe ser aplicado para este propoacutesito
101 Pruebas de equivalencia in vitro en el contexto del Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutico
1011 Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica
El Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica se basa en la solubilidad en agua y la
permeabilidad intestinal del faacutermaco Permite clasificar el ingrediente farmaceacuteutico
activo en cuatro categoriacuteas
bull Clase 1 alta solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 2 baja solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 3 alta solubilidad baja permeabilidad
bull Clase 4 baja solubilidad baja permeabilidad
La combinacioacuten de los resultados de disolucioacuten y un examen criacutetico de los excipientes del producto farmaceacuteutico con estas dos propiedades del IFA son los cuatro factores principales que rigen la tasa y grado de absorcioacuten del IFA en las preparaciones soacutelidas de liberacioacuten inmediata
(21) Con base en sus propiedades de disolucioacuten las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten
inmediata pueden ser clasificadas como de disolucioacuten ldquomuy raacutepidardquo ldquoraacutepidardquo o ldquoNo
raacutepidardquo
Sobre la base de la solubilidad y permeabilidad del ingrediente farmaceacuteutico activo la naturaleza de los excipientes y las caracteriacutesticas de disolucioacuten de la formulacioacuten farmaceacuteutica el enfoque seguacuten el Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica ofrece la posibilidad de eximir al producto de la necesidad de comprobar la bioequivalencia (BE) farmacocineacutetica in vivo de ciertas categoriacuteas de medicamentos de liberacioacuten inmediata PFT
orales que contienen un IFA que posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho no son elegibles para un bioexencioacuten basada en el enfoque de BCS
10111 Alta solubilidad
Un IFA se considera altamente soluble cuando la dosis maacutes alta de una formulacioacuten farmaceacuteutica soacutelida de administracioacuten por viacutea oral (seguacuten lo determinado por la autoridad
reguladora competente normalmente definida por el producto de referencia) es soluble en
250 mL o menos de medio acuoso en el rango de pH de 12 a 68 El perfil de solubilidad vs
pH del IFA debe determinarse a 37 plusmn 1deg C en medios acuosos Se recomienda un miacutenimo de
tres determinaciones repetidas de solubilidad a cada condicioacuten de pH Si esto no es posible
deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
10112 Alta permeabilidad
Un IFA se considera altamente permeable cuando el grado de absorcioacuten en seres humanos es 85 o maacutes sobre la base de una determinacioacuten del balance de masa o en comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia Idealmente el estudio de balance de masas o comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia se llevaraacuten a cabo a la misma dosis que la utilizada para la clasificacioacuten de solubilidad Si esto no es posible deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
Los datos de biodisponibilidad (BD) absoluta o del estudio de balance de masa obtenidos de la literatura publicada pueden ser aceptados como prueba si se puede establecer claramente que los datos se obtuvieron de estudios disentildeados adecuadamente
La perfusioacuten intestinal in vivo en humanos es un meacutetodo alternativo aceptable
Cuando se utiliza este meacutetodo para los estudios de permeacioacuten la idoneidad de la metodologiacutea debe ser demostrada incluyendo la determinacioacuten de la permeabilidad relativa a la de un compuesto de referencia cuya fraccioacuten de la dosis absorbida se ha documentado que es al menos 85 asiacute como el uso de un control negativo
Los datos de apoyo pueden ser proporcionados por los siguientes meacutetodos de ensayo adicionales
a) perfusioacuten intestinal in vivo o in situ utilizando modelos animales
b) permeacioacuten in vitro a traveacutes de una monocapa de ceacutelulas epiteliales cultivadas (por ejemplo Caco-2) utilizando un meacutetodo validado e IFAs con permeabilidades conocidas aunque los datos de ninguno de los meacutetodos (a) ni (b) se considerariacutean aceptables sobre una base independiente
En estos experimentos la alta permeabilidad se determina con respecto a la alta permeabilidad de una serie de compuestos de referencia con permeabilidades y los valores documentados de la fraccioacuten absorbida incluyendo algunos para los que la fraccioacuten de la dosis absorbida es al menos 85 (22)
1012 Determinacioacuten de las caracteriacutesticas de disolucioacuten de productos de fuentes
muacuteltiples en la consideracioacuten de un bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica (BCS)
Para la exencioacuten de un estudio de bioequivalencia (BE) in vivo para un producto de liberacioacuten inmediata el producto multifuente debe exhibir caracteriacutesticas muy raacutepidas o raacutepidas de disolucioacuten in vitro (ver secciones 10121 y 10122) dependiendo de las propiedades de BCS del IFA Los datos in vitro tambieacuten deben demostrar la similitud de perfiles de disolucioacuten entre los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten
10121 IFAs de disolucioacuten muy raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten muy raacutepida cuando no menos del 85 de la cantidad declarada del IFA se disuelve en 15 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull PH 12 solucioacuten de HCl o tampoacuten
bull Un tampoacuten de acetato pH 45
bull Un tampoacuten de fosfato pH 68
Se recomiendan tampones farmacopeicos (por ejemplo PhInt) para su uso en estos tres valores de pH Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento (Veacutease tambieacuten la seccioacuten 102 perfiles de disolucioacuten comparativos) 10122 IFAs de disolucioacuten raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten raacutepida cuando no menos del
85 de la cantidad declarada de la IFA se disuelve en 30 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull pH 12 solucioacuten de HCI o tampoacuten
bull pH 45 tampoacuten de acetato
bull pH 68 tampoacuten de fosfato
Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento
102 Calificacioacuten para una bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica BCS
Un bioexencioacuten basada en el BCS considera
a) La solubilidad y la permeabilidad intestinal del IFA (ver seccioacuten 101)
b) La similitud de los perfiles de disolucioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de
comparacioacuten en medios de pH 12 45 y 68 (veacutease maacutes adelante)
Edicioacuten 49836
14 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
c) Los excipientes utilizados en la formulacioacuten (veacutease maacutes adelante)
d) Los riesgos de una decisioacuten de bioexencioacuten incorrecta en teacuterminos del iacutendice tera-
peacuteutico e indicaciones cliacutenicas para el IFA (ver seccioacuten 51 para los casos en que se requiere un estudio in vivo para demostrar la bioequivalencia)
Solo cuando hay una relacioacuten beneficio-riesgo aceptable en teacuterminos de salud puacuteblica se pueden aplicar meacutetodos in vitro como los descritos en esta seccioacuten como una prueba de la equivalencia del producto
La reduccioacuten del riesgo y la evaluacioacuten de excipientes
El riesgo de llegar a una decisioacuten incorrecta de que el producto multifuente es equivalente
al producto de referencia puede ser reducido por la correcta clasificacioacuten del IFA y siguiendo las recomendaciones para las pruebas de disolucioacuten y la comparacioacuten de los perfiles de disolucioacuten En todos los casos se deberaacute demostrar ademaacutes que el uso de los excipientes incluidos en la formulacioacuten del producto multifuente estaacuten bien establecidos en productos que contienen ese IFA y que los excipientes utilizados no conduciraacuten a diferencias entre el producto de referencia y el multifuente con respecto a los procesos que afectan la absorcioacuten (por ejemplo por los efectos sobre la motilidad GI o interacciones con los procesos de transporte) o que puedan dar lugar a interacciones que alteren la farmacocineacutetica del IFA
En todos los casos deben ser utilizados excipientes usuales en cantidades bien establecidas en productos multifuente Se deben identificar los excipientes que pueden afectar la biodisponibilidad (BD) del IFA por ejemplo manitol sorbitol o surfactantes deben ser identificados y su impacto debe ser evaluado Estos excipientes criacuteticos no deben diferir cualitativamente y deben ser cuantitativamente similares entre el producto de prueba y el producto de comparacioacuten
Hay cierta flexibilidad en cuanto a las bioxenciones para productos que contienen IFAs clase 1 con respecto a los excipientes empleados exceptuando los excipientes criacuteticos como se discutioacute anteriormente Se recomienda que los excipientes empleados esteacuten presentes en el producto de referencia o en otros productos que contienen el mismo IFA que el producto multifuente y que tienen las autorizaciones de comercializacioacuten en los paiacuteses de referencia
Para optar a una bioexencioacuten los productos que contienen un IFA clase 3 todos los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto debe ser cualitativamente iguales y cuantitativamente similares a los del producto de comparacioacuten seguacuten la definicioacuten de los liacutemites de calidad de la OMS sobre los cambios cuantitativos permitidos en excipientes para una variacioacuten (23)
Como regla general cuanto maacutes similar es la composicioacuten del producto multifuente a la del producto de comparacioacuten con respecto a los excipientes menor es el riesgo de tomar una decisioacuten inadecuada sobre la equivalencia utilizando una bioexencioacuten basada en BCS
Productos sub y suprabiodisponibles
Una consideracioacuten adicional es el riesgo potencial para la salud puacuteblica y para el paciente individual debido a una decisioacuten inapropiada con respecto a la bioequivalencia (BE) Esencialmente hay dos posibles resultados negativos
El primero surge cuando el producto multifuente es sub-biodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a una
eficacia terapeacuteutica reducida Los IFAs que deben alcanzar una cierta concentracioacuten para ser
eficaces (por ejemplo antibioacuteticos) son los maacutes susceptibles a los problemas de
subbiodisponibilidad
El segundo resultado negativo surge cuando el producto multifuente es suprabiodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a la toxicidad Los IFAs que exhiben efectos toacutexicos a concentraciones cercanas al rango terapeacuteutico son los maacutes susceptibles a problemas de suprabiodisponibilidad Por estas razones el iacutendice terapeacuteutico es una consideracioacuten importante en la determinacioacuten de si se puede aplicar o no una bioexencioacuten basada en el BCS Comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten
La aprobacioacuten de formulaciones multifuente utilizando estudios de disolucioacuten comparativos in vitro debe basarse en la generacioacuten de perfiles de disolucioacuten comparativos en lugar de un ensayo de disolucioacuten de un solo punto Para maacutes detalles consultar el numeral 106
1021 Criterios de disolucioacuten para bioexenciones basado en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica seguacuten las propiedades de los ingredientes farmaceacuteuticos
activos
La principal aplicacioacuten del BCS es proporcionar criterios para bioexencioacuten de productos multifuente Los productos que tengan IFAs de las siguientes clases de BCS pueden ser elegibles para un bioexencioacuten
bull IFAs Clase 1 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
bull IFAs Clase 3 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
En resumen las bioexenciones para formas de dosificacioacuten soacutelidas orales basadas en
BCS pueden ser considerados bajo las siguientes condiciones
I Las formas de dosificacioacuten de IFA que son altamente solubles altamente
permeable (BCS Clase 1) con un contenido de excipientes aceptable y un anaacutelisis de
riesgo-beneficio favorable y que se disuelve raacutepidamente son elegibles para un
bioexencioacuten basado en la BCS demostrando que
II La forma de dosificacioacuten se disuelve raacutepidamente (tal como se define en la
seccioacuten 10122) y el perfil de disolucioacuten del producto multifuente es similar al del
producto de comparacioacuten en tampones acuosos a pH 12 pH 45 y pH 68 usando el
meacutetodo de paletas a 75 rpm o el meacutetodo de la canastilla a 100 rpm y cumple con los
criterios de disolucioacuten perfil similitud f2 ge 50 (o criterio estadiacutestico equivalente)
III Si tanto el producto de referencia como el producto multifuente se disuelven
muy raacutepidamente (como se define en la seccioacuten 10121) los dos productos se consideran
equivalentes y una comparacioacuten del perfil no es necesaria
IV Las formas de dosificacioacuten para IFA que son muy solubles y tienen baja
permeabilidad (Clase 3 en el BCS) son elegibles si cumplen todos los criterios (a-d) que
figuran en la seccioacuten 102 y si la evaluacioacuten riesgo-beneficio es favorable en teacuterminos de
la extensioacuten el sitio y el mecanismo de absorcioacuten
En general los riesgos de llegar a una decisioacuten bioexencioacuten inapropiada necesitan ser evaluados de manera maacutes criacutetica cuando el grado de absorcioacuten es menor (especialmente si biodisponibilidad absoluta lt50) por lo tanto es esencial que los excipientes de la formulacioacuten del producto propuesto sean examinadas cuidadosamente Con el fin de minimizar el riesgo de una decisioacuten inapropiada los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto deben ser cualitativamente la misma y cuantitativamente similar a la del de referencia
Si se considera que el riesgo de llegar a una decisioacuten inapropiada y los riesgos asociados para la salud puacuteblica y para los pacientes individuales es aceptable el producto multifuente seraacute elegible para un bioexencioacuten basada en BCS cuando tanto el producto de referencia como el producto multifuente sean de muy raacutepida disolucioacuten (85 de disolucioacuten en 15 minutos como se describe en la seccioacuten 10121)
103 Pruebas de equivalencia in vitro con en base en la proporcionalidad de la dosis de formulaciones
Bajo ciertas condiciones la aprobacioacuten de las diferentes dosis de un producto de origen muacuteltiple se puede considerar sobre la base de perfiles de disolucioacuten si las formulaciones tienen composiciones proporcionalmente similares
Para el propoacutesito de esta guiacutea las formulaciones proporcionales pueden definirse de dos
maneras teniendo en cuenta las concentraciones de las formas de dosificacioacuten
1031 Formulaciones proporcionales
i) Todos los ingredientes activos e inactivos estaacuten exactamente en las mismas propor-
ciones en las diferentes dosis (por ejemplo una tableta de 50 mg tiene exactamente la mitad de todos los ingredientes activos e inactivos contenidos en una tableta de 100 mg y el doble de lo que estariacutea contenida en un comprimido de 25 mg) Para los productos de liberacioacuten inmediata los componentes de recubrimiento cubierta de la caacutepsula colorantes y sabores no necesariamente deben satisfacer este requisito ii) Para una PFT donde la cantidad de la IFA en la forma de dosificacioacuten es relativa-
mente baja (hasta 10 mg por unidad de dosificacioacuten o no maacutes de 5 del peso de la forma
de dosificacioacuten) el peso total de la forma de dosificacioacuten sigue siendo similar para todas
las concentraciones implicadas
Para una bioexencioacuten se considera
bull Si las cantidades de los diferentes excipientes o contenido de la caacutepsula son los mismos para las concentraciones comparadas y solo ha cambiado la cantidad del IFA bull Si la cantidad de diluente se modifica para tener en cuenta el cambio en la cantidad de IFA las cantidades de otros excipientes nuacutecleo o contenido de la caacutepsula debe ser el mismo para las dosis implicadas
1032 La clasificacioacuten de bioexenciones basadas en la proporcionalidad de dosis de
las formulaciones
10321 Comprimidos de liberacioacuten inmediata
Una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de las formulaciones para una serie de concentraciones de un producto de origen muacuteltiple cuando los productos farmaceacuteuticos son fabricados con el mismo proceso de fabricacioacuten se podraacute conceder cuando
i) Un estudio de equivalencia in vivo ha sido realizado para al menos una de las con-
centraciones de la formulacioacuten Como se describe en la seccioacuten 741 la concentracioacuten estudiada suele ser la mayor a menos que se elija una menor por razones de seguridad y el IFA sea altamente soluble y muestre una farmacocineacutetica lineal
ii) Todas las dosis son proporcionalmente similares en la formulacioacuten a la
de la dosis
estudiada
iii) Los perfiles de disolucioacuten para las diferentes dosis son similares a pH 12
45 68 y en el medios de control de calidad (QC) a menos que se justifique por la
ausencia de condiciones de inmersioacuten Si las diferentes dosis del producto de prueba no
mues-
tran perfiles de disolucioacuten similares debido a la ausencia de condiciones de inmersioacuten en cualquiera de los medios anteriores esto debe ser justificado mostrando perfiles de disolucioacuten similares al probar la misma dosis por vaso (por ejemplo dos comprimidos de 5 mg frente a un comprimido de 10 mg) o mostrando el mismo comportamiento en el producto de referencia
En cuanto a la bioexencioacuten basada en BCS si ambas dosis liberan 85 o maacutes de la
cantidad etiquetada del IFA en 15 minutos utilizando todos los medios de disolucioacuten
como se recomienda en la seccioacuten 102 la comparacioacuten del perfil con una prueba fprop es
innecesaria
En el caso de una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata con varias dosis que se desviacutea de la proporcionalidad es posible emplear bracketing de modo que solo las dos concentraciones que representan los extremos necesitan ser estudiadas in vivo
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 15
Si la aprobacioacuten de una dosis de un producto se fundamenta en una bioexencioacuten basada en el BCS en lugar de un estudio de equivalencia in vivo otras dosis de la serie tambieacuten deben ser evaluadas basadas en bioexenciones seguacuten BCS en comparacioacuten con una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis
10322 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten retardada
Para los comprimidos de liberacioacuten retardada para una serie de dosis de un producto multifuente donde las dosis son proporcionalmente similares a la formulacioacuten estudiada in vivo se puede conceder una bioexencioacuten para una concentracioacuten menor si demuestra
que los perfiles de disolucioacuten son similares (f 2
ge 50) en las condiciones de prueba
recomendadas para el producto de liberacioacuten retardada por ejemplo ensayo de disolucioacuten en medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas seguido por disolucioacuten a pH 68 Al evaluar la proporcionalidad en la composicioacuten se recomienda considerar la proporcionalidad de recubrimiento gastrorresistente con respecto a la superficie (no al
peso del nuacutecleo) para tener la misma gastrorresistencia (mg cm2)
Para caacutepsulas de liberacioacuten retardada donde diferentes dosis han sido alcanzadas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de microesferas que contienen el IFA la similitud en el perfil de disolucioacuten de la nueva concentracioacuten (inferior) a la de la concentracioacuten
aprobada (f 2
gt 50) bajo las condiciones recomendadas para los productos de liberacioacuten
retardada (veacutease maacutes arriba) es suficiente para una bioexencioacuten 10323 Comprimidos
y caacutepsulas de liberacioacuten extendida
a) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida cuando hay una serie de dosis de un producto multifuente que son proporcionalmente similares en sus ingredientes activos e inactivos y tienen el mismo mecanismo de liberacioacuten del IFA los estudios de bioequivalencia (BE) in vivo deben llevarse a cabo con la mayor concentracioacuten propuesta Posteriormente a las concentraciones inferiores de la serie se les puede conceder una bioexencioacuten si presentan perfiles de disolucioacuten similares a los de la mayor
concentracioacuten f 2 ge 50 en tres tampones de pH diferentes (entre pH 12 y 75) y en los
medios de control de calidad establecidos por el meacutetodo de prueba recomendado
b) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida con un mecanismo de liberacioacuten de
bomba osmoacutetica la comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten (f 2
ge 50) a las condiciones de
prueba recomendadas es suficiente para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad
de dosis de la formulacioacuten
c) En el caso las caacutepsulas de liberacioacuten extendida donde las diferentes dosis han sido obtenidas ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una comparacioacuten
de perfiles de disolucioacuten (f 2 ge 50) a la condicioacuten de prueba recomendada es suficiente
para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de la formulacioacuten
1033 Perfiles de disolucioacuten comparativos para bioexenciones basadas en la
proporcionalidad de dosis de las formulaciones
En cuanto a las bioexenciones basadas en el BCS un modelo matemaacutetico
independiente (por ejemplo la prueba f 2
) puede ser utilizado para comparar los perfiles
de disolucioacuten de dos productos
El perfil de disolucioacuten de los dos productos (la dosis de referencia y la concentracioacuten
adicional) debe ser determinado bajo las mismas condiciones de ensayo
Los tiempos de muestreo para los perfiles de disolucioacuten tanto para la concentracioacuten
de referencia como para las concentraciones adicionales deben ser el mismo Por ejemplo
bull Para los productos de liberacioacuten inmediata 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 12 horas 1 2 4 6 8 y 12 horas
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 24 horas 1 2 4 6 8 16 y 24 horas
Para la aplicacioacuten del valor f 2
veacutease el Numeral 106
104 Pruebas de equivalencia in vitro para las formas de dosificacioacuten no orales
En el caso de soluciones intravenosas micelares con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa del agente tensioactivo pero con cambios significativos en otros excipientes una comparacioacuten in vitro podriacutea evitar la necesidad de estudios in vivo si se garantiza la liberacioacuten de IFA desde la micela despueacutes de la dilucioacuten del PFT o administracioacuten IFA en el sistema sanguiacuteneo (24)
Los productos de accioacuten y de aplicacioacuten local en forma de suspensiones acuosas que contienen el mismo IFA (s) en la misma concentracioacuten molar y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables podriacutean eximirse de la demostracioacuten de la equivalencia por medio de la disponibilidad local farmacodinaacutemica o estudios cliacutenicos si la
caracterizacioacuten in vitro es capaz de asegurar una estructura cristalograacutefica y distribucioacuten
de tamantildeo de partiacutecula similares asiacute como cualquier otra prueba in vitro especiacutefica para
cada forma de dosificacioacuten por ejemplo disolucioacuten Los detalles metodoloacutegicos de las
teacutecnicas mencionadas a continuacioacuten no estaacuten cubiertos en estas directrices Informacioacuten
adicional acerca de estas teacutecnicas debe buscarse a partir de directrices elaboradas por
agencias reguladoras de referencia o de la literatura
a) Las suspensiones para nebulizacioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa que el producto de comparacioacuten pueden eximirse de presentar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en las suspensiones tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula que las del producto de comparacioacuten asiacute como la comparabilidad en cualquier otro adecuado ensayo in vitro por ejemplo disolucioacuten Ademaacutes las microgotas nebulizadas deben exhibir una
distribucioacuten similar de tamantildeo de partiacutecula aerodinaacutemico a la del producto de comparacioacuten
b) Las suspensiones para nebulizacioacuten con diferente composicioacuten cualitativa y cuantitativa pueden aplicar a una exencioacuten si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en a la diferencia en la composicioacuten de los excipientes no altera la eficiencia nebulizador (por ejemplo por la presencia o ausencia de un tensioactivo o conservante diferente) y la distribucioacuten aerodinaacutemica del tamantildeo de partiacutecula (por ejemplo alteracioacuten higroscopicidad del producto por la presencia de una cantidad diferente de sal como agente isotoacutenico) Para ello el estado de la teacutecnica apropiada ensayo in vitro debe llevarse a cabo un ensayo apropiado de acuerdo con el estado del arte para asegurar la equivalencia del producto
Cualquier diferencia en excipientes debe revisarse criacuteticamente porque ciertos excipientes que se consideran irrelevantes en otra dosis formas (por ejemplo conservantes sustancias para ajustar la tonicidad o engrosamiento agente) puede afectar a la seguridad y o eficacia del producto
c) Las gotas nasales donde el IFA estaacute en suspensioacuten con la misma composicioacuten cua-
litativa y cuantitativa que el producto de referencia podriacutean no necesitar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar a la del producto de referencia asiacute como comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
d) Gotas nasales donde el IFA se encuentra en suspensioacuten con diferencias cualitativas o cuantitativas en la composicioacuten de excipientes con respecto al producto de comparacioacuten
podriacutean no requerir estudios in vivo si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en
c la diferencia en la composicioacuten de excipientes no afecta a la eficacia ni a la seguridad (por
ejemplo un conservante diferente puede afectar el perfil de seguridad debido a una mayor
irritacioacuten de las fosas nasales y una viscosidad diferente o tixotropiacutea pueden afectar el tiempo
de permanencia en el sitio de accioacuten) Por tanto cualquier diferencia en excipientes debe
revisarse criacuteticamente
e) Los aerosoles nasales de solucioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa en excipientes se pueden conceder exenciones sobre la base de una bateriacutea de ensayos in vitro como se define por agencias reguladoras de referencia (18 25)
f) Aerosoles nasales en solucioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes pueden no necesitarse si ademaacutes de demostrar similitud en la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
g) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuan-
titativa en excipientes pueden no aplicarse si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro que se hace referencia maacutes arriba en e) las partiacuteculas en suspensioacuten se demuestra que tienen la misma estructura cristalograacutefica y distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
h) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes podriacutean optar a bioexencioacuten si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) y g) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
i) En el caso de los inhaladores en solucioacuten o suspensioacuten de dosis medida a presioacuten los estudios in vivo podriacutean no ser necesarios si se demuestra similitud en una bateriacutea de ensayos in vitro como se describe en las directrices especiacuteficas emitidas por agencias de referencia (26) Una exencioacuten a los estudios in vivo de un inhalador de polvo seco (DPI) no se considera viable a menos que el dispositivo para la DPI sea ideacutentico al de la referencia j) Para los geles toacutepicos farmaceacuteuticamente equivalentes la equivalencia puede demos-
trarse por medio de estudios de difusioacuten de membrana in vitro de cuando los productos contienen esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables y el IFA (s) estaacuten en solucioacuten (27)
k) Suspensiones oftaacutelmicas y oacuteticas con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa en excipientes pueden aplicar a una exencioacuten si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten que tienen la misma estructura cristalograacutefica y una distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad de cualquier otra prueba in vitro adecuada por ejemplo disolucioacuten
l) Los productos que actuacutean localmente en el tracto gastrointestinal que contiene IFA
altamente solubles (como se define por BCS) en formas de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata pueden ser eximidos de la presentacioacuten de estudios de equivalencia in vivo con base en los mismos requisitos de disolucioacuten que se aplican para la bioexencioacuten basada en BCS 105 Pruebas de equivalencia in vitro para escalonamiento y cambios posteriores
a la aprobacioacuten
Aunque estas directrices se refieren principalmente a los requisitos de registro para los productos farmaceacuteuticos multifuente hay que sentildealar que en determinadas condiciones a raiacutez de los cambios permisibles a la formulacioacuten o fabricacioacuten despueacutes de la aprobacioacuten del PFT las pruebas de disolucioacuten in vitro tambieacuten pueden ser adecuadas para confirmar la similitud de las caracteriacutesticas de calidad y rendimiento del producto Informacioacuten adicional sobre cuaacutendo se pueden emplear pruebas de disolucioacuten para apoyar las variaciones del producto se proporciona en la guiacutea de la OMS sobre variaciones de los productos farmaceacuteuticos
106 Recomendaciones para la realizacioacuten y evaluacioacuten de perfiles de disolucioacuten
comparativos
Las mediciones de disolucioacuten de dos productos farmaceacuteuticos terminados (PFT) (por ejemplo test y comparador o dos concentraciones diferentes) deben hacerse en las mismas condiciones de prueba Un miacutenimo de tres puntos de tiempo (excluyendo cero) deben ser incluidos los puntos de tiempo tanto para el comparador y el producto test deben ser los
Edicioacuten 49836
16 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
mismos Los intervalos de muestreo deben ser cortos para una comparacioacuten de los perfiles (por ejemplo 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos para una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata) El punto de tiempo de 15 minutos es fundamental para determinar si un producto se disuelve muy raacutepidamente y para determinar si fprop debe calcularse Para productos de liberacioacuten extendida los puntos de tiempo deben establecerse para cubrir toda la duracioacuten de la liberacioacuten esperada por ejemplo ademaacutes de los anteriores puntos de tiempo se debe recoger muestras a 1 2 3 5 y 8 horas para productos de liberacioacuten de 12 horas y los intervalos de prueba adicionales seriacutean necesarios en caso de mayor duracioacuten de la liberacioacuten
Los estudios deben ser realizados en al menos tres medios de pH que cubren el rango fisioloacutegico incluyendo aacutecido clorhiacutedrico pH 12 tampoacuten pH 45 y tampoacuten pH 68 Se recomiendan los tampones de la farmacopea internacional Tambieacuten se aceptan otros tampones farmacopeicos con el mismo pH y la capacidad amortiguadora El agua puede ser considerada como un medio adicional especialmente cuando el IFA es inestable en los medios tamponados en la medida en que los datos son inutilizables
Si tanto el producto de prueba (test) como el de referencia (comparador) muestran maacutes 85 de disolucioacuten en 15 minutos los perfiles son considerados similares (no se requieren caacutelculos) De lo contrario es necesario
bull Calcular la similitud de los perfiles de disolucioacuten comparativos mediante la siguiente
ecuacioacuten que define un factor de similitud (f 2
)
f 2 = 50 log [1 + 1 n Σnt = 1 (Rt - Tt) 2]
-05 times 100
Donde Rt y Tt son la media porcentual del IFA disuelto para la referencia (comparador)
y el producto de prueba por cada punto de tiempo Un valor f 2
entre 50 y 100 sugiere que
los dos perfiles de disolucioacuten son similares
bull Un maacuteximo de un punto de tiempo se debe considerar despueacutes de que el 85 de
disolucioacuten se ha alcanzado en el producto de referencia (comparador)
bull En el caso en el que 85 de disolucioacuten no pueda ser alcanzada debido a la mala
solubilidad del IFA o el mecanismo de liberacioacuten de la forma de dosificacioacuten la
disolucioacuten debe llevarse a cabo hasta que se ha alcanzado una asiacutentota (meseta)
bull Al menos 12 unidades deben ser utilizadas para la determinacioacuten de cada perfil
Valo-
res de disolucioacuten media pueden usarse para estimar la similitud factor de f 2 Para utilizar
datos medios del coeficiente de porcentaje de variacioacuten en los puntos de tiempo de hasta 10
minutos deben ser no maacutes de 20 y en otros puntos de tiempo no deberiacutean ser maacutes de 10
bull Cuando son productos de liberacioacuten retardada (por ejemplo con recubrimiento enteacuterico) las condiciones recomendadas son medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas y tampoacuten de pH 68
bull Cuando se comparan caacutepsulas de liberacioacuten extendida de micrograacutenulos donde las diferentes concentraciones han sido obtenidas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una condicioacuten (por lo general la condicioacuten de liberacioacuten) seraacute suficiente
bull Se debe evitar el uso de tensioactivos en las pruebas de disolucioacuten comparativa
Una declaracioacuten de que el IFA no es soluble en cualquiera de los medios no es suficiente
y deben presentarse los perfiles en ausencia de surfactante La justificacioacuten de la eleccioacuten y
la concentracioacuten de surfactante deben ser proporcionadas La concentracioacuten del tensioactivo
debe ser tal que el poder discriminatorio de la prueba no se vea comprometido
Referencias
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16 Tothfalusi L Endrenyi L Midha KK Scaling or wider bioequivalence limits for highly variable drugs and for the special case of C (max) Int J Clin Pharmacol Ther 2003 41(5)217-25
17 Tothfalusi L Endrenyi L Limits for scaled average bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2003 20(3)382-9
18 Yusuf S Wittes J Friedman L Overview of results of randomized clinical trials in heart disease II Unstable angina heart failure primary prevention with aspirin and risk factor modification JAMA 1988 260(15)2259-63
19 The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Investigators Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure N Engl J Med 1991 325293-302 DOI 101056NEJM199108013250501
20 The International Pharmacopoeia Geneva World Health Organization (wwwwhointmedicinespublicationspharmacopoeia accessed 5 January 2015)
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22 Yu LX Amidon GL Polli JE Zhao H Mehta MU Conner DP et al Biopharmaceutics Classification System The scientific basis for biowaiver extensions Pharm Res 2002 19921-5
23 WHO guidelines on variations to a prequalified product In WHO Expert
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154
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25 European Medicines Agency ndash Compilation of individual product specific gui-
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26 HHSFDA Draft guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for nasal aerosols and nasal sprays for local action Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 2003
27 HHSFDA Guidance for industry nonsterile semisolid dosage forms scale-up and postapproval changes chemistry manufacturing and controls in vitro release testing and in vivo bioequivalence documentation Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 1997
ANEXO TEacuteCNICO 2
LISTADO DE MEDICAMENTOS PARA LOS CUALES ES EXIGIBLE LA PRESEN-
TACIOacuteN DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA (BE) CON SUS RESPECTIVOS
PRODUCTOS DE REFERENCIA
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
1 Aacutecido valproico Valcote
Abbott Depakene
2 Abiraterona Zytiga Janssen Cilag
3 Alprazolam Xanax Pfizer
4 Amiodarona Cordarone Sanofi Aventis
5 Anastrozol Arimidex Astrazeneca
6 Apixabaacuten Eliquis Bristol Myers Squibb
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 17
7 Atenolol Tenormiacuten Astrazeneca
8 Axitinib Inlyta Pfizer
9 Azatioprina Imuran Excella GMBH
10 Azacitidina Vidaza Celgene
11 Bicalutamida Casodex Astrazeneca
12 Biperideno Akineton Abbott
13 Bromocriptina Parlodel Novartis
14 Busulfan
15 Capecitabina Xeloda Roche
16 Carbamazepina Tegretol Novartis
17 Carbonato de litio Eskalit SR GlaxoSmithKline
Theralite Sanofi Aventis
18 Ciclosporina Sandimmun neoral Novartis
19 Ciproterona Androcur Bayer
20 Clobazan Urbadan Sanofi Aventis
21 Clonazepan Rivotril Roche
22 Ciclofosfamida Endoxan Baxter Oncology
23 Clorambucilo Leukeran Aspen Global
24 Crizotinib Xalkori Pfizer
25 Dabigatraacuten Pradaxa Boehringer Ingelheim
26 Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb
27 Diazepam Valium Roche
28 Dronedarona Multaq Sanofi Aventis
29 Erlotinib Tarceva Roche
30 Estramustina Estracyt Pfizer
31 Everolimus Afinitor Novartis
32 Exemestano Aromasin Pfizer
33 Fenitoiacutena soacutedica Epamin
Epamin XR Pfizer
34 Flutamida Flutamida Teva
35 Gabapentina Neurontin Pfizer
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
36 Gefitinib Iressa Astrazeneca 37 Glimepirida Amaryl Sanofi Aventis 38 Goserelina Zoladex Astrazeneca 39 Hidroxiuacuterea
(hidroxicarbamida) Hydrea Bristol Myers Squibb
40 Imatinib Glivec Novartis 41 Ibrutinib Imbruvica Janssen Cilag 42 Lamivudina 3TC GlaxoSmithKline 43 Lamotrigina Lamictal GlaxoSmithKline 44 Lapatinib Tykerb Novartis 45 Levetiracetam Keppra UCB Pharma 46 Letrozol Femara Novartis 47 Levodopa + carbidopa Sinemet Merck Sharp and
Dohme 48 Levotiroxina Eutirox Merck
Synthroid Abbott 49 Leflunomida Arava Sanofi Aventis 50 Lenalidomida Revlimid Celgene 51 Linagliptina Trayenta Boehringer
Ingelheim 52 Melfalaacuten Alkeran GlaxoSmithKline 53 Metildigoxina Lanitop Roche 54 Metformina Glucophage Merck 55 Metotrexato Metotrexato Ebewe Pharma 56 Metoprolol Betalol Astrazeneca
57 Micofenolato de mofetilo Cellcept Roche
Myfortic Novartis 58 Nilotinib Tasigna Novartis 59 Octeotrida Sandostatina Novartis 60 Oxcarbazepina Trileptal Novartis 61 Pazopanib Votrient Novartis 62 Pioglitazona Actos Takeda 63 Pramipexol Mirapex Boehringer
Ingelheim 64 Pregabalina Lyrica Pfizer 64 Propafenona GlaxoSmithKline
65 Propranolol Inderal Astrazeneca 66 Rasagilina Azilect Teva
pharmaceuticals 67 Rotigotina Neupro UCB Inc 68 Rivaroxaban Xarelto Bayer 69 Ruxolitinib Jakavi Novartis 70 Selegilina Eldepryl Somerset
71 Sitagliptina Januvia Merck Sharp amp
Dohme 72 Sirolimus Rapamune Pfizer 73 Sorafenib Nexavar Bayer 74 Sunitinib Sutent Pfizer 75 Talidomida Thalomid Celgene
76 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 77 Temozolomida Temodal Merck Sharp and
Dohme 78 Tofacitinib Xeljanz Pfizer 79 Topiramato Topamac Janssen 80 Topotecan Hycamtin Novartis 81 Tretinoiacutena Vesanoid Cheplapharm 82 Triptorelina Trelstar Actavis 83 Vemurafenib Zelboraf Roche 84 Vismodegib Erivedge Roche 85 Vorinostat Zolinza Merck Sharp and
Dohme 86 Tacrolimus Prograf Janssen 87 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 88 Verapamilo Isoptin Abbott 89 Warfarina Coumadin Bristol-Myers 90 Zidovudina Retrovir GlaxoSmithKline
Adicionalmente requieren estudios de Bioequivalencia (BE) los productos que se presenten en las siguientes formas farmaceacuteuticas
ndash Tabletas o caacutepsulas de liberacioacuten programada
ndash Nuevas formas farmaceacuteuticas orales diferentes a las ya aceptadas
ndash Liacutequidos orales de liberacioacuten programada
ndash Formas farmaceacuteuticas para otras viacuteas de administracioacuten (piel mucosa etc) que busquen efectos sisteacutemicos
ndash Parenterales de liberacioacuten prolongada
ANEXO TEacuteCNICO 3
BUENAS PRAacuteCTICAS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA
(BE) Guiacutea de inspeccioacuten de centros de
BD y BE
1 ETAPA CLIacuteNICA
11 Instalaciones ndash Condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
111 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica destinada a hospitalizacioacuten de los participantes
112 INF iquestExisten fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten
113 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
114 R En cuanto al aspecto externo iquestlos edificios presentan buena conservacioacuten (libre
de grietas filtraciones etc)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 12
Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
115 N Los pisos paredes y techos iquestson apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
116 N iquestLas instalaciones estaacuten construidas de tal forma que impidan la entrada de
insectos y otros animales
117 R iquestLa iluminacioacuten es apropiada
Ndeg Tipo Iacutetem
121 R iquestExisten vestieres en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar
aacuterea y nuacutemero de empleados)
122 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
123 R iquestExisten bantildeos en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar el
aacuterea y la cantidad de funcionarios)
124 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
125 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas destinadas a internar a los
participantes
126 N iquestExiste generador de energiacutea eleacutectrica para los casos de emergencia
Edicioacuten 49836
18 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 13 Aacuterea
de hospitalizacioacuten
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 14
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
15 ConsultorioEnfermeriacutea
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 16
Carro de paro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
17 Sala de preparacioacuten de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
175 R iquestHay un congelador
176 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores iquestLos termoacutemetros
utilizados son calibrados por un laboratorio acreditado
177 R iquestHay un refrigerador
178 N iquestExiste un registro de temperatura de los refrigeradores
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
18 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
181 N iquestHay registros cliacutenicos del estudio teniendo en cuenta sus particularidades
182 N iquestLas fichas cliacutenicas de los voluntarios contienen todos los datos necesarios
(edad sexo direccioacuten etc)
183 I iquestLos datos personales de los voluntarios son manejados guardando el secreto
meacutedico
184 INF iquestEl sistema de entrada de datos es computarizado o manual
185 N iquestExisten controles para los medicamentos dispensados
186 I iquestLos registros meacutedicos de los voluntarios son mantenidos por un periacuteodo
miacutenimo de cinco antildeos
187 R iquestExiste banco de datos de voluntarios
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
19 Buenas praacutecticas cliacutenicas para efectos de los estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
191 I iquestEl protocolo del estudio y las enmiendas son sometidos a un Comiteacute de Eacutetica
en Investigacioacuten (CEI)
192 I iquestTodos los protocolos son aprobados por un CEI
193 I iquestLos estudios son conducidos en conformidad con un protocolo previamente
aprobado
194 INF iquestLa institucioacuten posee un CEI
195 INF iquestUn investigador o alguacuten miembro de su equipo hace parte del CEI En caso
afirmativo iquestse abstiene de evaluar sus propias investigaciones
196 I iquestEl CEI hace parte de una institucioacuten certificada
197 I iquestEl consentimiento informado estaacute fechado y firmado antes del inicio del
estudio
198 INF iquestQuieacuten es el responsable del proceso de obtencioacuten del consentimiento
informado
199 N iquestLos estudios son conducidos de acuerdo con las normas nacionales e
internacionales vigentes
1910 N iquestToda la informacioacuten generada en el estudio cliacutenico se registra y almacena para
asegurar informes precisos
1911 N iquestExiste un campo especiacutefico para el registro de eventos adversos en las fichas
cliacutenicas
1912 N iquestLos eventos adversos serios estaacuten siendo notificados ante el CEI e Invima
1913 I iquestLa confidencialidad de los registros de voluntarios se mantiene
correctamente 1914 N iquestLos medicamentos de los estudios son almacenados en un lugar apropiado de
temperatura y humedad
1915 N iquestLos medicamentos de los estudios son dispensados de acuerdo con las normas
del estudio
1916 N iquestA los voluntarios se les garantiza el cubrimiento integral en salud relacionado
con la investigacioacuten y las posibles consecuencias derivadas de la misma
1917 N iquestHay una compensacioacuten para los voluntarios que participaron en los estudios
1918 R iquestExiste procedimiento de monitorizacioacuten del estudio por parte del
patrocinador
1919 N iquestHay procedimiento de remisioacuten meacutedica para los voluntarios en los que se
detecte una enfermedad en los exaacutemenes preestudio 1920 N iquestExiste un compromiso de tratamiento meacutedico continuado en caso de secuelas
causadas por efectos adversos de los medicamentos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
110 Cuerpo teacutecnico
Ndeg Tipo Iacutetem
1101 N iquestEl investigador principal tiene experiencia en la realizacioacuten de estudios
cliacutenicos 1102 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un cuerpo meacutedico
1103 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un equipo de enfermeriacutea
1104 N iquestExiste un programa de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1105 N iquestExisten registros de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1106 N iquestEl personal estaacute uniformado
1107 N iquestLos uniformes se encuentran limpios y en buen estado
1108 N iquestEl nuacutemero de encargados de la recoleccioacuten de las muestras es suficiente para
la cantidad de voluntarios hospitalizados en cada periacuteodo
1109 R En el caso de que la hospitalizacioacuten de voluntarios realizada en una unidad no
hospitalaria iquestel meacutedico que acompantildea el estudio cuenta con la certificacioacuten
en atencioacuten de emergencias
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
111 Procedimientos
Ndeg Tipo Iacutetem
1111 INF iquestCuaacuteles son los exaacutemenes realizados a los voluntarios
1112 INF iquestCuaacutel es el periacuteodo de validez de los exaacutemenes realizados a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
131 I iquestHay un aacuterea exclusiva para los voluntarios en el periodo de hospitalizacioacuten
132 N iquestLa iluminacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
133 N iquestLa ventilacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
134 INF iquestCoacutemo es la distribucioacuten de las camas iquestEn una enfermeriacutea o en varias
habitaciones
135 INF iquestCuaacuteles son los muebles y el equipamiento de las aacutereas donde estaacuten las camas
136 N iquestExiste un nuacutemero suficiente de bantildeos
137 N iquestLos bantildeos estaacuten en condiciones higieacutenicas y cuentan con agua caliente y friacutea
toallas jabones y secadores
138 N iquestHay puesto de enfermeriacutea
139 INF iquestCuaacutel es el aacuterea de la enfermeriacutea
1310 R iquestExiste aacuterea de descanso para el personal de enfermeriacutea
1311 I iquestCuenta con un meacutedico de planta en el lugar del estudio
1312 R iquestExiste un aacuterea de descanso para el meacutedico
1313 N iquestHay consultorio para la evaluacioacuten de los voluntarios
1314 I iquestLa unidad cliacutenica dispone de UCI
1315 INF iquestEl sistema de UCI es parte de la unidad cliacutenica o se cuenta con un transporte
asistencial medicalizado
1316 I En el caso del transporte asistencial medicalizado iquestestaacute disponible en el lugar
de detencioacuten en el periacuteodo de mayor riesgo de eventos adversos graves
1317 I En el caso de transporte asistencial medicalizado iquestestaacuten preestablecidas
unidades fijas para transferir al voluntario
1318 INF iquestCuaacutel es la distancia entre el aacuterea de hospitalizacioacuten y la UCI
1319 INF iquestHay cafeteriacutea
1320 N iquestExiste una zona de recreacioacuten para los voluntarios
1321 INF iquestQueacute equipos y muebles dispone el aacuterea recreativa
Ndeg Tipo Iacutetem
141 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten ordenados de forma racional
142 R iquestHay disponible un sistema de alimentacioacuten ininterrumpida para los equipos de
emergencia
Ndeg Tipo Iacutetem
151 I iquestTienen esfingomanoacutemetro iquestEn queacute condiciones
152 N iquestSon calibrados periodicamente
153 I iquestTienen estetoscopio iquestEn queacute condiciones
154 I iquestTienen termoacutemetros iquestEn queacute condiciones
Ndeg Tipo Iacutetem
161 I iquestTienen maacutescara de oxiacutegeno
162 I iquestTiene ambuacute
163 I iquestPosee laringoscopio
164 I iquestPosee caacutenula de intubacioacuten con manguito en buenas condiciones
165 I iquestPosee jeringas desechables
166 I iquestHay medicamentos para emergencias iquestCuaacuteles
Ndeg Tipo Iacutetem
171 INF iquestLas muestras son preparadas en unidad cliacutenica o son enviadas a otra unidad
172 R iquestExiste una sala reservada para la preparacioacuten de muestras
173 N iquestExiste una centriacutefuga iquesttiene sistema de refrigeracioacuten iquestestaacute calibrada
174 N iquestExiste un procedimiento de limpieza y descontaminacioacuten de la centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 19
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
112 Procedimientos Operativos Estandarizados (POE)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 113
Disentildeo del estudio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
114 Procesamiento de datos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
115 Anaacutelisis estadiacutestico
Ndeg Tipo Iacutetem
1151 R iquestSe realiza un anaacutelisis preliminar (exploratorio) de los datos antes de proceder
a la evaluacioacuten estadiacutestica
1152 INF iquestCuaacuteles son los puntos abordados en el anaacutelisis preliminar iquestrealizan
representacioacuten graacutefica
1153 N iquestCuaacuteles son los criterios adoptados para la deteccioacuten de datos atiacutepicos o valores
discrepantes
1154 INF iquestCuaacuteles son las medidas adoptadas por la deteccioacuten de observaciones atiacutepicas
1155 N iquestLos datos son transformados antes de realizar el ANOVA
1156 I iquestEl anaacutelisis de varianza consideroacute los efectos de la secuencia (grupo) de los
voluntarios dentro de la secuencia el periacuteodo y el tratamiento
1157 I iquestEl anaacutelisis ANOVA se realiza con base en el disentildeo experimental adoptado en
el estudio evaluado
1158 INF iquestEl anaacutelisis se llevoacute a cabo despueacutes de la evaluacioacuten de los residuos
1159 R iquestSe utiliza alguna metodologiacutea para verificar la presencia de un efecto de
interaccioacuten entre el tiempo y el tratamiento (efecto residual)
11510 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos utilizados para la determinacioacuten de los intervalos de
confianza
11511 N iquestLos softwares empleados en el anaacutelisis estadiacutestico son apropiados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
2 ETAPA BIOANALIacuteTICA
21 Instalaciones-condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
211 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica del laboratorio
212 INF iquestHay fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten ambiental cercanas a la empresa
213 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
214 N En cuanto al aspecto externo iquestlo(s) edificio(s) tiene(n) buena conservacioacuten (sin
grietas filtraciones etc)
215 N iquestLas instalaciones se construyeron para permitir la proteccioacuten contra la entrada
de insectos y otros animales
216 N iquestLos pisos paredes y techos son apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
217 INF iquestLa zona es exclusiva para el anaacutelisis de material bioloacutegico
218 N iquestEl acceso estaacute restringido a los empleados
219 N iquestLa iluminacioacuten es adecuada
2110 N iquestEl aire acondicionado es adecuado iquestSe realiza el control y registro de
temperatura y humedad con termoacutemetros certificados por un laboratorio
acreditado
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
22 Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
221 R iquestHay vestuarios en cantidad suficiente en relacioacuten con el aacuterea y el nuacutemero de
empleados
222 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
223 R iquestHay bantildeos en cantidad suficiente (se refieren a la zona y el nuacutemero de
empleados)
224 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
225 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas teacutecnicas de laboratorio
226 INF iquestHay generador de electricidad para casos de emergencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
23 Organizacioacuten del ambiente laboral
Ndeg Tipo Iacutetem
231 R iquestEl espacio fiacutesico estaacute distribuido adecuadamente para llevar a cabo las
actividades de laboratorio
232 R iquestEl posicionamiento de los mesones con respecto a los armarios y equipo es
funcional
233 R iquestLa posicioacuten de congeladores y refrigeradores es funcional
234 R iquestEl aacuterea de circulacioacuten teacutecnica es buena
235 R iquestHay un lugar adecuado para colocar el material de vidrio de uso inmediato
236 R iquestEl acceso a la corriente eleacutectrica es faacutecil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
24 Organizacioacuten de los mesones de trabajo
Ndeg Tipo Iacutetem
241 N iquestLos mesones son adecuados (en relacioacuten con el material de construccioacuten)
242 N iquestEstaacuten limpios
243 N iquestLos POEs son accesibles a los teacutecnicos
244 R iquestExisten soportes para las pipetas automaacuteticas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
25 Buenas praacutecticas de laboratorio para efectos de los estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
251 N iquestExiste un sistema de calidad con personal designado para asegurar que las
responsabilidades se llevan a cabo de conformidad con los principios de las
normas teacutecnicas existentes 252 N iquestEl Programa de calidad es divulgado a todos los empleados
253 N iquestEl laboratorio cuenta con un responsable de calidad
Ndeg Tipo Iacutetem
1113 N La inclusioacuten de los voluntarios en el estudio iquestse hace respetando dentro del
plazo de validez del examen de un maacuteximo de tres meses
1114 INF iquestCoacutemo es el procedimiento de hospitalizacioacuten de los voluntarios
1115 INF iquestQuieacuten recibe a los voluntarios en el lugar de hospitalizacioacuten
1116 R iquestAl ingreso se realiza el inventario de las pertenencias de los voluntarios con
el fin de asegurarse de que no estaacuten trayendo alimentos medicinas y otros
1117 R iquestLos voluntarios reciben un uniforme y un kit que contiene artiacuteculos de higiene
personal para su uso durante la hospitalizacioacuten
1118 R iquestHay una pre-consulta inmediatamente antes de la admisioacuten de voluntarios
1119 N iquestLos voluntarios son hospitalizados el diacutea antes de ingerir el producto
11110 INF iquestQuieacuten es el encargado de recibir guardar y almacenar los medicamentos del
estudio
11111 N iquestEl procedimiento de preparacioacuten y limpieza de camas de hospitalizacioacuten es
apropiado
11112 INF iquestQuieacuten acompantildea a los voluntarios en la administracioacuten e ingesta de los
medicamentos
11113 I iquestLa primera muestra de sangre se realiza antes de la ingestioacuten del
medicamento 11114 I iquestLos tiempos de recogida se respeten de acuerdo con las disposiciones del
protocolo
11115 INF iquestQueacute tipo de material se utiliza en la recoleccioacuten de muestras (tubos jeringas
etc)
11116 N iquestSe realiza control de tensioacuten arterial y temperatura a los voluntarios en el
periacuteodo de hospitalizacioacuten
11117 I iquestEl menuacute es preparado por un nutricionista de acuerdo con las especificaciones
de cada estudio
11118 INF iquestCuaacutel es procedimiento establecido para la alimentacioacuten de los voluntarios
11119 I iquestSe realizan exaacutemenes cliacutenicos y de laboratorio despueacutes de la realizacioacuten del
estudio
11120 N iquestSe registran las complicaciones durante la hospitalizacioacuten de los voluntarios
11121 INF En caso de eventos adversos iquestcuaacutel es el procedimiento adoptado
11122 INF iquestCuaacutel es el procedimiento para dar de alta a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
1121 N iquestExiste un POE para el reclutamiento o seleccioacuten de los voluntarios
1122 N iquestExiste un POE para la recoleccioacuten de muestras durante la hospitalizacioacuten
1123 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten y preparacioacuten de las muestras
1124 N iquestExiste un POE para el almacenamiento y transporte de las muestras
1125 N iquestExiste un POE para la hospitalizacioacuten de los voluntarios
1126 N iquestExiste un POE para la atencioacuten de emergencias de los voluntarios
1127 N iquestExiste un POE para la limpieza y preparacioacuten de las aacutereas de hospitalizacioacuten
de los voluntarios
1128 N iquestExiste un POE para el descarte de material bioloacutegico y no bioloacutegico
1129 N iquestExiste un POE para recibir y controlar los medicamentos en estudio
Ndeg Tipo Iacutetem
1131 N iquestEl responsable de la etapa tiene calificacioacuten en estadiacutestica
1132 INF iquestEl centro cuenta con asesoriacutea de un estadiacutestico
1133 N iquestEl responsable participa en la planeacioacuten del estudio (disentildeo experimental
tamantildeo de muestra etc) 1134 N iquestExisten criterios para definir el disentildeo de un experimento iquestcuaacuteles
1135 I iquestEl meacutetodo de asignacioacuten de los voluntarios a la secuencia de la ingesta de
medicamentos es al azar iquestqueacute procedimiento se utilizoacute 1136 INF iquestCuaacuteles son los softwares utilizados
Ndeg Tipo Iacutetem
1141 N iquestExiste un POE en la aplicacioacuten de la Fase de Estadiacutestica yo en la obtencioacuten
de los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1142 N iquestExiste un procedimiento para la revisioacuten de los datos obtenidos en los
tiempos de recoleccioacuten de muestras
1143 INF iquestCoacutemo se hace la transcripcioacuten de los datos de los cromatogramas a las hojas
de caacutelculo de trabajo
1144 INF iquestCuaacutel es el procedimiento adoptado en el caso de muestras faltantes yo
problemas con los cromatogramas
1145 N iquestLos acontecimientos de los pasos anteriores se documentan
1146 N iquestEl responsable recibe informacioacuten sobre los eventos ocurridos en los pasos
anteriores
1147 INF iquestCoacutemo se obtienen los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1148 INF iquestCuantas transcripciones de datos se realizan hasta el teacutermino de la corrida
analiacutetica de los datos de los voluntarios
1149 N iquestHay un registro de fechado y firmado para comprobar los datos transcritos
11410 INF iquestLas transcripciones de datos se realizan manualmente o a traveacutes de una
interfaz digital
11411 INF iquestCuaacuteles son los medios para la presentacioacuten de la informacioacuten generada en el
proceso
Edicioacuten 49836
20 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
26 Procedimientos Operativos Estandarizados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 27
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
28 Sistemas cromatograacuteficos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
29 Sistemas de refrigeracioacuten o climatizacioacuten
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
210 Sistemas de agua
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 211 Balanza
analiacutetica
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
212 Potencioacutemetro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
213 Centriacutefuga
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
254 INF iquestEl responsable de calidad tiene otras obligaciones de rutina en el laboratorio 255 N iquestLa gestioacuten de la calidad acostumbra a hacer la auditoriacutea interna 256 N iquestLa periodicidad de la auditoriacutea interna es por lo menos anual 257 N iquestExisten registros de auditoriacuteas internas 258 I iquestEl jefe de la etapa analiacutetica tiene calificaciones y experiencia en relacioacuten con
las actividades que realiza 259 R iquestExiste un programa de capacitacioacuten para los funcionarios 2511 N iquestEl personal estaacute capacitado y orientado a fin de garantizar la ejecucioacuten
adecuada y cabal de los procesos y procedimientos definidos 2512 N iquestLos nuevos procedimientos de laboratorio se implementan solo despueacutes de una
minuciosa evaluacioacuten y de la aprobacioacuten de Garantiacutea de la Calidad 2513 N iquestEl laboratorio posee organigrama 2514 I iquestExisten POES 2515 N iquestLos procedimientos son apropiados y utilizados por las diferentes aacutereas 2516 N iquestEl laboratorio posee registros en las diferentes aacutereas 2517 N iquestExiste manual de calidad 2518 R iquestEl manual de calidad es de faacutecil acceso para el cuerpo teacutecnico del
laboratorio 2519 N iquestEl Manual de Calidad incluye las responsabilidades individuales del personal
teacutecnico y de gestioacuten 2520 INF iquestEl laboratorio posee certificacioacuten de alguna entidad competente
Ndeg Tipo Iacutetem
261 N iquestExiste un POE para el transporte y la recepcioacuten de muestras
262 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de las muestras
263 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten de muestras
264 N iquestExiste un POE para el lavado de material de vidrio
265 N iquestExiste un POE para el uso mantenimiento y validacioacuten de sistemas
cromatograacuteficos
266 N iquestExiste un POE para la validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
267 N iquestExiste un POE para estudios de estabilidad de faacutermacos en fluidos bioloacutegicos
268 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del medidor de pH
269 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de los sistemas de refrigeracioacuten
2610 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de las balanzas
2611 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del sistema de agua
2612 N iquestExiste un POE para establecer las secuencias en las corridas analiacuteticas
2613 N iquestExiste un POE para el manejo de las pipetas
2614 N iquestExiste un POE para desinfeccioacuten y descarte de material bioloacutegico y no
bioloacutegico 2615 N iquestExiste un POE para la evaluacioacuten de calidad de los cromatogramas
2616 N iquestExiste un POE para establecer los criterios para el reanaacutelisis de muestras
2617 N iquestExiste un POE para la preparacioacuten de soluciones y patrones
2618 N iquestExiste un POE para el anaacutelisis farmacocineacutetico de los datos obtenidos
2619 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de la documentacioacuten de los estudios
Ndeg Tipo Iacutetem
271 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados para el anaacutelisis de las muestras
272 R iquestExiste un procedimiento de desinfeccioacuten de equipos
273 R iquestUn manual de operacioacuten de cada equipo estaacute disponible en el laboratorio
274 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten distribuidos de forma racional
275 R iquestExiste estabilizador de corriente eleacutectrica
276 N iquestExiste un sistema ininterrumpido de corriente eleacutectrica (UPS) para los equipos
de laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
281 I iquestLos equipos cromatograacuteficos son calificadoscertificados perioacutedicamente
282 INF iquestCuaacutel es la periodicidad
283 INF iquestCuaacutel es la fecha de la uacuteltima calificacioacutencertificacioacuten realizada a los equipos
cromatograacuteficos
284 N iquestLa calificacioacutencertificacioacuten fue realizada por una empresa calificada
285 N iquestPoseen un programa de mantenimiento preventivo y correctivo para esos
equipos
286 N iquestExisten registros de mantenimiento preventivo y correctivo para esos equipos
287 N iquestLos equipos cromatograacuteficos estaacuten instalados adecuadamente
288 N iquestPoseen procedimiento para uso mantenimiento y almacenamiento de
columnas cromatograacuteficas
289 INF iquestLas columnas son utilizadas para maacutes de un estudio
2810 I iquestSe respeta el rango de temperatura ideal para el funcionamiento de los
equipos
Ndeg Tipo Iacutetem
291 INF iquestCuaacuteles son las especificaciones de temperatura de los congeladores
292 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores
Ndeg Tipo Iacutetem
293 INF iquestLos congeladores estaacuten identificados
294 N iquestSe respeta la capacidad de almacenamiento de los congeladores
295 N iquestExiste registro de temperatura de los refrigeradores
296 I iquestExisten procedimientos alternos en caso de falla de energiacutea para preservar el
contenido de los refrigeradores
297 N iquestExisten termoacutemetros instalados adecuadamente en los sistemas de
refrigeracioacuten 298 N iquestExiste registro de la temperatura ambiente
299 N iquestTienen higroacutemetro y registro de humedad ambiental
2910 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de climatizacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2101 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados en la purificacioacuten de agua
2102 INF iquestExiste depoacutesito para almacenamiento del agua purificada
2103 INF En caso de que exista iquestpor cuaacutento tiempo permanece almacenada
2104 N iquestAl agua utilizada se le realiza control de calidad
2105 INF iquestCon queacute frecuencia
2106 N iquestExiste registro de control de calidad del agua
2107 R iquestExiste procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de purificacioacuten de agua
2108 N iquestExiste un registro del mantenimiento del sistema de tratamiento de agua
Ndeg Tipo Iacutetem
2111 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra certificada por una entidad acreditada
2112 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2113 N iquestExiste un procedimiento operativo estandarizado para el uso de la balanza
analiacutetica
2114 INF iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de la
balanza analiacutetica
2115 INF iquestEl procedimiento de verificacioacuten de la calibracioacuten es efectuado diariamente
2116 N iquestExiste registro de las calibraciones realizadas
Ndeg Tipo Iacutetem
2121 I iquestEl laboratorio analiacutetico posee un potencioacutemetro
2122 N iquestExiste un procedimiento para el uso del potencioacutemetro
2123 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo del
potencioacutemetro 2124 N iquestExiste un registro de las calibraciones del potencioacutemetro
2125 N iquestEl potencioacutemetro es revisado usando por lo menos dos puntos de pH
2126 N iquestLos tampones de chequeo son almacenados de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
Ndeg Tipo Iacutetem
2131 N iquestLa centriacutefuga se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2132 R iquestLa centriacutefuga posee sistema de refrigeracioacuten
2133 R iquestExiste un POE para el uso de la centriacutefuga
2134 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo
de la centriacutefuga
2135 R iquestExiste un registro del mantenimiento de la centriacutefuga
2136 N iquestExiste un procedimiento para la limpieza y descontaminacioacuten de la
centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 21
214 Vidrieriacutea y pipetas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 215
Reactivos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 216
Fase moacutevil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 217
Sustancias quiacutemicas de referencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 218
Muestras
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
219 Transporte externo de muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
220 Transporte interno de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
2201 INF iquestCoacutemo es el transporte interno de las muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
221 Validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
Ndeg Tipo Iacutetem
2211 I iquestEl laboratorio posee registros completos de las validaciones
2212 I iquestSe realizan estudios exactitud y precisioacuten dentro de liacutemites aceptables
2213 N iquestSe realizan anaacutelisis para la determinacioacuten del liacutemite de cuantificacioacuten
2214 N iquestSe determina el nivel de recuperacioacuten del meacutetodo
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
222 Estabilidad
Ndeg Tipo Iacutetem
2221 I iquestSe realizan estudios de estabilidad en los ciclos de congelamiento y
descongelamiento de las muestras
2222 I iquestSe realizan estudios de estabilidad de corta duracioacuten
2223 I iquestLos estudios de estabilidad contemplan el periacuteodo entre la recoleccioacuten de las
muestras y el anaacutelisis de la uacuteltima muestra del estudio (estabilidad de larga
duracioacuten) 2224 I iquestSe llevoacute a cabo el estudio de la estabilidad del faacutermaco en las soluciones
madre
2225 I iquestSe realiza el estudio de estabilidad posprocesamiento
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
223 Bioseguridad-proteccioacuten colectiva
Ndeg Tipo Iacutetem
2231 R iquestExiste un comiteacute de bioseguidad
2232 R iquestEl cuerpo teacutecnico del laboratorio es sometido perioacutedicamente a exaacutemenes de
seguridad
2233 R iquestExiste un programa de vacunacioacuten para los funcionarios
2234 N iquestExiste programa de tratamiento de desechos
2235 N iquestSe realiza descontaminacioacuten de residuos bioloacutegicos producidos durante las
actividades del laboratorio
2236 N iquestQueacute cuidados se toman en el acondicionamiento y descarte final de los
residuos quiacutemicos
2237 R iquestSe utilizan los recipientes adecuados para el descarte del material de vidrio
roto
2238 N iquestHay una ducha de emergencia y un lavaojos
2239 N iquestEstaacuten disponibles extintores de incendios y arena o granulados absorbentes
22310 N iquestSe realiza prevencioacuten y notificacioacuten de accidentes
22311 R iquestExiste sentildealizacioacuten educativa para prevenir riesgos
22312 N iquestExiste informacioacuten disponible en caso de emergencia asiacute como teleacutefonos de
hospitales primeros auxilios y bomberos
22313 R iquestHay un botiquiacuten de primeros auxilios en caso de accidente
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
2141 R iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
2142 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica estaacute certificada por un laboratorio acreditado
2143 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica es mantenida en un lugar adecuado
2144 INF iquestCuaacutel es el material de los viales usados para las corridas analiacuteticas
2145 N iquestLos viales utilizados son descartados
2146 N iquestLas pipetas automaacuteticas son certificadas
2147 R iquestExiste un procedimiento para el uso de las pipetas automaacuteticas
2148 INF iquestLa periodicidad del mantenimiento y calibracioacuten de las pipetas automaacuteticas es
miacutenimo anual
2149 N iquestExisten registros de mantenimientocalibracioacuten de las pipetas automaacuteticas
21410 N iquestExiste un procedimiento para la limpiezadescontaminacioacuten de las pipetas y
micropipetas
21411 I iquestLas puntas utilizadas son descartadas
21412 I iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
Ndeg Tipo Iacutetem
2151 I iquestLos reactivos tienen nuacutemero de lote concentracioacuten e impurezas
2152 I iquestLos reactivos estaacuten dentro del periacuteodo de validez
2153 N iquestEl almacenamiento de los reactivos es hecho de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2154 N iquestEl laboratorio cuenta con registro de temperatura y humedad en los locales de
almacenamiento
2155 R iquestEl laboratorio realiza control de inventario
2156 R iquestLos reactivos se separan en clases (inflamables no inflamables oxidantes
aacutecidos y bases)
2157 N iquestEl laboratorio cuenta con cabina de seguridad para el manejo de reactivos
toacutexicos
2158 N iquestEstaacuten bien rotuladas las soluciones preparadas en el laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
2161 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los solventes utilizados para preparar la fase
moacutevil
2162 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los aditivos para preparar la fase moacutevil (sales
aacutecidos tampones etc)
2163 I iquestEl agua utilizada en la preparacioacuten de la fase moacutevil es Tipo 1
2164 R iquestLa fase moacutevil es preparada diariamente
2165 INF iquestEl pH de la fase moacutevil es previamente verificado para la realizacioacuten de las
corridas analiacuteticas
2166 R iquestSe realiza filtracioacuten de la fase moacutevil
2167 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos para filtrar la fase moacutevil
2168 R iquestSe realiza proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
2169 INF iquestCuaacutel es el proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
21610 INF iquestCuaacutel es el procedimiento de limpieza adoptado para la limpieza del filtro del
reservorio de fase moacutevil
Ndeg Tipo Iacutetem
2171 INF iquestUtilizan sustancias quiacutemicas de referencia farmacopeicas
2172 I iquestLas sustancias quiacutemicas de trabajo (patrones secundarios) poseen certificado
de anaacutelisis
2173 INF iquestLos patrones secundarios son proporcionados por una institucioacuten
independiente de la empresa contratante
2174 N iquestLos patrones de referencia son almacenados en un lugar adecuado
2175 R iquestExiste un registro de control de inventario para las sustancias de referencia
2176 N iquestExiste procedimiento de descarte de patrones vencidos
Ndeg Tipo Iacutetem
2181 N iquestExiste un registro de recepcioacuten de muestras
2182 R iquestEl laboratorio cuenta con una lista de verificacioacuten para la recepcioacuten de
muestras (datos de temperatura histoacuterica e identificacioacuten de muestras
condiciones de envasado etc)
2183 INF iquestCuaacutel es la temperatura de almacenamiento de las muestras bioloacutegicas
2184 I iquestLas muestras bioloacutegicas estaacuten almacenadas de forma adecuada en los
congeladores iquestExisten controles de temperatura utilizando termoacutemetros
certificados por un laboratorio acreditado
2185 I iquestLas muestras estaacuten adecuadamente rotuladas conteniendo todos los datos
necesarios para su identificacioacuten
2186 INF iquestLas muestras bioloacutegicas se disponen en aliacutecuotas iquestCuaacutel es el procedimiento
adoptado
2187 N iquestEn el caso de reanaacutelisis de muestras estaacute debidamente justificado y
registrado
2188 N iquestEn el caso de peacuterdida de muestras estaacuten debidamente justificadas y
registradas
Ndeg Tipo Iacutetem
2191 INF iquestExiste transporte interno de muestras bioloacutegicas
2192 INF iquestLas muestras bioloacutegicas son procesadas en su lugar de origen
2193 N iquestExiste un conocimiento previo de las fechas de despacho aeacutereo o terrestre
2194 N iquestSe usan cajas teacutermicas con material de refrigeracioacuten adecuado para el tiempo
de transporte de las muestras bioloacutegicas
2195 R iquestLas muestras bioloacutegicas se acompantildean de un dispositivo registrador de
temperatura durante el trayecto
2196 INF iquestCuaacutel es el medio empleado para el transporte externo de muestras
2197 INF iquestCuaacutel es el tiempo promedio de duracioacuten del transporte externo de las
muestras
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 11
entre el producto de prueba y el de referencia para excluir diferencias numeacutericas con importancia cliacutenica La comparacioacuten estadiacutestica formal rara vez es necesaria
Generalmente no es necesario calcular el tamantildeo de muestra para establecer si el poder estadiacutestico es suficiente para tmax Sin embargo si tmax debe ser sometido a un anaacutelisis estadiacutestico este debe basarse en meacutetodos no parameacutetricos y se debe aplicar a los datos no
transformados Se debe tener un nuacutemero suficiente de muestras alrededor de la concentracioacuten maacutexima para mejorar la precisioacuten de la estimacioacuten de tmax Para los
paraacutemetros que describen la fase de eliminacioacuten (t12) solo se requiere estadiacutestica
descriptiva
Vea la seccioacuten 723 para obtener informacioacuten sobre el tratamiento de los datos
extremos
La exclusioacuten de los datos solo por razones estadiacutesticas o farmacocineacuteticas no es aceptable
761 Disentildeos secuenciales de dos etapas
En algunos casos puede no haber informacioacuten fiable relativa a la variabilidad esperada en los paraacutemetros a estimar En tales situaciones un estudio de disentildeo secuencial de dos etapas se puede emplear de tal manera que se pueda estimar la variabilidad en la primera etapa del estudio El nuacutemero de sujetos empleados en la primera etapa se basa generalmente en la estimacioacuten de la varianza intrasujeto con algunos sujetos adicionales para compensar
abandonos El anaacutelisis realizado al final de la primera etapa se toma como un anaacutelisis intermedio Si se demuestra bioequivalencia (BE) en este punto el estudio puede ser terminado
Si no se ha demostrado la bioequivalencia (BE) al final de la primera etapa la segunda etapa se debe llevar a cabo empleando un nuacutemero adecuado de sujetos adicionales de acuerdo con estimaciones de la varianza y la varianza calculada a partir de los datos de la etapa 1
Al final de la segunda etapa los resultados de ambos grupos combinados se utilizan en
el anaacutelisis final Para utilizar un disentildeo de dos etapas deben hacerse ajustes para proteger
el error Tipo 1 tasa de error global y mantener al 5 Para ello tanto los anaacutelisis
intermedios y finales deben llevarse a cabo en los niveles ajustados de significacioacuten con
los intervalos de confianza calculados utilizando los valores ajustados
Se recomienda que se emplee el mismo alfa (prop) para ambas etapas Esto da un alfa de 00294 para este caso (12) sin embargo la cantidad de alfa que se gasta en el momento del anaacutelisis intermedio se puede ajustar a discrecioacuten del disentildeador del estudio Por ejemplo la primera etapa puede ser planificada como un anaacutelisis donde no se gasta alfa en el anaacutelisis intermedio ya que el objetivo es obtener informacioacuten sobre la diferencia estimacioacuten puntual
y la variabilidad y donde todo el alfa se gasta en el anaacutelisis final con el intervalo de
confianza del 90 convencional En este caso no se hace ninguna prueba en contra de
los criterios de aceptacioacuten durante el anaacutelisis intermedio y no se puede probar
bioequivalencia (BE) en ese punto El plan estadiacutestico propuesto debe estar claramente
definido en el protocolo del estudio incluyendo el nivel de significacioacuten ajustado que se
va a emplear en cada anaacutelisis Un factor para la etapa debe ser incluido en el modelo de
ANOVA para el anaacutelisis final
de los datos combinados de las dos etapas
Este enfoque puede ser empleado tanto en estudios de disentildeos cruzados como en disentildeos paralelos
77 Rangos de aceptacioacuten Relacioacuten
AUC 0-t
El intervalo de confianza del 90 para esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa
debe estar dentro de un rango de bioequivalencia (BE) de 8000 a 12500 Si el IFA posee
un iacutendice terapeacuteutico estrecho (NTI) el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) debe
restringirse de 9000 a 11111
El mismo criterio se aplica al paraacutemetro AUCT en estudios de dosis muacuteltiples y para
AUC parciales cuando sean necesarias para la realizacioacuten de ensayos comparativos de un producto de liberacioacuten modificada
Relacioacuten de Cmax
Para los datos de concentracioacuten maacutexima el liacutemite de aceptacioacuten de 8000 a 12500 se debe aplicar al intervalo de confianza del 90 para la relacioacuten de medias de Cmax Sin embargo esta medida de la biodisponibilidad (BD) relativa es inherentemente maacutes variable que por ejemplo la relacioacuten de AUC y en ciertos casos esta variabilidad puede hacer demostrar que la bioequivalencia (BE) sea un desafiacuteo Vea la seccioacuten 793 para obtener informacioacuten sobre una aproximacioacuten para demostrar la bioequivalencia (BE) cuando la variabilidad intraindividual para Cmax es alta Si el IFA posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho puede ser necesario restringir a 9000 a 11111 el rango de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) El mismo criterio se aplica a los paraacutemetros de Cmax y Ctau en estudios de dosis muacuteltiple
Diferencia para tmax
La evaluacioacuten estadiacutestica de tmax solo tiene sentido si hay informacioacuten cliacutenicamente relevante de que el IFA tiene un inicio de accioacuten raacutepido o si existe preocupacioacuten sobre los efectos adversos En tal caso se debe realizar la comparacioacuten de los datos de la mediana y el rango de cada producto Para otros paraacutemetros farmacocineacuteticos se aplican las mismas consideraciones que se describen arriba 78 Informe de resultados
El informe de un estudio de bioequivalencia (BE) debe proporcionar la documentacioacuten completa incluyendo protocolo realizacioacuten y evaluacioacuten diligenciando el formato que el
Invima establezca para la presentacioacuten del informe teniendo en cuenta las directrices de las guiacuteas emitidas por ICH para la preparacioacuten del informe del estudio El investigador
responsable(s) debe firmar las respectivas secciones del informe Se deben establecer los
nombres y afiliaciones del investigador responsable(s) sitio del estudio y el periacuteodo de su
ejecucioacuten
Se deben proporcionar los nombres y los nuacutemeros de lote de los productos farmaceacuteuticos utilizados en el estudio asiacute como la composicioacuten(s) del producto(s) en evaluacioacuten Ademaacutes es necesario reportar los resultados de los ensayos de disolucioacuten in vitro realizados a pH 12 45 y 68 y en el medio de control de calidad QC si es diferente Ademaacutes el solicitante debe presentar una declaracioacuten firmada que confirme que el producto de prueba es ideacutentico al producto farmaceacuteutico que se presenta para su registro
El informe de validacioacuten bioanaliacutetico debe adjuntarse Este reporte debe incluir la informacioacuten requerida por el Invima como se encuentra en el numeral 75
Todos los resultados deben ser presentados con claridad Las concentraciones medidas en cada sujeto y el tiempo de muestreo deben ser tabulados para cada formulacioacuten Los resultados tabulados de las concentraciones del IFA analizadas en cada serie de anaacutelisis (incluyendo las corridas excluidas de los caacutelculos posteriores junto con todos los estaacutendares de calibracioacuten y las muestras de control de calidad de la respectiva corrida) tambieacuten deben adjuntarse Los resultados tabulados deben presentar la fecha de ejecucioacuten sujeto periacuteodo de estudio producto administrado (multifuente o de referencia) y el tiempo transcurrido entre la administracioacuten del producto farmaceacuteutico y la toma de muestras de sangre en un formato claro El procedimiento para el caacutelculo de los paraacutemetros utilizados (por ejemplo AUC) de los datos primarios debe indicarse Cualquier eliminacioacuten de los datos debe ser documentada y justificada
Se deben graficar las curvas concentracioacuten sanguiacutenea individual vs tiempo debe ser
trazado en escala lineallineal y escala loglineal Todos los datos y los resultados individuales se deben presentar incluyendo la informacioacuten sobre los sujetos que abandonaron Los abandonos yo las retiradas de sujetos deben ser reportados Todos los eventos adversos ocurridos durante el estudio se comunicaraacuten junto con la clasificacioacuten de los acontecimientos realizada por el meacutedico Ademaacutes se debe reportar cualquier tratamiento dado para hacer frente a eventos adversos
Los resultados de todos los paraacutemetros farmacocineacuteticos medidos y calculados deben ser tabulados para cada combinacioacuten sujeto-formulacioacuten junto con la estadiacutestica descriptiva El
informe estadiacutestico debe ser lo suficientemente detallado para repetir los anaacutelisis estadiacutesticos
si es necesario Si los meacutetodos estadiacutesticos aplicados se desviacutean de los especificados en el
protocolo de estudio las razones de las desviaciones deben explicarse
79 Consideraciones especiales
791 Productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF)
Si la bioequivalencia (BE) de los productos de combinacioacuten en dosis fijas (CDF) se evaluacutea mediante estudios in vivo el disentildeo del estudio debe seguir los mismos principios generales como se describe en las secciones anteriores El producto multifuente CDF debe compararse con el de referencia farmaceacuteuticamente equivalente CDF En ciertos casos (por ejemplo cuando el producto de referencia CDF no estaacute disponible en el mercado) productos separados administrados en combinacioacuten libre se pueden utilizar como referencia (3) Se deben elegir los tiempos de muestreo para que los paraacutemetros farmacocineacuteticos de todas los IFAs sean evaluados adecuadamente El meacutetodo bioanaliacutetico debe ser validado con respecto a todos los analitos medidos en presencia de los otros analitos Los anaacutelisis estadiacutesticos se deben realizar con los datos farmacocineacuteticos recogidos para todos los principios activos los intervalos de confianza del 90 de la relacioacuten pruebareferencia de todos los ingredientes activos deben estar dentro de los liacutemites de aceptacioacuten
792 Variaciones cliacutenicas importantes en biodisponibilidad (BD)
Los innovadores deben hacer todo lo posible para proporcionar formulaciones con buenas caracteriacutesticas de biodisponibilidad (BD) Si el innovador desarrolla una mejor formulacioacuten esta entonces debe servir como producto de comparacioacuten Por definicioacuten una nueva formulacioacuten con una biodisponibilidad (BD) fuera del rango de aceptacioacuten para un producto farmaceacuteutico existente no es bioequivalente
793 Ingredientes farmaceacuteuticos activos altamente variables
Un ldquoIFA altamente variablerdquo ha sido definido como un IFA con una variabilidad intraindividual mayor al 30 en teacuterminos del coeficiente de variacioacuten para ANOVA (ANOVA-CV) (14) La demostracioacuten de la bioequivalencia (BE) del producto farmaceacuteutico terminado - PFT que contienen IFA muy variables puede ser problemaacutetica debido a que entre maacutes alto es el ANOVA-CV mayor seraacute el intervalo de confianza del 90 Por lo tanto un gran nuacutemero de sujetos deben incluirse en estudios con IFAs muy variables para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Existen diferentes enfoques para abordar el estudio de IFAs de alta variabilidad uno de ellos implica la ampliacioacuten de los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) basado en la desviacioacuten tiacutepica intrasujetos observada en los paraacutemetros relevantes para el producto de referencia (15-17) De los dos paraacutemetros de evaluacioacuten maacutes comunes Cmax es el que estaacute sujeto a la mayor variabilidad y por lo tanto es el paraacutemetro para el que maacutes se necesita un enfoque modificado
Para PFT altamente variables se recomienda que se lleve a cabo un estudio replicado parcial de tres viacuteas (donde se administra el producto de referencia dos veces) o un estudio cruzado de cuatro viacuteas completamente replicado para ampliar el intervalo de aceptacioacuten para Cmax si la variabilidad intraindividual de la Cmax tras administraciones repetidas del
producto de referencia es gt 30 Si este es el caso los criterios de aceptacioacuten para Cmax se
pueden ampliar a un maacuteximo de 6984 a 14319 El solicitante deberaacute justificar que la
variabilidad intraindividual calculada es una estimacioacuten fiable y que no es el resultado de los
valores extremos
Edicioacuten 49836
12 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
El alcance de la ampliacioacuten del intervalo de aceptacioacuten de Cmax es definido basado en la variabilidad intraindividual observada en el estudio de bioequivalencia (BE) mediante escala media-bioequivalencia (BE) de acuerdo con [U L] = exp [plusmn ksWR] donde U es el liacutemite superior del rango de aceptacioacuten L es el liacutemite inferior del rango de aceptacioacuten k es
la constante de regulacioacuten de 0760 y la sWR es la desviacioacuten estaacutendar intrasujeto de los
valores log-transformados de Cmax del producto de referencia La Tabla 2 da ejemplos de coacutemo los diferentes niveles de variabilidad conducen a diferentes liacutemites de aceptacioacuten utilizando esta metodologiacutea
Tabla 2 Liacutemites de aceptacioacuten para diferentes niveles de variabilidad
CV () Intrasujeto Liacutemite inferior Liacutemite superior
30 8000 12500
35 7723 12948
40 7462 13402
45 7215 13859
ge50 6984 14319
La media geomeacutetrica (GMR) para Cmax debe estar dentro del rango de aceptacioacuten convencional 8000 a 12500
El criterio de aceptacioacuten estaacutendar de bioequivalencia (BE) para AUC debe ser mantenido sin escala Si la variabilidad intraindividual de la Cmax siguiendo administracioacuten replicada del producto de referencia se encuentra que es lt30 los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) deben aplicarse tanto a las AUC y la Cmax sin escala
Para los estudios de dosis muacuteltiples se puede aplicar un enfoque similar a los siguientes paraacutemetros si la variabilidad intrasujeto es gt 30 Cmax Ctau y AUC parciales si es necesario El criterio de bioequivalencia (BE) estaacutendar de aceptacioacuten se aplicaraacute a AUCT sin escala El enfoque a emplear debe estar claramente definido prospectivamente en el protocolo de estudio
8 Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos
Los estudios en voluntarios sanos o pacientes utilizando mediciones farmacodinaacutemicas pueden utilizarse para establecer la equivalencia entre dos productos farmaceacuteuticos cuando el enfoque farmacocineacutetico no es factible Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos pueden llegar a ser necesarios si el anaacutelisis cuantitativo del IFA yo metabolito(s) en sangre suero plasma u orina no se puede hacer con la precisioacuten y sensibilidad suficientes sin embargo esto es muy poco probable teniendo en cuenta la tecnologiacutea actual Ademaacutes se requieren estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos en seres humanos si las mediciones de las concentraciones del IFA no se pueden utilizar como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de la eficacia y seguridad del producto farmaceacuteutico particular como es el caso de los productos farmaceacuteuticos disentildeados para actuar localmente Sin embargo los estudios sobre la disponibilidad local basados en estudios farmacocineacuteticos solos o en combinacioacuten con estudios de disolucioacuten in vitro estaacuten siendo considerados como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de calidad biofarmaceacuteutica equivalente y liberacioacuten en el sitio de accioacuten de algunos productos que actuacutean a nivel local Ademaacutes tambieacuten se requieren estudios de bioequivalencia (BE) con el fin de demostrar la exposicioacuten sisteacutemica equivalente para los propoacutesitos de seguridad
No se recomiendan estudios farmacodinaacutemicos para productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral para accioacuten sisteacutemica cuando el IFA se absorbe en la circulacioacuten y se debe emplear el enfoque farmacocineacutetico para evaluar la exposicioacuten sisteacutemica y establecer la bioequivalencia (BE) Esto es porque la sensibilidad para detectar diferencias entre los productos en su calidad biofarmaceacuteutica liberacioacuten y absorcioacuten es menor con puntos finales farmacodinaacutemicos o cliacutenicos Como la curva de dosis-respuesta para la farmacodinaacutemica o los puntos finales cliacutenicos son generalmente maacutes planos que la relacioacuten entre los paraacutemetros farmacocineacuteticos de dosis es esencial para asegurar la validez interna del estudio demostrar la sensibilidad del ensayo es decir la capacidad de distinguir la respuesta obtenida por dosis adyacentes (dos veces o incluso diferencias de cuatro veces en la dosis) Es esencial llevar a cabo la comparacioacuten en el nivel de dosis a la que la respuesta es maacutes pronunciada lo cual puede requerir hacer un estudio piloto previo para su identificacioacuten Ademaacutes la variabilidad en las medidas farmacodinaacutemicas es generalmente mayor que en las medidas farmacocineacuteticas Las medidas farmacodinaacutemicas son a menudo objeto de un efecto placebo significativo que se suman a la variabilidad y complican el disentildeo experimental El resultado suele ser que un gran nuacutemero de pacientes tendriacutean que estar involucrados en un estudio farmacodinaacutemico para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Si se van a utilizar estudios farmacodinaacutemicos estos deben ser realizados tan rigurosamente como los estudios de bioequivalencia (BE) y deben seguirse los lineamientos establecidos por la Resolucioacuten nuacutemero 8430 de 1993
Los siguientes requisitos deben ser considerados en la planificacioacuten realizacioacuten y eva-
luacioacuten de los resultados de un estudio destinado a demostrar la equivalencia mediante la medicioacuten de respuestas farmacodinaacutemicas
bull La respuesta medida debe ser un efecto farmacoloacutegico o terapeacuteutico que es relevante para demostrar eficacia yo seguridad
bull La metodologiacutea debe ser validada por la precisioacuten exactitud reproducibilidad y especificidad
bull Ni el producto multifuente ni el producto de referencia deben producir una respuesta maacutexima durante el curso del estudio ya que puede ser imposible detectar diferencias entre formulaciones dadas en dosis que producen el maacuteximo o estaacuten cerca de
los maacuteximos efectos Una investigacioacuten de la relacioacuten dosis-respuesta puede ser necesaria como parte del disentildeo
bull La respuesta deberiacutea medirse cuantitativamente preferiblemente en condiciones de enmascaramiento doble ciego y por medio de un instrumento que registre los eventos farmacodinaacutemicos que son sustitutos de las mediciones de las concentraciones plasmaacuteticas Cuando tales medidas no son posibles se pueden utilizar las grabaciones en las escalas analoacutegicas visuales Cuando los datos se limitan a mediciones cualitativas (categorizadas) se requeriraacute un anaacutelisis estadiacutestico especial apropiado
bull Los participantes deben ser examinados antes del estudio para excluir a los no res-pondedores Los criterios frente a los cuales respondieron y que los diferencian de los no respondedores deben ser estipulados en el protocolo
bull En situaciones donde pueda presentarse un efecto placebo importante la compara-cioacuten entre los productos farmaceacuteuticos solo puede hacerse por una consideracioacuten a priori del efecto placebo potencial en el disentildeo del estudio Esto puede conseguirse mediante la adicioacuten de una tercera fase con el tratamiento con placebo durante el disentildeo del estudio
bull La patologiacutea subyacente y la historia natural de la enfermedad deben ser consideradas en el disentildeo del estudio Debe haber una confirmacioacuten de que las condiciones de base son reproducibles
bull Se puede utilizar un disentildeo cruzado Cuando esto no sea posible se debe elegir un disentildeo de grupos paralelos
La base para la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y los de referencia deben ser los mismos descritos en la seccioacuten 73
En los estudios en los que se pueden registrar las variables continuas el curso de tiempo de la intensidad de la accioacuten puede ser descrita de la misma manera que en un estudio en el cual las concentraciones del plasma son medidas y los paraacutemetros pueden derivarse a describir el aacuterea bajo el efecto-curva de tiempo la respuesta maacutexima y el tiempo al cual esa respuesta maacutexima ocurre
La comparacioacuten entre el multifuente y el producto de referencia se puede realizar de dos maneras diferentes
a) Anaacutelisis de dosis escala o potencia relativa esta se define como la relacioacuten de la
poten-
cia del producto multifuente vs la del producto de comparacioacuten Es una manera de resumir la relacioacuten entre las curvas de dosis-respuesta del producto multifuente y el de referencia
b) Anaacutelisis de la respuesta a gran escala consiste en la demostracioacuten de la
equivalencia
(por lo menos dos niveles de dosis) en el punto final farmacodinaacutemico
Para que uno u otro enfoque sea aceptable un requisito miacutenimo es que el estudio tenga sensibilidad de ensayo Para cumplir con este requisito al menos dos niveles distintos de cero deben ser estudiados y un nivel de dosis debe demostrar ser superior al otro Por lo tanto se recomienda que al menos que lo justifique de otro modo se estudie maacutes de una dosis tanto del producto multifuente como el de referencia Sin embargo es esencial que se estudien dosis en la parte vertical de la curva de dosis-respuesta Si la dosis elegida es demasiado baja en la curva de dosis-respuesta demostrar la equivalencia entre dos productos no es convincente ya que estas podriacutean ser dosis subterapeacuteuticas Igualmente si una dosis en la parte superior de la curva de dosis-respuesta se incluye se observaraacuten efectos similares para dosis mucho maacutes altas de las que se estudiaron y por lo tanto demostrar la equivalencia a este nivel de dosis tambieacuten no seriacutea convincente
Los resultados obtenidos usando ambas aproximaciones deben ser proporcionados En los dos casos los intervalos de confianza observados comparando el producto de fuentes muacuteltiples y el de referencia deben estar dentro de los maacutergenes de equivalencia elegidos para proporcionar pruebas convincentes de la equivalencia En cuanto a los estudios de
bioequivalencia (BE) los intervalos de confianza del 90 deben ser calculados para potencia
relativa mientras que intervalos de confianza del 95 deben calcularse para el anaacutelisis de la
respuesta a gran escala Cabe sentildealar que el rango de aceptacioacuten tal como se aplica para la
evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) puede no ser apropiado Para ambos enfoques los
rangos de equivalencia elegidos deben ser especificados previamente y adecuadamente
justificados en el protocolo
9 Estudios cliacutenicos de equivalencia
En algunos casos (veacutease el ejemplo en la seccioacuten 51 Estudios in vivo) los datos del perfil de concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo pueden no ser adecuados para la evaluacioacuten de la equivalencia entre dos formulaciones Aunque en situaciones particulares los estudios farmacodinaacutemicos pueden ser un instrumento adecuado para establecer la equivalencia en otros este tipo de estudio no puede realizarse debido a la falta de paraacutemetros farmacodinaacutemicos significativos que se puedan medir en estos casos tiene que ser realizado un ensayo cliacutenico comparativo para demostrar la equivalencia entre dos formulaciones Sin embargo es preferible evaluar la equivalencia mediante la realizacioacuten de un estudio farmacocineacutetico en lugar de un ensayo cliacutenico que es menos sensible y requeririacutea un gran nuacutemero de sujetos para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado Por ejemplo se ha calculado que 8600 pacientes tendriacutean que emplearse para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado para detectar una mejora del 20 en respuesta al IFA de estudio en comparacioacuten con el placebo (1819) Del mismo modo se calculoacute que 2600 pacientes con infarto de miocardio se requeririacutean para
mostrar una reduccioacuten del 16 en el riesgo Una comparacioacuten de dos formulaciones de
la misma IFA basados en tales puntos finales requeririacutea un nuacutemero auacuten mayor de sujetos
(19)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 13
Si se considera llevar a cabo un estudio de equivalencia cliacutenica para demostrar la equivalencia se aplican los mismos principios estadiacutesticos que para los estudios de bioequi- valencia (BE) aunque podriacutea ser necesario un intervalo de confianza del 95 para los puntos finales farmacodinaacutemicos y cliacutenicos en contraste con el nivel de confianza del 90 empleado convencionalmente para los estudios farmacocineacuteticos El nuacutemero de pacientes que se incluyan en el estudio dependeraacute de la variabilidad de los paraacutemetros objetivo y el intervalo de aceptacioacuten y es generalmente mucho mayor que el nuacutemero de sujetos necesarios en estudios de bioequivalencia (BE)
La metodologiacutea para establecer la equivalencia entre los productos farmaceacuteuticos por medio de un ensayo cliacutenico con un punto final terapeacuteutico realizado en pacientes no estaacute todaviacutea tan avanzado como para los estudios de bioequivalencia (BE) Sin embargo algunos elementos importantes que deben ser definidos en el protocolo se pueden identificar de la siguiente manera
bull Los paraacutemetros blanco que por lo general representan puntos finales cliacutenicos relevantes de los cuales el inicio si es relevante y pertinente y la intensidad de la respuesta deben ser evaluados
bull El tamantildeo del rango de aceptacioacuten debe ser determinado caso por caso
teniendo en
cuenta las condiciones cliacutenicas especiacuteficas Estos incluyen entre otros el curso natural de la enfermedad la eficacia de los tratamientos disponibles y el paraacutemetro objetivo elegido En contraste con los estudios de bioequivalencia (donde se aplica un intervalo de aceptacioacuten convencional) el tamantildeo del rango de aceptacioacuten en los ensayos cliacutenicos debe establecerse individualmente de acuerdo a la clase terapeacuteutica y a la indicacioacuten (s)
bull El meacutetodo estadiacutestico utilizado actualmente es el enfoque de intervalos
de confianza
bull Los intervalos de confianza se pueden derivar de cualquiera de los
meacutetodos parameacute-
tricos o no parameacutetricos
bull Cuando sea conveniente el disentildeo debe incluir un brazo de placebo
bull En algunos casos es relevante incluir puntos finales de seguridad en las
evaluaciones comparativas finales
La base de la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten debe ser la misma descrita en el apartado 73
10 Estudios de equivalencia in vitro
Durante las uacuteltimas tres deacutecadas las pruebas de disolucioacuten se han convertido en una poderosa herramienta para la caracterizacioacuten de la calidad de los productos farmaceacuteuticos orales El ensayo de disolucioacuten en un principio exclusivamente una prueba de control de calidad estaacute emergiendo como una prueba de equivalencia sustituta para ciertas categoriacuteas de productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral Para estos productos (tiacutepicamente
formas de dosificacioacuten oral soacutelidas que contienen sustancias activas con propiedades
adecuadas) la similitud en los perfiles de disolucioacuten in vitro ademaacutes de comparaciones
de excipientes y un anaacutelisis riesgo-beneficio se puede utilizar para documentar la
equivalencia de un producto multifuente frente a un producto de referencia
Cabe sentildealar que aunque las pruebas de disolucioacuten recomendadas en la Farmacopea Internacional (PhInt) (20) para control de calidad han sido disentildeados para ser compatibles con los ensayos de disolucioacuten para bioexencioacuten no cumplen todos los requisitos para la evaluacioacuten de la equivalencia de los productos de fuentes muacuteltiples frente a los productos
de referencia Los ensayos de disolucioacuten para fines de control de calidad incluyendo los
descritos en otras farmacopeas no se refieren a todas las condiciones de prueba
necesarias para la evaluacioacuten de la equivalencia de productos de fuentes muacuteltiples y no
debe ser aplicado para este propoacutesito
101 Pruebas de equivalencia in vitro en el contexto del Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutico
1011 Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica
El Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica se basa en la solubilidad en agua y la
permeabilidad intestinal del faacutermaco Permite clasificar el ingrediente farmaceacuteutico
activo en cuatro categoriacuteas
bull Clase 1 alta solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 2 baja solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 3 alta solubilidad baja permeabilidad
bull Clase 4 baja solubilidad baja permeabilidad
La combinacioacuten de los resultados de disolucioacuten y un examen criacutetico de los excipientes del producto farmaceacuteutico con estas dos propiedades del IFA son los cuatro factores principales que rigen la tasa y grado de absorcioacuten del IFA en las preparaciones soacutelidas de liberacioacuten inmediata
(21) Con base en sus propiedades de disolucioacuten las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten
inmediata pueden ser clasificadas como de disolucioacuten ldquomuy raacutepidardquo ldquoraacutepidardquo o ldquoNo
raacutepidardquo
Sobre la base de la solubilidad y permeabilidad del ingrediente farmaceacuteutico activo la naturaleza de los excipientes y las caracteriacutesticas de disolucioacuten de la formulacioacuten farmaceacuteutica el enfoque seguacuten el Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica ofrece la posibilidad de eximir al producto de la necesidad de comprobar la bioequivalencia (BE) farmacocineacutetica in vivo de ciertas categoriacuteas de medicamentos de liberacioacuten inmediata PFT
orales que contienen un IFA que posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho no son elegibles para un bioexencioacuten basada en el enfoque de BCS
10111 Alta solubilidad
Un IFA se considera altamente soluble cuando la dosis maacutes alta de una formulacioacuten farmaceacuteutica soacutelida de administracioacuten por viacutea oral (seguacuten lo determinado por la autoridad
reguladora competente normalmente definida por el producto de referencia) es soluble en
250 mL o menos de medio acuoso en el rango de pH de 12 a 68 El perfil de solubilidad vs
pH del IFA debe determinarse a 37 plusmn 1deg C en medios acuosos Se recomienda un miacutenimo de
tres determinaciones repetidas de solubilidad a cada condicioacuten de pH Si esto no es posible
deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
10112 Alta permeabilidad
Un IFA se considera altamente permeable cuando el grado de absorcioacuten en seres humanos es 85 o maacutes sobre la base de una determinacioacuten del balance de masa o en comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia Idealmente el estudio de balance de masas o comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia se llevaraacuten a cabo a la misma dosis que la utilizada para la clasificacioacuten de solubilidad Si esto no es posible deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
Los datos de biodisponibilidad (BD) absoluta o del estudio de balance de masa obtenidos de la literatura publicada pueden ser aceptados como prueba si se puede establecer claramente que los datos se obtuvieron de estudios disentildeados adecuadamente
La perfusioacuten intestinal in vivo en humanos es un meacutetodo alternativo aceptable
Cuando se utiliza este meacutetodo para los estudios de permeacioacuten la idoneidad de la metodologiacutea debe ser demostrada incluyendo la determinacioacuten de la permeabilidad relativa a la de un compuesto de referencia cuya fraccioacuten de la dosis absorbida se ha documentado que es al menos 85 asiacute como el uso de un control negativo
Los datos de apoyo pueden ser proporcionados por los siguientes meacutetodos de ensayo adicionales
a) perfusioacuten intestinal in vivo o in situ utilizando modelos animales
b) permeacioacuten in vitro a traveacutes de una monocapa de ceacutelulas epiteliales cultivadas (por ejemplo Caco-2) utilizando un meacutetodo validado e IFAs con permeabilidades conocidas aunque los datos de ninguno de los meacutetodos (a) ni (b) se considerariacutean aceptables sobre una base independiente
En estos experimentos la alta permeabilidad se determina con respecto a la alta permeabilidad de una serie de compuestos de referencia con permeabilidades y los valores documentados de la fraccioacuten absorbida incluyendo algunos para los que la fraccioacuten de la dosis absorbida es al menos 85 (22)
1012 Determinacioacuten de las caracteriacutesticas de disolucioacuten de productos de fuentes
muacuteltiples en la consideracioacuten de un bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica (BCS)
Para la exencioacuten de un estudio de bioequivalencia (BE) in vivo para un producto de liberacioacuten inmediata el producto multifuente debe exhibir caracteriacutesticas muy raacutepidas o raacutepidas de disolucioacuten in vitro (ver secciones 10121 y 10122) dependiendo de las propiedades de BCS del IFA Los datos in vitro tambieacuten deben demostrar la similitud de perfiles de disolucioacuten entre los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten
10121 IFAs de disolucioacuten muy raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten muy raacutepida cuando no menos del 85 de la cantidad declarada del IFA se disuelve en 15 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull PH 12 solucioacuten de HCl o tampoacuten
bull Un tampoacuten de acetato pH 45
bull Un tampoacuten de fosfato pH 68
Se recomiendan tampones farmacopeicos (por ejemplo PhInt) para su uso en estos tres valores de pH Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento (Veacutease tambieacuten la seccioacuten 102 perfiles de disolucioacuten comparativos) 10122 IFAs de disolucioacuten raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten raacutepida cuando no menos del
85 de la cantidad declarada de la IFA se disuelve en 30 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull pH 12 solucioacuten de HCI o tampoacuten
bull pH 45 tampoacuten de acetato
bull pH 68 tampoacuten de fosfato
Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento
102 Calificacioacuten para una bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica BCS
Un bioexencioacuten basada en el BCS considera
a) La solubilidad y la permeabilidad intestinal del IFA (ver seccioacuten 101)
b) La similitud de los perfiles de disolucioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de
comparacioacuten en medios de pH 12 45 y 68 (veacutease maacutes adelante)
Edicioacuten 49836
14 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
c) Los excipientes utilizados en la formulacioacuten (veacutease maacutes adelante)
d) Los riesgos de una decisioacuten de bioexencioacuten incorrecta en teacuterminos del iacutendice tera-
peacuteutico e indicaciones cliacutenicas para el IFA (ver seccioacuten 51 para los casos en que se requiere un estudio in vivo para demostrar la bioequivalencia)
Solo cuando hay una relacioacuten beneficio-riesgo aceptable en teacuterminos de salud puacuteblica se pueden aplicar meacutetodos in vitro como los descritos en esta seccioacuten como una prueba de la equivalencia del producto
La reduccioacuten del riesgo y la evaluacioacuten de excipientes
El riesgo de llegar a una decisioacuten incorrecta de que el producto multifuente es equivalente
al producto de referencia puede ser reducido por la correcta clasificacioacuten del IFA y siguiendo las recomendaciones para las pruebas de disolucioacuten y la comparacioacuten de los perfiles de disolucioacuten En todos los casos se deberaacute demostrar ademaacutes que el uso de los excipientes incluidos en la formulacioacuten del producto multifuente estaacuten bien establecidos en productos que contienen ese IFA y que los excipientes utilizados no conduciraacuten a diferencias entre el producto de referencia y el multifuente con respecto a los procesos que afectan la absorcioacuten (por ejemplo por los efectos sobre la motilidad GI o interacciones con los procesos de transporte) o que puedan dar lugar a interacciones que alteren la farmacocineacutetica del IFA
En todos los casos deben ser utilizados excipientes usuales en cantidades bien establecidas en productos multifuente Se deben identificar los excipientes que pueden afectar la biodisponibilidad (BD) del IFA por ejemplo manitol sorbitol o surfactantes deben ser identificados y su impacto debe ser evaluado Estos excipientes criacuteticos no deben diferir cualitativamente y deben ser cuantitativamente similares entre el producto de prueba y el producto de comparacioacuten
Hay cierta flexibilidad en cuanto a las bioxenciones para productos que contienen IFAs clase 1 con respecto a los excipientes empleados exceptuando los excipientes criacuteticos como se discutioacute anteriormente Se recomienda que los excipientes empleados esteacuten presentes en el producto de referencia o en otros productos que contienen el mismo IFA que el producto multifuente y que tienen las autorizaciones de comercializacioacuten en los paiacuteses de referencia
Para optar a una bioexencioacuten los productos que contienen un IFA clase 3 todos los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto debe ser cualitativamente iguales y cuantitativamente similares a los del producto de comparacioacuten seguacuten la definicioacuten de los liacutemites de calidad de la OMS sobre los cambios cuantitativos permitidos en excipientes para una variacioacuten (23)
Como regla general cuanto maacutes similar es la composicioacuten del producto multifuente a la del producto de comparacioacuten con respecto a los excipientes menor es el riesgo de tomar una decisioacuten inadecuada sobre la equivalencia utilizando una bioexencioacuten basada en BCS
Productos sub y suprabiodisponibles
Una consideracioacuten adicional es el riesgo potencial para la salud puacuteblica y para el paciente individual debido a una decisioacuten inapropiada con respecto a la bioequivalencia (BE) Esencialmente hay dos posibles resultados negativos
El primero surge cuando el producto multifuente es sub-biodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a una
eficacia terapeacuteutica reducida Los IFAs que deben alcanzar una cierta concentracioacuten para ser
eficaces (por ejemplo antibioacuteticos) son los maacutes susceptibles a los problemas de
subbiodisponibilidad
El segundo resultado negativo surge cuando el producto multifuente es suprabiodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a la toxicidad Los IFAs que exhiben efectos toacutexicos a concentraciones cercanas al rango terapeacuteutico son los maacutes susceptibles a problemas de suprabiodisponibilidad Por estas razones el iacutendice terapeacuteutico es una consideracioacuten importante en la determinacioacuten de si se puede aplicar o no una bioexencioacuten basada en el BCS Comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten
La aprobacioacuten de formulaciones multifuente utilizando estudios de disolucioacuten comparativos in vitro debe basarse en la generacioacuten de perfiles de disolucioacuten comparativos en lugar de un ensayo de disolucioacuten de un solo punto Para maacutes detalles consultar el numeral 106
1021 Criterios de disolucioacuten para bioexenciones basado en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica seguacuten las propiedades de los ingredientes farmaceacuteuticos
activos
La principal aplicacioacuten del BCS es proporcionar criterios para bioexencioacuten de productos multifuente Los productos que tengan IFAs de las siguientes clases de BCS pueden ser elegibles para un bioexencioacuten
bull IFAs Clase 1 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
bull IFAs Clase 3 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
En resumen las bioexenciones para formas de dosificacioacuten soacutelidas orales basadas en
BCS pueden ser considerados bajo las siguientes condiciones
I Las formas de dosificacioacuten de IFA que son altamente solubles altamente
permeable (BCS Clase 1) con un contenido de excipientes aceptable y un anaacutelisis de
riesgo-beneficio favorable y que se disuelve raacutepidamente son elegibles para un
bioexencioacuten basado en la BCS demostrando que
II La forma de dosificacioacuten se disuelve raacutepidamente (tal como se define en la
seccioacuten 10122) y el perfil de disolucioacuten del producto multifuente es similar al del
producto de comparacioacuten en tampones acuosos a pH 12 pH 45 y pH 68 usando el
meacutetodo de paletas a 75 rpm o el meacutetodo de la canastilla a 100 rpm y cumple con los
criterios de disolucioacuten perfil similitud f2 ge 50 (o criterio estadiacutestico equivalente)
III Si tanto el producto de referencia como el producto multifuente se disuelven
muy raacutepidamente (como se define en la seccioacuten 10121) los dos productos se consideran
equivalentes y una comparacioacuten del perfil no es necesaria
IV Las formas de dosificacioacuten para IFA que son muy solubles y tienen baja
permeabilidad (Clase 3 en el BCS) son elegibles si cumplen todos los criterios (a-d) que
figuran en la seccioacuten 102 y si la evaluacioacuten riesgo-beneficio es favorable en teacuterminos de
la extensioacuten el sitio y el mecanismo de absorcioacuten
En general los riesgos de llegar a una decisioacuten bioexencioacuten inapropiada necesitan ser evaluados de manera maacutes criacutetica cuando el grado de absorcioacuten es menor (especialmente si biodisponibilidad absoluta lt50) por lo tanto es esencial que los excipientes de la formulacioacuten del producto propuesto sean examinadas cuidadosamente Con el fin de minimizar el riesgo de una decisioacuten inapropiada los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto deben ser cualitativamente la misma y cuantitativamente similar a la del de referencia
Si se considera que el riesgo de llegar a una decisioacuten inapropiada y los riesgos asociados para la salud puacuteblica y para los pacientes individuales es aceptable el producto multifuente seraacute elegible para un bioexencioacuten basada en BCS cuando tanto el producto de referencia como el producto multifuente sean de muy raacutepida disolucioacuten (85 de disolucioacuten en 15 minutos como se describe en la seccioacuten 10121)
103 Pruebas de equivalencia in vitro con en base en la proporcionalidad de la dosis de formulaciones
Bajo ciertas condiciones la aprobacioacuten de las diferentes dosis de un producto de origen muacuteltiple se puede considerar sobre la base de perfiles de disolucioacuten si las formulaciones tienen composiciones proporcionalmente similares
Para el propoacutesito de esta guiacutea las formulaciones proporcionales pueden definirse de dos
maneras teniendo en cuenta las concentraciones de las formas de dosificacioacuten
1031 Formulaciones proporcionales
i) Todos los ingredientes activos e inactivos estaacuten exactamente en las mismas propor-
ciones en las diferentes dosis (por ejemplo una tableta de 50 mg tiene exactamente la mitad de todos los ingredientes activos e inactivos contenidos en una tableta de 100 mg y el doble de lo que estariacutea contenida en un comprimido de 25 mg) Para los productos de liberacioacuten inmediata los componentes de recubrimiento cubierta de la caacutepsula colorantes y sabores no necesariamente deben satisfacer este requisito ii) Para una PFT donde la cantidad de la IFA en la forma de dosificacioacuten es relativa-
mente baja (hasta 10 mg por unidad de dosificacioacuten o no maacutes de 5 del peso de la forma
de dosificacioacuten) el peso total de la forma de dosificacioacuten sigue siendo similar para todas
las concentraciones implicadas
Para una bioexencioacuten se considera
bull Si las cantidades de los diferentes excipientes o contenido de la caacutepsula son los mismos para las concentraciones comparadas y solo ha cambiado la cantidad del IFA bull Si la cantidad de diluente se modifica para tener en cuenta el cambio en la cantidad de IFA las cantidades de otros excipientes nuacutecleo o contenido de la caacutepsula debe ser el mismo para las dosis implicadas
1032 La clasificacioacuten de bioexenciones basadas en la proporcionalidad de dosis de
las formulaciones
10321 Comprimidos de liberacioacuten inmediata
Una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de las formulaciones para una serie de concentraciones de un producto de origen muacuteltiple cuando los productos farmaceacuteuticos son fabricados con el mismo proceso de fabricacioacuten se podraacute conceder cuando
i) Un estudio de equivalencia in vivo ha sido realizado para al menos una de las con-
centraciones de la formulacioacuten Como se describe en la seccioacuten 741 la concentracioacuten estudiada suele ser la mayor a menos que se elija una menor por razones de seguridad y el IFA sea altamente soluble y muestre una farmacocineacutetica lineal
ii) Todas las dosis son proporcionalmente similares en la formulacioacuten a la
de la dosis
estudiada
iii) Los perfiles de disolucioacuten para las diferentes dosis son similares a pH 12
45 68 y en el medios de control de calidad (QC) a menos que se justifique por la
ausencia de condiciones de inmersioacuten Si las diferentes dosis del producto de prueba no
mues-
tran perfiles de disolucioacuten similares debido a la ausencia de condiciones de inmersioacuten en cualquiera de los medios anteriores esto debe ser justificado mostrando perfiles de disolucioacuten similares al probar la misma dosis por vaso (por ejemplo dos comprimidos de 5 mg frente a un comprimido de 10 mg) o mostrando el mismo comportamiento en el producto de referencia
En cuanto a la bioexencioacuten basada en BCS si ambas dosis liberan 85 o maacutes de la
cantidad etiquetada del IFA en 15 minutos utilizando todos los medios de disolucioacuten
como se recomienda en la seccioacuten 102 la comparacioacuten del perfil con una prueba fprop es
innecesaria
En el caso de una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata con varias dosis que se desviacutea de la proporcionalidad es posible emplear bracketing de modo que solo las dos concentraciones que representan los extremos necesitan ser estudiadas in vivo
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 15
Si la aprobacioacuten de una dosis de un producto se fundamenta en una bioexencioacuten basada en el BCS en lugar de un estudio de equivalencia in vivo otras dosis de la serie tambieacuten deben ser evaluadas basadas en bioexenciones seguacuten BCS en comparacioacuten con una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis
10322 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten retardada
Para los comprimidos de liberacioacuten retardada para una serie de dosis de un producto multifuente donde las dosis son proporcionalmente similares a la formulacioacuten estudiada in vivo se puede conceder una bioexencioacuten para una concentracioacuten menor si demuestra
que los perfiles de disolucioacuten son similares (f 2
ge 50) en las condiciones de prueba
recomendadas para el producto de liberacioacuten retardada por ejemplo ensayo de disolucioacuten en medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas seguido por disolucioacuten a pH 68 Al evaluar la proporcionalidad en la composicioacuten se recomienda considerar la proporcionalidad de recubrimiento gastrorresistente con respecto a la superficie (no al
peso del nuacutecleo) para tener la misma gastrorresistencia (mg cm2)
Para caacutepsulas de liberacioacuten retardada donde diferentes dosis han sido alcanzadas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de microesferas que contienen el IFA la similitud en el perfil de disolucioacuten de la nueva concentracioacuten (inferior) a la de la concentracioacuten
aprobada (f 2
gt 50) bajo las condiciones recomendadas para los productos de liberacioacuten
retardada (veacutease maacutes arriba) es suficiente para una bioexencioacuten 10323 Comprimidos
y caacutepsulas de liberacioacuten extendida
a) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida cuando hay una serie de dosis de un producto multifuente que son proporcionalmente similares en sus ingredientes activos e inactivos y tienen el mismo mecanismo de liberacioacuten del IFA los estudios de bioequivalencia (BE) in vivo deben llevarse a cabo con la mayor concentracioacuten propuesta Posteriormente a las concentraciones inferiores de la serie se les puede conceder una bioexencioacuten si presentan perfiles de disolucioacuten similares a los de la mayor
concentracioacuten f 2 ge 50 en tres tampones de pH diferentes (entre pH 12 y 75) y en los
medios de control de calidad establecidos por el meacutetodo de prueba recomendado
b) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida con un mecanismo de liberacioacuten de
bomba osmoacutetica la comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten (f 2
ge 50) a las condiciones de
prueba recomendadas es suficiente para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad
de dosis de la formulacioacuten
c) En el caso las caacutepsulas de liberacioacuten extendida donde las diferentes dosis han sido obtenidas ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una comparacioacuten
de perfiles de disolucioacuten (f 2 ge 50) a la condicioacuten de prueba recomendada es suficiente
para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de la formulacioacuten
1033 Perfiles de disolucioacuten comparativos para bioexenciones basadas en la
proporcionalidad de dosis de las formulaciones
En cuanto a las bioexenciones basadas en el BCS un modelo matemaacutetico
independiente (por ejemplo la prueba f 2
) puede ser utilizado para comparar los perfiles
de disolucioacuten de dos productos
El perfil de disolucioacuten de los dos productos (la dosis de referencia y la concentracioacuten
adicional) debe ser determinado bajo las mismas condiciones de ensayo
Los tiempos de muestreo para los perfiles de disolucioacuten tanto para la concentracioacuten
de referencia como para las concentraciones adicionales deben ser el mismo Por ejemplo
bull Para los productos de liberacioacuten inmediata 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 12 horas 1 2 4 6 8 y 12 horas
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 24 horas 1 2 4 6 8 16 y 24 horas
Para la aplicacioacuten del valor f 2
veacutease el Numeral 106
104 Pruebas de equivalencia in vitro para las formas de dosificacioacuten no orales
En el caso de soluciones intravenosas micelares con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa del agente tensioactivo pero con cambios significativos en otros excipientes una comparacioacuten in vitro podriacutea evitar la necesidad de estudios in vivo si se garantiza la liberacioacuten de IFA desde la micela despueacutes de la dilucioacuten del PFT o administracioacuten IFA en el sistema sanguiacuteneo (24)
Los productos de accioacuten y de aplicacioacuten local en forma de suspensiones acuosas que contienen el mismo IFA (s) en la misma concentracioacuten molar y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables podriacutean eximirse de la demostracioacuten de la equivalencia por medio de la disponibilidad local farmacodinaacutemica o estudios cliacutenicos si la
caracterizacioacuten in vitro es capaz de asegurar una estructura cristalograacutefica y distribucioacuten
de tamantildeo de partiacutecula similares asiacute como cualquier otra prueba in vitro especiacutefica para
cada forma de dosificacioacuten por ejemplo disolucioacuten Los detalles metodoloacutegicos de las
teacutecnicas mencionadas a continuacioacuten no estaacuten cubiertos en estas directrices Informacioacuten
adicional acerca de estas teacutecnicas debe buscarse a partir de directrices elaboradas por
agencias reguladoras de referencia o de la literatura
a) Las suspensiones para nebulizacioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa que el producto de comparacioacuten pueden eximirse de presentar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en las suspensiones tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula que las del producto de comparacioacuten asiacute como la comparabilidad en cualquier otro adecuado ensayo in vitro por ejemplo disolucioacuten Ademaacutes las microgotas nebulizadas deben exhibir una
distribucioacuten similar de tamantildeo de partiacutecula aerodinaacutemico a la del producto de comparacioacuten
b) Las suspensiones para nebulizacioacuten con diferente composicioacuten cualitativa y cuantitativa pueden aplicar a una exencioacuten si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en a la diferencia en la composicioacuten de los excipientes no altera la eficiencia nebulizador (por ejemplo por la presencia o ausencia de un tensioactivo o conservante diferente) y la distribucioacuten aerodinaacutemica del tamantildeo de partiacutecula (por ejemplo alteracioacuten higroscopicidad del producto por la presencia de una cantidad diferente de sal como agente isotoacutenico) Para ello el estado de la teacutecnica apropiada ensayo in vitro debe llevarse a cabo un ensayo apropiado de acuerdo con el estado del arte para asegurar la equivalencia del producto
Cualquier diferencia en excipientes debe revisarse criacuteticamente porque ciertos excipientes que se consideran irrelevantes en otra dosis formas (por ejemplo conservantes sustancias para ajustar la tonicidad o engrosamiento agente) puede afectar a la seguridad y o eficacia del producto
c) Las gotas nasales donde el IFA estaacute en suspensioacuten con la misma composicioacuten cua-
litativa y cuantitativa que el producto de referencia podriacutean no necesitar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar a la del producto de referencia asiacute como comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
d) Gotas nasales donde el IFA se encuentra en suspensioacuten con diferencias cualitativas o cuantitativas en la composicioacuten de excipientes con respecto al producto de comparacioacuten
podriacutean no requerir estudios in vivo si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en
c la diferencia en la composicioacuten de excipientes no afecta a la eficacia ni a la seguridad (por
ejemplo un conservante diferente puede afectar el perfil de seguridad debido a una mayor
irritacioacuten de las fosas nasales y una viscosidad diferente o tixotropiacutea pueden afectar el tiempo
de permanencia en el sitio de accioacuten) Por tanto cualquier diferencia en excipientes debe
revisarse criacuteticamente
e) Los aerosoles nasales de solucioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa en excipientes se pueden conceder exenciones sobre la base de una bateriacutea de ensayos in vitro como se define por agencias reguladoras de referencia (18 25)
f) Aerosoles nasales en solucioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes pueden no necesitarse si ademaacutes de demostrar similitud en la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
g) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuan-
titativa en excipientes pueden no aplicarse si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro que se hace referencia maacutes arriba en e) las partiacuteculas en suspensioacuten se demuestra que tienen la misma estructura cristalograacutefica y distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
h) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes podriacutean optar a bioexencioacuten si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) y g) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
i) En el caso de los inhaladores en solucioacuten o suspensioacuten de dosis medida a presioacuten los estudios in vivo podriacutean no ser necesarios si se demuestra similitud en una bateriacutea de ensayos in vitro como se describe en las directrices especiacuteficas emitidas por agencias de referencia (26) Una exencioacuten a los estudios in vivo de un inhalador de polvo seco (DPI) no se considera viable a menos que el dispositivo para la DPI sea ideacutentico al de la referencia j) Para los geles toacutepicos farmaceacuteuticamente equivalentes la equivalencia puede demos-
trarse por medio de estudios de difusioacuten de membrana in vitro de cuando los productos contienen esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables y el IFA (s) estaacuten en solucioacuten (27)
k) Suspensiones oftaacutelmicas y oacuteticas con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa en excipientes pueden aplicar a una exencioacuten si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten que tienen la misma estructura cristalograacutefica y una distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad de cualquier otra prueba in vitro adecuada por ejemplo disolucioacuten
l) Los productos que actuacutean localmente en el tracto gastrointestinal que contiene IFA
altamente solubles (como se define por BCS) en formas de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata pueden ser eximidos de la presentacioacuten de estudios de equivalencia in vivo con base en los mismos requisitos de disolucioacuten que se aplican para la bioexencioacuten basada en BCS 105 Pruebas de equivalencia in vitro para escalonamiento y cambios posteriores
a la aprobacioacuten
Aunque estas directrices se refieren principalmente a los requisitos de registro para los productos farmaceacuteuticos multifuente hay que sentildealar que en determinadas condiciones a raiacutez de los cambios permisibles a la formulacioacuten o fabricacioacuten despueacutes de la aprobacioacuten del PFT las pruebas de disolucioacuten in vitro tambieacuten pueden ser adecuadas para confirmar la similitud de las caracteriacutesticas de calidad y rendimiento del producto Informacioacuten adicional sobre cuaacutendo se pueden emplear pruebas de disolucioacuten para apoyar las variaciones del producto se proporciona en la guiacutea de la OMS sobre variaciones de los productos farmaceacuteuticos
106 Recomendaciones para la realizacioacuten y evaluacioacuten de perfiles de disolucioacuten
comparativos
Las mediciones de disolucioacuten de dos productos farmaceacuteuticos terminados (PFT) (por ejemplo test y comparador o dos concentraciones diferentes) deben hacerse en las mismas condiciones de prueba Un miacutenimo de tres puntos de tiempo (excluyendo cero) deben ser incluidos los puntos de tiempo tanto para el comparador y el producto test deben ser los
Edicioacuten 49836
16 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
mismos Los intervalos de muestreo deben ser cortos para una comparacioacuten de los perfiles (por ejemplo 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos para una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata) El punto de tiempo de 15 minutos es fundamental para determinar si un producto se disuelve muy raacutepidamente y para determinar si fprop debe calcularse Para productos de liberacioacuten extendida los puntos de tiempo deben establecerse para cubrir toda la duracioacuten de la liberacioacuten esperada por ejemplo ademaacutes de los anteriores puntos de tiempo se debe recoger muestras a 1 2 3 5 y 8 horas para productos de liberacioacuten de 12 horas y los intervalos de prueba adicionales seriacutean necesarios en caso de mayor duracioacuten de la liberacioacuten
Los estudios deben ser realizados en al menos tres medios de pH que cubren el rango fisioloacutegico incluyendo aacutecido clorhiacutedrico pH 12 tampoacuten pH 45 y tampoacuten pH 68 Se recomiendan los tampones de la farmacopea internacional Tambieacuten se aceptan otros tampones farmacopeicos con el mismo pH y la capacidad amortiguadora El agua puede ser considerada como un medio adicional especialmente cuando el IFA es inestable en los medios tamponados en la medida en que los datos son inutilizables
Si tanto el producto de prueba (test) como el de referencia (comparador) muestran maacutes 85 de disolucioacuten en 15 minutos los perfiles son considerados similares (no se requieren caacutelculos) De lo contrario es necesario
bull Calcular la similitud de los perfiles de disolucioacuten comparativos mediante la siguiente
ecuacioacuten que define un factor de similitud (f 2
)
f 2 = 50 log [1 + 1 n Σnt = 1 (Rt - Tt) 2]
-05 times 100
Donde Rt y Tt son la media porcentual del IFA disuelto para la referencia (comparador)
y el producto de prueba por cada punto de tiempo Un valor f 2
entre 50 y 100 sugiere que
los dos perfiles de disolucioacuten son similares
bull Un maacuteximo de un punto de tiempo se debe considerar despueacutes de que el 85 de
disolucioacuten se ha alcanzado en el producto de referencia (comparador)
bull En el caso en el que 85 de disolucioacuten no pueda ser alcanzada debido a la mala
solubilidad del IFA o el mecanismo de liberacioacuten de la forma de dosificacioacuten la
disolucioacuten debe llevarse a cabo hasta que se ha alcanzado una asiacutentota (meseta)
bull Al menos 12 unidades deben ser utilizadas para la determinacioacuten de cada perfil
Valo-
res de disolucioacuten media pueden usarse para estimar la similitud factor de f 2 Para utilizar
datos medios del coeficiente de porcentaje de variacioacuten en los puntos de tiempo de hasta 10
minutos deben ser no maacutes de 20 y en otros puntos de tiempo no deberiacutean ser maacutes de 10
bull Cuando son productos de liberacioacuten retardada (por ejemplo con recubrimiento enteacuterico) las condiciones recomendadas son medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas y tampoacuten de pH 68
bull Cuando se comparan caacutepsulas de liberacioacuten extendida de micrograacutenulos donde las diferentes concentraciones han sido obtenidas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una condicioacuten (por lo general la condicioacuten de liberacioacuten) seraacute suficiente
bull Se debe evitar el uso de tensioactivos en las pruebas de disolucioacuten comparativa
Una declaracioacuten de que el IFA no es soluble en cualquiera de los medios no es suficiente
y deben presentarse los perfiles en ausencia de surfactante La justificacioacuten de la eleccioacuten y
la concentracioacuten de surfactante deben ser proporcionadas La concentracioacuten del tensioactivo
debe ser tal que el poder discriminatorio de la prueba no se vea comprometido
Referencias
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2 HHSFDA Guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for orally administered medicine products ndash general considerations Rockville (MD) Department of Health and Human Services US Food and Drug Administration 2003 (httpwwwfdagov downloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInformationGuidancesucm070124pdf accessed 20 February 2015)
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5 Handbook Good laboratory practice (GLP) Quality practices for regulated non- clinical research and development second edition Geneva World Health Organization on behalf of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases 2009
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992) 9 Midha KK Rawson MJ Hubbard JW Commentary the role of metabolites in
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10 Schuirmann DJ A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability J Pharmacokinet Biopharm 1987 15(6)657-80
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12 Pocock SJ Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials Biometrika 1977 64(2)191-99
13 ICH E3 Structure and content of clinical study reports Geneva International Conference on Harmonisation (ICH) SecretariatIFPMA 1995
14 Blume HH Midha KK Bio-International 92 Conference on bioavailability
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16 Tothfalusi L Endrenyi L Midha KK Scaling or wider bioequivalence limits for highly variable drugs and for the special case of C (max) Int J Clin Pharmacol Ther 2003 41(5)217-25
17 Tothfalusi L Endrenyi L Limits for scaled average bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2003 20(3)382-9
18 Yusuf S Wittes J Friedman L Overview of results of randomized clinical trials in heart disease II Unstable angina heart failure primary prevention with aspirin and risk factor modification JAMA 1988 260(15)2259-63
19 The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Investigators Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure N Engl J Med 1991 325293-302 DOI 101056NEJM199108013250501
20 The International Pharmacopoeia Geneva World Health Organization (wwwwhointmedicinespublicationspharmacopoeia accessed 5 January 2015)
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22 Yu LX Amidon GL Polli JE Zhao H Mehta MU Conner DP et al Biopharmaceutics Classification System The scientific basis for biowaiver extensions Pharm Res 2002 19921-5
23 WHO guidelines on variations to a prequalified product In WHO Expert
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154
24 Guideline on the investigation of bioequivalence London Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) European Medicines Agency 2010 (httpwwwema europaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201001WC500070039 pdf accessed 5 January 2015)
25 European Medicines Agency ndash Compilation of individual product specific gui-
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26 HHSFDA Draft guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for nasal aerosols and nasal sprays for local action Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 2003
27 HHSFDA Guidance for industry nonsterile semisolid dosage forms scale-up and postapproval changes chemistry manufacturing and controls in vitro release testing and in vivo bioequivalence documentation Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 1997
ANEXO TEacuteCNICO 2
LISTADO DE MEDICAMENTOS PARA LOS CUALES ES EXIGIBLE LA PRESEN-
TACIOacuteN DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA (BE) CON SUS RESPECTIVOS
PRODUCTOS DE REFERENCIA
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
1 Aacutecido valproico Valcote
Abbott Depakene
2 Abiraterona Zytiga Janssen Cilag
3 Alprazolam Xanax Pfizer
4 Amiodarona Cordarone Sanofi Aventis
5 Anastrozol Arimidex Astrazeneca
6 Apixabaacuten Eliquis Bristol Myers Squibb
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 17
7 Atenolol Tenormiacuten Astrazeneca
8 Axitinib Inlyta Pfizer
9 Azatioprina Imuran Excella GMBH
10 Azacitidina Vidaza Celgene
11 Bicalutamida Casodex Astrazeneca
12 Biperideno Akineton Abbott
13 Bromocriptina Parlodel Novartis
14 Busulfan
15 Capecitabina Xeloda Roche
16 Carbamazepina Tegretol Novartis
17 Carbonato de litio Eskalit SR GlaxoSmithKline
Theralite Sanofi Aventis
18 Ciclosporina Sandimmun neoral Novartis
19 Ciproterona Androcur Bayer
20 Clobazan Urbadan Sanofi Aventis
21 Clonazepan Rivotril Roche
22 Ciclofosfamida Endoxan Baxter Oncology
23 Clorambucilo Leukeran Aspen Global
24 Crizotinib Xalkori Pfizer
25 Dabigatraacuten Pradaxa Boehringer Ingelheim
26 Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb
27 Diazepam Valium Roche
28 Dronedarona Multaq Sanofi Aventis
29 Erlotinib Tarceva Roche
30 Estramustina Estracyt Pfizer
31 Everolimus Afinitor Novartis
32 Exemestano Aromasin Pfizer
33 Fenitoiacutena soacutedica Epamin
Epamin XR Pfizer
34 Flutamida Flutamida Teva
35 Gabapentina Neurontin Pfizer
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
36 Gefitinib Iressa Astrazeneca 37 Glimepirida Amaryl Sanofi Aventis 38 Goserelina Zoladex Astrazeneca 39 Hidroxiuacuterea
(hidroxicarbamida) Hydrea Bristol Myers Squibb
40 Imatinib Glivec Novartis 41 Ibrutinib Imbruvica Janssen Cilag 42 Lamivudina 3TC GlaxoSmithKline 43 Lamotrigina Lamictal GlaxoSmithKline 44 Lapatinib Tykerb Novartis 45 Levetiracetam Keppra UCB Pharma 46 Letrozol Femara Novartis 47 Levodopa + carbidopa Sinemet Merck Sharp and
Dohme 48 Levotiroxina Eutirox Merck
Synthroid Abbott 49 Leflunomida Arava Sanofi Aventis 50 Lenalidomida Revlimid Celgene 51 Linagliptina Trayenta Boehringer
Ingelheim 52 Melfalaacuten Alkeran GlaxoSmithKline 53 Metildigoxina Lanitop Roche 54 Metformina Glucophage Merck 55 Metotrexato Metotrexato Ebewe Pharma 56 Metoprolol Betalol Astrazeneca
57 Micofenolato de mofetilo Cellcept Roche
Myfortic Novartis 58 Nilotinib Tasigna Novartis 59 Octeotrida Sandostatina Novartis 60 Oxcarbazepina Trileptal Novartis 61 Pazopanib Votrient Novartis 62 Pioglitazona Actos Takeda 63 Pramipexol Mirapex Boehringer
Ingelheim 64 Pregabalina Lyrica Pfizer 64 Propafenona GlaxoSmithKline
65 Propranolol Inderal Astrazeneca 66 Rasagilina Azilect Teva
pharmaceuticals 67 Rotigotina Neupro UCB Inc 68 Rivaroxaban Xarelto Bayer 69 Ruxolitinib Jakavi Novartis 70 Selegilina Eldepryl Somerset
71 Sitagliptina Januvia Merck Sharp amp
Dohme 72 Sirolimus Rapamune Pfizer 73 Sorafenib Nexavar Bayer 74 Sunitinib Sutent Pfizer 75 Talidomida Thalomid Celgene
76 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 77 Temozolomida Temodal Merck Sharp and
Dohme 78 Tofacitinib Xeljanz Pfizer 79 Topiramato Topamac Janssen 80 Topotecan Hycamtin Novartis 81 Tretinoiacutena Vesanoid Cheplapharm 82 Triptorelina Trelstar Actavis 83 Vemurafenib Zelboraf Roche 84 Vismodegib Erivedge Roche 85 Vorinostat Zolinza Merck Sharp and
Dohme 86 Tacrolimus Prograf Janssen 87 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 88 Verapamilo Isoptin Abbott 89 Warfarina Coumadin Bristol-Myers 90 Zidovudina Retrovir GlaxoSmithKline
Adicionalmente requieren estudios de Bioequivalencia (BE) los productos que se presenten en las siguientes formas farmaceacuteuticas
ndash Tabletas o caacutepsulas de liberacioacuten programada
ndash Nuevas formas farmaceacuteuticas orales diferentes a las ya aceptadas
ndash Liacutequidos orales de liberacioacuten programada
ndash Formas farmaceacuteuticas para otras viacuteas de administracioacuten (piel mucosa etc) que busquen efectos sisteacutemicos
ndash Parenterales de liberacioacuten prolongada
ANEXO TEacuteCNICO 3
BUENAS PRAacuteCTICAS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA
(BE) Guiacutea de inspeccioacuten de centros de
BD y BE
1 ETAPA CLIacuteNICA
11 Instalaciones ndash Condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
111 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica destinada a hospitalizacioacuten de los participantes
112 INF iquestExisten fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten
113 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
114 R En cuanto al aspecto externo iquestlos edificios presentan buena conservacioacuten (libre
de grietas filtraciones etc)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 12
Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
115 N Los pisos paredes y techos iquestson apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
116 N iquestLas instalaciones estaacuten construidas de tal forma que impidan la entrada de
insectos y otros animales
117 R iquestLa iluminacioacuten es apropiada
Ndeg Tipo Iacutetem
121 R iquestExisten vestieres en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar
aacuterea y nuacutemero de empleados)
122 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
123 R iquestExisten bantildeos en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar el
aacuterea y la cantidad de funcionarios)
124 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
125 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas destinadas a internar a los
participantes
126 N iquestExiste generador de energiacutea eleacutectrica para los casos de emergencia
Edicioacuten 49836
18 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 13 Aacuterea
de hospitalizacioacuten
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 14
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
15 ConsultorioEnfermeriacutea
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 16
Carro de paro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
17 Sala de preparacioacuten de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
175 R iquestHay un congelador
176 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores iquestLos termoacutemetros
utilizados son calibrados por un laboratorio acreditado
177 R iquestHay un refrigerador
178 N iquestExiste un registro de temperatura de los refrigeradores
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
18 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
181 N iquestHay registros cliacutenicos del estudio teniendo en cuenta sus particularidades
182 N iquestLas fichas cliacutenicas de los voluntarios contienen todos los datos necesarios
(edad sexo direccioacuten etc)
183 I iquestLos datos personales de los voluntarios son manejados guardando el secreto
meacutedico
184 INF iquestEl sistema de entrada de datos es computarizado o manual
185 N iquestExisten controles para los medicamentos dispensados
186 I iquestLos registros meacutedicos de los voluntarios son mantenidos por un periacuteodo
miacutenimo de cinco antildeos
187 R iquestExiste banco de datos de voluntarios
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
19 Buenas praacutecticas cliacutenicas para efectos de los estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
191 I iquestEl protocolo del estudio y las enmiendas son sometidos a un Comiteacute de Eacutetica
en Investigacioacuten (CEI)
192 I iquestTodos los protocolos son aprobados por un CEI
193 I iquestLos estudios son conducidos en conformidad con un protocolo previamente
aprobado
194 INF iquestLa institucioacuten posee un CEI
195 INF iquestUn investigador o alguacuten miembro de su equipo hace parte del CEI En caso
afirmativo iquestse abstiene de evaluar sus propias investigaciones
196 I iquestEl CEI hace parte de una institucioacuten certificada
197 I iquestEl consentimiento informado estaacute fechado y firmado antes del inicio del
estudio
198 INF iquestQuieacuten es el responsable del proceso de obtencioacuten del consentimiento
informado
199 N iquestLos estudios son conducidos de acuerdo con las normas nacionales e
internacionales vigentes
1910 N iquestToda la informacioacuten generada en el estudio cliacutenico se registra y almacena para
asegurar informes precisos
1911 N iquestExiste un campo especiacutefico para el registro de eventos adversos en las fichas
cliacutenicas
1912 N iquestLos eventos adversos serios estaacuten siendo notificados ante el CEI e Invima
1913 I iquestLa confidencialidad de los registros de voluntarios se mantiene
correctamente 1914 N iquestLos medicamentos de los estudios son almacenados en un lugar apropiado de
temperatura y humedad
1915 N iquestLos medicamentos de los estudios son dispensados de acuerdo con las normas
del estudio
1916 N iquestA los voluntarios se les garantiza el cubrimiento integral en salud relacionado
con la investigacioacuten y las posibles consecuencias derivadas de la misma
1917 N iquestHay una compensacioacuten para los voluntarios que participaron en los estudios
1918 R iquestExiste procedimiento de monitorizacioacuten del estudio por parte del
patrocinador
1919 N iquestHay procedimiento de remisioacuten meacutedica para los voluntarios en los que se
detecte una enfermedad en los exaacutemenes preestudio 1920 N iquestExiste un compromiso de tratamiento meacutedico continuado en caso de secuelas
causadas por efectos adversos de los medicamentos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
110 Cuerpo teacutecnico
Ndeg Tipo Iacutetem
1101 N iquestEl investigador principal tiene experiencia en la realizacioacuten de estudios
cliacutenicos 1102 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un cuerpo meacutedico
1103 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un equipo de enfermeriacutea
1104 N iquestExiste un programa de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1105 N iquestExisten registros de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1106 N iquestEl personal estaacute uniformado
1107 N iquestLos uniformes se encuentran limpios y en buen estado
1108 N iquestEl nuacutemero de encargados de la recoleccioacuten de las muestras es suficiente para
la cantidad de voluntarios hospitalizados en cada periacuteodo
1109 R En el caso de que la hospitalizacioacuten de voluntarios realizada en una unidad no
hospitalaria iquestel meacutedico que acompantildea el estudio cuenta con la certificacioacuten
en atencioacuten de emergencias
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
111 Procedimientos
Ndeg Tipo Iacutetem
1111 INF iquestCuaacuteles son los exaacutemenes realizados a los voluntarios
1112 INF iquestCuaacutel es el periacuteodo de validez de los exaacutemenes realizados a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
131 I iquestHay un aacuterea exclusiva para los voluntarios en el periodo de hospitalizacioacuten
132 N iquestLa iluminacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
133 N iquestLa ventilacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
134 INF iquestCoacutemo es la distribucioacuten de las camas iquestEn una enfermeriacutea o en varias
habitaciones
135 INF iquestCuaacuteles son los muebles y el equipamiento de las aacutereas donde estaacuten las camas
136 N iquestExiste un nuacutemero suficiente de bantildeos
137 N iquestLos bantildeos estaacuten en condiciones higieacutenicas y cuentan con agua caliente y friacutea
toallas jabones y secadores
138 N iquestHay puesto de enfermeriacutea
139 INF iquestCuaacutel es el aacuterea de la enfermeriacutea
1310 R iquestExiste aacuterea de descanso para el personal de enfermeriacutea
1311 I iquestCuenta con un meacutedico de planta en el lugar del estudio
1312 R iquestExiste un aacuterea de descanso para el meacutedico
1313 N iquestHay consultorio para la evaluacioacuten de los voluntarios
1314 I iquestLa unidad cliacutenica dispone de UCI
1315 INF iquestEl sistema de UCI es parte de la unidad cliacutenica o se cuenta con un transporte
asistencial medicalizado
1316 I En el caso del transporte asistencial medicalizado iquestestaacute disponible en el lugar
de detencioacuten en el periacuteodo de mayor riesgo de eventos adversos graves
1317 I En el caso de transporte asistencial medicalizado iquestestaacuten preestablecidas
unidades fijas para transferir al voluntario
1318 INF iquestCuaacutel es la distancia entre el aacuterea de hospitalizacioacuten y la UCI
1319 INF iquestHay cafeteriacutea
1320 N iquestExiste una zona de recreacioacuten para los voluntarios
1321 INF iquestQueacute equipos y muebles dispone el aacuterea recreativa
Ndeg Tipo Iacutetem
141 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten ordenados de forma racional
142 R iquestHay disponible un sistema de alimentacioacuten ininterrumpida para los equipos de
emergencia
Ndeg Tipo Iacutetem
151 I iquestTienen esfingomanoacutemetro iquestEn queacute condiciones
152 N iquestSon calibrados periodicamente
153 I iquestTienen estetoscopio iquestEn queacute condiciones
154 I iquestTienen termoacutemetros iquestEn queacute condiciones
Ndeg Tipo Iacutetem
161 I iquestTienen maacutescara de oxiacutegeno
162 I iquestTiene ambuacute
163 I iquestPosee laringoscopio
164 I iquestPosee caacutenula de intubacioacuten con manguito en buenas condiciones
165 I iquestPosee jeringas desechables
166 I iquestHay medicamentos para emergencias iquestCuaacuteles
Ndeg Tipo Iacutetem
171 INF iquestLas muestras son preparadas en unidad cliacutenica o son enviadas a otra unidad
172 R iquestExiste una sala reservada para la preparacioacuten de muestras
173 N iquestExiste una centriacutefuga iquesttiene sistema de refrigeracioacuten iquestestaacute calibrada
174 N iquestExiste un procedimiento de limpieza y descontaminacioacuten de la centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 19
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
112 Procedimientos Operativos Estandarizados (POE)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 113
Disentildeo del estudio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
114 Procesamiento de datos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
115 Anaacutelisis estadiacutestico
Ndeg Tipo Iacutetem
1151 R iquestSe realiza un anaacutelisis preliminar (exploratorio) de los datos antes de proceder
a la evaluacioacuten estadiacutestica
1152 INF iquestCuaacuteles son los puntos abordados en el anaacutelisis preliminar iquestrealizan
representacioacuten graacutefica
1153 N iquestCuaacuteles son los criterios adoptados para la deteccioacuten de datos atiacutepicos o valores
discrepantes
1154 INF iquestCuaacuteles son las medidas adoptadas por la deteccioacuten de observaciones atiacutepicas
1155 N iquestLos datos son transformados antes de realizar el ANOVA
1156 I iquestEl anaacutelisis de varianza consideroacute los efectos de la secuencia (grupo) de los
voluntarios dentro de la secuencia el periacuteodo y el tratamiento
1157 I iquestEl anaacutelisis ANOVA se realiza con base en el disentildeo experimental adoptado en
el estudio evaluado
1158 INF iquestEl anaacutelisis se llevoacute a cabo despueacutes de la evaluacioacuten de los residuos
1159 R iquestSe utiliza alguna metodologiacutea para verificar la presencia de un efecto de
interaccioacuten entre el tiempo y el tratamiento (efecto residual)
11510 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos utilizados para la determinacioacuten de los intervalos de
confianza
11511 N iquestLos softwares empleados en el anaacutelisis estadiacutestico son apropiados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
2 ETAPA BIOANALIacuteTICA
21 Instalaciones-condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
211 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica del laboratorio
212 INF iquestHay fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten ambiental cercanas a la empresa
213 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
214 N En cuanto al aspecto externo iquestlo(s) edificio(s) tiene(n) buena conservacioacuten (sin
grietas filtraciones etc)
215 N iquestLas instalaciones se construyeron para permitir la proteccioacuten contra la entrada
de insectos y otros animales
216 N iquestLos pisos paredes y techos son apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
217 INF iquestLa zona es exclusiva para el anaacutelisis de material bioloacutegico
218 N iquestEl acceso estaacute restringido a los empleados
219 N iquestLa iluminacioacuten es adecuada
2110 N iquestEl aire acondicionado es adecuado iquestSe realiza el control y registro de
temperatura y humedad con termoacutemetros certificados por un laboratorio
acreditado
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
22 Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
221 R iquestHay vestuarios en cantidad suficiente en relacioacuten con el aacuterea y el nuacutemero de
empleados
222 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
223 R iquestHay bantildeos en cantidad suficiente (se refieren a la zona y el nuacutemero de
empleados)
224 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
225 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas teacutecnicas de laboratorio
226 INF iquestHay generador de electricidad para casos de emergencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
23 Organizacioacuten del ambiente laboral
Ndeg Tipo Iacutetem
231 R iquestEl espacio fiacutesico estaacute distribuido adecuadamente para llevar a cabo las
actividades de laboratorio
232 R iquestEl posicionamiento de los mesones con respecto a los armarios y equipo es
funcional
233 R iquestLa posicioacuten de congeladores y refrigeradores es funcional
234 R iquestEl aacuterea de circulacioacuten teacutecnica es buena
235 R iquestHay un lugar adecuado para colocar el material de vidrio de uso inmediato
236 R iquestEl acceso a la corriente eleacutectrica es faacutecil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
24 Organizacioacuten de los mesones de trabajo
Ndeg Tipo Iacutetem
241 N iquestLos mesones son adecuados (en relacioacuten con el material de construccioacuten)
242 N iquestEstaacuten limpios
243 N iquestLos POEs son accesibles a los teacutecnicos
244 R iquestExisten soportes para las pipetas automaacuteticas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
25 Buenas praacutecticas de laboratorio para efectos de los estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
251 N iquestExiste un sistema de calidad con personal designado para asegurar que las
responsabilidades se llevan a cabo de conformidad con los principios de las
normas teacutecnicas existentes 252 N iquestEl Programa de calidad es divulgado a todos los empleados
253 N iquestEl laboratorio cuenta con un responsable de calidad
Ndeg Tipo Iacutetem
1113 N La inclusioacuten de los voluntarios en el estudio iquestse hace respetando dentro del
plazo de validez del examen de un maacuteximo de tres meses
1114 INF iquestCoacutemo es el procedimiento de hospitalizacioacuten de los voluntarios
1115 INF iquestQuieacuten recibe a los voluntarios en el lugar de hospitalizacioacuten
1116 R iquestAl ingreso se realiza el inventario de las pertenencias de los voluntarios con
el fin de asegurarse de que no estaacuten trayendo alimentos medicinas y otros
1117 R iquestLos voluntarios reciben un uniforme y un kit que contiene artiacuteculos de higiene
personal para su uso durante la hospitalizacioacuten
1118 R iquestHay una pre-consulta inmediatamente antes de la admisioacuten de voluntarios
1119 N iquestLos voluntarios son hospitalizados el diacutea antes de ingerir el producto
11110 INF iquestQuieacuten es el encargado de recibir guardar y almacenar los medicamentos del
estudio
11111 N iquestEl procedimiento de preparacioacuten y limpieza de camas de hospitalizacioacuten es
apropiado
11112 INF iquestQuieacuten acompantildea a los voluntarios en la administracioacuten e ingesta de los
medicamentos
11113 I iquestLa primera muestra de sangre se realiza antes de la ingestioacuten del
medicamento 11114 I iquestLos tiempos de recogida se respeten de acuerdo con las disposiciones del
protocolo
11115 INF iquestQueacute tipo de material se utiliza en la recoleccioacuten de muestras (tubos jeringas
etc)
11116 N iquestSe realiza control de tensioacuten arterial y temperatura a los voluntarios en el
periacuteodo de hospitalizacioacuten
11117 I iquestEl menuacute es preparado por un nutricionista de acuerdo con las especificaciones
de cada estudio
11118 INF iquestCuaacutel es procedimiento establecido para la alimentacioacuten de los voluntarios
11119 I iquestSe realizan exaacutemenes cliacutenicos y de laboratorio despueacutes de la realizacioacuten del
estudio
11120 N iquestSe registran las complicaciones durante la hospitalizacioacuten de los voluntarios
11121 INF En caso de eventos adversos iquestcuaacutel es el procedimiento adoptado
11122 INF iquestCuaacutel es el procedimiento para dar de alta a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
1121 N iquestExiste un POE para el reclutamiento o seleccioacuten de los voluntarios
1122 N iquestExiste un POE para la recoleccioacuten de muestras durante la hospitalizacioacuten
1123 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten y preparacioacuten de las muestras
1124 N iquestExiste un POE para el almacenamiento y transporte de las muestras
1125 N iquestExiste un POE para la hospitalizacioacuten de los voluntarios
1126 N iquestExiste un POE para la atencioacuten de emergencias de los voluntarios
1127 N iquestExiste un POE para la limpieza y preparacioacuten de las aacutereas de hospitalizacioacuten
de los voluntarios
1128 N iquestExiste un POE para el descarte de material bioloacutegico y no bioloacutegico
1129 N iquestExiste un POE para recibir y controlar los medicamentos en estudio
Ndeg Tipo Iacutetem
1131 N iquestEl responsable de la etapa tiene calificacioacuten en estadiacutestica
1132 INF iquestEl centro cuenta con asesoriacutea de un estadiacutestico
1133 N iquestEl responsable participa en la planeacioacuten del estudio (disentildeo experimental
tamantildeo de muestra etc) 1134 N iquestExisten criterios para definir el disentildeo de un experimento iquestcuaacuteles
1135 I iquestEl meacutetodo de asignacioacuten de los voluntarios a la secuencia de la ingesta de
medicamentos es al azar iquestqueacute procedimiento se utilizoacute 1136 INF iquestCuaacuteles son los softwares utilizados
Ndeg Tipo Iacutetem
1141 N iquestExiste un POE en la aplicacioacuten de la Fase de Estadiacutestica yo en la obtencioacuten
de los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1142 N iquestExiste un procedimiento para la revisioacuten de los datos obtenidos en los
tiempos de recoleccioacuten de muestras
1143 INF iquestCoacutemo se hace la transcripcioacuten de los datos de los cromatogramas a las hojas
de caacutelculo de trabajo
1144 INF iquestCuaacutel es el procedimiento adoptado en el caso de muestras faltantes yo
problemas con los cromatogramas
1145 N iquestLos acontecimientos de los pasos anteriores se documentan
1146 N iquestEl responsable recibe informacioacuten sobre los eventos ocurridos en los pasos
anteriores
1147 INF iquestCoacutemo se obtienen los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1148 INF iquestCuantas transcripciones de datos se realizan hasta el teacutermino de la corrida
analiacutetica de los datos de los voluntarios
1149 N iquestHay un registro de fechado y firmado para comprobar los datos transcritos
11410 INF iquestLas transcripciones de datos se realizan manualmente o a traveacutes de una
interfaz digital
11411 INF iquestCuaacuteles son los medios para la presentacioacuten de la informacioacuten generada en el
proceso
Edicioacuten 49836
20 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
26 Procedimientos Operativos Estandarizados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 27
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
28 Sistemas cromatograacuteficos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
29 Sistemas de refrigeracioacuten o climatizacioacuten
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
210 Sistemas de agua
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 211 Balanza
analiacutetica
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
212 Potencioacutemetro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
213 Centriacutefuga
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
254 INF iquestEl responsable de calidad tiene otras obligaciones de rutina en el laboratorio 255 N iquestLa gestioacuten de la calidad acostumbra a hacer la auditoriacutea interna 256 N iquestLa periodicidad de la auditoriacutea interna es por lo menos anual 257 N iquestExisten registros de auditoriacuteas internas 258 I iquestEl jefe de la etapa analiacutetica tiene calificaciones y experiencia en relacioacuten con
las actividades que realiza 259 R iquestExiste un programa de capacitacioacuten para los funcionarios 2511 N iquestEl personal estaacute capacitado y orientado a fin de garantizar la ejecucioacuten
adecuada y cabal de los procesos y procedimientos definidos 2512 N iquestLos nuevos procedimientos de laboratorio se implementan solo despueacutes de una
minuciosa evaluacioacuten y de la aprobacioacuten de Garantiacutea de la Calidad 2513 N iquestEl laboratorio posee organigrama 2514 I iquestExisten POES 2515 N iquestLos procedimientos son apropiados y utilizados por las diferentes aacutereas 2516 N iquestEl laboratorio posee registros en las diferentes aacutereas 2517 N iquestExiste manual de calidad 2518 R iquestEl manual de calidad es de faacutecil acceso para el cuerpo teacutecnico del
laboratorio 2519 N iquestEl Manual de Calidad incluye las responsabilidades individuales del personal
teacutecnico y de gestioacuten 2520 INF iquestEl laboratorio posee certificacioacuten de alguna entidad competente
Ndeg Tipo Iacutetem
261 N iquestExiste un POE para el transporte y la recepcioacuten de muestras
262 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de las muestras
263 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten de muestras
264 N iquestExiste un POE para el lavado de material de vidrio
265 N iquestExiste un POE para el uso mantenimiento y validacioacuten de sistemas
cromatograacuteficos
266 N iquestExiste un POE para la validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
267 N iquestExiste un POE para estudios de estabilidad de faacutermacos en fluidos bioloacutegicos
268 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del medidor de pH
269 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de los sistemas de refrigeracioacuten
2610 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de las balanzas
2611 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del sistema de agua
2612 N iquestExiste un POE para establecer las secuencias en las corridas analiacuteticas
2613 N iquestExiste un POE para el manejo de las pipetas
2614 N iquestExiste un POE para desinfeccioacuten y descarte de material bioloacutegico y no
bioloacutegico 2615 N iquestExiste un POE para la evaluacioacuten de calidad de los cromatogramas
2616 N iquestExiste un POE para establecer los criterios para el reanaacutelisis de muestras
2617 N iquestExiste un POE para la preparacioacuten de soluciones y patrones
2618 N iquestExiste un POE para el anaacutelisis farmacocineacutetico de los datos obtenidos
2619 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de la documentacioacuten de los estudios
Ndeg Tipo Iacutetem
271 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados para el anaacutelisis de las muestras
272 R iquestExiste un procedimiento de desinfeccioacuten de equipos
273 R iquestUn manual de operacioacuten de cada equipo estaacute disponible en el laboratorio
274 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten distribuidos de forma racional
275 R iquestExiste estabilizador de corriente eleacutectrica
276 N iquestExiste un sistema ininterrumpido de corriente eleacutectrica (UPS) para los equipos
de laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
281 I iquestLos equipos cromatograacuteficos son calificadoscertificados perioacutedicamente
282 INF iquestCuaacutel es la periodicidad
283 INF iquestCuaacutel es la fecha de la uacuteltima calificacioacutencertificacioacuten realizada a los equipos
cromatograacuteficos
284 N iquestLa calificacioacutencertificacioacuten fue realizada por una empresa calificada
285 N iquestPoseen un programa de mantenimiento preventivo y correctivo para esos
equipos
286 N iquestExisten registros de mantenimiento preventivo y correctivo para esos equipos
287 N iquestLos equipos cromatograacuteficos estaacuten instalados adecuadamente
288 N iquestPoseen procedimiento para uso mantenimiento y almacenamiento de
columnas cromatograacuteficas
289 INF iquestLas columnas son utilizadas para maacutes de un estudio
2810 I iquestSe respeta el rango de temperatura ideal para el funcionamiento de los
equipos
Ndeg Tipo Iacutetem
291 INF iquestCuaacuteles son las especificaciones de temperatura de los congeladores
292 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores
Ndeg Tipo Iacutetem
293 INF iquestLos congeladores estaacuten identificados
294 N iquestSe respeta la capacidad de almacenamiento de los congeladores
295 N iquestExiste registro de temperatura de los refrigeradores
296 I iquestExisten procedimientos alternos en caso de falla de energiacutea para preservar el
contenido de los refrigeradores
297 N iquestExisten termoacutemetros instalados adecuadamente en los sistemas de
refrigeracioacuten 298 N iquestExiste registro de la temperatura ambiente
299 N iquestTienen higroacutemetro y registro de humedad ambiental
2910 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de climatizacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2101 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados en la purificacioacuten de agua
2102 INF iquestExiste depoacutesito para almacenamiento del agua purificada
2103 INF En caso de que exista iquestpor cuaacutento tiempo permanece almacenada
2104 N iquestAl agua utilizada se le realiza control de calidad
2105 INF iquestCon queacute frecuencia
2106 N iquestExiste registro de control de calidad del agua
2107 R iquestExiste procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de purificacioacuten de agua
2108 N iquestExiste un registro del mantenimiento del sistema de tratamiento de agua
Ndeg Tipo Iacutetem
2111 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra certificada por una entidad acreditada
2112 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2113 N iquestExiste un procedimiento operativo estandarizado para el uso de la balanza
analiacutetica
2114 INF iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de la
balanza analiacutetica
2115 INF iquestEl procedimiento de verificacioacuten de la calibracioacuten es efectuado diariamente
2116 N iquestExiste registro de las calibraciones realizadas
Ndeg Tipo Iacutetem
2121 I iquestEl laboratorio analiacutetico posee un potencioacutemetro
2122 N iquestExiste un procedimiento para el uso del potencioacutemetro
2123 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo del
potencioacutemetro 2124 N iquestExiste un registro de las calibraciones del potencioacutemetro
2125 N iquestEl potencioacutemetro es revisado usando por lo menos dos puntos de pH
2126 N iquestLos tampones de chequeo son almacenados de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
Ndeg Tipo Iacutetem
2131 N iquestLa centriacutefuga se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2132 R iquestLa centriacutefuga posee sistema de refrigeracioacuten
2133 R iquestExiste un POE para el uso de la centriacutefuga
2134 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo
de la centriacutefuga
2135 R iquestExiste un registro del mantenimiento de la centriacutefuga
2136 N iquestExiste un procedimiento para la limpieza y descontaminacioacuten de la
centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 21
214 Vidrieriacutea y pipetas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 215
Reactivos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 216
Fase moacutevil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 217
Sustancias quiacutemicas de referencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 218
Muestras
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
219 Transporte externo de muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
220 Transporte interno de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
2201 INF iquestCoacutemo es el transporte interno de las muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
221 Validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
Ndeg Tipo Iacutetem
2211 I iquestEl laboratorio posee registros completos de las validaciones
2212 I iquestSe realizan estudios exactitud y precisioacuten dentro de liacutemites aceptables
2213 N iquestSe realizan anaacutelisis para la determinacioacuten del liacutemite de cuantificacioacuten
2214 N iquestSe determina el nivel de recuperacioacuten del meacutetodo
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
222 Estabilidad
Ndeg Tipo Iacutetem
2221 I iquestSe realizan estudios de estabilidad en los ciclos de congelamiento y
descongelamiento de las muestras
2222 I iquestSe realizan estudios de estabilidad de corta duracioacuten
2223 I iquestLos estudios de estabilidad contemplan el periacuteodo entre la recoleccioacuten de las
muestras y el anaacutelisis de la uacuteltima muestra del estudio (estabilidad de larga
duracioacuten) 2224 I iquestSe llevoacute a cabo el estudio de la estabilidad del faacutermaco en las soluciones
madre
2225 I iquestSe realiza el estudio de estabilidad posprocesamiento
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
223 Bioseguridad-proteccioacuten colectiva
Ndeg Tipo Iacutetem
2231 R iquestExiste un comiteacute de bioseguidad
2232 R iquestEl cuerpo teacutecnico del laboratorio es sometido perioacutedicamente a exaacutemenes de
seguridad
2233 R iquestExiste un programa de vacunacioacuten para los funcionarios
2234 N iquestExiste programa de tratamiento de desechos
2235 N iquestSe realiza descontaminacioacuten de residuos bioloacutegicos producidos durante las
actividades del laboratorio
2236 N iquestQueacute cuidados se toman en el acondicionamiento y descarte final de los
residuos quiacutemicos
2237 R iquestSe utilizan los recipientes adecuados para el descarte del material de vidrio
roto
2238 N iquestHay una ducha de emergencia y un lavaojos
2239 N iquestEstaacuten disponibles extintores de incendios y arena o granulados absorbentes
22310 N iquestSe realiza prevencioacuten y notificacioacuten de accidentes
22311 R iquestExiste sentildealizacioacuten educativa para prevenir riesgos
22312 N iquestExiste informacioacuten disponible en caso de emergencia asiacute como teleacutefonos de
hospitales primeros auxilios y bomberos
22313 R iquestHay un botiquiacuten de primeros auxilios en caso de accidente
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
2141 R iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
2142 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica estaacute certificada por un laboratorio acreditado
2143 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica es mantenida en un lugar adecuado
2144 INF iquestCuaacutel es el material de los viales usados para las corridas analiacuteticas
2145 N iquestLos viales utilizados son descartados
2146 N iquestLas pipetas automaacuteticas son certificadas
2147 R iquestExiste un procedimiento para el uso de las pipetas automaacuteticas
2148 INF iquestLa periodicidad del mantenimiento y calibracioacuten de las pipetas automaacuteticas es
miacutenimo anual
2149 N iquestExisten registros de mantenimientocalibracioacuten de las pipetas automaacuteticas
21410 N iquestExiste un procedimiento para la limpiezadescontaminacioacuten de las pipetas y
micropipetas
21411 I iquestLas puntas utilizadas son descartadas
21412 I iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
Ndeg Tipo Iacutetem
2151 I iquestLos reactivos tienen nuacutemero de lote concentracioacuten e impurezas
2152 I iquestLos reactivos estaacuten dentro del periacuteodo de validez
2153 N iquestEl almacenamiento de los reactivos es hecho de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2154 N iquestEl laboratorio cuenta con registro de temperatura y humedad en los locales de
almacenamiento
2155 R iquestEl laboratorio realiza control de inventario
2156 R iquestLos reactivos se separan en clases (inflamables no inflamables oxidantes
aacutecidos y bases)
2157 N iquestEl laboratorio cuenta con cabina de seguridad para el manejo de reactivos
toacutexicos
2158 N iquestEstaacuten bien rotuladas las soluciones preparadas en el laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
2161 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los solventes utilizados para preparar la fase
moacutevil
2162 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los aditivos para preparar la fase moacutevil (sales
aacutecidos tampones etc)
2163 I iquestEl agua utilizada en la preparacioacuten de la fase moacutevil es Tipo 1
2164 R iquestLa fase moacutevil es preparada diariamente
2165 INF iquestEl pH de la fase moacutevil es previamente verificado para la realizacioacuten de las
corridas analiacuteticas
2166 R iquestSe realiza filtracioacuten de la fase moacutevil
2167 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos para filtrar la fase moacutevil
2168 R iquestSe realiza proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
2169 INF iquestCuaacutel es el proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
21610 INF iquestCuaacutel es el procedimiento de limpieza adoptado para la limpieza del filtro del
reservorio de fase moacutevil
Ndeg Tipo Iacutetem
2171 INF iquestUtilizan sustancias quiacutemicas de referencia farmacopeicas
2172 I iquestLas sustancias quiacutemicas de trabajo (patrones secundarios) poseen certificado
de anaacutelisis
2173 INF iquestLos patrones secundarios son proporcionados por una institucioacuten
independiente de la empresa contratante
2174 N iquestLos patrones de referencia son almacenados en un lugar adecuado
2175 R iquestExiste un registro de control de inventario para las sustancias de referencia
2176 N iquestExiste procedimiento de descarte de patrones vencidos
Ndeg Tipo Iacutetem
2181 N iquestExiste un registro de recepcioacuten de muestras
2182 R iquestEl laboratorio cuenta con una lista de verificacioacuten para la recepcioacuten de
muestras (datos de temperatura histoacuterica e identificacioacuten de muestras
condiciones de envasado etc)
2183 INF iquestCuaacutel es la temperatura de almacenamiento de las muestras bioloacutegicas
2184 I iquestLas muestras bioloacutegicas estaacuten almacenadas de forma adecuada en los
congeladores iquestExisten controles de temperatura utilizando termoacutemetros
certificados por un laboratorio acreditado
2185 I iquestLas muestras estaacuten adecuadamente rotuladas conteniendo todos los datos
necesarios para su identificacioacuten
2186 INF iquestLas muestras bioloacutegicas se disponen en aliacutecuotas iquestCuaacutel es el procedimiento
adoptado
2187 N iquestEn el caso de reanaacutelisis de muestras estaacute debidamente justificado y
registrado
2188 N iquestEn el caso de peacuterdida de muestras estaacuten debidamente justificadas y
registradas
Ndeg Tipo Iacutetem
2191 INF iquestExiste transporte interno de muestras bioloacutegicas
2192 INF iquestLas muestras bioloacutegicas son procesadas en su lugar de origen
2193 N iquestExiste un conocimiento previo de las fechas de despacho aeacutereo o terrestre
2194 N iquestSe usan cajas teacutermicas con material de refrigeracioacuten adecuado para el tiempo
de transporte de las muestras bioloacutegicas
2195 R iquestLas muestras bioloacutegicas se acompantildean de un dispositivo registrador de
temperatura durante el trayecto
2196 INF iquestCuaacutel es el medio empleado para el transporte externo de muestras
2197 INF iquestCuaacutel es el tiempo promedio de duracioacuten del transporte externo de las
muestras
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)
Edicioacuten 49836
12 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
El alcance de la ampliacioacuten del intervalo de aceptacioacuten de Cmax es definido basado en la variabilidad intraindividual observada en el estudio de bioequivalencia (BE) mediante escala media-bioequivalencia (BE) de acuerdo con [U L] = exp [plusmn ksWR] donde U es el liacutemite superior del rango de aceptacioacuten L es el liacutemite inferior del rango de aceptacioacuten k es
la constante de regulacioacuten de 0760 y la sWR es la desviacioacuten estaacutendar intrasujeto de los
valores log-transformados de Cmax del producto de referencia La Tabla 2 da ejemplos de coacutemo los diferentes niveles de variabilidad conducen a diferentes liacutemites de aceptacioacuten utilizando esta metodologiacutea
Tabla 2 Liacutemites de aceptacioacuten para diferentes niveles de variabilidad
CV () Intrasujeto Liacutemite inferior Liacutemite superior
30 8000 12500
35 7723 12948
40 7462 13402
45 7215 13859
ge50 6984 14319
La media geomeacutetrica (GMR) para Cmax debe estar dentro del rango de aceptacioacuten convencional 8000 a 12500
El criterio de aceptacioacuten estaacutendar de bioequivalencia (BE) para AUC debe ser mantenido sin escala Si la variabilidad intraindividual de la Cmax siguiendo administracioacuten replicada del producto de referencia se encuentra que es lt30 los criterios de aceptacioacuten de bioequivalencia (BE) deben aplicarse tanto a las AUC y la Cmax sin escala
Para los estudios de dosis muacuteltiples se puede aplicar un enfoque similar a los siguientes paraacutemetros si la variabilidad intrasujeto es gt 30 Cmax Ctau y AUC parciales si es necesario El criterio de bioequivalencia (BE) estaacutendar de aceptacioacuten se aplicaraacute a AUCT sin escala El enfoque a emplear debe estar claramente definido prospectivamente en el protocolo de estudio
8 Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos
Los estudios en voluntarios sanos o pacientes utilizando mediciones farmacodinaacutemicas pueden utilizarse para establecer la equivalencia entre dos productos farmaceacuteuticos cuando el enfoque farmacocineacutetico no es factible Estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos pueden llegar a ser necesarios si el anaacutelisis cuantitativo del IFA yo metabolito(s) en sangre suero plasma u orina no se puede hacer con la precisioacuten y sensibilidad suficientes sin embargo esto es muy poco probable teniendo en cuenta la tecnologiacutea actual Ademaacutes se requieren estudios de equivalencia farmacodinaacutemicos en seres humanos si las mediciones de las concentraciones del IFA no se pueden utilizar como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de la eficacia y seguridad del producto farmaceacuteutico particular como es el caso de los productos farmaceacuteuticos disentildeados para actuar localmente Sin embargo los estudios sobre la disponibilidad local basados en estudios farmacocineacuteticos solos o en combinacioacuten con estudios de disolucioacuten in vitro estaacuten siendo considerados como sustitutos de los puntos finales para la demostracioacuten de calidad biofarmaceacuteutica equivalente y liberacioacuten en el sitio de accioacuten de algunos productos que actuacutean a nivel local Ademaacutes tambieacuten se requieren estudios de bioequivalencia (BE) con el fin de demostrar la exposicioacuten sisteacutemica equivalente para los propoacutesitos de seguridad
No se recomiendan estudios farmacodinaacutemicos para productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral para accioacuten sisteacutemica cuando el IFA se absorbe en la circulacioacuten y se debe emplear el enfoque farmacocineacutetico para evaluar la exposicioacuten sisteacutemica y establecer la bioequivalencia (BE) Esto es porque la sensibilidad para detectar diferencias entre los productos en su calidad biofarmaceacuteutica liberacioacuten y absorcioacuten es menor con puntos finales farmacodinaacutemicos o cliacutenicos Como la curva de dosis-respuesta para la farmacodinaacutemica o los puntos finales cliacutenicos son generalmente maacutes planos que la relacioacuten entre los paraacutemetros farmacocineacuteticos de dosis es esencial para asegurar la validez interna del estudio demostrar la sensibilidad del ensayo es decir la capacidad de distinguir la respuesta obtenida por dosis adyacentes (dos veces o incluso diferencias de cuatro veces en la dosis) Es esencial llevar a cabo la comparacioacuten en el nivel de dosis a la que la respuesta es maacutes pronunciada lo cual puede requerir hacer un estudio piloto previo para su identificacioacuten Ademaacutes la variabilidad en las medidas farmacodinaacutemicas es generalmente mayor que en las medidas farmacocineacuteticas Las medidas farmacodinaacutemicas son a menudo objeto de un efecto placebo significativo que se suman a la variabilidad y complican el disentildeo experimental El resultado suele ser que un gran nuacutemero de pacientes tendriacutean que estar involucrados en un estudio farmacodinaacutemico para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado
Si se van a utilizar estudios farmacodinaacutemicos estos deben ser realizados tan rigurosamente como los estudios de bioequivalencia (BE) y deben seguirse los lineamientos establecidos por la Resolucioacuten nuacutemero 8430 de 1993
Los siguientes requisitos deben ser considerados en la planificacioacuten realizacioacuten y eva-
luacioacuten de los resultados de un estudio destinado a demostrar la equivalencia mediante la medicioacuten de respuestas farmacodinaacutemicas
bull La respuesta medida debe ser un efecto farmacoloacutegico o terapeacuteutico que es relevante para demostrar eficacia yo seguridad
bull La metodologiacutea debe ser validada por la precisioacuten exactitud reproducibilidad y especificidad
bull Ni el producto multifuente ni el producto de referencia deben producir una respuesta maacutexima durante el curso del estudio ya que puede ser imposible detectar diferencias entre formulaciones dadas en dosis que producen el maacuteximo o estaacuten cerca de
los maacuteximos efectos Una investigacioacuten de la relacioacuten dosis-respuesta puede ser necesaria como parte del disentildeo
bull La respuesta deberiacutea medirse cuantitativamente preferiblemente en condiciones de enmascaramiento doble ciego y por medio de un instrumento que registre los eventos farmacodinaacutemicos que son sustitutos de las mediciones de las concentraciones plasmaacuteticas Cuando tales medidas no son posibles se pueden utilizar las grabaciones en las escalas analoacutegicas visuales Cuando los datos se limitan a mediciones cualitativas (categorizadas) se requeriraacute un anaacutelisis estadiacutestico especial apropiado
bull Los participantes deben ser examinados antes del estudio para excluir a los no res-pondedores Los criterios frente a los cuales respondieron y que los diferencian de los no respondedores deben ser estipulados en el protocolo
bull En situaciones donde pueda presentarse un efecto placebo importante la compara-cioacuten entre los productos farmaceacuteuticos solo puede hacerse por una consideracioacuten a priori del efecto placebo potencial en el disentildeo del estudio Esto puede conseguirse mediante la adicioacuten de una tercera fase con el tratamiento con placebo durante el disentildeo del estudio
bull La patologiacutea subyacente y la historia natural de la enfermedad deben ser consideradas en el disentildeo del estudio Debe haber una confirmacioacuten de que las condiciones de base son reproducibles
bull Se puede utilizar un disentildeo cruzado Cuando esto no sea posible se debe elegir un disentildeo de grupos paralelos
La base para la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y los de referencia deben ser los mismos descritos en la seccioacuten 73
En los estudios en los que se pueden registrar las variables continuas el curso de tiempo de la intensidad de la accioacuten puede ser descrita de la misma manera que en un estudio en el cual las concentraciones del plasma son medidas y los paraacutemetros pueden derivarse a describir el aacuterea bajo el efecto-curva de tiempo la respuesta maacutexima y el tiempo al cual esa respuesta maacutexima ocurre
La comparacioacuten entre el multifuente y el producto de referencia se puede realizar de dos maneras diferentes
a) Anaacutelisis de dosis escala o potencia relativa esta se define como la relacioacuten de la
poten-
cia del producto multifuente vs la del producto de comparacioacuten Es una manera de resumir la relacioacuten entre las curvas de dosis-respuesta del producto multifuente y el de referencia
b) Anaacutelisis de la respuesta a gran escala consiste en la demostracioacuten de la
equivalencia
(por lo menos dos niveles de dosis) en el punto final farmacodinaacutemico
Para que uno u otro enfoque sea aceptable un requisito miacutenimo es que el estudio tenga sensibilidad de ensayo Para cumplir con este requisito al menos dos niveles distintos de cero deben ser estudiados y un nivel de dosis debe demostrar ser superior al otro Por lo tanto se recomienda que al menos que lo justifique de otro modo se estudie maacutes de una dosis tanto del producto multifuente como el de referencia Sin embargo es esencial que se estudien dosis en la parte vertical de la curva de dosis-respuesta Si la dosis elegida es demasiado baja en la curva de dosis-respuesta demostrar la equivalencia entre dos productos no es convincente ya que estas podriacutean ser dosis subterapeacuteuticas Igualmente si una dosis en la parte superior de la curva de dosis-respuesta se incluye se observaraacuten efectos similares para dosis mucho maacutes altas de las que se estudiaron y por lo tanto demostrar la equivalencia a este nivel de dosis tambieacuten no seriacutea convincente
Los resultados obtenidos usando ambas aproximaciones deben ser proporcionados En los dos casos los intervalos de confianza observados comparando el producto de fuentes muacuteltiples y el de referencia deben estar dentro de los maacutergenes de equivalencia elegidos para proporcionar pruebas convincentes de la equivalencia En cuanto a los estudios de
bioequivalencia (BE) los intervalos de confianza del 90 deben ser calculados para potencia
relativa mientras que intervalos de confianza del 95 deben calcularse para el anaacutelisis de la
respuesta a gran escala Cabe sentildealar que el rango de aceptacioacuten tal como se aplica para la
evaluacioacuten de la bioequivalencia (BE) puede no ser apropiado Para ambos enfoques los
rangos de equivalencia elegidos deben ser especificados previamente y adecuadamente
justificados en el protocolo
9 Estudios cliacutenicos de equivalencia
En algunos casos (veacutease el ejemplo en la seccioacuten 51 Estudios in vivo) los datos del perfil de concentracioacuten plasmaacutetica vs tiempo pueden no ser adecuados para la evaluacioacuten de la equivalencia entre dos formulaciones Aunque en situaciones particulares los estudios farmacodinaacutemicos pueden ser un instrumento adecuado para establecer la equivalencia en otros este tipo de estudio no puede realizarse debido a la falta de paraacutemetros farmacodinaacutemicos significativos que se puedan medir en estos casos tiene que ser realizado un ensayo cliacutenico comparativo para demostrar la equivalencia entre dos formulaciones Sin embargo es preferible evaluar la equivalencia mediante la realizacioacuten de un estudio farmacocineacutetico en lugar de un ensayo cliacutenico que es menos sensible y requeririacutea un gran nuacutemero de sujetos para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado Por ejemplo se ha calculado que 8600 pacientes tendriacutean que emplearse para alcanzar el poder estadiacutestico adecuado para detectar una mejora del 20 en respuesta al IFA de estudio en comparacioacuten con el placebo (1819) Del mismo modo se calculoacute que 2600 pacientes con infarto de miocardio se requeririacutean para
mostrar una reduccioacuten del 16 en el riesgo Una comparacioacuten de dos formulaciones de
la misma IFA basados en tales puntos finales requeririacutea un nuacutemero auacuten mayor de sujetos
(19)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 13
Si se considera llevar a cabo un estudio de equivalencia cliacutenica para demostrar la equivalencia se aplican los mismos principios estadiacutesticos que para los estudios de bioequi- valencia (BE) aunque podriacutea ser necesario un intervalo de confianza del 95 para los puntos finales farmacodinaacutemicos y cliacutenicos en contraste con el nivel de confianza del 90 empleado convencionalmente para los estudios farmacocineacuteticos El nuacutemero de pacientes que se incluyan en el estudio dependeraacute de la variabilidad de los paraacutemetros objetivo y el intervalo de aceptacioacuten y es generalmente mucho mayor que el nuacutemero de sujetos necesarios en estudios de bioequivalencia (BE)
La metodologiacutea para establecer la equivalencia entre los productos farmaceacuteuticos por medio de un ensayo cliacutenico con un punto final terapeacuteutico realizado en pacientes no estaacute todaviacutea tan avanzado como para los estudios de bioequivalencia (BE) Sin embargo algunos elementos importantes que deben ser definidos en el protocolo se pueden identificar de la siguiente manera
bull Los paraacutemetros blanco que por lo general representan puntos finales cliacutenicos relevantes de los cuales el inicio si es relevante y pertinente y la intensidad de la respuesta deben ser evaluados
bull El tamantildeo del rango de aceptacioacuten debe ser determinado caso por caso
teniendo en
cuenta las condiciones cliacutenicas especiacuteficas Estos incluyen entre otros el curso natural de la enfermedad la eficacia de los tratamientos disponibles y el paraacutemetro objetivo elegido En contraste con los estudios de bioequivalencia (donde se aplica un intervalo de aceptacioacuten convencional) el tamantildeo del rango de aceptacioacuten en los ensayos cliacutenicos debe establecerse individualmente de acuerdo a la clase terapeacuteutica y a la indicacioacuten (s)
bull El meacutetodo estadiacutestico utilizado actualmente es el enfoque de intervalos
de confianza
bull Los intervalos de confianza se pueden derivar de cualquiera de los
meacutetodos parameacute-
tricos o no parameacutetricos
bull Cuando sea conveniente el disentildeo debe incluir un brazo de placebo
bull En algunos casos es relevante incluir puntos finales de seguridad en las
evaluaciones comparativas finales
La base de la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten debe ser la misma descrita en el apartado 73
10 Estudios de equivalencia in vitro
Durante las uacuteltimas tres deacutecadas las pruebas de disolucioacuten se han convertido en una poderosa herramienta para la caracterizacioacuten de la calidad de los productos farmaceacuteuticos orales El ensayo de disolucioacuten en un principio exclusivamente una prueba de control de calidad estaacute emergiendo como una prueba de equivalencia sustituta para ciertas categoriacuteas de productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral Para estos productos (tiacutepicamente
formas de dosificacioacuten oral soacutelidas que contienen sustancias activas con propiedades
adecuadas) la similitud en los perfiles de disolucioacuten in vitro ademaacutes de comparaciones
de excipientes y un anaacutelisis riesgo-beneficio se puede utilizar para documentar la
equivalencia de un producto multifuente frente a un producto de referencia
Cabe sentildealar que aunque las pruebas de disolucioacuten recomendadas en la Farmacopea Internacional (PhInt) (20) para control de calidad han sido disentildeados para ser compatibles con los ensayos de disolucioacuten para bioexencioacuten no cumplen todos los requisitos para la evaluacioacuten de la equivalencia de los productos de fuentes muacuteltiples frente a los productos
de referencia Los ensayos de disolucioacuten para fines de control de calidad incluyendo los
descritos en otras farmacopeas no se refieren a todas las condiciones de prueba
necesarias para la evaluacioacuten de la equivalencia de productos de fuentes muacuteltiples y no
debe ser aplicado para este propoacutesito
101 Pruebas de equivalencia in vitro en el contexto del Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutico
1011 Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica
El Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica se basa en la solubilidad en agua y la
permeabilidad intestinal del faacutermaco Permite clasificar el ingrediente farmaceacuteutico
activo en cuatro categoriacuteas
bull Clase 1 alta solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 2 baja solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 3 alta solubilidad baja permeabilidad
bull Clase 4 baja solubilidad baja permeabilidad
La combinacioacuten de los resultados de disolucioacuten y un examen criacutetico de los excipientes del producto farmaceacuteutico con estas dos propiedades del IFA son los cuatro factores principales que rigen la tasa y grado de absorcioacuten del IFA en las preparaciones soacutelidas de liberacioacuten inmediata
(21) Con base en sus propiedades de disolucioacuten las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten
inmediata pueden ser clasificadas como de disolucioacuten ldquomuy raacutepidardquo ldquoraacutepidardquo o ldquoNo
raacutepidardquo
Sobre la base de la solubilidad y permeabilidad del ingrediente farmaceacuteutico activo la naturaleza de los excipientes y las caracteriacutesticas de disolucioacuten de la formulacioacuten farmaceacuteutica el enfoque seguacuten el Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica ofrece la posibilidad de eximir al producto de la necesidad de comprobar la bioequivalencia (BE) farmacocineacutetica in vivo de ciertas categoriacuteas de medicamentos de liberacioacuten inmediata PFT
orales que contienen un IFA que posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho no son elegibles para un bioexencioacuten basada en el enfoque de BCS
10111 Alta solubilidad
Un IFA se considera altamente soluble cuando la dosis maacutes alta de una formulacioacuten farmaceacuteutica soacutelida de administracioacuten por viacutea oral (seguacuten lo determinado por la autoridad
reguladora competente normalmente definida por el producto de referencia) es soluble en
250 mL o menos de medio acuoso en el rango de pH de 12 a 68 El perfil de solubilidad vs
pH del IFA debe determinarse a 37 plusmn 1deg C en medios acuosos Se recomienda un miacutenimo de
tres determinaciones repetidas de solubilidad a cada condicioacuten de pH Si esto no es posible
deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
10112 Alta permeabilidad
Un IFA se considera altamente permeable cuando el grado de absorcioacuten en seres humanos es 85 o maacutes sobre la base de una determinacioacuten del balance de masa o en comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia Idealmente el estudio de balance de masas o comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia se llevaraacuten a cabo a la misma dosis que la utilizada para la clasificacioacuten de solubilidad Si esto no es posible deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
Los datos de biodisponibilidad (BD) absoluta o del estudio de balance de masa obtenidos de la literatura publicada pueden ser aceptados como prueba si se puede establecer claramente que los datos se obtuvieron de estudios disentildeados adecuadamente
La perfusioacuten intestinal in vivo en humanos es un meacutetodo alternativo aceptable
Cuando se utiliza este meacutetodo para los estudios de permeacioacuten la idoneidad de la metodologiacutea debe ser demostrada incluyendo la determinacioacuten de la permeabilidad relativa a la de un compuesto de referencia cuya fraccioacuten de la dosis absorbida se ha documentado que es al menos 85 asiacute como el uso de un control negativo
Los datos de apoyo pueden ser proporcionados por los siguientes meacutetodos de ensayo adicionales
a) perfusioacuten intestinal in vivo o in situ utilizando modelos animales
b) permeacioacuten in vitro a traveacutes de una monocapa de ceacutelulas epiteliales cultivadas (por ejemplo Caco-2) utilizando un meacutetodo validado e IFAs con permeabilidades conocidas aunque los datos de ninguno de los meacutetodos (a) ni (b) se considerariacutean aceptables sobre una base independiente
En estos experimentos la alta permeabilidad se determina con respecto a la alta permeabilidad de una serie de compuestos de referencia con permeabilidades y los valores documentados de la fraccioacuten absorbida incluyendo algunos para los que la fraccioacuten de la dosis absorbida es al menos 85 (22)
1012 Determinacioacuten de las caracteriacutesticas de disolucioacuten de productos de fuentes
muacuteltiples en la consideracioacuten de un bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica (BCS)
Para la exencioacuten de un estudio de bioequivalencia (BE) in vivo para un producto de liberacioacuten inmediata el producto multifuente debe exhibir caracteriacutesticas muy raacutepidas o raacutepidas de disolucioacuten in vitro (ver secciones 10121 y 10122) dependiendo de las propiedades de BCS del IFA Los datos in vitro tambieacuten deben demostrar la similitud de perfiles de disolucioacuten entre los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten
10121 IFAs de disolucioacuten muy raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten muy raacutepida cuando no menos del 85 de la cantidad declarada del IFA se disuelve en 15 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull PH 12 solucioacuten de HCl o tampoacuten
bull Un tampoacuten de acetato pH 45
bull Un tampoacuten de fosfato pH 68
Se recomiendan tampones farmacopeicos (por ejemplo PhInt) para su uso en estos tres valores de pH Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento (Veacutease tambieacuten la seccioacuten 102 perfiles de disolucioacuten comparativos) 10122 IFAs de disolucioacuten raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten raacutepida cuando no menos del
85 de la cantidad declarada de la IFA se disuelve en 30 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull pH 12 solucioacuten de HCI o tampoacuten
bull pH 45 tampoacuten de acetato
bull pH 68 tampoacuten de fosfato
Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento
102 Calificacioacuten para una bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica BCS
Un bioexencioacuten basada en el BCS considera
a) La solubilidad y la permeabilidad intestinal del IFA (ver seccioacuten 101)
b) La similitud de los perfiles de disolucioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de
comparacioacuten en medios de pH 12 45 y 68 (veacutease maacutes adelante)
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14 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
c) Los excipientes utilizados en la formulacioacuten (veacutease maacutes adelante)
d) Los riesgos de una decisioacuten de bioexencioacuten incorrecta en teacuterminos del iacutendice tera-
peacuteutico e indicaciones cliacutenicas para el IFA (ver seccioacuten 51 para los casos en que se requiere un estudio in vivo para demostrar la bioequivalencia)
Solo cuando hay una relacioacuten beneficio-riesgo aceptable en teacuterminos de salud puacuteblica se pueden aplicar meacutetodos in vitro como los descritos en esta seccioacuten como una prueba de la equivalencia del producto
La reduccioacuten del riesgo y la evaluacioacuten de excipientes
El riesgo de llegar a una decisioacuten incorrecta de que el producto multifuente es equivalente
al producto de referencia puede ser reducido por la correcta clasificacioacuten del IFA y siguiendo las recomendaciones para las pruebas de disolucioacuten y la comparacioacuten de los perfiles de disolucioacuten En todos los casos se deberaacute demostrar ademaacutes que el uso de los excipientes incluidos en la formulacioacuten del producto multifuente estaacuten bien establecidos en productos que contienen ese IFA y que los excipientes utilizados no conduciraacuten a diferencias entre el producto de referencia y el multifuente con respecto a los procesos que afectan la absorcioacuten (por ejemplo por los efectos sobre la motilidad GI o interacciones con los procesos de transporte) o que puedan dar lugar a interacciones que alteren la farmacocineacutetica del IFA
En todos los casos deben ser utilizados excipientes usuales en cantidades bien establecidas en productos multifuente Se deben identificar los excipientes que pueden afectar la biodisponibilidad (BD) del IFA por ejemplo manitol sorbitol o surfactantes deben ser identificados y su impacto debe ser evaluado Estos excipientes criacuteticos no deben diferir cualitativamente y deben ser cuantitativamente similares entre el producto de prueba y el producto de comparacioacuten
Hay cierta flexibilidad en cuanto a las bioxenciones para productos que contienen IFAs clase 1 con respecto a los excipientes empleados exceptuando los excipientes criacuteticos como se discutioacute anteriormente Se recomienda que los excipientes empleados esteacuten presentes en el producto de referencia o en otros productos que contienen el mismo IFA que el producto multifuente y que tienen las autorizaciones de comercializacioacuten en los paiacuteses de referencia
Para optar a una bioexencioacuten los productos que contienen un IFA clase 3 todos los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto debe ser cualitativamente iguales y cuantitativamente similares a los del producto de comparacioacuten seguacuten la definicioacuten de los liacutemites de calidad de la OMS sobre los cambios cuantitativos permitidos en excipientes para una variacioacuten (23)
Como regla general cuanto maacutes similar es la composicioacuten del producto multifuente a la del producto de comparacioacuten con respecto a los excipientes menor es el riesgo de tomar una decisioacuten inadecuada sobre la equivalencia utilizando una bioexencioacuten basada en BCS
Productos sub y suprabiodisponibles
Una consideracioacuten adicional es el riesgo potencial para la salud puacuteblica y para el paciente individual debido a una decisioacuten inapropiada con respecto a la bioequivalencia (BE) Esencialmente hay dos posibles resultados negativos
El primero surge cuando el producto multifuente es sub-biodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a una
eficacia terapeacuteutica reducida Los IFAs que deben alcanzar una cierta concentracioacuten para ser
eficaces (por ejemplo antibioacuteticos) son los maacutes susceptibles a los problemas de
subbiodisponibilidad
El segundo resultado negativo surge cuando el producto multifuente es suprabiodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a la toxicidad Los IFAs que exhiben efectos toacutexicos a concentraciones cercanas al rango terapeacuteutico son los maacutes susceptibles a problemas de suprabiodisponibilidad Por estas razones el iacutendice terapeacuteutico es una consideracioacuten importante en la determinacioacuten de si se puede aplicar o no una bioexencioacuten basada en el BCS Comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten
La aprobacioacuten de formulaciones multifuente utilizando estudios de disolucioacuten comparativos in vitro debe basarse en la generacioacuten de perfiles de disolucioacuten comparativos en lugar de un ensayo de disolucioacuten de un solo punto Para maacutes detalles consultar el numeral 106
1021 Criterios de disolucioacuten para bioexenciones basado en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica seguacuten las propiedades de los ingredientes farmaceacuteuticos
activos
La principal aplicacioacuten del BCS es proporcionar criterios para bioexencioacuten de productos multifuente Los productos que tengan IFAs de las siguientes clases de BCS pueden ser elegibles para un bioexencioacuten
bull IFAs Clase 1 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
bull IFAs Clase 3 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
En resumen las bioexenciones para formas de dosificacioacuten soacutelidas orales basadas en
BCS pueden ser considerados bajo las siguientes condiciones
I Las formas de dosificacioacuten de IFA que son altamente solubles altamente
permeable (BCS Clase 1) con un contenido de excipientes aceptable y un anaacutelisis de
riesgo-beneficio favorable y que se disuelve raacutepidamente son elegibles para un
bioexencioacuten basado en la BCS demostrando que
II La forma de dosificacioacuten se disuelve raacutepidamente (tal como se define en la
seccioacuten 10122) y el perfil de disolucioacuten del producto multifuente es similar al del
producto de comparacioacuten en tampones acuosos a pH 12 pH 45 y pH 68 usando el
meacutetodo de paletas a 75 rpm o el meacutetodo de la canastilla a 100 rpm y cumple con los
criterios de disolucioacuten perfil similitud f2 ge 50 (o criterio estadiacutestico equivalente)
III Si tanto el producto de referencia como el producto multifuente se disuelven
muy raacutepidamente (como se define en la seccioacuten 10121) los dos productos se consideran
equivalentes y una comparacioacuten del perfil no es necesaria
IV Las formas de dosificacioacuten para IFA que son muy solubles y tienen baja
permeabilidad (Clase 3 en el BCS) son elegibles si cumplen todos los criterios (a-d) que
figuran en la seccioacuten 102 y si la evaluacioacuten riesgo-beneficio es favorable en teacuterminos de
la extensioacuten el sitio y el mecanismo de absorcioacuten
En general los riesgos de llegar a una decisioacuten bioexencioacuten inapropiada necesitan ser evaluados de manera maacutes criacutetica cuando el grado de absorcioacuten es menor (especialmente si biodisponibilidad absoluta lt50) por lo tanto es esencial que los excipientes de la formulacioacuten del producto propuesto sean examinadas cuidadosamente Con el fin de minimizar el riesgo de una decisioacuten inapropiada los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto deben ser cualitativamente la misma y cuantitativamente similar a la del de referencia
Si se considera que el riesgo de llegar a una decisioacuten inapropiada y los riesgos asociados para la salud puacuteblica y para los pacientes individuales es aceptable el producto multifuente seraacute elegible para un bioexencioacuten basada en BCS cuando tanto el producto de referencia como el producto multifuente sean de muy raacutepida disolucioacuten (85 de disolucioacuten en 15 minutos como se describe en la seccioacuten 10121)
103 Pruebas de equivalencia in vitro con en base en la proporcionalidad de la dosis de formulaciones
Bajo ciertas condiciones la aprobacioacuten de las diferentes dosis de un producto de origen muacuteltiple se puede considerar sobre la base de perfiles de disolucioacuten si las formulaciones tienen composiciones proporcionalmente similares
Para el propoacutesito de esta guiacutea las formulaciones proporcionales pueden definirse de dos
maneras teniendo en cuenta las concentraciones de las formas de dosificacioacuten
1031 Formulaciones proporcionales
i) Todos los ingredientes activos e inactivos estaacuten exactamente en las mismas propor-
ciones en las diferentes dosis (por ejemplo una tableta de 50 mg tiene exactamente la mitad de todos los ingredientes activos e inactivos contenidos en una tableta de 100 mg y el doble de lo que estariacutea contenida en un comprimido de 25 mg) Para los productos de liberacioacuten inmediata los componentes de recubrimiento cubierta de la caacutepsula colorantes y sabores no necesariamente deben satisfacer este requisito ii) Para una PFT donde la cantidad de la IFA en la forma de dosificacioacuten es relativa-
mente baja (hasta 10 mg por unidad de dosificacioacuten o no maacutes de 5 del peso de la forma
de dosificacioacuten) el peso total de la forma de dosificacioacuten sigue siendo similar para todas
las concentraciones implicadas
Para una bioexencioacuten se considera
bull Si las cantidades de los diferentes excipientes o contenido de la caacutepsula son los mismos para las concentraciones comparadas y solo ha cambiado la cantidad del IFA bull Si la cantidad de diluente se modifica para tener en cuenta el cambio en la cantidad de IFA las cantidades de otros excipientes nuacutecleo o contenido de la caacutepsula debe ser el mismo para las dosis implicadas
1032 La clasificacioacuten de bioexenciones basadas en la proporcionalidad de dosis de
las formulaciones
10321 Comprimidos de liberacioacuten inmediata
Una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de las formulaciones para una serie de concentraciones de un producto de origen muacuteltiple cuando los productos farmaceacuteuticos son fabricados con el mismo proceso de fabricacioacuten se podraacute conceder cuando
i) Un estudio de equivalencia in vivo ha sido realizado para al menos una de las con-
centraciones de la formulacioacuten Como se describe en la seccioacuten 741 la concentracioacuten estudiada suele ser la mayor a menos que se elija una menor por razones de seguridad y el IFA sea altamente soluble y muestre una farmacocineacutetica lineal
ii) Todas las dosis son proporcionalmente similares en la formulacioacuten a la
de la dosis
estudiada
iii) Los perfiles de disolucioacuten para las diferentes dosis son similares a pH 12
45 68 y en el medios de control de calidad (QC) a menos que se justifique por la
ausencia de condiciones de inmersioacuten Si las diferentes dosis del producto de prueba no
mues-
tran perfiles de disolucioacuten similares debido a la ausencia de condiciones de inmersioacuten en cualquiera de los medios anteriores esto debe ser justificado mostrando perfiles de disolucioacuten similares al probar la misma dosis por vaso (por ejemplo dos comprimidos de 5 mg frente a un comprimido de 10 mg) o mostrando el mismo comportamiento en el producto de referencia
En cuanto a la bioexencioacuten basada en BCS si ambas dosis liberan 85 o maacutes de la
cantidad etiquetada del IFA en 15 minutos utilizando todos los medios de disolucioacuten
como se recomienda en la seccioacuten 102 la comparacioacuten del perfil con una prueba fprop es
innecesaria
En el caso de una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata con varias dosis que se desviacutea de la proporcionalidad es posible emplear bracketing de modo que solo las dos concentraciones que representan los extremos necesitan ser estudiadas in vivo
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 15
Si la aprobacioacuten de una dosis de un producto se fundamenta en una bioexencioacuten basada en el BCS en lugar de un estudio de equivalencia in vivo otras dosis de la serie tambieacuten deben ser evaluadas basadas en bioexenciones seguacuten BCS en comparacioacuten con una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis
10322 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten retardada
Para los comprimidos de liberacioacuten retardada para una serie de dosis de un producto multifuente donde las dosis son proporcionalmente similares a la formulacioacuten estudiada in vivo se puede conceder una bioexencioacuten para una concentracioacuten menor si demuestra
que los perfiles de disolucioacuten son similares (f 2
ge 50) en las condiciones de prueba
recomendadas para el producto de liberacioacuten retardada por ejemplo ensayo de disolucioacuten en medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas seguido por disolucioacuten a pH 68 Al evaluar la proporcionalidad en la composicioacuten se recomienda considerar la proporcionalidad de recubrimiento gastrorresistente con respecto a la superficie (no al
peso del nuacutecleo) para tener la misma gastrorresistencia (mg cm2)
Para caacutepsulas de liberacioacuten retardada donde diferentes dosis han sido alcanzadas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de microesferas que contienen el IFA la similitud en el perfil de disolucioacuten de la nueva concentracioacuten (inferior) a la de la concentracioacuten
aprobada (f 2
gt 50) bajo las condiciones recomendadas para los productos de liberacioacuten
retardada (veacutease maacutes arriba) es suficiente para una bioexencioacuten 10323 Comprimidos
y caacutepsulas de liberacioacuten extendida
a) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida cuando hay una serie de dosis de un producto multifuente que son proporcionalmente similares en sus ingredientes activos e inactivos y tienen el mismo mecanismo de liberacioacuten del IFA los estudios de bioequivalencia (BE) in vivo deben llevarse a cabo con la mayor concentracioacuten propuesta Posteriormente a las concentraciones inferiores de la serie se les puede conceder una bioexencioacuten si presentan perfiles de disolucioacuten similares a los de la mayor
concentracioacuten f 2 ge 50 en tres tampones de pH diferentes (entre pH 12 y 75) y en los
medios de control de calidad establecidos por el meacutetodo de prueba recomendado
b) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida con un mecanismo de liberacioacuten de
bomba osmoacutetica la comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten (f 2
ge 50) a las condiciones de
prueba recomendadas es suficiente para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad
de dosis de la formulacioacuten
c) En el caso las caacutepsulas de liberacioacuten extendida donde las diferentes dosis han sido obtenidas ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una comparacioacuten
de perfiles de disolucioacuten (f 2 ge 50) a la condicioacuten de prueba recomendada es suficiente
para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de la formulacioacuten
1033 Perfiles de disolucioacuten comparativos para bioexenciones basadas en la
proporcionalidad de dosis de las formulaciones
En cuanto a las bioexenciones basadas en el BCS un modelo matemaacutetico
independiente (por ejemplo la prueba f 2
) puede ser utilizado para comparar los perfiles
de disolucioacuten de dos productos
El perfil de disolucioacuten de los dos productos (la dosis de referencia y la concentracioacuten
adicional) debe ser determinado bajo las mismas condiciones de ensayo
Los tiempos de muestreo para los perfiles de disolucioacuten tanto para la concentracioacuten
de referencia como para las concentraciones adicionales deben ser el mismo Por ejemplo
bull Para los productos de liberacioacuten inmediata 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 12 horas 1 2 4 6 8 y 12 horas
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 24 horas 1 2 4 6 8 16 y 24 horas
Para la aplicacioacuten del valor f 2
veacutease el Numeral 106
104 Pruebas de equivalencia in vitro para las formas de dosificacioacuten no orales
En el caso de soluciones intravenosas micelares con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa del agente tensioactivo pero con cambios significativos en otros excipientes una comparacioacuten in vitro podriacutea evitar la necesidad de estudios in vivo si se garantiza la liberacioacuten de IFA desde la micela despueacutes de la dilucioacuten del PFT o administracioacuten IFA en el sistema sanguiacuteneo (24)
Los productos de accioacuten y de aplicacioacuten local en forma de suspensiones acuosas que contienen el mismo IFA (s) en la misma concentracioacuten molar y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables podriacutean eximirse de la demostracioacuten de la equivalencia por medio de la disponibilidad local farmacodinaacutemica o estudios cliacutenicos si la
caracterizacioacuten in vitro es capaz de asegurar una estructura cristalograacutefica y distribucioacuten
de tamantildeo de partiacutecula similares asiacute como cualquier otra prueba in vitro especiacutefica para
cada forma de dosificacioacuten por ejemplo disolucioacuten Los detalles metodoloacutegicos de las
teacutecnicas mencionadas a continuacioacuten no estaacuten cubiertos en estas directrices Informacioacuten
adicional acerca de estas teacutecnicas debe buscarse a partir de directrices elaboradas por
agencias reguladoras de referencia o de la literatura
a) Las suspensiones para nebulizacioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa que el producto de comparacioacuten pueden eximirse de presentar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en las suspensiones tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula que las del producto de comparacioacuten asiacute como la comparabilidad en cualquier otro adecuado ensayo in vitro por ejemplo disolucioacuten Ademaacutes las microgotas nebulizadas deben exhibir una
distribucioacuten similar de tamantildeo de partiacutecula aerodinaacutemico a la del producto de comparacioacuten
b) Las suspensiones para nebulizacioacuten con diferente composicioacuten cualitativa y cuantitativa pueden aplicar a una exencioacuten si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en a la diferencia en la composicioacuten de los excipientes no altera la eficiencia nebulizador (por ejemplo por la presencia o ausencia de un tensioactivo o conservante diferente) y la distribucioacuten aerodinaacutemica del tamantildeo de partiacutecula (por ejemplo alteracioacuten higroscopicidad del producto por la presencia de una cantidad diferente de sal como agente isotoacutenico) Para ello el estado de la teacutecnica apropiada ensayo in vitro debe llevarse a cabo un ensayo apropiado de acuerdo con el estado del arte para asegurar la equivalencia del producto
Cualquier diferencia en excipientes debe revisarse criacuteticamente porque ciertos excipientes que se consideran irrelevantes en otra dosis formas (por ejemplo conservantes sustancias para ajustar la tonicidad o engrosamiento agente) puede afectar a la seguridad y o eficacia del producto
c) Las gotas nasales donde el IFA estaacute en suspensioacuten con la misma composicioacuten cua-
litativa y cuantitativa que el producto de referencia podriacutean no necesitar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar a la del producto de referencia asiacute como comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
d) Gotas nasales donde el IFA se encuentra en suspensioacuten con diferencias cualitativas o cuantitativas en la composicioacuten de excipientes con respecto al producto de comparacioacuten
podriacutean no requerir estudios in vivo si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en
c la diferencia en la composicioacuten de excipientes no afecta a la eficacia ni a la seguridad (por
ejemplo un conservante diferente puede afectar el perfil de seguridad debido a una mayor
irritacioacuten de las fosas nasales y una viscosidad diferente o tixotropiacutea pueden afectar el tiempo
de permanencia en el sitio de accioacuten) Por tanto cualquier diferencia en excipientes debe
revisarse criacuteticamente
e) Los aerosoles nasales de solucioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa en excipientes se pueden conceder exenciones sobre la base de una bateriacutea de ensayos in vitro como se define por agencias reguladoras de referencia (18 25)
f) Aerosoles nasales en solucioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes pueden no necesitarse si ademaacutes de demostrar similitud en la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
g) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuan-
titativa en excipientes pueden no aplicarse si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro que se hace referencia maacutes arriba en e) las partiacuteculas en suspensioacuten se demuestra que tienen la misma estructura cristalograacutefica y distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
h) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes podriacutean optar a bioexencioacuten si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) y g) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
i) En el caso de los inhaladores en solucioacuten o suspensioacuten de dosis medida a presioacuten los estudios in vivo podriacutean no ser necesarios si se demuestra similitud en una bateriacutea de ensayos in vitro como se describe en las directrices especiacuteficas emitidas por agencias de referencia (26) Una exencioacuten a los estudios in vivo de un inhalador de polvo seco (DPI) no se considera viable a menos que el dispositivo para la DPI sea ideacutentico al de la referencia j) Para los geles toacutepicos farmaceacuteuticamente equivalentes la equivalencia puede demos-
trarse por medio de estudios de difusioacuten de membrana in vitro de cuando los productos contienen esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables y el IFA (s) estaacuten en solucioacuten (27)
k) Suspensiones oftaacutelmicas y oacuteticas con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa en excipientes pueden aplicar a una exencioacuten si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten que tienen la misma estructura cristalograacutefica y una distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad de cualquier otra prueba in vitro adecuada por ejemplo disolucioacuten
l) Los productos que actuacutean localmente en el tracto gastrointestinal que contiene IFA
altamente solubles (como se define por BCS) en formas de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata pueden ser eximidos de la presentacioacuten de estudios de equivalencia in vivo con base en los mismos requisitos de disolucioacuten que se aplican para la bioexencioacuten basada en BCS 105 Pruebas de equivalencia in vitro para escalonamiento y cambios posteriores
a la aprobacioacuten
Aunque estas directrices se refieren principalmente a los requisitos de registro para los productos farmaceacuteuticos multifuente hay que sentildealar que en determinadas condiciones a raiacutez de los cambios permisibles a la formulacioacuten o fabricacioacuten despueacutes de la aprobacioacuten del PFT las pruebas de disolucioacuten in vitro tambieacuten pueden ser adecuadas para confirmar la similitud de las caracteriacutesticas de calidad y rendimiento del producto Informacioacuten adicional sobre cuaacutendo se pueden emplear pruebas de disolucioacuten para apoyar las variaciones del producto se proporciona en la guiacutea de la OMS sobre variaciones de los productos farmaceacuteuticos
106 Recomendaciones para la realizacioacuten y evaluacioacuten de perfiles de disolucioacuten
comparativos
Las mediciones de disolucioacuten de dos productos farmaceacuteuticos terminados (PFT) (por ejemplo test y comparador o dos concentraciones diferentes) deben hacerse en las mismas condiciones de prueba Un miacutenimo de tres puntos de tiempo (excluyendo cero) deben ser incluidos los puntos de tiempo tanto para el comparador y el producto test deben ser los
Edicioacuten 49836
16 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
mismos Los intervalos de muestreo deben ser cortos para una comparacioacuten de los perfiles (por ejemplo 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos para una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata) El punto de tiempo de 15 minutos es fundamental para determinar si un producto se disuelve muy raacutepidamente y para determinar si fprop debe calcularse Para productos de liberacioacuten extendida los puntos de tiempo deben establecerse para cubrir toda la duracioacuten de la liberacioacuten esperada por ejemplo ademaacutes de los anteriores puntos de tiempo se debe recoger muestras a 1 2 3 5 y 8 horas para productos de liberacioacuten de 12 horas y los intervalos de prueba adicionales seriacutean necesarios en caso de mayor duracioacuten de la liberacioacuten
Los estudios deben ser realizados en al menos tres medios de pH que cubren el rango fisioloacutegico incluyendo aacutecido clorhiacutedrico pH 12 tampoacuten pH 45 y tampoacuten pH 68 Se recomiendan los tampones de la farmacopea internacional Tambieacuten se aceptan otros tampones farmacopeicos con el mismo pH y la capacidad amortiguadora El agua puede ser considerada como un medio adicional especialmente cuando el IFA es inestable en los medios tamponados en la medida en que los datos son inutilizables
Si tanto el producto de prueba (test) como el de referencia (comparador) muestran maacutes 85 de disolucioacuten en 15 minutos los perfiles son considerados similares (no se requieren caacutelculos) De lo contrario es necesario
bull Calcular la similitud de los perfiles de disolucioacuten comparativos mediante la siguiente
ecuacioacuten que define un factor de similitud (f 2
)
f 2 = 50 log [1 + 1 n Σnt = 1 (Rt - Tt) 2]
-05 times 100
Donde Rt y Tt son la media porcentual del IFA disuelto para la referencia (comparador)
y el producto de prueba por cada punto de tiempo Un valor f 2
entre 50 y 100 sugiere que
los dos perfiles de disolucioacuten son similares
bull Un maacuteximo de un punto de tiempo se debe considerar despueacutes de que el 85 de
disolucioacuten se ha alcanzado en el producto de referencia (comparador)
bull En el caso en el que 85 de disolucioacuten no pueda ser alcanzada debido a la mala
solubilidad del IFA o el mecanismo de liberacioacuten de la forma de dosificacioacuten la
disolucioacuten debe llevarse a cabo hasta que se ha alcanzado una asiacutentota (meseta)
bull Al menos 12 unidades deben ser utilizadas para la determinacioacuten de cada perfil
Valo-
res de disolucioacuten media pueden usarse para estimar la similitud factor de f 2 Para utilizar
datos medios del coeficiente de porcentaje de variacioacuten en los puntos de tiempo de hasta 10
minutos deben ser no maacutes de 20 y en otros puntos de tiempo no deberiacutean ser maacutes de 10
bull Cuando son productos de liberacioacuten retardada (por ejemplo con recubrimiento enteacuterico) las condiciones recomendadas son medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas y tampoacuten de pH 68
bull Cuando se comparan caacutepsulas de liberacioacuten extendida de micrograacutenulos donde las diferentes concentraciones han sido obtenidas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una condicioacuten (por lo general la condicioacuten de liberacioacuten) seraacute suficiente
bull Se debe evitar el uso de tensioactivos en las pruebas de disolucioacuten comparativa
Una declaracioacuten de que el IFA no es soluble en cualquiera de los medios no es suficiente
y deben presentarse los perfiles en ausencia de surfactante La justificacioacuten de la eleccioacuten y
la concentracioacuten de surfactante deben ser proporcionadas La concentracioacuten del tensioactivo
debe ser tal que el poder discriminatorio de la prueba no se vea comprometido
Referencias
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2 HHSFDA Guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for orally administered medicine products ndash general considerations Rockville (MD) Department of Health and Human Services US Food and Drug Administration 2003 (httpwwwfdagov downloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInformationGuidancesucm070124pdf accessed 20 February 2015)
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4 Guidelines for good clinical practice for trials on pharmaceutical products In WHO Expert Committee on the Selection and use of Essential Medicines sixth report Geneva World Health Organization 1995 Annex 3 (WHO Technical Report Series No 850)97-137
5 Handbook Good laboratory practice (GLP) Quality practices for regulated non- clinical research and development second edition Geneva World Health Organization on behalf of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases 2009
6 Guidelines for organizations performing in vivo bioequivalence studies In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations Fortieth report Geneva World Health Organization 2006 Annex 9 (WHO Technical Report Series No 937)
7 Julious SA Sample sizes for clinical trials with normal data Stat Med 2004 23(12)1921-86
8 Revisionupdate of the guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products In WHO
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992) 9 Midha KK Rawson MJ Hubbard JW Commentary the role of metabolites in
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10 Schuirmann DJ A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability J Pharmacokinet Biopharm 1987 15(6)657-80
11 Westlake WJ Bioavailability and bioequivalence of pharmaceutical formulations
In Peace KE editor Biopharmaceutical statistics for drug development New York Marcel
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12 Pocock SJ Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials Biometrika 1977 64(2)191-99
13 ICH E3 Structure and content of clinical study reports Geneva International Conference on Harmonisation (ICH) SecretariatIFPMA 1995
14 Blume HH Midha KK Bio-International 92 Conference on bioavailability
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Endrenyi L Midha KK Rawson MJ Hubbard JW Evaluation of
bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2001 18(6)728ndash33
16 Tothfalusi L Endrenyi L Midha KK Scaling or wider bioequivalence limits for highly variable drugs and for the special case of C (max) Int J Clin Pharmacol Ther 2003 41(5)217-25
17 Tothfalusi L Endrenyi L Limits for scaled average bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2003 20(3)382-9
18 Yusuf S Wittes J Friedman L Overview of results of randomized clinical trials in heart disease II Unstable angina heart failure primary prevention with aspirin and risk factor modification JAMA 1988 260(15)2259-63
19 The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Investigators Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure N Engl J Med 1991 325293-302 DOI 101056NEJM199108013250501
20 The International Pharmacopoeia Geneva World Health Organization (wwwwhointmedicinespublicationspharmacopoeia accessed 5 January 2015)
21 Amidon GL Lennernaumls H Shah VP Crison JR A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 1995 12413-20
22 Yu LX Amidon GL Polli JE Zhao H Mehta MU Conner DP et al Biopharmaceutics Classification System The scientific basis for biowaiver extensions Pharm Res 2002 19921-5
23 WHO guidelines on variations to a prequalified product In WHO Expert
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Geneva World Health Organization 2013 (WHO Technical Report Series No 981)
154
24 Guideline on the investigation of bioequivalence London Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) European Medicines Agency 2010 (httpwwwema europaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201001WC500070039 pdf accessed 5 January 2015)
25 European Medicines Agency ndash Compilation of individual product specific gui-
dance on demonstration of bioequivalence London European Medicines Agency 2014 (httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201412 WC500179395pdf accessed 20 February 2015)
26 HHSFDA Draft guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for nasal aerosols and nasal sprays for local action Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 2003
27 HHSFDA Guidance for industry nonsterile semisolid dosage forms scale-up and postapproval changes chemistry manufacturing and controls in vitro release testing and in vivo bioequivalence documentation Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 1997
ANEXO TEacuteCNICO 2
LISTADO DE MEDICAMENTOS PARA LOS CUALES ES EXIGIBLE LA PRESEN-
TACIOacuteN DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA (BE) CON SUS RESPECTIVOS
PRODUCTOS DE REFERENCIA
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
1 Aacutecido valproico Valcote
Abbott Depakene
2 Abiraterona Zytiga Janssen Cilag
3 Alprazolam Xanax Pfizer
4 Amiodarona Cordarone Sanofi Aventis
5 Anastrozol Arimidex Astrazeneca
6 Apixabaacuten Eliquis Bristol Myers Squibb
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 17
7 Atenolol Tenormiacuten Astrazeneca
8 Axitinib Inlyta Pfizer
9 Azatioprina Imuran Excella GMBH
10 Azacitidina Vidaza Celgene
11 Bicalutamida Casodex Astrazeneca
12 Biperideno Akineton Abbott
13 Bromocriptina Parlodel Novartis
14 Busulfan
15 Capecitabina Xeloda Roche
16 Carbamazepina Tegretol Novartis
17 Carbonato de litio Eskalit SR GlaxoSmithKline
Theralite Sanofi Aventis
18 Ciclosporina Sandimmun neoral Novartis
19 Ciproterona Androcur Bayer
20 Clobazan Urbadan Sanofi Aventis
21 Clonazepan Rivotril Roche
22 Ciclofosfamida Endoxan Baxter Oncology
23 Clorambucilo Leukeran Aspen Global
24 Crizotinib Xalkori Pfizer
25 Dabigatraacuten Pradaxa Boehringer Ingelheim
26 Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb
27 Diazepam Valium Roche
28 Dronedarona Multaq Sanofi Aventis
29 Erlotinib Tarceva Roche
30 Estramustina Estracyt Pfizer
31 Everolimus Afinitor Novartis
32 Exemestano Aromasin Pfizer
33 Fenitoiacutena soacutedica Epamin
Epamin XR Pfizer
34 Flutamida Flutamida Teva
35 Gabapentina Neurontin Pfizer
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
36 Gefitinib Iressa Astrazeneca 37 Glimepirida Amaryl Sanofi Aventis 38 Goserelina Zoladex Astrazeneca 39 Hidroxiuacuterea
(hidroxicarbamida) Hydrea Bristol Myers Squibb
40 Imatinib Glivec Novartis 41 Ibrutinib Imbruvica Janssen Cilag 42 Lamivudina 3TC GlaxoSmithKline 43 Lamotrigina Lamictal GlaxoSmithKline 44 Lapatinib Tykerb Novartis 45 Levetiracetam Keppra UCB Pharma 46 Letrozol Femara Novartis 47 Levodopa + carbidopa Sinemet Merck Sharp and
Dohme 48 Levotiroxina Eutirox Merck
Synthroid Abbott 49 Leflunomida Arava Sanofi Aventis 50 Lenalidomida Revlimid Celgene 51 Linagliptina Trayenta Boehringer
Ingelheim 52 Melfalaacuten Alkeran GlaxoSmithKline 53 Metildigoxina Lanitop Roche 54 Metformina Glucophage Merck 55 Metotrexato Metotrexato Ebewe Pharma 56 Metoprolol Betalol Astrazeneca
57 Micofenolato de mofetilo Cellcept Roche
Myfortic Novartis 58 Nilotinib Tasigna Novartis 59 Octeotrida Sandostatina Novartis 60 Oxcarbazepina Trileptal Novartis 61 Pazopanib Votrient Novartis 62 Pioglitazona Actos Takeda 63 Pramipexol Mirapex Boehringer
Ingelheim 64 Pregabalina Lyrica Pfizer 64 Propafenona GlaxoSmithKline
65 Propranolol Inderal Astrazeneca 66 Rasagilina Azilect Teva
pharmaceuticals 67 Rotigotina Neupro UCB Inc 68 Rivaroxaban Xarelto Bayer 69 Ruxolitinib Jakavi Novartis 70 Selegilina Eldepryl Somerset
71 Sitagliptina Januvia Merck Sharp amp
Dohme 72 Sirolimus Rapamune Pfizer 73 Sorafenib Nexavar Bayer 74 Sunitinib Sutent Pfizer 75 Talidomida Thalomid Celgene
76 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 77 Temozolomida Temodal Merck Sharp and
Dohme 78 Tofacitinib Xeljanz Pfizer 79 Topiramato Topamac Janssen 80 Topotecan Hycamtin Novartis 81 Tretinoiacutena Vesanoid Cheplapharm 82 Triptorelina Trelstar Actavis 83 Vemurafenib Zelboraf Roche 84 Vismodegib Erivedge Roche 85 Vorinostat Zolinza Merck Sharp and
Dohme 86 Tacrolimus Prograf Janssen 87 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 88 Verapamilo Isoptin Abbott 89 Warfarina Coumadin Bristol-Myers 90 Zidovudina Retrovir GlaxoSmithKline
Adicionalmente requieren estudios de Bioequivalencia (BE) los productos que se presenten en las siguientes formas farmaceacuteuticas
ndash Tabletas o caacutepsulas de liberacioacuten programada
ndash Nuevas formas farmaceacuteuticas orales diferentes a las ya aceptadas
ndash Liacutequidos orales de liberacioacuten programada
ndash Formas farmaceacuteuticas para otras viacuteas de administracioacuten (piel mucosa etc) que busquen efectos sisteacutemicos
ndash Parenterales de liberacioacuten prolongada
ANEXO TEacuteCNICO 3
BUENAS PRAacuteCTICAS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA
(BE) Guiacutea de inspeccioacuten de centros de
BD y BE
1 ETAPA CLIacuteNICA
11 Instalaciones ndash Condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
111 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica destinada a hospitalizacioacuten de los participantes
112 INF iquestExisten fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten
113 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
114 R En cuanto al aspecto externo iquestlos edificios presentan buena conservacioacuten (libre
de grietas filtraciones etc)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 12
Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
115 N Los pisos paredes y techos iquestson apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
116 N iquestLas instalaciones estaacuten construidas de tal forma que impidan la entrada de
insectos y otros animales
117 R iquestLa iluminacioacuten es apropiada
Ndeg Tipo Iacutetem
121 R iquestExisten vestieres en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar
aacuterea y nuacutemero de empleados)
122 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
123 R iquestExisten bantildeos en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar el
aacuterea y la cantidad de funcionarios)
124 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
125 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas destinadas a internar a los
participantes
126 N iquestExiste generador de energiacutea eleacutectrica para los casos de emergencia
Edicioacuten 49836
18 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 13 Aacuterea
de hospitalizacioacuten
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 14
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
15 ConsultorioEnfermeriacutea
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 16
Carro de paro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
17 Sala de preparacioacuten de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
175 R iquestHay un congelador
176 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores iquestLos termoacutemetros
utilizados son calibrados por un laboratorio acreditado
177 R iquestHay un refrigerador
178 N iquestExiste un registro de temperatura de los refrigeradores
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
18 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
181 N iquestHay registros cliacutenicos del estudio teniendo en cuenta sus particularidades
182 N iquestLas fichas cliacutenicas de los voluntarios contienen todos los datos necesarios
(edad sexo direccioacuten etc)
183 I iquestLos datos personales de los voluntarios son manejados guardando el secreto
meacutedico
184 INF iquestEl sistema de entrada de datos es computarizado o manual
185 N iquestExisten controles para los medicamentos dispensados
186 I iquestLos registros meacutedicos de los voluntarios son mantenidos por un periacuteodo
miacutenimo de cinco antildeos
187 R iquestExiste banco de datos de voluntarios
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
19 Buenas praacutecticas cliacutenicas para efectos de los estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
191 I iquestEl protocolo del estudio y las enmiendas son sometidos a un Comiteacute de Eacutetica
en Investigacioacuten (CEI)
192 I iquestTodos los protocolos son aprobados por un CEI
193 I iquestLos estudios son conducidos en conformidad con un protocolo previamente
aprobado
194 INF iquestLa institucioacuten posee un CEI
195 INF iquestUn investigador o alguacuten miembro de su equipo hace parte del CEI En caso
afirmativo iquestse abstiene de evaluar sus propias investigaciones
196 I iquestEl CEI hace parte de una institucioacuten certificada
197 I iquestEl consentimiento informado estaacute fechado y firmado antes del inicio del
estudio
198 INF iquestQuieacuten es el responsable del proceso de obtencioacuten del consentimiento
informado
199 N iquestLos estudios son conducidos de acuerdo con las normas nacionales e
internacionales vigentes
1910 N iquestToda la informacioacuten generada en el estudio cliacutenico se registra y almacena para
asegurar informes precisos
1911 N iquestExiste un campo especiacutefico para el registro de eventos adversos en las fichas
cliacutenicas
1912 N iquestLos eventos adversos serios estaacuten siendo notificados ante el CEI e Invima
1913 I iquestLa confidencialidad de los registros de voluntarios se mantiene
correctamente 1914 N iquestLos medicamentos de los estudios son almacenados en un lugar apropiado de
temperatura y humedad
1915 N iquestLos medicamentos de los estudios son dispensados de acuerdo con las normas
del estudio
1916 N iquestA los voluntarios se les garantiza el cubrimiento integral en salud relacionado
con la investigacioacuten y las posibles consecuencias derivadas de la misma
1917 N iquestHay una compensacioacuten para los voluntarios que participaron en los estudios
1918 R iquestExiste procedimiento de monitorizacioacuten del estudio por parte del
patrocinador
1919 N iquestHay procedimiento de remisioacuten meacutedica para los voluntarios en los que se
detecte una enfermedad en los exaacutemenes preestudio 1920 N iquestExiste un compromiso de tratamiento meacutedico continuado en caso de secuelas
causadas por efectos adversos de los medicamentos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
110 Cuerpo teacutecnico
Ndeg Tipo Iacutetem
1101 N iquestEl investigador principal tiene experiencia en la realizacioacuten de estudios
cliacutenicos 1102 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un cuerpo meacutedico
1103 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un equipo de enfermeriacutea
1104 N iquestExiste un programa de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1105 N iquestExisten registros de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1106 N iquestEl personal estaacute uniformado
1107 N iquestLos uniformes se encuentran limpios y en buen estado
1108 N iquestEl nuacutemero de encargados de la recoleccioacuten de las muestras es suficiente para
la cantidad de voluntarios hospitalizados en cada periacuteodo
1109 R En el caso de que la hospitalizacioacuten de voluntarios realizada en una unidad no
hospitalaria iquestel meacutedico que acompantildea el estudio cuenta con la certificacioacuten
en atencioacuten de emergencias
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
111 Procedimientos
Ndeg Tipo Iacutetem
1111 INF iquestCuaacuteles son los exaacutemenes realizados a los voluntarios
1112 INF iquestCuaacutel es el periacuteodo de validez de los exaacutemenes realizados a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
131 I iquestHay un aacuterea exclusiva para los voluntarios en el periodo de hospitalizacioacuten
132 N iquestLa iluminacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
133 N iquestLa ventilacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
134 INF iquestCoacutemo es la distribucioacuten de las camas iquestEn una enfermeriacutea o en varias
habitaciones
135 INF iquestCuaacuteles son los muebles y el equipamiento de las aacutereas donde estaacuten las camas
136 N iquestExiste un nuacutemero suficiente de bantildeos
137 N iquestLos bantildeos estaacuten en condiciones higieacutenicas y cuentan con agua caliente y friacutea
toallas jabones y secadores
138 N iquestHay puesto de enfermeriacutea
139 INF iquestCuaacutel es el aacuterea de la enfermeriacutea
1310 R iquestExiste aacuterea de descanso para el personal de enfermeriacutea
1311 I iquestCuenta con un meacutedico de planta en el lugar del estudio
1312 R iquestExiste un aacuterea de descanso para el meacutedico
1313 N iquestHay consultorio para la evaluacioacuten de los voluntarios
1314 I iquestLa unidad cliacutenica dispone de UCI
1315 INF iquestEl sistema de UCI es parte de la unidad cliacutenica o se cuenta con un transporte
asistencial medicalizado
1316 I En el caso del transporte asistencial medicalizado iquestestaacute disponible en el lugar
de detencioacuten en el periacuteodo de mayor riesgo de eventos adversos graves
1317 I En el caso de transporte asistencial medicalizado iquestestaacuten preestablecidas
unidades fijas para transferir al voluntario
1318 INF iquestCuaacutel es la distancia entre el aacuterea de hospitalizacioacuten y la UCI
1319 INF iquestHay cafeteriacutea
1320 N iquestExiste una zona de recreacioacuten para los voluntarios
1321 INF iquestQueacute equipos y muebles dispone el aacuterea recreativa
Ndeg Tipo Iacutetem
141 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten ordenados de forma racional
142 R iquestHay disponible un sistema de alimentacioacuten ininterrumpida para los equipos de
emergencia
Ndeg Tipo Iacutetem
151 I iquestTienen esfingomanoacutemetro iquestEn queacute condiciones
152 N iquestSon calibrados periodicamente
153 I iquestTienen estetoscopio iquestEn queacute condiciones
154 I iquestTienen termoacutemetros iquestEn queacute condiciones
Ndeg Tipo Iacutetem
161 I iquestTienen maacutescara de oxiacutegeno
162 I iquestTiene ambuacute
163 I iquestPosee laringoscopio
164 I iquestPosee caacutenula de intubacioacuten con manguito en buenas condiciones
165 I iquestPosee jeringas desechables
166 I iquestHay medicamentos para emergencias iquestCuaacuteles
Ndeg Tipo Iacutetem
171 INF iquestLas muestras son preparadas en unidad cliacutenica o son enviadas a otra unidad
172 R iquestExiste una sala reservada para la preparacioacuten de muestras
173 N iquestExiste una centriacutefuga iquesttiene sistema de refrigeracioacuten iquestestaacute calibrada
174 N iquestExiste un procedimiento de limpieza y descontaminacioacuten de la centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 19
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
112 Procedimientos Operativos Estandarizados (POE)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 113
Disentildeo del estudio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
114 Procesamiento de datos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
115 Anaacutelisis estadiacutestico
Ndeg Tipo Iacutetem
1151 R iquestSe realiza un anaacutelisis preliminar (exploratorio) de los datos antes de proceder
a la evaluacioacuten estadiacutestica
1152 INF iquestCuaacuteles son los puntos abordados en el anaacutelisis preliminar iquestrealizan
representacioacuten graacutefica
1153 N iquestCuaacuteles son los criterios adoptados para la deteccioacuten de datos atiacutepicos o valores
discrepantes
1154 INF iquestCuaacuteles son las medidas adoptadas por la deteccioacuten de observaciones atiacutepicas
1155 N iquestLos datos son transformados antes de realizar el ANOVA
1156 I iquestEl anaacutelisis de varianza consideroacute los efectos de la secuencia (grupo) de los
voluntarios dentro de la secuencia el periacuteodo y el tratamiento
1157 I iquestEl anaacutelisis ANOVA se realiza con base en el disentildeo experimental adoptado en
el estudio evaluado
1158 INF iquestEl anaacutelisis se llevoacute a cabo despueacutes de la evaluacioacuten de los residuos
1159 R iquestSe utiliza alguna metodologiacutea para verificar la presencia de un efecto de
interaccioacuten entre el tiempo y el tratamiento (efecto residual)
11510 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos utilizados para la determinacioacuten de los intervalos de
confianza
11511 N iquestLos softwares empleados en el anaacutelisis estadiacutestico son apropiados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
2 ETAPA BIOANALIacuteTICA
21 Instalaciones-condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
211 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica del laboratorio
212 INF iquestHay fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten ambiental cercanas a la empresa
213 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
214 N En cuanto al aspecto externo iquestlo(s) edificio(s) tiene(n) buena conservacioacuten (sin
grietas filtraciones etc)
215 N iquestLas instalaciones se construyeron para permitir la proteccioacuten contra la entrada
de insectos y otros animales
216 N iquestLos pisos paredes y techos son apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
217 INF iquestLa zona es exclusiva para el anaacutelisis de material bioloacutegico
218 N iquestEl acceso estaacute restringido a los empleados
219 N iquestLa iluminacioacuten es adecuada
2110 N iquestEl aire acondicionado es adecuado iquestSe realiza el control y registro de
temperatura y humedad con termoacutemetros certificados por un laboratorio
acreditado
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
22 Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
221 R iquestHay vestuarios en cantidad suficiente en relacioacuten con el aacuterea y el nuacutemero de
empleados
222 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
223 R iquestHay bantildeos en cantidad suficiente (se refieren a la zona y el nuacutemero de
empleados)
224 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
225 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas teacutecnicas de laboratorio
226 INF iquestHay generador de electricidad para casos de emergencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
23 Organizacioacuten del ambiente laboral
Ndeg Tipo Iacutetem
231 R iquestEl espacio fiacutesico estaacute distribuido adecuadamente para llevar a cabo las
actividades de laboratorio
232 R iquestEl posicionamiento de los mesones con respecto a los armarios y equipo es
funcional
233 R iquestLa posicioacuten de congeladores y refrigeradores es funcional
234 R iquestEl aacuterea de circulacioacuten teacutecnica es buena
235 R iquestHay un lugar adecuado para colocar el material de vidrio de uso inmediato
236 R iquestEl acceso a la corriente eleacutectrica es faacutecil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
24 Organizacioacuten de los mesones de trabajo
Ndeg Tipo Iacutetem
241 N iquestLos mesones son adecuados (en relacioacuten con el material de construccioacuten)
242 N iquestEstaacuten limpios
243 N iquestLos POEs son accesibles a los teacutecnicos
244 R iquestExisten soportes para las pipetas automaacuteticas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
25 Buenas praacutecticas de laboratorio para efectos de los estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
251 N iquestExiste un sistema de calidad con personal designado para asegurar que las
responsabilidades se llevan a cabo de conformidad con los principios de las
normas teacutecnicas existentes 252 N iquestEl Programa de calidad es divulgado a todos los empleados
253 N iquestEl laboratorio cuenta con un responsable de calidad
Ndeg Tipo Iacutetem
1113 N La inclusioacuten de los voluntarios en el estudio iquestse hace respetando dentro del
plazo de validez del examen de un maacuteximo de tres meses
1114 INF iquestCoacutemo es el procedimiento de hospitalizacioacuten de los voluntarios
1115 INF iquestQuieacuten recibe a los voluntarios en el lugar de hospitalizacioacuten
1116 R iquestAl ingreso se realiza el inventario de las pertenencias de los voluntarios con
el fin de asegurarse de que no estaacuten trayendo alimentos medicinas y otros
1117 R iquestLos voluntarios reciben un uniforme y un kit que contiene artiacuteculos de higiene
personal para su uso durante la hospitalizacioacuten
1118 R iquestHay una pre-consulta inmediatamente antes de la admisioacuten de voluntarios
1119 N iquestLos voluntarios son hospitalizados el diacutea antes de ingerir el producto
11110 INF iquestQuieacuten es el encargado de recibir guardar y almacenar los medicamentos del
estudio
11111 N iquestEl procedimiento de preparacioacuten y limpieza de camas de hospitalizacioacuten es
apropiado
11112 INF iquestQuieacuten acompantildea a los voluntarios en la administracioacuten e ingesta de los
medicamentos
11113 I iquestLa primera muestra de sangre se realiza antes de la ingestioacuten del
medicamento 11114 I iquestLos tiempos de recogida se respeten de acuerdo con las disposiciones del
protocolo
11115 INF iquestQueacute tipo de material se utiliza en la recoleccioacuten de muestras (tubos jeringas
etc)
11116 N iquestSe realiza control de tensioacuten arterial y temperatura a los voluntarios en el
periacuteodo de hospitalizacioacuten
11117 I iquestEl menuacute es preparado por un nutricionista de acuerdo con las especificaciones
de cada estudio
11118 INF iquestCuaacutel es procedimiento establecido para la alimentacioacuten de los voluntarios
11119 I iquestSe realizan exaacutemenes cliacutenicos y de laboratorio despueacutes de la realizacioacuten del
estudio
11120 N iquestSe registran las complicaciones durante la hospitalizacioacuten de los voluntarios
11121 INF En caso de eventos adversos iquestcuaacutel es el procedimiento adoptado
11122 INF iquestCuaacutel es el procedimiento para dar de alta a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
1121 N iquestExiste un POE para el reclutamiento o seleccioacuten de los voluntarios
1122 N iquestExiste un POE para la recoleccioacuten de muestras durante la hospitalizacioacuten
1123 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten y preparacioacuten de las muestras
1124 N iquestExiste un POE para el almacenamiento y transporte de las muestras
1125 N iquestExiste un POE para la hospitalizacioacuten de los voluntarios
1126 N iquestExiste un POE para la atencioacuten de emergencias de los voluntarios
1127 N iquestExiste un POE para la limpieza y preparacioacuten de las aacutereas de hospitalizacioacuten
de los voluntarios
1128 N iquestExiste un POE para el descarte de material bioloacutegico y no bioloacutegico
1129 N iquestExiste un POE para recibir y controlar los medicamentos en estudio
Ndeg Tipo Iacutetem
1131 N iquestEl responsable de la etapa tiene calificacioacuten en estadiacutestica
1132 INF iquestEl centro cuenta con asesoriacutea de un estadiacutestico
1133 N iquestEl responsable participa en la planeacioacuten del estudio (disentildeo experimental
tamantildeo de muestra etc) 1134 N iquestExisten criterios para definir el disentildeo de un experimento iquestcuaacuteles
1135 I iquestEl meacutetodo de asignacioacuten de los voluntarios a la secuencia de la ingesta de
medicamentos es al azar iquestqueacute procedimiento se utilizoacute 1136 INF iquestCuaacuteles son los softwares utilizados
Ndeg Tipo Iacutetem
1141 N iquestExiste un POE en la aplicacioacuten de la Fase de Estadiacutestica yo en la obtencioacuten
de los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1142 N iquestExiste un procedimiento para la revisioacuten de los datos obtenidos en los
tiempos de recoleccioacuten de muestras
1143 INF iquestCoacutemo se hace la transcripcioacuten de los datos de los cromatogramas a las hojas
de caacutelculo de trabajo
1144 INF iquestCuaacutel es el procedimiento adoptado en el caso de muestras faltantes yo
problemas con los cromatogramas
1145 N iquestLos acontecimientos de los pasos anteriores se documentan
1146 N iquestEl responsable recibe informacioacuten sobre los eventos ocurridos en los pasos
anteriores
1147 INF iquestCoacutemo se obtienen los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1148 INF iquestCuantas transcripciones de datos se realizan hasta el teacutermino de la corrida
analiacutetica de los datos de los voluntarios
1149 N iquestHay un registro de fechado y firmado para comprobar los datos transcritos
11410 INF iquestLas transcripciones de datos se realizan manualmente o a traveacutes de una
interfaz digital
11411 INF iquestCuaacuteles son los medios para la presentacioacuten de la informacioacuten generada en el
proceso
Edicioacuten 49836
20 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
26 Procedimientos Operativos Estandarizados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 27
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
28 Sistemas cromatograacuteficos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
29 Sistemas de refrigeracioacuten o climatizacioacuten
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
210 Sistemas de agua
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 211 Balanza
analiacutetica
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
212 Potencioacutemetro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
213 Centriacutefuga
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
254 INF iquestEl responsable de calidad tiene otras obligaciones de rutina en el laboratorio 255 N iquestLa gestioacuten de la calidad acostumbra a hacer la auditoriacutea interna 256 N iquestLa periodicidad de la auditoriacutea interna es por lo menos anual 257 N iquestExisten registros de auditoriacuteas internas 258 I iquestEl jefe de la etapa analiacutetica tiene calificaciones y experiencia en relacioacuten con
las actividades que realiza 259 R iquestExiste un programa de capacitacioacuten para los funcionarios 2511 N iquestEl personal estaacute capacitado y orientado a fin de garantizar la ejecucioacuten
adecuada y cabal de los procesos y procedimientos definidos 2512 N iquestLos nuevos procedimientos de laboratorio se implementan solo despueacutes de una
minuciosa evaluacioacuten y de la aprobacioacuten de Garantiacutea de la Calidad 2513 N iquestEl laboratorio posee organigrama 2514 I iquestExisten POES 2515 N iquestLos procedimientos son apropiados y utilizados por las diferentes aacutereas 2516 N iquestEl laboratorio posee registros en las diferentes aacutereas 2517 N iquestExiste manual de calidad 2518 R iquestEl manual de calidad es de faacutecil acceso para el cuerpo teacutecnico del
laboratorio 2519 N iquestEl Manual de Calidad incluye las responsabilidades individuales del personal
teacutecnico y de gestioacuten 2520 INF iquestEl laboratorio posee certificacioacuten de alguna entidad competente
Ndeg Tipo Iacutetem
261 N iquestExiste un POE para el transporte y la recepcioacuten de muestras
262 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de las muestras
263 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten de muestras
264 N iquestExiste un POE para el lavado de material de vidrio
265 N iquestExiste un POE para el uso mantenimiento y validacioacuten de sistemas
cromatograacuteficos
266 N iquestExiste un POE para la validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
267 N iquestExiste un POE para estudios de estabilidad de faacutermacos en fluidos bioloacutegicos
268 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del medidor de pH
269 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de los sistemas de refrigeracioacuten
2610 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de las balanzas
2611 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del sistema de agua
2612 N iquestExiste un POE para establecer las secuencias en las corridas analiacuteticas
2613 N iquestExiste un POE para el manejo de las pipetas
2614 N iquestExiste un POE para desinfeccioacuten y descarte de material bioloacutegico y no
bioloacutegico 2615 N iquestExiste un POE para la evaluacioacuten de calidad de los cromatogramas
2616 N iquestExiste un POE para establecer los criterios para el reanaacutelisis de muestras
2617 N iquestExiste un POE para la preparacioacuten de soluciones y patrones
2618 N iquestExiste un POE para el anaacutelisis farmacocineacutetico de los datos obtenidos
2619 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de la documentacioacuten de los estudios
Ndeg Tipo Iacutetem
271 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados para el anaacutelisis de las muestras
272 R iquestExiste un procedimiento de desinfeccioacuten de equipos
273 R iquestUn manual de operacioacuten de cada equipo estaacute disponible en el laboratorio
274 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten distribuidos de forma racional
275 R iquestExiste estabilizador de corriente eleacutectrica
276 N iquestExiste un sistema ininterrumpido de corriente eleacutectrica (UPS) para los equipos
de laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
281 I iquestLos equipos cromatograacuteficos son calificadoscertificados perioacutedicamente
282 INF iquestCuaacutel es la periodicidad
283 INF iquestCuaacutel es la fecha de la uacuteltima calificacioacutencertificacioacuten realizada a los equipos
cromatograacuteficos
284 N iquestLa calificacioacutencertificacioacuten fue realizada por una empresa calificada
285 N iquestPoseen un programa de mantenimiento preventivo y correctivo para esos
equipos
286 N iquestExisten registros de mantenimiento preventivo y correctivo para esos equipos
287 N iquestLos equipos cromatograacuteficos estaacuten instalados adecuadamente
288 N iquestPoseen procedimiento para uso mantenimiento y almacenamiento de
columnas cromatograacuteficas
289 INF iquestLas columnas son utilizadas para maacutes de un estudio
2810 I iquestSe respeta el rango de temperatura ideal para el funcionamiento de los
equipos
Ndeg Tipo Iacutetem
291 INF iquestCuaacuteles son las especificaciones de temperatura de los congeladores
292 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores
Ndeg Tipo Iacutetem
293 INF iquestLos congeladores estaacuten identificados
294 N iquestSe respeta la capacidad de almacenamiento de los congeladores
295 N iquestExiste registro de temperatura de los refrigeradores
296 I iquestExisten procedimientos alternos en caso de falla de energiacutea para preservar el
contenido de los refrigeradores
297 N iquestExisten termoacutemetros instalados adecuadamente en los sistemas de
refrigeracioacuten 298 N iquestExiste registro de la temperatura ambiente
299 N iquestTienen higroacutemetro y registro de humedad ambiental
2910 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de climatizacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2101 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados en la purificacioacuten de agua
2102 INF iquestExiste depoacutesito para almacenamiento del agua purificada
2103 INF En caso de que exista iquestpor cuaacutento tiempo permanece almacenada
2104 N iquestAl agua utilizada se le realiza control de calidad
2105 INF iquestCon queacute frecuencia
2106 N iquestExiste registro de control de calidad del agua
2107 R iquestExiste procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de purificacioacuten de agua
2108 N iquestExiste un registro del mantenimiento del sistema de tratamiento de agua
Ndeg Tipo Iacutetem
2111 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra certificada por una entidad acreditada
2112 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2113 N iquestExiste un procedimiento operativo estandarizado para el uso de la balanza
analiacutetica
2114 INF iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de la
balanza analiacutetica
2115 INF iquestEl procedimiento de verificacioacuten de la calibracioacuten es efectuado diariamente
2116 N iquestExiste registro de las calibraciones realizadas
Ndeg Tipo Iacutetem
2121 I iquestEl laboratorio analiacutetico posee un potencioacutemetro
2122 N iquestExiste un procedimiento para el uso del potencioacutemetro
2123 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo del
potencioacutemetro 2124 N iquestExiste un registro de las calibraciones del potencioacutemetro
2125 N iquestEl potencioacutemetro es revisado usando por lo menos dos puntos de pH
2126 N iquestLos tampones de chequeo son almacenados de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
Ndeg Tipo Iacutetem
2131 N iquestLa centriacutefuga se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2132 R iquestLa centriacutefuga posee sistema de refrigeracioacuten
2133 R iquestExiste un POE para el uso de la centriacutefuga
2134 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo
de la centriacutefuga
2135 R iquestExiste un registro del mantenimiento de la centriacutefuga
2136 N iquestExiste un procedimiento para la limpieza y descontaminacioacuten de la
centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 21
214 Vidrieriacutea y pipetas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 215
Reactivos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 216
Fase moacutevil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 217
Sustancias quiacutemicas de referencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 218
Muestras
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
219 Transporte externo de muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
220 Transporte interno de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
2201 INF iquestCoacutemo es el transporte interno de las muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
221 Validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
Ndeg Tipo Iacutetem
2211 I iquestEl laboratorio posee registros completos de las validaciones
2212 I iquestSe realizan estudios exactitud y precisioacuten dentro de liacutemites aceptables
2213 N iquestSe realizan anaacutelisis para la determinacioacuten del liacutemite de cuantificacioacuten
2214 N iquestSe determina el nivel de recuperacioacuten del meacutetodo
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
222 Estabilidad
Ndeg Tipo Iacutetem
2221 I iquestSe realizan estudios de estabilidad en los ciclos de congelamiento y
descongelamiento de las muestras
2222 I iquestSe realizan estudios de estabilidad de corta duracioacuten
2223 I iquestLos estudios de estabilidad contemplan el periacuteodo entre la recoleccioacuten de las
muestras y el anaacutelisis de la uacuteltima muestra del estudio (estabilidad de larga
duracioacuten) 2224 I iquestSe llevoacute a cabo el estudio de la estabilidad del faacutermaco en las soluciones
madre
2225 I iquestSe realiza el estudio de estabilidad posprocesamiento
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
223 Bioseguridad-proteccioacuten colectiva
Ndeg Tipo Iacutetem
2231 R iquestExiste un comiteacute de bioseguidad
2232 R iquestEl cuerpo teacutecnico del laboratorio es sometido perioacutedicamente a exaacutemenes de
seguridad
2233 R iquestExiste un programa de vacunacioacuten para los funcionarios
2234 N iquestExiste programa de tratamiento de desechos
2235 N iquestSe realiza descontaminacioacuten de residuos bioloacutegicos producidos durante las
actividades del laboratorio
2236 N iquestQueacute cuidados se toman en el acondicionamiento y descarte final de los
residuos quiacutemicos
2237 R iquestSe utilizan los recipientes adecuados para el descarte del material de vidrio
roto
2238 N iquestHay una ducha de emergencia y un lavaojos
2239 N iquestEstaacuten disponibles extintores de incendios y arena o granulados absorbentes
22310 N iquestSe realiza prevencioacuten y notificacioacuten de accidentes
22311 R iquestExiste sentildealizacioacuten educativa para prevenir riesgos
22312 N iquestExiste informacioacuten disponible en caso de emergencia asiacute como teleacutefonos de
hospitales primeros auxilios y bomberos
22313 R iquestHay un botiquiacuten de primeros auxilios en caso de accidente
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
2141 R iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
2142 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica estaacute certificada por un laboratorio acreditado
2143 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica es mantenida en un lugar adecuado
2144 INF iquestCuaacutel es el material de los viales usados para las corridas analiacuteticas
2145 N iquestLos viales utilizados son descartados
2146 N iquestLas pipetas automaacuteticas son certificadas
2147 R iquestExiste un procedimiento para el uso de las pipetas automaacuteticas
2148 INF iquestLa periodicidad del mantenimiento y calibracioacuten de las pipetas automaacuteticas es
miacutenimo anual
2149 N iquestExisten registros de mantenimientocalibracioacuten de las pipetas automaacuteticas
21410 N iquestExiste un procedimiento para la limpiezadescontaminacioacuten de las pipetas y
micropipetas
21411 I iquestLas puntas utilizadas son descartadas
21412 I iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
Ndeg Tipo Iacutetem
2151 I iquestLos reactivos tienen nuacutemero de lote concentracioacuten e impurezas
2152 I iquestLos reactivos estaacuten dentro del periacuteodo de validez
2153 N iquestEl almacenamiento de los reactivos es hecho de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2154 N iquestEl laboratorio cuenta con registro de temperatura y humedad en los locales de
almacenamiento
2155 R iquestEl laboratorio realiza control de inventario
2156 R iquestLos reactivos se separan en clases (inflamables no inflamables oxidantes
aacutecidos y bases)
2157 N iquestEl laboratorio cuenta con cabina de seguridad para el manejo de reactivos
toacutexicos
2158 N iquestEstaacuten bien rotuladas las soluciones preparadas en el laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
2161 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los solventes utilizados para preparar la fase
moacutevil
2162 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los aditivos para preparar la fase moacutevil (sales
aacutecidos tampones etc)
2163 I iquestEl agua utilizada en la preparacioacuten de la fase moacutevil es Tipo 1
2164 R iquestLa fase moacutevil es preparada diariamente
2165 INF iquestEl pH de la fase moacutevil es previamente verificado para la realizacioacuten de las
corridas analiacuteticas
2166 R iquestSe realiza filtracioacuten de la fase moacutevil
2167 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos para filtrar la fase moacutevil
2168 R iquestSe realiza proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
2169 INF iquestCuaacutel es el proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
21610 INF iquestCuaacutel es el procedimiento de limpieza adoptado para la limpieza del filtro del
reservorio de fase moacutevil
Ndeg Tipo Iacutetem
2171 INF iquestUtilizan sustancias quiacutemicas de referencia farmacopeicas
2172 I iquestLas sustancias quiacutemicas de trabajo (patrones secundarios) poseen certificado
de anaacutelisis
2173 INF iquestLos patrones secundarios son proporcionados por una institucioacuten
independiente de la empresa contratante
2174 N iquestLos patrones de referencia son almacenados en un lugar adecuado
2175 R iquestExiste un registro de control de inventario para las sustancias de referencia
2176 N iquestExiste procedimiento de descarte de patrones vencidos
Ndeg Tipo Iacutetem
2181 N iquestExiste un registro de recepcioacuten de muestras
2182 R iquestEl laboratorio cuenta con una lista de verificacioacuten para la recepcioacuten de
muestras (datos de temperatura histoacuterica e identificacioacuten de muestras
condiciones de envasado etc)
2183 INF iquestCuaacutel es la temperatura de almacenamiento de las muestras bioloacutegicas
2184 I iquestLas muestras bioloacutegicas estaacuten almacenadas de forma adecuada en los
congeladores iquestExisten controles de temperatura utilizando termoacutemetros
certificados por un laboratorio acreditado
2185 I iquestLas muestras estaacuten adecuadamente rotuladas conteniendo todos los datos
necesarios para su identificacioacuten
2186 INF iquestLas muestras bioloacutegicas se disponen en aliacutecuotas iquestCuaacutel es el procedimiento
adoptado
2187 N iquestEn el caso de reanaacutelisis de muestras estaacute debidamente justificado y
registrado
2188 N iquestEn el caso de peacuterdida de muestras estaacuten debidamente justificadas y
registradas
Ndeg Tipo Iacutetem
2191 INF iquestExiste transporte interno de muestras bioloacutegicas
2192 INF iquestLas muestras bioloacutegicas son procesadas en su lugar de origen
2193 N iquestExiste un conocimiento previo de las fechas de despacho aeacutereo o terrestre
2194 N iquestSe usan cajas teacutermicas con material de refrigeracioacuten adecuado para el tiempo
de transporte de las muestras bioloacutegicas
2195 R iquestLas muestras bioloacutegicas se acompantildean de un dispositivo registrador de
temperatura durante el trayecto
2196 INF iquestCuaacutel es el medio empleado para el transporte externo de muestras
2197 INF iquestCuaacutel es el tiempo promedio de duracioacuten del transporte externo de las
muestras
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 13
Si se considera llevar a cabo un estudio de equivalencia cliacutenica para demostrar la equivalencia se aplican los mismos principios estadiacutesticos que para los estudios de bioequi- valencia (BE) aunque podriacutea ser necesario un intervalo de confianza del 95 para los puntos finales farmacodinaacutemicos y cliacutenicos en contraste con el nivel de confianza del 90 empleado convencionalmente para los estudios farmacocineacuteticos El nuacutemero de pacientes que se incluyan en el estudio dependeraacute de la variabilidad de los paraacutemetros objetivo y el intervalo de aceptacioacuten y es generalmente mucho mayor que el nuacutemero de sujetos necesarios en estudios de bioequivalencia (BE)
La metodologiacutea para establecer la equivalencia entre los productos farmaceacuteuticos por medio de un ensayo cliacutenico con un punto final terapeacuteutico realizado en pacientes no estaacute todaviacutea tan avanzado como para los estudios de bioequivalencia (BE) Sin embargo algunos elementos importantes que deben ser definidos en el protocolo se pueden identificar de la siguiente manera
bull Los paraacutemetros blanco que por lo general representan puntos finales cliacutenicos relevantes de los cuales el inicio si es relevante y pertinente y la intensidad de la respuesta deben ser evaluados
bull El tamantildeo del rango de aceptacioacuten debe ser determinado caso por caso
teniendo en
cuenta las condiciones cliacutenicas especiacuteficas Estos incluyen entre otros el curso natural de la enfermedad la eficacia de los tratamientos disponibles y el paraacutemetro objetivo elegido En contraste con los estudios de bioequivalencia (donde se aplica un intervalo de aceptacioacuten convencional) el tamantildeo del rango de aceptacioacuten en los ensayos cliacutenicos debe establecerse individualmente de acuerdo a la clase terapeacuteutica y a la indicacioacuten (s)
bull El meacutetodo estadiacutestico utilizado actualmente es el enfoque de intervalos
de confianza
bull Los intervalos de confianza se pueden derivar de cualquiera de los
meacutetodos parameacute-
tricos o no parameacutetricos
bull Cuando sea conveniente el disentildeo debe incluir un brazo de placebo
bull En algunos casos es relevante incluir puntos finales de seguridad en las
evaluaciones comparativas finales
La base de la seleccioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten debe ser la misma descrita en el apartado 73
10 Estudios de equivalencia in vitro
Durante las uacuteltimas tres deacutecadas las pruebas de disolucioacuten se han convertido en una poderosa herramienta para la caracterizacioacuten de la calidad de los productos farmaceacuteuticos orales El ensayo de disolucioacuten en un principio exclusivamente una prueba de control de calidad estaacute emergiendo como una prueba de equivalencia sustituta para ciertas categoriacuteas de productos farmaceacuteuticos administrados por viacutea oral Para estos productos (tiacutepicamente
formas de dosificacioacuten oral soacutelidas que contienen sustancias activas con propiedades
adecuadas) la similitud en los perfiles de disolucioacuten in vitro ademaacutes de comparaciones
de excipientes y un anaacutelisis riesgo-beneficio se puede utilizar para documentar la
equivalencia de un producto multifuente frente a un producto de referencia
Cabe sentildealar que aunque las pruebas de disolucioacuten recomendadas en la Farmacopea Internacional (PhInt) (20) para control de calidad han sido disentildeados para ser compatibles con los ensayos de disolucioacuten para bioexencioacuten no cumplen todos los requisitos para la evaluacioacuten de la equivalencia de los productos de fuentes muacuteltiples frente a los productos
de referencia Los ensayos de disolucioacuten para fines de control de calidad incluyendo los
descritos en otras farmacopeas no se refieren a todas las condiciones de prueba
necesarias para la evaluacioacuten de la equivalencia de productos de fuentes muacuteltiples y no
debe ser aplicado para este propoacutesito
101 Pruebas de equivalencia in vitro en el contexto del Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutico
1011 Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica
El Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica se basa en la solubilidad en agua y la
permeabilidad intestinal del faacutermaco Permite clasificar el ingrediente farmaceacuteutico
activo en cuatro categoriacuteas
bull Clase 1 alta solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 2 baja solubilidad alta permeabilidad
bull Clase 3 alta solubilidad baja permeabilidad
bull Clase 4 baja solubilidad baja permeabilidad
La combinacioacuten de los resultados de disolucioacuten y un examen criacutetico de los excipientes del producto farmaceacuteutico con estas dos propiedades del IFA son los cuatro factores principales que rigen la tasa y grado de absorcioacuten del IFA en las preparaciones soacutelidas de liberacioacuten inmediata
(21) Con base en sus propiedades de disolucioacuten las formas de dosificacioacuten de liberacioacuten
inmediata pueden ser clasificadas como de disolucioacuten ldquomuy raacutepidardquo ldquoraacutepidardquo o ldquoNo
raacutepidardquo
Sobre la base de la solubilidad y permeabilidad del ingrediente farmaceacuteutico activo la naturaleza de los excipientes y las caracteriacutesticas de disolucioacuten de la formulacioacuten farmaceacuteutica el enfoque seguacuten el Sistema de Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica ofrece la posibilidad de eximir al producto de la necesidad de comprobar la bioequivalencia (BE) farmacocineacutetica in vivo de ciertas categoriacuteas de medicamentos de liberacioacuten inmediata PFT
orales que contienen un IFA que posee un iacutendice terapeacuteutico estrecho no son elegibles para un bioexencioacuten basada en el enfoque de BCS
10111 Alta solubilidad
Un IFA se considera altamente soluble cuando la dosis maacutes alta de una formulacioacuten farmaceacuteutica soacutelida de administracioacuten por viacutea oral (seguacuten lo determinado por la autoridad
reguladora competente normalmente definida por el producto de referencia) es soluble en
250 mL o menos de medio acuoso en el rango de pH de 12 a 68 El perfil de solubilidad vs
pH del IFA debe determinarse a 37 plusmn 1deg C en medios acuosos Se recomienda un miacutenimo de
tres determinaciones repetidas de solubilidad a cada condicioacuten de pH Si esto no es posible
deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
10112 Alta permeabilidad
Un IFA se considera altamente permeable cuando el grado de absorcioacuten en seres humanos es 85 o maacutes sobre la base de una determinacioacuten del balance de masa o en comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia Idealmente el estudio de balance de masas o comparacioacuten con una dosis intravenosa de referencia se llevaraacuten a cabo a la misma dosis que la utilizada para la clasificacioacuten de solubilidad Si esto no es posible deberaacute justificarse con base en la linealidad farmacocineacutetica
Los datos de biodisponibilidad (BD) absoluta o del estudio de balance de masa obtenidos de la literatura publicada pueden ser aceptados como prueba si se puede establecer claramente que los datos se obtuvieron de estudios disentildeados adecuadamente
La perfusioacuten intestinal in vivo en humanos es un meacutetodo alternativo aceptable
Cuando se utiliza este meacutetodo para los estudios de permeacioacuten la idoneidad de la metodologiacutea debe ser demostrada incluyendo la determinacioacuten de la permeabilidad relativa a la de un compuesto de referencia cuya fraccioacuten de la dosis absorbida se ha documentado que es al menos 85 asiacute como el uso de un control negativo
Los datos de apoyo pueden ser proporcionados por los siguientes meacutetodos de ensayo adicionales
a) perfusioacuten intestinal in vivo o in situ utilizando modelos animales
b) permeacioacuten in vitro a traveacutes de una monocapa de ceacutelulas epiteliales cultivadas (por ejemplo Caco-2) utilizando un meacutetodo validado e IFAs con permeabilidades conocidas aunque los datos de ninguno de los meacutetodos (a) ni (b) se considerariacutean aceptables sobre una base independiente
En estos experimentos la alta permeabilidad se determina con respecto a la alta permeabilidad de una serie de compuestos de referencia con permeabilidades y los valores documentados de la fraccioacuten absorbida incluyendo algunos para los que la fraccioacuten de la dosis absorbida es al menos 85 (22)
1012 Determinacioacuten de las caracteriacutesticas de disolucioacuten de productos de fuentes
muacuteltiples en la consideracioacuten de un bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica (BCS)
Para la exencioacuten de un estudio de bioequivalencia (BE) in vivo para un producto de liberacioacuten inmediata el producto multifuente debe exhibir caracteriacutesticas muy raacutepidas o raacutepidas de disolucioacuten in vitro (ver secciones 10121 y 10122) dependiendo de las propiedades de BCS del IFA Los datos in vitro tambieacuten deben demostrar la similitud de perfiles de disolucioacuten entre los productos de fuentes muacuteltiples y de comparacioacuten
10121 IFAs de disolucioacuten muy raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten muy raacutepida cuando no menos del 85 de la cantidad declarada del IFA se disuelve en 15 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull PH 12 solucioacuten de HCl o tampoacuten
bull Un tampoacuten de acetato pH 45
bull Un tampoacuten de fosfato pH 68
Se recomiendan tampones farmacopeicos (por ejemplo PhInt) para su uso en estos tres valores de pH Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento (Veacutease tambieacuten la seccioacuten 102 perfiles de disolucioacuten comparativos) 10122 IFAs de disolucioacuten raacutepida
Un producto multifuente se considera que es de disolucioacuten raacutepida cuando no menos del
85 de la cantidad declarada de la IFA se disuelve en 30 minutos a 37 plusmn 1 degC usando un aparato de paleta a 75 rpm o un aparato de canastilla a 100 rpm en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios
bull pH 12 solucioacuten de HCI o tampoacuten
bull pH 45 tampoacuten de acetato
bull pH 68 tampoacuten de fosfato
Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolucioacuten Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 12 y pancreatina a pH 68) si el producto farmaceacuteutico contiene gelatina (por ejemplo caacutepsulas o comprimidos oblongos) debido a la posibilidad de entrecruzamiento
102 Calificacioacuten para una bioexencioacuten basada en el Sistema de Clasificacioacuten
Biofarmaceacuteutica BCS
Un bioexencioacuten basada en el BCS considera
a) La solubilidad y la permeabilidad intestinal del IFA (ver seccioacuten 101)
b) La similitud de los perfiles de disolucioacuten de los productos de fuentes muacuteltiples y de
comparacioacuten en medios de pH 12 45 y 68 (veacutease maacutes adelante)
Edicioacuten 49836
14 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
c) Los excipientes utilizados en la formulacioacuten (veacutease maacutes adelante)
d) Los riesgos de una decisioacuten de bioexencioacuten incorrecta en teacuterminos del iacutendice tera-
peacuteutico e indicaciones cliacutenicas para el IFA (ver seccioacuten 51 para los casos en que se requiere un estudio in vivo para demostrar la bioequivalencia)
Solo cuando hay una relacioacuten beneficio-riesgo aceptable en teacuterminos de salud puacuteblica se pueden aplicar meacutetodos in vitro como los descritos en esta seccioacuten como una prueba de la equivalencia del producto
La reduccioacuten del riesgo y la evaluacioacuten de excipientes
El riesgo de llegar a una decisioacuten incorrecta de que el producto multifuente es equivalente
al producto de referencia puede ser reducido por la correcta clasificacioacuten del IFA y siguiendo las recomendaciones para las pruebas de disolucioacuten y la comparacioacuten de los perfiles de disolucioacuten En todos los casos se deberaacute demostrar ademaacutes que el uso de los excipientes incluidos en la formulacioacuten del producto multifuente estaacuten bien establecidos en productos que contienen ese IFA y que los excipientes utilizados no conduciraacuten a diferencias entre el producto de referencia y el multifuente con respecto a los procesos que afectan la absorcioacuten (por ejemplo por los efectos sobre la motilidad GI o interacciones con los procesos de transporte) o que puedan dar lugar a interacciones que alteren la farmacocineacutetica del IFA
En todos los casos deben ser utilizados excipientes usuales en cantidades bien establecidas en productos multifuente Se deben identificar los excipientes que pueden afectar la biodisponibilidad (BD) del IFA por ejemplo manitol sorbitol o surfactantes deben ser identificados y su impacto debe ser evaluado Estos excipientes criacuteticos no deben diferir cualitativamente y deben ser cuantitativamente similares entre el producto de prueba y el producto de comparacioacuten
Hay cierta flexibilidad en cuanto a las bioxenciones para productos que contienen IFAs clase 1 con respecto a los excipientes empleados exceptuando los excipientes criacuteticos como se discutioacute anteriormente Se recomienda que los excipientes empleados esteacuten presentes en el producto de referencia o en otros productos que contienen el mismo IFA que el producto multifuente y que tienen las autorizaciones de comercializacioacuten en los paiacuteses de referencia
Para optar a una bioexencioacuten los productos que contienen un IFA clase 3 todos los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto debe ser cualitativamente iguales y cuantitativamente similares a los del producto de comparacioacuten seguacuten la definicioacuten de los liacutemites de calidad de la OMS sobre los cambios cuantitativos permitidos en excipientes para una variacioacuten (23)
Como regla general cuanto maacutes similar es la composicioacuten del producto multifuente a la del producto de comparacioacuten con respecto a los excipientes menor es el riesgo de tomar una decisioacuten inadecuada sobre la equivalencia utilizando una bioexencioacuten basada en BCS
Productos sub y suprabiodisponibles
Una consideracioacuten adicional es el riesgo potencial para la salud puacuteblica y para el paciente individual debido a una decisioacuten inapropiada con respecto a la bioequivalencia (BE) Esencialmente hay dos posibles resultados negativos
El primero surge cuando el producto multifuente es sub-biodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a una
eficacia terapeacuteutica reducida Los IFAs que deben alcanzar una cierta concentracioacuten para ser
eficaces (por ejemplo antibioacuteticos) son los maacutes susceptibles a los problemas de
subbiodisponibilidad
El segundo resultado negativo surge cuando el producto multifuente es suprabiodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a la toxicidad Los IFAs que exhiben efectos toacutexicos a concentraciones cercanas al rango terapeacuteutico son los maacutes susceptibles a problemas de suprabiodisponibilidad Por estas razones el iacutendice terapeacuteutico es una consideracioacuten importante en la determinacioacuten de si se puede aplicar o no una bioexencioacuten basada en el BCS Comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten
La aprobacioacuten de formulaciones multifuente utilizando estudios de disolucioacuten comparativos in vitro debe basarse en la generacioacuten de perfiles de disolucioacuten comparativos en lugar de un ensayo de disolucioacuten de un solo punto Para maacutes detalles consultar el numeral 106
1021 Criterios de disolucioacuten para bioexenciones basado en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica seguacuten las propiedades de los ingredientes farmaceacuteuticos
activos
La principal aplicacioacuten del BCS es proporcionar criterios para bioexencioacuten de productos multifuente Los productos que tengan IFAs de las siguientes clases de BCS pueden ser elegibles para un bioexencioacuten
bull IFAs Clase 1 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
bull IFAs Clase 3 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
En resumen las bioexenciones para formas de dosificacioacuten soacutelidas orales basadas en
BCS pueden ser considerados bajo las siguientes condiciones
I Las formas de dosificacioacuten de IFA que son altamente solubles altamente
permeable (BCS Clase 1) con un contenido de excipientes aceptable y un anaacutelisis de
riesgo-beneficio favorable y que se disuelve raacutepidamente son elegibles para un
bioexencioacuten basado en la BCS demostrando que
II La forma de dosificacioacuten se disuelve raacutepidamente (tal como se define en la
seccioacuten 10122) y el perfil de disolucioacuten del producto multifuente es similar al del
producto de comparacioacuten en tampones acuosos a pH 12 pH 45 y pH 68 usando el
meacutetodo de paletas a 75 rpm o el meacutetodo de la canastilla a 100 rpm y cumple con los
criterios de disolucioacuten perfil similitud f2 ge 50 (o criterio estadiacutestico equivalente)
III Si tanto el producto de referencia como el producto multifuente se disuelven
muy raacutepidamente (como se define en la seccioacuten 10121) los dos productos se consideran
equivalentes y una comparacioacuten del perfil no es necesaria
IV Las formas de dosificacioacuten para IFA que son muy solubles y tienen baja
permeabilidad (Clase 3 en el BCS) son elegibles si cumplen todos los criterios (a-d) que
figuran en la seccioacuten 102 y si la evaluacioacuten riesgo-beneficio es favorable en teacuterminos de
la extensioacuten el sitio y el mecanismo de absorcioacuten
En general los riesgos de llegar a una decisioacuten bioexencioacuten inapropiada necesitan ser evaluados de manera maacutes criacutetica cuando el grado de absorcioacuten es menor (especialmente si biodisponibilidad absoluta lt50) por lo tanto es esencial que los excipientes de la formulacioacuten del producto propuesto sean examinadas cuidadosamente Con el fin de minimizar el riesgo de una decisioacuten inapropiada los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto deben ser cualitativamente la misma y cuantitativamente similar a la del de referencia
Si se considera que el riesgo de llegar a una decisioacuten inapropiada y los riesgos asociados para la salud puacuteblica y para los pacientes individuales es aceptable el producto multifuente seraacute elegible para un bioexencioacuten basada en BCS cuando tanto el producto de referencia como el producto multifuente sean de muy raacutepida disolucioacuten (85 de disolucioacuten en 15 minutos como se describe en la seccioacuten 10121)
103 Pruebas de equivalencia in vitro con en base en la proporcionalidad de la dosis de formulaciones
Bajo ciertas condiciones la aprobacioacuten de las diferentes dosis de un producto de origen muacuteltiple se puede considerar sobre la base de perfiles de disolucioacuten si las formulaciones tienen composiciones proporcionalmente similares
Para el propoacutesito de esta guiacutea las formulaciones proporcionales pueden definirse de dos
maneras teniendo en cuenta las concentraciones de las formas de dosificacioacuten
1031 Formulaciones proporcionales
i) Todos los ingredientes activos e inactivos estaacuten exactamente en las mismas propor-
ciones en las diferentes dosis (por ejemplo una tableta de 50 mg tiene exactamente la mitad de todos los ingredientes activos e inactivos contenidos en una tableta de 100 mg y el doble de lo que estariacutea contenida en un comprimido de 25 mg) Para los productos de liberacioacuten inmediata los componentes de recubrimiento cubierta de la caacutepsula colorantes y sabores no necesariamente deben satisfacer este requisito ii) Para una PFT donde la cantidad de la IFA en la forma de dosificacioacuten es relativa-
mente baja (hasta 10 mg por unidad de dosificacioacuten o no maacutes de 5 del peso de la forma
de dosificacioacuten) el peso total de la forma de dosificacioacuten sigue siendo similar para todas
las concentraciones implicadas
Para una bioexencioacuten se considera
bull Si las cantidades de los diferentes excipientes o contenido de la caacutepsula son los mismos para las concentraciones comparadas y solo ha cambiado la cantidad del IFA bull Si la cantidad de diluente se modifica para tener en cuenta el cambio en la cantidad de IFA las cantidades de otros excipientes nuacutecleo o contenido de la caacutepsula debe ser el mismo para las dosis implicadas
1032 La clasificacioacuten de bioexenciones basadas en la proporcionalidad de dosis de
las formulaciones
10321 Comprimidos de liberacioacuten inmediata
Una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de las formulaciones para una serie de concentraciones de un producto de origen muacuteltiple cuando los productos farmaceacuteuticos son fabricados con el mismo proceso de fabricacioacuten se podraacute conceder cuando
i) Un estudio de equivalencia in vivo ha sido realizado para al menos una de las con-
centraciones de la formulacioacuten Como se describe en la seccioacuten 741 la concentracioacuten estudiada suele ser la mayor a menos que se elija una menor por razones de seguridad y el IFA sea altamente soluble y muestre una farmacocineacutetica lineal
ii) Todas las dosis son proporcionalmente similares en la formulacioacuten a la
de la dosis
estudiada
iii) Los perfiles de disolucioacuten para las diferentes dosis son similares a pH 12
45 68 y en el medios de control de calidad (QC) a menos que se justifique por la
ausencia de condiciones de inmersioacuten Si las diferentes dosis del producto de prueba no
mues-
tran perfiles de disolucioacuten similares debido a la ausencia de condiciones de inmersioacuten en cualquiera de los medios anteriores esto debe ser justificado mostrando perfiles de disolucioacuten similares al probar la misma dosis por vaso (por ejemplo dos comprimidos de 5 mg frente a un comprimido de 10 mg) o mostrando el mismo comportamiento en el producto de referencia
En cuanto a la bioexencioacuten basada en BCS si ambas dosis liberan 85 o maacutes de la
cantidad etiquetada del IFA en 15 minutos utilizando todos los medios de disolucioacuten
como se recomienda en la seccioacuten 102 la comparacioacuten del perfil con una prueba fprop es
innecesaria
En el caso de una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata con varias dosis que se desviacutea de la proporcionalidad es posible emplear bracketing de modo que solo las dos concentraciones que representan los extremos necesitan ser estudiadas in vivo
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 15
Si la aprobacioacuten de una dosis de un producto se fundamenta en una bioexencioacuten basada en el BCS en lugar de un estudio de equivalencia in vivo otras dosis de la serie tambieacuten deben ser evaluadas basadas en bioexenciones seguacuten BCS en comparacioacuten con una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis
10322 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten retardada
Para los comprimidos de liberacioacuten retardada para una serie de dosis de un producto multifuente donde las dosis son proporcionalmente similares a la formulacioacuten estudiada in vivo se puede conceder una bioexencioacuten para una concentracioacuten menor si demuestra
que los perfiles de disolucioacuten son similares (f 2
ge 50) en las condiciones de prueba
recomendadas para el producto de liberacioacuten retardada por ejemplo ensayo de disolucioacuten en medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas seguido por disolucioacuten a pH 68 Al evaluar la proporcionalidad en la composicioacuten se recomienda considerar la proporcionalidad de recubrimiento gastrorresistente con respecto a la superficie (no al
peso del nuacutecleo) para tener la misma gastrorresistencia (mg cm2)
Para caacutepsulas de liberacioacuten retardada donde diferentes dosis han sido alcanzadas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de microesferas que contienen el IFA la similitud en el perfil de disolucioacuten de la nueva concentracioacuten (inferior) a la de la concentracioacuten
aprobada (f 2
gt 50) bajo las condiciones recomendadas para los productos de liberacioacuten
retardada (veacutease maacutes arriba) es suficiente para una bioexencioacuten 10323 Comprimidos
y caacutepsulas de liberacioacuten extendida
a) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida cuando hay una serie de dosis de un producto multifuente que son proporcionalmente similares en sus ingredientes activos e inactivos y tienen el mismo mecanismo de liberacioacuten del IFA los estudios de bioequivalencia (BE) in vivo deben llevarse a cabo con la mayor concentracioacuten propuesta Posteriormente a las concentraciones inferiores de la serie se les puede conceder una bioexencioacuten si presentan perfiles de disolucioacuten similares a los de la mayor
concentracioacuten f 2 ge 50 en tres tampones de pH diferentes (entre pH 12 y 75) y en los
medios de control de calidad establecidos por el meacutetodo de prueba recomendado
b) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida con un mecanismo de liberacioacuten de
bomba osmoacutetica la comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten (f 2
ge 50) a las condiciones de
prueba recomendadas es suficiente para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad
de dosis de la formulacioacuten
c) En el caso las caacutepsulas de liberacioacuten extendida donde las diferentes dosis han sido obtenidas ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una comparacioacuten
de perfiles de disolucioacuten (f 2 ge 50) a la condicioacuten de prueba recomendada es suficiente
para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de la formulacioacuten
1033 Perfiles de disolucioacuten comparativos para bioexenciones basadas en la
proporcionalidad de dosis de las formulaciones
En cuanto a las bioexenciones basadas en el BCS un modelo matemaacutetico
independiente (por ejemplo la prueba f 2
) puede ser utilizado para comparar los perfiles
de disolucioacuten de dos productos
El perfil de disolucioacuten de los dos productos (la dosis de referencia y la concentracioacuten
adicional) debe ser determinado bajo las mismas condiciones de ensayo
Los tiempos de muestreo para los perfiles de disolucioacuten tanto para la concentracioacuten
de referencia como para las concentraciones adicionales deben ser el mismo Por ejemplo
bull Para los productos de liberacioacuten inmediata 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 12 horas 1 2 4 6 8 y 12 horas
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 24 horas 1 2 4 6 8 16 y 24 horas
Para la aplicacioacuten del valor f 2
veacutease el Numeral 106
104 Pruebas de equivalencia in vitro para las formas de dosificacioacuten no orales
En el caso de soluciones intravenosas micelares con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa del agente tensioactivo pero con cambios significativos en otros excipientes una comparacioacuten in vitro podriacutea evitar la necesidad de estudios in vivo si se garantiza la liberacioacuten de IFA desde la micela despueacutes de la dilucioacuten del PFT o administracioacuten IFA en el sistema sanguiacuteneo (24)
Los productos de accioacuten y de aplicacioacuten local en forma de suspensiones acuosas que contienen el mismo IFA (s) en la misma concentracioacuten molar y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables podriacutean eximirse de la demostracioacuten de la equivalencia por medio de la disponibilidad local farmacodinaacutemica o estudios cliacutenicos si la
caracterizacioacuten in vitro es capaz de asegurar una estructura cristalograacutefica y distribucioacuten
de tamantildeo de partiacutecula similares asiacute como cualquier otra prueba in vitro especiacutefica para
cada forma de dosificacioacuten por ejemplo disolucioacuten Los detalles metodoloacutegicos de las
teacutecnicas mencionadas a continuacioacuten no estaacuten cubiertos en estas directrices Informacioacuten
adicional acerca de estas teacutecnicas debe buscarse a partir de directrices elaboradas por
agencias reguladoras de referencia o de la literatura
a) Las suspensiones para nebulizacioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa que el producto de comparacioacuten pueden eximirse de presentar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en las suspensiones tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula que las del producto de comparacioacuten asiacute como la comparabilidad en cualquier otro adecuado ensayo in vitro por ejemplo disolucioacuten Ademaacutes las microgotas nebulizadas deben exhibir una
distribucioacuten similar de tamantildeo de partiacutecula aerodinaacutemico a la del producto de comparacioacuten
b) Las suspensiones para nebulizacioacuten con diferente composicioacuten cualitativa y cuantitativa pueden aplicar a una exencioacuten si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en a la diferencia en la composicioacuten de los excipientes no altera la eficiencia nebulizador (por ejemplo por la presencia o ausencia de un tensioactivo o conservante diferente) y la distribucioacuten aerodinaacutemica del tamantildeo de partiacutecula (por ejemplo alteracioacuten higroscopicidad del producto por la presencia de una cantidad diferente de sal como agente isotoacutenico) Para ello el estado de la teacutecnica apropiada ensayo in vitro debe llevarse a cabo un ensayo apropiado de acuerdo con el estado del arte para asegurar la equivalencia del producto
Cualquier diferencia en excipientes debe revisarse criacuteticamente porque ciertos excipientes que se consideran irrelevantes en otra dosis formas (por ejemplo conservantes sustancias para ajustar la tonicidad o engrosamiento agente) puede afectar a la seguridad y o eficacia del producto
c) Las gotas nasales donde el IFA estaacute en suspensioacuten con la misma composicioacuten cua-
litativa y cuantitativa que el producto de referencia podriacutean no necesitar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar a la del producto de referencia asiacute como comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
d) Gotas nasales donde el IFA se encuentra en suspensioacuten con diferencias cualitativas o cuantitativas en la composicioacuten de excipientes con respecto al producto de comparacioacuten
podriacutean no requerir estudios in vivo si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en
c la diferencia en la composicioacuten de excipientes no afecta a la eficacia ni a la seguridad (por
ejemplo un conservante diferente puede afectar el perfil de seguridad debido a una mayor
irritacioacuten de las fosas nasales y una viscosidad diferente o tixotropiacutea pueden afectar el tiempo
de permanencia en el sitio de accioacuten) Por tanto cualquier diferencia en excipientes debe
revisarse criacuteticamente
e) Los aerosoles nasales de solucioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa en excipientes se pueden conceder exenciones sobre la base de una bateriacutea de ensayos in vitro como se define por agencias reguladoras de referencia (18 25)
f) Aerosoles nasales en solucioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes pueden no necesitarse si ademaacutes de demostrar similitud en la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
g) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuan-
titativa en excipientes pueden no aplicarse si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro que se hace referencia maacutes arriba en e) las partiacuteculas en suspensioacuten se demuestra que tienen la misma estructura cristalograacutefica y distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
h) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes podriacutean optar a bioexencioacuten si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) y g) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
i) En el caso de los inhaladores en solucioacuten o suspensioacuten de dosis medida a presioacuten los estudios in vivo podriacutean no ser necesarios si se demuestra similitud en una bateriacutea de ensayos in vitro como se describe en las directrices especiacuteficas emitidas por agencias de referencia (26) Una exencioacuten a los estudios in vivo de un inhalador de polvo seco (DPI) no se considera viable a menos que el dispositivo para la DPI sea ideacutentico al de la referencia j) Para los geles toacutepicos farmaceacuteuticamente equivalentes la equivalencia puede demos-
trarse por medio de estudios de difusioacuten de membrana in vitro de cuando los productos contienen esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables y el IFA (s) estaacuten en solucioacuten (27)
k) Suspensiones oftaacutelmicas y oacuteticas con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa en excipientes pueden aplicar a una exencioacuten si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten que tienen la misma estructura cristalograacutefica y una distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad de cualquier otra prueba in vitro adecuada por ejemplo disolucioacuten
l) Los productos que actuacutean localmente en el tracto gastrointestinal que contiene IFA
altamente solubles (como se define por BCS) en formas de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata pueden ser eximidos de la presentacioacuten de estudios de equivalencia in vivo con base en los mismos requisitos de disolucioacuten que se aplican para la bioexencioacuten basada en BCS 105 Pruebas de equivalencia in vitro para escalonamiento y cambios posteriores
a la aprobacioacuten
Aunque estas directrices se refieren principalmente a los requisitos de registro para los productos farmaceacuteuticos multifuente hay que sentildealar que en determinadas condiciones a raiacutez de los cambios permisibles a la formulacioacuten o fabricacioacuten despueacutes de la aprobacioacuten del PFT las pruebas de disolucioacuten in vitro tambieacuten pueden ser adecuadas para confirmar la similitud de las caracteriacutesticas de calidad y rendimiento del producto Informacioacuten adicional sobre cuaacutendo se pueden emplear pruebas de disolucioacuten para apoyar las variaciones del producto se proporciona en la guiacutea de la OMS sobre variaciones de los productos farmaceacuteuticos
106 Recomendaciones para la realizacioacuten y evaluacioacuten de perfiles de disolucioacuten
comparativos
Las mediciones de disolucioacuten de dos productos farmaceacuteuticos terminados (PFT) (por ejemplo test y comparador o dos concentraciones diferentes) deben hacerse en las mismas condiciones de prueba Un miacutenimo de tres puntos de tiempo (excluyendo cero) deben ser incluidos los puntos de tiempo tanto para el comparador y el producto test deben ser los
Edicioacuten 49836
16 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
mismos Los intervalos de muestreo deben ser cortos para una comparacioacuten de los perfiles (por ejemplo 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos para una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata) El punto de tiempo de 15 minutos es fundamental para determinar si un producto se disuelve muy raacutepidamente y para determinar si fprop debe calcularse Para productos de liberacioacuten extendida los puntos de tiempo deben establecerse para cubrir toda la duracioacuten de la liberacioacuten esperada por ejemplo ademaacutes de los anteriores puntos de tiempo se debe recoger muestras a 1 2 3 5 y 8 horas para productos de liberacioacuten de 12 horas y los intervalos de prueba adicionales seriacutean necesarios en caso de mayor duracioacuten de la liberacioacuten
Los estudios deben ser realizados en al menos tres medios de pH que cubren el rango fisioloacutegico incluyendo aacutecido clorhiacutedrico pH 12 tampoacuten pH 45 y tampoacuten pH 68 Se recomiendan los tampones de la farmacopea internacional Tambieacuten se aceptan otros tampones farmacopeicos con el mismo pH y la capacidad amortiguadora El agua puede ser considerada como un medio adicional especialmente cuando el IFA es inestable en los medios tamponados en la medida en que los datos son inutilizables
Si tanto el producto de prueba (test) como el de referencia (comparador) muestran maacutes 85 de disolucioacuten en 15 minutos los perfiles son considerados similares (no se requieren caacutelculos) De lo contrario es necesario
bull Calcular la similitud de los perfiles de disolucioacuten comparativos mediante la siguiente
ecuacioacuten que define un factor de similitud (f 2
)
f 2 = 50 log [1 + 1 n Σnt = 1 (Rt - Tt) 2]
-05 times 100
Donde Rt y Tt son la media porcentual del IFA disuelto para la referencia (comparador)
y el producto de prueba por cada punto de tiempo Un valor f 2
entre 50 y 100 sugiere que
los dos perfiles de disolucioacuten son similares
bull Un maacuteximo de un punto de tiempo se debe considerar despueacutes de que el 85 de
disolucioacuten se ha alcanzado en el producto de referencia (comparador)
bull En el caso en el que 85 de disolucioacuten no pueda ser alcanzada debido a la mala
solubilidad del IFA o el mecanismo de liberacioacuten de la forma de dosificacioacuten la
disolucioacuten debe llevarse a cabo hasta que se ha alcanzado una asiacutentota (meseta)
bull Al menos 12 unidades deben ser utilizadas para la determinacioacuten de cada perfil
Valo-
res de disolucioacuten media pueden usarse para estimar la similitud factor de f 2 Para utilizar
datos medios del coeficiente de porcentaje de variacioacuten en los puntos de tiempo de hasta 10
minutos deben ser no maacutes de 20 y en otros puntos de tiempo no deberiacutean ser maacutes de 10
bull Cuando son productos de liberacioacuten retardada (por ejemplo con recubrimiento enteacuterico) las condiciones recomendadas son medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas y tampoacuten de pH 68
bull Cuando se comparan caacutepsulas de liberacioacuten extendida de micrograacutenulos donde las diferentes concentraciones han sido obtenidas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una condicioacuten (por lo general la condicioacuten de liberacioacuten) seraacute suficiente
bull Se debe evitar el uso de tensioactivos en las pruebas de disolucioacuten comparativa
Una declaracioacuten de que el IFA no es soluble en cualquiera de los medios no es suficiente
y deben presentarse los perfiles en ausencia de surfactante La justificacioacuten de la eleccioacuten y
la concentracioacuten de surfactante deben ser proporcionadas La concentracioacuten del tensioactivo
debe ser tal que el poder discriminatorio de la prueba no se vea comprometido
Referencias
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5 Handbook Good laboratory practice (GLP) Quality practices for regulated non- clinical research and development second edition Geneva World Health Organization on behalf of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases 2009
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11 Westlake WJ Bioavailability and bioequivalence of pharmaceutical formulations
In Peace KE editor Biopharmaceutical statistics for drug development New York Marcel
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12 Pocock SJ Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials Biometrika 1977 64(2)191-99
13 ICH E3 Structure and content of clinical study reports Geneva International Conference on Harmonisation (ICH) SecretariatIFPMA 1995
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Endrenyi L Midha KK Rawson MJ Hubbard JW Evaluation of
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16 Tothfalusi L Endrenyi L Midha KK Scaling or wider bioequivalence limits for highly variable drugs and for the special case of C (max) Int J Clin Pharmacol Ther 2003 41(5)217-25
17 Tothfalusi L Endrenyi L Limits for scaled average bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2003 20(3)382-9
18 Yusuf S Wittes J Friedman L Overview of results of randomized clinical trials in heart disease II Unstable angina heart failure primary prevention with aspirin and risk factor modification JAMA 1988 260(15)2259-63
19 The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Investigators Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure N Engl J Med 1991 325293-302 DOI 101056NEJM199108013250501
20 The International Pharmacopoeia Geneva World Health Organization (wwwwhointmedicinespublicationspharmacopoeia accessed 5 January 2015)
21 Amidon GL Lennernaumls H Shah VP Crison JR A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 1995 12413-20
22 Yu LX Amidon GL Polli JE Zhao H Mehta MU Conner DP et al Biopharmaceutics Classification System The scientific basis for biowaiver extensions Pharm Res 2002 19921-5
23 WHO guidelines on variations to a prequalified product In WHO Expert
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Geneva World Health Organization 2013 (WHO Technical Report Series No 981)
154
24 Guideline on the investigation of bioequivalence London Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) European Medicines Agency 2010 (httpwwwema europaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201001WC500070039 pdf accessed 5 January 2015)
25 European Medicines Agency ndash Compilation of individual product specific gui-
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26 HHSFDA Draft guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for nasal aerosols and nasal sprays for local action Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 2003
27 HHSFDA Guidance for industry nonsterile semisolid dosage forms scale-up and postapproval changes chemistry manufacturing and controls in vitro release testing and in vivo bioequivalence documentation Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 1997
ANEXO TEacuteCNICO 2
LISTADO DE MEDICAMENTOS PARA LOS CUALES ES EXIGIBLE LA PRESEN-
TACIOacuteN DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA (BE) CON SUS RESPECTIVOS
PRODUCTOS DE REFERENCIA
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
1 Aacutecido valproico Valcote
Abbott Depakene
2 Abiraterona Zytiga Janssen Cilag
3 Alprazolam Xanax Pfizer
4 Amiodarona Cordarone Sanofi Aventis
5 Anastrozol Arimidex Astrazeneca
6 Apixabaacuten Eliquis Bristol Myers Squibb
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 17
7 Atenolol Tenormiacuten Astrazeneca
8 Axitinib Inlyta Pfizer
9 Azatioprina Imuran Excella GMBH
10 Azacitidina Vidaza Celgene
11 Bicalutamida Casodex Astrazeneca
12 Biperideno Akineton Abbott
13 Bromocriptina Parlodel Novartis
14 Busulfan
15 Capecitabina Xeloda Roche
16 Carbamazepina Tegretol Novartis
17 Carbonato de litio Eskalit SR GlaxoSmithKline
Theralite Sanofi Aventis
18 Ciclosporina Sandimmun neoral Novartis
19 Ciproterona Androcur Bayer
20 Clobazan Urbadan Sanofi Aventis
21 Clonazepan Rivotril Roche
22 Ciclofosfamida Endoxan Baxter Oncology
23 Clorambucilo Leukeran Aspen Global
24 Crizotinib Xalkori Pfizer
25 Dabigatraacuten Pradaxa Boehringer Ingelheim
26 Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb
27 Diazepam Valium Roche
28 Dronedarona Multaq Sanofi Aventis
29 Erlotinib Tarceva Roche
30 Estramustina Estracyt Pfizer
31 Everolimus Afinitor Novartis
32 Exemestano Aromasin Pfizer
33 Fenitoiacutena soacutedica Epamin
Epamin XR Pfizer
34 Flutamida Flutamida Teva
35 Gabapentina Neurontin Pfizer
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
36 Gefitinib Iressa Astrazeneca 37 Glimepirida Amaryl Sanofi Aventis 38 Goserelina Zoladex Astrazeneca 39 Hidroxiuacuterea
(hidroxicarbamida) Hydrea Bristol Myers Squibb
40 Imatinib Glivec Novartis 41 Ibrutinib Imbruvica Janssen Cilag 42 Lamivudina 3TC GlaxoSmithKline 43 Lamotrigina Lamictal GlaxoSmithKline 44 Lapatinib Tykerb Novartis 45 Levetiracetam Keppra UCB Pharma 46 Letrozol Femara Novartis 47 Levodopa + carbidopa Sinemet Merck Sharp and
Dohme 48 Levotiroxina Eutirox Merck
Synthroid Abbott 49 Leflunomida Arava Sanofi Aventis 50 Lenalidomida Revlimid Celgene 51 Linagliptina Trayenta Boehringer
Ingelheim 52 Melfalaacuten Alkeran GlaxoSmithKline 53 Metildigoxina Lanitop Roche 54 Metformina Glucophage Merck 55 Metotrexato Metotrexato Ebewe Pharma 56 Metoprolol Betalol Astrazeneca
57 Micofenolato de mofetilo Cellcept Roche
Myfortic Novartis 58 Nilotinib Tasigna Novartis 59 Octeotrida Sandostatina Novartis 60 Oxcarbazepina Trileptal Novartis 61 Pazopanib Votrient Novartis 62 Pioglitazona Actos Takeda 63 Pramipexol Mirapex Boehringer
Ingelheim 64 Pregabalina Lyrica Pfizer 64 Propafenona GlaxoSmithKline
65 Propranolol Inderal Astrazeneca 66 Rasagilina Azilect Teva
pharmaceuticals 67 Rotigotina Neupro UCB Inc 68 Rivaroxaban Xarelto Bayer 69 Ruxolitinib Jakavi Novartis 70 Selegilina Eldepryl Somerset
71 Sitagliptina Januvia Merck Sharp amp
Dohme 72 Sirolimus Rapamune Pfizer 73 Sorafenib Nexavar Bayer 74 Sunitinib Sutent Pfizer 75 Talidomida Thalomid Celgene
76 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 77 Temozolomida Temodal Merck Sharp and
Dohme 78 Tofacitinib Xeljanz Pfizer 79 Topiramato Topamac Janssen 80 Topotecan Hycamtin Novartis 81 Tretinoiacutena Vesanoid Cheplapharm 82 Triptorelina Trelstar Actavis 83 Vemurafenib Zelboraf Roche 84 Vismodegib Erivedge Roche 85 Vorinostat Zolinza Merck Sharp and
Dohme 86 Tacrolimus Prograf Janssen 87 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 88 Verapamilo Isoptin Abbott 89 Warfarina Coumadin Bristol-Myers 90 Zidovudina Retrovir GlaxoSmithKline
Adicionalmente requieren estudios de Bioequivalencia (BE) los productos que se presenten en las siguientes formas farmaceacuteuticas
ndash Tabletas o caacutepsulas de liberacioacuten programada
ndash Nuevas formas farmaceacuteuticas orales diferentes a las ya aceptadas
ndash Liacutequidos orales de liberacioacuten programada
ndash Formas farmaceacuteuticas para otras viacuteas de administracioacuten (piel mucosa etc) que busquen efectos sisteacutemicos
ndash Parenterales de liberacioacuten prolongada
ANEXO TEacuteCNICO 3
BUENAS PRAacuteCTICAS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA
(BE) Guiacutea de inspeccioacuten de centros de
BD y BE
1 ETAPA CLIacuteNICA
11 Instalaciones ndash Condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
111 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica destinada a hospitalizacioacuten de los participantes
112 INF iquestExisten fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten
113 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
114 R En cuanto al aspecto externo iquestlos edificios presentan buena conservacioacuten (libre
de grietas filtraciones etc)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 12
Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
115 N Los pisos paredes y techos iquestson apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
116 N iquestLas instalaciones estaacuten construidas de tal forma que impidan la entrada de
insectos y otros animales
117 R iquestLa iluminacioacuten es apropiada
Ndeg Tipo Iacutetem
121 R iquestExisten vestieres en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar
aacuterea y nuacutemero de empleados)
122 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
123 R iquestExisten bantildeos en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar el
aacuterea y la cantidad de funcionarios)
124 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
125 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas destinadas a internar a los
participantes
126 N iquestExiste generador de energiacutea eleacutectrica para los casos de emergencia
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18 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 13 Aacuterea
de hospitalizacioacuten
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 14
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
15 ConsultorioEnfermeriacutea
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 16
Carro de paro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
17 Sala de preparacioacuten de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
175 R iquestHay un congelador
176 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores iquestLos termoacutemetros
utilizados son calibrados por un laboratorio acreditado
177 R iquestHay un refrigerador
178 N iquestExiste un registro de temperatura de los refrigeradores
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
18 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
181 N iquestHay registros cliacutenicos del estudio teniendo en cuenta sus particularidades
182 N iquestLas fichas cliacutenicas de los voluntarios contienen todos los datos necesarios
(edad sexo direccioacuten etc)
183 I iquestLos datos personales de los voluntarios son manejados guardando el secreto
meacutedico
184 INF iquestEl sistema de entrada de datos es computarizado o manual
185 N iquestExisten controles para los medicamentos dispensados
186 I iquestLos registros meacutedicos de los voluntarios son mantenidos por un periacuteodo
miacutenimo de cinco antildeos
187 R iquestExiste banco de datos de voluntarios
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
19 Buenas praacutecticas cliacutenicas para efectos de los estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
191 I iquestEl protocolo del estudio y las enmiendas son sometidos a un Comiteacute de Eacutetica
en Investigacioacuten (CEI)
192 I iquestTodos los protocolos son aprobados por un CEI
193 I iquestLos estudios son conducidos en conformidad con un protocolo previamente
aprobado
194 INF iquestLa institucioacuten posee un CEI
195 INF iquestUn investigador o alguacuten miembro de su equipo hace parte del CEI En caso
afirmativo iquestse abstiene de evaluar sus propias investigaciones
196 I iquestEl CEI hace parte de una institucioacuten certificada
197 I iquestEl consentimiento informado estaacute fechado y firmado antes del inicio del
estudio
198 INF iquestQuieacuten es el responsable del proceso de obtencioacuten del consentimiento
informado
199 N iquestLos estudios son conducidos de acuerdo con las normas nacionales e
internacionales vigentes
1910 N iquestToda la informacioacuten generada en el estudio cliacutenico se registra y almacena para
asegurar informes precisos
1911 N iquestExiste un campo especiacutefico para el registro de eventos adversos en las fichas
cliacutenicas
1912 N iquestLos eventos adversos serios estaacuten siendo notificados ante el CEI e Invima
1913 I iquestLa confidencialidad de los registros de voluntarios se mantiene
correctamente 1914 N iquestLos medicamentos de los estudios son almacenados en un lugar apropiado de
temperatura y humedad
1915 N iquestLos medicamentos de los estudios son dispensados de acuerdo con las normas
del estudio
1916 N iquestA los voluntarios se les garantiza el cubrimiento integral en salud relacionado
con la investigacioacuten y las posibles consecuencias derivadas de la misma
1917 N iquestHay una compensacioacuten para los voluntarios que participaron en los estudios
1918 R iquestExiste procedimiento de monitorizacioacuten del estudio por parte del
patrocinador
1919 N iquestHay procedimiento de remisioacuten meacutedica para los voluntarios en los que se
detecte una enfermedad en los exaacutemenes preestudio 1920 N iquestExiste un compromiso de tratamiento meacutedico continuado en caso de secuelas
causadas por efectos adversos de los medicamentos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
110 Cuerpo teacutecnico
Ndeg Tipo Iacutetem
1101 N iquestEl investigador principal tiene experiencia en la realizacioacuten de estudios
cliacutenicos 1102 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un cuerpo meacutedico
1103 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un equipo de enfermeriacutea
1104 N iquestExiste un programa de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1105 N iquestExisten registros de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1106 N iquestEl personal estaacute uniformado
1107 N iquestLos uniformes se encuentran limpios y en buen estado
1108 N iquestEl nuacutemero de encargados de la recoleccioacuten de las muestras es suficiente para
la cantidad de voluntarios hospitalizados en cada periacuteodo
1109 R En el caso de que la hospitalizacioacuten de voluntarios realizada en una unidad no
hospitalaria iquestel meacutedico que acompantildea el estudio cuenta con la certificacioacuten
en atencioacuten de emergencias
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
111 Procedimientos
Ndeg Tipo Iacutetem
1111 INF iquestCuaacuteles son los exaacutemenes realizados a los voluntarios
1112 INF iquestCuaacutel es el periacuteodo de validez de los exaacutemenes realizados a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
131 I iquestHay un aacuterea exclusiva para los voluntarios en el periodo de hospitalizacioacuten
132 N iquestLa iluminacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
133 N iquestLa ventilacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
134 INF iquestCoacutemo es la distribucioacuten de las camas iquestEn una enfermeriacutea o en varias
habitaciones
135 INF iquestCuaacuteles son los muebles y el equipamiento de las aacutereas donde estaacuten las camas
136 N iquestExiste un nuacutemero suficiente de bantildeos
137 N iquestLos bantildeos estaacuten en condiciones higieacutenicas y cuentan con agua caliente y friacutea
toallas jabones y secadores
138 N iquestHay puesto de enfermeriacutea
139 INF iquestCuaacutel es el aacuterea de la enfermeriacutea
1310 R iquestExiste aacuterea de descanso para el personal de enfermeriacutea
1311 I iquestCuenta con un meacutedico de planta en el lugar del estudio
1312 R iquestExiste un aacuterea de descanso para el meacutedico
1313 N iquestHay consultorio para la evaluacioacuten de los voluntarios
1314 I iquestLa unidad cliacutenica dispone de UCI
1315 INF iquestEl sistema de UCI es parte de la unidad cliacutenica o se cuenta con un transporte
asistencial medicalizado
1316 I En el caso del transporte asistencial medicalizado iquestestaacute disponible en el lugar
de detencioacuten en el periacuteodo de mayor riesgo de eventos adversos graves
1317 I En el caso de transporte asistencial medicalizado iquestestaacuten preestablecidas
unidades fijas para transferir al voluntario
1318 INF iquestCuaacutel es la distancia entre el aacuterea de hospitalizacioacuten y la UCI
1319 INF iquestHay cafeteriacutea
1320 N iquestExiste una zona de recreacioacuten para los voluntarios
1321 INF iquestQueacute equipos y muebles dispone el aacuterea recreativa
Ndeg Tipo Iacutetem
141 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten ordenados de forma racional
142 R iquestHay disponible un sistema de alimentacioacuten ininterrumpida para los equipos de
emergencia
Ndeg Tipo Iacutetem
151 I iquestTienen esfingomanoacutemetro iquestEn queacute condiciones
152 N iquestSon calibrados periodicamente
153 I iquestTienen estetoscopio iquestEn queacute condiciones
154 I iquestTienen termoacutemetros iquestEn queacute condiciones
Ndeg Tipo Iacutetem
161 I iquestTienen maacutescara de oxiacutegeno
162 I iquestTiene ambuacute
163 I iquestPosee laringoscopio
164 I iquestPosee caacutenula de intubacioacuten con manguito en buenas condiciones
165 I iquestPosee jeringas desechables
166 I iquestHay medicamentos para emergencias iquestCuaacuteles
Ndeg Tipo Iacutetem
171 INF iquestLas muestras son preparadas en unidad cliacutenica o son enviadas a otra unidad
172 R iquestExiste una sala reservada para la preparacioacuten de muestras
173 N iquestExiste una centriacutefuga iquesttiene sistema de refrigeracioacuten iquestestaacute calibrada
174 N iquestExiste un procedimiento de limpieza y descontaminacioacuten de la centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 19
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
112 Procedimientos Operativos Estandarizados (POE)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 113
Disentildeo del estudio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
114 Procesamiento de datos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
115 Anaacutelisis estadiacutestico
Ndeg Tipo Iacutetem
1151 R iquestSe realiza un anaacutelisis preliminar (exploratorio) de los datos antes de proceder
a la evaluacioacuten estadiacutestica
1152 INF iquestCuaacuteles son los puntos abordados en el anaacutelisis preliminar iquestrealizan
representacioacuten graacutefica
1153 N iquestCuaacuteles son los criterios adoptados para la deteccioacuten de datos atiacutepicos o valores
discrepantes
1154 INF iquestCuaacuteles son las medidas adoptadas por la deteccioacuten de observaciones atiacutepicas
1155 N iquestLos datos son transformados antes de realizar el ANOVA
1156 I iquestEl anaacutelisis de varianza consideroacute los efectos de la secuencia (grupo) de los
voluntarios dentro de la secuencia el periacuteodo y el tratamiento
1157 I iquestEl anaacutelisis ANOVA se realiza con base en el disentildeo experimental adoptado en
el estudio evaluado
1158 INF iquestEl anaacutelisis se llevoacute a cabo despueacutes de la evaluacioacuten de los residuos
1159 R iquestSe utiliza alguna metodologiacutea para verificar la presencia de un efecto de
interaccioacuten entre el tiempo y el tratamiento (efecto residual)
11510 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos utilizados para la determinacioacuten de los intervalos de
confianza
11511 N iquestLos softwares empleados en el anaacutelisis estadiacutestico son apropiados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
2 ETAPA BIOANALIacuteTICA
21 Instalaciones-condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
211 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica del laboratorio
212 INF iquestHay fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten ambiental cercanas a la empresa
213 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
214 N En cuanto al aspecto externo iquestlo(s) edificio(s) tiene(n) buena conservacioacuten (sin
grietas filtraciones etc)
215 N iquestLas instalaciones se construyeron para permitir la proteccioacuten contra la entrada
de insectos y otros animales
216 N iquestLos pisos paredes y techos son apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
217 INF iquestLa zona es exclusiva para el anaacutelisis de material bioloacutegico
218 N iquestEl acceso estaacute restringido a los empleados
219 N iquestLa iluminacioacuten es adecuada
2110 N iquestEl aire acondicionado es adecuado iquestSe realiza el control y registro de
temperatura y humedad con termoacutemetros certificados por un laboratorio
acreditado
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
22 Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
221 R iquestHay vestuarios en cantidad suficiente en relacioacuten con el aacuterea y el nuacutemero de
empleados
222 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
223 R iquestHay bantildeos en cantidad suficiente (se refieren a la zona y el nuacutemero de
empleados)
224 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
225 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas teacutecnicas de laboratorio
226 INF iquestHay generador de electricidad para casos de emergencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
23 Organizacioacuten del ambiente laboral
Ndeg Tipo Iacutetem
231 R iquestEl espacio fiacutesico estaacute distribuido adecuadamente para llevar a cabo las
actividades de laboratorio
232 R iquestEl posicionamiento de los mesones con respecto a los armarios y equipo es
funcional
233 R iquestLa posicioacuten de congeladores y refrigeradores es funcional
234 R iquestEl aacuterea de circulacioacuten teacutecnica es buena
235 R iquestHay un lugar adecuado para colocar el material de vidrio de uso inmediato
236 R iquestEl acceso a la corriente eleacutectrica es faacutecil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
24 Organizacioacuten de los mesones de trabajo
Ndeg Tipo Iacutetem
241 N iquestLos mesones son adecuados (en relacioacuten con el material de construccioacuten)
242 N iquestEstaacuten limpios
243 N iquestLos POEs son accesibles a los teacutecnicos
244 R iquestExisten soportes para las pipetas automaacuteticas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
25 Buenas praacutecticas de laboratorio para efectos de los estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
251 N iquestExiste un sistema de calidad con personal designado para asegurar que las
responsabilidades se llevan a cabo de conformidad con los principios de las
normas teacutecnicas existentes 252 N iquestEl Programa de calidad es divulgado a todos los empleados
253 N iquestEl laboratorio cuenta con un responsable de calidad
Ndeg Tipo Iacutetem
1113 N La inclusioacuten de los voluntarios en el estudio iquestse hace respetando dentro del
plazo de validez del examen de un maacuteximo de tres meses
1114 INF iquestCoacutemo es el procedimiento de hospitalizacioacuten de los voluntarios
1115 INF iquestQuieacuten recibe a los voluntarios en el lugar de hospitalizacioacuten
1116 R iquestAl ingreso se realiza el inventario de las pertenencias de los voluntarios con
el fin de asegurarse de que no estaacuten trayendo alimentos medicinas y otros
1117 R iquestLos voluntarios reciben un uniforme y un kit que contiene artiacuteculos de higiene
personal para su uso durante la hospitalizacioacuten
1118 R iquestHay una pre-consulta inmediatamente antes de la admisioacuten de voluntarios
1119 N iquestLos voluntarios son hospitalizados el diacutea antes de ingerir el producto
11110 INF iquestQuieacuten es el encargado de recibir guardar y almacenar los medicamentos del
estudio
11111 N iquestEl procedimiento de preparacioacuten y limpieza de camas de hospitalizacioacuten es
apropiado
11112 INF iquestQuieacuten acompantildea a los voluntarios en la administracioacuten e ingesta de los
medicamentos
11113 I iquestLa primera muestra de sangre se realiza antes de la ingestioacuten del
medicamento 11114 I iquestLos tiempos de recogida se respeten de acuerdo con las disposiciones del
protocolo
11115 INF iquestQueacute tipo de material se utiliza en la recoleccioacuten de muestras (tubos jeringas
etc)
11116 N iquestSe realiza control de tensioacuten arterial y temperatura a los voluntarios en el
periacuteodo de hospitalizacioacuten
11117 I iquestEl menuacute es preparado por un nutricionista de acuerdo con las especificaciones
de cada estudio
11118 INF iquestCuaacutel es procedimiento establecido para la alimentacioacuten de los voluntarios
11119 I iquestSe realizan exaacutemenes cliacutenicos y de laboratorio despueacutes de la realizacioacuten del
estudio
11120 N iquestSe registran las complicaciones durante la hospitalizacioacuten de los voluntarios
11121 INF En caso de eventos adversos iquestcuaacutel es el procedimiento adoptado
11122 INF iquestCuaacutel es el procedimiento para dar de alta a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
1121 N iquestExiste un POE para el reclutamiento o seleccioacuten de los voluntarios
1122 N iquestExiste un POE para la recoleccioacuten de muestras durante la hospitalizacioacuten
1123 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten y preparacioacuten de las muestras
1124 N iquestExiste un POE para el almacenamiento y transporte de las muestras
1125 N iquestExiste un POE para la hospitalizacioacuten de los voluntarios
1126 N iquestExiste un POE para la atencioacuten de emergencias de los voluntarios
1127 N iquestExiste un POE para la limpieza y preparacioacuten de las aacutereas de hospitalizacioacuten
de los voluntarios
1128 N iquestExiste un POE para el descarte de material bioloacutegico y no bioloacutegico
1129 N iquestExiste un POE para recibir y controlar los medicamentos en estudio
Ndeg Tipo Iacutetem
1131 N iquestEl responsable de la etapa tiene calificacioacuten en estadiacutestica
1132 INF iquestEl centro cuenta con asesoriacutea de un estadiacutestico
1133 N iquestEl responsable participa en la planeacioacuten del estudio (disentildeo experimental
tamantildeo de muestra etc) 1134 N iquestExisten criterios para definir el disentildeo de un experimento iquestcuaacuteles
1135 I iquestEl meacutetodo de asignacioacuten de los voluntarios a la secuencia de la ingesta de
medicamentos es al azar iquestqueacute procedimiento se utilizoacute 1136 INF iquestCuaacuteles son los softwares utilizados
Ndeg Tipo Iacutetem
1141 N iquestExiste un POE en la aplicacioacuten de la Fase de Estadiacutestica yo en la obtencioacuten
de los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1142 N iquestExiste un procedimiento para la revisioacuten de los datos obtenidos en los
tiempos de recoleccioacuten de muestras
1143 INF iquestCoacutemo se hace la transcripcioacuten de los datos de los cromatogramas a las hojas
de caacutelculo de trabajo
1144 INF iquestCuaacutel es el procedimiento adoptado en el caso de muestras faltantes yo
problemas con los cromatogramas
1145 N iquestLos acontecimientos de los pasos anteriores se documentan
1146 N iquestEl responsable recibe informacioacuten sobre los eventos ocurridos en los pasos
anteriores
1147 INF iquestCoacutemo se obtienen los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1148 INF iquestCuantas transcripciones de datos se realizan hasta el teacutermino de la corrida
analiacutetica de los datos de los voluntarios
1149 N iquestHay un registro de fechado y firmado para comprobar los datos transcritos
11410 INF iquestLas transcripciones de datos se realizan manualmente o a traveacutes de una
interfaz digital
11411 INF iquestCuaacuteles son los medios para la presentacioacuten de la informacioacuten generada en el
proceso
Edicioacuten 49836
20 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
26 Procedimientos Operativos Estandarizados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 27
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
28 Sistemas cromatograacuteficos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
29 Sistemas de refrigeracioacuten o climatizacioacuten
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
210 Sistemas de agua
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 211 Balanza
analiacutetica
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
212 Potencioacutemetro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
213 Centriacutefuga
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
254 INF iquestEl responsable de calidad tiene otras obligaciones de rutina en el laboratorio 255 N iquestLa gestioacuten de la calidad acostumbra a hacer la auditoriacutea interna 256 N iquestLa periodicidad de la auditoriacutea interna es por lo menos anual 257 N iquestExisten registros de auditoriacuteas internas 258 I iquestEl jefe de la etapa analiacutetica tiene calificaciones y experiencia en relacioacuten con
las actividades que realiza 259 R iquestExiste un programa de capacitacioacuten para los funcionarios 2511 N iquestEl personal estaacute capacitado y orientado a fin de garantizar la ejecucioacuten
adecuada y cabal de los procesos y procedimientos definidos 2512 N iquestLos nuevos procedimientos de laboratorio se implementan solo despueacutes de una
minuciosa evaluacioacuten y de la aprobacioacuten de Garantiacutea de la Calidad 2513 N iquestEl laboratorio posee organigrama 2514 I iquestExisten POES 2515 N iquestLos procedimientos son apropiados y utilizados por las diferentes aacutereas 2516 N iquestEl laboratorio posee registros en las diferentes aacutereas 2517 N iquestExiste manual de calidad 2518 R iquestEl manual de calidad es de faacutecil acceso para el cuerpo teacutecnico del
laboratorio 2519 N iquestEl Manual de Calidad incluye las responsabilidades individuales del personal
teacutecnico y de gestioacuten 2520 INF iquestEl laboratorio posee certificacioacuten de alguna entidad competente
Ndeg Tipo Iacutetem
261 N iquestExiste un POE para el transporte y la recepcioacuten de muestras
262 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de las muestras
263 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten de muestras
264 N iquestExiste un POE para el lavado de material de vidrio
265 N iquestExiste un POE para el uso mantenimiento y validacioacuten de sistemas
cromatograacuteficos
266 N iquestExiste un POE para la validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
267 N iquestExiste un POE para estudios de estabilidad de faacutermacos en fluidos bioloacutegicos
268 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del medidor de pH
269 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de los sistemas de refrigeracioacuten
2610 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de las balanzas
2611 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del sistema de agua
2612 N iquestExiste un POE para establecer las secuencias en las corridas analiacuteticas
2613 N iquestExiste un POE para el manejo de las pipetas
2614 N iquestExiste un POE para desinfeccioacuten y descarte de material bioloacutegico y no
bioloacutegico 2615 N iquestExiste un POE para la evaluacioacuten de calidad de los cromatogramas
2616 N iquestExiste un POE para establecer los criterios para el reanaacutelisis de muestras
2617 N iquestExiste un POE para la preparacioacuten de soluciones y patrones
2618 N iquestExiste un POE para el anaacutelisis farmacocineacutetico de los datos obtenidos
2619 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de la documentacioacuten de los estudios
Ndeg Tipo Iacutetem
271 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados para el anaacutelisis de las muestras
272 R iquestExiste un procedimiento de desinfeccioacuten de equipos
273 R iquestUn manual de operacioacuten de cada equipo estaacute disponible en el laboratorio
274 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten distribuidos de forma racional
275 R iquestExiste estabilizador de corriente eleacutectrica
276 N iquestExiste un sistema ininterrumpido de corriente eleacutectrica (UPS) para los equipos
de laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
281 I iquestLos equipos cromatograacuteficos son calificadoscertificados perioacutedicamente
282 INF iquestCuaacutel es la periodicidad
283 INF iquestCuaacutel es la fecha de la uacuteltima calificacioacutencertificacioacuten realizada a los equipos
cromatograacuteficos
284 N iquestLa calificacioacutencertificacioacuten fue realizada por una empresa calificada
285 N iquestPoseen un programa de mantenimiento preventivo y correctivo para esos
equipos
286 N iquestExisten registros de mantenimiento preventivo y correctivo para esos equipos
287 N iquestLos equipos cromatograacuteficos estaacuten instalados adecuadamente
288 N iquestPoseen procedimiento para uso mantenimiento y almacenamiento de
columnas cromatograacuteficas
289 INF iquestLas columnas son utilizadas para maacutes de un estudio
2810 I iquestSe respeta el rango de temperatura ideal para el funcionamiento de los
equipos
Ndeg Tipo Iacutetem
291 INF iquestCuaacuteles son las especificaciones de temperatura de los congeladores
292 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores
Ndeg Tipo Iacutetem
293 INF iquestLos congeladores estaacuten identificados
294 N iquestSe respeta la capacidad de almacenamiento de los congeladores
295 N iquestExiste registro de temperatura de los refrigeradores
296 I iquestExisten procedimientos alternos en caso de falla de energiacutea para preservar el
contenido de los refrigeradores
297 N iquestExisten termoacutemetros instalados adecuadamente en los sistemas de
refrigeracioacuten 298 N iquestExiste registro de la temperatura ambiente
299 N iquestTienen higroacutemetro y registro de humedad ambiental
2910 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de climatizacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2101 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados en la purificacioacuten de agua
2102 INF iquestExiste depoacutesito para almacenamiento del agua purificada
2103 INF En caso de que exista iquestpor cuaacutento tiempo permanece almacenada
2104 N iquestAl agua utilizada se le realiza control de calidad
2105 INF iquestCon queacute frecuencia
2106 N iquestExiste registro de control de calidad del agua
2107 R iquestExiste procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de purificacioacuten de agua
2108 N iquestExiste un registro del mantenimiento del sistema de tratamiento de agua
Ndeg Tipo Iacutetem
2111 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra certificada por una entidad acreditada
2112 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2113 N iquestExiste un procedimiento operativo estandarizado para el uso de la balanza
analiacutetica
2114 INF iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de la
balanza analiacutetica
2115 INF iquestEl procedimiento de verificacioacuten de la calibracioacuten es efectuado diariamente
2116 N iquestExiste registro de las calibraciones realizadas
Ndeg Tipo Iacutetem
2121 I iquestEl laboratorio analiacutetico posee un potencioacutemetro
2122 N iquestExiste un procedimiento para el uso del potencioacutemetro
2123 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo del
potencioacutemetro 2124 N iquestExiste un registro de las calibraciones del potencioacutemetro
2125 N iquestEl potencioacutemetro es revisado usando por lo menos dos puntos de pH
2126 N iquestLos tampones de chequeo son almacenados de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
Ndeg Tipo Iacutetem
2131 N iquestLa centriacutefuga se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2132 R iquestLa centriacutefuga posee sistema de refrigeracioacuten
2133 R iquestExiste un POE para el uso de la centriacutefuga
2134 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo
de la centriacutefuga
2135 R iquestExiste un registro del mantenimiento de la centriacutefuga
2136 N iquestExiste un procedimiento para la limpieza y descontaminacioacuten de la
centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 21
214 Vidrieriacutea y pipetas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 215
Reactivos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 216
Fase moacutevil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 217
Sustancias quiacutemicas de referencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 218
Muestras
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
219 Transporte externo de muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
220 Transporte interno de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
2201 INF iquestCoacutemo es el transporte interno de las muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
221 Validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
Ndeg Tipo Iacutetem
2211 I iquestEl laboratorio posee registros completos de las validaciones
2212 I iquestSe realizan estudios exactitud y precisioacuten dentro de liacutemites aceptables
2213 N iquestSe realizan anaacutelisis para la determinacioacuten del liacutemite de cuantificacioacuten
2214 N iquestSe determina el nivel de recuperacioacuten del meacutetodo
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
222 Estabilidad
Ndeg Tipo Iacutetem
2221 I iquestSe realizan estudios de estabilidad en los ciclos de congelamiento y
descongelamiento de las muestras
2222 I iquestSe realizan estudios de estabilidad de corta duracioacuten
2223 I iquestLos estudios de estabilidad contemplan el periacuteodo entre la recoleccioacuten de las
muestras y el anaacutelisis de la uacuteltima muestra del estudio (estabilidad de larga
duracioacuten) 2224 I iquestSe llevoacute a cabo el estudio de la estabilidad del faacutermaco en las soluciones
madre
2225 I iquestSe realiza el estudio de estabilidad posprocesamiento
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
223 Bioseguridad-proteccioacuten colectiva
Ndeg Tipo Iacutetem
2231 R iquestExiste un comiteacute de bioseguidad
2232 R iquestEl cuerpo teacutecnico del laboratorio es sometido perioacutedicamente a exaacutemenes de
seguridad
2233 R iquestExiste un programa de vacunacioacuten para los funcionarios
2234 N iquestExiste programa de tratamiento de desechos
2235 N iquestSe realiza descontaminacioacuten de residuos bioloacutegicos producidos durante las
actividades del laboratorio
2236 N iquestQueacute cuidados se toman en el acondicionamiento y descarte final de los
residuos quiacutemicos
2237 R iquestSe utilizan los recipientes adecuados para el descarte del material de vidrio
roto
2238 N iquestHay una ducha de emergencia y un lavaojos
2239 N iquestEstaacuten disponibles extintores de incendios y arena o granulados absorbentes
22310 N iquestSe realiza prevencioacuten y notificacioacuten de accidentes
22311 R iquestExiste sentildealizacioacuten educativa para prevenir riesgos
22312 N iquestExiste informacioacuten disponible en caso de emergencia asiacute como teleacutefonos de
hospitales primeros auxilios y bomberos
22313 R iquestHay un botiquiacuten de primeros auxilios en caso de accidente
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
2141 R iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
2142 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica estaacute certificada por un laboratorio acreditado
2143 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica es mantenida en un lugar adecuado
2144 INF iquestCuaacutel es el material de los viales usados para las corridas analiacuteticas
2145 N iquestLos viales utilizados son descartados
2146 N iquestLas pipetas automaacuteticas son certificadas
2147 R iquestExiste un procedimiento para el uso de las pipetas automaacuteticas
2148 INF iquestLa periodicidad del mantenimiento y calibracioacuten de las pipetas automaacuteticas es
miacutenimo anual
2149 N iquestExisten registros de mantenimientocalibracioacuten de las pipetas automaacuteticas
21410 N iquestExiste un procedimiento para la limpiezadescontaminacioacuten de las pipetas y
micropipetas
21411 I iquestLas puntas utilizadas son descartadas
21412 I iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
Ndeg Tipo Iacutetem
2151 I iquestLos reactivos tienen nuacutemero de lote concentracioacuten e impurezas
2152 I iquestLos reactivos estaacuten dentro del periacuteodo de validez
2153 N iquestEl almacenamiento de los reactivos es hecho de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2154 N iquestEl laboratorio cuenta con registro de temperatura y humedad en los locales de
almacenamiento
2155 R iquestEl laboratorio realiza control de inventario
2156 R iquestLos reactivos se separan en clases (inflamables no inflamables oxidantes
aacutecidos y bases)
2157 N iquestEl laboratorio cuenta con cabina de seguridad para el manejo de reactivos
toacutexicos
2158 N iquestEstaacuten bien rotuladas las soluciones preparadas en el laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
2161 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los solventes utilizados para preparar la fase
moacutevil
2162 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los aditivos para preparar la fase moacutevil (sales
aacutecidos tampones etc)
2163 I iquestEl agua utilizada en la preparacioacuten de la fase moacutevil es Tipo 1
2164 R iquestLa fase moacutevil es preparada diariamente
2165 INF iquestEl pH de la fase moacutevil es previamente verificado para la realizacioacuten de las
corridas analiacuteticas
2166 R iquestSe realiza filtracioacuten de la fase moacutevil
2167 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos para filtrar la fase moacutevil
2168 R iquestSe realiza proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
2169 INF iquestCuaacutel es el proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
21610 INF iquestCuaacutel es el procedimiento de limpieza adoptado para la limpieza del filtro del
reservorio de fase moacutevil
Ndeg Tipo Iacutetem
2171 INF iquestUtilizan sustancias quiacutemicas de referencia farmacopeicas
2172 I iquestLas sustancias quiacutemicas de trabajo (patrones secundarios) poseen certificado
de anaacutelisis
2173 INF iquestLos patrones secundarios son proporcionados por una institucioacuten
independiente de la empresa contratante
2174 N iquestLos patrones de referencia son almacenados en un lugar adecuado
2175 R iquestExiste un registro de control de inventario para las sustancias de referencia
2176 N iquestExiste procedimiento de descarte de patrones vencidos
Ndeg Tipo Iacutetem
2181 N iquestExiste un registro de recepcioacuten de muestras
2182 R iquestEl laboratorio cuenta con una lista de verificacioacuten para la recepcioacuten de
muestras (datos de temperatura histoacuterica e identificacioacuten de muestras
condiciones de envasado etc)
2183 INF iquestCuaacutel es la temperatura de almacenamiento de las muestras bioloacutegicas
2184 I iquestLas muestras bioloacutegicas estaacuten almacenadas de forma adecuada en los
congeladores iquestExisten controles de temperatura utilizando termoacutemetros
certificados por un laboratorio acreditado
2185 I iquestLas muestras estaacuten adecuadamente rotuladas conteniendo todos los datos
necesarios para su identificacioacuten
2186 INF iquestLas muestras bioloacutegicas se disponen en aliacutecuotas iquestCuaacutel es el procedimiento
adoptado
2187 N iquestEn el caso de reanaacutelisis de muestras estaacute debidamente justificado y
registrado
2188 N iquestEn el caso de peacuterdida de muestras estaacuten debidamente justificadas y
registradas
Ndeg Tipo Iacutetem
2191 INF iquestExiste transporte interno de muestras bioloacutegicas
2192 INF iquestLas muestras bioloacutegicas son procesadas en su lugar de origen
2193 N iquestExiste un conocimiento previo de las fechas de despacho aeacutereo o terrestre
2194 N iquestSe usan cajas teacutermicas con material de refrigeracioacuten adecuado para el tiempo
de transporte de las muestras bioloacutegicas
2195 R iquestLas muestras bioloacutegicas se acompantildean de un dispositivo registrador de
temperatura durante el trayecto
2196 INF iquestCuaacutel es el medio empleado para el transporte externo de muestras
2197 INF iquestCuaacutel es el tiempo promedio de duracioacuten del transporte externo de las
muestras
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)
Edicioacuten 49836
14 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
c) Los excipientes utilizados en la formulacioacuten (veacutease maacutes adelante)
d) Los riesgos de una decisioacuten de bioexencioacuten incorrecta en teacuterminos del iacutendice tera-
peacuteutico e indicaciones cliacutenicas para el IFA (ver seccioacuten 51 para los casos en que se requiere un estudio in vivo para demostrar la bioequivalencia)
Solo cuando hay una relacioacuten beneficio-riesgo aceptable en teacuterminos de salud puacuteblica se pueden aplicar meacutetodos in vitro como los descritos en esta seccioacuten como una prueba de la equivalencia del producto
La reduccioacuten del riesgo y la evaluacioacuten de excipientes
El riesgo de llegar a una decisioacuten incorrecta de que el producto multifuente es equivalente
al producto de referencia puede ser reducido por la correcta clasificacioacuten del IFA y siguiendo las recomendaciones para las pruebas de disolucioacuten y la comparacioacuten de los perfiles de disolucioacuten En todos los casos se deberaacute demostrar ademaacutes que el uso de los excipientes incluidos en la formulacioacuten del producto multifuente estaacuten bien establecidos en productos que contienen ese IFA y que los excipientes utilizados no conduciraacuten a diferencias entre el producto de referencia y el multifuente con respecto a los procesos que afectan la absorcioacuten (por ejemplo por los efectos sobre la motilidad GI o interacciones con los procesos de transporte) o que puedan dar lugar a interacciones que alteren la farmacocineacutetica del IFA
En todos los casos deben ser utilizados excipientes usuales en cantidades bien establecidas en productos multifuente Se deben identificar los excipientes que pueden afectar la biodisponibilidad (BD) del IFA por ejemplo manitol sorbitol o surfactantes deben ser identificados y su impacto debe ser evaluado Estos excipientes criacuteticos no deben diferir cualitativamente y deben ser cuantitativamente similares entre el producto de prueba y el producto de comparacioacuten
Hay cierta flexibilidad en cuanto a las bioxenciones para productos que contienen IFAs clase 1 con respecto a los excipientes empleados exceptuando los excipientes criacuteticos como se discutioacute anteriormente Se recomienda que los excipientes empleados esteacuten presentes en el producto de referencia o en otros productos que contienen el mismo IFA que el producto multifuente y que tienen las autorizaciones de comercializacioacuten en los paiacuteses de referencia
Para optar a una bioexencioacuten los productos que contienen un IFA clase 3 todos los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto debe ser cualitativamente iguales y cuantitativamente similares a los del producto de comparacioacuten seguacuten la definicioacuten de los liacutemites de calidad de la OMS sobre los cambios cuantitativos permitidos en excipientes para una variacioacuten (23)
Como regla general cuanto maacutes similar es la composicioacuten del producto multifuente a la del producto de comparacioacuten con respecto a los excipientes menor es el riesgo de tomar una decisioacuten inadecuada sobre la equivalencia utilizando una bioexencioacuten basada en BCS
Productos sub y suprabiodisponibles
Una consideracioacuten adicional es el riesgo potencial para la salud puacuteblica y para el paciente individual debido a una decisioacuten inapropiada con respecto a la bioequivalencia (BE) Esencialmente hay dos posibles resultados negativos
El primero surge cuando el producto multifuente es sub-biodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a una
eficacia terapeacuteutica reducida Los IFAs que deben alcanzar una cierta concentracioacuten para ser
eficaces (por ejemplo antibioacuteticos) son los maacutes susceptibles a los problemas de
subbiodisponibilidad
El segundo resultado negativo surge cuando el producto multifuente es suprabiodisponible En este caso la sustitucioacuten del producto de referencia con el producto multifuente podriacutea conducir a la toxicidad Los IFAs que exhiben efectos toacutexicos a concentraciones cercanas al rango terapeacuteutico son los maacutes susceptibles a problemas de suprabiodisponibilidad Por estas razones el iacutendice terapeacuteutico es una consideracioacuten importante en la determinacioacuten de si se puede aplicar o no una bioexencioacuten basada en el BCS Comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten
La aprobacioacuten de formulaciones multifuente utilizando estudios de disolucioacuten comparativos in vitro debe basarse en la generacioacuten de perfiles de disolucioacuten comparativos en lugar de un ensayo de disolucioacuten de un solo punto Para maacutes detalles consultar el numeral 106
1021 Criterios de disolucioacuten para bioexenciones basado en el Sistema de
Clasificacioacuten Biofarmaceacuteutica seguacuten las propiedades de los ingredientes farmaceacuteuticos
activos
La principal aplicacioacuten del BCS es proporcionar criterios para bioexencioacuten de productos multifuente Los productos que tengan IFAs de las siguientes clases de BCS pueden ser elegibles para un bioexencioacuten
bull IFAs Clase 1 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
bull IFAs Clase 3 en el BCS si los productos multifuente y de referencia son de disolucioacuten muy raacutepida
En resumen las bioexenciones para formas de dosificacioacuten soacutelidas orales basadas en
BCS pueden ser considerados bajo las siguientes condiciones
I Las formas de dosificacioacuten de IFA que son altamente solubles altamente
permeable (BCS Clase 1) con un contenido de excipientes aceptable y un anaacutelisis de
riesgo-beneficio favorable y que se disuelve raacutepidamente son elegibles para un
bioexencioacuten basado en la BCS demostrando que
II La forma de dosificacioacuten se disuelve raacutepidamente (tal como se define en la
seccioacuten 10122) y el perfil de disolucioacuten del producto multifuente es similar al del
producto de comparacioacuten en tampones acuosos a pH 12 pH 45 y pH 68 usando el
meacutetodo de paletas a 75 rpm o el meacutetodo de la canastilla a 100 rpm y cumple con los
criterios de disolucioacuten perfil similitud f2 ge 50 (o criterio estadiacutestico equivalente)
III Si tanto el producto de referencia como el producto multifuente se disuelven
muy raacutepidamente (como se define en la seccioacuten 10121) los dos productos se consideran
equivalentes y una comparacioacuten del perfil no es necesaria
IV Las formas de dosificacioacuten para IFA que son muy solubles y tienen baja
permeabilidad (Clase 3 en el BCS) son elegibles si cumplen todos los criterios (a-d) que
figuran en la seccioacuten 102 y si la evaluacioacuten riesgo-beneficio es favorable en teacuterminos de
la extensioacuten el sitio y el mecanismo de absorcioacuten
En general los riesgos de llegar a una decisioacuten bioexencioacuten inapropiada necesitan ser evaluados de manera maacutes criacutetica cuando el grado de absorcioacuten es menor (especialmente si biodisponibilidad absoluta lt50) por lo tanto es esencial que los excipientes de la formulacioacuten del producto propuesto sean examinadas cuidadosamente Con el fin de minimizar el riesgo de una decisioacuten inapropiada los excipientes en la formulacioacuten del producto propuesto deben ser cualitativamente la misma y cuantitativamente similar a la del de referencia
Si se considera que el riesgo de llegar a una decisioacuten inapropiada y los riesgos asociados para la salud puacuteblica y para los pacientes individuales es aceptable el producto multifuente seraacute elegible para un bioexencioacuten basada en BCS cuando tanto el producto de referencia como el producto multifuente sean de muy raacutepida disolucioacuten (85 de disolucioacuten en 15 minutos como se describe en la seccioacuten 10121)
103 Pruebas de equivalencia in vitro con en base en la proporcionalidad de la dosis de formulaciones
Bajo ciertas condiciones la aprobacioacuten de las diferentes dosis de un producto de origen muacuteltiple se puede considerar sobre la base de perfiles de disolucioacuten si las formulaciones tienen composiciones proporcionalmente similares
Para el propoacutesito de esta guiacutea las formulaciones proporcionales pueden definirse de dos
maneras teniendo en cuenta las concentraciones de las formas de dosificacioacuten
1031 Formulaciones proporcionales
i) Todos los ingredientes activos e inactivos estaacuten exactamente en las mismas propor-
ciones en las diferentes dosis (por ejemplo una tableta de 50 mg tiene exactamente la mitad de todos los ingredientes activos e inactivos contenidos en una tableta de 100 mg y el doble de lo que estariacutea contenida en un comprimido de 25 mg) Para los productos de liberacioacuten inmediata los componentes de recubrimiento cubierta de la caacutepsula colorantes y sabores no necesariamente deben satisfacer este requisito ii) Para una PFT donde la cantidad de la IFA en la forma de dosificacioacuten es relativa-
mente baja (hasta 10 mg por unidad de dosificacioacuten o no maacutes de 5 del peso de la forma
de dosificacioacuten) el peso total de la forma de dosificacioacuten sigue siendo similar para todas
las concentraciones implicadas
Para una bioexencioacuten se considera
bull Si las cantidades de los diferentes excipientes o contenido de la caacutepsula son los mismos para las concentraciones comparadas y solo ha cambiado la cantidad del IFA bull Si la cantidad de diluente se modifica para tener en cuenta el cambio en la cantidad de IFA las cantidades de otros excipientes nuacutecleo o contenido de la caacutepsula debe ser el mismo para las dosis implicadas
1032 La clasificacioacuten de bioexenciones basadas en la proporcionalidad de dosis de
las formulaciones
10321 Comprimidos de liberacioacuten inmediata
Una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de las formulaciones para una serie de concentraciones de un producto de origen muacuteltiple cuando los productos farmaceacuteuticos son fabricados con el mismo proceso de fabricacioacuten se podraacute conceder cuando
i) Un estudio de equivalencia in vivo ha sido realizado para al menos una de las con-
centraciones de la formulacioacuten Como se describe en la seccioacuten 741 la concentracioacuten estudiada suele ser la mayor a menos que se elija una menor por razones de seguridad y el IFA sea altamente soluble y muestre una farmacocineacutetica lineal
ii) Todas las dosis son proporcionalmente similares en la formulacioacuten a la
de la dosis
estudiada
iii) Los perfiles de disolucioacuten para las diferentes dosis son similares a pH 12
45 68 y en el medios de control de calidad (QC) a menos que se justifique por la
ausencia de condiciones de inmersioacuten Si las diferentes dosis del producto de prueba no
mues-
tran perfiles de disolucioacuten similares debido a la ausencia de condiciones de inmersioacuten en cualquiera de los medios anteriores esto debe ser justificado mostrando perfiles de disolucioacuten similares al probar la misma dosis por vaso (por ejemplo dos comprimidos de 5 mg frente a un comprimido de 10 mg) o mostrando el mismo comportamiento en el producto de referencia
En cuanto a la bioexencioacuten basada en BCS si ambas dosis liberan 85 o maacutes de la
cantidad etiquetada del IFA en 15 minutos utilizando todos los medios de disolucioacuten
como se recomienda en la seccioacuten 102 la comparacioacuten del perfil con una prueba fprop es
innecesaria
En el caso de una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata con varias dosis que se desviacutea de la proporcionalidad es posible emplear bracketing de modo que solo las dos concentraciones que representan los extremos necesitan ser estudiadas in vivo
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 15
Si la aprobacioacuten de una dosis de un producto se fundamenta en una bioexencioacuten basada en el BCS en lugar de un estudio de equivalencia in vivo otras dosis de la serie tambieacuten deben ser evaluadas basadas en bioexenciones seguacuten BCS en comparacioacuten con una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis
10322 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten retardada
Para los comprimidos de liberacioacuten retardada para una serie de dosis de un producto multifuente donde las dosis son proporcionalmente similares a la formulacioacuten estudiada in vivo se puede conceder una bioexencioacuten para una concentracioacuten menor si demuestra
que los perfiles de disolucioacuten son similares (f 2
ge 50) en las condiciones de prueba
recomendadas para el producto de liberacioacuten retardada por ejemplo ensayo de disolucioacuten en medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas seguido por disolucioacuten a pH 68 Al evaluar la proporcionalidad en la composicioacuten se recomienda considerar la proporcionalidad de recubrimiento gastrorresistente con respecto a la superficie (no al
peso del nuacutecleo) para tener la misma gastrorresistencia (mg cm2)
Para caacutepsulas de liberacioacuten retardada donde diferentes dosis han sido alcanzadas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de microesferas que contienen el IFA la similitud en el perfil de disolucioacuten de la nueva concentracioacuten (inferior) a la de la concentracioacuten
aprobada (f 2
gt 50) bajo las condiciones recomendadas para los productos de liberacioacuten
retardada (veacutease maacutes arriba) es suficiente para una bioexencioacuten 10323 Comprimidos
y caacutepsulas de liberacioacuten extendida
a) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida cuando hay una serie de dosis de un producto multifuente que son proporcionalmente similares en sus ingredientes activos e inactivos y tienen el mismo mecanismo de liberacioacuten del IFA los estudios de bioequivalencia (BE) in vivo deben llevarse a cabo con la mayor concentracioacuten propuesta Posteriormente a las concentraciones inferiores de la serie se les puede conceder una bioexencioacuten si presentan perfiles de disolucioacuten similares a los de la mayor
concentracioacuten f 2 ge 50 en tres tampones de pH diferentes (entre pH 12 y 75) y en los
medios de control de calidad establecidos por el meacutetodo de prueba recomendado
b) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida con un mecanismo de liberacioacuten de
bomba osmoacutetica la comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten (f 2
ge 50) a las condiciones de
prueba recomendadas es suficiente para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad
de dosis de la formulacioacuten
c) En el caso las caacutepsulas de liberacioacuten extendida donde las diferentes dosis han sido obtenidas ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una comparacioacuten
de perfiles de disolucioacuten (f 2 ge 50) a la condicioacuten de prueba recomendada es suficiente
para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de la formulacioacuten
1033 Perfiles de disolucioacuten comparativos para bioexenciones basadas en la
proporcionalidad de dosis de las formulaciones
En cuanto a las bioexenciones basadas en el BCS un modelo matemaacutetico
independiente (por ejemplo la prueba f 2
) puede ser utilizado para comparar los perfiles
de disolucioacuten de dos productos
El perfil de disolucioacuten de los dos productos (la dosis de referencia y la concentracioacuten
adicional) debe ser determinado bajo las mismas condiciones de ensayo
Los tiempos de muestreo para los perfiles de disolucioacuten tanto para la concentracioacuten
de referencia como para las concentraciones adicionales deben ser el mismo Por ejemplo
bull Para los productos de liberacioacuten inmediata 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 12 horas 1 2 4 6 8 y 12 horas
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 24 horas 1 2 4 6 8 16 y 24 horas
Para la aplicacioacuten del valor f 2
veacutease el Numeral 106
104 Pruebas de equivalencia in vitro para las formas de dosificacioacuten no orales
En el caso de soluciones intravenosas micelares con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa del agente tensioactivo pero con cambios significativos en otros excipientes una comparacioacuten in vitro podriacutea evitar la necesidad de estudios in vivo si se garantiza la liberacioacuten de IFA desde la micela despueacutes de la dilucioacuten del PFT o administracioacuten IFA en el sistema sanguiacuteneo (24)
Los productos de accioacuten y de aplicacioacuten local en forma de suspensiones acuosas que contienen el mismo IFA (s) en la misma concentracioacuten molar y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables podriacutean eximirse de la demostracioacuten de la equivalencia por medio de la disponibilidad local farmacodinaacutemica o estudios cliacutenicos si la
caracterizacioacuten in vitro es capaz de asegurar una estructura cristalograacutefica y distribucioacuten
de tamantildeo de partiacutecula similares asiacute como cualquier otra prueba in vitro especiacutefica para
cada forma de dosificacioacuten por ejemplo disolucioacuten Los detalles metodoloacutegicos de las
teacutecnicas mencionadas a continuacioacuten no estaacuten cubiertos en estas directrices Informacioacuten
adicional acerca de estas teacutecnicas debe buscarse a partir de directrices elaboradas por
agencias reguladoras de referencia o de la literatura
a) Las suspensiones para nebulizacioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa que el producto de comparacioacuten pueden eximirse de presentar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en las suspensiones tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula que las del producto de comparacioacuten asiacute como la comparabilidad en cualquier otro adecuado ensayo in vitro por ejemplo disolucioacuten Ademaacutes las microgotas nebulizadas deben exhibir una
distribucioacuten similar de tamantildeo de partiacutecula aerodinaacutemico a la del producto de comparacioacuten
b) Las suspensiones para nebulizacioacuten con diferente composicioacuten cualitativa y cuantitativa pueden aplicar a una exencioacuten si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en a la diferencia en la composicioacuten de los excipientes no altera la eficiencia nebulizador (por ejemplo por la presencia o ausencia de un tensioactivo o conservante diferente) y la distribucioacuten aerodinaacutemica del tamantildeo de partiacutecula (por ejemplo alteracioacuten higroscopicidad del producto por la presencia de una cantidad diferente de sal como agente isotoacutenico) Para ello el estado de la teacutecnica apropiada ensayo in vitro debe llevarse a cabo un ensayo apropiado de acuerdo con el estado del arte para asegurar la equivalencia del producto
Cualquier diferencia en excipientes debe revisarse criacuteticamente porque ciertos excipientes que se consideran irrelevantes en otra dosis formas (por ejemplo conservantes sustancias para ajustar la tonicidad o engrosamiento agente) puede afectar a la seguridad y o eficacia del producto
c) Las gotas nasales donde el IFA estaacute en suspensioacuten con la misma composicioacuten cua-
litativa y cuantitativa que el producto de referencia podriacutean no necesitar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar a la del producto de referencia asiacute como comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
d) Gotas nasales donde el IFA se encuentra en suspensioacuten con diferencias cualitativas o cuantitativas en la composicioacuten de excipientes con respecto al producto de comparacioacuten
podriacutean no requerir estudios in vivo si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en
c la diferencia en la composicioacuten de excipientes no afecta a la eficacia ni a la seguridad (por
ejemplo un conservante diferente puede afectar el perfil de seguridad debido a una mayor
irritacioacuten de las fosas nasales y una viscosidad diferente o tixotropiacutea pueden afectar el tiempo
de permanencia en el sitio de accioacuten) Por tanto cualquier diferencia en excipientes debe
revisarse criacuteticamente
e) Los aerosoles nasales de solucioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa en excipientes se pueden conceder exenciones sobre la base de una bateriacutea de ensayos in vitro como se define por agencias reguladoras de referencia (18 25)
f) Aerosoles nasales en solucioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes pueden no necesitarse si ademaacutes de demostrar similitud en la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
g) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuan-
titativa en excipientes pueden no aplicarse si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro que se hace referencia maacutes arriba en e) las partiacuteculas en suspensioacuten se demuestra que tienen la misma estructura cristalograacutefica y distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
h) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes podriacutean optar a bioexencioacuten si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) y g) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
i) En el caso de los inhaladores en solucioacuten o suspensioacuten de dosis medida a presioacuten los estudios in vivo podriacutean no ser necesarios si se demuestra similitud en una bateriacutea de ensayos in vitro como se describe en las directrices especiacuteficas emitidas por agencias de referencia (26) Una exencioacuten a los estudios in vivo de un inhalador de polvo seco (DPI) no se considera viable a menos que el dispositivo para la DPI sea ideacutentico al de la referencia j) Para los geles toacutepicos farmaceacuteuticamente equivalentes la equivalencia puede demos-
trarse por medio de estudios de difusioacuten de membrana in vitro de cuando los productos contienen esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables y el IFA (s) estaacuten en solucioacuten (27)
k) Suspensiones oftaacutelmicas y oacuteticas con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa en excipientes pueden aplicar a una exencioacuten si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten que tienen la misma estructura cristalograacutefica y una distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad de cualquier otra prueba in vitro adecuada por ejemplo disolucioacuten
l) Los productos que actuacutean localmente en el tracto gastrointestinal que contiene IFA
altamente solubles (como se define por BCS) en formas de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata pueden ser eximidos de la presentacioacuten de estudios de equivalencia in vivo con base en los mismos requisitos de disolucioacuten que se aplican para la bioexencioacuten basada en BCS 105 Pruebas de equivalencia in vitro para escalonamiento y cambios posteriores
a la aprobacioacuten
Aunque estas directrices se refieren principalmente a los requisitos de registro para los productos farmaceacuteuticos multifuente hay que sentildealar que en determinadas condiciones a raiacutez de los cambios permisibles a la formulacioacuten o fabricacioacuten despueacutes de la aprobacioacuten del PFT las pruebas de disolucioacuten in vitro tambieacuten pueden ser adecuadas para confirmar la similitud de las caracteriacutesticas de calidad y rendimiento del producto Informacioacuten adicional sobre cuaacutendo se pueden emplear pruebas de disolucioacuten para apoyar las variaciones del producto se proporciona en la guiacutea de la OMS sobre variaciones de los productos farmaceacuteuticos
106 Recomendaciones para la realizacioacuten y evaluacioacuten de perfiles de disolucioacuten
comparativos
Las mediciones de disolucioacuten de dos productos farmaceacuteuticos terminados (PFT) (por ejemplo test y comparador o dos concentraciones diferentes) deben hacerse en las mismas condiciones de prueba Un miacutenimo de tres puntos de tiempo (excluyendo cero) deben ser incluidos los puntos de tiempo tanto para el comparador y el producto test deben ser los
Edicioacuten 49836
16 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
mismos Los intervalos de muestreo deben ser cortos para una comparacioacuten de los perfiles (por ejemplo 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos para una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata) El punto de tiempo de 15 minutos es fundamental para determinar si un producto se disuelve muy raacutepidamente y para determinar si fprop debe calcularse Para productos de liberacioacuten extendida los puntos de tiempo deben establecerse para cubrir toda la duracioacuten de la liberacioacuten esperada por ejemplo ademaacutes de los anteriores puntos de tiempo se debe recoger muestras a 1 2 3 5 y 8 horas para productos de liberacioacuten de 12 horas y los intervalos de prueba adicionales seriacutean necesarios en caso de mayor duracioacuten de la liberacioacuten
Los estudios deben ser realizados en al menos tres medios de pH que cubren el rango fisioloacutegico incluyendo aacutecido clorhiacutedrico pH 12 tampoacuten pH 45 y tampoacuten pH 68 Se recomiendan los tampones de la farmacopea internacional Tambieacuten se aceptan otros tampones farmacopeicos con el mismo pH y la capacidad amortiguadora El agua puede ser considerada como un medio adicional especialmente cuando el IFA es inestable en los medios tamponados en la medida en que los datos son inutilizables
Si tanto el producto de prueba (test) como el de referencia (comparador) muestran maacutes 85 de disolucioacuten en 15 minutos los perfiles son considerados similares (no se requieren caacutelculos) De lo contrario es necesario
bull Calcular la similitud de los perfiles de disolucioacuten comparativos mediante la siguiente
ecuacioacuten que define un factor de similitud (f 2
)
f 2 = 50 log [1 + 1 n Σnt = 1 (Rt - Tt) 2]
-05 times 100
Donde Rt y Tt son la media porcentual del IFA disuelto para la referencia (comparador)
y el producto de prueba por cada punto de tiempo Un valor f 2
entre 50 y 100 sugiere que
los dos perfiles de disolucioacuten son similares
bull Un maacuteximo de un punto de tiempo se debe considerar despueacutes de que el 85 de
disolucioacuten se ha alcanzado en el producto de referencia (comparador)
bull En el caso en el que 85 de disolucioacuten no pueda ser alcanzada debido a la mala
solubilidad del IFA o el mecanismo de liberacioacuten de la forma de dosificacioacuten la
disolucioacuten debe llevarse a cabo hasta que se ha alcanzado una asiacutentota (meseta)
bull Al menos 12 unidades deben ser utilizadas para la determinacioacuten de cada perfil
Valo-
res de disolucioacuten media pueden usarse para estimar la similitud factor de f 2 Para utilizar
datos medios del coeficiente de porcentaje de variacioacuten en los puntos de tiempo de hasta 10
minutos deben ser no maacutes de 20 y en otros puntos de tiempo no deberiacutean ser maacutes de 10
bull Cuando son productos de liberacioacuten retardada (por ejemplo con recubrimiento enteacuterico) las condiciones recomendadas son medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas y tampoacuten de pH 68
bull Cuando se comparan caacutepsulas de liberacioacuten extendida de micrograacutenulos donde las diferentes concentraciones han sido obtenidas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una condicioacuten (por lo general la condicioacuten de liberacioacuten) seraacute suficiente
bull Se debe evitar el uso de tensioactivos en las pruebas de disolucioacuten comparativa
Una declaracioacuten de que el IFA no es soluble en cualquiera de los medios no es suficiente
y deben presentarse los perfiles en ausencia de surfactante La justificacioacuten de la eleccioacuten y
la concentracioacuten de surfactante deben ser proporcionadas La concentracioacuten del tensioactivo
debe ser tal que el poder discriminatorio de la prueba no se vea comprometido
Referencias
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2 HHSFDA Guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for orally administered medicine products ndash general considerations Rockville (MD) Department of Health and Human Services US Food and Drug Administration 2003 (httpwwwfdagov downloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInformationGuidancesucm070124pdf accessed 20 February 2015)
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4 Guidelines for good clinical practice for trials on pharmaceutical products In WHO Expert Committee on the Selection and use of Essential Medicines sixth report Geneva World Health Organization 1995 Annex 3 (WHO Technical Report Series No 850)97-137
5 Handbook Good laboratory practice (GLP) Quality practices for regulated non- clinical research and development second edition Geneva World Health Organization on behalf of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases 2009
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7 Julious SA Sample sizes for clinical trials with normal data Stat Med 2004 23(12)1921-86
8 Revisionupdate of the guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products In WHO
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992) 9 Midha KK Rawson MJ Hubbard JW Commentary the role of metabolites in
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10 Schuirmann DJ A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability J Pharmacokinet Biopharm 1987 15(6)657-80
11 Westlake WJ Bioavailability and bioequivalence of pharmaceutical formulations
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12 Pocock SJ Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials Biometrika 1977 64(2)191-99
13 ICH E3 Structure and content of clinical study reports Geneva International Conference on Harmonisation (ICH) SecretariatIFPMA 1995
14 Blume HH Midha KK Bio-International 92 Conference on bioavailability
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Endrenyi L Midha KK Rawson MJ Hubbard JW Evaluation of
bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2001 18(6)728ndash33
16 Tothfalusi L Endrenyi L Midha KK Scaling or wider bioequivalence limits for highly variable drugs and for the special case of C (max) Int J Clin Pharmacol Ther 2003 41(5)217-25
17 Tothfalusi L Endrenyi L Limits for scaled average bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2003 20(3)382-9
18 Yusuf S Wittes J Friedman L Overview of results of randomized clinical trials in heart disease II Unstable angina heart failure primary prevention with aspirin and risk factor modification JAMA 1988 260(15)2259-63
19 The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Investigators Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure N Engl J Med 1991 325293-302 DOI 101056NEJM199108013250501
20 The International Pharmacopoeia Geneva World Health Organization (wwwwhointmedicinespublicationspharmacopoeia accessed 5 January 2015)
21 Amidon GL Lennernaumls H Shah VP Crison JR A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 1995 12413-20
22 Yu LX Amidon GL Polli JE Zhao H Mehta MU Conner DP et al Biopharmaceutics Classification System The scientific basis for biowaiver extensions Pharm Res 2002 19921-5
23 WHO guidelines on variations to a prequalified product In WHO Expert
Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations forty-seventh report
Geneva World Health Organization 2013 (WHO Technical Report Series No 981)
154
24 Guideline on the investigation of bioequivalence London Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) European Medicines Agency 2010 (httpwwwema europaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201001WC500070039 pdf accessed 5 January 2015)
25 European Medicines Agency ndash Compilation of individual product specific gui-
dance on demonstration of bioequivalence London European Medicines Agency 2014 (httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201412 WC500179395pdf accessed 20 February 2015)
26 HHSFDA Draft guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for nasal aerosols and nasal sprays for local action Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 2003
27 HHSFDA Guidance for industry nonsterile semisolid dosage forms scale-up and postapproval changes chemistry manufacturing and controls in vitro release testing and in vivo bioequivalence documentation Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 1997
ANEXO TEacuteCNICO 2
LISTADO DE MEDICAMENTOS PARA LOS CUALES ES EXIGIBLE LA PRESEN-
TACIOacuteN DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA (BE) CON SUS RESPECTIVOS
PRODUCTOS DE REFERENCIA
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
1 Aacutecido valproico Valcote
Abbott Depakene
2 Abiraterona Zytiga Janssen Cilag
3 Alprazolam Xanax Pfizer
4 Amiodarona Cordarone Sanofi Aventis
5 Anastrozol Arimidex Astrazeneca
6 Apixabaacuten Eliquis Bristol Myers Squibb
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 17
7 Atenolol Tenormiacuten Astrazeneca
8 Axitinib Inlyta Pfizer
9 Azatioprina Imuran Excella GMBH
10 Azacitidina Vidaza Celgene
11 Bicalutamida Casodex Astrazeneca
12 Biperideno Akineton Abbott
13 Bromocriptina Parlodel Novartis
14 Busulfan
15 Capecitabina Xeloda Roche
16 Carbamazepina Tegretol Novartis
17 Carbonato de litio Eskalit SR GlaxoSmithKline
Theralite Sanofi Aventis
18 Ciclosporina Sandimmun neoral Novartis
19 Ciproterona Androcur Bayer
20 Clobazan Urbadan Sanofi Aventis
21 Clonazepan Rivotril Roche
22 Ciclofosfamida Endoxan Baxter Oncology
23 Clorambucilo Leukeran Aspen Global
24 Crizotinib Xalkori Pfizer
25 Dabigatraacuten Pradaxa Boehringer Ingelheim
26 Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb
27 Diazepam Valium Roche
28 Dronedarona Multaq Sanofi Aventis
29 Erlotinib Tarceva Roche
30 Estramustina Estracyt Pfizer
31 Everolimus Afinitor Novartis
32 Exemestano Aromasin Pfizer
33 Fenitoiacutena soacutedica Epamin
Epamin XR Pfizer
34 Flutamida Flutamida Teva
35 Gabapentina Neurontin Pfizer
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
36 Gefitinib Iressa Astrazeneca 37 Glimepirida Amaryl Sanofi Aventis 38 Goserelina Zoladex Astrazeneca 39 Hidroxiuacuterea
(hidroxicarbamida) Hydrea Bristol Myers Squibb
40 Imatinib Glivec Novartis 41 Ibrutinib Imbruvica Janssen Cilag 42 Lamivudina 3TC GlaxoSmithKline 43 Lamotrigina Lamictal GlaxoSmithKline 44 Lapatinib Tykerb Novartis 45 Levetiracetam Keppra UCB Pharma 46 Letrozol Femara Novartis 47 Levodopa + carbidopa Sinemet Merck Sharp and
Dohme 48 Levotiroxina Eutirox Merck
Synthroid Abbott 49 Leflunomida Arava Sanofi Aventis 50 Lenalidomida Revlimid Celgene 51 Linagliptina Trayenta Boehringer
Ingelheim 52 Melfalaacuten Alkeran GlaxoSmithKline 53 Metildigoxina Lanitop Roche 54 Metformina Glucophage Merck 55 Metotrexato Metotrexato Ebewe Pharma 56 Metoprolol Betalol Astrazeneca
57 Micofenolato de mofetilo Cellcept Roche
Myfortic Novartis 58 Nilotinib Tasigna Novartis 59 Octeotrida Sandostatina Novartis 60 Oxcarbazepina Trileptal Novartis 61 Pazopanib Votrient Novartis 62 Pioglitazona Actos Takeda 63 Pramipexol Mirapex Boehringer
Ingelheim 64 Pregabalina Lyrica Pfizer 64 Propafenona GlaxoSmithKline
65 Propranolol Inderal Astrazeneca 66 Rasagilina Azilect Teva
pharmaceuticals 67 Rotigotina Neupro UCB Inc 68 Rivaroxaban Xarelto Bayer 69 Ruxolitinib Jakavi Novartis 70 Selegilina Eldepryl Somerset
71 Sitagliptina Januvia Merck Sharp amp
Dohme 72 Sirolimus Rapamune Pfizer 73 Sorafenib Nexavar Bayer 74 Sunitinib Sutent Pfizer 75 Talidomida Thalomid Celgene
76 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 77 Temozolomida Temodal Merck Sharp and
Dohme 78 Tofacitinib Xeljanz Pfizer 79 Topiramato Topamac Janssen 80 Topotecan Hycamtin Novartis 81 Tretinoiacutena Vesanoid Cheplapharm 82 Triptorelina Trelstar Actavis 83 Vemurafenib Zelboraf Roche 84 Vismodegib Erivedge Roche 85 Vorinostat Zolinza Merck Sharp and
Dohme 86 Tacrolimus Prograf Janssen 87 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 88 Verapamilo Isoptin Abbott 89 Warfarina Coumadin Bristol-Myers 90 Zidovudina Retrovir GlaxoSmithKline
Adicionalmente requieren estudios de Bioequivalencia (BE) los productos que se presenten en las siguientes formas farmaceacuteuticas
ndash Tabletas o caacutepsulas de liberacioacuten programada
ndash Nuevas formas farmaceacuteuticas orales diferentes a las ya aceptadas
ndash Liacutequidos orales de liberacioacuten programada
ndash Formas farmaceacuteuticas para otras viacuteas de administracioacuten (piel mucosa etc) que busquen efectos sisteacutemicos
ndash Parenterales de liberacioacuten prolongada
ANEXO TEacuteCNICO 3
BUENAS PRAacuteCTICAS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA
(BE) Guiacutea de inspeccioacuten de centros de
BD y BE
1 ETAPA CLIacuteNICA
11 Instalaciones ndash Condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
111 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica destinada a hospitalizacioacuten de los participantes
112 INF iquestExisten fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten
113 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
114 R En cuanto al aspecto externo iquestlos edificios presentan buena conservacioacuten (libre
de grietas filtraciones etc)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 12
Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
115 N Los pisos paredes y techos iquestson apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
116 N iquestLas instalaciones estaacuten construidas de tal forma que impidan la entrada de
insectos y otros animales
117 R iquestLa iluminacioacuten es apropiada
Ndeg Tipo Iacutetem
121 R iquestExisten vestieres en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar
aacuterea y nuacutemero de empleados)
122 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
123 R iquestExisten bantildeos en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar el
aacuterea y la cantidad de funcionarios)
124 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
125 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas destinadas a internar a los
participantes
126 N iquestExiste generador de energiacutea eleacutectrica para los casos de emergencia
Edicioacuten 49836
18 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 13 Aacuterea
de hospitalizacioacuten
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 14
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
15 ConsultorioEnfermeriacutea
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 16
Carro de paro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
17 Sala de preparacioacuten de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
175 R iquestHay un congelador
176 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores iquestLos termoacutemetros
utilizados son calibrados por un laboratorio acreditado
177 R iquestHay un refrigerador
178 N iquestExiste un registro de temperatura de los refrigeradores
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
18 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
181 N iquestHay registros cliacutenicos del estudio teniendo en cuenta sus particularidades
182 N iquestLas fichas cliacutenicas de los voluntarios contienen todos los datos necesarios
(edad sexo direccioacuten etc)
183 I iquestLos datos personales de los voluntarios son manejados guardando el secreto
meacutedico
184 INF iquestEl sistema de entrada de datos es computarizado o manual
185 N iquestExisten controles para los medicamentos dispensados
186 I iquestLos registros meacutedicos de los voluntarios son mantenidos por un periacuteodo
miacutenimo de cinco antildeos
187 R iquestExiste banco de datos de voluntarios
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
19 Buenas praacutecticas cliacutenicas para efectos de los estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
191 I iquestEl protocolo del estudio y las enmiendas son sometidos a un Comiteacute de Eacutetica
en Investigacioacuten (CEI)
192 I iquestTodos los protocolos son aprobados por un CEI
193 I iquestLos estudios son conducidos en conformidad con un protocolo previamente
aprobado
194 INF iquestLa institucioacuten posee un CEI
195 INF iquestUn investigador o alguacuten miembro de su equipo hace parte del CEI En caso
afirmativo iquestse abstiene de evaluar sus propias investigaciones
196 I iquestEl CEI hace parte de una institucioacuten certificada
197 I iquestEl consentimiento informado estaacute fechado y firmado antes del inicio del
estudio
198 INF iquestQuieacuten es el responsable del proceso de obtencioacuten del consentimiento
informado
199 N iquestLos estudios son conducidos de acuerdo con las normas nacionales e
internacionales vigentes
1910 N iquestToda la informacioacuten generada en el estudio cliacutenico se registra y almacena para
asegurar informes precisos
1911 N iquestExiste un campo especiacutefico para el registro de eventos adversos en las fichas
cliacutenicas
1912 N iquestLos eventos adversos serios estaacuten siendo notificados ante el CEI e Invima
1913 I iquestLa confidencialidad de los registros de voluntarios se mantiene
correctamente 1914 N iquestLos medicamentos de los estudios son almacenados en un lugar apropiado de
temperatura y humedad
1915 N iquestLos medicamentos de los estudios son dispensados de acuerdo con las normas
del estudio
1916 N iquestA los voluntarios se les garantiza el cubrimiento integral en salud relacionado
con la investigacioacuten y las posibles consecuencias derivadas de la misma
1917 N iquestHay una compensacioacuten para los voluntarios que participaron en los estudios
1918 R iquestExiste procedimiento de monitorizacioacuten del estudio por parte del
patrocinador
1919 N iquestHay procedimiento de remisioacuten meacutedica para los voluntarios en los que se
detecte una enfermedad en los exaacutemenes preestudio 1920 N iquestExiste un compromiso de tratamiento meacutedico continuado en caso de secuelas
causadas por efectos adversos de los medicamentos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
110 Cuerpo teacutecnico
Ndeg Tipo Iacutetem
1101 N iquestEl investigador principal tiene experiencia en la realizacioacuten de estudios
cliacutenicos 1102 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un cuerpo meacutedico
1103 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un equipo de enfermeriacutea
1104 N iquestExiste un programa de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1105 N iquestExisten registros de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1106 N iquestEl personal estaacute uniformado
1107 N iquestLos uniformes se encuentran limpios y en buen estado
1108 N iquestEl nuacutemero de encargados de la recoleccioacuten de las muestras es suficiente para
la cantidad de voluntarios hospitalizados en cada periacuteodo
1109 R En el caso de que la hospitalizacioacuten de voluntarios realizada en una unidad no
hospitalaria iquestel meacutedico que acompantildea el estudio cuenta con la certificacioacuten
en atencioacuten de emergencias
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
111 Procedimientos
Ndeg Tipo Iacutetem
1111 INF iquestCuaacuteles son los exaacutemenes realizados a los voluntarios
1112 INF iquestCuaacutel es el periacuteodo de validez de los exaacutemenes realizados a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
131 I iquestHay un aacuterea exclusiva para los voluntarios en el periodo de hospitalizacioacuten
132 N iquestLa iluminacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
133 N iquestLa ventilacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
134 INF iquestCoacutemo es la distribucioacuten de las camas iquestEn una enfermeriacutea o en varias
habitaciones
135 INF iquestCuaacuteles son los muebles y el equipamiento de las aacutereas donde estaacuten las camas
136 N iquestExiste un nuacutemero suficiente de bantildeos
137 N iquestLos bantildeos estaacuten en condiciones higieacutenicas y cuentan con agua caliente y friacutea
toallas jabones y secadores
138 N iquestHay puesto de enfermeriacutea
139 INF iquestCuaacutel es el aacuterea de la enfermeriacutea
1310 R iquestExiste aacuterea de descanso para el personal de enfermeriacutea
1311 I iquestCuenta con un meacutedico de planta en el lugar del estudio
1312 R iquestExiste un aacuterea de descanso para el meacutedico
1313 N iquestHay consultorio para la evaluacioacuten de los voluntarios
1314 I iquestLa unidad cliacutenica dispone de UCI
1315 INF iquestEl sistema de UCI es parte de la unidad cliacutenica o se cuenta con un transporte
asistencial medicalizado
1316 I En el caso del transporte asistencial medicalizado iquestestaacute disponible en el lugar
de detencioacuten en el periacuteodo de mayor riesgo de eventos adversos graves
1317 I En el caso de transporte asistencial medicalizado iquestestaacuten preestablecidas
unidades fijas para transferir al voluntario
1318 INF iquestCuaacutel es la distancia entre el aacuterea de hospitalizacioacuten y la UCI
1319 INF iquestHay cafeteriacutea
1320 N iquestExiste una zona de recreacioacuten para los voluntarios
1321 INF iquestQueacute equipos y muebles dispone el aacuterea recreativa
Ndeg Tipo Iacutetem
141 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten ordenados de forma racional
142 R iquestHay disponible un sistema de alimentacioacuten ininterrumpida para los equipos de
emergencia
Ndeg Tipo Iacutetem
151 I iquestTienen esfingomanoacutemetro iquestEn queacute condiciones
152 N iquestSon calibrados periodicamente
153 I iquestTienen estetoscopio iquestEn queacute condiciones
154 I iquestTienen termoacutemetros iquestEn queacute condiciones
Ndeg Tipo Iacutetem
161 I iquestTienen maacutescara de oxiacutegeno
162 I iquestTiene ambuacute
163 I iquestPosee laringoscopio
164 I iquestPosee caacutenula de intubacioacuten con manguito en buenas condiciones
165 I iquestPosee jeringas desechables
166 I iquestHay medicamentos para emergencias iquestCuaacuteles
Ndeg Tipo Iacutetem
171 INF iquestLas muestras son preparadas en unidad cliacutenica o son enviadas a otra unidad
172 R iquestExiste una sala reservada para la preparacioacuten de muestras
173 N iquestExiste una centriacutefuga iquesttiene sistema de refrigeracioacuten iquestestaacute calibrada
174 N iquestExiste un procedimiento de limpieza y descontaminacioacuten de la centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 19
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
112 Procedimientos Operativos Estandarizados (POE)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 113
Disentildeo del estudio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
114 Procesamiento de datos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
115 Anaacutelisis estadiacutestico
Ndeg Tipo Iacutetem
1151 R iquestSe realiza un anaacutelisis preliminar (exploratorio) de los datos antes de proceder
a la evaluacioacuten estadiacutestica
1152 INF iquestCuaacuteles son los puntos abordados en el anaacutelisis preliminar iquestrealizan
representacioacuten graacutefica
1153 N iquestCuaacuteles son los criterios adoptados para la deteccioacuten de datos atiacutepicos o valores
discrepantes
1154 INF iquestCuaacuteles son las medidas adoptadas por la deteccioacuten de observaciones atiacutepicas
1155 N iquestLos datos son transformados antes de realizar el ANOVA
1156 I iquestEl anaacutelisis de varianza consideroacute los efectos de la secuencia (grupo) de los
voluntarios dentro de la secuencia el periacuteodo y el tratamiento
1157 I iquestEl anaacutelisis ANOVA se realiza con base en el disentildeo experimental adoptado en
el estudio evaluado
1158 INF iquestEl anaacutelisis se llevoacute a cabo despueacutes de la evaluacioacuten de los residuos
1159 R iquestSe utiliza alguna metodologiacutea para verificar la presencia de un efecto de
interaccioacuten entre el tiempo y el tratamiento (efecto residual)
11510 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos utilizados para la determinacioacuten de los intervalos de
confianza
11511 N iquestLos softwares empleados en el anaacutelisis estadiacutestico son apropiados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
2 ETAPA BIOANALIacuteTICA
21 Instalaciones-condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
211 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica del laboratorio
212 INF iquestHay fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten ambiental cercanas a la empresa
213 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
214 N En cuanto al aspecto externo iquestlo(s) edificio(s) tiene(n) buena conservacioacuten (sin
grietas filtraciones etc)
215 N iquestLas instalaciones se construyeron para permitir la proteccioacuten contra la entrada
de insectos y otros animales
216 N iquestLos pisos paredes y techos son apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
217 INF iquestLa zona es exclusiva para el anaacutelisis de material bioloacutegico
218 N iquestEl acceso estaacute restringido a los empleados
219 N iquestLa iluminacioacuten es adecuada
2110 N iquestEl aire acondicionado es adecuado iquestSe realiza el control y registro de
temperatura y humedad con termoacutemetros certificados por un laboratorio
acreditado
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
22 Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
221 R iquestHay vestuarios en cantidad suficiente en relacioacuten con el aacuterea y el nuacutemero de
empleados
222 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
223 R iquestHay bantildeos en cantidad suficiente (se refieren a la zona y el nuacutemero de
empleados)
224 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
225 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas teacutecnicas de laboratorio
226 INF iquestHay generador de electricidad para casos de emergencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
23 Organizacioacuten del ambiente laboral
Ndeg Tipo Iacutetem
231 R iquestEl espacio fiacutesico estaacute distribuido adecuadamente para llevar a cabo las
actividades de laboratorio
232 R iquestEl posicionamiento de los mesones con respecto a los armarios y equipo es
funcional
233 R iquestLa posicioacuten de congeladores y refrigeradores es funcional
234 R iquestEl aacuterea de circulacioacuten teacutecnica es buena
235 R iquestHay un lugar adecuado para colocar el material de vidrio de uso inmediato
236 R iquestEl acceso a la corriente eleacutectrica es faacutecil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
24 Organizacioacuten de los mesones de trabajo
Ndeg Tipo Iacutetem
241 N iquestLos mesones son adecuados (en relacioacuten con el material de construccioacuten)
242 N iquestEstaacuten limpios
243 N iquestLos POEs son accesibles a los teacutecnicos
244 R iquestExisten soportes para las pipetas automaacuteticas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
25 Buenas praacutecticas de laboratorio para efectos de los estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
251 N iquestExiste un sistema de calidad con personal designado para asegurar que las
responsabilidades se llevan a cabo de conformidad con los principios de las
normas teacutecnicas existentes 252 N iquestEl Programa de calidad es divulgado a todos los empleados
253 N iquestEl laboratorio cuenta con un responsable de calidad
Ndeg Tipo Iacutetem
1113 N La inclusioacuten de los voluntarios en el estudio iquestse hace respetando dentro del
plazo de validez del examen de un maacuteximo de tres meses
1114 INF iquestCoacutemo es el procedimiento de hospitalizacioacuten de los voluntarios
1115 INF iquestQuieacuten recibe a los voluntarios en el lugar de hospitalizacioacuten
1116 R iquestAl ingreso se realiza el inventario de las pertenencias de los voluntarios con
el fin de asegurarse de que no estaacuten trayendo alimentos medicinas y otros
1117 R iquestLos voluntarios reciben un uniforme y un kit que contiene artiacuteculos de higiene
personal para su uso durante la hospitalizacioacuten
1118 R iquestHay una pre-consulta inmediatamente antes de la admisioacuten de voluntarios
1119 N iquestLos voluntarios son hospitalizados el diacutea antes de ingerir el producto
11110 INF iquestQuieacuten es el encargado de recibir guardar y almacenar los medicamentos del
estudio
11111 N iquestEl procedimiento de preparacioacuten y limpieza de camas de hospitalizacioacuten es
apropiado
11112 INF iquestQuieacuten acompantildea a los voluntarios en la administracioacuten e ingesta de los
medicamentos
11113 I iquestLa primera muestra de sangre se realiza antes de la ingestioacuten del
medicamento 11114 I iquestLos tiempos de recogida se respeten de acuerdo con las disposiciones del
protocolo
11115 INF iquestQueacute tipo de material se utiliza en la recoleccioacuten de muestras (tubos jeringas
etc)
11116 N iquestSe realiza control de tensioacuten arterial y temperatura a los voluntarios en el
periacuteodo de hospitalizacioacuten
11117 I iquestEl menuacute es preparado por un nutricionista de acuerdo con las especificaciones
de cada estudio
11118 INF iquestCuaacutel es procedimiento establecido para la alimentacioacuten de los voluntarios
11119 I iquestSe realizan exaacutemenes cliacutenicos y de laboratorio despueacutes de la realizacioacuten del
estudio
11120 N iquestSe registran las complicaciones durante la hospitalizacioacuten de los voluntarios
11121 INF En caso de eventos adversos iquestcuaacutel es el procedimiento adoptado
11122 INF iquestCuaacutel es el procedimiento para dar de alta a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
1121 N iquestExiste un POE para el reclutamiento o seleccioacuten de los voluntarios
1122 N iquestExiste un POE para la recoleccioacuten de muestras durante la hospitalizacioacuten
1123 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten y preparacioacuten de las muestras
1124 N iquestExiste un POE para el almacenamiento y transporte de las muestras
1125 N iquestExiste un POE para la hospitalizacioacuten de los voluntarios
1126 N iquestExiste un POE para la atencioacuten de emergencias de los voluntarios
1127 N iquestExiste un POE para la limpieza y preparacioacuten de las aacutereas de hospitalizacioacuten
de los voluntarios
1128 N iquestExiste un POE para el descarte de material bioloacutegico y no bioloacutegico
1129 N iquestExiste un POE para recibir y controlar los medicamentos en estudio
Ndeg Tipo Iacutetem
1131 N iquestEl responsable de la etapa tiene calificacioacuten en estadiacutestica
1132 INF iquestEl centro cuenta con asesoriacutea de un estadiacutestico
1133 N iquestEl responsable participa en la planeacioacuten del estudio (disentildeo experimental
tamantildeo de muestra etc) 1134 N iquestExisten criterios para definir el disentildeo de un experimento iquestcuaacuteles
1135 I iquestEl meacutetodo de asignacioacuten de los voluntarios a la secuencia de la ingesta de
medicamentos es al azar iquestqueacute procedimiento se utilizoacute 1136 INF iquestCuaacuteles son los softwares utilizados
Ndeg Tipo Iacutetem
1141 N iquestExiste un POE en la aplicacioacuten de la Fase de Estadiacutestica yo en la obtencioacuten
de los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1142 N iquestExiste un procedimiento para la revisioacuten de los datos obtenidos en los
tiempos de recoleccioacuten de muestras
1143 INF iquestCoacutemo se hace la transcripcioacuten de los datos de los cromatogramas a las hojas
de caacutelculo de trabajo
1144 INF iquestCuaacutel es el procedimiento adoptado en el caso de muestras faltantes yo
problemas con los cromatogramas
1145 N iquestLos acontecimientos de los pasos anteriores se documentan
1146 N iquestEl responsable recibe informacioacuten sobre los eventos ocurridos en los pasos
anteriores
1147 INF iquestCoacutemo se obtienen los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1148 INF iquestCuantas transcripciones de datos se realizan hasta el teacutermino de la corrida
analiacutetica de los datos de los voluntarios
1149 N iquestHay un registro de fechado y firmado para comprobar los datos transcritos
11410 INF iquestLas transcripciones de datos se realizan manualmente o a traveacutes de una
interfaz digital
11411 INF iquestCuaacuteles son los medios para la presentacioacuten de la informacioacuten generada en el
proceso
Edicioacuten 49836
20 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
26 Procedimientos Operativos Estandarizados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 27
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
28 Sistemas cromatograacuteficos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
29 Sistemas de refrigeracioacuten o climatizacioacuten
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
210 Sistemas de agua
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 211 Balanza
analiacutetica
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
212 Potencioacutemetro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
213 Centriacutefuga
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
254 INF iquestEl responsable de calidad tiene otras obligaciones de rutina en el laboratorio 255 N iquestLa gestioacuten de la calidad acostumbra a hacer la auditoriacutea interna 256 N iquestLa periodicidad de la auditoriacutea interna es por lo menos anual 257 N iquestExisten registros de auditoriacuteas internas 258 I iquestEl jefe de la etapa analiacutetica tiene calificaciones y experiencia en relacioacuten con
las actividades que realiza 259 R iquestExiste un programa de capacitacioacuten para los funcionarios 2511 N iquestEl personal estaacute capacitado y orientado a fin de garantizar la ejecucioacuten
adecuada y cabal de los procesos y procedimientos definidos 2512 N iquestLos nuevos procedimientos de laboratorio se implementan solo despueacutes de una
minuciosa evaluacioacuten y de la aprobacioacuten de Garantiacutea de la Calidad 2513 N iquestEl laboratorio posee organigrama 2514 I iquestExisten POES 2515 N iquestLos procedimientos son apropiados y utilizados por las diferentes aacutereas 2516 N iquestEl laboratorio posee registros en las diferentes aacutereas 2517 N iquestExiste manual de calidad 2518 R iquestEl manual de calidad es de faacutecil acceso para el cuerpo teacutecnico del
laboratorio 2519 N iquestEl Manual de Calidad incluye las responsabilidades individuales del personal
teacutecnico y de gestioacuten 2520 INF iquestEl laboratorio posee certificacioacuten de alguna entidad competente
Ndeg Tipo Iacutetem
261 N iquestExiste un POE para el transporte y la recepcioacuten de muestras
262 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de las muestras
263 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten de muestras
264 N iquestExiste un POE para el lavado de material de vidrio
265 N iquestExiste un POE para el uso mantenimiento y validacioacuten de sistemas
cromatograacuteficos
266 N iquestExiste un POE para la validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
267 N iquestExiste un POE para estudios de estabilidad de faacutermacos en fluidos bioloacutegicos
268 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del medidor de pH
269 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de los sistemas de refrigeracioacuten
2610 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de las balanzas
2611 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del sistema de agua
2612 N iquestExiste un POE para establecer las secuencias en las corridas analiacuteticas
2613 N iquestExiste un POE para el manejo de las pipetas
2614 N iquestExiste un POE para desinfeccioacuten y descarte de material bioloacutegico y no
bioloacutegico 2615 N iquestExiste un POE para la evaluacioacuten de calidad de los cromatogramas
2616 N iquestExiste un POE para establecer los criterios para el reanaacutelisis de muestras
2617 N iquestExiste un POE para la preparacioacuten de soluciones y patrones
2618 N iquestExiste un POE para el anaacutelisis farmacocineacutetico de los datos obtenidos
2619 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de la documentacioacuten de los estudios
Ndeg Tipo Iacutetem
271 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados para el anaacutelisis de las muestras
272 R iquestExiste un procedimiento de desinfeccioacuten de equipos
273 R iquestUn manual de operacioacuten de cada equipo estaacute disponible en el laboratorio
274 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten distribuidos de forma racional
275 R iquestExiste estabilizador de corriente eleacutectrica
276 N iquestExiste un sistema ininterrumpido de corriente eleacutectrica (UPS) para los equipos
de laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
281 I iquestLos equipos cromatograacuteficos son calificadoscertificados perioacutedicamente
282 INF iquestCuaacutel es la periodicidad
283 INF iquestCuaacutel es la fecha de la uacuteltima calificacioacutencertificacioacuten realizada a los equipos
cromatograacuteficos
284 N iquestLa calificacioacutencertificacioacuten fue realizada por una empresa calificada
285 N iquestPoseen un programa de mantenimiento preventivo y correctivo para esos
equipos
286 N iquestExisten registros de mantenimiento preventivo y correctivo para esos equipos
287 N iquestLos equipos cromatograacuteficos estaacuten instalados adecuadamente
288 N iquestPoseen procedimiento para uso mantenimiento y almacenamiento de
columnas cromatograacuteficas
289 INF iquestLas columnas son utilizadas para maacutes de un estudio
2810 I iquestSe respeta el rango de temperatura ideal para el funcionamiento de los
equipos
Ndeg Tipo Iacutetem
291 INF iquestCuaacuteles son las especificaciones de temperatura de los congeladores
292 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores
Ndeg Tipo Iacutetem
293 INF iquestLos congeladores estaacuten identificados
294 N iquestSe respeta la capacidad de almacenamiento de los congeladores
295 N iquestExiste registro de temperatura de los refrigeradores
296 I iquestExisten procedimientos alternos en caso de falla de energiacutea para preservar el
contenido de los refrigeradores
297 N iquestExisten termoacutemetros instalados adecuadamente en los sistemas de
refrigeracioacuten 298 N iquestExiste registro de la temperatura ambiente
299 N iquestTienen higroacutemetro y registro de humedad ambiental
2910 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de climatizacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2101 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados en la purificacioacuten de agua
2102 INF iquestExiste depoacutesito para almacenamiento del agua purificada
2103 INF En caso de que exista iquestpor cuaacutento tiempo permanece almacenada
2104 N iquestAl agua utilizada se le realiza control de calidad
2105 INF iquestCon queacute frecuencia
2106 N iquestExiste registro de control de calidad del agua
2107 R iquestExiste procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de purificacioacuten de agua
2108 N iquestExiste un registro del mantenimiento del sistema de tratamiento de agua
Ndeg Tipo Iacutetem
2111 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra certificada por una entidad acreditada
2112 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2113 N iquestExiste un procedimiento operativo estandarizado para el uso de la balanza
analiacutetica
2114 INF iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de la
balanza analiacutetica
2115 INF iquestEl procedimiento de verificacioacuten de la calibracioacuten es efectuado diariamente
2116 N iquestExiste registro de las calibraciones realizadas
Ndeg Tipo Iacutetem
2121 I iquestEl laboratorio analiacutetico posee un potencioacutemetro
2122 N iquestExiste un procedimiento para el uso del potencioacutemetro
2123 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo del
potencioacutemetro 2124 N iquestExiste un registro de las calibraciones del potencioacutemetro
2125 N iquestEl potencioacutemetro es revisado usando por lo menos dos puntos de pH
2126 N iquestLos tampones de chequeo son almacenados de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
Ndeg Tipo Iacutetem
2131 N iquestLa centriacutefuga se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2132 R iquestLa centriacutefuga posee sistema de refrigeracioacuten
2133 R iquestExiste un POE para el uso de la centriacutefuga
2134 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo
de la centriacutefuga
2135 R iquestExiste un registro del mantenimiento de la centriacutefuga
2136 N iquestExiste un procedimiento para la limpieza y descontaminacioacuten de la
centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 21
214 Vidrieriacutea y pipetas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 215
Reactivos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 216
Fase moacutevil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 217
Sustancias quiacutemicas de referencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 218
Muestras
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
219 Transporte externo de muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
220 Transporte interno de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
2201 INF iquestCoacutemo es el transporte interno de las muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
221 Validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
Ndeg Tipo Iacutetem
2211 I iquestEl laboratorio posee registros completos de las validaciones
2212 I iquestSe realizan estudios exactitud y precisioacuten dentro de liacutemites aceptables
2213 N iquestSe realizan anaacutelisis para la determinacioacuten del liacutemite de cuantificacioacuten
2214 N iquestSe determina el nivel de recuperacioacuten del meacutetodo
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
222 Estabilidad
Ndeg Tipo Iacutetem
2221 I iquestSe realizan estudios de estabilidad en los ciclos de congelamiento y
descongelamiento de las muestras
2222 I iquestSe realizan estudios de estabilidad de corta duracioacuten
2223 I iquestLos estudios de estabilidad contemplan el periacuteodo entre la recoleccioacuten de las
muestras y el anaacutelisis de la uacuteltima muestra del estudio (estabilidad de larga
duracioacuten) 2224 I iquestSe llevoacute a cabo el estudio de la estabilidad del faacutermaco en las soluciones
madre
2225 I iquestSe realiza el estudio de estabilidad posprocesamiento
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
223 Bioseguridad-proteccioacuten colectiva
Ndeg Tipo Iacutetem
2231 R iquestExiste un comiteacute de bioseguidad
2232 R iquestEl cuerpo teacutecnico del laboratorio es sometido perioacutedicamente a exaacutemenes de
seguridad
2233 R iquestExiste un programa de vacunacioacuten para los funcionarios
2234 N iquestExiste programa de tratamiento de desechos
2235 N iquestSe realiza descontaminacioacuten de residuos bioloacutegicos producidos durante las
actividades del laboratorio
2236 N iquestQueacute cuidados se toman en el acondicionamiento y descarte final de los
residuos quiacutemicos
2237 R iquestSe utilizan los recipientes adecuados para el descarte del material de vidrio
roto
2238 N iquestHay una ducha de emergencia y un lavaojos
2239 N iquestEstaacuten disponibles extintores de incendios y arena o granulados absorbentes
22310 N iquestSe realiza prevencioacuten y notificacioacuten de accidentes
22311 R iquestExiste sentildealizacioacuten educativa para prevenir riesgos
22312 N iquestExiste informacioacuten disponible en caso de emergencia asiacute como teleacutefonos de
hospitales primeros auxilios y bomberos
22313 R iquestHay un botiquiacuten de primeros auxilios en caso de accidente
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
2141 R iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
2142 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica estaacute certificada por un laboratorio acreditado
2143 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica es mantenida en un lugar adecuado
2144 INF iquestCuaacutel es el material de los viales usados para las corridas analiacuteticas
2145 N iquestLos viales utilizados son descartados
2146 N iquestLas pipetas automaacuteticas son certificadas
2147 R iquestExiste un procedimiento para el uso de las pipetas automaacuteticas
2148 INF iquestLa periodicidad del mantenimiento y calibracioacuten de las pipetas automaacuteticas es
miacutenimo anual
2149 N iquestExisten registros de mantenimientocalibracioacuten de las pipetas automaacuteticas
21410 N iquestExiste un procedimiento para la limpiezadescontaminacioacuten de las pipetas y
micropipetas
21411 I iquestLas puntas utilizadas son descartadas
21412 I iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
Ndeg Tipo Iacutetem
2151 I iquestLos reactivos tienen nuacutemero de lote concentracioacuten e impurezas
2152 I iquestLos reactivos estaacuten dentro del periacuteodo de validez
2153 N iquestEl almacenamiento de los reactivos es hecho de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2154 N iquestEl laboratorio cuenta con registro de temperatura y humedad en los locales de
almacenamiento
2155 R iquestEl laboratorio realiza control de inventario
2156 R iquestLos reactivos se separan en clases (inflamables no inflamables oxidantes
aacutecidos y bases)
2157 N iquestEl laboratorio cuenta con cabina de seguridad para el manejo de reactivos
toacutexicos
2158 N iquestEstaacuten bien rotuladas las soluciones preparadas en el laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
2161 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los solventes utilizados para preparar la fase
moacutevil
2162 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los aditivos para preparar la fase moacutevil (sales
aacutecidos tampones etc)
2163 I iquestEl agua utilizada en la preparacioacuten de la fase moacutevil es Tipo 1
2164 R iquestLa fase moacutevil es preparada diariamente
2165 INF iquestEl pH de la fase moacutevil es previamente verificado para la realizacioacuten de las
corridas analiacuteticas
2166 R iquestSe realiza filtracioacuten de la fase moacutevil
2167 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos para filtrar la fase moacutevil
2168 R iquestSe realiza proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
2169 INF iquestCuaacutel es el proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
21610 INF iquestCuaacutel es el procedimiento de limpieza adoptado para la limpieza del filtro del
reservorio de fase moacutevil
Ndeg Tipo Iacutetem
2171 INF iquestUtilizan sustancias quiacutemicas de referencia farmacopeicas
2172 I iquestLas sustancias quiacutemicas de trabajo (patrones secundarios) poseen certificado
de anaacutelisis
2173 INF iquestLos patrones secundarios son proporcionados por una institucioacuten
independiente de la empresa contratante
2174 N iquestLos patrones de referencia son almacenados en un lugar adecuado
2175 R iquestExiste un registro de control de inventario para las sustancias de referencia
2176 N iquestExiste procedimiento de descarte de patrones vencidos
Ndeg Tipo Iacutetem
2181 N iquestExiste un registro de recepcioacuten de muestras
2182 R iquestEl laboratorio cuenta con una lista de verificacioacuten para la recepcioacuten de
muestras (datos de temperatura histoacuterica e identificacioacuten de muestras
condiciones de envasado etc)
2183 INF iquestCuaacutel es la temperatura de almacenamiento de las muestras bioloacutegicas
2184 I iquestLas muestras bioloacutegicas estaacuten almacenadas de forma adecuada en los
congeladores iquestExisten controles de temperatura utilizando termoacutemetros
certificados por un laboratorio acreditado
2185 I iquestLas muestras estaacuten adecuadamente rotuladas conteniendo todos los datos
necesarios para su identificacioacuten
2186 INF iquestLas muestras bioloacutegicas se disponen en aliacutecuotas iquestCuaacutel es el procedimiento
adoptado
2187 N iquestEn el caso de reanaacutelisis de muestras estaacute debidamente justificado y
registrado
2188 N iquestEn el caso de peacuterdida de muestras estaacuten debidamente justificadas y
registradas
Ndeg Tipo Iacutetem
2191 INF iquestExiste transporte interno de muestras bioloacutegicas
2192 INF iquestLas muestras bioloacutegicas son procesadas en su lugar de origen
2193 N iquestExiste un conocimiento previo de las fechas de despacho aeacutereo o terrestre
2194 N iquestSe usan cajas teacutermicas con material de refrigeracioacuten adecuado para el tiempo
de transporte de las muestras bioloacutegicas
2195 R iquestLas muestras bioloacutegicas se acompantildean de un dispositivo registrador de
temperatura durante el trayecto
2196 INF iquestCuaacutel es el medio empleado para el transporte externo de muestras
2197 INF iquestCuaacutel es el tiempo promedio de duracioacuten del transporte externo de las
muestras
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 15
Si la aprobacioacuten de una dosis de un producto se fundamenta en una bioexencioacuten basada en el BCS en lugar de un estudio de equivalencia in vivo otras dosis de la serie tambieacuten deben ser evaluadas basadas en bioexenciones seguacuten BCS en comparacioacuten con una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis
10322 Comprimidos y caacutepsulas de liberacioacuten retardada
Para los comprimidos de liberacioacuten retardada para una serie de dosis de un producto multifuente donde las dosis son proporcionalmente similares a la formulacioacuten estudiada in vivo se puede conceder una bioexencioacuten para una concentracioacuten menor si demuestra
que los perfiles de disolucioacuten son similares (f 2
ge 50) en las condiciones de prueba
recomendadas para el producto de liberacioacuten retardada por ejemplo ensayo de disolucioacuten en medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas seguido por disolucioacuten a pH 68 Al evaluar la proporcionalidad en la composicioacuten se recomienda considerar la proporcionalidad de recubrimiento gastrorresistente con respecto a la superficie (no al
peso del nuacutecleo) para tener la misma gastrorresistencia (mg cm2)
Para caacutepsulas de liberacioacuten retardada donde diferentes dosis han sido alcanzadas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de microesferas que contienen el IFA la similitud en el perfil de disolucioacuten de la nueva concentracioacuten (inferior) a la de la concentracioacuten
aprobada (f 2
gt 50) bajo las condiciones recomendadas para los productos de liberacioacuten
retardada (veacutease maacutes arriba) es suficiente para una bioexencioacuten 10323 Comprimidos
y caacutepsulas de liberacioacuten extendida
a) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida cuando hay una serie de dosis de un producto multifuente que son proporcionalmente similares en sus ingredientes activos e inactivos y tienen el mismo mecanismo de liberacioacuten del IFA los estudios de bioequivalencia (BE) in vivo deben llevarse a cabo con la mayor concentracioacuten propuesta Posteriormente a las concentraciones inferiores de la serie se les puede conceder una bioexencioacuten si presentan perfiles de disolucioacuten similares a los de la mayor
concentracioacuten f 2 ge 50 en tres tampones de pH diferentes (entre pH 12 y 75) y en los
medios de control de calidad establecidos por el meacutetodo de prueba recomendado
b) Para los comprimidos de liberacioacuten extendida con un mecanismo de liberacioacuten de
bomba osmoacutetica la comparacioacuten de perfiles de disolucioacuten (f 2
ge 50) a las condiciones de
prueba recomendadas es suficiente para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad
de dosis de la formulacioacuten
c) En el caso las caacutepsulas de liberacioacuten extendida donde las diferentes dosis han sido obtenidas ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una comparacioacuten
de perfiles de disolucioacuten (f 2 ge 50) a la condicioacuten de prueba recomendada es suficiente
para una bioexencioacuten basada en la proporcionalidad de dosis de la formulacioacuten
1033 Perfiles de disolucioacuten comparativos para bioexenciones basadas en la
proporcionalidad de dosis de las formulaciones
En cuanto a las bioexenciones basadas en el BCS un modelo matemaacutetico
independiente (por ejemplo la prueba f 2
) puede ser utilizado para comparar los perfiles
de disolucioacuten de dos productos
El perfil de disolucioacuten de los dos productos (la dosis de referencia y la concentracioacuten
adicional) debe ser determinado bajo las mismas condiciones de ensayo
Los tiempos de muestreo para los perfiles de disolucioacuten tanto para la concentracioacuten
de referencia como para las concentraciones adicionales deben ser el mismo Por ejemplo
bull Para los productos de liberacioacuten inmediata 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 12 horas 1 2 4 6 8 y 12 horas
bull Para los productos de liberacioacuten extendida de 24 horas 1 2 4 6 8 16 y 24 horas
Para la aplicacioacuten del valor f 2
veacutease el Numeral 106
104 Pruebas de equivalencia in vitro para las formas de dosificacioacuten no orales
En el caso de soluciones intravenosas micelares con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa del agente tensioactivo pero con cambios significativos en otros excipientes una comparacioacuten in vitro podriacutea evitar la necesidad de estudios in vivo si se garantiza la liberacioacuten de IFA desde la micela despueacutes de la dilucioacuten del PFT o administracioacuten IFA en el sistema sanguiacuteneo (24)
Los productos de accioacuten y de aplicacioacuten local en forma de suspensiones acuosas que contienen el mismo IFA (s) en la misma concentracioacuten molar y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables podriacutean eximirse de la demostracioacuten de la equivalencia por medio de la disponibilidad local farmacodinaacutemica o estudios cliacutenicos si la
caracterizacioacuten in vitro es capaz de asegurar una estructura cristalograacutefica y distribucioacuten
de tamantildeo de partiacutecula similares asiacute como cualquier otra prueba in vitro especiacutefica para
cada forma de dosificacioacuten por ejemplo disolucioacuten Los detalles metodoloacutegicos de las
teacutecnicas mencionadas a continuacioacuten no estaacuten cubiertos en estas directrices Informacioacuten
adicional acerca de estas teacutecnicas debe buscarse a partir de directrices elaboradas por
agencias reguladoras de referencia o de la literatura
a) Las suspensiones para nebulizacioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa que el producto de comparacioacuten pueden eximirse de presentar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en las suspensiones tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula que las del producto de comparacioacuten asiacute como la comparabilidad en cualquier otro adecuado ensayo in vitro por ejemplo disolucioacuten Ademaacutes las microgotas nebulizadas deben exhibir una
distribucioacuten similar de tamantildeo de partiacutecula aerodinaacutemico a la del producto de comparacioacuten
b) Las suspensiones para nebulizacioacuten con diferente composicioacuten cualitativa y cuantitativa pueden aplicar a una exencioacuten si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en a la diferencia en la composicioacuten de los excipientes no altera la eficiencia nebulizador (por ejemplo por la presencia o ausencia de un tensioactivo o conservante diferente) y la distribucioacuten aerodinaacutemica del tamantildeo de partiacutecula (por ejemplo alteracioacuten higroscopicidad del producto por la presencia de una cantidad diferente de sal como agente isotoacutenico) Para ello el estado de la teacutecnica apropiada ensayo in vitro debe llevarse a cabo un ensayo apropiado de acuerdo con el estado del arte para asegurar la equivalencia del producto
Cualquier diferencia en excipientes debe revisarse criacuteticamente porque ciertos excipientes que se consideran irrelevantes en otra dosis formas (por ejemplo conservantes sustancias para ajustar la tonicidad o engrosamiento agente) puede afectar a la seguridad y o eficacia del producto
c) Las gotas nasales donde el IFA estaacute en suspensioacuten con la misma composicioacuten cua-
litativa y cuantitativa que el producto de referencia podriacutean no necesitar estudios in vivo si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten tienen la misma estructura cristalograacutefica y la distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar a la del producto de referencia asiacute como comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
d) Gotas nasales donde el IFA se encuentra en suspensioacuten con diferencias cualitativas o cuantitativas en la composicioacuten de excipientes con respecto al producto de comparacioacuten
podriacutean no requerir estudios in vivo si ademaacutes de los requisitos definidos anteriormente en
c la diferencia en la composicioacuten de excipientes no afecta a la eficacia ni a la seguridad (por
ejemplo un conservante diferente puede afectar el perfil de seguridad debido a una mayor
irritacioacuten de las fosas nasales y una viscosidad diferente o tixotropiacutea pueden afectar el tiempo
de permanencia en el sitio de accioacuten) Por tanto cualquier diferencia en excipientes debe
revisarse criacuteticamente
e) Los aerosoles nasales de solucioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuantitativa en excipientes se pueden conceder exenciones sobre la base de una bateriacutea de ensayos in vitro como se define por agencias reguladoras de referencia (18 25)
f) Aerosoles nasales en solucioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes pueden no necesitarse si ademaacutes de demostrar similitud en la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
g) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con la misma composicioacuten cualitativa y cuan-
titativa en excipientes pueden no aplicarse si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro que se hace referencia maacutes arriba en e) las partiacuteculas en suspensioacuten se demuestra que tienen la misma estructura cristalograacutefica y distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad en cualquier otro ensayo in vitro adecuado por ejemplo disolucioacuten
h) Los aerosoles nasales en suspensioacuten con diferencias cualitativas y cuantitativas en la composicioacuten de los excipientes podriacutean optar a bioexencioacuten si ademaacutes de la bateriacutea de ensayos in vitro referidos en e) y g) las diferencias en excipientes son revisados criacuteticamente como se describe anteriormente en d)
i) En el caso de los inhaladores en solucioacuten o suspensioacuten de dosis medida a presioacuten los estudios in vivo podriacutean no ser necesarios si se demuestra similitud en una bateriacutea de ensayos in vitro como se describe en las directrices especiacuteficas emitidas por agencias de referencia (26) Una exencioacuten a los estudios in vivo de un inhalador de polvo seco (DPI) no se considera viable a menos que el dispositivo para la DPI sea ideacutentico al de la referencia j) Para los geles toacutepicos farmaceacuteuticamente equivalentes la equivalencia puede demos-
trarse por medio de estudios de difusioacuten de membrana in vitro de cuando los productos contienen esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables y el IFA (s) estaacuten en solucioacuten (27)
k) Suspensiones oftaacutelmicas y oacuteticas con la misma composicioacuten cualitativa y cuanti-
tativa en excipientes pueden aplicar a una exencioacuten si se demuestra que las partiacuteculas en suspensioacuten que tienen la misma estructura cristalograacutefica y una distribucioacuten de tamantildeo de partiacutecula similar asiacute como la comparabilidad de cualquier otra prueba in vitro adecuada por ejemplo disolucioacuten
l) Los productos que actuacutean localmente en el tracto gastrointestinal que contiene IFA
altamente solubles (como se define por BCS) en formas de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata pueden ser eximidos de la presentacioacuten de estudios de equivalencia in vivo con base en los mismos requisitos de disolucioacuten que se aplican para la bioexencioacuten basada en BCS 105 Pruebas de equivalencia in vitro para escalonamiento y cambios posteriores
a la aprobacioacuten
Aunque estas directrices se refieren principalmente a los requisitos de registro para los productos farmaceacuteuticos multifuente hay que sentildealar que en determinadas condiciones a raiacutez de los cambios permisibles a la formulacioacuten o fabricacioacuten despueacutes de la aprobacioacuten del PFT las pruebas de disolucioacuten in vitro tambieacuten pueden ser adecuadas para confirmar la similitud de las caracteriacutesticas de calidad y rendimiento del producto Informacioacuten adicional sobre cuaacutendo se pueden emplear pruebas de disolucioacuten para apoyar las variaciones del producto se proporciona en la guiacutea de la OMS sobre variaciones de los productos farmaceacuteuticos
106 Recomendaciones para la realizacioacuten y evaluacioacuten de perfiles de disolucioacuten
comparativos
Las mediciones de disolucioacuten de dos productos farmaceacuteuticos terminados (PFT) (por ejemplo test y comparador o dos concentraciones diferentes) deben hacerse en las mismas condiciones de prueba Un miacutenimo de tres puntos de tiempo (excluyendo cero) deben ser incluidos los puntos de tiempo tanto para el comparador y el producto test deben ser los
Edicioacuten 49836
16 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
mismos Los intervalos de muestreo deben ser cortos para una comparacioacuten de los perfiles (por ejemplo 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos para una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata) El punto de tiempo de 15 minutos es fundamental para determinar si un producto se disuelve muy raacutepidamente y para determinar si fprop debe calcularse Para productos de liberacioacuten extendida los puntos de tiempo deben establecerse para cubrir toda la duracioacuten de la liberacioacuten esperada por ejemplo ademaacutes de los anteriores puntos de tiempo se debe recoger muestras a 1 2 3 5 y 8 horas para productos de liberacioacuten de 12 horas y los intervalos de prueba adicionales seriacutean necesarios en caso de mayor duracioacuten de la liberacioacuten
Los estudios deben ser realizados en al menos tres medios de pH que cubren el rango fisioloacutegico incluyendo aacutecido clorhiacutedrico pH 12 tampoacuten pH 45 y tampoacuten pH 68 Se recomiendan los tampones de la farmacopea internacional Tambieacuten se aceptan otros tampones farmacopeicos con el mismo pH y la capacidad amortiguadora El agua puede ser considerada como un medio adicional especialmente cuando el IFA es inestable en los medios tamponados en la medida en que los datos son inutilizables
Si tanto el producto de prueba (test) como el de referencia (comparador) muestran maacutes 85 de disolucioacuten en 15 minutos los perfiles son considerados similares (no se requieren caacutelculos) De lo contrario es necesario
bull Calcular la similitud de los perfiles de disolucioacuten comparativos mediante la siguiente
ecuacioacuten que define un factor de similitud (f 2
)
f 2 = 50 log [1 + 1 n Σnt = 1 (Rt - Tt) 2]
-05 times 100
Donde Rt y Tt son la media porcentual del IFA disuelto para la referencia (comparador)
y el producto de prueba por cada punto de tiempo Un valor f 2
entre 50 y 100 sugiere que
los dos perfiles de disolucioacuten son similares
bull Un maacuteximo de un punto de tiempo se debe considerar despueacutes de que el 85 de
disolucioacuten se ha alcanzado en el producto de referencia (comparador)
bull En el caso en el que 85 de disolucioacuten no pueda ser alcanzada debido a la mala
solubilidad del IFA o el mecanismo de liberacioacuten de la forma de dosificacioacuten la
disolucioacuten debe llevarse a cabo hasta que se ha alcanzado una asiacutentota (meseta)
bull Al menos 12 unidades deben ser utilizadas para la determinacioacuten de cada perfil
Valo-
res de disolucioacuten media pueden usarse para estimar la similitud factor de f 2 Para utilizar
datos medios del coeficiente de porcentaje de variacioacuten en los puntos de tiempo de hasta 10
minutos deben ser no maacutes de 20 y en otros puntos de tiempo no deberiacutean ser maacutes de 10
bull Cuando son productos de liberacioacuten retardada (por ejemplo con recubrimiento enteacuterico) las condiciones recomendadas son medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas y tampoacuten de pH 68
bull Cuando se comparan caacutepsulas de liberacioacuten extendida de micrograacutenulos donde las diferentes concentraciones han sido obtenidas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una condicioacuten (por lo general la condicioacuten de liberacioacuten) seraacute suficiente
bull Se debe evitar el uso de tensioactivos en las pruebas de disolucioacuten comparativa
Una declaracioacuten de que el IFA no es soluble en cualquiera de los medios no es suficiente
y deben presentarse los perfiles en ausencia de surfactante La justificacioacuten de la eleccioacuten y
la concentracioacuten de surfactante deben ser proporcionadas La concentracioacuten del tensioactivo
debe ser tal que el poder discriminatorio de la prueba no se vea comprometido
Referencias
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2 HHSFDA Guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for orally administered medicine products ndash general considerations Rockville (MD) Department of Health and Human Services US Food and Drug Administration 2003 (httpwwwfdagov downloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInformationGuidancesucm070124pdf accessed 20 February 2015)
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4 Guidelines for good clinical practice for trials on pharmaceutical products In WHO Expert Committee on the Selection and use of Essential Medicines sixth report Geneva World Health Organization 1995 Annex 3 (WHO Technical Report Series No 850)97-137
5 Handbook Good laboratory practice (GLP) Quality practices for regulated non- clinical research and development second edition Geneva World Health Organization on behalf of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases 2009
6 Guidelines for organizations performing in vivo bioequivalence studies In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations Fortieth report Geneva World Health Organization 2006 Annex 9 (WHO Technical Report Series No 937)
7 Julious SA Sample sizes for clinical trials with normal data Stat Med 2004 23(12)1921-86
8 Revisionupdate of the guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products In WHO
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992) 9 Midha KK Rawson MJ Hubbard JW Commentary the role of metabolites in
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10 Schuirmann DJ A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability J Pharmacokinet Biopharm 1987 15(6)657-80
11 Westlake WJ Bioavailability and bioequivalence of pharmaceutical formulations
In Peace KE editor Biopharmaceutical statistics for drug development New York Marcel
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12 Pocock SJ Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials Biometrika 1977 64(2)191-99
13 ICH E3 Structure and content of clinical study reports Geneva International Conference on Harmonisation (ICH) SecretariatIFPMA 1995
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Endrenyi L Midha KK Rawson MJ Hubbard JW Evaluation of
bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2001 18(6)728ndash33
16 Tothfalusi L Endrenyi L Midha KK Scaling or wider bioequivalence limits for highly variable drugs and for the special case of C (max) Int J Clin Pharmacol Ther 2003 41(5)217-25
17 Tothfalusi L Endrenyi L Limits for scaled average bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2003 20(3)382-9
18 Yusuf S Wittes J Friedman L Overview of results of randomized clinical trials in heart disease II Unstable angina heart failure primary prevention with aspirin and risk factor modification JAMA 1988 260(15)2259-63
19 The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Investigators Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure N Engl J Med 1991 325293-302 DOI 101056NEJM199108013250501
20 The International Pharmacopoeia Geneva World Health Organization (wwwwhointmedicinespublicationspharmacopoeia accessed 5 January 2015)
21 Amidon GL Lennernaumls H Shah VP Crison JR A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 1995 12413-20
22 Yu LX Amidon GL Polli JE Zhao H Mehta MU Conner DP et al Biopharmaceutics Classification System The scientific basis for biowaiver extensions Pharm Res 2002 19921-5
23 WHO guidelines on variations to a prequalified product In WHO Expert
Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations forty-seventh report
Geneva World Health Organization 2013 (WHO Technical Report Series No 981)
154
24 Guideline on the investigation of bioequivalence London Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) European Medicines Agency 2010 (httpwwwema europaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201001WC500070039 pdf accessed 5 January 2015)
25 European Medicines Agency ndash Compilation of individual product specific gui-
dance on demonstration of bioequivalence London European Medicines Agency 2014 (httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201412 WC500179395pdf accessed 20 February 2015)
26 HHSFDA Draft guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for nasal aerosols and nasal sprays for local action Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 2003
27 HHSFDA Guidance for industry nonsterile semisolid dosage forms scale-up and postapproval changes chemistry manufacturing and controls in vitro release testing and in vivo bioequivalence documentation Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 1997
ANEXO TEacuteCNICO 2
LISTADO DE MEDICAMENTOS PARA LOS CUALES ES EXIGIBLE LA PRESEN-
TACIOacuteN DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA (BE) CON SUS RESPECTIVOS
PRODUCTOS DE REFERENCIA
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
1 Aacutecido valproico Valcote
Abbott Depakene
2 Abiraterona Zytiga Janssen Cilag
3 Alprazolam Xanax Pfizer
4 Amiodarona Cordarone Sanofi Aventis
5 Anastrozol Arimidex Astrazeneca
6 Apixabaacuten Eliquis Bristol Myers Squibb
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 17
7 Atenolol Tenormiacuten Astrazeneca
8 Axitinib Inlyta Pfizer
9 Azatioprina Imuran Excella GMBH
10 Azacitidina Vidaza Celgene
11 Bicalutamida Casodex Astrazeneca
12 Biperideno Akineton Abbott
13 Bromocriptina Parlodel Novartis
14 Busulfan
15 Capecitabina Xeloda Roche
16 Carbamazepina Tegretol Novartis
17 Carbonato de litio Eskalit SR GlaxoSmithKline
Theralite Sanofi Aventis
18 Ciclosporina Sandimmun neoral Novartis
19 Ciproterona Androcur Bayer
20 Clobazan Urbadan Sanofi Aventis
21 Clonazepan Rivotril Roche
22 Ciclofosfamida Endoxan Baxter Oncology
23 Clorambucilo Leukeran Aspen Global
24 Crizotinib Xalkori Pfizer
25 Dabigatraacuten Pradaxa Boehringer Ingelheim
26 Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb
27 Diazepam Valium Roche
28 Dronedarona Multaq Sanofi Aventis
29 Erlotinib Tarceva Roche
30 Estramustina Estracyt Pfizer
31 Everolimus Afinitor Novartis
32 Exemestano Aromasin Pfizer
33 Fenitoiacutena soacutedica Epamin
Epamin XR Pfizer
34 Flutamida Flutamida Teva
35 Gabapentina Neurontin Pfizer
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
36 Gefitinib Iressa Astrazeneca 37 Glimepirida Amaryl Sanofi Aventis 38 Goserelina Zoladex Astrazeneca 39 Hidroxiuacuterea
(hidroxicarbamida) Hydrea Bristol Myers Squibb
40 Imatinib Glivec Novartis 41 Ibrutinib Imbruvica Janssen Cilag 42 Lamivudina 3TC GlaxoSmithKline 43 Lamotrigina Lamictal GlaxoSmithKline 44 Lapatinib Tykerb Novartis 45 Levetiracetam Keppra UCB Pharma 46 Letrozol Femara Novartis 47 Levodopa + carbidopa Sinemet Merck Sharp and
Dohme 48 Levotiroxina Eutirox Merck
Synthroid Abbott 49 Leflunomida Arava Sanofi Aventis 50 Lenalidomida Revlimid Celgene 51 Linagliptina Trayenta Boehringer
Ingelheim 52 Melfalaacuten Alkeran GlaxoSmithKline 53 Metildigoxina Lanitop Roche 54 Metformina Glucophage Merck 55 Metotrexato Metotrexato Ebewe Pharma 56 Metoprolol Betalol Astrazeneca
57 Micofenolato de mofetilo Cellcept Roche
Myfortic Novartis 58 Nilotinib Tasigna Novartis 59 Octeotrida Sandostatina Novartis 60 Oxcarbazepina Trileptal Novartis 61 Pazopanib Votrient Novartis 62 Pioglitazona Actos Takeda 63 Pramipexol Mirapex Boehringer
Ingelheim 64 Pregabalina Lyrica Pfizer 64 Propafenona GlaxoSmithKline
65 Propranolol Inderal Astrazeneca 66 Rasagilina Azilect Teva
pharmaceuticals 67 Rotigotina Neupro UCB Inc 68 Rivaroxaban Xarelto Bayer 69 Ruxolitinib Jakavi Novartis 70 Selegilina Eldepryl Somerset
71 Sitagliptina Januvia Merck Sharp amp
Dohme 72 Sirolimus Rapamune Pfizer 73 Sorafenib Nexavar Bayer 74 Sunitinib Sutent Pfizer 75 Talidomida Thalomid Celgene
76 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 77 Temozolomida Temodal Merck Sharp and
Dohme 78 Tofacitinib Xeljanz Pfizer 79 Topiramato Topamac Janssen 80 Topotecan Hycamtin Novartis 81 Tretinoiacutena Vesanoid Cheplapharm 82 Triptorelina Trelstar Actavis 83 Vemurafenib Zelboraf Roche 84 Vismodegib Erivedge Roche 85 Vorinostat Zolinza Merck Sharp and
Dohme 86 Tacrolimus Prograf Janssen 87 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 88 Verapamilo Isoptin Abbott 89 Warfarina Coumadin Bristol-Myers 90 Zidovudina Retrovir GlaxoSmithKline
Adicionalmente requieren estudios de Bioequivalencia (BE) los productos que se presenten en las siguientes formas farmaceacuteuticas
ndash Tabletas o caacutepsulas de liberacioacuten programada
ndash Nuevas formas farmaceacuteuticas orales diferentes a las ya aceptadas
ndash Liacutequidos orales de liberacioacuten programada
ndash Formas farmaceacuteuticas para otras viacuteas de administracioacuten (piel mucosa etc) que busquen efectos sisteacutemicos
ndash Parenterales de liberacioacuten prolongada
ANEXO TEacuteCNICO 3
BUENAS PRAacuteCTICAS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA
(BE) Guiacutea de inspeccioacuten de centros de
BD y BE
1 ETAPA CLIacuteNICA
11 Instalaciones ndash Condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
111 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica destinada a hospitalizacioacuten de los participantes
112 INF iquestExisten fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten
113 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
114 R En cuanto al aspecto externo iquestlos edificios presentan buena conservacioacuten (libre
de grietas filtraciones etc)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 12
Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
115 N Los pisos paredes y techos iquestson apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
116 N iquestLas instalaciones estaacuten construidas de tal forma que impidan la entrada de
insectos y otros animales
117 R iquestLa iluminacioacuten es apropiada
Ndeg Tipo Iacutetem
121 R iquestExisten vestieres en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar
aacuterea y nuacutemero de empleados)
122 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
123 R iquestExisten bantildeos en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar el
aacuterea y la cantidad de funcionarios)
124 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
125 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas destinadas a internar a los
participantes
126 N iquestExiste generador de energiacutea eleacutectrica para los casos de emergencia
Edicioacuten 49836
18 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 13 Aacuterea
de hospitalizacioacuten
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 14
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
15 ConsultorioEnfermeriacutea
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 16
Carro de paro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
17 Sala de preparacioacuten de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
175 R iquestHay un congelador
176 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores iquestLos termoacutemetros
utilizados son calibrados por un laboratorio acreditado
177 R iquestHay un refrigerador
178 N iquestExiste un registro de temperatura de los refrigeradores
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
18 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
181 N iquestHay registros cliacutenicos del estudio teniendo en cuenta sus particularidades
182 N iquestLas fichas cliacutenicas de los voluntarios contienen todos los datos necesarios
(edad sexo direccioacuten etc)
183 I iquestLos datos personales de los voluntarios son manejados guardando el secreto
meacutedico
184 INF iquestEl sistema de entrada de datos es computarizado o manual
185 N iquestExisten controles para los medicamentos dispensados
186 I iquestLos registros meacutedicos de los voluntarios son mantenidos por un periacuteodo
miacutenimo de cinco antildeos
187 R iquestExiste banco de datos de voluntarios
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
19 Buenas praacutecticas cliacutenicas para efectos de los estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
191 I iquestEl protocolo del estudio y las enmiendas son sometidos a un Comiteacute de Eacutetica
en Investigacioacuten (CEI)
192 I iquestTodos los protocolos son aprobados por un CEI
193 I iquestLos estudios son conducidos en conformidad con un protocolo previamente
aprobado
194 INF iquestLa institucioacuten posee un CEI
195 INF iquestUn investigador o alguacuten miembro de su equipo hace parte del CEI En caso
afirmativo iquestse abstiene de evaluar sus propias investigaciones
196 I iquestEl CEI hace parte de una institucioacuten certificada
197 I iquestEl consentimiento informado estaacute fechado y firmado antes del inicio del
estudio
198 INF iquestQuieacuten es el responsable del proceso de obtencioacuten del consentimiento
informado
199 N iquestLos estudios son conducidos de acuerdo con las normas nacionales e
internacionales vigentes
1910 N iquestToda la informacioacuten generada en el estudio cliacutenico se registra y almacena para
asegurar informes precisos
1911 N iquestExiste un campo especiacutefico para el registro de eventos adversos en las fichas
cliacutenicas
1912 N iquestLos eventos adversos serios estaacuten siendo notificados ante el CEI e Invima
1913 I iquestLa confidencialidad de los registros de voluntarios se mantiene
correctamente 1914 N iquestLos medicamentos de los estudios son almacenados en un lugar apropiado de
temperatura y humedad
1915 N iquestLos medicamentos de los estudios son dispensados de acuerdo con las normas
del estudio
1916 N iquestA los voluntarios se les garantiza el cubrimiento integral en salud relacionado
con la investigacioacuten y las posibles consecuencias derivadas de la misma
1917 N iquestHay una compensacioacuten para los voluntarios que participaron en los estudios
1918 R iquestExiste procedimiento de monitorizacioacuten del estudio por parte del
patrocinador
1919 N iquestHay procedimiento de remisioacuten meacutedica para los voluntarios en los que se
detecte una enfermedad en los exaacutemenes preestudio 1920 N iquestExiste un compromiso de tratamiento meacutedico continuado en caso de secuelas
causadas por efectos adversos de los medicamentos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
110 Cuerpo teacutecnico
Ndeg Tipo Iacutetem
1101 N iquestEl investigador principal tiene experiencia en la realizacioacuten de estudios
cliacutenicos 1102 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un cuerpo meacutedico
1103 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un equipo de enfermeriacutea
1104 N iquestExiste un programa de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1105 N iquestExisten registros de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1106 N iquestEl personal estaacute uniformado
1107 N iquestLos uniformes se encuentran limpios y en buen estado
1108 N iquestEl nuacutemero de encargados de la recoleccioacuten de las muestras es suficiente para
la cantidad de voluntarios hospitalizados en cada periacuteodo
1109 R En el caso de que la hospitalizacioacuten de voluntarios realizada en una unidad no
hospitalaria iquestel meacutedico que acompantildea el estudio cuenta con la certificacioacuten
en atencioacuten de emergencias
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
111 Procedimientos
Ndeg Tipo Iacutetem
1111 INF iquestCuaacuteles son los exaacutemenes realizados a los voluntarios
1112 INF iquestCuaacutel es el periacuteodo de validez de los exaacutemenes realizados a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
131 I iquestHay un aacuterea exclusiva para los voluntarios en el periodo de hospitalizacioacuten
132 N iquestLa iluminacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
133 N iquestLa ventilacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
134 INF iquestCoacutemo es la distribucioacuten de las camas iquestEn una enfermeriacutea o en varias
habitaciones
135 INF iquestCuaacuteles son los muebles y el equipamiento de las aacutereas donde estaacuten las camas
136 N iquestExiste un nuacutemero suficiente de bantildeos
137 N iquestLos bantildeos estaacuten en condiciones higieacutenicas y cuentan con agua caliente y friacutea
toallas jabones y secadores
138 N iquestHay puesto de enfermeriacutea
139 INF iquestCuaacutel es el aacuterea de la enfermeriacutea
1310 R iquestExiste aacuterea de descanso para el personal de enfermeriacutea
1311 I iquestCuenta con un meacutedico de planta en el lugar del estudio
1312 R iquestExiste un aacuterea de descanso para el meacutedico
1313 N iquestHay consultorio para la evaluacioacuten de los voluntarios
1314 I iquestLa unidad cliacutenica dispone de UCI
1315 INF iquestEl sistema de UCI es parte de la unidad cliacutenica o se cuenta con un transporte
asistencial medicalizado
1316 I En el caso del transporte asistencial medicalizado iquestestaacute disponible en el lugar
de detencioacuten en el periacuteodo de mayor riesgo de eventos adversos graves
1317 I En el caso de transporte asistencial medicalizado iquestestaacuten preestablecidas
unidades fijas para transferir al voluntario
1318 INF iquestCuaacutel es la distancia entre el aacuterea de hospitalizacioacuten y la UCI
1319 INF iquestHay cafeteriacutea
1320 N iquestExiste una zona de recreacioacuten para los voluntarios
1321 INF iquestQueacute equipos y muebles dispone el aacuterea recreativa
Ndeg Tipo Iacutetem
141 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten ordenados de forma racional
142 R iquestHay disponible un sistema de alimentacioacuten ininterrumpida para los equipos de
emergencia
Ndeg Tipo Iacutetem
151 I iquestTienen esfingomanoacutemetro iquestEn queacute condiciones
152 N iquestSon calibrados periodicamente
153 I iquestTienen estetoscopio iquestEn queacute condiciones
154 I iquestTienen termoacutemetros iquestEn queacute condiciones
Ndeg Tipo Iacutetem
161 I iquestTienen maacutescara de oxiacutegeno
162 I iquestTiene ambuacute
163 I iquestPosee laringoscopio
164 I iquestPosee caacutenula de intubacioacuten con manguito en buenas condiciones
165 I iquestPosee jeringas desechables
166 I iquestHay medicamentos para emergencias iquestCuaacuteles
Ndeg Tipo Iacutetem
171 INF iquestLas muestras son preparadas en unidad cliacutenica o son enviadas a otra unidad
172 R iquestExiste una sala reservada para la preparacioacuten de muestras
173 N iquestExiste una centriacutefuga iquesttiene sistema de refrigeracioacuten iquestestaacute calibrada
174 N iquestExiste un procedimiento de limpieza y descontaminacioacuten de la centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 19
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
112 Procedimientos Operativos Estandarizados (POE)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 113
Disentildeo del estudio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
114 Procesamiento de datos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
115 Anaacutelisis estadiacutestico
Ndeg Tipo Iacutetem
1151 R iquestSe realiza un anaacutelisis preliminar (exploratorio) de los datos antes de proceder
a la evaluacioacuten estadiacutestica
1152 INF iquestCuaacuteles son los puntos abordados en el anaacutelisis preliminar iquestrealizan
representacioacuten graacutefica
1153 N iquestCuaacuteles son los criterios adoptados para la deteccioacuten de datos atiacutepicos o valores
discrepantes
1154 INF iquestCuaacuteles son las medidas adoptadas por la deteccioacuten de observaciones atiacutepicas
1155 N iquestLos datos son transformados antes de realizar el ANOVA
1156 I iquestEl anaacutelisis de varianza consideroacute los efectos de la secuencia (grupo) de los
voluntarios dentro de la secuencia el periacuteodo y el tratamiento
1157 I iquestEl anaacutelisis ANOVA se realiza con base en el disentildeo experimental adoptado en
el estudio evaluado
1158 INF iquestEl anaacutelisis se llevoacute a cabo despueacutes de la evaluacioacuten de los residuos
1159 R iquestSe utiliza alguna metodologiacutea para verificar la presencia de un efecto de
interaccioacuten entre el tiempo y el tratamiento (efecto residual)
11510 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos utilizados para la determinacioacuten de los intervalos de
confianza
11511 N iquestLos softwares empleados en el anaacutelisis estadiacutestico son apropiados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
2 ETAPA BIOANALIacuteTICA
21 Instalaciones-condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
211 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica del laboratorio
212 INF iquestHay fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten ambiental cercanas a la empresa
213 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
214 N En cuanto al aspecto externo iquestlo(s) edificio(s) tiene(n) buena conservacioacuten (sin
grietas filtraciones etc)
215 N iquestLas instalaciones se construyeron para permitir la proteccioacuten contra la entrada
de insectos y otros animales
216 N iquestLos pisos paredes y techos son apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
217 INF iquestLa zona es exclusiva para el anaacutelisis de material bioloacutegico
218 N iquestEl acceso estaacute restringido a los empleados
219 N iquestLa iluminacioacuten es adecuada
2110 N iquestEl aire acondicionado es adecuado iquestSe realiza el control y registro de
temperatura y humedad con termoacutemetros certificados por un laboratorio
acreditado
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
22 Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
221 R iquestHay vestuarios en cantidad suficiente en relacioacuten con el aacuterea y el nuacutemero de
empleados
222 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
223 R iquestHay bantildeos en cantidad suficiente (se refieren a la zona y el nuacutemero de
empleados)
224 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
225 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas teacutecnicas de laboratorio
226 INF iquestHay generador de electricidad para casos de emergencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
23 Organizacioacuten del ambiente laboral
Ndeg Tipo Iacutetem
231 R iquestEl espacio fiacutesico estaacute distribuido adecuadamente para llevar a cabo las
actividades de laboratorio
232 R iquestEl posicionamiento de los mesones con respecto a los armarios y equipo es
funcional
233 R iquestLa posicioacuten de congeladores y refrigeradores es funcional
234 R iquestEl aacuterea de circulacioacuten teacutecnica es buena
235 R iquestHay un lugar adecuado para colocar el material de vidrio de uso inmediato
236 R iquestEl acceso a la corriente eleacutectrica es faacutecil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
24 Organizacioacuten de los mesones de trabajo
Ndeg Tipo Iacutetem
241 N iquestLos mesones son adecuados (en relacioacuten con el material de construccioacuten)
242 N iquestEstaacuten limpios
243 N iquestLos POEs son accesibles a los teacutecnicos
244 R iquestExisten soportes para las pipetas automaacuteticas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
25 Buenas praacutecticas de laboratorio para efectos de los estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
251 N iquestExiste un sistema de calidad con personal designado para asegurar que las
responsabilidades se llevan a cabo de conformidad con los principios de las
normas teacutecnicas existentes 252 N iquestEl Programa de calidad es divulgado a todos los empleados
253 N iquestEl laboratorio cuenta con un responsable de calidad
Ndeg Tipo Iacutetem
1113 N La inclusioacuten de los voluntarios en el estudio iquestse hace respetando dentro del
plazo de validez del examen de un maacuteximo de tres meses
1114 INF iquestCoacutemo es el procedimiento de hospitalizacioacuten de los voluntarios
1115 INF iquestQuieacuten recibe a los voluntarios en el lugar de hospitalizacioacuten
1116 R iquestAl ingreso se realiza el inventario de las pertenencias de los voluntarios con
el fin de asegurarse de que no estaacuten trayendo alimentos medicinas y otros
1117 R iquestLos voluntarios reciben un uniforme y un kit que contiene artiacuteculos de higiene
personal para su uso durante la hospitalizacioacuten
1118 R iquestHay una pre-consulta inmediatamente antes de la admisioacuten de voluntarios
1119 N iquestLos voluntarios son hospitalizados el diacutea antes de ingerir el producto
11110 INF iquestQuieacuten es el encargado de recibir guardar y almacenar los medicamentos del
estudio
11111 N iquestEl procedimiento de preparacioacuten y limpieza de camas de hospitalizacioacuten es
apropiado
11112 INF iquestQuieacuten acompantildea a los voluntarios en la administracioacuten e ingesta de los
medicamentos
11113 I iquestLa primera muestra de sangre se realiza antes de la ingestioacuten del
medicamento 11114 I iquestLos tiempos de recogida se respeten de acuerdo con las disposiciones del
protocolo
11115 INF iquestQueacute tipo de material se utiliza en la recoleccioacuten de muestras (tubos jeringas
etc)
11116 N iquestSe realiza control de tensioacuten arterial y temperatura a los voluntarios en el
periacuteodo de hospitalizacioacuten
11117 I iquestEl menuacute es preparado por un nutricionista de acuerdo con las especificaciones
de cada estudio
11118 INF iquestCuaacutel es procedimiento establecido para la alimentacioacuten de los voluntarios
11119 I iquestSe realizan exaacutemenes cliacutenicos y de laboratorio despueacutes de la realizacioacuten del
estudio
11120 N iquestSe registran las complicaciones durante la hospitalizacioacuten de los voluntarios
11121 INF En caso de eventos adversos iquestcuaacutel es el procedimiento adoptado
11122 INF iquestCuaacutel es el procedimiento para dar de alta a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
1121 N iquestExiste un POE para el reclutamiento o seleccioacuten de los voluntarios
1122 N iquestExiste un POE para la recoleccioacuten de muestras durante la hospitalizacioacuten
1123 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten y preparacioacuten de las muestras
1124 N iquestExiste un POE para el almacenamiento y transporte de las muestras
1125 N iquestExiste un POE para la hospitalizacioacuten de los voluntarios
1126 N iquestExiste un POE para la atencioacuten de emergencias de los voluntarios
1127 N iquestExiste un POE para la limpieza y preparacioacuten de las aacutereas de hospitalizacioacuten
de los voluntarios
1128 N iquestExiste un POE para el descarte de material bioloacutegico y no bioloacutegico
1129 N iquestExiste un POE para recibir y controlar los medicamentos en estudio
Ndeg Tipo Iacutetem
1131 N iquestEl responsable de la etapa tiene calificacioacuten en estadiacutestica
1132 INF iquestEl centro cuenta con asesoriacutea de un estadiacutestico
1133 N iquestEl responsable participa en la planeacioacuten del estudio (disentildeo experimental
tamantildeo de muestra etc) 1134 N iquestExisten criterios para definir el disentildeo de un experimento iquestcuaacuteles
1135 I iquestEl meacutetodo de asignacioacuten de los voluntarios a la secuencia de la ingesta de
medicamentos es al azar iquestqueacute procedimiento se utilizoacute 1136 INF iquestCuaacuteles son los softwares utilizados
Ndeg Tipo Iacutetem
1141 N iquestExiste un POE en la aplicacioacuten de la Fase de Estadiacutestica yo en la obtencioacuten
de los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1142 N iquestExiste un procedimiento para la revisioacuten de los datos obtenidos en los
tiempos de recoleccioacuten de muestras
1143 INF iquestCoacutemo se hace la transcripcioacuten de los datos de los cromatogramas a las hojas
de caacutelculo de trabajo
1144 INF iquestCuaacutel es el procedimiento adoptado en el caso de muestras faltantes yo
problemas con los cromatogramas
1145 N iquestLos acontecimientos de los pasos anteriores se documentan
1146 N iquestEl responsable recibe informacioacuten sobre los eventos ocurridos en los pasos
anteriores
1147 INF iquestCoacutemo se obtienen los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1148 INF iquestCuantas transcripciones de datos se realizan hasta el teacutermino de la corrida
analiacutetica de los datos de los voluntarios
1149 N iquestHay un registro de fechado y firmado para comprobar los datos transcritos
11410 INF iquestLas transcripciones de datos se realizan manualmente o a traveacutes de una
interfaz digital
11411 INF iquestCuaacuteles son los medios para la presentacioacuten de la informacioacuten generada en el
proceso
Edicioacuten 49836
20 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
26 Procedimientos Operativos Estandarizados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 27
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
28 Sistemas cromatograacuteficos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
29 Sistemas de refrigeracioacuten o climatizacioacuten
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
210 Sistemas de agua
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 211 Balanza
analiacutetica
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
212 Potencioacutemetro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
213 Centriacutefuga
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
254 INF iquestEl responsable de calidad tiene otras obligaciones de rutina en el laboratorio 255 N iquestLa gestioacuten de la calidad acostumbra a hacer la auditoriacutea interna 256 N iquestLa periodicidad de la auditoriacutea interna es por lo menos anual 257 N iquestExisten registros de auditoriacuteas internas 258 I iquestEl jefe de la etapa analiacutetica tiene calificaciones y experiencia en relacioacuten con
las actividades que realiza 259 R iquestExiste un programa de capacitacioacuten para los funcionarios 2511 N iquestEl personal estaacute capacitado y orientado a fin de garantizar la ejecucioacuten
adecuada y cabal de los procesos y procedimientos definidos 2512 N iquestLos nuevos procedimientos de laboratorio se implementan solo despueacutes de una
minuciosa evaluacioacuten y de la aprobacioacuten de Garantiacutea de la Calidad 2513 N iquestEl laboratorio posee organigrama 2514 I iquestExisten POES 2515 N iquestLos procedimientos son apropiados y utilizados por las diferentes aacutereas 2516 N iquestEl laboratorio posee registros en las diferentes aacutereas 2517 N iquestExiste manual de calidad 2518 R iquestEl manual de calidad es de faacutecil acceso para el cuerpo teacutecnico del
laboratorio 2519 N iquestEl Manual de Calidad incluye las responsabilidades individuales del personal
teacutecnico y de gestioacuten 2520 INF iquestEl laboratorio posee certificacioacuten de alguna entidad competente
Ndeg Tipo Iacutetem
261 N iquestExiste un POE para el transporte y la recepcioacuten de muestras
262 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de las muestras
263 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten de muestras
264 N iquestExiste un POE para el lavado de material de vidrio
265 N iquestExiste un POE para el uso mantenimiento y validacioacuten de sistemas
cromatograacuteficos
266 N iquestExiste un POE para la validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
267 N iquestExiste un POE para estudios de estabilidad de faacutermacos en fluidos bioloacutegicos
268 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del medidor de pH
269 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de los sistemas de refrigeracioacuten
2610 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de las balanzas
2611 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del sistema de agua
2612 N iquestExiste un POE para establecer las secuencias en las corridas analiacuteticas
2613 N iquestExiste un POE para el manejo de las pipetas
2614 N iquestExiste un POE para desinfeccioacuten y descarte de material bioloacutegico y no
bioloacutegico 2615 N iquestExiste un POE para la evaluacioacuten de calidad de los cromatogramas
2616 N iquestExiste un POE para establecer los criterios para el reanaacutelisis de muestras
2617 N iquestExiste un POE para la preparacioacuten de soluciones y patrones
2618 N iquestExiste un POE para el anaacutelisis farmacocineacutetico de los datos obtenidos
2619 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de la documentacioacuten de los estudios
Ndeg Tipo Iacutetem
271 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados para el anaacutelisis de las muestras
272 R iquestExiste un procedimiento de desinfeccioacuten de equipos
273 R iquestUn manual de operacioacuten de cada equipo estaacute disponible en el laboratorio
274 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten distribuidos de forma racional
275 R iquestExiste estabilizador de corriente eleacutectrica
276 N iquestExiste un sistema ininterrumpido de corriente eleacutectrica (UPS) para los equipos
de laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
281 I iquestLos equipos cromatograacuteficos son calificadoscertificados perioacutedicamente
282 INF iquestCuaacutel es la periodicidad
283 INF iquestCuaacutel es la fecha de la uacuteltima calificacioacutencertificacioacuten realizada a los equipos
cromatograacuteficos
284 N iquestLa calificacioacutencertificacioacuten fue realizada por una empresa calificada
285 N iquestPoseen un programa de mantenimiento preventivo y correctivo para esos
equipos
286 N iquestExisten registros de mantenimiento preventivo y correctivo para esos equipos
287 N iquestLos equipos cromatograacuteficos estaacuten instalados adecuadamente
288 N iquestPoseen procedimiento para uso mantenimiento y almacenamiento de
columnas cromatograacuteficas
289 INF iquestLas columnas son utilizadas para maacutes de un estudio
2810 I iquestSe respeta el rango de temperatura ideal para el funcionamiento de los
equipos
Ndeg Tipo Iacutetem
291 INF iquestCuaacuteles son las especificaciones de temperatura de los congeladores
292 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores
Ndeg Tipo Iacutetem
293 INF iquestLos congeladores estaacuten identificados
294 N iquestSe respeta la capacidad de almacenamiento de los congeladores
295 N iquestExiste registro de temperatura de los refrigeradores
296 I iquestExisten procedimientos alternos en caso de falla de energiacutea para preservar el
contenido de los refrigeradores
297 N iquestExisten termoacutemetros instalados adecuadamente en los sistemas de
refrigeracioacuten 298 N iquestExiste registro de la temperatura ambiente
299 N iquestTienen higroacutemetro y registro de humedad ambiental
2910 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de climatizacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2101 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados en la purificacioacuten de agua
2102 INF iquestExiste depoacutesito para almacenamiento del agua purificada
2103 INF En caso de que exista iquestpor cuaacutento tiempo permanece almacenada
2104 N iquestAl agua utilizada se le realiza control de calidad
2105 INF iquestCon queacute frecuencia
2106 N iquestExiste registro de control de calidad del agua
2107 R iquestExiste procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de purificacioacuten de agua
2108 N iquestExiste un registro del mantenimiento del sistema de tratamiento de agua
Ndeg Tipo Iacutetem
2111 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra certificada por una entidad acreditada
2112 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2113 N iquestExiste un procedimiento operativo estandarizado para el uso de la balanza
analiacutetica
2114 INF iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de la
balanza analiacutetica
2115 INF iquestEl procedimiento de verificacioacuten de la calibracioacuten es efectuado diariamente
2116 N iquestExiste registro de las calibraciones realizadas
Ndeg Tipo Iacutetem
2121 I iquestEl laboratorio analiacutetico posee un potencioacutemetro
2122 N iquestExiste un procedimiento para el uso del potencioacutemetro
2123 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo del
potencioacutemetro 2124 N iquestExiste un registro de las calibraciones del potencioacutemetro
2125 N iquestEl potencioacutemetro es revisado usando por lo menos dos puntos de pH
2126 N iquestLos tampones de chequeo son almacenados de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
Ndeg Tipo Iacutetem
2131 N iquestLa centriacutefuga se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2132 R iquestLa centriacutefuga posee sistema de refrigeracioacuten
2133 R iquestExiste un POE para el uso de la centriacutefuga
2134 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo
de la centriacutefuga
2135 R iquestExiste un registro del mantenimiento de la centriacutefuga
2136 N iquestExiste un procedimiento para la limpieza y descontaminacioacuten de la
centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 21
214 Vidrieriacutea y pipetas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 215
Reactivos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 216
Fase moacutevil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 217
Sustancias quiacutemicas de referencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 218
Muestras
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
219 Transporte externo de muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
220 Transporte interno de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
2201 INF iquestCoacutemo es el transporte interno de las muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
221 Validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
Ndeg Tipo Iacutetem
2211 I iquestEl laboratorio posee registros completos de las validaciones
2212 I iquestSe realizan estudios exactitud y precisioacuten dentro de liacutemites aceptables
2213 N iquestSe realizan anaacutelisis para la determinacioacuten del liacutemite de cuantificacioacuten
2214 N iquestSe determina el nivel de recuperacioacuten del meacutetodo
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
222 Estabilidad
Ndeg Tipo Iacutetem
2221 I iquestSe realizan estudios de estabilidad en los ciclos de congelamiento y
descongelamiento de las muestras
2222 I iquestSe realizan estudios de estabilidad de corta duracioacuten
2223 I iquestLos estudios de estabilidad contemplan el periacuteodo entre la recoleccioacuten de las
muestras y el anaacutelisis de la uacuteltima muestra del estudio (estabilidad de larga
duracioacuten) 2224 I iquestSe llevoacute a cabo el estudio de la estabilidad del faacutermaco en las soluciones
madre
2225 I iquestSe realiza el estudio de estabilidad posprocesamiento
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
223 Bioseguridad-proteccioacuten colectiva
Ndeg Tipo Iacutetem
2231 R iquestExiste un comiteacute de bioseguidad
2232 R iquestEl cuerpo teacutecnico del laboratorio es sometido perioacutedicamente a exaacutemenes de
seguridad
2233 R iquestExiste un programa de vacunacioacuten para los funcionarios
2234 N iquestExiste programa de tratamiento de desechos
2235 N iquestSe realiza descontaminacioacuten de residuos bioloacutegicos producidos durante las
actividades del laboratorio
2236 N iquestQueacute cuidados se toman en el acondicionamiento y descarte final de los
residuos quiacutemicos
2237 R iquestSe utilizan los recipientes adecuados para el descarte del material de vidrio
roto
2238 N iquestHay una ducha de emergencia y un lavaojos
2239 N iquestEstaacuten disponibles extintores de incendios y arena o granulados absorbentes
22310 N iquestSe realiza prevencioacuten y notificacioacuten de accidentes
22311 R iquestExiste sentildealizacioacuten educativa para prevenir riesgos
22312 N iquestExiste informacioacuten disponible en caso de emergencia asiacute como teleacutefonos de
hospitales primeros auxilios y bomberos
22313 R iquestHay un botiquiacuten de primeros auxilios en caso de accidente
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
2141 R iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
2142 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica estaacute certificada por un laboratorio acreditado
2143 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica es mantenida en un lugar adecuado
2144 INF iquestCuaacutel es el material de los viales usados para las corridas analiacuteticas
2145 N iquestLos viales utilizados son descartados
2146 N iquestLas pipetas automaacuteticas son certificadas
2147 R iquestExiste un procedimiento para el uso de las pipetas automaacuteticas
2148 INF iquestLa periodicidad del mantenimiento y calibracioacuten de las pipetas automaacuteticas es
miacutenimo anual
2149 N iquestExisten registros de mantenimientocalibracioacuten de las pipetas automaacuteticas
21410 N iquestExiste un procedimiento para la limpiezadescontaminacioacuten de las pipetas y
micropipetas
21411 I iquestLas puntas utilizadas son descartadas
21412 I iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
Ndeg Tipo Iacutetem
2151 I iquestLos reactivos tienen nuacutemero de lote concentracioacuten e impurezas
2152 I iquestLos reactivos estaacuten dentro del periacuteodo de validez
2153 N iquestEl almacenamiento de los reactivos es hecho de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2154 N iquestEl laboratorio cuenta con registro de temperatura y humedad en los locales de
almacenamiento
2155 R iquestEl laboratorio realiza control de inventario
2156 R iquestLos reactivos se separan en clases (inflamables no inflamables oxidantes
aacutecidos y bases)
2157 N iquestEl laboratorio cuenta con cabina de seguridad para el manejo de reactivos
toacutexicos
2158 N iquestEstaacuten bien rotuladas las soluciones preparadas en el laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
2161 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los solventes utilizados para preparar la fase
moacutevil
2162 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los aditivos para preparar la fase moacutevil (sales
aacutecidos tampones etc)
2163 I iquestEl agua utilizada en la preparacioacuten de la fase moacutevil es Tipo 1
2164 R iquestLa fase moacutevil es preparada diariamente
2165 INF iquestEl pH de la fase moacutevil es previamente verificado para la realizacioacuten de las
corridas analiacuteticas
2166 R iquestSe realiza filtracioacuten de la fase moacutevil
2167 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos para filtrar la fase moacutevil
2168 R iquestSe realiza proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
2169 INF iquestCuaacutel es el proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
21610 INF iquestCuaacutel es el procedimiento de limpieza adoptado para la limpieza del filtro del
reservorio de fase moacutevil
Ndeg Tipo Iacutetem
2171 INF iquestUtilizan sustancias quiacutemicas de referencia farmacopeicas
2172 I iquestLas sustancias quiacutemicas de trabajo (patrones secundarios) poseen certificado
de anaacutelisis
2173 INF iquestLos patrones secundarios son proporcionados por una institucioacuten
independiente de la empresa contratante
2174 N iquestLos patrones de referencia son almacenados en un lugar adecuado
2175 R iquestExiste un registro de control de inventario para las sustancias de referencia
2176 N iquestExiste procedimiento de descarte de patrones vencidos
Ndeg Tipo Iacutetem
2181 N iquestExiste un registro de recepcioacuten de muestras
2182 R iquestEl laboratorio cuenta con una lista de verificacioacuten para la recepcioacuten de
muestras (datos de temperatura histoacuterica e identificacioacuten de muestras
condiciones de envasado etc)
2183 INF iquestCuaacutel es la temperatura de almacenamiento de las muestras bioloacutegicas
2184 I iquestLas muestras bioloacutegicas estaacuten almacenadas de forma adecuada en los
congeladores iquestExisten controles de temperatura utilizando termoacutemetros
certificados por un laboratorio acreditado
2185 I iquestLas muestras estaacuten adecuadamente rotuladas conteniendo todos los datos
necesarios para su identificacioacuten
2186 INF iquestLas muestras bioloacutegicas se disponen en aliacutecuotas iquestCuaacutel es el procedimiento
adoptado
2187 N iquestEn el caso de reanaacutelisis de muestras estaacute debidamente justificado y
registrado
2188 N iquestEn el caso de peacuterdida de muestras estaacuten debidamente justificadas y
registradas
Ndeg Tipo Iacutetem
2191 INF iquestExiste transporte interno de muestras bioloacutegicas
2192 INF iquestLas muestras bioloacutegicas son procesadas en su lugar de origen
2193 N iquestExiste un conocimiento previo de las fechas de despacho aeacutereo o terrestre
2194 N iquestSe usan cajas teacutermicas con material de refrigeracioacuten adecuado para el tiempo
de transporte de las muestras bioloacutegicas
2195 R iquestLas muestras bioloacutegicas se acompantildean de un dispositivo registrador de
temperatura durante el trayecto
2196 INF iquestCuaacutel es el medio empleado para el transporte externo de muestras
2197 INF iquestCuaacutel es el tiempo promedio de duracioacuten del transporte externo de las
muestras
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)
Edicioacuten 49836
16 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
mismos Los intervalos de muestreo deben ser cortos para una comparacioacuten de los perfiles (por ejemplo 5 10 15 20 30 45 y 60 minutos para una forma de dosificacioacuten de liberacioacuten inmediata) El punto de tiempo de 15 minutos es fundamental para determinar si un producto se disuelve muy raacutepidamente y para determinar si fprop debe calcularse Para productos de liberacioacuten extendida los puntos de tiempo deben establecerse para cubrir toda la duracioacuten de la liberacioacuten esperada por ejemplo ademaacutes de los anteriores puntos de tiempo se debe recoger muestras a 1 2 3 5 y 8 horas para productos de liberacioacuten de 12 horas y los intervalos de prueba adicionales seriacutean necesarios en caso de mayor duracioacuten de la liberacioacuten
Los estudios deben ser realizados en al menos tres medios de pH que cubren el rango fisioloacutegico incluyendo aacutecido clorhiacutedrico pH 12 tampoacuten pH 45 y tampoacuten pH 68 Se recomiendan los tampones de la farmacopea internacional Tambieacuten se aceptan otros tampones farmacopeicos con el mismo pH y la capacidad amortiguadora El agua puede ser considerada como un medio adicional especialmente cuando el IFA es inestable en los medios tamponados en la medida en que los datos son inutilizables
Si tanto el producto de prueba (test) como el de referencia (comparador) muestran maacutes 85 de disolucioacuten en 15 minutos los perfiles son considerados similares (no se requieren caacutelculos) De lo contrario es necesario
bull Calcular la similitud de los perfiles de disolucioacuten comparativos mediante la siguiente
ecuacioacuten que define un factor de similitud (f 2
)
f 2 = 50 log [1 + 1 n Σnt = 1 (Rt - Tt) 2]
-05 times 100
Donde Rt y Tt son la media porcentual del IFA disuelto para la referencia (comparador)
y el producto de prueba por cada punto de tiempo Un valor f 2
entre 50 y 100 sugiere que
los dos perfiles de disolucioacuten son similares
bull Un maacuteximo de un punto de tiempo se debe considerar despueacutes de que el 85 de
disolucioacuten se ha alcanzado en el producto de referencia (comparador)
bull En el caso en el que 85 de disolucioacuten no pueda ser alcanzada debido a la mala
solubilidad del IFA o el mecanismo de liberacioacuten de la forma de dosificacioacuten la
disolucioacuten debe llevarse a cabo hasta que se ha alcanzado una asiacutentota (meseta)
bull Al menos 12 unidades deben ser utilizadas para la determinacioacuten de cada perfil
Valo-
res de disolucioacuten media pueden usarse para estimar la similitud factor de f 2 Para utilizar
datos medios del coeficiente de porcentaje de variacioacuten en los puntos de tiempo de hasta 10
minutos deben ser no maacutes de 20 y en otros puntos de tiempo no deberiacutean ser maacutes de 10
bull Cuando son productos de liberacioacuten retardada (por ejemplo con recubrimiento enteacuterico) las condiciones recomendadas son medio aacutecido (pH 12) durante 2 horas y tampoacuten de pH 68
bull Cuando se comparan caacutepsulas de liberacioacuten extendida de micrograacutenulos donde las diferentes concentraciones han sido obtenidas uacutenicamente ajustando el nuacutemero de micrograacutenulos que contienen el IFA una condicioacuten (por lo general la condicioacuten de liberacioacuten) seraacute suficiente
bull Se debe evitar el uso de tensioactivos en las pruebas de disolucioacuten comparativa
Una declaracioacuten de que el IFA no es soluble en cualquiera de los medios no es suficiente
y deben presentarse los perfiles en ausencia de surfactante La justificacioacuten de la eleccioacuten y
la concentracioacuten de surfactante deben ser proporcionadas La concentracioacuten del tensioactivo
debe ser tal que el poder discriminatorio de la prueba no se vea comprometido
Referencias
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5 Handbook Good laboratory practice (GLP) Quality practices for regulated non- clinical research and development second edition Geneva World Health Organization on behalf of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases 2009
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7 Julious SA Sample sizes for clinical trials with normal data Stat Med 2004 23(12)1921-86
8 Revisionupdate of the guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products In WHO
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10 Schuirmann DJ A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability J Pharmacokinet Biopharm 1987 15(6)657-80
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12 Pocock SJ Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials Biometrika 1977 64(2)191-99
13 ICH E3 Structure and content of clinical study reports Geneva International Conference on Harmonisation (ICH) SecretariatIFPMA 1995
14 Blume HH Midha KK Bio-International 92 Conference on bioavailability
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Endrenyi L Midha KK Rawson MJ Hubbard JW Evaluation of
bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2001 18(6)728ndash33
16 Tothfalusi L Endrenyi L Midha KK Scaling or wider bioequivalence limits for highly variable drugs and for the special case of C (max) Int J Clin Pharmacol Ther 2003 41(5)217-25
17 Tothfalusi L Endrenyi L Limits for scaled average bioequivalence of highly variable drugs and drug products Pharm Res 2003 20(3)382-9
18 Yusuf S Wittes J Friedman L Overview of results of randomized clinical trials in heart disease II Unstable angina heart failure primary prevention with aspirin and risk factor modification JAMA 1988 260(15)2259-63
19 The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Investigators Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure N Engl J Med 1991 325293-302 DOI 101056NEJM199108013250501
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22 Yu LX Amidon GL Polli JE Zhao H Mehta MU Conner DP et al Biopharmaceutics Classification System The scientific basis for biowaiver extensions Pharm Res 2002 19921-5
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Geneva World Health Organization 2013 (WHO Technical Report Series No 981)
154
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25 European Medicines Agency ndash Compilation of individual product specific gui-
dance on demonstration of bioequivalence London European Medicines Agency 2014 (httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline201412 WC500179395pdf accessed 20 February 2015)
26 HHSFDA Draft guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for nasal aerosols and nasal sprays for local action Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 2003
27 HHSFDA Guidance for industry nonsterile semisolid dosage forms scale-up and postapproval changes chemistry manufacturing and controls in vitro release testing and in vivo bioequivalence documentation Rockville (MD) US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 1997
ANEXO TEacuteCNICO 2
LISTADO DE MEDICAMENTOS PARA LOS CUALES ES EXIGIBLE LA PRESEN-
TACIOacuteN DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA (BE) CON SUS RESPECTIVOS
PRODUCTOS DE REFERENCIA
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
1 Aacutecido valproico Valcote
Abbott Depakene
2 Abiraterona Zytiga Janssen Cilag
3 Alprazolam Xanax Pfizer
4 Amiodarona Cordarone Sanofi Aventis
5 Anastrozol Arimidex Astrazeneca
6 Apixabaacuten Eliquis Bristol Myers Squibb
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 17
7 Atenolol Tenormiacuten Astrazeneca
8 Axitinib Inlyta Pfizer
9 Azatioprina Imuran Excella GMBH
10 Azacitidina Vidaza Celgene
11 Bicalutamida Casodex Astrazeneca
12 Biperideno Akineton Abbott
13 Bromocriptina Parlodel Novartis
14 Busulfan
15 Capecitabina Xeloda Roche
16 Carbamazepina Tegretol Novartis
17 Carbonato de litio Eskalit SR GlaxoSmithKline
Theralite Sanofi Aventis
18 Ciclosporina Sandimmun neoral Novartis
19 Ciproterona Androcur Bayer
20 Clobazan Urbadan Sanofi Aventis
21 Clonazepan Rivotril Roche
22 Ciclofosfamida Endoxan Baxter Oncology
23 Clorambucilo Leukeran Aspen Global
24 Crizotinib Xalkori Pfizer
25 Dabigatraacuten Pradaxa Boehringer Ingelheim
26 Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb
27 Diazepam Valium Roche
28 Dronedarona Multaq Sanofi Aventis
29 Erlotinib Tarceva Roche
30 Estramustina Estracyt Pfizer
31 Everolimus Afinitor Novartis
32 Exemestano Aromasin Pfizer
33 Fenitoiacutena soacutedica Epamin
Epamin XR Pfizer
34 Flutamida Flutamida Teva
35 Gabapentina Neurontin Pfizer
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
36 Gefitinib Iressa Astrazeneca 37 Glimepirida Amaryl Sanofi Aventis 38 Goserelina Zoladex Astrazeneca 39 Hidroxiuacuterea
(hidroxicarbamida) Hydrea Bristol Myers Squibb
40 Imatinib Glivec Novartis 41 Ibrutinib Imbruvica Janssen Cilag 42 Lamivudina 3TC GlaxoSmithKline 43 Lamotrigina Lamictal GlaxoSmithKline 44 Lapatinib Tykerb Novartis 45 Levetiracetam Keppra UCB Pharma 46 Letrozol Femara Novartis 47 Levodopa + carbidopa Sinemet Merck Sharp and
Dohme 48 Levotiroxina Eutirox Merck
Synthroid Abbott 49 Leflunomida Arava Sanofi Aventis 50 Lenalidomida Revlimid Celgene 51 Linagliptina Trayenta Boehringer
Ingelheim 52 Melfalaacuten Alkeran GlaxoSmithKline 53 Metildigoxina Lanitop Roche 54 Metformina Glucophage Merck 55 Metotrexato Metotrexato Ebewe Pharma 56 Metoprolol Betalol Astrazeneca
57 Micofenolato de mofetilo Cellcept Roche
Myfortic Novartis 58 Nilotinib Tasigna Novartis 59 Octeotrida Sandostatina Novartis 60 Oxcarbazepina Trileptal Novartis 61 Pazopanib Votrient Novartis 62 Pioglitazona Actos Takeda 63 Pramipexol Mirapex Boehringer
Ingelheim 64 Pregabalina Lyrica Pfizer 64 Propafenona GlaxoSmithKline
65 Propranolol Inderal Astrazeneca 66 Rasagilina Azilect Teva
pharmaceuticals 67 Rotigotina Neupro UCB Inc 68 Rivaroxaban Xarelto Bayer 69 Ruxolitinib Jakavi Novartis 70 Selegilina Eldepryl Somerset
71 Sitagliptina Januvia Merck Sharp amp
Dohme 72 Sirolimus Rapamune Pfizer 73 Sorafenib Nexavar Bayer 74 Sunitinib Sutent Pfizer 75 Talidomida Thalomid Celgene
76 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 77 Temozolomida Temodal Merck Sharp and
Dohme 78 Tofacitinib Xeljanz Pfizer 79 Topiramato Topamac Janssen 80 Topotecan Hycamtin Novartis 81 Tretinoiacutena Vesanoid Cheplapharm 82 Triptorelina Trelstar Actavis 83 Vemurafenib Zelboraf Roche 84 Vismodegib Erivedge Roche 85 Vorinostat Zolinza Merck Sharp and
Dohme 86 Tacrolimus Prograf Janssen 87 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 88 Verapamilo Isoptin Abbott 89 Warfarina Coumadin Bristol-Myers 90 Zidovudina Retrovir GlaxoSmithKline
Adicionalmente requieren estudios de Bioequivalencia (BE) los productos que se presenten en las siguientes formas farmaceacuteuticas
ndash Tabletas o caacutepsulas de liberacioacuten programada
ndash Nuevas formas farmaceacuteuticas orales diferentes a las ya aceptadas
ndash Liacutequidos orales de liberacioacuten programada
ndash Formas farmaceacuteuticas para otras viacuteas de administracioacuten (piel mucosa etc) que busquen efectos sisteacutemicos
ndash Parenterales de liberacioacuten prolongada
ANEXO TEacuteCNICO 3
BUENAS PRAacuteCTICAS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA
(BE) Guiacutea de inspeccioacuten de centros de
BD y BE
1 ETAPA CLIacuteNICA
11 Instalaciones ndash Condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
111 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica destinada a hospitalizacioacuten de los participantes
112 INF iquestExisten fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten
113 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
114 R En cuanto al aspecto externo iquestlos edificios presentan buena conservacioacuten (libre
de grietas filtraciones etc)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 12
Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
115 N Los pisos paredes y techos iquestson apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
116 N iquestLas instalaciones estaacuten construidas de tal forma que impidan la entrada de
insectos y otros animales
117 R iquestLa iluminacioacuten es apropiada
Ndeg Tipo Iacutetem
121 R iquestExisten vestieres en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar
aacuterea y nuacutemero de empleados)
122 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
123 R iquestExisten bantildeos en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar el
aacuterea y la cantidad de funcionarios)
124 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
125 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas destinadas a internar a los
participantes
126 N iquestExiste generador de energiacutea eleacutectrica para los casos de emergencia
Edicioacuten 49836
18 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 13 Aacuterea
de hospitalizacioacuten
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 14
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
15 ConsultorioEnfermeriacutea
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 16
Carro de paro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
17 Sala de preparacioacuten de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
175 R iquestHay un congelador
176 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores iquestLos termoacutemetros
utilizados son calibrados por un laboratorio acreditado
177 R iquestHay un refrigerador
178 N iquestExiste un registro de temperatura de los refrigeradores
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
18 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
181 N iquestHay registros cliacutenicos del estudio teniendo en cuenta sus particularidades
182 N iquestLas fichas cliacutenicas de los voluntarios contienen todos los datos necesarios
(edad sexo direccioacuten etc)
183 I iquestLos datos personales de los voluntarios son manejados guardando el secreto
meacutedico
184 INF iquestEl sistema de entrada de datos es computarizado o manual
185 N iquestExisten controles para los medicamentos dispensados
186 I iquestLos registros meacutedicos de los voluntarios son mantenidos por un periacuteodo
miacutenimo de cinco antildeos
187 R iquestExiste banco de datos de voluntarios
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
19 Buenas praacutecticas cliacutenicas para efectos de los estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
191 I iquestEl protocolo del estudio y las enmiendas son sometidos a un Comiteacute de Eacutetica
en Investigacioacuten (CEI)
192 I iquestTodos los protocolos son aprobados por un CEI
193 I iquestLos estudios son conducidos en conformidad con un protocolo previamente
aprobado
194 INF iquestLa institucioacuten posee un CEI
195 INF iquestUn investigador o alguacuten miembro de su equipo hace parte del CEI En caso
afirmativo iquestse abstiene de evaluar sus propias investigaciones
196 I iquestEl CEI hace parte de una institucioacuten certificada
197 I iquestEl consentimiento informado estaacute fechado y firmado antes del inicio del
estudio
198 INF iquestQuieacuten es el responsable del proceso de obtencioacuten del consentimiento
informado
199 N iquestLos estudios son conducidos de acuerdo con las normas nacionales e
internacionales vigentes
1910 N iquestToda la informacioacuten generada en el estudio cliacutenico se registra y almacena para
asegurar informes precisos
1911 N iquestExiste un campo especiacutefico para el registro de eventos adversos en las fichas
cliacutenicas
1912 N iquestLos eventos adversos serios estaacuten siendo notificados ante el CEI e Invima
1913 I iquestLa confidencialidad de los registros de voluntarios se mantiene
correctamente 1914 N iquestLos medicamentos de los estudios son almacenados en un lugar apropiado de
temperatura y humedad
1915 N iquestLos medicamentos de los estudios son dispensados de acuerdo con las normas
del estudio
1916 N iquestA los voluntarios se les garantiza el cubrimiento integral en salud relacionado
con la investigacioacuten y las posibles consecuencias derivadas de la misma
1917 N iquestHay una compensacioacuten para los voluntarios que participaron en los estudios
1918 R iquestExiste procedimiento de monitorizacioacuten del estudio por parte del
patrocinador
1919 N iquestHay procedimiento de remisioacuten meacutedica para los voluntarios en los que se
detecte una enfermedad en los exaacutemenes preestudio 1920 N iquestExiste un compromiso de tratamiento meacutedico continuado en caso de secuelas
causadas por efectos adversos de los medicamentos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
110 Cuerpo teacutecnico
Ndeg Tipo Iacutetem
1101 N iquestEl investigador principal tiene experiencia en la realizacioacuten de estudios
cliacutenicos 1102 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un cuerpo meacutedico
1103 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un equipo de enfermeriacutea
1104 N iquestExiste un programa de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1105 N iquestExisten registros de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1106 N iquestEl personal estaacute uniformado
1107 N iquestLos uniformes se encuentran limpios y en buen estado
1108 N iquestEl nuacutemero de encargados de la recoleccioacuten de las muestras es suficiente para
la cantidad de voluntarios hospitalizados en cada periacuteodo
1109 R En el caso de que la hospitalizacioacuten de voluntarios realizada en una unidad no
hospitalaria iquestel meacutedico que acompantildea el estudio cuenta con la certificacioacuten
en atencioacuten de emergencias
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
111 Procedimientos
Ndeg Tipo Iacutetem
1111 INF iquestCuaacuteles son los exaacutemenes realizados a los voluntarios
1112 INF iquestCuaacutel es el periacuteodo de validez de los exaacutemenes realizados a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
131 I iquestHay un aacuterea exclusiva para los voluntarios en el periodo de hospitalizacioacuten
132 N iquestLa iluminacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
133 N iquestLa ventilacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
134 INF iquestCoacutemo es la distribucioacuten de las camas iquestEn una enfermeriacutea o en varias
habitaciones
135 INF iquestCuaacuteles son los muebles y el equipamiento de las aacutereas donde estaacuten las camas
136 N iquestExiste un nuacutemero suficiente de bantildeos
137 N iquestLos bantildeos estaacuten en condiciones higieacutenicas y cuentan con agua caliente y friacutea
toallas jabones y secadores
138 N iquestHay puesto de enfermeriacutea
139 INF iquestCuaacutel es el aacuterea de la enfermeriacutea
1310 R iquestExiste aacuterea de descanso para el personal de enfermeriacutea
1311 I iquestCuenta con un meacutedico de planta en el lugar del estudio
1312 R iquestExiste un aacuterea de descanso para el meacutedico
1313 N iquestHay consultorio para la evaluacioacuten de los voluntarios
1314 I iquestLa unidad cliacutenica dispone de UCI
1315 INF iquestEl sistema de UCI es parte de la unidad cliacutenica o se cuenta con un transporte
asistencial medicalizado
1316 I En el caso del transporte asistencial medicalizado iquestestaacute disponible en el lugar
de detencioacuten en el periacuteodo de mayor riesgo de eventos adversos graves
1317 I En el caso de transporte asistencial medicalizado iquestestaacuten preestablecidas
unidades fijas para transferir al voluntario
1318 INF iquestCuaacutel es la distancia entre el aacuterea de hospitalizacioacuten y la UCI
1319 INF iquestHay cafeteriacutea
1320 N iquestExiste una zona de recreacioacuten para los voluntarios
1321 INF iquestQueacute equipos y muebles dispone el aacuterea recreativa
Ndeg Tipo Iacutetem
141 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten ordenados de forma racional
142 R iquestHay disponible un sistema de alimentacioacuten ininterrumpida para los equipos de
emergencia
Ndeg Tipo Iacutetem
151 I iquestTienen esfingomanoacutemetro iquestEn queacute condiciones
152 N iquestSon calibrados periodicamente
153 I iquestTienen estetoscopio iquestEn queacute condiciones
154 I iquestTienen termoacutemetros iquestEn queacute condiciones
Ndeg Tipo Iacutetem
161 I iquestTienen maacutescara de oxiacutegeno
162 I iquestTiene ambuacute
163 I iquestPosee laringoscopio
164 I iquestPosee caacutenula de intubacioacuten con manguito en buenas condiciones
165 I iquestPosee jeringas desechables
166 I iquestHay medicamentos para emergencias iquestCuaacuteles
Ndeg Tipo Iacutetem
171 INF iquestLas muestras son preparadas en unidad cliacutenica o son enviadas a otra unidad
172 R iquestExiste una sala reservada para la preparacioacuten de muestras
173 N iquestExiste una centriacutefuga iquesttiene sistema de refrigeracioacuten iquestestaacute calibrada
174 N iquestExiste un procedimiento de limpieza y descontaminacioacuten de la centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 19
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
112 Procedimientos Operativos Estandarizados (POE)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 113
Disentildeo del estudio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
114 Procesamiento de datos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
115 Anaacutelisis estadiacutestico
Ndeg Tipo Iacutetem
1151 R iquestSe realiza un anaacutelisis preliminar (exploratorio) de los datos antes de proceder
a la evaluacioacuten estadiacutestica
1152 INF iquestCuaacuteles son los puntos abordados en el anaacutelisis preliminar iquestrealizan
representacioacuten graacutefica
1153 N iquestCuaacuteles son los criterios adoptados para la deteccioacuten de datos atiacutepicos o valores
discrepantes
1154 INF iquestCuaacuteles son las medidas adoptadas por la deteccioacuten de observaciones atiacutepicas
1155 N iquestLos datos son transformados antes de realizar el ANOVA
1156 I iquestEl anaacutelisis de varianza consideroacute los efectos de la secuencia (grupo) de los
voluntarios dentro de la secuencia el periacuteodo y el tratamiento
1157 I iquestEl anaacutelisis ANOVA se realiza con base en el disentildeo experimental adoptado en
el estudio evaluado
1158 INF iquestEl anaacutelisis se llevoacute a cabo despueacutes de la evaluacioacuten de los residuos
1159 R iquestSe utiliza alguna metodologiacutea para verificar la presencia de un efecto de
interaccioacuten entre el tiempo y el tratamiento (efecto residual)
11510 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos utilizados para la determinacioacuten de los intervalos de
confianza
11511 N iquestLos softwares empleados en el anaacutelisis estadiacutestico son apropiados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
2 ETAPA BIOANALIacuteTICA
21 Instalaciones-condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
211 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica del laboratorio
212 INF iquestHay fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten ambiental cercanas a la empresa
213 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
214 N En cuanto al aspecto externo iquestlo(s) edificio(s) tiene(n) buena conservacioacuten (sin
grietas filtraciones etc)
215 N iquestLas instalaciones se construyeron para permitir la proteccioacuten contra la entrada
de insectos y otros animales
216 N iquestLos pisos paredes y techos son apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
217 INF iquestLa zona es exclusiva para el anaacutelisis de material bioloacutegico
218 N iquestEl acceso estaacute restringido a los empleados
219 N iquestLa iluminacioacuten es adecuada
2110 N iquestEl aire acondicionado es adecuado iquestSe realiza el control y registro de
temperatura y humedad con termoacutemetros certificados por un laboratorio
acreditado
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
22 Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
221 R iquestHay vestuarios en cantidad suficiente en relacioacuten con el aacuterea y el nuacutemero de
empleados
222 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
223 R iquestHay bantildeos en cantidad suficiente (se refieren a la zona y el nuacutemero de
empleados)
224 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
225 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas teacutecnicas de laboratorio
226 INF iquestHay generador de electricidad para casos de emergencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
23 Organizacioacuten del ambiente laboral
Ndeg Tipo Iacutetem
231 R iquestEl espacio fiacutesico estaacute distribuido adecuadamente para llevar a cabo las
actividades de laboratorio
232 R iquestEl posicionamiento de los mesones con respecto a los armarios y equipo es
funcional
233 R iquestLa posicioacuten de congeladores y refrigeradores es funcional
234 R iquestEl aacuterea de circulacioacuten teacutecnica es buena
235 R iquestHay un lugar adecuado para colocar el material de vidrio de uso inmediato
236 R iquestEl acceso a la corriente eleacutectrica es faacutecil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
24 Organizacioacuten de los mesones de trabajo
Ndeg Tipo Iacutetem
241 N iquestLos mesones son adecuados (en relacioacuten con el material de construccioacuten)
242 N iquestEstaacuten limpios
243 N iquestLos POEs son accesibles a los teacutecnicos
244 R iquestExisten soportes para las pipetas automaacuteticas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
25 Buenas praacutecticas de laboratorio para efectos de los estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
251 N iquestExiste un sistema de calidad con personal designado para asegurar que las
responsabilidades se llevan a cabo de conformidad con los principios de las
normas teacutecnicas existentes 252 N iquestEl Programa de calidad es divulgado a todos los empleados
253 N iquestEl laboratorio cuenta con un responsable de calidad
Ndeg Tipo Iacutetem
1113 N La inclusioacuten de los voluntarios en el estudio iquestse hace respetando dentro del
plazo de validez del examen de un maacuteximo de tres meses
1114 INF iquestCoacutemo es el procedimiento de hospitalizacioacuten de los voluntarios
1115 INF iquestQuieacuten recibe a los voluntarios en el lugar de hospitalizacioacuten
1116 R iquestAl ingreso se realiza el inventario de las pertenencias de los voluntarios con
el fin de asegurarse de que no estaacuten trayendo alimentos medicinas y otros
1117 R iquestLos voluntarios reciben un uniforme y un kit que contiene artiacuteculos de higiene
personal para su uso durante la hospitalizacioacuten
1118 R iquestHay una pre-consulta inmediatamente antes de la admisioacuten de voluntarios
1119 N iquestLos voluntarios son hospitalizados el diacutea antes de ingerir el producto
11110 INF iquestQuieacuten es el encargado de recibir guardar y almacenar los medicamentos del
estudio
11111 N iquestEl procedimiento de preparacioacuten y limpieza de camas de hospitalizacioacuten es
apropiado
11112 INF iquestQuieacuten acompantildea a los voluntarios en la administracioacuten e ingesta de los
medicamentos
11113 I iquestLa primera muestra de sangre se realiza antes de la ingestioacuten del
medicamento 11114 I iquestLos tiempos de recogida se respeten de acuerdo con las disposiciones del
protocolo
11115 INF iquestQueacute tipo de material se utiliza en la recoleccioacuten de muestras (tubos jeringas
etc)
11116 N iquestSe realiza control de tensioacuten arterial y temperatura a los voluntarios en el
periacuteodo de hospitalizacioacuten
11117 I iquestEl menuacute es preparado por un nutricionista de acuerdo con las especificaciones
de cada estudio
11118 INF iquestCuaacutel es procedimiento establecido para la alimentacioacuten de los voluntarios
11119 I iquestSe realizan exaacutemenes cliacutenicos y de laboratorio despueacutes de la realizacioacuten del
estudio
11120 N iquestSe registran las complicaciones durante la hospitalizacioacuten de los voluntarios
11121 INF En caso de eventos adversos iquestcuaacutel es el procedimiento adoptado
11122 INF iquestCuaacutel es el procedimiento para dar de alta a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
1121 N iquestExiste un POE para el reclutamiento o seleccioacuten de los voluntarios
1122 N iquestExiste un POE para la recoleccioacuten de muestras durante la hospitalizacioacuten
1123 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten y preparacioacuten de las muestras
1124 N iquestExiste un POE para el almacenamiento y transporte de las muestras
1125 N iquestExiste un POE para la hospitalizacioacuten de los voluntarios
1126 N iquestExiste un POE para la atencioacuten de emergencias de los voluntarios
1127 N iquestExiste un POE para la limpieza y preparacioacuten de las aacutereas de hospitalizacioacuten
de los voluntarios
1128 N iquestExiste un POE para el descarte de material bioloacutegico y no bioloacutegico
1129 N iquestExiste un POE para recibir y controlar los medicamentos en estudio
Ndeg Tipo Iacutetem
1131 N iquestEl responsable de la etapa tiene calificacioacuten en estadiacutestica
1132 INF iquestEl centro cuenta con asesoriacutea de un estadiacutestico
1133 N iquestEl responsable participa en la planeacioacuten del estudio (disentildeo experimental
tamantildeo de muestra etc) 1134 N iquestExisten criterios para definir el disentildeo de un experimento iquestcuaacuteles
1135 I iquestEl meacutetodo de asignacioacuten de los voluntarios a la secuencia de la ingesta de
medicamentos es al azar iquestqueacute procedimiento se utilizoacute 1136 INF iquestCuaacuteles son los softwares utilizados
Ndeg Tipo Iacutetem
1141 N iquestExiste un POE en la aplicacioacuten de la Fase de Estadiacutestica yo en la obtencioacuten
de los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1142 N iquestExiste un procedimiento para la revisioacuten de los datos obtenidos en los
tiempos de recoleccioacuten de muestras
1143 INF iquestCoacutemo se hace la transcripcioacuten de los datos de los cromatogramas a las hojas
de caacutelculo de trabajo
1144 INF iquestCuaacutel es el procedimiento adoptado en el caso de muestras faltantes yo
problemas con los cromatogramas
1145 N iquestLos acontecimientos de los pasos anteriores se documentan
1146 N iquestEl responsable recibe informacioacuten sobre los eventos ocurridos en los pasos
anteriores
1147 INF iquestCoacutemo se obtienen los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1148 INF iquestCuantas transcripciones de datos se realizan hasta el teacutermino de la corrida
analiacutetica de los datos de los voluntarios
1149 N iquestHay un registro de fechado y firmado para comprobar los datos transcritos
11410 INF iquestLas transcripciones de datos se realizan manualmente o a traveacutes de una
interfaz digital
11411 INF iquestCuaacuteles son los medios para la presentacioacuten de la informacioacuten generada en el
proceso
Edicioacuten 49836
20 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
26 Procedimientos Operativos Estandarizados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 27
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
28 Sistemas cromatograacuteficos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
29 Sistemas de refrigeracioacuten o climatizacioacuten
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
210 Sistemas de agua
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 211 Balanza
analiacutetica
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
212 Potencioacutemetro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
213 Centriacutefuga
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
254 INF iquestEl responsable de calidad tiene otras obligaciones de rutina en el laboratorio 255 N iquestLa gestioacuten de la calidad acostumbra a hacer la auditoriacutea interna 256 N iquestLa periodicidad de la auditoriacutea interna es por lo menos anual 257 N iquestExisten registros de auditoriacuteas internas 258 I iquestEl jefe de la etapa analiacutetica tiene calificaciones y experiencia en relacioacuten con
las actividades que realiza 259 R iquestExiste un programa de capacitacioacuten para los funcionarios 2511 N iquestEl personal estaacute capacitado y orientado a fin de garantizar la ejecucioacuten
adecuada y cabal de los procesos y procedimientos definidos 2512 N iquestLos nuevos procedimientos de laboratorio se implementan solo despueacutes de una
minuciosa evaluacioacuten y de la aprobacioacuten de Garantiacutea de la Calidad 2513 N iquestEl laboratorio posee organigrama 2514 I iquestExisten POES 2515 N iquestLos procedimientos son apropiados y utilizados por las diferentes aacutereas 2516 N iquestEl laboratorio posee registros en las diferentes aacutereas 2517 N iquestExiste manual de calidad 2518 R iquestEl manual de calidad es de faacutecil acceso para el cuerpo teacutecnico del
laboratorio 2519 N iquestEl Manual de Calidad incluye las responsabilidades individuales del personal
teacutecnico y de gestioacuten 2520 INF iquestEl laboratorio posee certificacioacuten de alguna entidad competente
Ndeg Tipo Iacutetem
261 N iquestExiste un POE para el transporte y la recepcioacuten de muestras
262 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de las muestras
263 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten de muestras
264 N iquestExiste un POE para el lavado de material de vidrio
265 N iquestExiste un POE para el uso mantenimiento y validacioacuten de sistemas
cromatograacuteficos
266 N iquestExiste un POE para la validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
267 N iquestExiste un POE para estudios de estabilidad de faacutermacos en fluidos bioloacutegicos
268 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del medidor de pH
269 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de los sistemas de refrigeracioacuten
2610 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de las balanzas
2611 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del sistema de agua
2612 N iquestExiste un POE para establecer las secuencias en las corridas analiacuteticas
2613 N iquestExiste un POE para el manejo de las pipetas
2614 N iquestExiste un POE para desinfeccioacuten y descarte de material bioloacutegico y no
bioloacutegico 2615 N iquestExiste un POE para la evaluacioacuten de calidad de los cromatogramas
2616 N iquestExiste un POE para establecer los criterios para el reanaacutelisis de muestras
2617 N iquestExiste un POE para la preparacioacuten de soluciones y patrones
2618 N iquestExiste un POE para el anaacutelisis farmacocineacutetico de los datos obtenidos
2619 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de la documentacioacuten de los estudios
Ndeg Tipo Iacutetem
271 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados para el anaacutelisis de las muestras
272 R iquestExiste un procedimiento de desinfeccioacuten de equipos
273 R iquestUn manual de operacioacuten de cada equipo estaacute disponible en el laboratorio
274 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten distribuidos de forma racional
275 R iquestExiste estabilizador de corriente eleacutectrica
276 N iquestExiste un sistema ininterrumpido de corriente eleacutectrica (UPS) para los equipos
de laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
281 I iquestLos equipos cromatograacuteficos son calificadoscertificados perioacutedicamente
282 INF iquestCuaacutel es la periodicidad
283 INF iquestCuaacutel es la fecha de la uacuteltima calificacioacutencertificacioacuten realizada a los equipos
cromatograacuteficos
284 N iquestLa calificacioacutencertificacioacuten fue realizada por una empresa calificada
285 N iquestPoseen un programa de mantenimiento preventivo y correctivo para esos
equipos
286 N iquestExisten registros de mantenimiento preventivo y correctivo para esos equipos
287 N iquestLos equipos cromatograacuteficos estaacuten instalados adecuadamente
288 N iquestPoseen procedimiento para uso mantenimiento y almacenamiento de
columnas cromatograacuteficas
289 INF iquestLas columnas son utilizadas para maacutes de un estudio
2810 I iquestSe respeta el rango de temperatura ideal para el funcionamiento de los
equipos
Ndeg Tipo Iacutetem
291 INF iquestCuaacuteles son las especificaciones de temperatura de los congeladores
292 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores
Ndeg Tipo Iacutetem
293 INF iquestLos congeladores estaacuten identificados
294 N iquestSe respeta la capacidad de almacenamiento de los congeladores
295 N iquestExiste registro de temperatura de los refrigeradores
296 I iquestExisten procedimientos alternos en caso de falla de energiacutea para preservar el
contenido de los refrigeradores
297 N iquestExisten termoacutemetros instalados adecuadamente en los sistemas de
refrigeracioacuten 298 N iquestExiste registro de la temperatura ambiente
299 N iquestTienen higroacutemetro y registro de humedad ambiental
2910 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de climatizacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2101 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados en la purificacioacuten de agua
2102 INF iquestExiste depoacutesito para almacenamiento del agua purificada
2103 INF En caso de que exista iquestpor cuaacutento tiempo permanece almacenada
2104 N iquestAl agua utilizada se le realiza control de calidad
2105 INF iquestCon queacute frecuencia
2106 N iquestExiste registro de control de calidad del agua
2107 R iquestExiste procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de purificacioacuten de agua
2108 N iquestExiste un registro del mantenimiento del sistema de tratamiento de agua
Ndeg Tipo Iacutetem
2111 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra certificada por una entidad acreditada
2112 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2113 N iquestExiste un procedimiento operativo estandarizado para el uso de la balanza
analiacutetica
2114 INF iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de la
balanza analiacutetica
2115 INF iquestEl procedimiento de verificacioacuten de la calibracioacuten es efectuado diariamente
2116 N iquestExiste registro de las calibraciones realizadas
Ndeg Tipo Iacutetem
2121 I iquestEl laboratorio analiacutetico posee un potencioacutemetro
2122 N iquestExiste un procedimiento para el uso del potencioacutemetro
2123 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo del
potencioacutemetro 2124 N iquestExiste un registro de las calibraciones del potencioacutemetro
2125 N iquestEl potencioacutemetro es revisado usando por lo menos dos puntos de pH
2126 N iquestLos tampones de chequeo son almacenados de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
Ndeg Tipo Iacutetem
2131 N iquestLa centriacutefuga se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2132 R iquestLa centriacutefuga posee sistema de refrigeracioacuten
2133 R iquestExiste un POE para el uso de la centriacutefuga
2134 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo
de la centriacutefuga
2135 R iquestExiste un registro del mantenimiento de la centriacutefuga
2136 N iquestExiste un procedimiento para la limpieza y descontaminacioacuten de la
centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 21
214 Vidrieriacutea y pipetas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 215
Reactivos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 216
Fase moacutevil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 217
Sustancias quiacutemicas de referencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 218
Muestras
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
219 Transporte externo de muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
220 Transporte interno de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
2201 INF iquestCoacutemo es el transporte interno de las muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
221 Validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
Ndeg Tipo Iacutetem
2211 I iquestEl laboratorio posee registros completos de las validaciones
2212 I iquestSe realizan estudios exactitud y precisioacuten dentro de liacutemites aceptables
2213 N iquestSe realizan anaacutelisis para la determinacioacuten del liacutemite de cuantificacioacuten
2214 N iquestSe determina el nivel de recuperacioacuten del meacutetodo
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
222 Estabilidad
Ndeg Tipo Iacutetem
2221 I iquestSe realizan estudios de estabilidad en los ciclos de congelamiento y
descongelamiento de las muestras
2222 I iquestSe realizan estudios de estabilidad de corta duracioacuten
2223 I iquestLos estudios de estabilidad contemplan el periacuteodo entre la recoleccioacuten de las
muestras y el anaacutelisis de la uacuteltima muestra del estudio (estabilidad de larga
duracioacuten) 2224 I iquestSe llevoacute a cabo el estudio de la estabilidad del faacutermaco en las soluciones
madre
2225 I iquestSe realiza el estudio de estabilidad posprocesamiento
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
223 Bioseguridad-proteccioacuten colectiva
Ndeg Tipo Iacutetem
2231 R iquestExiste un comiteacute de bioseguidad
2232 R iquestEl cuerpo teacutecnico del laboratorio es sometido perioacutedicamente a exaacutemenes de
seguridad
2233 R iquestExiste un programa de vacunacioacuten para los funcionarios
2234 N iquestExiste programa de tratamiento de desechos
2235 N iquestSe realiza descontaminacioacuten de residuos bioloacutegicos producidos durante las
actividades del laboratorio
2236 N iquestQueacute cuidados se toman en el acondicionamiento y descarte final de los
residuos quiacutemicos
2237 R iquestSe utilizan los recipientes adecuados para el descarte del material de vidrio
roto
2238 N iquestHay una ducha de emergencia y un lavaojos
2239 N iquestEstaacuten disponibles extintores de incendios y arena o granulados absorbentes
22310 N iquestSe realiza prevencioacuten y notificacioacuten de accidentes
22311 R iquestExiste sentildealizacioacuten educativa para prevenir riesgos
22312 N iquestExiste informacioacuten disponible en caso de emergencia asiacute como teleacutefonos de
hospitales primeros auxilios y bomberos
22313 R iquestHay un botiquiacuten de primeros auxilios en caso de accidente
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
2141 R iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
2142 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica estaacute certificada por un laboratorio acreditado
2143 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica es mantenida en un lugar adecuado
2144 INF iquestCuaacutel es el material de los viales usados para las corridas analiacuteticas
2145 N iquestLos viales utilizados son descartados
2146 N iquestLas pipetas automaacuteticas son certificadas
2147 R iquestExiste un procedimiento para el uso de las pipetas automaacuteticas
2148 INF iquestLa periodicidad del mantenimiento y calibracioacuten de las pipetas automaacuteticas es
miacutenimo anual
2149 N iquestExisten registros de mantenimientocalibracioacuten de las pipetas automaacuteticas
21410 N iquestExiste un procedimiento para la limpiezadescontaminacioacuten de las pipetas y
micropipetas
21411 I iquestLas puntas utilizadas son descartadas
21412 I iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
Ndeg Tipo Iacutetem
2151 I iquestLos reactivos tienen nuacutemero de lote concentracioacuten e impurezas
2152 I iquestLos reactivos estaacuten dentro del periacuteodo de validez
2153 N iquestEl almacenamiento de los reactivos es hecho de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2154 N iquestEl laboratorio cuenta con registro de temperatura y humedad en los locales de
almacenamiento
2155 R iquestEl laboratorio realiza control de inventario
2156 R iquestLos reactivos se separan en clases (inflamables no inflamables oxidantes
aacutecidos y bases)
2157 N iquestEl laboratorio cuenta con cabina de seguridad para el manejo de reactivos
toacutexicos
2158 N iquestEstaacuten bien rotuladas las soluciones preparadas en el laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
2161 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los solventes utilizados para preparar la fase
moacutevil
2162 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los aditivos para preparar la fase moacutevil (sales
aacutecidos tampones etc)
2163 I iquestEl agua utilizada en la preparacioacuten de la fase moacutevil es Tipo 1
2164 R iquestLa fase moacutevil es preparada diariamente
2165 INF iquestEl pH de la fase moacutevil es previamente verificado para la realizacioacuten de las
corridas analiacuteticas
2166 R iquestSe realiza filtracioacuten de la fase moacutevil
2167 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos para filtrar la fase moacutevil
2168 R iquestSe realiza proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
2169 INF iquestCuaacutel es el proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
21610 INF iquestCuaacutel es el procedimiento de limpieza adoptado para la limpieza del filtro del
reservorio de fase moacutevil
Ndeg Tipo Iacutetem
2171 INF iquestUtilizan sustancias quiacutemicas de referencia farmacopeicas
2172 I iquestLas sustancias quiacutemicas de trabajo (patrones secundarios) poseen certificado
de anaacutelisis
2173 INF iquestLos patrones secundarios son proporcionados por una institucioacuten
independiente de la empresa contratante
2174 N iquestLos patrones de referencia son almacenados en un lugar adecuado
2175 R iquestExiste un registro de control de inventario para las sustancias de referencia
2176 N iquestExiste procedimiento de descarte de patrones vencidos
Ndeg Tipo Iacutetem
2181 N iquestExiste un registro de recepcioacuten de muestras
2182 R iquestEl laboratorio cuenta con una lista de verificacioacuten para la recepcioacuten de
muestras (datos de temperatura histoacuterica e identificacioacuten de muestras
condiciones de envasado etc)
2183 INF iquestCuaacutel es la temperatura de almacenamiento de las muestras bioloacutegicas
2184 I iquestLas muestras bioloacutegicas estaacuten almacenadas de forma adecuada en los
congeladores iquestExisten controles de temperatura utilizando termoacutemetros
certificados por un laboratorio acreditado
2185 I iquestLas muestras estaacuten adecuadamente rotuladas conteniendo todos los datos
necesarios para su identificacioacuten
2186 INF iquestLas muestras bioloacutegicas se disponen en aliacutecuotas iquestCuaacutel es el procedimiento
adoptado
2187 N iquestEn el caso de reanaacutelisis de muestras estaacute debidamente justificado y
registrado
2188 N iquestEn el caso de peacuterdida de muestras estaacuten debidamente justificadas y
registradas
Ndeg Tipo Iacutetem
2191 INF iquestExiste transporte interno de muestras bioloacutegicas
2192 INF iquestLas muestras bioloacutegicas son procesadas en su lugar de origen
2193 N iquestExiste un conocimiento previo de las fechas de despacho aeacutereo o terrestre
2194 N iquestSe usan cajas teacutermicas con material de refrigeracioacuten adecuado para el tiempo
de transporte de las muestras bioloacutegicas
2195 R iquestLas muestras bioloacutegicas se acompantildean de un dispositivo registrador de
temperatura durante el trayecto
2196 INF iquestCuaacutel es el medio empleado para el transporte externo de muestras
2197 INF iquestCuaacutel es el tiempo promedio de duracioacuten del transporte externo de las
muestras
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 17
7 Atenolol Tenormiacuten Astrazeneca
8 Axitinib Inlyta Pfizer
9 Azatioprina Imuran Excella GMBH
10 Azacitidina Vidaza Celgene
11 Bicalutamida Casodex Astrazeneca
12 Biperideno Akineton Abbott
13 Bromocriptina Parlodel Novartis
14 Busulfan
15 Capecitabina Xeloda Roche
16 Carbamazepina Tegretol Novartis
17 Carbonato de litio Eskalit SR GlaxoSmithKline
Theralite Sanofi Aventis
18 Ciclosporina Sandimmun neoral Novartis
19 Ciproterona Androcur Bayer
20 Clobazan Urbadan Sanofi Aventis
21 Clonazepan Rivotril Roche
22 Ciclofosfamida Endoxan Baxter Oncology
23 Clorambucilo Leukeran Aspen Global
24 Crizotinib Xalkori Pfizer
25 Dabigatraacuten Pradaxa Boehringer Ingelheim
26 Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb
27 Diazepam Valium Roche
28 Dronedarona Multaq Sanofi Aventis
29 Erlotinib Tarceva Roche
30 Estramustina Estracyt Pfizer
31 Everolimus Afinitor Novartis
32 Exemestano Aromasin Pfizer
33 Fenitoiacutena soacutedica Epamin
Epamin XR Pfizer
34 Flutamida Flutamida Teva
35 Gabapentina Neurontin Pfizer
Ndeg IFA (Ingrediente
Farmaceacuteutico
Activo)
Producto comparador de referencia
Nombre comercial Fabricante
36 Gefitinib Iressa Astrazeneca 37 Glimepirida Amaryl Sanofi Aventis 38 Goserelina Zoladex Astrazeneca 39 Hidroxiuacuterea
(hidroxicarbamida) Hydrea Bristol Myers Squibb
40 Imatinib Glivec Novartis 41 Ibrutinib Imbruvica Janssen Cilag 42 Lamivudina 3TC GlaxoSmithKline 43 Lamotrigina Lamictal GlaxoSmithKline 44 Lapatinib Tykerb Novartis 45 Levetiracetam Keppra UCB Pharma 46 Letrozol Femara Novartis 47 Levodopa + carbidopa Sinemet Merck Sharp and
Dohme 48 Levotiroxina Eutirox Merck
Synthroid Abbott 49 Leflunomida Arava Sanofi Aventis 50 Lenalidomida Revlimid Celgene 51 Linagliptina Trayenta Boehringer
Ingelheim 52 Melfalaacuten Alkeran GlaxoSmithKline 53 Metildigoxina Lanitop Roche 54 Metformina Glucophage Merck 55 Metotrexato Metotrexato Ebewe Pharma 56 Metoprolol Betalol Astrazeneca
57 Micofenolato de mofetilo Cellcept Roche
Myfortic Novartis 58 Nilotinib Tasigna Novartis 59 Octeotrida Sandostatina Novartis 60 Oxcarbazepina Trileptal Novartis 61 Pazopanib Votrient Novartis 62 Pioglitazona Actos Takeda 63 Pramipexol Mirapex Boehringer
Ingelheim 64 Pregabalina Lyrica Pfizer 64 Propafenona GlaxoSmithKline
65 Propranolol Inderal Astrazeneca 66 Rasagilina Azilect Teva
pharmaceuticals 67 Rotigotina Neupro UCB Inc 68 Rivaroxaban Xarelto Bayer 69 Ruxolitinib Jakavi Novartis 70 Selegilina Eldepryl Somerset
71 Sitagliptina Januvia Merck Sharp amp
Dohme 72 Sirolimus Rapamune Pfizer 73 Sorafenib Nexavar Bayer 74 Sunitinib Sutent Pfizer 75 Talidomida Thalomid Celgene
76 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 77 Temozolomida Temodal Merck Sharp and
Dohme 78 Tofacitinib Xeljanz Pfizer 79 Topiramato Topamac Janssen 80 Topotecan Hycamtin Novartis 81 Tretinoiacutena Vesanoid Cheplapharm 82 Triptorelina Trelstar Actavis 83 Vemurafenib Zelboraf Roche 84 Vismodegib Erivedge Roche 85 Vorinostat Zolinza Merck Sharp and
Dohme 86 Tacrolimus Prograf Janssen 87 Tamoxifeno Nolvadex Astrazeneca 88 Verapamilo Isoptin Abbott 89 Warfarina Coumadin Bristol-Myers 90 Zidovudina Retrovir GlaxoSmithKline
Adicionalmente requieren estudios de Bioequivalencia (BE) los productos que se presenten en las siguientes formas farmaceacuteuticas
ndash Tabletas o caacutepsulas de liberacioacuten programada
ndash Nuevas formas farmaceacuteuticas orales diferentes a las ya aceptadas
ndash Liacutequidos orales de liberacioacuten programada
ndash Formas farmaceacuteuticas para otras viacuteas de administracioacuten (piel mucosa etc) que busquen efectos sisteacutemicos
ndash Parenterales de liberacioacuten prolongada
ANEXO TEacuteCNICO 3
BUENAS PRAacuteCTICAS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA
(BE) Guiacutea de inspeccioacuten de centros de
BD y BE
1 ETAPA CLIacuteNICA
11 Instalaciones ndash Condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
111 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica destinada a hospitalizacioacuten de los participantes
112 INF iquestExisten fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten
113 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
114 R En cuanto al aspecto externo iquestlos edificios presentan buena conservacioacuten (libre
de grietas filtraciones etc)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 12
Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
115 N Los pisos paredes y techos iquestson apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
116 N iquestLas instalaciones estaacuten construidas de tal forma que impidan la entrada de
insectos y otros animales
117 R iquestLa iluminacioacuten es apropiada
Ndeg Tipo Iacutetem
121 R iquestExisten vestieres en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar
aacuterea y nuacutemero de empleados)
122 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
123 R iquestExisten bantildeos en cantidades suficientes para los funcionarios (relacionar el
aacuterea y la cantidad de funcionarios)
124 N iquestEstaacuten en condiciones higieacutenicas apropiadas
125 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas destinadas a internar a los
participantes
126 N iquestExiste generador de energiacutea eleacutectrica para los casos de emergencia
Edicioacuten 49836
18 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 13 Aacuterea
de hospitalizacioacuten
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 14
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
15 ConsultorioEnfermeriacutea
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 16
Carro de paro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
17 Sala de preparacioacuten de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
175 R iquestHay un congelador
176 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores iquestLos termoacutemetros
utilizados son calibrados por un laboratorio acreditado
177 R iquestHay un refrigerador
178 N iquestExiste un registro de temperatura de los refrigeradores
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
18 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
181 N iquestHay registros cliacutenicos del estudio teniendo en cuenta sus particularidades
182 N iquestLas fichas cliacutenicas de los voluntarios contienen todos los datos necesarios
(edad sexo direccioacuten etc)
183 I iquestLos datos personales de los voluntarios son manejados guardando el secreto
meacutedico
184 INF iquestEl sistema de entrada de datos es computarizado o manual
185 N iquestExisten controles para los medicamentos dispensados
186 I iquestLos registros meacutedicos de los voluntarios son mantenidos por un periacuteodo
miacutenimo de cinco antildeos
187 R iquestExiste banco de datos de voluntarios
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
19 Buenas praacutecticas cliacutenicas para efectos de los estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
191 I iquestEl protocolo del estudio y las enmiendas son sometidos a un Comiteacute de Eacutetica
en Investigacioacuten (CEI)
192 I iquestTodos los protocolos son aprobados por un CEI
193 I iquestLos estudios son conducidos en conformidad con un protocolo previamente
aprobado
194 INF iquestLa institucioacuten posee un CEI
195 INF iquestUn investigador o alguacuten miembro de su equipo hace parte del CEI En caso
afirmativo iquestse abstiene de evaluar sus propias investigaciones
196 I iquestEl CEI hace parte de una institucioacuten certificada
197 I iquestEl consentimiento informado estaacute fechado y firmado antes del inicio del
estudio
198 INF iquestQuieacuten es el responsable del proceso de obtencioacuten del consentimiento
informado
199 N iquestLos estudios son conducidos de acuerdo con las normas nacionales e
internacionales vigentes
1910 N iquestToda la informacioacuten generada en el estudio cliacutenico se registra y almacena para
asegurar informes precisos
1911 N iquestExiste un campo especiacutefico para el registro de eventos adversos en las fichas
cliacutenicas
1912 N iquestLos eventos adversos serios estaacuten siendo notificados ante el CEI e Invima
1913 I iquestLa confidencialidad de los registros de voluntarios se mantiene
correctamente 1914 N iquestLos medicamentos de los estudios son almacenados en un lugar apropiado de
temperatura y humedad
1915 N iquestLos medicamentos de los estudios son dispensados de acuerdo con las normas
del estudio
1916 N iquestA los voluntarios se les garantiza el cubrimiento integral en salud relacionado
con la investigacioacuten y las posibles consecuencias derivadas de la misma
1917 N iquestHay una compensacioacuten para los voluntarios que participaron en los estudios
1918 R iquestExiste procedimiento de monitorizacioacuten del estudio por parte del
patrocinador
1919 N iquestHay procedimiento de remisioacuten meacutedica para los voluntarios en los que se
detecte una enfermedad en los exaacutemenes preestudio 1920 N iquestExiste un compromiso de tratamiento meacutedico continuado en caso de secuelas
causadas por efectos adversos de los medicamentos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
110 Cuerpo teacutecnico
Ndeg Tipo Iacutetem
1101 N iquestEl investigador principal tiene experiencia en la realizacioacuten de estudios
cliacutenicos 1102 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un cuerpo meacutedico
1103 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un equipo de enfermeriacutea
1104 N iquestExiste un programa de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1105 N iquestExisten registros de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1106 N iquestEl personal estaacute uniformado
1107 N iquestLos uniformes se encuentran limpios y en buen estado
1108 N iquestEl nuacutemero de encargados de la recoleccioacuten de las muestras es suficiente para
la cantidad de voluntarios hospitalizados en cada periacuteodo
1109 R En el caso de que la hospitalizacioacuten de voluntarios realizada en una unidad no
hospitalaria iquestel meacutedico que acompantildea el estudio cuenta con la certificacioacuten
en atencioacuten de emergencias
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
111 Procedimientos
Ndeg Tipo Iacutetem
1111 INF iquestCuaacuteles son los exaacutemenes realizados a los voluntarios
1112 INF iquestCuaacutel es el periacuteodo de validez de los exaacutemenes realizados a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
131 I iquestHay un aacuterea exclusiva para los voluntarios en el periodo de hospitalizacioacuten
132 N iquestLa iluminacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
133 N iquestLa ventilacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
134 INF iquestCoacutemo es la distribucioacuten de las camas iquestEn una enfermeriacutea o en varias
habitaciones
135 INF iquestCuaacuteles son los muebles y el equipamiento de las aacutereas donde estaacuten las camas
136 N iquestExiste un nuacutemero suficiente de bantildeos
137 N iquestLos bantildeos estaacuten en condiciones higieacutenicas y cuentan con agua caliente y friacutea
toallas jabones y secadores
138 N iquestHay puesto de enfermeriacutea
139 INF iquestCuaacutel es el aacuterea de la enfermeriacutea
1310 R iquestExiste aacuterea de descanso para el personal de enfermeriacutea
1311 I iquestCuenta con un meacutedico de planta en el lugar del estudio
1312 R iquestExiste un aacuterea de descanso para el meacutedico
1313 N iquestHay consultorio para la evaluacioacuten de los voluntarios
1314 I iquestLa unidad cliacutenica dispone de UCI
1315 INF iquestEl sistema de UCI es parte de la unidad cliacutenica o se cuenta con un transporte
asistencial medicalizado
1316 I En el caso del transporte asistencial medicalizado iquestestaacute disponible en el lugar
de detencioacuten en el periacuteodo de mayor riesgo de eventos adversos graves
1317 I En el caso de transporte asistencial medicalizado iquestestaacuten preestablecidas
unidades fijas para transferir al voluntario
1318 INF iquestCuaacutel es la distancia entre el aacuterea de hospitalizacioacuten y la UCI
1319 INF iquestHay cafeteriacutea
1320 N iquestExiste una zona de recreacioacuten para los voluntarios
1321 INF iquestQueacute equipos y muebles dispone el aacuterea recreativa
Ndeg Tipo Iacutetem
141 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten ordenados de forma racional
142 R iquestHay disponible un sistema de alimentacioacuten ininterrumpida para los equipos de
emergencia
Ndeg Tipo Iacutetem
151 I iquestTienen esfingomanoacutemetro iquestEn queacute condiciones
152 N iquestSon calibrados periodicamente
153 I iquestTienen estetoscopio iquestEn queacute condiciones
154 I iquestTienen termoacutemetros iquestEn queacute condiciones
Ndeg Tipo Iacutetem
161 I iquestTienen maacutescara de oxiacutegeno
162 I iquestTiene ambuacute
163 I iquestPosee laringoscopio
164 I iquestPosee caacutenula de intubacioacuten con manguito en buenas condiciones
165 I iquestPosee jeringas desechables
166 I iquestHay medicamentos para emergencias iquestCuaacuteles
Ndeg Tipo Iacutetem
171 INF iquestLas muestras son preparadas en unidad cliacutenica o son enviadas a otra unidad
172 R iquestExiste una sala reservada para la preparacioacuten de muestras
173 N iquestExiste una centriacutefuga iquesttiene sistema de refrigeracioacuten iquestestaacute calibrada
174 N iquestExiste un procedimiento de limpieza y descontaminacioacuten de la centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 19
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
112 Procedimientos Operativos Estandarizados (POE)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 113
Disentildeo del estudio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
114 Procesamiento de datos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
115 Anaacutelisis estadiacutestico
Ndeg Tipo Iacutetem
1151 R iquestSe realiza un anaacutelisis preliminar (exploratorio) de los datos antes de proceder
a la evaluacioacuten estadiacutestica
1152 INF iquestCuaacuteles son los puntos abordados en el anaacutelisis preliminar iquestrealizan
representacioacuten graacutefica
1153 N iquestCuaacuteles son los criterios adoptados para la deteccioacuten de datos atiacutepicos o valores
discrepantes
1154 INF iquestCuaacuteles son las medidas adoptadas por la deteccioacuten de observaciones atiacutepicas
1155 N iquestLos datos son transformados antes de realizar el ANOVA
1156 I iquestEl anaacutelisis de varianza consideroacute los efectos de la secuencia (grupo) de los
voluntarios dentro de la secuencia el periacuteodo y el tratamiento
1157 I iquestEl anaacutelisis ANOVA se realiza con base en el disentildeo experimental adoptado en
el estudio evaluado
1158 INF iquestEl anaacutelisis se llevoacute a cabo despueacutes de la evaluacioacuten de los residuos
1159 R iquestSe utiliza alguna metodologiacutea para verificar la presencia de un efecto de
interaccioacuten entre el tiempo y el tratamiento (efecto residual)
11510 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos utilizados para la determinacioacuten de los intervalos de
confianza
11511 N iquestLos softwares empleados en el anaacutelisis estadiacutestico son apropiados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
2 ETAPA BIOANALIacuteTICA
21 Instalaciones-condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
211 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica del laboratorio
212 INF iquestHay fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten ambiental cercanas a la empresa
213 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
214 N En cuanto al aspecto externo iquestlo(s) edificio(s) tiene(n) buena conservacioacuten (sin
grietas filtraciones etc)
215 N iquestLas instalaciones se construyeron para permitir la proteccioacuten contra la entrada
de insectos y otros animales
216 N iquestLos pisos paredes y techos son apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
217 INF iquestLa zona es exclusiva para el anaacutelisis de material bioloacutegico
218 N iquestEl acceso estaacute restringido a los empleados
219 N iquestLa iluminacioacuten es adecuada
2110 N iquestEl aire acondicionado es adecuado iquestSe realiza el control y registro de
temperatura y humedad con termoacutemetros certificados por un laboratorio
acreditado
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
22 Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
221 R iquestHay vestuarios en cantidad suficiente en relacioacuten con el aacuterea y el nuacutemero de
empleados
222 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
223 R iquestHay bantildeos en cantidad suficiente (se refieren a la zona y el nuacutemero de
empleados)
224 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
225 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas teacutecnicas de laboratorio
226 INF iquestHay generador de electricidad para casos de emergencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
23 Organizacioacuten del ambiente laboral
Ndeg Tipo Iacutetem
231 R iquestEl espacio fiacutesico estaacute distribuido adecuadamente para llevar a cabo las
actividades de laboratorio
232 R iquestEl posicionamiento de los mesones con respecto a los armarios y equipo es
funcional
233 R iquestLa posicioacuten de congeladores y refrigeradores es funcional
234 R iquestEl aacuterea de circulacioacuten teacutecnica es buena
235 R iquestHay un lugar adecuado para colocar el material de vidrio de uso inmediato
236 R iquestEl acceso a la corriente eleacutectrica es faacutecil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
24 Organizacioacuten de los mesones de trabajo
Ndeg Tipo Iacutetem
241 N iquestLos mesones son adecuados (en relacioacuten con el material de construccioacuten)
242 N iquestEstaacuten limpios
243 N iquestLos POEs son accesibles a los teacutecnicos
244 R iquestExisten soportes para las pipetas automaacuteticas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
25 Buenas praacutecticas de laboratorio para efectos de los estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
251 N iquestExiste un sistema de calidad con personal designado para asegurar que las
responsabilidades se llevan a cabo de conformidad con los principios de las
normas teacutecnicas existentes 252 N iquestEl Programa de calidad es divulgado a todos los empleados
253 N iquestEl laboratorio cuenta con un responsable de calidad
Ndeg Tipo Iacutetem
1113 N La inclusioacuten de los voluntarios en el estudio iquestse hace respetando dentro del
plazo de validez del examen de un maacuteximo de tres meses
1114 INF iquestCoacutemo es el procedimiento de hospitalizacioacuten de los voluntarios
1115 INF iquestQuieacuten recibe a los voluntarios en el lugar de hospitalizacioacuten
1116 R iquestAl ingreso se realiza el inventario de las pertenencias de los voluntarios con
el fin de asegurarse de que no estaacuten trayendo alimentos medicinas y otros
1117 R iquestLos voluntarios reciben un uniforme y un kit que contiene artiacuteculos de higiene
personal para su uso durante la hospitalizacioacuten
1118 R iquestHay una pre-consulta inmediatamente antes de la admisioacuten de voluntarios
1119 N iquestLos voluntarios son hospitalizados el diacutea antes de ingerir el producto
11110 INF iquestQuieacuten es el encargado de recibir guardar y almacenar los medicamentos del
estudio
11111 N iquestEl procedimiento de preparacioacuten y limpieza de camas de hospitalizacioacuten es
apropiado
11112 INF iquestQuieacuten acompantildea a los voluntarios en la administracioacuten e ingesta de los
medicamentos
11113 I iquestLa primera muestra de sangre se realiza antes de la ingestioacuten del
medicamento 11114 I iquestLos tiempos de recogida se respeten de acuerdo con las disposiciones del
protocolo
11115 INF iquestQueacute tipo de material se utiliza en la recoleccioacuten de muestras (tubos jeringas
etc)
11116 N iquestSe realiza control de tensioacuten arterial y temperatura a los voluntarios en el
periacuteodo de hospitalizacioacuten
11117 I iquestEl menuacute es preparado por un nutricionista de acuerdo con las especificaciones
de cada estudio
11118 INF iquestCuaacutel es procedimiento establecido para la alimentacioacuten de los voluntarios
11119 I iquestSe realizan exaacutemenes cliacutenicos y de laboratorio despueacutes de la realizacioacuten del
estudio
11120 N iquestSe registran las complicaciones durante la hospitalizacioacuten de los voluntarios
11121 INF En caso de eventos adversos iquestcuaacutel es el procedimiento adoptado
11122 INF iquestCuaacutel es el procedimiento para dar de alta a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
1121 N iquestExiste un POE para el reclutamiento o seleccioacuten de los voluntarios
1122 N iquestExiste un POE para la recoleccioacuten de muestras durante la hospitalizacioacuten
1123 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten y preparacioacuten de las muestras
1124 N iquestExiste un POE para el almacenamiento y transporte de las muestras
1125 N iquestExiste un POE para la hospitalizacioacuten de los voluntarios
1126 N iquestExiste un POE para la atencioacuten de emergencias de los voluntarios
1127 N iquestExiste un POE para la limpieza y preparacioacuten de las aacutereas de hospitalizacioacuten
de los voluntarios
1128 N iquestExiste un POE para el descarte de material bioloacutegico y no bioloacutegico
1129 N iquestExiste un POE para recibir y controlar los medicamentos en estudio
Ndeg Tipo Iacutetem
1131 N iquestEl responsable de la etapa tiene calificacioacuten en estadiacutestica
1132 INF iquestEl centro cuenta con asesoriacutea de un estadiacutestico
1133 N iquestEl responsable participa en la planeacioacuten del estudio (disentildeo experimental
tamantildeo de muestra etc) 1134 N iquestExisten criterios para definir el disentildeo de un experimento iquestcuaacuteles
1135 I iquestEl meacutetodo de asignacioacuten de los voluntarios a la secuencia de la ingesta de
medicamentos es al azar iquestqueacute procedimiento se utilizoacute 1136 INF iquestCuaacuteles son los softwares utilizados
Ndeg Tipo Iacutetem
1141 N iquestExiste un POE en la aplicacioacuten de la Fase de Estadiacutestica yo en la obtencioacuten
de los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1142 N iquestExiste un procedimiento para la revisioacuten de los datos obtenidos en los
tiempos de recoleccioacuten de muestras
1143 INF iquestCoacutemo se hace la transcripcioacuten de los datos de los cromatogramas a las hojas
de caacutelculo de trabajo
1144 INF iquestCuaacutel es el procedimiento adoptado en el caso de muestras faltantes yo
problemas con los cromatogramas
1145 N iquestLos acontecimientos de los pasos anteriores se documentan
1146 N iquestEl responsable recibe informacioacuten sobre los eventos ocurridos en los pasos
anteriores
1147 INF iquestCoacutemo se obtienen los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1148 INF iquestCuantas transcripciones de datos se realizan hasta el teacutermino de la corrida
analiacutetica de los datos de los voluntarios
1149 N iquestHay un registro de fechado y firmado para comprobar los datos transcritos
11410 INF iquestLas transcripciones de datos se realizan manualmente o a traveacutes de una
interfaz digital
11411 INF iquestCuaacuteles son los medios para la presentacioacuten de la informacioacuten generada en el
proceso
Edicioacuten 49836
20 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
26 Procedimientos Operativos Estandarizados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 27
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
28 Sistemas cromatograacuteficos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
29 Sistemas de refrigeracioacuten o climatizacioacuten
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
210 Sistemas de agua
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 211 Balanza
analiacutetica
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
212 Potencioacutemetro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
213 Centriacutefuga
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
254 INF iquestEl responsable de calidad tiene otras obligaciones de rutina en el laboratorio 255 N iquestLa gestioacuten de la calidad acostumbra a hacer la auditoriacutea interna 256 N iquestLa periodicidad de la auditoriacutea interna es por lo menos anual 257 N iquestExisten registros de auditoriacuteas internas 258 I iquestEl jefe de la etapa analiacutetica tiene calificaciones y experiencia en relacioacuten con
las actividades que realiza 259 R iquestExiste un programa de capacitacioacuten para los funcionarios 2511 N iquestEl personal estaacute capacitado y orientado a fin de garantizar la ejecucioacuten
adecuada y cabal de los procesos y procedimientos definidos 2512 N iquestLos nuevos procedimientos de laboratorio se implementan solo despueacutes de una
minuciosa evaluacioacuten y de la aprobacioacuten de Garantiacutea de la Calidad 2513 N iquestEl laboratorio posee organigrama 2514 I iquestExisten POES 2515 N iquestLos procedimientos son apropiados y utilizados por las diferentes aacutereas 2516 N iquestEl laboratorio posee registros en las diferentes aacutereas 2517 N iquestExiste manual de calidad 2518 R iquestEl manual de calidad es de faacutecil acceso para el cuerpo teacutecnico del
laboratorio 2519 N iquestEl Manual de Calidad incluye las responsabilidades individuales del personal
teacutecnico y de gestioacuten 2520 INF iquestEl laboratorio posee certificacioacuten de alguna entidad competente
Ndeg Tipo Iacutetem
261 N iquestExiste un POE para el transporte y la recepcioacuten de muestras
262 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de las muestras
263 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten de muestras
264 N iquestExiste un POE para el lavado de material de vidrio
265 N iquestExiste un POE para el uso mantenimiento y validacioacuten de sistemas
cromatograacuteficos
266 N iquestExiste un POE para la validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
267 N iquestExiste un POE para estudios de estabilidad de faacutermacos en fluidos bioloacutegicos
268 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del medidor de pH
269 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de los sistemas de refrigeracioacuten
2610 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de las balanzas
2611 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del sistema de agua
2612 N iquestExiste un POE para establecer las secuencias en las corridas analiacuteticas
2613 N iquestExiste un POE para el manejo de las pipetas
2614 N iquestExiste un POE para desinfeccioacuten y descarte de material bioloacutegico y no
bioloacutegico 2615 N iquestExiste un POE para la evaluacioacuten de calidad de los cromatogramas
2616 N iquestExiste un POE para establecer los criterios para el reanaacutelisis de muestras
2617 N iquestExiste un POE para la preparacioacuten de soluciones y patrones
2618 N iquestExiste un POE para el anaacutelisis farmacocineacutetico de los datos obtenidos
2619 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de la documentacioacuten de los estudios
Ndeg Tipo Iacutetem
271 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados para el anaacutelisis de las muestras
272 R iquestExiste un procedimiento de desinfeccioacuten de equipos
273 R iquestUn manual de operacioacuten de cada equipo estaacute disponible en el laboratorio
274 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten distribuidos de forma racional
275 R iquestExiste estabilizador de corriente eleacutectrica
276 N iquestExiste un sistema ininterrumpido de corriente eleacutectrica (UPS) para los equipos
de laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
281 I iquestLos equipos cromatograacuteficos son calificadoscertificados perioacutedicamente
282 INF iquestCuaacutel es la periodicidad
283 INF iquestCuaacutel es la fecha de la uacuteltima calificacioacutencertificacioacuten realizada a los equipos
cromatograacuteficos
284 N iquestLa calificacioacutencertificacioacuten fue realizada por una empresa calificada
285 N iquestPoseen un programa de mantenimiento preventivo y correctivo para esos
equipos
286 N iquestExisten registros de mantenimiento preventivo y correctivo para esos equipos
287 N iquestLos equipos cromatograacuteficos estaacuten instalados adecuadamente
288 N iquestPoseen procedimiento para uso mantenimiento y almacenamiento de
columnas cromatograacuteficas
289 INF iquestLas columnas son utilizadas para maacutes de un estudio
2810 I iquestSe respeta el rango de temperatura ideal para el funcionamiento de los
equipos
Ndeg Tipo Iacutetem
291 INF iquestCuaacuteles son las especificaciones de temperatura de los congeladores
292 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores
Ndeg Tipo Iacutetem
293 INF iquestLos congeladores estaacuten identificados
294 N iquestSe respeta la capacidad de almacenamiento de los congeladores
295 N iquestExiste registro de temperatura de los refrigeradores
296 I iquestExisten procedimientos alternos en caso de falla de energiacutea para preservar el
contenido de los refrigeradores
297 N iquestExisten termoacutemetros instalados adecuadamente en los sistemas de
refrigeracioacuten 298 N iquestExiste registro de la temperatura ambiente
299 N iquestTienen higroacutemetro y registro de humedad ambiental
2910 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de climatizacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2101 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados en la purificacioacuten de agua
2102 INF iquestExiste depoacutesito para almacenamiento del agua purificada
2103 INF En caso de que exista iquestpor cuaacutento tiempo permanece almacenada
2104 N iquestAl agua utilizada se le realiza control de calidad
2105 INF iquestCon queacute frecuencia
2106 N iquestExiste registro de control de calidad del agua
2107 R iquestExiste procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de purificacioacuten de agua
2108 N iquestExiste un registro del mantenimiento del sistema de tratamiento de agua
Ndeg Tipo Iacutetem
2111 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra certificada por una entidad acreditada
2112 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2113 N iquestExiste un procedimiento operativo estandarizado para el uso de la balanza
analiacutetica
2114 INF iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de la
balanza analiacutetica
2115 INF iquestEl procedimiento de verificacioacuten de la calibracioacuten es efectuado diariamente
2116 N iquestExiste registro de las calibraciones realizadas
Ndeg Tipo Iacutetem
2121 I iquestEl laboratorio analiacutetico posee un potencioacutemetro
2122 N iquestExiste un procedimiento para el uso del potencioacutemetro
2123 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo del
potencioacutemetro 2124 N iquestExiste un registro de las calibraciones del potencioacutemetro
2125 N iquestEl potencioacutemetro es revisado usando por lo menos dos puntos de pH
2126 N iquestLos tampones de chequeo son almacenados de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
Ndeg Tipo Iacutetem
2131 N iquestLa centriacutefuga se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2132 R iquestLa centriacutefuga posee sistema de refrigeracioacuten
2133 R iquestExiste un POE para el uso de la centriacutefuga
2134 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo
de la centriacutefuga
2135 R iquestExiste un registro del mantenimiento de la centriacutefuga
2136 N iquestExiste un procedimiento para la limpieza y descontaminacioacuten de la
centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 21
214 Vidrieriacutea y pipetas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 215
Reactivos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 216
Fase moacutevil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 217
Sustancias quiacutemicas de referencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 218
Muestras
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
219 Transporte externo de muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
220 Transporte interno de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
2201 INF iquestCoacutemo es el transporte interno de las muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
221 Validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
Ndeg Tipo Iacutetem
2211 I iquestEl laboratorio posee registros completos de las validaciones
2212 I iquestSe realizan estudios exactitud y precisioacuten dentro de liacutemites aceptables
2213 N iquestSe realizan anaacutelisis para la determinacioacuten del liacutemite de cuantificacioacuten
2214 N iquestSe determina el nivel de recuperacioacuten del meacutetodo
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
222 Estabilidad
Ndeg Tipo Iacutetem
2221 I iquestSe realizan estudios de estabilidad en los ciclos de congelamiento y
descongelamiento de las muestras
2222 I iquestSe realizan estudios de estabilidad de corta duracioacuten
2223 I iquestLos estudios de estabilidad contemplan el periacuteodo entre la recoleccioacuten de las
muestras y el anaacutelisis de la uacuteltima muestra del estudio (estabilidad de larga
duracioacuten) 2224 I iquestSe llevoacute a cabo el estudio de la estabilidad del faacutermaco en las soluciones
madre
2225 I iquestSe realiza el estudio de estabilidad posprocesamiento
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
223 Bioseguridad-proteccioacuten colectiva
Ndeg Tipo Iacutetem
2231 R iquestExiste un comiteacute de bioseguidad
2232 R iquestEl cuerpo teacutecnico del laboratorio es sometido perioacutedicamente a exaacutemenes de
seguridad
2233 R iquestExiste un programa de vacunacioacuten para los funcionarios
2234 N iquestExiste programa de tratamiento de desechos
2235 N iquestSe realiza descontaminacioacuten de residuos bioloacutegicos producidos durante las
actividades del laboratorio
2236 N iquestQueacute cuidados se toman en el acondicionamiento y descarte final de los
residuos quiacutemicos
2237 R iquestSe utilizan los recipientes adecuados para el descarte del material de vidrio
roto
2238 N iquestHay una ducha de emergencia y un lavaojos
2239 N iquestEstaacuten disponibles extintores de incendios y arena o granulados absorbentes
22310 N iquestSe realiza prevencioacuten y notificacioacuten de accidentes
22311 R iquestExiste sentildealizacioacuten educativa para prevenir riesgos
22312 N iquestExiste informacioacuten disponible en caso de emergencia asiacute como teleacutefonos de
hospitales primeros auxilios y bomberos
22313 R iquestHay un botiquiacuten de primeros auxilios en caso de accidente
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
2141 R iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
2142 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica estaacute certificada por un laboratorio acreditado
2143 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica es mantenida en un lugar adecuado
2144 INF iquestCuaacutel es el material de los viales usados para las corridas analiacuteticas
2145 N iquestLos viales utilizados son descartados
2146 N iquestLas pipetas automaacuteticas son certificadas
2147 R iquestExiste un procedimiento para el uso de las pipetas automaacuteticas
2148 INF iquestLa periodicidad del mantenimiento y calibracioacuten de las pipetas automaacuteticas es
miacutenimo anual
2149 N iquestExisten registros de mantenimientocalibracioacuten de las pipetas automaacuteticas
21410 N iquestExiste un procedimiento para la limpiezadescontaminacioacuten de las pipetas y
micropipetas
21411 I iquestLas puntas utilizadas son descartadas
21412 I iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
Ndeg Tipo Iacutetem
2151 I iquestLos reactivos tienen nuacutemero de lote concentracioacuten e impurezas
2152 I iquestLos reactivos estaacuten dentro del periacuteodo de validez
2153 N iquestEl almacenamiento de los reactivos es hecho de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2154 N iquestEl laboratorio cuenta con registro de temperatura y humedad en los locales de
almacenamiento
2155 R iquestEl laboratorio realiza control de inventario
2156 R iquestLos reactivos se separan en clases (inflamables no inflamables oxidantes
aacutecidos y bases)
2157 N iquestEl laboratorio cuenta con cabina de seguridad para el manejo de reactivos
toacutexicos
2158 N iquestEstaacuten bien rotuladas las soluciones preparadas en el laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
2161 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los solventes utilizados para preparar la fase
moacutevil
2162 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los aditivos para preparar la fase moacutevil (sales
aacutecidos tampones etc)
2163 I iquestEl agua utilizada en la preparacioacuten de la fase moacutevil es Tipo 1
2164 R iquestLa fase moacutevil es preparada diariamente
2165 INF iquestEl pH de la fase moacutevil es previamente verificado para la realizacioacuten de las
corridas analiacuteticas
2166 R iquestSe realiza filtracioacuten de la fase moacutevil
2167 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos para filtrar la fase moacutevil
2168 R iquestSe realiza proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
2169 INF iquestCuaacutel es el proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
21610 INF iquestCuaacutel es el procedimiento de limpieza adoptado para la limpieza del filtro del
reservorio de fase moacutevil
Ndeg Tipo Iacutetem
2171 INF iquestUtilizan sustancias quiacutemicas de referencia farmacopeicas
2172 I iquestLas sustancias quiacutemicas de trabajo (patrones secundarios) poseen certificado
de anaacutelisis
2173 INF iquestLos patrones secundarios son proporcionados por una institucioacuten
independiente de la empresa contratante
2174 N iquestLos patrones de referencia son almacenados en un lugar adecuado
2175 R iquestExiste un registro de control de inventario para las sustancias de referencia
2176 N iquestExiste procedimiento de descarte de patrones vencidos
Ndeg Tipo Iacutetem
2181 N iquestExiste un registro de recepcioacuten de muestras
2182 R iquestEl laboratorio cuenta con una lista de verificacioacuten para la recepcioacuten de
muestras (datos de temperatura histoacuterica e identificacioacuten de muestras
condiciones de envasado etc)
2183 INF iquestCuaacutel es la temperatura de almacenamiento de las muestras bioloacutegicas
2184 I iquestLas muestras bioloacutegicas estaacuten almacenadas de forma adecuada en los
congeladores iquestExisten controles de temperatura utilizando termoacutemetros
certificados por un laboratorio acreditado
2185 I iquestLas muestras estaacuten adecuadamente rotuladas conteniendo todos los datos
necesarios para su identificacioacuten
2186 INF iquestLas muestras bioloacutegicas se disponen en aliacutecuotas iquestCuaacutel es el procedimiento
adoptado
2187 N iquestEn el caso de reanaacutelisis de muestras estaacute debidamente justificado y
registrado
2188 N iquestEn el caso de peacuterdida de muestras estaacuten debidamente justificadas y
registradas
Ndeg Tipo Iacutetem
2191 INF iquestExiste transporte interno de muestras bioloacutegicas
2192 INF iquestLas muestras bioloacutegicas son procesadas en su lugar de origen
2193 N iquestExiste un conocimiento previo de las fechas de despacho aeacutereo o terrestre
2194 N iquestSe usan cajas teacutermicas con material de refrigeracioacuten adecuado para el tiempo
de transporte de las muestras bioloacutegicas
2195 R iquestLas muestras bioloacutegicas se acompantildean de un dispositivo registrador de
temperatura durante el trayecto
2196 INF iquestCuaacutel es el medio empleado para el transporte externo de muestras
2197 INF iquestCuaacutel es el tiempo promedio de duracioacuten del transporte externo de las
muestras
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)
Edicioacuten 49836
18 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 13 Aacuterea
de hospitalizacioacuten
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 14
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
15 ConsultorioEnfermeriacutea
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 16
Carro de paro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
17 Sala de preparacioacuten de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
175 R iquestHay un congelador
176 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores iquestLos termoacutemetros
utilizados son calibrados por un laboratorio acreditado
177 R iquestHay un refrigerador
178 N iquestExiste un registro de temperatura de los refrigeradores
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
18 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
181 N iquestHay registros cliacutenicos del estudio teniendo en cuenta sus particularidades
182 N iquestLas fichas cliacutenicas de los voluntarios contienen todos los datos necesarios
(edad sexo direccioacuten etc)
183 I iquestLos datos personales de los voluntarios son manejados guardando el secreto
meacutedico
184 INF iquestEl sistema de entrada de datos es computarizado o manual
185 N iquestExisten controles para los medicamentos dispensados
186 I iquestLos registros meacutedicos de los voluntarios son mantenidos por un periacuteodo
miacutenimo de cinco antildeos
187 R iquestExiste banco de datos de voluntarios
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
19 Buenas praacutecticas cliacutenicas para efectos de los estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
191 I iquestEl protocolo del estudio y las enmiendas son sometidos a un Comiteacute de Eacutetica
en Investigacioacuten (CEI)
192 I iquestTodos los protocolos son aprobados por un CEI
193 I iquestLos estudios son conducidos en conformidad con un protocolo previamente
aprobado
194 INF iquestLa institucioacuten posee un CEI
195 INF iquestUn investigador o alguacuten miembro de su equipo hace parte del CEI En caso
afirmativo iquestse abstiene de evaluar sus propias investigaciones
196 I iquestEl CEI hace parte de una institucioacuten certificada
197 I iquestEl consentimiento informado estaacute fechado y firmado antes del inicio del
estudio
198 INF iquestQuieacuten es el responsable del proceso de obtencioacuten del consentimiento
informado
199 N iquestLos estudios son conducidos de acuerdo con las normas nacionales e
internacionales vigentes
1910 N iquestToda la informacioacuten generada en el estudio cliacutenico se registra y almacena para
asegurar informes precisos
1911 N iquestExiste un campo especiacutefico para el registro de eventos adversos en las fichas
cliacutenicas
1912 N iquestLos eventos adversos serios estaacuten siendo notificados ante el CEI e Invima
1913 I iquestLa confidencialidad de los registros de voluntarios se mantiene
correctamente 1914 N iquestLos medicamentos de los estudios son almacenados en un lugar apropiado de
temperatura y humedad
1915 N iquestLos medicamentos de los estudios son dispensados de acuerdo con las normas
del estudio
1916 N iquestA los voluntarios se les garantiza el cubrimiento integral en salud relacionado
con la investigacioacuten y las posibles consecuencias derivadas de la misma
1917 N iquestHay una compensacioacuten para los voluntarios que participaron en los estudios
1918 R iquestExiste procedimiento de monitorizacioacuten del estudio por parte del
patrocinador
1919 N iquestHay procedimiento de remisioacuten meacutedica para los voluntarios en los que se
detecte una enfermedad en los exaacutemenes preestudio 1920 N iquestExiste un compromiso de tratamiento meacutedico continuado en caso de secuelas
causadas por efectos adversos de los medicamentos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
110 Cuerpo teacutecnico
Ndeg Tipo Iacutetem
1101 N iquestEl investigador principal tiene experiencia en la realizacioacuten de estudios
cliacutenicos 1102 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un cuerpo meacutedico
1103 N iquestEl equipo cuenta con apoyo de un equipo de enfermeriacutea
1104 N iquestExiste un programa de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1105 N iquestExisten registros de capacitacioacuten y entrenamiento de funcionarios
1106 N iquestEl personal estaacute uniformado
1107 N iquestLos uniformes se encuentran limpios y en buen estado
1108 N iquestEl nuacutemero de encargados de la recoleccioacuten de las muestras es suficiente para
la cantidad de voluntarios hospitalizados en cada periacuteodo
1109 R En el caso de que la hospitalizacioacuten de voluntarios realizada en una unidad no
hospitalaria iquestel meacutedico que acompantildea el estudio cuenta con la certificacioacuten
en atencioacuten de emergencias
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
111 Procedimientos
Ndeg Tipo Iacutetem
1111 INF iquestCuaacuteles son los exaacutemenes realizados a los voluntarios
1112 INF iquestCuaacutel es el periacuteodo de validez de los exaacutemenes realizados a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
131 I iquestHay un aacuterea exclusiva para los voluntarios en el periodo de hospitalizacioacuten
132 N iquestLa iluminacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
133 N iquestLa ventilacioacuten en el aacuterea de internacioacuten es apropiada
134 INF iquestCoacutemo es la distribucioacuten de las camas iquestEn una enfermeriacutea o en varias
habitaciones
135 INF iquestCuaacuteles son los muebles y el equipamiento de las aacutereas donde estaacuten las camas
136 N iquestExiste un nuacutemero suficiente de bantildeos
137 N iquestLos bantildeos estaacuten en condiciones higieacutenicas y cuentan con agua caliente y friacutea
toallas jabones y secadores
138 N iquestHay puesto de enfermeriacutea
139 INF iquestCuaacutel es el aacuterea de la enfermeriacutea
1310 R iquestExiste aacuterea de descanso para el personal de enfermeriacutea
1311 I iquestCuenta con un meacutedico de planta en el lugar del estudio
1312 R iquestExiste un aacuterea de descanso para el meacutedico
1313 N iquestHay consultorio para la evaluacioacuten de los voluntarios
1314 I iquestLa unidad cliacutenica dispone de UCI
1315 INF iquestEl sistema de UCI es parte de la unidad cliacutenica o se cuenta con un transporte
asistencial medicalizado
1316 I En el caso del transporte asistencial medicalizado iquestestaacute disponible en el lugar
de detencioacuten en el periacuteodo de mayor riesgo de eventos adversos graves
1317 I En el caso de transporte asistencial medicalizado iquestestaacuten preestablecidas
unidades fijas para transferir al voluntario
1318 INF iquestCuaacutel es la distancia entre el aacuterea de hospitalizacioacuten y la UCI
1319 INF iquestHay cafeteriacutea
1320 N iquestExiste una zona de recreacioacuten para los voluntarios
1321 INF iquestQueacute equipos y muebles dispone el aacuterea recreativa
Ndeg Tipo Iacutetem
141 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten ordenados de forma racional
142 R iquestHay disponible un sistema de alimentacioacuten ininterrumpida para los equipos de
emergencia
Ndeg Tipo Iacutetem
151 I iquestTienen esfingomanoacutemetro iquestEn queacute condiciones
152 N iquestSon calibrados periodicamente
153 I iquestTienen estetoscopio iquestEn queacute condiciones
154 I iquestTienen termoacutemetros iquestEn queacute condiciones
Ndeg Tipo Iacutetem
161 I iquestTienen maacutescara de oxiacutegeno
162 I iquestTiene ambuacute
163 I iquestPosee laringoscopio
164 I iquestPosee caacutenula de intubacioacuten con manguito en buenas condiciones
165 I iquestPosee jeringas desechables
166 I iquestHay medicamentos para emergencias iquestCuaacuteles
Ndeg Tipo Iacutetem
171 INF iquestLas muestras son preparadas en unidad cliacutenica o son enviadas a otra unidad
172 R iquestExiste una sala reservada para la preparacioacuten de muestras
173 N iquestExiste una centriacutefuga iquesttiene sistema de refrigeracioacuten iquestestaacute calibrada
174 N iquestExiste un procedimiento de limpieza y descontaminacioacuten de la centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 19
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
112 Procedimientos Operativos Estandarizados (POE)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 113
Disentildeo del estudio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
114 Procesamiento de datos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
115 Anaacutelisis estadiacutestico
Ndeg Tipo Iacutetem
1151 R iquestSe realiza un anaacutelisis preliminar (exploratorio) de los datos antes de proceder
a la evaluacioacuten estadiacutestica
1152 INF iquestCuaacuteles son los puntos abordados en el anaacutelisis preliminar iquestrealizan
representacioacuten graacutefica
1153 N iquestCuaacuteles son los criterios adoptados para la deteccioacuten de datos atiacutepicos o valores
discrepantes
1154 INF iquestCuaacuteles son las medidas adoptadas por la deteccioacuten de observaciones atiacutepicas
1155 N iquestLos datos son transformados antes de realizar el ANOVA
1156 I iquestEl anaacutelisis de varianza consideroacute los efectos de la secuencia (grupo) de los
voluntarios dentro de la secuencia el periacuteodo y el tratamiento
1157 I iquestEl anaacutelisis ANOVA se realiza con base en el disentildeo experimental adoptado en
el estudio evaluado
1158 INF iquestEl anaacutelisis se llevoacute a cabo despueacutes de la evaluacioacuten de los residuos
1159 R iquestSe utiliza alguna metodologiacutea para verificar la presencia de un efecto de
interaccioacuten entre el tiempo y el tratamiento (efecto residual)
11510 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos utilizados para la determinacioacuten de los intervalos de
confianza
11511 N iquestLos softwares empleados en el anaacutelisis estadiacutestico son apropiados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
2 ETAPA BIOANALIacuteTICA
21 Instalaciones-condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
211 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica del laboratorio
212 INF iquestHay fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten ambiental cercanas a la empresa
213 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
214 N En cuanto al aspecto externo iquestlo(s) edificio(s) tiene(n) buena conservacioacuten (sin
grietas filtraciones etc)
215 N iquestLas instalaciones se construyeron para permitir la proteccioacuten contra la entrada
de insectos y otros animales
216 N iquestLos pisos paredes y techos son apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
217 INF iquestLa zona es exclusiva para el anaacutelisis de material bioloacutegico
218 N iquestEl acceso estaacute restringido a los empleados
219 N iquestLa iluminacioacuten es adecuada
2110 N iquestEl aire acondicionado es adecuado iquestSe realiza el control y registro de
temperatura y humedad con termoacutemetros certificados por un laboratorio
acreditado
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
22 Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
221 R iquestHay vestuarios en cantidad suficiente en relacioacuten con el aacuterea y el nuacutemero de
empleados
222 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
223 R iquestHay bantildeos en cantidad suficiente (se refieren a la zona y el nuacutemero de
empleados)
224 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
225 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas teacutecnicas de laboratorio
226 INF iquestHay generador de electricidad para casos de emergencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
23 Organizacioacuten del ambiente laboral
Ndeg Tipo Iacutetem
231 R iquestEl espacio fiacutesico estaacute distribuido adecuadamente para llevar a cabo las
actividades de laboratorio
232 R iquestEl posicionamiento de los mesones con respecto a los armarios y equipo es
funcional
233 R iquestLa posicioacuten de congeladores y refrigeradores es funcional
234 R iquestEl aacuterea de circulacioacuten teacutecnica es buena
235 R iquestHay un lugar adecuado para colocar el material de vidrio de uso inmediato
236 R iquestEl acceso a la corriente eleacutectrica es faacutecil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
24 Organizacioacuten de los mesones de trabajo
Ndeg Tipo Iacutetem
241 N iquestLos mesones son adecuados (en relacioacuten con el material de construccioacuten)
242 N iquestEstaacuten limpios
243 N iquestLos POEs son accesibles a los teacutecnicos
244 R iquestExisten soportes para las pipetas automaacuteticas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
25 Buenas praacutecticas de laboratorio para efectos de los estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
251 N iquestExiste un sistema de calidad con personal designado para asegurar que las
responsabilidades se llevan a cabo de conformidad con los principios de las
normas teacutecnicas existentes 252 N iquestEl Programa de calidad es divulgado a todos los empleados
253 N iquestEl laboratorio cuenta con un responsable de calidad
Ndeg Tipo Iacutetem
1113 N La inclusioacuten de los voluntarios en el estudio iquestse hace respetando dentro del
plazo de validez del examen de un maacuteximo de tres meses
1114 INF iquestCoacutemo es el procedimiento de hospitalizacioacuten de los voluntarios
1115 INF iquestQuieacuten recibe a los voluntarios en el lugar de hospitalizacioacuten
1116 R iquestAl ingreso se realiza el inventario de las pertenencias de los voluntarios con
el fin de asegurarse de que no estaacuten trayendo alimentos medicinas y otros
1117 R iquestLos voluntarios reciben un uniforme y un kit que contiene artiacuteculos de higiene
personal para su uso durante la hospitalizacioacuten
1118 R iquestHay una pre-consulta inmediatamente antes de la admisioacuten de voluntarios
1119 N iquestLos voluntarios son hospitalizados el diacutea antes de ingerir el producto
11110 INF iquestQuieacuten es el encargado de recibir guardar y almacenar los medicamentos del
estudio
11111 N iquestEl procedimiento de preparacioacuten y limpieza de camas de hospitalizacioacuten es
apropiado
11112 INF iquestQuieacuten acompantildea a los voluntarios en la administracioacuten e ingesta de los
medicamentos
11113 I iquestLa primera muestra de sangre se realiza antes de la ingestioacuten del
medicamento 11114 I iquestLos tiempos de recogida se respeten de acuerdo con las disposiciones del
protocolo
11115 INF iquestQueacute tipo de material se utiliza en la recoleccioacuten de muestras (tubos jeringas
etc)
11116 N iquestSe realiza control de tensioacuten arterial y temperatura a los voluntarios en el
periacuteodo de hospitalizacioacuten
11117 I iquestEl menuacute es preparado por un nutricionista de acuerdo con las especificaciones
de cada estudio
11118 INF iquestCuaacutel es procedimiento establecido para la alimentacioacuten de los voluntarios
11119 I iquestSe realizan exaacutemenes cliacutenicos y de laboratorio despueacutes de la realizacioacuten del
estudio
11120 N iquestSe registran las complicaciones durante la hospitalizacioacuten de los voluntarios
11121 INF En caso de eventos adversos iquestcuaacutel es el procedimiento adoptado
11122 INF iquestCuaacutel es el procedimiento para dar de alta a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
1121 N iquestExiste un POE para el reclutamiento o seleccioacuten de los voluntarios
1122 N iquestExiste un POE para la recoleccioacuten de muestras durante la hospitalizacioacuten
1123 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten y preparacioacuten de las muestras
1124 N iquestExiste un POE para el almacenamiento y transporte de las muestras
1125 N iquestExiste un POE para la hospitalizacioacuten de los voluntarios
1126 N iquestExiste un POE para la atencioacuten de emergencias de los voluntarios
1127 N iquestExiste un POE para la limpieza y preparacioacuten de las aacutereas de hospitalizacioacuten
de los voluntarios
1128 N iquestExiste un POE para el descarte de material bioloacutegico y no bioloacutegico
1129 N iquestExiste un POE para recibir y controlar los medicamentos en estudio
Ndeg Tipo Iacutetem
1131 N iquestEl responsable de la etapa tiene calificacioacuten en estadiacutestica
1132 INF iquestEl centro cuenta con asesoriacutea de un estadiacutestico
1133 N iquestEl responsable participa en la planeacioacuten del estudio (disentildeo experimental
tamantildeo de muestra etc) 1134 N iquestExisten criterios para definir el disentildeo de un experimento iquestcuaacuteles
1135 I iquestEl meacutetodo de asignacioacuten de los voluntarios a la secuencia de la ingesta de
medicamentos es al azar iquestqueacute procedimiento se utilizoacute 1136 INF iquestCuaacuteles son los softwares utilizados
Ndeg Tipo Iacutetem
1141 N iquestExiste un POE en la aplicacioacuten de la Fase de Estadiacutestica yo en la obtencioacuten
de los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1142 N iquestExiste un procedimiento para la revisioacuten de los datos obtenidos en los
tiempos de recoleccioacuten de muestras
1143 INF iquestCoacutemo se hace la transcripcioacuten de los datos de los cromatogramas a las hojas
de caacutelculo de trabajo
1144 INF iquestCuaacutel es el procedimiento adoptado en el caso de muestras faltantes yo
problemas con los cromatogramas
1145 N iquestLos acontecimientos de los pasos anteriores se documentan
1146 N iquestEl responsable recibe informacioacuten sobre los eventos ocurridos en los pasos
anteriores
1147 INF iquestCoacutemo se obtienen los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1148 INF iquestCuantas transcripciones de datos se realizan hasta el teacutermino de la corrida
analiacutetica de los datos de los voluntarios
1149 N iquestHay un registro de fechado y firmado para comprobar los datos transcritos
11410 INF iquestLas transcripciones de datos se realizan manualmente o a traveacutes de una
interfaz digital
11411 INF iquestCuaacuteles son los medios para la presentacioacuten de la informacioacuten generada en el
proceso
Edicioacuten 49836
20 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
26 Procedimientos Operativos Estandarizados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 27
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
28 Sistemas cromatograacuteficos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
29 Sistemas de refrigeracioacuten o climatizacioacuten
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
210 Sistemas de agua
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 211 Balanza
analiacutetica
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
212 Potencioacutemetro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
213 Centriacutefuga
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
254 INF iquestEl responsable de calidad tiene otras obligaciones de rutina en el laboratorio 255 N iquestLa gestioacuten de la calidad acostumbra a hacer la auditoriacutea interna 256 N iquestLa periodicidad de la auditoriacutea interna es por lo menos anual 257 N iquestExisten registros de auditoriacuteas internas 258 I iquestEl jefe de la etapa analiacutetica tiene calificaciones y experiencia en relacioacuten con
las actividades que realiza 259 R iquestExiste un programa de capacitacioacuten para los funcionarios 2511 N iquestEl personal estaacute capacitado y orientado a fin de garantizar la ejecucioacuten
adecuada y cabal de los procesos y procedimientos definidos 2512 N iquestLos nuevos procedimientos de laboratorio se implementan solo despueacutes de una
minuciosa evaluacioacuten y de la aprobacioacuten de Garantiacutea de la Calidad 2513 N iquestEl laboratorio posee organigrama 2514 I iquestExisten POES 2515 N iquestLos procedimientos son apropiados y utilizados por las diferentes aacutereas 2516 N iquestEl laboratorio posee registros en las diferentes aacutereas 2517 N iquestExiste manual de calidad 2518 R iquestEl manual de calidad es de faacutecil acceso para el cuerpo teacutecnico del
laboratorio 2519 N iquestEl Manual de Calidad incluye las responsabilidades individuales del personal
teacutecnico y de gestioacuten 2520 INF iquestEl laboratorio posee certificacioacuten de alguna entidad competente
Ndeg Tipo Iacutetem
261 N iquestExiste un POE para el transporte y la recepcioacuten de muestras
262 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de las muestras
263 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten de muestras
264 N iquestExiste un POE para el lavado de material de vidrio
265 N iquestExiste un POE para el uso mantenimiento y validacioacuten de sistemas
cromatograacuteficos
266 N iquestExiste un POE para la validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
267 N iquestExiste un POE para estudios de estabilidad de faacutermacos en fluidos bioloacutegicos
268 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del medidor de pH
269 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de los sistemas de refrigeracioacuten
2610 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de las balanzas
2611 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del sistema de agua
2612 N iquestExiste un POE para establecer las secuencias en las corridas analiacuteticas
2613 N iquestExiste un POE para el manejo de las pipetas
2614 N iquestExiste un POE para desinfeccioacuten y descarte de material bioloacutegico y no
bioloacutegico 2615 N iquestExiste un POE para la evaluacioacuten de calidad de los cromatogramas
2616 N iquestExiste un POE para establecer los criterios para el reanaacutelisis de muestras
2617 N iquestExiste un POE para la preparacioacuten de soluciones y patrones
2618 N iquestExiste un POE para el anaacutelisis farmacocineacutetico de los datos obtenidos
2619 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de la documentacioacuten de los estudios
Ndeg Tipo Iacutetem
271 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados para el anaacutelisis de las muestras
272 R iquestExiste un procedimiento de desinfeccioacuten de equipos
273 R iquestUn manual de operacioacuten de cada equipo estaacute disponible en el laboratorio
274 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten distribuidos de forma racional
275 R iquestExiste estabilizador de corriente eleacutectrica
276 N iquestExiste un sistema ininterrumpido de corriente eleacutectrica (UPS) para los equipos
de laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
281 I iquestLos equipos cromatograacuteficos son calificadoscertificados perioacutedicamente
282 INF iquestCuaacutel es la periodicidad
283 INF iquestCuaacutel es la fecha de la uacuteltima calificacioacutencertificacioacuten realizada a los equipos
cromatograacuteficos
284 N iquestLa calificacioacutencertificacioacuten fue realizada por una empresa calificada
285 N iquestPoseen un programa de mantenimiento preventivo y correctivo para esos
equipos
286 N iquestExisten registros de mantenimiento preventivo y correctivo para esos equipos
287 N iquestLos equipos cromatograacuteficos estaacuten instalados adecuadamente
288 N iquestPoseen procedimiento para uso mantenimiento y almacenamiento de
columnas cromatograacuteficas
289 INF iquestLas columnas son utilizadas para maacutes de un estudio
2810 I iquestSe respeta el rango de temperatura ideal para el funcionamiento de los
equipos
Ndeg Tipo Iacutetem
291 INF iquestCuaacuteles son las especificaciones de temperatura de los congeladores
292 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores
Ndeg Tipo Iacutetem
293 INF iquestLos congeladores estaacuten identificados
294 N iquestSe respeta la capacidad de almacenamiento de los congeladores
295 N iquestExiste registro de temperatura de los refrigeradores
296 I iquestExisten procedimientos alternos en caso de falla de energiacutea para preservar el
contenido de los refrigeradores
297 N iquestExisten termoacutemetros instalados adecuadamente en los sistemas de
refrigeracioacuten 298 N iquestExiste registro de la temperatura ambiente
299 N iquestTienen higroacutemetro y registro de humedad ambiental
2910 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de climatizacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2101 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados en la purificacioacuten de agua
2102 INF iquestExiste depoacutesito para almacenamiento del agua purificada
2103 INF En caso de que exista iquestpor cuaacutento tiempo permanece almacenada
2104 N iquestAl agua utilizada se le realiza control de calidad
2105 INF iquestCon queacute frecuencia
2106 N iquestExiste registro de control de calidad del agua
2107 R iquestExiste procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de purificacioacuten de agua
2108 N iquestExiste un registro del mantenimiento del sistema de tratamiento de agua
Ndeg Tipo Iacutetem
2111 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra certificada por una entidad acreditada
2112 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2113 N iquestExiste un procedimiento operativo estandarizado para el uso de la balanza
analiacutetica
2114 INF iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de la
balanza analiacutetica
2115 INF iquestEl procedimiento de verificacioacuten de la calibracioacuten es efectuado diariamente
2116 N iquestExiste registro de las calibraciones realizadas
Ndeg Tipo Iacutetem
2121 I iquestEl laboratorio analiacutetico posee un potencioacutemetro
2122 N iquestExiste un procedimiento para el uso del potencioacutemetro
2123 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo del
potencioacutemetro 2124 N iquestExiste un registro de las calibraciones del potencioacutemetro
2125 N iquestEl potencioacutemetro es revisado usando por lo menos dos puntos de pH
2126 N iquestLos tampones de chequeo son almacenados de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
Ndeg Tipo Iacutetem
2131 N iquestLa centriacutefuga se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2132 R iquestLa centriacutefuga posee sistema de refrigeracioacuten
2133 R iquestExiste un POE para el uso de la centriacutefuga
2134 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo
de la centriacutefuga
2135 R iquestExiste un registro del mantenimiento de la centriacutefuga
2136 N iquestExiste un procedimiento para la limpieza y descontaminacioacuten de la
centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 21
214 Vidrieriacutea y pipetas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 215
Reactivos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 216
Fase moacutevil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 217
Sustancias quiacutemicas de referencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 218
Muestras
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
219 Transporte externo de muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
220 Transporte interno de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
2201 INF iquestCoacutemo es el transporte interno de las muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
221 Validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
Ndeg Tipo Iacutetem
2211 I iquestEl laboratorio posee registros completos de las validaciones
2212 I iquestSe realizan estudios exactitud y precisioacuten dentro de liacutemites aceptables
2213 N iquestSe realizan anaacutelisis para la determinacioacuten del liacutemite de cuantificacioacuten
2214 N iquestSe determina el nivel de recuperacioacuten del meacutetodo
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
222 Estabilidad
Ndeg Tipo Iacutetem
2221 I iquestSe realizan estudios de estabilidad en los ciclos de congelamiento y
descongelamiento de las muestras
2222 I iquestSe realizan estudios de estabilidad de corta duracioacuten
2223 I iquestLos estudios de estabilidad contemplan el periacuteodo entre la recoleccioacuten de las
muestras y el anaacutelisis de la uacuteltima muestra del estudio (estabilidad de larga
duracioacuten) 2224 I iquestSe llevoacute a cabo el estudio de la estabilidad del faacutermaco en las soluciones
madre
2225 I iquestSe realiza el estudio de estabilidad posprocesamiento
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
223 Bioseguridad-proteccioacuten colectiva
Ndeg Tipo Iacutetem
2231 R iquestExiste un comiteacute de bioseguidad
2232 R iquestEl cuerpo teacutecnico del laboratorio es sometido perioacutedicamente a exaacutemenes de
seguridad
2233 R iquestExiste un programa de vacunacioacuten para los funcionarios
2234 N iquestExiste programa de tratamiento de desechos
2235 N iquestSe realiza descontaminacioacuten de residuos bioloacutegicos producidos durante las
actividades del laboratorio
2236 N iquestQueacute cuidados se toman en el acondicionamiento y descarte final de los
residuos quiacutemicos
2237 R iquestSe utilizan los recipientes adecuados para el descarte del material de vidrio
roto
2238 N iquestHay una ducha de emergencia y un lavaojos
2239 N iquestEstaacuten disponibles extintores de incendios y arena o granulados absorbentes
22310 N iquestSe realiza prevencioacuten y notificacioacuten de accidentes
22311 R iquestExiste sentildealizacioacuten educativa para prevenir riesgos
22312 N iquestExiste informacioacuten disponible en caso de emergencia asiacute como teleacutefonos de
hospitales primeros auxilios y bomberos
22313 R iquestHay un botiquiacuten de primeros auxilios en caso de accidente
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
2141 R iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
2142 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica estaacute certificada por un laboratorio acreditado
2143 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica es mantenida en un lugar adecuado
2144 INF iquestCuaacutel es el material de los viales usados para las corridas analiacuteticas
2145 N iquestLos viales utilizados son descartados
2146 N iquestLas pipetas automaacuteticas son certificadas
2147 R iquestExiste un procedimiento para el uso de las pipetas automaacuteticas
2148 INF iquestLa periodicidad del mantenimiento y calibracioacuten de las pipetas automaacuteticas es
miacutenimo anual
2149 N iquestExisten registros de mantenimientocalibracioacuten de las pipetas automaacuteticas
21410 N iquestExiste un procedimiento para la limpiezadescontaminacioacuten de las pipetas y
micropipetas
21411 I iquestLas puntas utilizadas son descartadas
21412 I iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
Ndeg Tipo Iacutetem
2151 I iquestLos reactivos tienen nuacutemero de lote concentracioacuten e impurezas
2152 I iquestLos reactivos estaacuten dentro del periacuteodo de validez
2153 N iquestEl almacenamiento de los reactivos es hecho de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2154 N iquestEl laboratorio cuenta con registro de temperatura y humedad en los locales de
almacenamiento
2155 R iquestEl laboratorio realiza control de inventario
2156 R iquestLos reactivos se separan en clases (inflamables no inflamables oxidantes
aacutecidos y bases)
2157 N iquestEl laboratorio cuenta con cabina de seguridad para el manejo de reactivos
toacutexicos
2158 N iquestEstaacuten bien rotuladas las soluciones preparadas en el laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
2161 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los solventes utilizados para preparar la fase
moacutevil
2162 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los aditivos para preparar la fase moacutevil (sales
aacutecidos tampones etc)
2163 I iquestEl agua utilizada en la preparacioacuten de la fase moacutevil es Tipo 1
2164 R iquestLa fase moacutevil es preparada diariamente
2165 INF iquestEl pH de la fase moacutevil es previamente verificado para la realizacioacuten de las
corridas analiacuteticas
2166 R iquestSe realiza filtracioacuten de la fase moacutevil
2167 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos para filtrar la fase moacutevil
2168 R iquestSe realiza proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
2169 INF iquestCuaacutel es el proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
21610 INF iquestCuaacutel es el procedimiento de limpieza adoptado para la limpieza del filtro del
reservorio de fase moacutevil
Ndeg Tipo Iacutetem
2171 INF iquestUtilizan sustancias quiacutemicas de referencia farmacopeicas
2172 I iquestLas sustancias quiacutemicas de trabajo (patrones secundarios) poseen certificado
de anaacutelisis
2173 INF iquestLos patrones secundarios son proporcionados por una institucioacuten
independiente de la empresa contratante
2174 N iquestLos patrones de referencia son almacenados en un lugar adecuado
2175 R iquestExiste un registro de control de inventario para las sustancias de referencia
2176 N iquestExiste procedimiento de descarte de patrones vencidos
Ndeg Tipo Iacutetem
2181 N iquestExiste un registro de recepcioacuten de muestras
2182 R iquestEl laboratorio cuenta con una lista de verificacioacuten para la recepcioacuten de
muestras (datos de temperatura histoacuterica e identificacioacuten de muestras
condiciones de envasado etc)
2183 INF iquestCuaacutel es la temperatura de almacenamiento de las muestras bioloacutegicas
2184 I iquestLas muestras bioloacutegicas estaacuten almacenadas de forma adecuada en los
congeladores iquestExisten controles de temperatura utilizando termoacutemetros
certificados por un laboratorio acreditado
2185 I iquestLas muestras estaacuten adecuadamente rotuladas conteniendo todos los datos
necesarios para su identificacioacuten
2186 INF iquestLas muestras bioloacutegicas se disponen en aliacutecuotas iquestCuaacutel es el procedimiento
adoptado
2187 N iquestEn el caso de reanaacutelisis de muestras estaacute debidamente justificado y
registrado
2188 N iquestEn el caso de peacuterdida de muestras estaacuten debidamente justificadas y
registradas
Ndeg Tipo Iacutetem
2191 INF iquestExiste transporte interno de muestras bioloacutegicas
2192 INF iquestLas muestras bioloacutegicas son procesadas en su lugar de origen
2193 N iquestExiste un conocimiento previo de las fechas de despacho aeacutereo o terrestre
2194 N iquestSe usan cajas teacutermicas con material de refrigeracioacuten adecuado para el tiempo
de transporte de las muestras bioloacutegicas
2195 R iquestLas muestras bioloacutegicas se acompantildean de un dispositivo registrador de
temperatura durante el trayecto
2196 INF iquestCuaacutel es el medio empleado para el transporte externo de muestras
2197 INF iquestCuaacutel es el tiempo promedio de duracioacuten del transporte externo de las
muestras
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 19
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
112 Procedimientos Operativos Estandarizados (POE)
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 113
Disentildeo del estudio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
114 Procesamiento de datos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
115 Anaacutelisis estadiacutestico
Ndeg Tipo Iacutetem
1151 R iquestSe realiza un anaacutelisis preliminar (exploratorio) de los datos antes de proceder
a la evaluacioacuten estadiacutestica
1152 INF iquestCuaacuteles son los puntos abordados en el anaacutelisis preliminar iquestrealizan
representacioacuten graacutefica
1153 N iquestCuaacuteles son los criterios adoptados para la deteccioacuten de datos atiacutepicos o valores
discrepantes
1154 INF iquestCuaacuteles son las medidas adoptadas por la deteccioacuten de observaciones atiacutepicas
1155 N iquestLos datos son transformados antes de realizar el ANOVA
1156 I iquestEl anaacutelisis de varianza consideroacute los efectos de la secuencia (grupo) de los
voluntarios dentro de la secuencia el periacuteodo y el tratamiento
1157 I iquestEl anaacutelisis ANOVA se realiza con base en el disentildeo experimental adoptado en
el estudio evaluado
1158 INF iquestEl anaacutelisis se llevoacute a cabo despueacutes de la evaluacioacuten de los residuos
1159 R iquestSe utiliza alguna metodologiacutea para verificar la presencia de un efecto de
interaccioacuten entre el tiempo y el tratamiento (efecto residual)
11510 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos utilizados para la determinacioacuten de los intervalos de
confianza
11511 N iquestLos softwares empleados en el anaacutelisis estadiacutestico son apropiados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
2 ETAPA BIOANALIacuteTICA
21 Instalaciones-condiciones generales
Ndeg Tipo Iacutetem
211 INF iquestCuaacutel es el aacuterea fiacutesica del laboratorio
212 INF iquestHay fuentes de polucioacuten o contaminacioacuten ambiental cercanas a la empresa
213 N iquestLos alrededores de los edificios estaacuten limpios
214 N En cuanto al aspecto externo iquestlo(s) edificio(s) tiene(n) buena conservacioacuten (sin
grietas filtraciones etc)
215 N iquestLas instalaciones se construyeron para permitir la proteccioacuten contra la entrada
de insectos y otros animales
216 N iquestLos pisos paredes y techos son apropiados para las actividades desarrolladas
en el aacuterea
217 INF iquestLa zona es exclusiva para el anaacutelisis de material bioloacutegico
218 N iquestEl acceso estaacute restringido a los empleados
219 N iquestLa iluminacioacuten es adecuada
2110 N iquestEl aire acondicionado es adecuado iquestSe realiza el control y registro de
temperatura y humedad con termoacutemetros certificados por un laboratorio
acreditado
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
22 Instalaciones auxiliares
Ndeg Tipo Iacutetem
221 R iquestHay vestuarios en cantidad suficiente en relacioacuten con el aacuterea y el nuacutemero de
empleados
222 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
223 R iquestHay bantildeos en cantidad suficiente (se refieren a la zona y el nuacutemero de
empleados)
224 N iquestEstaacuten en condiciones de higiene adecuadas
225 R iquestEl acceso a los bantildeos es independiente de las aacutereas teacutecnicas de laboratorio
226 INF iquestHay generador de electricidad para casos de emergencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
23 Organizacioacuten del ambiente laboral
Ndeg Tipo Iacutetem
231 R iquestEl espacio fiacutesico estaacute distribuido adecuadamente para llevar a cabo las
actividades de laboratorio
232 R iquestEl posicionamiento de los mesones con respecto a los armarios y equipo es
funcional
233 R iquestLa posicioacuten de congeladores y refrigeradores es funcional
234 R iquestEl aacuterea de circulacioacuten teacutecnica es buena
235 R iquestHay un lugar adecuado para colocar el material de vidrio de uso inmediato
236 R iquestEl acceso a la corriente eleacutectrica es faacutecil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
24 Organizacioacuten de los mesones de trabajo
Ndeg Tipo Iacutetem
241 N iquestLos mesones son adecuados (en relacioacuten con el material de construccioacuten)
242 N iquestEstaacuten limpios
243 N iquestLos POEs son accesibles a los teacutecnicos
244 R iquestExisten soportes para las pipetas automaacuteticas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
25 Buenas praacutecticas de laboratorio para efectos de los estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Ndeg Tipo Iacutetem
251 N iquestExiste un sistema de calidad con personal designado para asegurar que las
responsabilidades se llevan a cabo de conformidad con los principios de las
normas teacutecnicas existentes 252 N iquestEl Programa de calidad es divulgado a todos los empleados
253 N iquestEl laboratorio cuenta con un responsable de calidad
Ndeg Tipo Iacutetem
1113 N La inclusioacuten de los voluntarios en el estudio iquestse hace respetando dentro del
plazo de validez del examen de un maacuteximo de tres meses
1114 INF iquestCoacutemo es el procedimiento de hospitalizacioacuten de los voluntarios
1115 INF iquestQuieacuten recibe a los voluntarios en el lugar de hospitalizacioacuten
1116 R iquestAl ingreso se realiza el inventario de las pertenencias de los voluntarios con
el fin de asegurarse de que no estaacuten trayendo alimentos medicinas y otros
1117 R iquestLos voluntarios reciben un uniforme y un kit que contiene artiacuteculos de higiene
personal para su uso durante la hospitalizacioacuten
1118 R iquestHay una pre-consulta inmediatamente antes de la admisioacuten de voluntarios
1119 N iquestLos voluntarios son hospitalizados el diacutea antes de ingerir el producto
11110 INF iquestQuieacuten es el encargado de recibir guardar y almacenar los medicamentos del
estudio
11111 N iquestEl procedimiento de preparacioacuten y limpieza de camas de hospitalizacioacuten es
apropiado
11112 INF iquestQuieacuten acompantildea a los voluntarios en la administracioacuten e ingesta de los
medicamentos
11113 I iquestLa primera muestra de sangre se realiza antes de la ingestioacuten del
medicamento 11114 I iquestLos tiempos de recogida se respeten de acuerdo con las disposiciones del
protocolo
11115 INF iquestQueacute tipo de material se utiliza en la recoleccioacuten de muestras (tubos jeringas
etc)
11116 N iquestSe realiza control de tensioacuten arterial y temperatura a los voluntarios en el
periacuteodo de hospitalizacioacuten
11117 I iquestEl menuacute es preparado por un nutricionista de acuerdo con las especificaciones
de cada estudio
11118 INF iquestCuaacutel es procedimiento establecido para la alimentacioacuten de los voluntarios
11119 I iquestSe realizan exaacutemenes cliacutenicos y de laboratorio despueacutes de la realizacioacuten del
estudio
11120 N iquestSe registran las complicaciones durante la hospitalizacioacuten de los voluntarios
11121 INF En caso de eventos adversos iquestcuaacutel es el procedimiento adoptado
11122 INF iquestCuaacutel es el procedimiento para dar de alta a los voluntarios
Ndeg Tipo Iacutetem
1121 N iquestExiste un POE para el reclutamiento o seleccioacuten de los voluntarios
1122 N iquestExiste un POE para la recoleccioacuten de muestras durante la hospitalizacioacuten
1123 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten y preparacioacuten de las muestras
1124 N iquestExiste un POE para el almacenamiento y transporte de las muestras
1125 N iquestExiste un POE para la hospitalizacioacuten de los voluntarios
1126 N iquestExiste un POE para la atencioacuten de emergencias de los voluntarios
1127 N iquestExiste un POE para la limpieza y preparacioacuten de las aacutereas de hospitalizacioacuten
de los voluntarios
1128 N iquestExiste un POE para el descarte de material bioloacutegico y no bioloacutegico
1129 N iquestExiste un POE para recibir y controlar los medicamentos en estudio
Ndeg Tipo Iacutetem
1131 N iquestEl responsable de la etapa tiene calificacioacuten en estadiacutestica
1132 INF iquestEl centro cuenta con asesoriacutea de un estadiacutestico
1133 N iquestEl responsable participa en la planeacioacuten del estudio (disentildeo experimental
tamantildeo de muestra etc) 1134 N iquestExisten criterios para definir el disentildeo de un experimento iquestcuaacuteles
1135 I iquestEl meacutetodo de asignacioacuten de los voluntarios a la secuencia de la ingesta de
medicamentos es al azar iquestqueacute procedimiento se utilizoacute 1136 INF iquestCuaacuteles son los softwares utilizados
Ndeg Tipo Iacutetem
1141 N iquestExiste un POE en la aplicacioacuten de la Fase de Estadiacutestica yo en la obtencioacuten
de los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1142 N iquestExiste un procedimiento para la revisioacuten de los datos obtenidos en los
tiempos de recoleccioacuten de muestras
1143 INF iquestCoacutemo se hace la transcripcioacuten de los datos de los cromatogramas a las hojas
de caacutelculo de trabajo
1144 INF iquestCuaacutel es el procedimiento adoptado en el caso de muestras faltantes yo
problemas con los cromatogramas
1145 N iquestLos acontecimientos de los pasos anteriores se documentan
1146 N iquestEl responsable recibe informacioacuten sobre los eventos ocurridos en los pasos
anteriores
1147 INF iquestCoacutemo se obtienen los paraacutemetros farmacocineacuteticos
1148 INF iquestCuantas transcripciones de datos se realizan hasta el teacutermino de la corrida
analiacutetica de los datos de los voluntarios
1149 N iquestHay un registro de fechado y firmado para comprobar los datos transcritos
11410 INF iquestLas transcripciones de datos se realizan manualmente o a traveacutes de una
interfaz digital
11411 INF iquestCuaacuteles son los medios para la presentacioacuten de la informacioacuten generada en el
proceso
Edicioacuten 49836
20 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
26 Procedimientos Operativos Estandarizados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 27
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
28 Sistemas cromatograacuteficos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
29 Sistemas de refrigeracioacuten o climatizacioacuten
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
210 Sistemas de agua
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 211 Balanza
analiacutetica
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
212 Potencioacutemetro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
213 Centriacutefuga
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
254 INF iquestEl responsable de calidad tiene otras obligaciones de rutina en el laboratorio 255 N iquestLa gestioacuten de la calidad acostumbra a hacer la auditoriacutea interna 256 N iquestLa periodicidad de la auditoriacutea interna es por lo menos anual 257 N iquestExisten registros de auditoriacuteas internas 258 I iquestEl jefe de la etapa analiacutetica tiene calificaciones y experiencia en relacioacuten con
las actividades que realiza 259 R iquestExiste un programa de capacitacioacuten para los funcionarios 2511 N iquestEl personal estaacute capacitado y orientado a fin de garantizar la ejecucioacuten
adecuada y cabal de los procesos y procedimientos definidos 2512 N iquestLos nuevos procedimientos de laboratorio se implementan solo despueacutes de una
minuciosa evaluacioacuten y de la aprobacioacuten de Garantiacutea de la Calidad 2513 N iquestEl laboratorio posee organigrama 2514 I iquestExisten POES 2515 N iquestLos procedimientos son apropiados y utilizados por las diferentes aacutereas 2516 N iquestEl laboratorio posee registros en las diferentes aacutereas 2517 N iquestExiste manual de calidad 2518 R iquestEl manual de calidad es de faacutecil acceso para el cuerpo teacutecnico del
laboratorio 2519 N iquestEl Manual de Calidad incluye las responsabilidades individuales del personal
teacutecnico y de gestioacuten 2520 INF iquestEl laboratorio posee certificacioacuten de alguna entidad competente
Ndeg Tipo Iacutetem
261 N iquestExiste un POE para el transporte y la recepcioacuten de muestras
262 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de las muestras
263 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten de muestras
264 N iquestExiste un POE para el lavado de material de vidrio
265 N iquestExiste un POE para el uso mantenimiento y validacioacuten de sistemas
cromatograacuteficos
266 N iquestExiste un POE para la validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
267 N iquestExiste un POE para estudios de estabilidad de faacutermacos en fluidos bioloacutegicos
268 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del medidor de pH
269 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de los sistemas de refrigeracioacuten
2610 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de las balanzas
2611 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del sistema de agua
2612 N iquestExiste un POE para establecer las secuencias en las corridas analiacuteticas
2613 N iquestExiste un POE para el manejo de las pipetas
2614 N iquestExiste un POE para desinfeccioacuten y descarte de material bioloacutegico y no
bioloacutegico 2615 N iquestExiste un POE para la evaluacioacuten de calidad de los cromatogramas
2616 N iquestExiste un POE para establecer los criterios para el reanaacutelisis de muestras
2617 N iquestExiste un POE para la preparacioacuten de soluciones y patrones
2618 N iquestExiste un POE para el anaacutelisis farmacocineacutetico de los datos obtenidos
2619 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de la documentacioacuten de los estudios
Ndeg Tipo Iacutetem
271 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados para el anaacutelisis de las muestras
272 R iquestExiste un procedimiento de desinfeccioacuten de equipos
273 R iquestUn manual de operacioacuten de cada equipo estaacute disponible en el laboratorio
274 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten distribuidos de forma racional
275 R iquestExiste estabilizador de corriente eleacutectrica
276 N iquestExiste un sistema ininterrumpido de corriente eleacutectrica (UPS) para los equipos
de laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
281 I iquestLos equipos cromatograacuteficos son calificadoscertificados perioacutedicamente
282 INF iquestCuaacutel es la periodicidad
283 INF iquestCuaacutel es la fecha de la uacuteltima calificacioacutencertificacioacuten realizada a los equipos
cromatograacuteficos
284 N iquestLa calificacioacutencertificacioacuten fue realizada por una empresa calificada
285 N iquestPoseen un programa de mantenimiento preventivo y correctivo para esos
equipos
286 N iquestExisten registros de mantenimiento preventivo y correctivo para esos equipos
287 N iquestLos equipos cromatograacuteficos estaacuten instalados adecuadamente
288 N iquestPoseen procedimiento para uso mantenimiento y almacenamiento de
columnas cromatograacuteficas
289 INF iquestLas columnas son utilizadas para maacutes de un estudio
2810 I iquestSe respeta el rango de temperatura ideal para el funcionamiento de los
equipos
Ndeg Tipo Iacutetem
291 INF iquestCuaacuteles son las especificaciones de temperatura de los congeladores
292 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores
Ndeg Tipo Iacutetem
293 INF iquestLos congeladores estaacuten identificados
294 N iquestSe respeta la capacidad de almacenamiento de los congeladores
295 N iquestExiste registro de temperatura de los refrigeradores
296 I iquestExisten procedimientos alternos en caso de falla de energiacutea para preservar el
contenido de los refrigeradores
297 N iquestExisten termoacutemetros instalados adecuadamente en los sistemas de
refrigeracioacuten 298 N iquestExiste registro de la temperatura ambiente
299 N iquestTienen higroacutemetro y registro de humedad ambiental
2910 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de climatizacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2101 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados en la purificacioacuten de agua
2102 INF iquestExiste depoacutesito para almacenamiento del agua purificada
2103 INF En caso de que exista iquestpor cuaacutento tiempo permanece almacenada
2104 N iquestAl agua utilizada se le realiza control de calidad
2105 INF iquestCon queacute frecuencia
2106 N iquestExiste registro de control de calidad del agua
2107 R iquestExiste procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de purificacioacuten de agua
2108 N iquestExiste un registro del mantenimiento del sistema de tratamiento de agua
Ndeg Tipo Iacutetem
2111 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra certificada por una entidad acreditada
2112 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2113 N iquestExiste un procedimiento operativo estandarizado para el uso de la balanza
analiacutetica
2114 INF iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de la
balanza analiacutetica
2115 INF iquestEl procedimiento de verificacioacuten de la calibracioacuten es efectuado diariamente
2116 N iquestExiste registro de las calibraciones realizadas
Ndeg Tipo Iacutetem
2121 I iquestEl laboratorio analiacutetico posee un potencioacutemetro
2122 N iquestExiste un procedimiento para el uso del potencioacutemetro
2123 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo del
potencioacutemetro 2124 N iquestExiste un registro de las calibraciones del potencioacutemetro
2125 N iquestEl potencioacutemetro es revisado usando por lo menos dos puntos de pH
2126 N iquestLos tampones de chequeo son almacenados de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
Ndeg Tipo Iacutetem
2131 N iquestLa centriacutefuga se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2132 R iquestLa centriacutefuga posee sistema de refrigeracioacuten
2133 R iquestExiste un POE para el uso de la centriacutefuga
2134 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo
de la centriacutefuga
2135 R iquestExiste un registro del mantenimiento de la centriacutefuga
2136 N iquestExiste un procedimiento para la limpieza y descontaminacioacuten de la
centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 21
214 Vidrieriacutea y pipetas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 215
Reactivos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 216
Fase moacutevil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 217
Sustancias quiacutemicas de referencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 218
Muestras
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
219 Transporte externo de muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
220 Transporte interno de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
2201 INF iquestCoacutemo es el transporte interno de las muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
221 Validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
Ndeg Tipo Iacutetem
2211 I iquestEl laboratorio posee registros completos de las validaciones
2212 I iquestSe realizan estudios exactitud y precisioacuten dentro de liacutemites aceptables
2213 N iquestSe realizan anaacutelisis para la determinacioacuten del liacutemite de cuantificacioacuten
2214 N iquestSe determina el nivel de recuperacioacuten del meacutetodo
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
222 Estabilidad
Ndeg Tipo Iacutetem
2221 I iquestSe realizan estudios de estabilidad en los ciclos de congelamiento y
descongelamiento de las muestras
2222 I iquestSe realizan estudios de estabilidad de corta duracioacuten
2223 I iquestLos estudios de estabilidad contemplan el periacuteodo entre la recoleccioacuten de las
muestras y el anaacutelisis de la uacuteltima muestra del estudio (estabilidad de larga
duracioacuten) 2224 I iquestSe llevoacute a cabo el estudio de la estabilidad del faacutermaco en las soluciones
madre
2225 I iquestSe realiza el estudio de estabilidad posprocesamiento
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
223 Bioseguridad-proteccioacuten colectiva
Ndeg Tipo Iacutetem
2231 R iquestExiste un comiteacute de bioseguidad
2232 R iquestEl cuerpo teacutecnico del laboratorio es sometido perioacutedicamente a exaacutemenes de
seguridad
2233 R iquestExiste un programa de vacunacioacuten para los funcionarios
2234 N iquestExiste programa de tratamiento de desechos
2235 N iquestSe realiza descontaminacioacuten de residuos bioloacutegicos producidos durante las
actividades del laboratorio
2236 N iquestQueacute cuidados se toman en el acondicionamiento y descarte final de los
residuos quiacutemicos
2237 R iquestSe utilizan los recipientes adecuados para el descarte del material de vidrio
roto
2238 N iquestHay una ducha de emergencia y un lavaojos
2239 N iquestEstaacuten disponibles extintores de incendios y arena o granulados absorbentes
22310 N iquestSe realiza prevencioacuten y notificacioacuten de accidentes
22311 R iquestExiste sentildealizacioacuten educativa para prevenir riesgos
22312 N iquestExiste informacioacuten disponible en caso de emergencia asiacute como teleacutefonos de
hospitales primeros auxilios y bomberos
22313 R iquestHay un botiquiacuten de primeros auxilios en caso de accidente
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
2141 R iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
2142 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica estaacute certificada por un laboratorio acreditado
2143 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica es mantenida en un lugar adecuado
2144 INF iquestCuaacutel es el material de los viales usados para las corridas analiacuteticas
2145 N iquestLos viales utilizados son descartados
2146 N iquestLas pipetas automaacuteticas son certificadas
2147 R iquestExiste un procedimiento para el uso de las pipetas automaacuteticas
2148 INF iquestLa periodicidad del mantenimiento y calibracioacuten de las pipetas automaacuteticas es
miacutenimo anual
2149 N iquestExisten registros de mantenimientocalibracioacuten de las pipetas automaacuteticas
21410 N iquestExiste un procedimiento para la limpiezadescontaminacioacuten de las pipetas y
micropipetas
21411 I iquestLas puntas utilizadas son descartadas
21412 I iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
Ndeg Tipo Iacutetem
2151 I iquestLos reactivos tienen nuacutemero de lote concentracioacuten e impurezas
2152 I iquestLos reactivos estaacuten dentro del periacuteodo de validez
2153 N iquestEl almacenamiento de los reactivos es hecho de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2154 N iquestEl laboratorio cuenta con registro de temperatura y humedad en los locales de
almacenamiento
2155 R iquestEl laboratorio realiza control de inventario
2156 R iquestLos reactivos se separan en clases (inflamables no inflamables oxidantes
aacutecidos y bases)
2157 N iquestEl laboratorio cuenta con cabina de seguridad para el manejo de reactivos
toacutexicos
2158 N iquestEstaacuten bien rotuladas las soluciones preparadas en el laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
2161 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los solventes utilizados para preparar la fase
moacutevil
2162 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los aditivos para preparar la fase moacutevil (sales
aacutecidos tampones etc)
2163 I iquestEl agua utilizada en la preparacioacuten de la fase moacutevil es Tipo 1
2164 R iquestLa fase moacutevil es preparada diariamente
2165 INF iquestEl pH de la fase moacutevil es previamente verificado para la realizacioacuten de las
corridas analiacuteticas
2166 R iquestSe realiza filtracioacuten de la fase moacutevil
2167 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos para filtrar la fase moacutevil
2168 R iquestSe realiza proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
2169 INF iquestCuaacutel es el proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
21610 INF iquestCuaacutel es el procedimiento de limpieza adoptado para la limpieza del filtro del
reservorio de fase moacutevil
Ndeg Tipo Iacutetem
2171 INF iquestUtilizan sustancias quiacutemicas de referencia farmacopeicas
2172 I iquestLas sustancias quiacutemicas de trabajo (patrones secundarios) poseen certificado
de anaacutelisis
2173 INF iquestLos patrones secundarios son proporcionados por una institucioacuten
independiente de la empresa contratante
2174 N iquestLos patrones de referencia son almacenados en un lugar adecuado
2175 R iquestExiste un registro de control de inventario para las sustancias de referencia
2176 N iquestExiste procedimiento de descarte de patrones vencidos
Ndeg Tipo Iacutetem
2181 N iquestExiste un registro de recepcioacuten de muestras
2182 R iquestEl laboratorio cuenta con una lista de verificacioacuten para la recepcioacuten de
muestras (datos de temperatura histoacuterica e identificacioacuten de muestras
condiciones de envasado etc)
2183 INF iquestCuaacutel es la temperatura de almacenamiento de las muestras bioloacutegicas
2184 I iquestLas muestras bioloacutegicas estaacuten almacenadas de forma adecuada en los
congeladores iquestExisten controles de temperatura utilizando termoacutemetros
certificados por un laboratorio acreditado
2185 I iquestLas muestras estaacuten adecuadamente rotuladas conteniendo todos los datos
necesarios para su identificacioacuten
2186 INF iquestLas muestras bioloacutegicas se disponen en aliacutecuotas iquestCuaacutel es el procedimiento
adoptado
2187 N iquestEn el caso de reanaacutelisis de muestras estaacute debidamente justificado y
registrado
2188 N iquestEn el caso de peacuterdida de muestras estaacuten debidamente justificadas y
registradas
Ndeg Tipo Iacutetem
2191 INF iquestExiste transporte interno de muestras bioloacutegicas
2192 INF iquestLas muestras bioloacutegicas son procesadas en su lugar de origen
2193 N iquestExiste un conocimiento previo de las fechas de despacho aeacutereo o terrestre
2194 N iquestSe usan cajas teacutermicas con material de refrigeracioacuten adecuado para el tiempo
de transporte de las muestras bioloacutegicas
2195 R iquestLas muestras bioloacutegicas se acompantildean de un dispositivo registrador de
temperatura durante el trayecto
2196 INF iquestCuaacutel es el medio empleado para el transporte externo de muestras
2197 INF iquestCuaacutel es el tiempo promedio de duracioacuten del transporte externo de las
muestras
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)
Edicioacuten 49836
20 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
26 Procedimientos Operativos Estandarizados
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 27
Equipos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
28 Sistemas cromatograacuteficos
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
29 Sistemas de refrigeracioacuten o climatizacioacuten
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
210 Sistemas de agua
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 211 Balanza
analiacutetica
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
212 Potencioacutemetro
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
213 Centriacutefuga
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
254 INF iquestEl responsable de calidad tiene otras obligaciones de rutina en el laboratorio 255 N iquestLa gestioacuten de la calidad acostumbra a hacer la auditoriacutea interna 256 N iquestLa periodicidad de la auditoriacutea interna es por lo menos anual 257 N iquestExisten registros de auditoriacuteas internas 258 I iquestEl jefe de la etapa analiacutetica tiene calificaciones y experiencia en relacioacuten con
las actividades que realiza 259 R iquestExiste un programa de capacitacioacuten para los funcionarios 2511 N iquestEl personal estaacute capacitado y orientado a fin de garantizar la ejecucioacuten
adecuada y cabal de los procesos y procedimientos definidos 2512 N iquestLos nuevos procedimientos de laboratorio se implementan solo despueacutes de una
minuciosa evaluacioacuten y de la aprobacioacuten de Garantiacutea de la Calidad 2513 N iquestEl laboratorio posee organigrama 2514 I iquestExisten POES 2515 N iquestLos procedimientos son apropiados y utilizados por las diferentes aacutereas 2516 N iquestEl laboratorio posee registros en las diferentes aacutereas 2517 N iquestExiste manual de calidad 2518 R iquestEl manual de calidad es de faacutecil acceso para el cuerpo teacutecnico del
laboratorio 2519 N iquestEl Manual de Calidad incluye las responsabilidades individuales del personal
teacutecnico y de gestioacuten 2520 INF iquestEl laboratorio posee certificacioacuten de alguna entidad competente
Ndeg Tipo Iacutetem
261 N iquestExiste un POE para el transporte y la recepcioacuten de muestras
262 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de las muestras
263 N iquestExiste un POE para la identificacioacuten de muestras
264 N iquestExiste un POE para el lavado de material de vidrio
265 N iquestExiste un POE para el uso mantenimiento y validacioacuten de sistemas
cromatograacuteficos
266 N iquestExiste un POE para la validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
267 N iquestExiste un POE para estudios de estabilidad de faacutermacos en fluidos bioloacutegicos
268 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del medidor de pH
269 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de los sistemas de refrigeracioacuten
2610 N iquestExiste un POE para el mantenimiento de las balanzas
2611 N iquestExiste un POE para el mantenimiento del sistema de agua
2612 N iquestExiste un POE para establecer las secuencias en las corridas analiacuteticas
2613 N iquestExiste un POE para el manejo de las pipetas
2614 N iquestExiste un POE para desinfeccioacuten y descarte de material bioloacutegico y no
bioloacutegico 2615 N iquestExiste un POE para la evaluacioacuten de calidad de los cromatogramas
2616 N iquestExiste un POE para establecer los criterios para el reanaacutelisis de muestras
2617 N iquestExiste un POE para la preparacioacuten de soluciones y patrones
2618 N iquestExiste un POE para el anaacutelisis farmacocineacutetico de los datos obtenidos
2619 N iquestExiste un POE para el almacenamiento de la documentacioacuten de los estudios
Ndeg Tipo Iacutetem
271 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados para el anaacutelisis de las muestras
272 R iquestExiste un procedimiento de desinfeccioacuten de equipos
273 R iquestUn manual de operacioacuten de cada equipo estaacute disponible en el laboratorio
274 R iquestLos equipos e instrumentos estaacuten distribuidos de forma racional
275 R iquestExiste estabilizador de corriente eleacutectrica
276 N iquestExiste un sistema ininterrumpido de corriente eleacutectrica (UPS) para los equipos
de laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
281 I iquestLos equipos cromatograacuteficos son calificadoscertificados perioacutedicamente
282 INF iquestCuaacutel es la periodicidad
283 INF iquestCuaacutel es la fecha de la uacuteltima calificacioacutencertificacioacuten realizada a los equipos
cromatograacuteficos
284 N iquestLa calificacioacutencertificacioacuten fue realizada por una empresa calificada
285 N iquestPoseen un programa de mantenimiento preventivo y correctivo para esos
equipos
286 N iquestExisten registros de mantenimiento preventivo y correctivo para esos equipos
287 N iquestLos equipos cromatograacuteficos estaacuten instalados adecuadamente
288 N iquestPoseen procedimiento para uso mantenimiento y almacenamiento de
columnas cromatograacuteficas
289 INF iquestLas columnas son utilizadas para maacutes de un estudio
2810 I iquestSe respeta el rango de temperatura ideal para el funcionamiento de los
equipos
Ndeg Tipo Iacutetem
291 INF iquestCuaacuteles son las especificaciones de temperatura de los congeladores
292 N iquestExiste registro de temperatura de los congeladores
Ndeg Tipo Iacutetem
293 INF iquestLos congeladores estaacuten identificados
294 N iquestSe respeta la capacidad de almacenamiento de los congeladores
295 N iquestExiste registro de temperatura de los refrigeradores
296 I iquestExisten procedimientos alternos en caso de falla de energiacutea para preservar el
contenido de los refrigeradores
297 N iquestExisten termoacutemetros instalados adecuadamente en los sistemas de
refrigeracioacuten 298 N iquestExiste registro de la temperatura ambiente
299 N iquestTienen higroacutemetro y registro de humedad ambiental
2910 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de climatizacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2101 INF iquestCuaacuteles son los equipos utilizados en la purificacioacuten de agua
2102 INF iquestExiste depoacutesito para almacenamiento del agua purificada
2103 INF En caso de que exista iquestpor cuaacutento tiempo permanece almacenada
2104 N iquestAl agua utilizada se le realiza control de calidad
2105 INF iquestCon queacute frecuencia
2106 N iquestExiste registro de control de calidad del agua
2107 R iquestExiste procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de los
equipos de purificacioacuten de agua
2108 N iquestExiste un registro del mantenimiento del sistema de tratamiento de agua
Ndeg Tipo Iacutetem
2111 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra certificada por una entidad acreditada
2112 N iquestLa balanza analiacutetica se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2113 N iquestExiste un procedimiento operativo estandarizado para el uso de la balanza
analiacutetica
2114 INF iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo de la
balanza analiacutetica
2115 INF iquestEl procedimiento de verificacioacuten de la calibracioacuten es efectuado diariamente
2116 N iquestExiste registro de las calibraciones realizadas
Ndeg Tipo Iacutetem
2121 I iquestEl laboratorio analiacutetico posee un potencioacutemetro
2122 N iquestExiste un procedimiento para el uso del potencioacutemetro
2123 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo del
potencioacutemetro 2124 N iquestExiste un registro de las calibraciones del potencioacutemetro
2125 N iquestEl potencioacutemetro es revisado usando por lo menos dos puntos de pH
2126 N iquestLos tampones de chequeo son almacenados de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
Ndeg Tipo Iacutetem
2131 N iquestLa centriacutefuga se encuentra instalada de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2132 R iquestLa centriacutefuga posee sistema de refrigeracioacuten
2133 R iquestExiste un POE para el uso de la centriacutefuga
2134 R iquestExiste un procedimiento para el mantenimiento preventivo y correctivo
de la centriacutefuga
2135 R iquestExiste un registro del mantenimiento de la centriacutefuga
2136 N iquestExiste un procedimiento para la limpieza y descontaminacioacuten de la
centriacutefuga
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 21
214 Vidrieriacutea y pipetas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 215
Reactivos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 216
Fase moacutevil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 217
Sustancias quiacutemicas de referencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 218
Muestras
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
219 Transporte externo de muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
220 Transporte interno de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
2201 INF iquestCoacutemo es el transporte interno de las muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
221 Validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
Ndeg Tipo Iacutetem
2211 I iquestEl laboratorio posee registros completos de las validaciones
2212 I iquestSe realizan estudios exactitud y precisioacuten dentro de liacutemites aceptables
2213 N iquestSe realizan anaacutelisis para la determinacioacuten del liacutemite de cuantificacioacuten
2214 N iquestSe determina el nivel de recuperacioacuten del meacutetodo
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
222 Estabilidad
Ndeg Tipo Iacutetem
2221 I iquestSe realizan estudios de estabilidad en los ciclos de congelamiento y
descongelamiento de las muestras
2222 I iquestSe realizan estudios de estabilidad de corta duracioacuten
2223 I iquestLos estudios de estabilidad contemplan el periacuteodo entre la recoleccioacuten de las
muestras y el anaacutelisis de la uacuteltima muestra del estudio (estabilidad de larga
duracioacuten) 2224 I iquestSe llevoacute a cabo el estudio de la estabilidad del faacutermaco en las soluciones
madre
2225 I iquestSe realiza el estudio de estabilidad posprocesamiento
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
223 Bioseguridad-proteccioacuten colectiva
Ndeg Tipo Iacutetem
2231 R iquestExiste un comiteacute de bioseguidad
2232 R iquestEl cuerpo teacutecnico del laboratorio es sometido perioacutedicamente a exaacutemenes de
seguridad
2233 R iquestExiste un programa de vacunacioacuten para los funcionarios
2234 N iquestExiste programa de tratamiento de desechos
2235 N iquestSe realiza descontaminacioacuten de residuos bioloacutegicos producidos durante las
actividades del laboratorio
2236 N iquestQueacute cuidados se toman en el acondicionamiento y descarte final de los
residuos quiacutemicos
2237 R iquestSe utilizan los recipientes adecuados para el descarte del material de vidrio
roto
2238 N iquestHay una ducha de emergencia y un lavaojos
2239 N iquestEstaacuten disponibles extintores de incendios y arena o granulados absorbentes
22310 N iquestSe realiza prevencioacuten y notificacioacuten de accidentes
22311 R iquestExiste sentildealizacioacuten educativa para prevenir riesgos
22312 N iquestExiste informacioacuten disponible en caso de emergencia asiacute como teleacutefonos de
hospitales primeros auxilios y bomberos
22313 R iquestHay un botiquiacuten de primeros auxilios en caso de accidente
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
2141 R iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
2142 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica estaacute certificada por un laboratorio acreditado
2143 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica es mantenida en un lugar adecuado
2144 INF iquestCuaacutel es el material de los viales usados para las corridas analiacuteticas
2145 N iquestLos viales utilizados son descartados
2146 N iquestLas pipetas automaacuteticas son certificadas
2147 R iquestExiste un procedimiento para el uso de las pipetas automaacuteticas
2148 INF iquestLa periodicidad del mantenimiento y calibracioacuten de las pipetas automaacuteticas es
miacutenimo anual
2149 N iquestExisten registros de mantenimientocalibracioacuten de las pipetas automaacuteticas
21410 N iquestExiste un procedimiento para la limpiezadescontaminacioacuten de las pipetas y
micropipetas
21411 I iquestLas puntas utilizadas son descartadas
21412 I iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
Ndeg Tipo Iacutetem
2151 I iquestLos reactivos tienen nuacutemero de lote concentracioacuten e impurezas
2152 I iquestLos reactivos estaacuten dentro del periacuteodo de validez
2153 N iquestEl almacenamiento de los reactivos es hecho de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2154 N iquestEl laboratorio cuenta con registro de temperatura y humedad en los locales de
almacenamiento
2155 R iquestEl laboratorio realiza control de inventario
2156 R iquestLos reactivos se separan en clases (inflamables no inflamables oxidantes
aacutecidos y bases)
2157 N iquestEl laboratorio cuenta con cabina de seguridad para el manejo de reactivos
toacutexicos
2158 N iquestEstaacuten bien rotuladas las soluciones preparadas en el laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
2161 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los solventes utilizados para preparar la fase
moacutevil
2162 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los aditivos para preparar la fase moacutevil (sales
aacutecidos tampones etc)
2163 I iquestEl agua utilizada en la preparacioacuten de la fase moacutevil es Tipo 1
2164 R iquestLa fase moacutevil es preparada diariamente
2165 INF iquestEl pH de la fase moacutevil es previamente verificado para la realizacioacuten de las
corridas analiacuteticas
2166 R iquestSe realiza filtracioacuten de la fase moacutevil
2167 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos para filtrar la fase moacutevil
2168 R iquestSe realiza proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
2169 INF iquestCuaacutel es el proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
21610 INF iquestCuaacutel es el procedimiento de limpieza adoptado para la limpieza del filtro del
reservorio de fase moacutevil
Ndeg Tipo Iacutetem
2171 INF iquestUtilizan sustancias quiacutemicas de referencia farmacopeicas
2172 I iquestLas sustancias quiacutemicas de trabajo (patrones secundarios) poseen certificado
de anaacutelisis
2173 INF iquestLos patrones secundarios son proporcionados por una institucioacuten
independiente de la empresa contratante
2174 N iquestLos patrones de referencia son almacenados en un lugar adecuado
2175 R iquestExiste un registro de control de inventario para las sustancias de referencia
2176 N iquestExiste procedimiento de descarte de patrones vencidos
Ndeg Tipo Iacutetem
2181 N iquestExiste un registro de recepcioacuten de muestras
2182 R iquestEl laboratorio cuenta con una lista de verificacioacuten para la recepcioacuten de
muestras (datos de temperatura histoacuterica e identificacioacuten de muestras
condiciones de envasado etc)
2183 INF iquestCuaacutel es la temperatura de almacenamiento de las muestras bioloacutegicas
2184 I iquestLas muestras bioloacutegicas estaacuten almacenadas de forma adecuada en los
congeladores iquestExisten controles de temperatura utilizando termoacutemetros
certificados por un laboratorio acreditado
2185 I iquestLas muestras estaacuten adecuadamente rotuladas conteniendo todos los datos
necesarios para su identificacioacuten
2186 INF iquestLas muestras bioloacutegicas se disponen en aliacutecuotas iquestCuaacutel es el procedimiento
adoptado
2187 N iquestEn el caso de reanaacutelisis de muestras estaacute debidamente justificado y
registrado
2188 N iquestEn el caso de peacuterdida de muestras estaacuten debidamente justificadas y
registradas
Ndeg Tipo Iacutetem
2191 INF iquestExiste transporte interno de muestras bioloacutegicas
2192 INF iquestLas muestras bioloacutegicas son procesadas en su lugar de origen
2193 N iquestExiste un conocimiento previo de las fechas de despacho aeacutereo o terrestre
2194 N iquestSe usan cajas teacutermicas con material de refrigeracioacuten adecuado para el tiempo
de transporte de las muestras bioloacutegicas
2195 R iquestLas muestras bioloacutegicas se acompantildean de un dispositivo registrador de
temperatura durante el trayecto
2196 INF iquestCuaacutel es el medio empleado para el transporte externo de muestras
2197 INF iquestCuaacutel es el tiempo promedio de duracioacuten del transporte externo de las
muestras
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)
Edicioacuten 49836 Mieacutercoles 6 de abril de 2016 DIARIO OFICIAL 21
214 Vidrieriacutea y pipetas
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 215
Reactivos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 216
Fase moacutevil
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 217
Sustancias quiacutemicas de referencia
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable 218
Muestras
I
Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
219 Transporte externo de muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
220 Transporte interno de muestras
Ndeg Tipo Iacutetem
2201 INF iquestCoacutemo es el transporte interno de las muestras
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
221 Validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos
Ndeg Tipo Iacutetem
2211 I iquestEl laboratorio posee registros completos de las validaciones
2212 I iquestSe realizan estudios exactitud y precisioacuten dentro de liacutemites aceptables
2213 N iquestSe realizan anaacutelisis para la determinacioacuten del liacutemite de cuantificacioacuten
2214 N iquestSe determina el nivel de recuperacioacuten del meacutetodo
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
222 Estabilidad
Ndeg Tipo Iacutetem
2221 I iquestSe realizan estudios de estabilidad en los ciclos de congelamiento y
descongelamiento de las muestras
2222 I iquestSe realizan estudios de estabilidad de corta duracioacuten
2223 I iquestLos estudios de estabilidad contemplan el periacuteodo entre la recoleccioacuten de las
muestras y el anaacutelisis de la uacuteltima muestra del estudio (estabilidad de larga
duracioacuten) 2224 I iquestSe llevoacute a cabo el estudio de la estabilidad del faacutermaco en las soluciones
madre
2225 I iquestSe realiza el estudio de estabilidad posprocesamiento
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
223 Bioseguridad-proteccioacuten colectiva
Ndeg Tipo Iacutetem
2231 R iquestExiste un comiteacute de bioseguidad
2232 R iquestEl cuerpo teacutecnico del laboratorio es sometido perioacutedicamente a exaacutemenes de
seguridad
2233 R iquestExiste un programa de vacunacioacuten para los funcionarios
2234 N iquestExiste programa de tratamiento de desechos
2235 N iquestSe realiza descontaminacioacuten de residuos bioloacutegicos producidos durante las
actividades del laboratorio
2236 N iquestQueacute cuidados se toman en el acondicionamiento y descarte final de los
residuos quiacutemicos
2237 R iquestSe utilizan los recipientes adecuados para el descarte del material de vidrio
roto
2238 N iquestHay una ducha de emergencia y un lavaojos
2239 N iquestEstaacuten disponibles extintores de incendios y arena o granulados absorbentes
22310 N iquestSe realiza prevencioacuten y notificacioacuten de accidentes
22311 R iquestExiste sentildealizacioacuten educativa para prevenir riesgos
22312 N iquestExiste informacioacuten disponible en caso de emergencia asiacute como teleacutefonos de
hospitales primeros auxilios y bomberos
22313 R iquestHay un botiquiacuten de primeros auxilios en caso de accidente
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
Ndeg Tipo Iacutetem
2141 R iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
2142 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica estaacute certificada por un laboratorio acreditado
2143 R iquestLa vidrieriacutea volumeacutetrica es mantenida en un lugar adecuado
2144 INF iquestCuaacutel es el material de los viales usados para las corridas analiacuteticas
2145 N iquestLos viales utilizados son descartados
2146 N iquestLas pipetas automaacuteticas son certificadas
2147 R iquestExiste un procedimiento para el uso de las pipetas automaacuteticas
2148 INF iquestLa periodicidad del mantenimiento y calibracioacuten de las pipetas automaacuteticas es
miacutenimo anual
2149 N iquestExisten registros de mantenimientocalibracioacuten de las pipetas automaacuteticas
21410 N iquestExiste un procedimiento para la limpiezadescontaminacioacuten de las pipetas y
micropipetas
21411 I iquestLas puntas utilizadas son descartadas
21412 I iquestSe realizan evaluaciones para verificar la calidad del proceso de lavado de
vidrio
Ndeg Tipo Iacutetem
2151 I iquestLos reactivos tienen nuacutemero de lote concentracioacuten e impurezas
2152 I iquestLos reactivos estaacuten dentro del periacuteodo de validez
2153 N iquestEl almacenamiento de los reactivos es hecho de acuerdo con las
recomendaciones del fabricante
2154 N iquestEl laboratorio cuenta con registro de temperatura y humedad en los locales de
almacenamiento
2155 R iquestEl laboratorio realiza control de inventario
2156 R iquestLos reactivos se separan en clases (inflamables no inflamables oxidantes
aacutecidos y bases)
2157 N iquestEl laboratorio cuenta con cabina de seguridad para el manejo de reactivos
toacutexicos
2158 N iquestEstaacuten bien rotuladas las soluciones preparadas en el laboratorio
Ndeg Tipo Iacutetem
2161 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los solventes utilizados para preparar la fase
moacutevil
2162 INF iquestCuaacutel es el grado de pureza de los aditivos para preparar la fase moacutevil (sales
aacutecidos tampones etc)
2163 I iquestEl agua utilizada en la preparacioacuten de la fase moacutevil es Tipo 1
2164 R iquestLa fase moacutevil es preparada diariamente
2165 INF iquestEl pH de la fase moacutevil es previamente verificado para la realizacioacuten de las
corridas analiacuteticas
2166 R iquestSe realiza filtracioacuten de la fase moacutevil
2167 INF iquestCuaacuteles son los meacutetodos para filtrar la fase moacutevil
2168 R iquestSe realiza proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
2169 INF iquestCuaacutel es el proceso de desgasificacioacuten de la fase moacutevil
21610 INF iquestCuaacutel es el procedimiento de limpieza adoptado para la limpieza del filtro del
reservorio de fase moacutevil
Ndeg Tipo Iacutetem
2171 INF iquestUtilizan sustancias quiacutemicas de referencia farmacopeicas
2172 I iquestLas sustancias quiacutemicas de trabajo (patrones secundarios) poseen certificado
de anaacutelisis
2173 INF iquestLos patrones secundarios son proporcionados por una institucioacuten
independiente de la empresa contratante
2174 N iquestLos patrones de referencia son almacenados en un lugar adecuado
2175 R iquestExiste un registro de control de inventario para las sustancias de referencia
2176 N iquestExiste procedimiento de descarte de patrones vencidos
Ndeg Tipo Iacutetem
2181 N iquestExiste un registro de recepcioacuten de muestras
2182 R iquestEl laboratorio cuenta con una lista de verificacioacuten para la recepcioacuten de
muestras (datos de temperatura histoacuterica e identificacioacuten de muestras
condiciones de envasado etc)
2183 INF iquestCuaacutel es la temperatura de almacenamiento de las muestras bioloacutegicas
2184 I iquestLas muestras bioloacutegicas estaacuten almacenadas de forma adecuada en los
congeladores iquestExisten controles de temperatura utilizando termoacutemetros
certificados por un laboratorio acreditado
2185 I iquestLas muestras estaacuten adecuadamente rotuladas conteniendo todos los datos
necesarios para su identificacioacuten
2186 INF iquestLas muestras bioloacutegicas se disponen en aliacutecuotas iquestCuaacutel es el procedimiento
adoptado
2187 N iquestEn el caso de reanaacutelisis de muestras estaacute debidamente justificado y
registrado
2188 N iquestEn el caso de peacuterdida de muestras estaacuten debidamente justificadas y
registradas
Ndeg Tipo Iacutetem
2191 INF iquestExiste transporte interno de muestras bioloacutegicas
2192 INF iquestLas muestras bioloacutegicas son procesadas en su lugar de origen
2193 N iquestExiste un conocimiento previo de las fechas de despacho aeacutereo o terrestre
2194 N iquestSe usan cajas teacutermicas con material de refrigeracioacuten adecuado para el tiempo
de transporte de las muestras bioloacutegicas
2195 R iquestLas muestras bioloacutegicas se acompantildean de un dispositivo registrador de
temperatura durante el trayecto
2196 INF iquestCuaacutel es el medio empleado para el transporte externo de muestras
2197 INF iquestCuaacutel es el tiempo promedio de duracioacuten del transporte externo de las
muestras
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)
Edicioacuten 49836
22 DIARIO OFICIAL Mieacutercoles 6 de abril de 2016
224 Proteccioacuten individual
Ndeg Tipo Iacutetem
2241 N iquestEl laboratorio orienta a los funcionarios en el uso de equipos de proteccioacuten
individual (EPI)
2242 N iquestSe utilizan batas largas de manga larga
2243 N iquestLos funcionarios utilizan guantes desechables
2244 N iquestLos empleados utilizan gafas de seguridad o caretas
2245 R iquestLos funcionarios utilizan maacutescaras
2246 N iquestLos funcionarios utilizan zapatos cerrados o zapatillas de proteccioacuten
2247 N iquestLos funcionarios utilizan vestimentas que protejan las piernas (pantalones
largos)
2248 R iquestEl lavado de los uniformes de los funcionarios es responsabilidad del
laboratorio
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
225 Documentacioacuten
Ndeg Tipo Iacutetem
2251 INF iquestCuaacuteles son los medios de archivo de los cromatogramas del estudio y los
demaacutes documentos 2252 R iquestLos documentos de los estudios son de faacutecil acceso
2253 I iquestLa documentacioacuten de los estudios es archivada por un periacuteodo miacutenimo de 10
antildeos
I Imprescindible INF Informativo N Necesario R Recomendable
A Clasificacioacuten de los iacutetems para las visitas de inspeccioacuten
El criterio de clasificacioacuten se basa en el riesgo potencial inherente a cada elemento
en
relacioacuten con la calidad y la seguridad del proceso y seguridad de los trabajadores en su
interaccioacuten con las actividades llevadas a cabo lo que garantiza la fiabilidad de los
resultados
a) ESENCIAL (I) Se considera elemento ESENCIAL aquel que de acuerdo con las recomendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir de forma criacutetica en la calidad y la seguridad de los ensayos y en la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante la realizacioacuten de los estudios Definido por SIacute o NO
b) NECESARIO (N) Se considera como NECESARIO aquel iacutetem que seguacuten las re-
comendaciones de las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos puede influir en un grado menos criacutetico en la calidad o seguridad de los ensayos y de la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios Definido por SIacute o NO
Observacioacuten Cada iacutetem NECESARIO que no cumplioacute en la siguiente visita de
renovacioacuten de la certificacioacuten seraacute clasificado como indispensable en las proacuteximas
inspecciones
c) RECOMENDABLE (R) Se considera recomendable un iacutetem que de acuerdo con las Buenas Praacutecticas de Biodisponibilidad (BD)Bioequivalencia (BE) de Medicamentos pueden impactar en un nivel no criacutetico la calidad la seguridad de los ensayos y seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante los estudios
Definido por SIacute o NO
Observacioacuten El iacutetem recomendable que no cumpla en una inspeccioacuten seraacute clasificado como necesario en las siguientes inspecciones Sin embargo nunca seraacute tratado como ESENCIAL
d) IV INFORMATIVO (INF) Se considera como elemento informativo aquel que presenta una informacioacuten descriptiva que no afecta la calidad ni la seguridad de los ensayos ni la seguridad de los trabajadores en su interaccioacuten con los productos y procesos durante
B Referencias
Guiacutea de inspeccioacuten en centros de biodisponibilidadbioequivalencia
Agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) - Brasil
Direccioacuten general de medicamentos coordinacioacuten de inspeccioacuten en centros de equivalencia farmaceacuteutica y bioequivalencia
Roteiro de inspeccedilatildeo em centros de biodisponibilidadebioequivalecircncia
Agecircncia nacional de vigilacircncia sanitaacuteria (ANVISA)
Gerecircncia-geral de medicamentos coordenaccedilatildeo de inspeccedilatildeo em centros de equivalecircncia farmacecircutica e bioequivalecircncia
(C F)