diabetes trat con incretinas tendencias 2012

BOEHRINGERTRAYENTA

AVISO SIN PAJARO CUIDADO !PRESENTACION

en Medicina • Vol. 40 • Nº 1 • Mayo 2012 31

El circuito de las incretinas y su rol en el metabolismo de la glucosa

Nuevos medicamentos se posicionan enprimera línea de tratamiento de la Diabetes

Dra. Virginia García*

Médico Internista. Especialista en Medicina Familiar. Diabetóloga, Diabetóloga infantilAsociación Española Primera de Socorros Mutuos

Ex Presidente de la Sociedad de Diabetología y Nutrición del UruguayMontevideo, Uruguay

RESUMEN: El conocimiento de los intrincados mecanismos fisiopatológicos de la diabetes y los estados pre-diabéticos ha llevado al desarrollo de nuevas líneas de medicamentos basados en el Sistema de las Incretinas.

Estos fármacos ofrecen la posibilidad de usarlos en monoterapia o asociados a otros reguladores de la glucemia, utilizando mecanismos fisiológicos, con menor riesgo de hipoglucemia y con la posibilidad, demostrada hasta ahora en animales, de disminuir la apoptosis y restaurar la masa de las células beta.

Palabras clave: diabetes, incretinas, células ß

ABSTRACT The knowledge of the intricate pathophysiologic mechanism involved in diabe-tes and pre-diabetes has lead to the development of a new line of therapies based on the incretin system.

These therapies offer the possibility to be used either as monotherapy or in combination with other antidiabetic medication, with a lower risk of hypoglycemia as well as the possibility, proven so far in animals, to decrease apoptosis and restore ß cell mass.

Key words: diabetes, incretin, ß cells.

Introducción

El conocimiento de la fi siopatología de la diabetes me-

llitus tipo 2 (DM2) y de las situaciones de alto riesgo

o de Pre-Diabetes avanza permanentemente, en parte

impulsado por el fracaso más o menos precoz de los

tratamientos convencionales.

La DM2 es una enfermedad compleja, de evolución pro-

gresiva, que afecta a más de 250 millones de personas

en el mundo.

Clásicamente se vincula la DM2 a un progresivo fracaso

en la secreción adecuada de insulina por parte de las célu-

las β pancreáticas, junto a resistencia periférica a la acción

de la insulina, habitualmente asociada a la obesidad.

La DM2, afección reconocida como pandemia mundial,

afecta un 7 a 9% de la población en Estados Unidos de

Norteamérica, en Uruguay la padecen un 8% de las per-

sonas entre 20 y 75 años.

Las personas afectadas de “Pre-diabetes”, defi nida como

intolerancia a la glucosa, son aún más numerosas (aproxi-

madamente 4 veces más que los diabéticos establecidos);

de este grupo, progresarán a diabetes un 40-50% a lo largo de su vida.(1)

Los recursos terapéuticos disponibles para utilizar en las sucesivas etapas del proceso evolutivo de la pre-diabetes primero y luego de la DM2 apuntan a:

disminuir la resistencia a la insulina• aumentar su secreción• disminuir la absorción de carbohidratos de la dieta• sustituir en forma exógena el défi cit de insulina•

Estas terapias convencionales no cubren todos los aspec-tos fi siopatológicos que conocemos hoy de la enfermedad, por lo cual es muy difícil alcanzar los objetivos de con-trol y tratamiento, y evitar las complicaciones macro y microvasculares tan severas en cuanto a calidad de vida y costos en general (directos e indirectos).

Las nuevas alternativas terapéuticas apuntan a mecanis-mos que funcionan en directa relación con la ingesta de alimentos.

La digestión, absorción y asimilación de los nutrientes ingeridos requiere de la integridad funcional de muchos órganos, dentro de los que juega un rol central el aparato digestivo.

En los últimos años se han redescubierto circuitos pro-ductores de sustancias que desempeñan un rol importante * E-mail: [email protected]

32 en Medicina • Vol. 40 • Nº 1 • Mayo 2012

GARCÍA V

Regulación de la secreción de incretinasLa ingestión de nutrientes como carbohidratos, proteínas y grasas produce liberación de GLP-1 y de GIP, siendo los carbohidratos el estímulo más potente para la secreción de GLP-1.

Solamente la secreción de GLP-1 y GIP mediada por la absorción de carbohidratos produce secreción de insulina. La secreción de incretinas mediada por pro-teínas y grasas no produce aumento de la secreción de insulina.

La concentración de las incretinas aumenta en los prime-ros 15 minutos de la ingesta de alimentos y las concen-traciones máximas son alcanzadas a los 30-45 minutos, retornando a los niveles basales en 2 o 3 horas.

Tanto el GIP como el GLP-1 tienen una vida media muy corta, de 3 a 5 minutos, debido a la acción de las proteasas como la dipeptidil peptidasa 4 y otras endopeptidasas que determinan su inactivación.

Acciones de las incretinas(5, 6, 7, 8)

Secreción de insulinaEl efecto agudo del GIP y GLP1 sobre los receptores de las células beta consiste en la estimulación de la secreción de insulina glucosa dependiente, seguido de una poten-ciación de la biosíntesis de insulina por estímulo del gen de transcripción de la insulina. (Ver tabla 1)

Secreción de glucagónLa secreción pancreática de glucagón (células alfa) puede no ser afectada o sufrir un discreto aumento por efecto del GIP. A pesar de que no hay receptores para el GLP-1 en las células alfa, la liberación intra islote de la insulina a partir de las células beta en respuesta al GLP-1, localmente inhibe la secreción de glucagón. Se genera una mejora en la relación insulina/glucagón que puede ser responsable, por lo menos parcialmente, de la reducción de la resistencia a la insulina tanto a nivel hepático como de los tejidos periféricos: por ejemplo los músculos esqueléticos.

Secreción de somatostatinaSe ha observado estimulación directa de los receptores de las células delta por parte del GLP-1, demostrando una compleja interrelación entre el GLP-1 y todas las células endócrinas del islote pancreático en el ajuste fino de la homeostasis que controla el metabolismo glucídico.

Masa de células betaExiste un considerable interés en el concepto de que las incretinas pueden desempeñar un rol de jerarquía en el mantenimiento de la masa de células beta. La acción crónica de las incretinas estimula la proliferación de las células beta, induce neogénesis del islote e inhibe la apoptosis de las células beta, promoviendo la expansión de la masa de dichas células, como se ha observado en roedores diabéticos y en cultivos de células beta.

en el metabolismo de los carbohidratos; nos referimos a las incretinas.

Las incretinas son hormonas que se liberan a partir de células endócrinas del aparato digestivo durante la ingesta de alimentos, particularmente carbohidratos. Estimulan la secreción y la biosíntesis de la insulina por parte de las células beta pancreáticas en presencia de niveles de glucosa normales y elevados en sangre.

Las incretinas son:GIP• (polipéptido insulinotrópico glucosa dependiente) segregado por las células K del intestino delgado.GLP-1• (péptido simil glucagón) segregado por las células L intestinales.

Las incretinas

El aumento de la concentración de glucosa en sangre produce liberación de insulina con el objetivo de nor-malizar la glucemia.

Además de este efecto directo de la glucosa sobre la secreción de insulina, se sospechó de la presencia de factores intestinales. En 1902 los fisiólogos Bayliss y Starling plantearon, por primera vez, que la ingesta de alimentos induce la liberación de sustancias químicas desde la mucosa duodenal y yeyunal que estimulan la secreción pancreática. Poco tiempo después se discute la posibilidad de tratar la diabetes con “extracto ácido de la membrana mucosa duodenal” y subsecuentemente se acuña el término “incretina” en referencia al efecto en la disminución de la glucemia de estas sustancias derivadas del intestino.(2)

La observación de que la administración oral de glu-cosa producía mayor secreción de insulina que su administración intravenosa confirmó la existencia de una conexión entre el tracto intestinal y el páncreas endócrino.(3)

Estos estudios establecieron definitivamente que, si bien la concentración de glucosa en sangre constituye un es-tímulo para la secreción de insulina, factores liberados desde el tracto digestivo como el GIP3 (también conocido como péptido gástrico inhibitorio) y el GLP-1 sensibilizan a las células beta del páncreas y reducen el umbral para la secreción de insulina.

El GLP-1 es la hormona prandial más importante para la secreción de insulina.

El concepto del eje “entero insular” nace a partir de estas observaciones.(4)

Efecto incretina

La diferencia entre la cantidad de insulina segregada por determinada cantidad de glucosa administrada intraveno-sa y la misma cantidad administrada por vía digestiva es lo que se denomina “Efecto Incretina”, y las hormonas responsables de dicho efecto son llamadas incretinas. Hasta un 70% de la secreción post-prandial de insulina obedece a dicho efecto.



El GLP-1 también promueve la diferenciación celular de células ductales no endócrinas o progenitores inmaduros, hacia un fenotipo más diferenciado a células beta.

Estómago

El estómago contiene receptores para el GIP y el GLP-1. La estimulación por el GLP-1 de los receptores en el esfínter pilórico, retrasa el vaciamiento gástrico y disminuye el impacto de la glucemia post prandial. El retardo en el vaciamiento gástrico también aumenta la sensación de saciedad.

Tejido adiposo

Los hallazgos de los distintos trabajos son controversia-les. La liberación de insulina, mediada por GLP-1 y la consiguiente supresión de la liberación de ácidos grasos libres, es probablemente el efecto dominante in vivo.

Cerebro

Se ha detectado síntesis de GLP-1 en los cuerpos neurona-les en el núcleo del tracto solitario y en el sistema medular reticular del tallo cerebral. También se ha observado su presencia en fi bras nerviosas peptidérgicas del cerebro,

donde actúa como neurotransmisor, alcanzando las ma-yores concentraciones en áreas hipotalámicas.

Dado que el hipotálamo está fuertemente involucrado en el control de la ingesta de alimentos y en el apetito, el rol de las incretinas a este nivel también cumpliría un rol benefi cioso a considerar.

Otras múltiples acciones infl uenciadas por el GLP-1 a nivel encefálico no se describirán dado que exceden el tema central de esta revisión; sólo mencionar que hasta podrían ser neuroprotectoras aumentando el umbral para las convulsiones y que retardarían la formación del pép-tido amiloide en el cerebro involucrado en enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.

Aparato cardiovascularLas incretinas también han demostrado tener un efecto protector cardiovascular; muchos estudios se han foca-lizado en sus efectos anti isquémicos y de reperfusión, así como el mejoramiento de la función cardíaca, perfi l lipídico y función endotelial. Asimismo, ejercerían un efecto benefi cioso en el control de la presión arterial.

Tratamientos basados en incretinas

Aspectos fisiopatológicosEn la persona sana, los reguladores clave del metabolismo de la glucosa, tanto en el período de ayuno como en el post prandial, son la insulina y el glucagón.

Defectos en su funcionamiento serían responsables de la DM2; la producción hepática de glucosa aumenta en forma inapropiada a pesar del aumento en la concen-tración de insulina debido a resistencia a la insulina a nivel hepático.

También se observa una marcada disminución de la habi-lidad de la insulina de aumentar la captación de glucosa plasmática a nivel de los tejidos periféricos: resistencia periférica a la insulina.

Además de la insulino resistencia, la DM2 involucra otros defectos que las terapias convencionales no con-templan:

Acción de las Incretinas

Efecto Incretina Deficiencia de Incretina

Disminución de Fla ingesta de alimentos.

Aumento en la secreción Fde insulina mediada por glucosa.

Aumento de la supresión Fde glucagón mediada por glucosa.

Aumento de la Fneogénesis y prolifera-ción de células ß.

Retardo en Fel vaciamiento gástrico.

Ganancia de peso. F

Hiperglucemia Fpostprandial.

Hiperglucagonemia Fpostprandial.

Aumento de la Fpérdida de células ß y aumento de la apoptosis.

Tabla 1

FANIOCARE SENS


GARCÍA V

disminución del efecto incretina (falla en la secreción • de insulina glucosa dependiente),sobrepeso-obesidad,• disminución de la masa de células beta,• disregulación del vaciamiento gástrico e• hiperglucagonemia.•

Los recursos terapéuticos que apuntan a disminuir la insu-lino resistencia de uso consolidado hasta el descubrimien-to del “efecto incretina” son básicamente las biguanidas (metformina) y las tiazolidinedionas (pioglitazona).

Las incretinas han abierto un nuevo capítulo que promete importantes avances en el tratamiento de la DM2. (Ver figura 1 y tabla 2)

Cómo amplificar el efecto incretinaen el tratamiento de la diabetesComo lo mencionáramos previamente, la vida media de las incretinas, la más importante el GLP-1, es muy breve y está en défi cit en las personas con diabetes.

Es así que para utilizarlas como recurso terapéutico se ha recurrido a 2 estrategias:

Producir sustancia similares al GLP-1 • (Incretinomi-méticos).

Inhibir la destrucción enzimática del GLP-1 nativo. •

(Inhibidores de la DPP-4).

La American Diabetes Association (ADA) en el docu-

mento en el que establece las recomendaciones para el

tratamiento de la DM2 (enero de 2012),(9) propone como

primer paso para el tratamiento (siempre que el paciente

no esté en situación de descompensación que amerite

insulinoterapia): el cambio en los estilos de vida y met-

formina (excepto que esté contraindicada).

Si no se logran o no se mantienen los objetivos de

HbA1c en un período de 3 a 6 meses, propone agregar:

un segundo hipoglucemiante oral, un agonista de los

receptores de GLP-1 (incretinomiméticos) o insulina

(Recomendación E).

La ADA separa las recomendaciones según el tiempo de

experiencia con cada droga o familia de drogas, utilizando

la terminología de “terapias bien validadas” y “terapias

menos validadas”

En las tablas 4 y 5 se enumeran los tratamientos “no

insulínicos”, se incluyen las clases de fármacos más

conocidos (biguanidas, sulfonilureas,megltinidas, tiazo-

lidinedionas, inhibidores de las α glucosilasas) así como

los medicamentos más modernos:

agonistas de GLP-1 (incretinomiméticos)•

inhibidores de la DPP4 (potenciadores de las incre-•

tinas naturales)

secuestrantes de ácidos biliares (Colesevelam)•

agonistas de la dopamina 2 (• Ver tabla 3)

Las recomendaciones de otros grupos de expertos van en

la misma dirección.

Los tratamientos basados en reproducir o amplifi car

el efecto incretina han demostrado, en experimenta-

ción animal, tener efecto protector sobre las células β

previniendo su apoptosis y, con el tiempo, restaurar la

masa de células β. Si este efecto, ya sea con análogos de

GLP-1 como con inhibidores de la DPP-4, se confi rma

en humanos, el potencial terapéutico de estas drogas

sería aún mayor.(22)

Tabla 2

Comparación de efectos de GLP-1 y características de la DM2

DM2 GLP-1

Secreción de insulina

Síntesis de insulina

Secreción de glucagón

Sensibilidad a la insulina

Vaciamiento gástrico

Apetito

Masa de células ß

Figura 1



Incretinomiméticoso análogos de GLP-1

Los incretinomiméticos se administran en forma parente-ral (inyectable), y su frecuencia puede ir desde 1 a 2 veces por día hasta 1 vez por semana en términos generales, dado que siguen apareciendo formulaciones nuevas.

Por el momento estos fármacos no están disponibles en Uruguay.

El primer análogo de GLP-1 con el que se iniciaron los trabajos es la exenatida (exendin-4), es un péptido de 39 aminoácidos aislado originariamente de la secreción sa-lival de la lagartija Heloderma suspectum (Gila Monster) que habita el suroeste de Estados Unidos de Norteamérica y Méjico. Es resistente a la degradación por DPP-4 y muestra sus efectos insulinotrófi cos a través de su unión al receptor GLP-1 de las células β. Cumple con las fun-ciones de las incretinas.

Los componentes presentes en el mercado internacional, ya aprobados por la FDA y la EMA son:

Exenatida (Byetta• ® Amylin Pharmaceuticals/Eli Lilly).Liraglutida (Victoza• ®, Novo Nordisk).Exenatida de acción prolongada (Bydureon• ®).

En fases avanzadas de investigación están también la Lixisenatida (Lyxumia® Sanofi ), Albiglutide (Syncria®,GSK), etc.

Estos análogos de GLP-1 tienen distintos perfi les farma-cocinéticos y farmacodinámicos.

Exenatida(10, 11, 12, 13)

La exenatida es un incretinomimético que se administra en forma subcutánea como todas las drogas de esta fa-milia, por tratarse de péptidos.

Byetta® fue aprobada por la FDA en 2005, Bydureon®

en 2012.

Fue estudiada comparativamente con metformina, sulfonilurea y metformina más sulfonilurea (3 AMI-GO), comprobándose una signifi cativa reducción de la HbA1c y de la glucemia en ayunas, así como un progresivo descenso de peso promedio entre 1.6 y 2.8 kg a las 30 semanas.

Se administra 2 veces por día, durante los 60 minutos previos a la ingesta de alimentos y el intervalo entre las dosis no debe ser menor de 6 horas. La presentación es en solución contenida en lapicera.

La exenatida de acción prolongada (Bydureon®) se ad-ministra 1 vez por semana, vía S/C; se presenta en forma de suspensión para preparar. Si se olvida una dosis, no debe haber un intervalo menor de 3 días en relación con la siguiente dosis. Su administración no es necesario vincularla con la ingesta de alimentos.

La exenatida está aprobada como terapia complementaria a dieta y ejercicio o en combinación con glitazonas (pio-glitazona), metformina o sulfonilurea. También se puede asociar a insulina glargina.

Las dosis no requieren ajuste en insufi ciencia renal leve (ClCr 50-80 ml/m), se aconseja cautela en insufi ciencia

Tabla 3

Clase Droga/s Acción Ventajas Desventajas

Agonista de receptores GLP-1 (incretinomiméticos)

Exenatida FLiraglutida F

Secreción insulina


Enlentece vaciamiento gástrico

Saciedad

Peso

Mejoría masa y función células ß (potencial)

Molestias gastrointestinales F(naúseas,vómitos, diarrea)Pancreatitis aguda F(casos reportados)Hiperplasia células C (tumor Fmedular de tiroides en animales)Inyectable F

Inhibidores de la DPP 4

Sitagliptina FVildagliptina FSaxagliptina FLinagliptina F

Concentración de GLP-1 activo

Concentración de GIP activo

Secreción de insulina


No hipoglucemias

Neutral en Peso

Ocasionales reportes de Furticaria o angiedemaCasos de pancreatitis aguda. FSeguridad a largo plazo Fno establecida.

Secuestrantes de ácidos biliares

Colesevelam DesconocidaNo hipoglucemias

Colesterol LDL

Constipación FAumento triglicéridos FInterferencia con absorción Fde otras drogas.

Agonistas de Dopamina 2

Bromocriptina

Altera regulación FhipotalámicaAumenta Fsensibilidad a la insulina.

No hipoglucemias

Mareos/síncope FNaúsea FFatiga FRinitis FSeguridad a largo plazo Fdesconocida.


GARCÍA V

renal moderada (ClCr 30-50 ml/m) y no se recomiendan en insufi ciencia renal severa (ClCr <30 ml/m) o insufi -ciencia renal terminal.

Liraglutida(13-15)

La liraglutida es un análogo de GLP-1 con un 97% de homología.

La liraglutida tiene un efecto más prolongado que la exenatida por presentar un ácido graso libre que aumenta la unión no covalente a la albúmina, protegiéndola de la degradación por la DPP 4.

Una inyección diaria cubre las 24 horas y presenta baja frecuencia de hipoglucemias. Tiene una vida media de 13 horas, con un pico entre las 10 y 12 horas.

El programa LEAD(14), integrado por 6 estudios randomi-zados, controlados, doble ciego, multicéntricos (en más de 40 países) que incluyó 3800 pacientes diabéticos con control metabólico inadecuado mostró:

La liraglutida en monoterapia con dosis de 1.2 a 1.8 • mg/día comparada con monoterapia con glimepirida, fue más efectiva en la reducción de la HbA1c (0,84% y 1,14% vs 0,5% respectivamente).La liraglutida vs glimepirida en pacientes tratados • con metformina, en estudio “head to head” mostró similares resultados en relación con la HbA1c (reduc-ción del 1% partiendo de valor previo de 8,4%). La

liraglutida se asoció a pequeño descenso en la presión arterial, pérdida de peso, menos hipoglucemia, pero más náuseas.En comparación con insulina glargina en pacientes • mal controlados con glimepirida y metformina, los resultados mostraron mayor número de pacientes que alcanzaron una HbA1c < de 7% o < de 6,5% con liraglutida.En estudio comparativo con exenatida, la liraglutida • 1 vez al día (1.8 mg) versus exenatida 2 veces por día, mostró una diferencia en el descenso en la HbA1c: 1.1% versus 0.8%. Las reducciones en la presión arterial y el descenso de peso fueron similares en ambos grupos.

Victoza® se presenta en lapiceras de 3 ml conteniendo 6 mg/ml para múltiples dosis. Se administra vía subcutánea 1 vez por día. La dosis inicial es de 0.6 mg/día durante la primer semana, para minimizar los efectos adversos digestivos, titulando luego la dosis a 1.2 mg llegando como dosis máxima a 1.8 mg. Se administra en forma independiente de las comidas, tratando de mantener regularidad en el horario de administración.

No se recomienda ajuste de dosis en insuf. renal o hepá-tica, pero se aconseja cautela dada la falta de experiencia. (Ver tabla 5)

LixisenatidaLos estudios de fase III, como por ejemplo el reciente-mente publicado en Diabetes Care (GetGoal-Mono), mos-traron benefi cio en el control metabólico en monoterapia en DM2 en comparación con placebo.

No ha sido aprobado su uso aún por la FDA o la EMA.

Tabla 4

Terapias no insulínicas de la DM2 (1)

Clase Agonistas de los receptores GLP-1 (Incretinomiméticos)

Compuesto Exenatida FLiraglutida F

Mecanismo Activa los receptores de GLP-1 (en las células ß/páncreas endócrino; cerebro/sistema nervioso autónomo.

Acciones Secreción de insulina(glucosa-dependiente)

Secreción de glucagón (glucosa-dependiente)

- Enlentece el vaciamiento gástrico

la Saciedad

Ventajas Disminución de peso FPotencial mejoramiento Fde la función y masa de células ß

Desventajas Efectos adversos gastrointestinales F(nausea, vomitos, diarrea)Se han observado algunos casos Fde pancreatitis agudaHiperplasia de células c/tumor Fmedular de tiroides en animales (liraglutida)Inyectable FSeguridad a largo plazo desconocida F

Costo Elevado

ADA. V. Diabetes Care. Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S23. Adapted with permission from Silvio Inzucchi, Yale University.

Tabla 5

Terapias no insulínicas de la DM2 (2)

Clase DPP-4 inhibidores (potenciadores de las incretinas)

Compuesto Sitagliptina FVildagliptina FSaxagliptina FLinagliptina F

Mecanismo Inhiben la actividad de DPP-4, prolongando la sobrevida de las incretinas endógenas

Acciones Aumentan la concentración activa Fde GLP-1 y GIP Aumentan el nivel de insulina FDisminuyen la secreción de glucagón F

Ventajas No hipoglucemia F“Neutralidad” en el peso F

Desventajas Ocasionales reportes Fde urticaria/angioedemaObservación de algunos casos Fde pancreatitisSeguridad a largo plazo desconocida F

Costo Elevado

ADA. V. Diabetes Care. Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S23. Adapted with permission from Silvio Inzucchi, Yale University.

GRAMON BAGOGALVUS

IMPAR en lo posible


GARCÍA V

Beneficios terapéuticos de los análogos de GLP-1

Resumiendo los estudios mencionados, la terapia con análogos de GLP-1 es segura y efectiva como fármacos de primera línea con el benefi cio de lograr mayor des-censo de peso, mejores descensos de la HbA1c y de la presión arterial y menor riesgo de hipoglucemias que las sulfonilureas.

Efectos adversos de los análogos de GLP-1:cefalea• náuseas• diarrea•

Los efectos gastrointestinales son los más frecuentes y son dosis dependiente.

El efecto buscado de retardar el vaciamiento gástrico puede infl uir en la absorción de otros medicamentos como antibióticos y anticonceptivos orales, por lo cual en el caso de los GLP-1 que se administran 2 veces por día, se recomienda tomar estos medicamentos 1 h antes de la inyección del medicamento.

En el caso de la liraglutida, se han descrito casos de pancreatitis sin que se pueda confi rmar en forma in-equívoca la relación causa-efecto, dado que es sabido que la ocurrencia de pancreatitis es mayor en las per-sonas con diabetes (2 a 3 veces más frecuente que en no diabéticos).(21)

Antes de indicar un análogo de GLP-1 se debe realizar un interrogatorio exhaustivo que permita descartar otras condiciones favorecedoras de la aparición de pancreatitis:

litiasis biliar• hipertrigliceridemia severa• obesidad• abuso de alcohol• pancreatitis previa•

En la fase post comercialización se han observado algunas

reacciones alérgicas de tipo urticaria.

En roedores se ha observado aparición de cáncer de

tiroides, por lo cual se contraindican en casos de: ante-

cedentes familiares o personales de carcinoma medular

de tiroides o con antecedentes de neoplasias endócrinas

múltiples.

Pueden inducir insufi ciencia renal aguda vinculable a des-

hidratación y/o asociación con sustancias nefrotóxicas.

No se ha detectado nefrotoxicidad directa.

Asociación de análogos deGLP-1 con otros antidiabétios

Asociación con antidiabéticos orales

Los análogos de GLP-1 han sido estudiados en monote-

rapia y asociados a metformina y/o sulfonilureas. En el

caso de la asociación con sulfonilureas se debe considerar

disminuir la dosis de las últimas por el riesgo aumentado

de hipoglucemias.

Asociación con insulina

Recientes estudios han demostrado el efecto benefi cioso

de la asociación de análogos de GLP-1 con insulina en

diabéticos tipo 2 insulino requirentes.

Han demostrado sensible reducción en los requerimientos

de insulina, disminución en el peso corporal y mejoría

de la HbA1c.

El riesgo mayor es la hipoglucemia, por lo cual siempre

se requiere monitoreo glucémico frecuente y desde el

inicio bajar las dosis de insulina.

En fase de desarrollo se encuentran productos que

asocian en la misma preparación insulina y análogo

de GLP-1.

Tabla 6 Agonistas GLP-1 Inhibidores DPP-4

Aprobados FDA/EMA ExenatidaLiraglutida

Sitagliptina, Saxagliptina,Vildagliptina, Linagliptina

Mecanismo de acciónAgonista GLP-1resistente a degradación por DPP-4

Inhiben degradación de GLP-1, aumentando nivel de GLP-1 endógeno

IndicacionesMonoterapiao asociado a ADO y/o Insulina

Monoterapiao asociado a ADO y/o Insulina

Administración Inyección s/c Vía oral (tabletas)

Reducción de la HbA1c 1 a 1,5% 0,5 a 1%

Riesgo de hipoglucemia Muy bajo riesgo Muy bajo riesgo

Peso Reducción de peso Neutral en peso

Efectos adversos gastrointestinales

Frecuentes (35-50%), dosis dependiente, autolimitados

Infrecuentes

Vaciamiento gástrico Enlentecido No produce efecto

Otros posibles efectos adversos

PancreatitisInfecciones respiratorias altas, cefalea, pancreatitis



Inhibidores de DPP-4 o gliptinas(15-17)

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP 4) potencian la liberación de insulina glucosa dependiente por parte de las células β a través del bloqueo de la de-gradación de las incretinas endógenas.

Son inhibidores potentes, selectivos y reversibles de la DPP-4, que mejoran el control glucémico al amplificar la respuesta a la glucosa.

En el momento actual han sido aprobadas por la FDA y la EMA las siguientes drogas de esta familia:

Sitagliptina (2006): Januvia• ® Merck Sharp&DohmeVildagliptina (2007) Galvus• ® NovartisSaxagliptina (2009) Onglyza• ® AstraZenecaLinagliptina (2011) Trayenta• ® Boehringer Ingelheim

Estos 4 fármacos están disponibles en Uruguay. La alo-gliptina ha sido autorizada sólo en Japón. Hay otras en etapa de investigación.

Estos medicamentos tienen entre sí algunas diferencias farmacocinéticas por heterogeneidad estructural, que puede traducirse en diferentes propiedades farmacoló-gicas.(17-18-19)

Estas diferencias pueden ser significativas en pacientes con insuf. renal o hepática. En el caso de la linagliptina, no requiere ajuste de dosis en insuf. renal o hepática. El resto de las drogas de esta clase requieren ajuste de dosis en insuf. renal.

Todos se administran con o sin alimentos: 1 vez por día en el caso de sitagliptina, linagliptina y • saxagliptina;1 a 2 veces por día en el caso de la vildagliptina. No • se recomienda, en caso de olvido, tomar juntas las dosis de 2 días.

Hay poca experiencia en pacientes añosos. No se usan en menores de 18 años, ni en embarazadas ni diabetes tipo 1.

Presentación y dosisSitagliptina• (Januvia®) se presenta en comprimidos de 25, 50 y 100 mg. La dosis habitual es de 100 mg/

día. En insuf. renal severa: 25 mg/día, en insuf. renal moderada: 50 mg/día.

Saxagliptina• (Onglyza®) se presenta en tabletas de

2.5 y 5 mg. En cuanto a la interacción con otras dro-

gas, la saxagliptina, cuyo metabolismo es mediado

por el citocromo P450 3 A 4/5 (CYP3 A4/5), puede

ser afectada en su farmacocinética por inhibidores o

inductores de este sistema. Los inhibidores potentes

de este sistema, como por ejemplo el ketoconazol, la

claritromicina, itraconazol, atazanavir, etc. si se usan

concomitantemente, aumentan la concentración de

saxagliptina, por lo cual se debe bajar la dosis a 2.5

mg/día.(18) También se debe bajar la dosis con insuf.

renal moderada (Cl Cr < 50 ml/m).

Vildagliptina• (Galvus®) se presenta en comprimidos

de 50 mg y se administra 2 veces por día, con o sin

alimentos. También requiere ajuste de dosis en insuf.

renal.

Linagliptina• (Trayenta®): se presenta en tabletas de

5 mg. No requiere ajuste en insuf. renal o hepática

ni posee interacciones medicamentosas relevantes

conocidas. Se administra 1 vez al día, con o sin ali-

mentos.

Efectos sobre el control metabólico

El potencial de disminución de la hemoglobina gluco-silada A1c oscila entre 0.73 y 1.2%. Comparativamente con la metformina, son similares en eficacia usadas en monoterapia, y no son inferiores a la pioglitazona o las sulfonilureas cuando se utilizan como asociadas a la met-formina (descenso de HbA1c entre 0.6% y 1%, partiendo de HbA1c de alrededor de 8%), con efectos mayores con HbA1c en el rango más alto.(7)

También se ha descrito beneficios en animales de expe-rimentación. Las ventajas comparativas en relación con las terapias existentes hasta el momento son:

bajo riesgo de hipoglucemia• neutralidad en el peso• potencial preservación o potenciación de la función • de las células β

BIOERIX


GARCÍA V

Bibliografía

mejor adhesión al tratamiento en particular con los • que se administran 1 vez por día y no es necesario asociarlos con los alimentos

Los efectos adversos más frecuentes son:(28)

infecciones de las vías respiratorias superiores• infecciones del tracto urinario• cefalea•

Más raramente se han visto algunas reacciones de hiper-sensibilidad y pancreatitis.

En la tabla 6 se hace un resumen comparativo entre los incretinomiméticos (análogos de GLP-1) y los inhibidores de la DPP-4 (gliptinas).(20)

Asociación de gliptinas con otros antidiabéticos

Asociación con antidiabéticos orales(23-24-25-26-27)

Las gliptinas se pueden usar en monoterapia, funda-mentalmente en aquellos pacientes con intolerancia a la metformina o en contraindicación de su uso.

Se pueden usar en terapia asociada a metformina (de hecho ya existen presentaciones asociadas en el mismo comprimido (Janumet®. Kombiglyza®, Galvus met®) y también asociadas a sulfonilureas. No se modifica la dosis de metformina cuando se agrega algún inhibidor de DPP 4, pero sí hay que descender la dosis de sulfoni-lureas para evitar el riesgo de hipoglucemias, ajustando según monitoreo.

Cada vez que se utilizan asociadas a otras drogas, deben recordarse las contraindicaciones y los efectos adversos correspondientes a cada fármaco.

Asociación con Insulina

La asociación de inhibidores de la DPP 4 con insulina ha sido estudiada con todas las gliptinas, estando actualmen-te autorizada por la FDA la asociación con sitagliptina, saxagliptina y vildagliptina.

Dicha asociación aporta mejoría en el control metabólico.

Otros efectos no glucémicos del tratamiento basado en incretinas(16)

Ya mencionamos los potenciales efectos adversos de ambas familias de fármacos. Pero es importante destacar que tanto los análogos de GLP-1 como los inhibidores de la DPP-4 tienen efectos beneficiosos sobre los factores de riesgo cardiovascular clásicos describiéndose reducciones de la presión arterial, del peso corporal, de los triglicéridos y LDL, aumentando el HDL además de efectos directos sobre el miocardioy su vascularización.

Se desconoce aún si estos hallazgos se traducirán en el largo plazo en los pacientes tratados, aunque sabemos que la infusión de GLP-1 humano tiene efectos positivos en las situaciones de isquemia miocárdica aguda, insuf. cardíaca crónica y post infarto. No se han detectado efectos cardiovasculares adversos.

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Recepción y aprobación del Artículo

Fecha de recepción: 6 de abril de 2012. Fecha de aprobación: 4 de mayo de 2012.

Están en marcha diversos estudios a largo plazo diseñados para medir el impacto de las terapias basadas en incretinas sobre el riesgo macrovascular.

Asimismo, un metaanálisis recientemente publicado en Diabetes Care(29) sugiere que los inhibidores de la DPP-4 podrían reducir el riesgo de fracturas óseas.

Selección de tratamientos basados en incretinas

Las gliptinas (inhibidores de la DPP 4) son una muy buena alternativa de primera línea en quienes no toleran la met-formina o tienen alguna contraindicación para su uso.

Asimismo, la aceptación y adhesión a terapias orales suele ser mayor que con las terapias inyectables.

Sin embargo, en aquellos pacientes donde el sobrepeso o la obesidad no logran mejorarse, los agonistas de GLP-1 desempeñan un rol más efectivo.

Se debe, en todos los casos:establecer la relación riesgo/beneficio,• evaluar potenciales efectos adversos,• considerar vía de administración,• acceso a la medicación y costos.•

Es esencial personalizar la decisión terapéutica dado que cada paciente es diferente debiendo tener en cuenta diversos factores: edad, biotipo, sexo, grado de control metabólico, presencia de comorbilidades y riesgo de hipoglucemia.

El riesgo de hipoglucemia, y particularmente el temor a las hipoglucemia, es una preocupación siempre pre-sente, tanto en las personas con diabetes como en los prestadores de salud, razón por la cual toda terapia que tienda a mejorar el control metabólico, favorecer la salud cardiovascular y evitar o minimizar las hipoglucemias va a ocupar un lugar de privilegio a la hora de seleccionar opciones de tratamiento.

Uso en pre diabetes de terapias basadas en incretinas

En la introducción ya mencionamos el enorme peso en cuanto a prevalencia que tienen las personas que entran en la categoría de “pre-diabetes”.(1)

La condición de tolerancia alterada a la glucosa implica la presencia de 2 alteraciones:

disfunción de las células β y• resistencia a la insulina. •

Se ha demostrado que en esta etapa se ha perdido ya el 70 al 80% de la función de las células β y 10% presentan retinopatía diabética. Es entonces de crucial importancia preservar el 20 a 30% remanente de la función de las célula β.(1)

Abundan las investigaciones en cuanto a si es o no be-neficioso agregar a la recomendación de hábitos de vida saludables, el uso de medicamentos.

No vamos a entrar en detalles en esta revisión, pero ade-más de la metformina, que es la medicación cada vez más consolidada en su indicación en estas circunstancias, se ha propuesto el uso de inhibidores de la DPP-4 dado su potencial beneficio sobre las células β, demostrado hasta ahora en experimentación animal. Asimismo, tendrían su lugar cuando la metformina no se tolera por efectos gastrointestinales adversos.

En relación al uso en estados no diabéticos, incluyen-do obesidad y enfermedades neurodegenerativas, las investigaciones en curso esclarecerán el lugar que les corresponda ocupar a estos nuevos fármacos.

diabetes trat con incretinas tendencias 2012

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