demencia y síntomas conductuales: manejo actual · examen cognitivo de addenbrooke (ace) ... vad,...
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Demencia y Síntomas Conductuales: Manejo Actual
Facundo Manes Jefe
Sección Neurología Cognitiva y Neuropsiquiatría Instituto de Investigaciones Neurológicas
FLENI Buenos Aires, Argentina
Demencia
Síndrome caracterizado por declinación de la función intelectual de suficiente severidad como para interferir con el funcionamiento social, ocupacional o ambos.
Debe estar afectada más de un área cognitiva (generalmente la memoria esta siempre afectada en la Enfermedad de Alzheimer).
Frecuentemente existen trastornos de afecto, motivacionales y de personalidad.
Se observa atrofia hipocámpica progresiva pero el agrandamiento ventricular y surcal es evidencia de una continua atrofia generalizada.
Corte coronal serial de RMN de un individuo con EA
Mediciones de progresión (intervalo de 1 año) en un paciente con EA
En rojo: pérdida de tejido
Áreas coloreadas: aumento significativo de la intensidad de la señal durante los períodos de aprendizaje o recuerdo comparados con períodos de descanso. La extensión e intensidad de la activación fue mayor en los portadores del alelo APOE e4. Abajo se observa una comparación directa entre los portadores de ApoE Alelo e4 y e3.
Estudio de fMRI de una prueba de memoria en portadores de ApoE Alelo e4 y e3
Examen Cognitivo de Addenbrooke (ACE)
Corto (10-15 minutos)
Aplicable clínicamente
No se requiere material
adicional
Fácil de valuar
Incorpora al MMSE
Evalúa 6 áreas cognitivas
Tareas más difíciles, ej:
memoria, dibbujar
Añade nuevas áreas, ej:
categoría y fluidez de letra
ADDENBROOKE’S COGNITIVE
EXAMINATION (ACE) ADDENBROOKE’S / NORFOLK & NORWICH DEPARTMENTS OF
NEUROLOGY
Name :
Date of birth :
Hospital no. :
Addressograph
Age at leaving education : ______ (school/college etc.)
Date of testing : __ / __ / __
Tester’s name : ______________
ORIENTATION
a) What is the Year ________ b) Where are we Country ________ Season ________ County ________
Date 2 ________ Town ________ Record Day ________ Record Hospital/building ________ errors. Month ________ errors. Floor Allow if
almost correct. ________
[Score 0 - 5] [Score 0 - 5]
REGISTRATION
Name three unrelated objects, taking one second to say each: eg. lemon, key &
ball. Say them once only and ask the patient to repeat all three. Give one point for each correct answer at first
attempt. If score<3 repeat the items until the patient learns all 3 . [0 - 3]
ATTENTION/CONCENTRATION
Ask the patient to begin with 100 and subtract 7, and keep subtracting 7. Stop after five subtractions (93, 86, 79, 72, 65). Score the total number of correct
subtractions.
If score<5: Spell WORLD backwards . Score is the number of letters in the correct
order, eg dlorw = 4.
Take score of better of the two tasks. Record errors: ________________ [0 - 5]
RECALL Ask for the names of the 3 objects learned in question 3. One point for each answer. [0 - 3]
MEMORY
a) Anterograde Memory: Read the name and address and ask the patient to repeat it once you have finished. Regardless of the score after the first trial, repeat the task twice in exactly the same way. Record errors at each trial.
c) Comprehension single-step commands
Ņpoint to the doorÓ
Ņpoint to the ceilingÓ [0 - 2]
show written instruction: [0 - 1]
CLOSE YOUR EYES
3-stage command
ŅTake the paper in your hand. Fold the paper
in half. Put the paper on the floor.Ó
Score 1 for each correctly performed step. [0 - 3]
complex grammar
Ņpoint to t he ceiling then the doorÓ
Ņpoint to the door after touching the bed/deskÓ
Score 1 for each correctly performed command. [0 - 2]
d) Repetition single words
ŅbrownÓ
ŅconversationÓ
ŅarticulateÓ [0 - 3]
phrases
ŅNo ifs, ands, or buts.Ó [0 - 1]
ŅThe orches tra played and the
audience applauded.Ó [0 - 1]
e) Reading shed
wipe
board
flame
bridge Score 1 if all regular words correct. [0 - 1]
sew
pint
soot
dough
height Score 1 if all irregular wor ds correct. [0 - 1]
f) Writing Ask the patient to make up a sentence and write it down in the space below.
If stuck, sugges t a topic eg. weather, journey to hospital.
Score 1 for a correct subject and verb in a meani ngful sentence.
__________________________________________ [0 - 1]
NOW CHECK delayed recall of name and address. Record errors on page 1 and enter result into box.
Inventario del Comportamiento de
Cambridge (CBI)
Debe ser llenado por el
cuidador
Fácil de evaluar
Basado en el NPI
Evalúa 13 áreas del
comportamiento (memoria,
ánimo, motivación, etc.)
Posee varias preguntas que
exploran cada área
Distingue cinco niveles de
Distingue cinco niveles de
daño
Cambios de Conducta en Personas con Enfermedad de Alzheimer (EA)
• Casi todas las personas con EA presentan cambios conductuales.
• Ocurren diversos síntomas conductuales.
• Múltiples síntomas ocurren simultaneamente.
• Los cambios conductuales se hacen mas frecuentes con la progresión de la enfermedad.
• Son recurrentes luego de la presentación.
• Son un factor crítico en decidir la hospitalización.
Cambios conductuales en personas con Enfermedad de Alzheimer
• Los cambios conductuales tienen bases neurobiólogicas
-Neuroimágenes
-Neuropatología
-Neuroquímica
• Los cambios conductuales responden al tratamiento
-Psicotrópicos
-Inhibidores de la acetilcolinesterasa
¿Qué tan importantes son los síntomas neuropsiquiátricos?
• Disminuyen la calidad de vida.
• Afectan negativamente al cuidador.
• Primera causa de internación.
• Complican el tratamiento farmacológico.
• Aumentan los costos directos e indirectos .
• La presencia de trastornos conductuales afectan las
actividades de la vida diaria.
Síntomas Neuropsiquiátricos en Personas con Enfermedad de Alzheimer
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Del Hall Dep Anx Apa Irrit Aggr Disin AMB
% with NPI Scores
(Mega et al, Neurology 1996; 46: 130-135)
Los Cambios Conductuales Suelen Ocurrir Simultáneamente
0
5
10
15
20
25
30
35
0 1 2 3
% with 0,1,2,3 Symptoms (Psychosis, Agitation, Depression)
(Levy et al, Am J Psychiatry, 1996)
Cuando se presentan, suelen ser recurrentes
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Recurred Once Recurred Next Always Present
Depression
Agitation
Psychosis
% de Ptes.
Reexaminados 5 veces en el año
(Levy et al, Am J Psychiatry 1996; 153: 1438-1443)
¿SE DEBE TRATAR SOLO AL PACIENTE?
“Caregiver Syndrome”
• Los síntomas que determinan mayor estrés en el cuidador son los psiquiátricos.
• Grupo de riesgo para patologías relacionadas con estrés.
• Mayor incidencia de abuso de sustancias, depresión e ingesta de psicofármacos.
• Aumenta en situaciones de aislamiento.
• Disminuye con redes de contención social.
Psicosis
• Frecuente en EA. Prevalencia: 25% (50-70% si es longitudinal)
• Generalmente sin delirio estructurado.
• Ideas de robo, etc.
• Agravado por sus déficits sensoriales y cognitivos.
• Valorar peligrosidad.
• Revisar medidas ambientales.
• Mayor evidencia: Neurolépticos atípicos.
• Usar dosis más bajas.
Personas con DTA y psicosis tienen significativamente más ovillos neurofibrilares en el neocórtex
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Mid
Front
Sup
Temp
Inf Par Hippo Entorh
Psych
Non-PsychNFT Counts Per 1 mm 2
(Farber et al, Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 1165-1173)
* * *
Baja densidad
Transentorhinal
Asintomáticos
Estadíos I y II
Límbico
EA incipiente
Estadíos III y IV
Estadío de ovillos (tangles) Buena correlación clínica
Isocortical
EA clínica
Estadíos V y
VI
Agitación en pacientes con EA
• Prevalencia
• 40% (60-80% longitudinal) .
Agresividad, gritos, resistencia al cuidado.
• Fisiopatología
• Disminución del metabolismo frontotemporal.
• Aumento de ovillos de NF.
Depresión en Personas con EA
• Prevalencia
• 25% (50% longitudinal)
• Características
• Depresión severa poco frecuente.
• Se observan síntomas depresivos con frecuencia.
• Exacerba los trastornos cognitivos y funcionales.
Apatía
• Difícil tratamiento
• Más frecuente en DV y cuadros frontales ventromediales.
• Riesgo para la salud por escasa alarma física
•Inhibidores de acetilcolinesterasa
• Otra opción: Ritalina.
• ¿Agentes dopaminérgicos? (levodopa, bromocriptina)
Ansiedad
• Sentimiento de aprehensión o temor.
• Permanente o Intermitente.
• Con o sin síntomas vegetativos: cardiovasculares, gastrointestinales o autonómicos.
• Síntomas más comunes:
• Miedo
• Intensa preocupación
• Inquietud generalizada
• Retraimiento social
• Sueños angustiantes
Tratamiento con Inhibidores de la Acetilcolinesterasa de los Cambios
Conductuales
El uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa para el
tratamiento de síntomas neuropsiquiátricos en AD representa una nueva etapa en la farmacoterapia del tratamiento de trastornos de conducta (Cummings, 1996 ; Cummnigs, 2000)
La presencia de síntomas conductuales
predice una progresión de más veloz de la
enfermedad
Fuerte vínculo entre la presencia de ciertos síntomas conductuales en la EA y el empeoramiento de la enfermedad:
• Agitación, alucinaciones y deambulación se asocian con un deterioro cognitivo más rápido y muerte1–4
• La conducta agresiva y los trastornos del sueño predicen un deterioro cognitivo más rápido5
• Paranoia, alucinaciones, trastornos de la actividad y signos extrapiramidales predicen una declinación funcional más rápida5
1Miller et al. 1993; 2Moritz et al. 1997
3Walsh et al. 1990; 4Lopez et al. 1999; 5Mortimer et al. 1992
Uso de inhibidores para síntomas conductuales en la demencia
• Fuerte fundamento para el uso de inhibidores, especialmente un inhibidor dual de AChE y BuChE.
• Los inhibidores son eficaces en un amplio rango de síntomas conductuales en EA y demencias relacionadas.
• Han demostrado efectos positivos sobre la conducta en EA (leve a severa), DLB, VaD, demencia mixta y PDD.
• Muchos de estos beneficios se mantienen a largo plazo.
DLB=Demencia con Cuerpos de Lewy VaD= Demencia Vascular PDD=Enfermedad de Parkinson con demencia
Disminución de drogas psicotrópicas en pacientes que usan
anticolinesterásicos
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Antidepress Antipsych Anxiolytic Sed-Hyp
Donep (+)
Donep (-)
%
(Small et al, Clin Therapeutics 1998; 20: 838)
* *
*
*
Pérdida progresiva de neuronas colinérgicas
Disminución progresiva de la acetilcolina disponible
(ACh)
Deterioro de las actividades de la vida diaria (ADL),
conducta y cognición
El déficit colinérgico en la EA es
subyacente a la sintomatología clínica
Bartus et al. 1982; Cummings & Back, 1998, Perry et al. 1978
Déficit colinérgico:
La Hipótesis Colinérgica
Terminal
postsináptica
McNeil. Alzheimer’s Disease: Unraveling the Mystery. 1995:1–48.
ChE inhibidor
Terminal
presináptica
Potencial de
Acción Ptencial Sumado
AChE y BuChE degradan ACh
Bloquea la AChE y BuChE
ACh Receptores
ACh receptores
AChE or BuChE
ACh
ACh
Tanto AChE como BuChE degradan la ACh en
el cerebro
3. AChE + BuChE
hidrolisan la ACh
1. El impulso eléctrico
gatilla la liberación de
ACh
2. ACh difunde hacia los
receptores en la neurona
post-sináptica
ACh
4. ACh ácido acético + colina
5. Retorno a la
neurona presináptica,
regenerando ACh
Neurona presináptica
Neurona postsináptica
Inhibidores de la ChE:
Características Farmacológicas
Reversibilidad Reversible Reversible Reversible lentamente
Dosis diaria Recomendada (mg/día)
5 ó 10 16 ó 24 6, 9 ó 12
Característica Donepezilo (Eranz®)
Galantamina (Reminyl®)
Rivastigmina (Exelon®)
Enzimas inhibidas AChE y BuChE AChE AChE
Inhibición sostenida
de la CHE en el
largo plazo
Si No No
Physicians’ Desk Reference; Weinstock, 1999; Davidsson et al. 2001
Amici et al. 2001; Darreh-Shori et al. 2002; Parnetti et al. 2002; Samochocki, 2000
Vida media en
El plasma (horas) 1–2 ~70 ~6
NAChR
modulación No
Si No
La actividad de la AChE disminuye, y la
actividad relativa de la BuChE aumenta en el
cerebro con EA
p0.01
p0.01
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
AChE BuChE
Acti
vid
ad
es d
e l
a c
olin
este
rasa
(nm
ol/m
l x m
in)
Cerebro humano normal
Cerebro humano con EA
Arendt et al. 1992
Inhibición No Selectiva:
Fase de Mantenimiento Efectos Secundarios
Adapted from Inglis. Int J Clin Pract in press.
Inhibición
selectiva
G1 isoforma G2 y G4 isoformas
Cortex e
hippocampo Periferia
Núcleo
caudates
Tallo
cerebral Médula
Eficacia y
Tolerabilidad GI
Inhibición No-Selectiva
Problemas
cardio-
respiratorios
Síntomas
Parkinsonianos Insomnia
pesadillas
Calambres
musculares o
incontinencia
urinaria
Inhibición de Isoformas Predominantes en
Regiones Clave del Cerebro
Weinstock. CNS Drugs 1999;12:307–23.
G1-selectividad
Eficacia Menos efectos
Objetivo secundarios
G1 (Monómero) G4 (Tetrámero)
Las Diferencias Clínicas Pueden Refeljar la
Selectividad en el Cerebro
Cerebro vs. enzimas periféricos
Rivastigmina más selectiva en el cerebro1
Donepezilo Causa efectos periféricos, lo cual
indica una carencia de selectividad en
el cerebro2
1Darreh-Shori et al, Neurology 2002;59:563–7 2Kasa et al, Neuroscience 2000;101:89–100
Inhibición Enzimática debe ser Sostenida
en el Largo Plazo
Donepezilo
A los 12 meses
0
50
100
150
200
250
300
350
400
% c
am
bio
en
activid
ad
de
AC
hE
Donepezilo incrementa la actividad de
AChE en el largo plazo1
Rivastigmina provee de una
inhibición sostenida de la actividad
de la AChE2
Rivastigmina
a 12 meses
-100
-50
0
50
100
150
200
250
% c
am
bio
en
activid
ad
de
AC
hE
1Davidsson et al, Neuroscience Letters 2001;300:157–60 2Darreh-Shori et al, Neurology 2002;59:563–72
Información Disponible de Estudios Clínicos:
Diferentes efectos secundarios
Rivastigmina Donepezilo
Intolerancia GI +++ ++
Síntomas extrapiramidales +/- ++
Molestias psiquiátricas +/- ++
Eventos cardio-respiratorios +/- +
Bradicardia y ECG anormalidades +/- ++
Calambres/Debilidad +/- ++
Incontinencia urinaria +/- +
Actividad colinérgica: +/-, poco o nada; +, leve; ++, moderado; +++, severo
Adapted from Inglis, Int J Clin Pract 2002;Suppl 127:45–63
Escaloneo de Dosis a Niveles Terapéuticos
Inicio de
dosis diaria
Dosis
Terapéutica
Pasos opcionales
en caso de mayor
eficacia requerida
10 mg
Galantamina 8 mg 16 mg 24 mg
Rivastigmina 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg
Donepezilo 5 mg†
† Donepezilo 5 mg/día es una dosis terapéutica, pero 10 mg/día es recomendada como la óptima
Interacciones con Otras Drogas
1Polinsky. Clin Ther 1998;20:634–47; 2Grossberg GT et al. Int J Geriatr Psychiatry 2000;15:242-–7;
Aspectos importantes de la administración de rivastigmina
• Inhibición dual, especificidad cerebral acción dirigida dan como resultado un aumento considerable de la Acetilcolina central
• El aumento de Acetilcolina central puede proveer
- Beneficios clínicos adicionales
- Aumenta el potencial para efectos adversos colinergicos si la dosis es aumentada demasiado rápido
• Una lenta y flexible de la dosificación y la administración del medicamento con las comidas son claves para maximizar la eficacia y minimazar los efectos adversos.
La inhibición de AChE y BuChE aumenta la
concentración de ACh
0
20
40
60
80
100
0
(control)
50 µM 170 µM
Inhibidor BuChE específico
(MF-8622)
inhibición
AChE*
0
20
40
60
80
100
0
(control)
1.3 µM 5.3 µM
Inhibidor AChE específico
(Donepezil)
Co
ncen
trac
ión
extr
acelu
lar
de A
Ch
(n
M)
* Estudios preclínicos Giacobini et al. 1996
Co
ncen
tració
n
extr
acelu
lar
de A
Ch
(n
M)
inhibición
BuChE*
Inhibidores de la Colinesterasa:
Efectos diferenciales en el largo
plazo en la actividad de la AChE Donepezilo y galantamina
incrementa la actividad de CSF AChE1
(por la enzima antígeno inmunoassay)
Inhibición sostenida de la actividad
de CSF AChE por la rivastigmina2
(colorimetricalmente)
Donepezilo
a 12 meses
Galantamina
a 6 meses
0
50
100
150
200
250
300
350
400
% C
am
bio
en
la a
cti
vid
ad
de A
Ch
E
Rivastigmina
a 12 meses –100
–50
0
50
100
150
200
250
% C
am
bio
en
la a
cti
vid
ad
de A
Ch
E
1Adapted from Davidsson et al. 2001 2Adapted from Darreh-Shori et al. 2002
n=62 n=15
n=7
Beneficios potenciales de la
Inhibición dual de la AChE y BUChE
Actividad de la Colinesterasa (especialmente en el sistema límbico)
Transmisión colinérgica
Placas seniles
Inhibición dual
Atención, cognición y
comportamiento
Calidad de vida
Autonomía
Progresión de la
enfermedad
La inhibición dual inducida por rivastigmina se
correlaciona con el desempeño cognitivo
Giacobini et al, J Neural Trans 2002;109:1053–65 CNTB: Computerised Neuropsychological Test Battery
20
10
0
–10
–20
–200 0 200 400 600
AChE
Cam
bio
s e
n l
os p
un
taje
s d
el
CN
TB
20
10
0
–10
–20
–200 0 200 400 600
BuChE
Area bajo la curva concentración-tiempo
inhibición enzimática en LCR (% x hora)
r = 0.56
p < 0.05
r = 0.63
p < 0.01 C
am
bio
s e
n l
os
pu
nta
jes d
el
CN
TB
La inhibición dual inducida por
rivastigmina se mantiene en el largo plazo
Duración del tratamiento (meses)
0
10
20
30
40
50
60
0 10 20 30 40 50 60 70 80
0 3 6 9 12
0 3 6 9 12
inh
ibic
ión
d
e
AC
hE
LC
R (
%)
inh
ibic
ión
o
f
Bu
Ch
E L
CR
(%
)
Darreh-Shori et al. 2002
Efecto a 2 años de la Rivastigmina sobre los síntomas conductuales en pacientes con EA
n=34 *p=0.02; ** p=0.03; *** p=0.05 vs grupo placebo original
1
2
3
4
5 26 52 104
Semanas
Cam
bio
en
do
min
io c
on
du
ctu
al
del
CIB
IC-P
lus
(Rösler et al. 1998)
Fase doble ciego termina en la semana 26; todos los pacientes recibieron rivastigmina en adelante
Mejoría
Deterioro
*
** ***
Rivastigmina por 104 semanas
Rivastigmina (placebo semanas 1–26)
Efecto de Rivastigmina sobre los síntomas conductuales en pacientes con Demencia
por Cuerpos de Lewy
(McKeith et al. 2000)
basal 12 20
Cam
bio
med
io d
esd
e
basal
(NP
I-10)
(±S
EM
)
* –8
–7
–6
–5
–4
–3
–2
–1
0
Rivastigmina (n=59)
Placebo (n=61)
Semana
n=120 Semana 20, análisis OC *p=0.005 vs placebo
Mejoría
Efecto de galantamina sobre los síntomas conductuales en AD
Placebo
Galantamina 8 mg/día
Galantamina 16 mg/día
Galantamina 24 mg/día
(Tariot et al. 2000)
Mejoría
Deterioro
–3
–2
–1
0
1
2
3
4
Media
(±
SEM
) de c
am
bio
en
punta
je N
PI
desd
e b
asa
l
Basal 1 2 3 4 5
Meses n=978 Análisis OC *p<0.05 vs placebo (galantamina 16 y 24 mg/día)
*
Máximas diferencias reportadas por tratamiento en estudios
pivot de 6 meses en leve a moderada EA (ITT análisis)
Diferencias por tratamiento
según el ADAS-cog
Rivastigmina 6–12 mg/dia1 4.9
Donepezilo 10 mg/dia2 2.9
1Corey-Bloom et al, Int J Geriatr Psychopharmacol 1998;1:55–65 2Rogers et al, Neurology 1998,50:136–46
Efectos en la Cognición en estudios
individuales: Donepezilo y Rivastigmina
Placebo Donepezil
n 105 103
Baseline MMSE 14.4 14.4 Cummings et al, Poster presented at the AAN, 1999
Efectos en el Comportamiento en estudios
individuales: Rivastigmina y Donepezilo
n 151
Baseline MMSE 10.9 Data on file, Study INA-INT-02, Novartis, 2002
Pacientes* con mejoría en NPI individuales, siendo tratados con donepezilo o
rivastigmina en dos separados estudios de 6 meses en casas de cuidado
% d
e p
acie
nte
s
100
80
60
40
20
0
Donepezilo
Placebo
Irrita
bili
dad
Agitació
n
Delu
sio
ns
Depre
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n
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0
20
40
60
80
100
Agitació
n
Irrita
bili
dad
Ansie
dad
Moto
r aberr
ante
Apatí
a
Depre
sió
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Delu
sio
n
Desin
hib
ició
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Alu
sin
asio
nes
Eufo
ria
Com
p.
Noctu
rno
Apetito
% o
f patients
Rivastigmine
Problemas de Comportamiento emergentes
del tratamiento en Pacientes con
Síndrome de Down
Prasher et al, Int J Geriatr Psychiatry 2002;17:270–8
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Fatiga Insomnia Agitación
Efectos secundarios emergentes
% p
ac.
Con e
fecto
s s
ecundari
os
Síntomas de Comportamiento
Cam
bio
s d
e la b
ase,
NP
I score
Donepezil Placebo
Donepezilo Placebo
-5
-4.5
-4
-3.5
-3
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
(0)
p = 0.03
Inhibidores de Colinesterasa y Conducta en pacientes con Enfermedad de Alzheimer
• Efectos positivos sobre la conducta – menor uso de neurolépticos
• Reduce la apatía, alucinaciones visuales, ansiedad, depresión, y conductas motoras aberrantes.
• Efectos menos consistentes en cuanto a la agitación y fabulación.
• Efectividad de un 30% sobre el placebo.
• Independiente de los efectos sobre el área cognitiva.
• Aumento de la perfusión frontal y temporal.
• Puede retrasar la institutionalización.
• Podria “prevenir” la evolución de nuevos problemas conductuales en EA leve a moderada
Knopman et al. 1996; Messina et al. 2000; Tariot et al. 2000; McKeith et al. 2000, Erkinjuntti et al. 2002; Moretti et al. 2002;
Reading et al. 2001; Feldman et al. 2001
• La demencia vascular (DV) constituye la segunda causa mas frecuente de demencia, luego de la enfermedad de Alzheimer.
• Asimismo, numerosas personas presentan deterioro cognitivo secundario a Enfermedad Cerebro-vascular, que no llega a cumplir criterios de DV, pero que constituye una causa frecuente de consulta.
• En los últimos años, se ha ido ampliando el cuerpo de evidencia que apoya el uso de diferentes fármacos para tratar dicho deterioro cognitivo o la DV.
Demencia Vascular
Perfil Neuropsicológico de la Demencia Vascular
La DV incluye una amplia variedad de combinaciones de déficits cognitivos dependiendo de la localización
anatómica de la lesión
Dificultades para definir el Perfil Cognitivo de la DV
La distinción entre demencia degenerativa y DV se basa en criterios clínicos más que en hallazgos cognitivos
SÍNTOMAS CLÍNICOS RELEVANTES DE DEMENCIA
Enfermedad de Alzheimer
Enfermedad Vascular
Deterioro de Memoria
Problemas Comporta-mentales
Déficits Atencionales
Disfunción Ejecutiva
Problemas Constructivos
Fluctuación de la conciencia
Inhabilidades Visuo-
constructivas
Problemas en Lenguaje
SUBTIPOS DE DV
DV Subcortical: Pequeños y profundos
infartos, cambios difusos en la sust.
Blanca, injuria isquémica
Los subtipos de DV representan síndromes clínicos específicos asociados con diferentes formas de
lesión a lo largo del cerebro
DV por Infartos Estratégicos: Pequeñas lesiones
isquémicas en áreas críticas de las
funciones corticales superiores
Dementia Multi-infarto : Infartos
corticales y subcorticaesl grandes
DV PURA Y EA PURA REPRESENTAN DOS EXTREMOS
PATOLOGÍA
PURA
EA
PATOLOGÍA
PURA
VD DEMENCIA
MIXTA
DV y patología
De EA EA con
lesiones
vasculares
EA con factores
De riesgo
Vasculares
La mayoría de los pacientes con EA presentan una demencia mixta
(Kalaria. Neurobiol Aging 2000;21:321–30.)
LOS NIVELES DE ACh ESTÁN DISMINUIDOS EN PACIENTES CON DV
0
5
10
15
20
25
30
35
VaD patients (n = 18)
Healthy controls (n = 12)
ACh levels
(nM
)
(Tohgi. J Neural Transm 1996;103:1211–20)
Tanaka K. Neurochem Res 1995;20:663–7;
Tanaka K. Neurochem Res 1994;19:117–22.
La Rivastigmina Mantiene la Acetilcolina y
Previene Muerte Neuronal %
com
para
do c
on c
ontr
ole
s n
orm
ale
s
Cerebros isquémicos gerbil con o sin tratamiento de rivastigmina
Expresado como un % en cereros no isquémicos o sin tratamiento
0
20
40
60
80
100
Niveles ACH Pyramidal Cell Density
Isquemia Isquemia + rivastigmina
Efecto de rivastigmina sobre los síntomas conductuales en pacientes con demencia
vascular subcortical
n=16 estudio abierto controlado *p<0.001 vs aspirina y p<0.05 vs basal (Moretti et al. 2002)
Rivastigmina (3–6 mg/día)
Aspirina (100 mg/día)
–4.0
–3.0
–2.0
–1.0
0
1.0
mejoría
deterioro 0 1 3 8 12 16 22
meses
Cam
bio
desd
e b
asal en
NP
I
a 2
2 m
eses
*
Efecto de galantamina sobre los síntomas conductuales en pacientes con EA + ECV o
con VaD
mejoría
deterioro
–2
–1
0
1
2
2 4 6
Tiempo (meses)
basal
Cam
bio
med
io (
SE
M)
en
NP
I d
esd
e b
asal *
ECV=enfermedad cerebrovascular n=592 análisis OC *p=0.018 vs placebo (Erkinjuntti et al. 2002)
Galantamina 24 mg/día Placebo
*p < 0.05 vs placebo
Change fro
m b
ase
line,
AD
AS-c
og s
core
0
1
2
Donepezilo 10 mg/day
(n = 215)
Placebo (n = 193)
Donepezilo 5 mg/day (n = 208)
3
*
*
4
EFECTOS DEL DONEPEZILO EN LA COGNICIÓN DESPUES DE 24 SEMANAS
Study 308
ITT/LOCF analysis Pratt. Presented at Salzburg, 2002
Conclusión – Tratamiento farmacológico de la Demencia Vascular Isquémica
• Hasta julio del 2000
“No hay... estudios que demuestren... la eficacia de algún agente en el tratamiento de la demencia vascular isquémica.”
AAN Practice Parameter, Neurology 2001; 56:1154-66
• Hoy:
Los inhibidores de ChE, tales como la rivastigmina, parencen tener un amplio espectro de beneficios en pacientes con Demencia Vascular, y en pacientes con Enfermedad de Alzheimer y Demencia Vascular
Demencia por Cuerpos de Lewy
• Del 15 al 20% de las demencias en adultos
• Inicio a los 70 años aproximadamente (50-83)
• Duración aproximada de 3 años y medio (<1-20)
• Más frecuente en hombres (1.2-3.0)
• Caracterizado por
- trastornos cognitivos fluctuantes
-alucinaciones visuales recurrentes
-confabulaciones sistematizadas
-depresión
-signos extrapiramidales
-caídas
-respuesta paradojal a cierta medicación
Perfil neuropsiquiátrico de pacientes con Enfermedad de Parkinson
• Demencia (20-45%)
• Alucinaciones (15-55%)
• Depresión <10% severa
30- 60% leve
• Ansiedad, apatía, trastornos del sueño, delirio
El 60% de los pacientes con Enfermedad de Parkinson presenta al menos un síntomas psiquiátrico
¿Por qué deberían la Demencia por Cuerpos de Lewy y la Enfermedad
de Parkinson responder al tratamiento con inhibidores de la
colinesterasa?
5,4
1,5
2,82,9
0
2
4
6
Pu
nta
je d
e a
luc
ina
cio
ne
s
Efecto de la rivastigmina sobre las
alucinaciones en pacientes con PDD
Reading et al. 2001
n=12
*p<0.02 vs basal
*
Deterioro
Basal Fin de Semana 14 Retiro
Titulación
Mejoría
Conclusiones
• La Demencia por Cuerpos de Lewy y la Enfermedad de Parkinson están catalogadas dentro de un mismo grupo de enfermedades.
• Comparten síntomas cognitivos y psiquiátricos que parecen responder a la inhibición de la colinesterasa.
• Los inhibidores son tolerados a pesar del avance de la enfermedad de Parkinson, una minoría puede presentar síncope.
Optimización de la Rivastigmina
• Análisis de la evolución (ACE)
- Actividades de la vida diaria (PDS-progresive deterioration scale-)
- Conducta (NPI)
- Evaluación Cognitiva (ADAS-Cog)
• Utilización de Rivastigmina en práctica clínica
- Dosis
- Aumentos de dosis
FLENI-Neurología Cognitiva y Neuropsiquiatría. TITRADO DE DOSIS
Desayuno Cena
Semanas 1 y 2 1.5 1.5
Semanas 3 y4 3 3
Semanas 5 y 6 3 4.5
Semanas 7 y 8 4.5 4.5
Semanas 9 y 10 4.5 6
Semanas 11 en adelante 6 6
Administrar con la comida. Domperidona (10-20mg 3/d), o Metoclopramida (Reliveran)
(10mg 3/d), 30 minutos antes de las comidas. La escala de dosificación posterior al
control es flexible.
Optimización del uso de Rivastigmina: Resumen
• Iniciar tratamiento en estadíos tempranos de la enfermedad (los pacientes que lo iniciaron más tarde presentaron menos resultados)
• Los efectos del tratamiento persisten ante un tratamiento sostenido.
• Los efectos adversos pueden ser minimizados mediante una aumento paulatino y lento de la dosis de medicación administrada con la comida.
• La relación consecuente entre la dosis administrada y la respuesta permite una dosificación flexible
• Efectos múltiples
- Actividades diarias, conducta, memoria (ABC)
• Escala de dosificación progresiva hasta llegar a una dosis terapéutica efectiva.
Duración de la terapia
Este es un tema difícil sin una respuesta clara ya que faltan de datos acerca de si estas drogas pierden su eficacia con el uso a largo plazo
Un paciente que todavía muestra beneficios significativos de la terapia con inhibidores de la colinesterasa o por lo menos estabilización de la progresión sintomática puede ser percibido por su familia como teniendo una declinación abrupta cuando se deja la medicación
Estabilizando pacientes con EA que se están deteriorando con tratamiento: la opción
“switch”
• Un porcentaje de pacientes con EA no obtienen beneficios clínicos sostenidos con el tratamiento con inhibidores de la ChE
• Una vez que se pensó que un tratamiento no es efectivo, generalmente se considera falla definitiva de la prueba terapéutica y el mismo se retira
• Cuando un paciente muestra un deterioro evidente con un agente inicial, el switch entre inhibidores da a los pacientes otra oportunidad
• El switch no debe considerarse en pacientes que responden bien y toleran su tratamiento actual. Emre, 2002
Tres razones para considerar el cambio
• Falta de respuesta inicial
• Pérdida de respuesta al tratamiento
• Poca tolerancia / seguridad
Falta de respuesta inicial
¿Cuánto hay que esperar?
• ¿Durante cuánto tiempo se debería continuar con el tratamiento con inhibidores de ChE antes de tomar la determinación de que no ha resultado efectivo?
Seis meses – permite el tritado, estabilización de la dosis
Pasos a seguir en los casos en que no hay respuesta
• ¿Está el pacientes siendo tratado con la máxima dosis tolerable?
• Si
• Cambiar a un agente alternativo
Pasos a seguir cuando hay pérdida de respuesta
• Nueva patología?
• Aumentar la dosis – si la dosis utilizada no es la máxima y si el paciente ha demostrado intolerancia a altas dosis con anterioridad.
• Mantener la dosis – interrumpirla puede acelerar la recaida.
• Agregar terapia adicional dependiendo de los síntomas
• Cambio de medicación - ¿en qué punto?
¿Cuando cambiar la medicación?
• Pérdida de respuesta – si el paciente aún esta sobre el nivel en que se encontraba antes de iniciar el tratamiento, esperar hasta que el deterioro llegue a los niveles previos al tratamiento.
• No hay garantía de que el cambio será beneficioso
• Discutirlo con el paciente y sus cuidadores
Posibles pasos a seguir ante falta de tolerancia a la medicación
• Efectos adversos frecuentes (colinergicos centrales)
Nauseas, vómitos, diarrea, mareos, dolor de cabeza.
• Asegurarse de ingerir la medicación con las comidas
• Reducción de la dosis (si es posible)
• Uso de una presentación alternativa (por ejemplo – solución oral)
• Alargar el tritado (4 semanas)
• Salteo de dosis (estrategia a seguirse durante un corto lapso de tiempo)
• Antiemeticos (estrategia a seguirse durante un corto lapso de tiempo)
• Campiar a agentes alternativos
Guías para el switch de inhibidores
• No hacer switch si los pacientes están respondiendo a su actual tratamiento con buena seguridad/tolerabilidad
• El switch debe considerarse sólo en pacientes que:
• Muestren un claro deterioro por falta inicial de eficacia
• Inicialmente respondan al tratamiento pero luego se deterioren
• Presenten problemas de seguridad/tolerabilidad
• Siempre debe considerarse realizar un ajuste de dosis antes de switch (siempre que la dosis siguiente esté dentro del rango terapéutico recomendado)
• Aumentar dosis en faltas de eficacia
• Disminuir dosis en problemas de seguridad/tolerabilidad
• Si esta estrategia falla, debe considerarse el switch Emre et al. submitted
Switch: resumen
Los datos disponibles apoyan la utilidad clínica del switch de pacientes que muestran un claro deterioro con su actual tratamiento
La mayoría de los datos disponibles se refieren al switch de donepezil a rivastigmina
>50% de los pacientes switch obtienen beeficios clínicos (eficacia mejorada/estabilización y/o tolerabilidad)
Los efectos adversos con donepezil no son predictivos de problemas similares con rivastigmina
Los estudios de switch de Galantamina se hallan aún en curso
No hay datos disponibles acerca del switch de rivastigmina o galantamina a donepezil
Sugerencias No Farmacologicas
1- No discuta, busque el consenso.
2- No racionalice en exceso.
3- No avergüence al paciente, distráigalo.
4- No le de lecciones, proporciónele seguridad.
5- No le pida que recuerde, pídale que imagine.
6- Nunca le diga “no puedes” diga “haz lo que puedas”.
7- No le de ordenes, realice pedidos claros y sencillos.
8- No permita que se de por vencido, motívelo e
incentívelo.
9- No lo fuerce, convénzalo.