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Definiciones

• BIOFARMACIA: Disciplina de las ciencias farmacéuticas que se ocupa de los efectos que los distintos factores físicos y químicos de los fármacos y las formas farmacéuticas tienen en la acción de los medicamentos al ser administrados al organismo.

FARMACO FORMULACIÓN VÍA DE ADMINISTRACIÓN

FORMA FARMACÉUTICA

BIODISPONIBILIDAD

Definiciones

• FARMACOCINETICA: Estudia "in vivo" la velocidad y grado de absorción, velocidad de distribución en los distintos compartimientos, velocidad de eliminación y fenómenos relacionados (ADME) a partir de datos de concentración de drogas o sus metabolitos en sangre u otros líquidos biológicos, haciendo uso de modelos matemáticos. Es decir que estudia el destino y curso en el tiempo de los medicamentos y sus metabolitos en el organismo humano o animal.

• Las interacciones droga-organismo pueden ser farmacodinámicas (efecto de la droga sobre el organismo) o farmacocinéticas (cómo el organismo afecta a la droga en el tiempo: ADME).

ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN ELIMINACIÓN

EXCRECIÓN

METABOLISMO

Definiciones

• BIODISPONIBILIDAD: Es la fracción de

dosis administrada terapéuticamente

activa que llega a circulación sistémica

(extensión) y la velocidad de acceso a ella

a partir de una forma farmacéutica

administrada.

RÉGIMEN DE BUENAS PRÁCTICAS PARA LA REALIZACIÓN DE

ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA

(Disp. ANMAT Nº 5040/06)

• Un principio activo de comprobada seguridad y

eficacia terapéutica ejerce su acción farmacológica

alcanzando el sitio de acción (biofase), en un

número apropiado de moléculas, y durante un

tiempo adecuado. Esta concentración de moléculas

es prácticamente imposible de medir, por lo que se

subrogan las concentraciones en circulación

sistémica con la presente en biofase, evidenciada

por el efecto farmacológico.



• La farmacocinética, entendida como el impacto

que el organismo produce en el medicamento

es, en un sentido cuantitativo, el estudio de la

relación entre las concentraciones plasmáticas

de un principio activo respecto del transcurso

del tiempo. De este modo, la farmacocinética

estudia la velocidad y magnitud con la cual las

moléculas de una droga pasan de un

compartimiento a otro en la unidad de tiempo, a

través de una membrana.



• Los productos multifuente, entre los que se encuentran los productos similares, que poseen el mismo principio activo que el producto de referencia, deben mantener el mismo perfil de seguridad y eficacia, cumplir las Buenas Prácticas de Manufactura, el correcto almacenamiento y distribución.

• Este concepto fundamenta que dos productos que contienen el mismo p.a., y que demuestren un perfil farmacocinético similar, poseerán idénticas concentraciones a nivel de la biofase, y por lo tanto las mismas propiedades de seguridad y eficacia.

Otras definiciones:

• ACCION: de una droga es la modificación en más o en menos de una función del organismo. Puede ser de estímulo, depresión, reemplazo o antiinfecciosa.

• EFECTO: es la respuesta que origina en un organismo vivo la acción de una droga, es decir, es la manifestación de la acción farmacológica.

• SELECTIVIDAD: En general una droga no produce un efecto único sino múltiples efectos a través de uno o más mecanismos de acción, pero normalmente uno de esos efectos es más importante y se logra con menor dosis que los otros.

• DOSIS: Es la cantidad de droga que debe suministrarse para producir un efecto determinado. La dosis depende de la edad, sexo, peso, masa corporal, estado nutricional, patologías, factores genéticos, etc.

• POTENCIA: es la inversa de la dosis. Sirve para comparar actividades de una droga respecto de un patrón de referencia o prototipo. Este concepto junto con el de selectividad es muy útil en la elección de una droga para un tratamiento.

• EFICACIA: es la capacidad de alcanzar el efecto buscado. La eficacia se puede medir de dos maneras: a) una droga será más eficaz que otra porque la intensidad del efecto que produce es mayor o b) porque se observa éxito terapéutico en una mayor proporción de enfermos con esa droga.

Relación dosis-efecto:

Efecto Efecto 100 %

50 %

DE50 dosis log dosis

Potencia relativa de una droga = DE50 st DE50 x

Selectividad = DE50 efecto 1 DE50 efecto 2

Relación dosis-frecuencia de

respuesta:

A B % individuos

con reacción positiva

log dosis A: efecto terapéutico. B: efecto tóxico o letal. Indice terapéutico: se emplea para expresar cuantitativamente la selectividad de una droga al comparar un efecto terapéutico y uno adverso. IT = DL50 DE50

Esquema general de la

farmacocinética de un medicamento

Plasma Hígado u otros tej.

biotransf. Sitio de adm.

distrib. Biofase R Efecto adm. liberac. abs. terapéutico excrec. reabsorc. reabs. Riñón o Orina o Bilis, excreción saliva o Tejidos

sudor. depósito

Consideraciones • Para que una droga pueda actuar debe ser

absorbida, transportada al órgano o tejido blanco, penetrar en la estructura subcelular correspondiente y estimular una respuesta o alterar un proceso que se encuentra en funcionamiento.

• La droga puede ser distribuida en forma simultánea o secuencial en distintos tejidos, fijada o almacenada, metabolizada dando productos activos o inactivos y/o excretada. Todos estos hechos se relacionan con los efectos terapéuticos y tóxicos y con la forma de administración, por lo tanto, el diseño de una nueva droga o medicamento debe tomarlos en cuenta.

Consideraciones • Es necesario que la droga penetre en el organismo en

forma suficientemente rápida para exceder los procesos de transformación metabólica y de excreción, de manera que la concentración de droga en la biofase se mantenga un tiempo adecuado a un nivel determinado para que la acción pueda desarrollarse.

• La etapa de distribución es por lo general rápida y se caracteriza por ser reversible. Como consecuencia de los equilibrios, los cambios de concentración del fármaco en sangre indican cambios de concentración en otros compartimentos.

• La transferencia de fármacos de la sangre a la orina o a otros compartimentos de excreción, así como los procesos de biotransformación de los fármacos en el plasma o tejidos a productos metabólicos, la mayoría de las veces inactivos, suelen ser irreversibles.

Vías de administración

La vía oral • Es la más empleada en pacientes ambulatorios

y en automedicación.

• Formas farmacéuticas relativamente fáciles de elaborar

• Drenaje venoso: venas mesentéricas, vena porta, hígado, circulación sistémica. Efecto de primer paso hepático.

Características anatómicas de los distintos

segmentos del tracto gastrointestinal:

Unidad

anatómica

Long.

promedio

(cm)

Diám.

medio

(cm)

Superf. abs.

(m2)

Características

Cavidad bucal 10-15 10 0,07

Esófago 25 2,5 0,02

Estómago 30 15 0,11 Presencia de alimentos

Duodeno 25 5 0,09 Contenido. Macro y

microvellosidades

Yeyuno 300 5 60 Idem

Ileon 300 5 60 Idem

Ciego 10-30 7 0,05 Menor

Colon 150 5 0,25 Contenido menor

Recto 15-19 2,5 0,015 Contenido menor

Histología

• Capa serosa externa: epitelio y tejido conectivo

• Capa muscular externa: músculo liso longitudinal (externo) y circular (interno)

• Submucosa: tejido conectivo y secretor rica en vasos sanguíneos y linfáticos, células nerviosas (plexo submucoso)

• Mucosa: capa muscular, capa conectiva y epitelio

• Moco: gel acuoso traslúcido con mucina (glicoproteína) secretado por células mucosas superficiales

Absorción • Estómago: escasa por la pequeña superficie y

velocidad de vaciamiento gástrica.

• Intestino delgado: superficie de absorción aumentada por: – Pliegues de Kerckring: de la submucosa de varios mm de

profundidad.

– Vellosidades: prolongaciones digitiformes hacia la luz de 0,5-1,5 mm x 0,1 mm, vascularizadas.

– Microvellosidades: cada vellosidad recubierta por 600-10.000 estructuras en cepillo de 1 x 0,1

Factores fisiológicos que afectan la

absorción oral

Comprimido Gránulos Partículas

finas

Fármaco disuelto

Estómago

Intestino

delgado

Trá

nsito

Absorc

ión

Metabolismo en la

pared intestinal y el

hígado

Fármaco inalterado

en circulación

sistémica

Eliminación Efecto

farmacológico El paso más lento es el paso limitante de la

velocidad

Efecto de

primer paso

Barreras a la absorción

LUZ CAPA ACUOSA

ESTÁTICA MEMBRANA

GASTROINTESTINAL

Degradación

química

Degradación

enzimática

Formación de

complejos

Adsorción

Formación de

complejo con mucina

Difusión

Pared intestinal –

metabolismo

hepático

pH

Pasaje de p.a.

Trá

nsito

Membr.Lipídica

Poro

acuoso

Mecanismo de pasaje

• Vías transcelulares: – Difusión pasiva: ej. Propranolol, testosterona, ketoprofeno

– Transporte activo: ej. Cefalexina, captopril, levodopa

– Difusión o transporte facilitado

– Endocitosis: • Pinocitosis (líquido)

• Endocitosis mediada por receptor

• Fagocitosis (partículas > 500 nm)

• Transcitosis (material incorporado es secretado del lado opuesto)

• Vía paracelular (poros acuosos intercelulares): ej. Cimetidina, atenolol, loperamida, manitol

• Salida de fármacos del intestino (proteínas contratransportadoras): ej. Ciclosporina, nifedipina, paclitaxel, digoxina, verapamilo

Características fisiológicas de los distintos

segmentos del tracto gastrointestinal:

Unidad

anatómica

Absorción pH

Principal Rango

Enzimas y otras

sustancias

Cant.

Secreción

(ml/día)

Cavidad bucal Pasivo o canal

acuoso

6,4 5,8-7,1 Ptialina. Maltasa.

Mucina

500-1000

(saliva)

Esófago 5,6

Estómago Pasivo. Acuoso.

Activo

1,5 1,0-3,5 Pepsina. Lipasa.

Renina. ClH

2000-3000

(fluido gástrico)

Duodeno Pasivo. Acuoso.

Activo.

Facilitado. Iónico.

Pinocitosis.

6,9 6,5-7,6 Bilis. Tripsina.

Quimotripsina.

Amilasa. Maltasa.

Lipasa. Nucleasa.

Peptidasa

250-1100 bilis

200-1500 jugo

pancreático

Yeyuno Idem 6,9 6,3-7,3 Erepsina.

Amilasa. Maltasa.

Lactasa. Sucrasa.

Peptidasas.

3000 fluido

intestinal

Ileon idem 7,6 6,9-7,9 Lipasa. Nucleasa.

Nucleosidasa, etc.

Otras características:

• Boca-Esófago: tránsito voluntario, rápido: 9-15 seg.

• Estómago: Vaciamiento gástrico muy variable: 1-5 hs.

• Intestino delgado: Tránsito: 1-4 hs.

• Intestino grueso-recto: 8-16 hs. influido por tipo de alimentación, cantidad de alimento y de líquido, osmolaridad, viscosidad, etc. Presencia de microorganismos.

• El relación a los valores de pH hay variaciones diurnas y con la presencia o ausencia de alimento.

Factores que afectan la liberación:

a) Dependientes del principio activo:

• Tamaño de partícula: condiciona la velocidad de disolución (ecuación de Noyes Whitney)

dc = K.A.(cS - c) dt

1897

-Noyes y Whitney. Artículo: “The rate of solution of solid

substances in their own solution”.

-La velocidad de disolución se controla por una capa fina

de solución saturada que se forma instantáneamente

alrededor de una partícula sólida.

Velocidad de disolución

líquido sólido solución saturada en capa estancada que rodea la partícula

Ecuación de NoyesWhitney modificada

Velocidad de disolución de una sustancia en un

disolvente.

dm/dt= D A (Cs–C)/h

dm/dt= velocidad de disolución

A = Área superficial del fármaco expuesto al medio de

disolución.

Cs= Concentración de saturación (solubilidad)

C = Concentración del fármaco en el medio a tiempo t

D = Coeficiente de difusión

h = espesor de la capa límite



• Estado físico

• Polimorfismo

• Solvatos

• Elección de la sal de la droga

• pK

• Humectabilidad

• Solubilidad



• Velocidad de disolución

• Coeficiente de partición

• Incompatibilidades e interacciones

desintegración desagregación Forma farmacéutica sólida Gránulos Partículas pequeñas disolución disolución disolución Droga en solución absorción Droga en sangre


b) Dependientes de la forma farmacéutica:

• Estado físico

• Componentes de la formulación

• Tecnología y condiciones ambientales

en la elaboración

Factores que afectan la liberación: c) Dependientes del organismo:

• pH

• Temperatura

• Agitación (motilidad GI)

• Vía de administración

• Velocidad de vaciado gástrico

• Secreción humoral

• Dieta

• Presencia de otros medicamentos

• Patologías

Equivalencia entre medicamentos

Equivalencia química: igual cantidad del mismo

p.a.

Equivalencia terapéutica: contienen el mismo

p.a. y clínicamente muestra la misma eficacia y

seguridad.

Equivalencia farmacéutica: contienen idénticas

cantidades de p.a. en la misma forma química y

ff, aunque no necesariamente los mismos

excipientes.


Medicamentos similares (copias): contienen el

mismo p.a. y la misma cc, ff, vía de adm,

indicación terapéutica y posología que el

innovador. Pueden diferir en características

tales como tamaño y forma, período de vida útil

o envase primario. Es una equivalencia

farmacéutica (test de disolución comparables).

Con sólo “copiar la fórmula”, estos productos se

han beneficiado de la investigación realizada

por la compañía innovadora.



•La equivalencia in-vivo estudia el comportamiento de dos formulaciones por tres tipos de ensayos clínicos:

– 1) estudios farmacocinéticos (estudios de bioequivalencia);

– 2) estudios farmacodinámicos; y

– 3) estudios controlados.

• Los estudios de BD y BE investigan la liberación y absorción con parámetros de velocidad y masa, asumiendo que la disposición (distribución, metabolismo y excreción), permanecen constantes.

•Para asegurar la equivalencia entre productos se requieren estudios in-vivo, existiendo excepciones a ellos, fundamentalmente basadas en la forma farmacéutica y en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB).


Alternativa farmacéutica: contienen el mismo

p.a. pero difieren en la forma química o en la

dosificación o concentración. El p.a. puede ser

utilizado en la forma de sales, ésteres, etc.

Bioequivalencia: llegan a circulación general a la

misma velocidad y en la misma extensión

(perfiles plasmáticos superponibles). Son eq

farmacéuticos o alternativas farmacéuticas, y

sus BD, luego de la administración de la misma

dosis molar son similares en grado tal que sus

efectos, con respecto a eficacia y seguridad,

serán esencialmente los mismos.

Sistema de clasificación

biofarmacéutica

CLASE SOLUBILIDAD

Relativa a la dosis

PERMEABILIDAD

INTESTINAL

I ALTA ALTA

II BAJA ALTA

III ALTA BAJA

IV BAJA BAJA

Disp. ANMAT 758/09-Criterios de

bioexención de estudios de BE)

Alta Solubilidad: La dosis más alta es soluble en un volumen

≤ 250 ml en el rango de pH 1.2-6.8 a 37ºC.

Alta Permeabilidad: Más del 85% de la dosis oral

administrada se absorbe en el intestino delgado..

Disolución Muy Rápida: Más del 85% de la cantidad

declarada se disuelve dentro de los 15 min. en medio

estándar a pH 1.2, 4.5 y 6.8 usando el aparato II a 75 rpm o

alternativamente el aparato I a 100 rpm.

Disolución Rápida: Más del 85% de la cantidad declarada se

disuelve dentro de los 30 min. en medio estándar a pH 1.2,

4.5 y 6.8 usando el aparato II a 75 rpm o alternativamente el

aparato I a 100 rpm.

CUÁNDO LOS ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA NO SON NECESARIOS • a) Soluciones acuosas que se administran por vp (iv, im, sc o intratecal), que

contengan idénticos p.a. en las mismas concentraciones y esencialmente los mismos excipientes en conc equivalentes, excepto los productos biológicos y/o biotecnológicos que, por sus especiales características, requieren un tratamiento particular.

• b) Soluciones para uso oral que contienen idénticos p.a. en la misma concentración.

• c) Formulaciones constituidas por polvos o granulados para reconstituir como solución, cuando la solución satisfaga los criterios a) y b).

• d) Formulaciones de administración oral cuyos p.a. no necesiten ser absorbidos para ejercer su acción terapéutica.

• e) Formulaciones de uso ótico u oftálmicas que contengan idénticos p.a. en las mismas conc, y esencialmente los mismos excipientes, sin efecto terapéutico sistémico.

• f) Formulaciones de aplicación tópica, dérmica o mucosa, que contengan idénticos p.a. en las mismas conc y esencialmente los mismos excipientes, sin efecto terapéutico sistémico.

• g) Inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas que contengan idénticos p.a., en las mismas conc por unidad de dosis de administración, sin efecto terapéutico sistémico.

• h) Gases medicinales.

CUÁNDO LOS ESTUDIOS DE BE SON NECESARIOS • a) Ff para adm oral de liberación inmediata, con acción sistémica (p.

ej.: compr, cáps, susp) cuando se dan uno o más de los siguientes criterios: 1. Indicado para estados, condiciones y/o patologías que requieren

respuesta terapéutica definida.

2. Ventana terapéutica/margen de seguridad estrecho y/o curva dosis-respuesta empinada.

3. Farmacocinética complicada: por abs variable, incompleta y/o con ventana de abs, FC no lineal, eliminación presistémica y/o metabolismo de primer paso elevado (>70%), cinética flip-flop (*).

4. Propiedades fisicoquímicas que puedan afectar la BD (p. ej. baja solubilidad y/o permeabilidad deficiente, estructuras químicas metaestables) de el/los p.a. y excipientes;

5. Proceso de elaboración del producto farmacéutico que pueda afectar la BD;

6. Pruebas documentadas de problemas de BD relacionados con el fco o con fcos de estructura qca similar.

7. Diferencia en la proporcionalidad de la relación excipientes/p.a., que afecte la BD .

(*) Cinetica flip-flop: es aquella que posee una velocidad de abs menor que la velocidad de eliminación.

CUÁNDO LOS ESTUDIOS DE BE SON NECESARIOS

• b) Productos en combinación a dosis fija con acción sistémica.

• c) Prod farm no orales y no parent diseñados para actuar mediante abs sistémica (parches transdérm, supositorios, etc.).

• d) Prod farm de lib sostenida o modificada, diseñados para actuar mediante abs sistémica.

• e) Prod farm diferentes a sciones para uso no sistémico (oral, nasal, ocular, dérmica, rectal, vaginal, etc.) y concebidos para actuar sin abs sistémica. En estos casos el concepto de BE no es apropiado y se exigen estudios comparat clínicos o farmacodinám para probar equiv. Esto no excluye la necesidad de mediciones de conc del fco para evaluar la abs parcial no intencional.

• En los casos a) y b) las mediciones de conc plasm respecto al tiempo (BE) son normalmente prueba suficiente para la eficacia y la seguridad. En el caso e) el concepto de BE no es apropiado y se requieren estudios comparat clínicos o farmacodinám para probar la equiv.

Principios éticos • En toda investigación en Farmacología Clínica deberá prevalecer el

bienestar individual de los sujetos sometidos a estudio, por sobre los intereses de la ciencia y de la comunidad.

• La realización de ensayos de investigación en Farmacología Clínica debe llevarse a cabo con estricta observación de los principios científicos reconocidos y con escrupuloso respeto por la integridad física y psíquica de los individuos involucrados.

• Los ensayos de investigación en Farmacología Clínica podrán incluir sujetos sanos o enfermos. Todas las personas intervinientes en un ensayo clínico deben estar plenamente informadas de las características del estudio, teniendo en cuenta que el estudio de BE es un estudio no terapéutico, sin beneficio directo para el voluntario, por lo cual el mismo debe estar en condiciones de conocer las características del estudio y dar su consentimiento por escrito y firmado (Consentimiento Informado) frente a un testigo. Como todo estudio clínico, el estudio de BE debe estar aprobado por un Comité de Ética en Investigación Clínica, preferentemente institucional e independiente del investigador y de todo otro participante en el estudio.

• Los costos provenientes de la investigación clínica, serán afrontados por el patrocinante, si lo hubiere, o por el grupo investigador.

Biodisponibilidad oral de

medicamentos Fármaco BD (%) Fármaco BD (%)

• Amoxicilina 93±10 Imipramina 40±12

• Ampicilina 62±17 Labetalol 18±5

• Captopril 65±10 Levofloxacino 95±2

• Cimetidina 62±6 Litio 100

• Clonidina 93±8 Nifedipino 50±13

• Digoxina 70±13 Ranitidina 52±11

• Diltiazem 44±10 Ribavirina 45±5

• Furosemida 61±17 Sotalol 95±4

Ventajas de la vía oral:

• Bien aceptada por el paciente por la

facilidad en la administración y por ser

indolora.

• Barata porque no tiene requerimientos

muy sofisticados en su preparación (no se

requiere esterilidad).

• Se puede manipular la liberación desde el

diseño de la ff para que sea rápida o lenta.

Desventajas de la vía oral:

• Puede haber pobre BD si la droga es muy poco soluble o si sufre un fuerte efecto de primer paso hepático.

• La presencia de alimentos u otras drogas puede afectar la BD por interacciones o por alteración de la motilidad.

• Puede haber una acción local indeseada (antibióticos afectan la flora normal intestinal).

• Pacientes inconcientes no pueden deglutir ff sólidas orales, pero se les puede administrar líquidos por sonda.

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