Oncología

Dr. Ángel Fomperoza Torres

Alumna: Linda Johana Castellanos Roque8 vo semestre

SINDROME LI FRAUMENI

Síndrome raro autosómico dominante de alta penetrancia caracterizado por neoplasia mesenquimatosa y epitelial en múltiples sitios. 1

Es una enfermedad hereditaria con transmisión autosómica dominante de alta penetrancia que está debida, en el 70% de los casos, a mutaciones germinales en el gen TP53. Estas mutaciones pueden ponerse de manifiesto mediante técnicas de genética molecular aunque, dada la ausencia de medidas preventivas eficaces, una vez establecido el diagnóstico clínico, la utilidad del estudio genético en individuos en riesgo resulta dudosa. 2

El SLF resulta de la mutación del gen Tp53 localizado en el brazo corto del cromosoma 17, banda 13.113 que se relaciona con mutaciones somáticas, las cuales se encuentran en un 50% de los tumores adquiridos, siendo uno de los genes que con mayor frecuencia es alterado en el cáncer humano, no asociándose a ningún otro fenotipo heredado. 1

El producto del gen Tp53 participa en la regulación del ciclo celular al reconocer el daño en el ADN, desencadenando los mecanismos de reparación y en caso de ser muy grave la alteración, activa la vía de apoptosis o muerte celular programada, evitando así de esta manera que se perpetúe una mutación que pudiera tener consecuencias adversas. Las células defectuosas en Tp53 fallan en mostrar estas respuestas, tendiendo a escapar a la apoptosis y si el ADN es dañado por radiación o algún otro agente y continúa dividiéndose sin detenerse a reparar las rupturas y otras lesiones al ADN, da como resultado muerte celular, o en el peor de los casos, sobreviven y proliferan con un genoma alterado. Una consecuencia común es que los cromosomas se fragmentan de forma aleatoria y se reúnen en cada ciclo celular, lo que ocasiona un genoma cada vez más alterado. Ese rearreglo cromosómico puede llevar a pérdida de genes supresores de tumores y activación de oncogenes, por ejemplo mediante la amplificación de genes. Además puede permitir también que las células desarrollen resistencia a drogas terapéuticas.1

Características de la enfermedad: El síndrome de Li-Fraumeni (SLF) tiene una predisposición a desarrollar múltiples neoplasias primarias asociadas como: osteosarcoma, sarcoma de tejido blando, cáncer de cerebro y mama, leucemia, melanoma, neoplasia de colon, páncreas y corteza adrenal.1

Clásicamente se reconocen un grupo de tumores “típicos” asociados a Li-Fraumeni y otros con aumento de prevalencia en el Síndrome. (TABLA 1)2

Los tumores que se aprecian en los miembros de una familia con este síndrome se desarrollan en edades inusualmente tempranas y son frecuentes los tumores primarios múltiples. 1

Se han reportado las siguientes frecuencias de la mutación del Tp53:

• 2-10% de niños con tumor cerebral • 50-100% de niños con carcinoma adrenocortical (ACC) • 2-3% de osteosarcomas • 9% de rabdomiosarcomas

• 7-20% de tumores primarios múltiples ocurriendo en edades tempranas.

La frecuencia de la mutación de novo no está establecida, aunque se ha sospechado mediante algunos estudios. 1

Diagnóstico clínico El diagnóstico se establece en individuos que reúnen los criterios, ya sea:

1. En la forma clásica2. En la variante 3. De acuerdo a los criterios de Eeles del SLF.

Cada uno tiene estas características:

1. SLF clásico:3,13 Niño con sarcoma óseo o de partes blandas que alguno de sus padres o hermanos presenta un cáncer típico de SLF antes de los 45 años y además con un familiar de primer o segundo grado con sarcoma a cualquier edad o cualquier neoplasia antes de los 45 años.

2. Variante del SLF o like [LFL]:3 Niño con sarcoma óseo o de partes blandas, con dos familiares de 1° o 2° grado afectados a cualquier edad con alguno de los tipos de cáncer descritos en el SLF.

3. Criterios de Eeles en LFL.13 Dos familiares de primero o segundo grado con neoplasia maligna a cualquier edad.

Pruebas diagnósticas El diagnóstico definitivo se realiza por estudio molecular mediante la detección de la mutación del gen Tp53. 1

Bibliografía:

1. Síndrome de Li Fraumeni. Cáncer familiar. Comunicación de un caso y revisión de la literatura. Mario Tena, Daniel Herrera, Javier Hernández, et al. Acta de ortopédica mexicana 2007:21(2): 99-104

2. Guía de manejo del síndrome de Li Fraumeni. Ángel Alonso Sánchez. Grupo de Trabajo en Cáncer Hereditario de la Sociedad Española de Oncología Médica.

SINDROME COWDEN

El síndrome de Cowden (SC) es un trastorno genético multisistémico, en el que se desarrollan múltiples hamartomas en tejidos derivados de las tres hojas embrionarias. Sus localizaciones más comunes son en piel, mucosas, mama, tiroides y útero. También conlleva un riesgo incrementado para cáncer, cuyas localización más frecuente es también tiroides, mama y endometrio. 3

Su incidencia aproximada es 1/200.000-1/250.000. Sus principales rasgos clínicos son la presencia de lesiones mucocutáneas en forma de papilomatosis en cara y boca, con un aspecto típico en empedrado, una queratosis acral en extremidades, una macrocefalia, el desarrollo de un gangliocitoma displásico del cerebelo, lesiones benignas en tiroides y mama, pólipos gastrointestinales o leiomiomas uterinos. El riesgo de desarrollar un cáncer de mama es del 25-50%, en tiroides del 3-10% y en endometrio del 5-10%.3

Se basa en una combinación de criterios clínicos, que se clasifican, en función de su especificidad, en patognomónicos, mayores y menores, junto con la historia familiar. Se confirma con la demostración de una mutación en PTEN. 3

El SC se caracteriza por una marcada variabilidad en su presentación, incluso dentro de la misma familia. Para facilitar su reconocimiento, el grupo que había identificado el locus (Consorcio Internacional Cowden), propuso en 1983 una serie de criterios diagnósticos operativos. Éstos han sido adaptados en 2008 por el Panel de Vigilancia sobre Cáncer Hereditario de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de Estados Unidos (tabla 2).

El Consorcio clasificó los criterios en patognomónicos, mayores y menores y el Panel americano ha propuesto la inclusión del cáncer endometrial, como un criterio mayor, y el carcinoma de células renales, como un criterio menor. También se ha incluido a la enfermedad de Lhermitte-Duclos del adulto entre los criterios patognomónicos, junto con las lesiones mucocutáneas. Las combinaciones de estos criterios requeridas para el diagnóstico de SC en individuos con o sin otros familiares afectos se recogen en la tabla 3.

Con otros síndromes asociados a mutaciones en el gen PTEN, sobre todo el síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba y el síndrome de Proteus, y con otras enfermedades cutáneas que cursan con papilomatosis y/o hiperqueratosis. 3

En el 80% de los casos se identifica una mutación en línea germinal en el gen PTEN, que es un supresor de tumores localizado en 10q22-23. En un 10% se localizan variaciones que afectan a su promotor. 3

El patrón hereditario es autosómico dominante, con expresividad variable y penetrancia cercana al 90% a los 20 años. Se desconoce la frecuencia de mutaciones de novo. 3

Bibliografía:

3. Síndrome de Cowden. Grupo de trabajo sobre Cáncer en Síndromes Genéticos Polimalformativos (GT-GSGP) FEBRERO 2012

DEFINICION DE ALELO

ALELO: cada una de las posibles formas alternativas de un gen dado, que difiere en su secuencia de DNA y afecta a su función (a su producto, como RNA o proteína). Un organismo diploide tiene siempre dos alelos de cada gen, que pueden ser iguales (homocigosis) o diferentes (heterocigosis).4

ALELO DOMINANTE (DOMINANCIA): son aquéllos que manifiestan su fenotipo en el hetoricigoto. (pej.el alelo mutante P determina el fenotipo polidactilia -presencia de un sexto dedo en alguna o todas las extremidades- en el heterocigoto P/p (donde p sería el alelo normal), de modo que los individuos normales son todos homocigotos recesivos, p/p). 4

ALELO RECESIVO (RECESIVIDAD): son aquéllos que manifiestan su fenotipo sólo en homocigosis, es decir cuando los dos alelos de un individuo son iguales; pero quedan enmascarados en los heterocigotos por el alelo dominante (p.e.: los individuos homocigotos para el alelo Hbs ( del gen de la b -globina) presentan anemia falciforme, mientras que los heterocigotos (con un alelo Hbs y un alelo normal HbA) no presentan esa enfermedad o carácter. (Por supuesto los homocigotos normales HbA/HbA también son sanos). 4

Bibliografía:

4. Glosario de términos genéticos. Disponible en: https://www.uam.es/personal_pdi/ciencias/genhum/GLOSARIO.htm

¿Qué ES UNA CELULA SCHWANN?

Las células de Schwann o lemocitos son las células de sostén del SNP. Provienen de células de la cresta neural y se diferencian mediante la expresión del factor de transcripción Sox-10. La función principal de las células Schwann es sustentar las fibras nerviosas tanto mielínicas como amielínicas. En el SNP las células de Schwann producen una cubierta con lípidos abundantes, llamada vaina de mielina, que rodea los axones. Desde el punto de vista funcional la vaina de mielina aísla el axón del compartimento extracelular del endoneuro circundante. Su presencia asegura la conducción rápida de los impulsos nerviosos. El cono axonico y las arborizaciones terminales donde el axón establece sinapsis con sus células diana carecen de cubierta de mielina.5

Las fibras amielínicas también están envueltas y protegidas por el citoplasma de la célula de Schwann. Además las células de Schwann contribuyen a la limpieza de los dendritos en el SNP y guion la proliferación de los axones periféricos. 5

La vaina de mielina se forma a partir de capas compactadas de mesaxón de célula de Schwann enrolladas concéntricamente alrededor del axón. 5

6

Fibras nerviosas periféricas amielínicas

Las fibras nerviosas que solo poseen una vaina de Schwann se denominan amielínicas y las fibras nerviosas periféricas amielínicas por lo general se componen de fibras formadas por axones de neuronas relativamente pequeñas, que incluso en estado de madurez son muy delgadas y carecen de mielina. En su parte externa, la célula de Schwann está recubierta por una delgada capa rica en glicoproteínas, que forma una lámina externa. 6

Las fibras nerviosas amielínicas conducen los impulsos con una velocidad inferior a 1 m/s, es decir, notablemente más lenta que las fibras mielínicas 6

Fibras nerviosas periféricas mielínicas

Las células de Schwannn también desarrollan un vaina de mielina alrededor de muchos axones periféricos. Durante la evolución del embrión cada uno de estos axones es rodeado por su propia vaina de células de Schwann, que inician el proceso de

mielinización. Durante el empaquetamiento, las superficies de membrana externas se ubican una contra otra para originar la línea periódica en la mielina ya desarrollada. Las superficies de membrana citoplasmática se fusionan y forman la línea densa mayor de la vaina de mielina. Cada célula de Schwann forma un segmento de mielina a lo largo del axón, con el núcleo celular ubicado cerca de la parte central de cada segmento. En el sitio donde se encuentran dos segmentos hay un intervalo de uno pocos micrómetros, denominados espacio de Ranvier. También se designa nudo de Ranvier, dado que el axón a menudo esta engrosado allí y la extensión entre dos nudos se denomina segmento intermodal. Además persiste citoplasma de la célula de Schwann en el nudo de Ravier. Cada asa lateral que contiene citoplasma entra en contacto con el axolema del axón a través de zonulae occludentes. De este modo se “sellan” los segmentos internodales respecto del espacio extracelular circundante, lo cual representa la base de la difusión saltatoria de los impulsos, dando como resultado una mayor velocidad en la conducción de los impulsos. La difusión de un potencial de acción a lo largo del axón tiene lugar de acuerdo con el principio todo o nada. 6

Bibliografía:

5. Histología. Texto y atlas color con Biología Celular y Molecular. Ross Pawlina, 5° edición. Editorial medica panamericana pp. 359-362

6. Geneser. Histología. Brüel, Christensen, Tranum-Jensen. 4° edición. Editorial medica panamericana. Pp. 349-351

SCHWANOMA

El schwannoma es una tumoración benigna originada de las células de Schwann; estas células gliales periféricas recubren los axones de las neuronas formando una vaina aislante; también involucran la regeneración axonal y guían a los axones hacia su objetivo; además tienen la capacidad de interactuar con células fuera del sistema nervioso, como con las células del complejo mayor de histocompatibilidad.1 El schwannoma representa aproximadamente el 5% de todos los tumores benignos de los tejidos blandos. Se presentan en los nervios cutáneos de la cabeza y cuello y en las superficies flexoras de las extremidades. También se ha demostrado una preferencia en la afección de nervios sensoriales.2 Es generalmente de crecimiento lento y no agresivo, se presenta usualmente indoloro en lesiones de menos de 5 cm; en lesiones mayores puede referir dolor; sin embargo, es poco usual y se debe a la interferencia con otras estructuras bucales.2 Se reporta el caso de un schwannoma en región bucal de paciente femenino de 64 años de edad con dos años de evolución, tratada mediante escisión quirúrgica con seguimiento de seis meses sin datos clínicos de recidiva. 7

Características histológicas La proliferación neoplásica del schwannoma está compuesta sólo por células de Schwann carentes de axones, que crecen como un nódulo que desplaza el nervio de origen. Se encuentran encapsuladas, la cápsula deriva del epineuro del nervio de origen. Los vasos sanguíneos tumorales se caracterizan por ser gruesos y hialinizados. Macroscópicamente se aprecia como una masa sólida circunscrita y

microscópicamente se observa delimitada por una cápsula de tejido fibroso maduro.13 Esta tumoración presenta dos patrones celulares característicos denominados Antoni A y Antoni B. 7

• Antoni A (zona de hipercelularidad). Se encuentra conformado por células fusiformes organizadas en empalizada o en remolino, en algunas áreas envueltas por eosinófilos. Los cuerpos de Verocay son constituidos por prolongaciones citoplasmáticas apiladas que separan las zonas de nucleares empalizadas. 7

• Antoni B (zona de hipocelularidad). Se presentan áreas en las que las células son fusiformes, observándose una abundante matriz intersticial acelular rica en mucopolisacáridos ácidos. 7

También se ha observado otro principio estructural que aparece en la transformación de la célula de Schwann tumoral, y es la presencia de macrófagos en forma aislada o, más frecuentemente, formando áreas amarillas lipidizadas.7

Diagnóstico

A veces el schwannoma es indistinguible de otros tumores, por lo que se requiere para el diagnóstico definitivo un examen histológico. Las características histológicas que permiten el diagnóstico son la presencia de cuerpos de Verocay y de una zona hipocelular con vasos hialinizados (Antoni B). 7

El análisis inmunohistoquímico es esencial en el diagnóstico de esta neoplasia. En el schwannoma, la mayoría de las células tumorales reaccionan positivamente a la proteína S-100. 7

Tratamiento

El tratamiento de elección es la remoción quirúrgica; el pronóstico es favorable: al tratarse de un tumor encapsulado, es raro que se presente recidiva. El riesgo de transformarse en una lesión maligna varía de 8 a 10%. El nervio involucrado puede ser seccionado para prevenir una posible recurrencia.7

Bibliografía:

7. Schwannoma en cavidad oral. Reporte de un caso clínico Gerardo Guadarrama Álvarez,* Iván Ramos Muñoz* Revista Mexicana de Cirugía Bucal y Maxilofacial 2015;11 (1): 27-32